EA 008108B1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/008108 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/008108 Полный текст описания EA200400410 20020917 Регистрационный номер и дата заявки EP01000473.7 20010919 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2002/010424 Номер международной заявки (PCT) WO2003/024489 20030327 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [eab] EAB20702 Номер бюллетеня [RU] КОМБИНАЦИЯ НСПВЛС И ИНГИБИТОРА PDE-4 Название документа A61K 45/06, A61P 29/00, A61K 31/44, A61K 31/40 Индексы МПК [DE] Хатцельманн Армин, Эльтце Манфрид, Клайн Томас, Клей Ханс-Петер Сведения об авторах [DE] АЛТАНА ФАРМА АГ Сведения о патентообладателях [DE] АЛТАНА ФАРМА АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000008108b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, в которой второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ.

6. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-5, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом.

7. Фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.

8. Фармацевтический продукт по п.7, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

9. Фармацевтический продукт по п.7 или 8, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

10. Фармацевтический продукт по одному из пп.7-9, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

11. Набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.

12. Набор по п.11, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

13. Набор по п.11 или 12, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

14. Набор по одному из пп.11-13, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

15. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).

16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.

17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.

18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.

19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.

20. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).

21. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.

22. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.

23. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.

24. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.

25. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида, или сольвата соли или N-оксида в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.

26. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.

27. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей ревматический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит (болезнь Стилла).

28. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистую колику и неспецифический язвенный колит.

29. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей астму и бронхит.

30. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей псориаз, экзему, ожоги и дерматиты.

31. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей боль, мигрень, лихорадку и головные боли.

32. Способ эффективного лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства, при которых показано применение традиционного НСПВЛС, при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.

33. Способ по п.32, в котором воспалительным заболеванием является воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистая колика и неспецифический язвенный колит.

34. Способ минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС, путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в этом пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.

35. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего традиционное НСПВЛС и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого традиционного НСПВЛС совместно с ингибитором PDE4, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.

36. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего ингибитор PDE4 и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого ингибитора PDE4 совместно с традиционным НСПВЛС, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, в которой второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ.

6. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-5, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом.

7. Фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.

8. Фармацевтический продукт по п.7, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

9. Фармацевтический продукт по п.7 или 8, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

10. Фармацевтический продукт по одному из пп.7-9, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

11. Набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.

12. Набор по п.11, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.

13. Набор по п.11 или 12, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].

14. Набор по одному из пп.11-13, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.

15. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).

16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.

17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.

18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.

19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.

20. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).

21. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.

22. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.

23. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.

24. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.

25. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида, или сольвата соли или N-оксида в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.

26. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.

27. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей ревматический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит (болезнь Стилла).

28. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистую колику и неспецифический язвенный колит.

29. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей астму и бронхит.

30. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей псориаз, экзему, ожоги и дерматиты.

31. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей боль, мигрень, лихорадку и головные боли.

32. Способ эффективного лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства, при которых показано применение традиционного НСПВЛС, при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.

33. Способ по п.32, в котором воспалительным заболеванием является воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистая колика и неспецифический язвенный колит.

34. Способ минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС, путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в этом пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.

35. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего традиционное НСПВЛС и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого традиционного НСПВЛС совместно с ингибитором PDE4, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.

36. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего ингибитор PDE4 и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого ингибитора PDE4 совместно с традиционным НСПВЛС, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.

 


008108
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям определенных известных действующих веществ для применения в терапевтических целях.
Вещества, используемые в предлагаемой в изобретении комбинации, представляют собой ингибитор РВБ4-3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-М-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлуми-ласт] и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВЛС) 2-[(2,6-дихлор-фенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак].
Уровень техники
В заявке WO 01/58441 описан метод лечения воспалительных заболеваний, заключающийся во введении в организм пациента ингибитора фосфодиэстеразы 4 (PDE4) в сочетании с ингибитором синтеза простагландина, в качестве примера которого (ингибитора) называются НСПВЛС.
Описание изобретения
Применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) часто сопровождается побочными действиями на желудочно-кишечный тракт, такими как эрозия желудка и язва желудка, что ограничивает широкое клиническое использование НСПВЛС.
Результаты исследований, цель которых заключалась в определении той роли, которую некоторые НСПВЛС играют в ингибировании фосфодиэстераз типа 4 и 5 in vitro, свидетельствуют о том, что в экспериментах с частично очищенными или рекомбинантными PDE4 и PDE5 НСПВЛС, которые обладают избирательным действием преимущественно в отношении СОХ-2 (например, нимесулид [международное непатентованное название, МНН], CGP28238 [научно-исследовательский код], L-745337 [научно-исследовательский код] и высокоселективное лекарственное вещество целекоксиб [МНН]), проявляют активность в отношении PDE4 и PDE5 в микромолярном диапазоне концентраций, тогда как традиционные НСПВЛС (например, ацетилсалициловая кислота, диклофенак [МНН] или индометацин [МНН]) проявляют лишь незначительный эффект.
В экспериментах на выделенных у морских свинок сердцах с их перфузией по Лангендорфу целе-коксиб избирательно увеличивал коронарный кровоток в дозах, согласующихся с его ингибирующей активностью в отношении PDE4 и PDE5, но не влиял на давление в левом желудочке сердца и частоту сердечных сокращений, не оказывая тем самым ингибирующего действия на фосфодиэстеразу PDE3.
В экспериментах на мышах диклофенак (при пероральном введении в дозе 3-100 мг/кг) вызывал желудочно-кишечное кровотечение (ЭД50=56 мг/кг), о чем свидетельствовало наличие фекального гемоглобина, выявленного путем спектрофотометрического анализа. Введение диклофенака (перорально в дозе 10-100 мг/кг в момент t=0 ч) в сочетании с силденафилом, являющимся избирательно действующим ингибитором PDE5 (перорально в дозе 3-100 мг/кг в момент t = от -48 до +7 ч), не обеспечивало защиту от вызванной НСПВЛС кровопотери, тогда как при введении диклофенака в сочетании с некоторыми избирательно действующими ингибиторами PDE4 количество обнаруживаемого гемоглобина значительно снижалось.
В целом же можно утверждать, что НСПВЛС с избирательным действием преимущественно в отношении СОХ-2 проявляют в экспериментах на выделенных ферментах ингибирующую активность в отношении PDE4 и PDE5, о чем свидетельствует увеличение коронарного кровотока в опыте на сердце с перфузией по Лангендорфу. Подобный эффект предположительно обусловлен тем, что у НСПВЛС, которые обладают избирательным действием преимущественно в отношении СОХ-2, безвредность этих лекарственных веществ для желудочно-кишечного тракта, вероятно, обеспечивает их собственный компонент, обладающий ингибирующим действием на PDE4, но не их собственный компонент, обладающий ингибирующим действием на PDE5. Помимо этого побочные действия традиционных НСПВЛС на желудочно-кишечный тракт можно уменьшить или даже полностью предотвратить за счет применения соединений этого класса в сочетании с соединением из класса избирательно действующих ингибиторов
PDE4.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитора PDE4 и традиционного НСПВЛС при лечении воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при минимальных побочных действиях на желудочно-кишечный тракт, в качестве примера которых можно назвать эрозию желудка и язву желудка и которые часто сопровождают применение традиционных НСПВЛС.
Выражение "комбинированное применение" в контексте настоящего изобретения означает одновременное, последовательное или отдельное введение в организм традиционного НСПВЛС, с одной стороны, и ингибитора PDE4, с другой стороны.
Под одновременным введением в организм помимо одновременного приема двух отдельных дозированных лекарственных форм, одна из которых содержит традиционное НСПВЛС, а другая - ингибитор PDE4, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих оба действующих вещества в одной единственной дозированной лекарственной форме (фиксированная лекарственная форма, содержащая действующие вещества в унифицированной дозировке).
Под одновременным введением в организм подразумевается также пероральное введение ингибитора PDE4 во время внутривенного введения (например, инфузией) традиционного НСПВЛС либо вско
- 1 -
008108
ре после внутримышечной или внутривенной инъекции традиционного НСПВЛС.
Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение традиционного НСПВЛС, с одной стороны, и ингибитора PDE4, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим 12 ч, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее одного часа, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 мин или менее, включая схему лечения, при которой первым в организм вводят ингибитор PDE4.
Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение традиционного НСПВЛС, с одной стороны, и ингибитора PDE4, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом в 12 ч или более, включая схему лечения, при которой первым в организм вводят ингибитор PDE4, а также включая схему лечения, при которой, например, традиционное НСПВЛС вводят в организм дважды или трижды в день, а ингибитор PDE4 - однократно или дважды в день.
Под последовательным и отдельным введением в организм подразумевается также пероральное введение ингибитора PDE4 и внутривенное введение (например, инфузией) либо внутримышечная или внутривенная инъекция традиционного НСПВЛС.
Под выражением "комбинированное применение" в контексте настоящего изобретения имеется в виду также применение фармацевтического продукта, содержащего традиционное НСПВЛС и ингибитор PDE4 в виде дискретных отдельных лекарственных форм, в отдельных упаковках или, например, в блистерных упаковках, в которых лекарственные средства обоих типов представлены в виде дискретных твердых разовых дозированных форм, предпочтительно в форме, в которой разовые дозированные формы, которые необходимо принимать совместно либо которые необходимо принимать в течение одного дня, сгруппированы совместно удобным для пациента образом. Такой фармацевтический продукт как таковой или как компонент набора может быть снабжен необходимыми для пациента инструкциями по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм дискретных отдельных разовых дозированных форм.
Под "ингибитором PDE4" подразумевается избирательно действующий ингибитор фосфодиэстера-зы, который ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу типа 4, а не фосфодиэстеразы других известных типов, например, типа 1, 2, 3, 5 и т.д., и ингибирующее действие которого на фосфодиэстеразу типа 4 (PDE4) проявляется при сравнительно низком значении IC50 (соответствует более высокой активности), которое примерно в 100 раз ниже значения IC50, при котором такое соединение ингибирует фос-фодиэстеразы других известных типов, например, типа 1, 2, 3, 5 и т.д.
Под "традиционным НСПВЛС" подразумевается ингибитор циклооксигеназы, который ингибирует обе - конститутивную (СОХ-1) и индуцибельную (СОХ-2) - формы циклооксигеназы и который не содержит ни один из следующих остатков: -S(ObMi2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(H)C(O)Qi2GH и -N(H)-S(O)2-CH3.
Предпочтительным ингибитором PDE4 являются 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси^-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].
Предпочтительным традиционным НСПВЛС является 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусная кислота [МНН диклофенак].
Под фармацевтически приемлемым производным действующего вещества в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват (например, гидрат), фармацевтически приемлемый сольват такой соли, фармацевтически приемлемый N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям при этом, во-первых, относятся, в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфо-новая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также соли, образованные с основаниями. В качестве примера подобных солей, образованных с основаниями, можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) либо кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимо-лярных количествах либо в отличающихся от них количествах.
В объем изобретения включены также таутомеры и смеси таутомеров действующих веществ.
Согласно настоящему изобретению первым его объектом является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, которым является ингибитор PDE4, выбранный из
- 2 -
008108
группы включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [ МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемыми производными, в смеси со вторым действующим веществом, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], и ее фармацевтически приемлемые производные.
Вторым объектом изобретения является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлуми-ласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Третьим объектом настоящего изобретения является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлор-фенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Преимущество предлагаемого в изобретении комбинированного применения определенных действующих веществ состоит, как неожиданно было установлено, в достижении эффективного противовоспалительного действия при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт, которые неизбежно сопровождают применение традиционных НСПВЛС.
Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать смешением первого действующего вещества со вторым действующим веществом.
При проведении вышеуказанного процесса смешения первое действующее вещество и второе действующее вещество можно
а) на первой стадии смешивать между собой как таковые, после чего перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами и в завершение прессовать в таблетки или каплетки либо
б) на первой стадии по отдельности перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами с получением гранул или пеллетов, содержащих только одно из двух действующих веществ, после чего такие пеллеты или гранулы в свою очередь можно смешивать между собой в любом приемлемом соотношении и либо прессовать, необязательно совместно с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиента-ми, с получением, например, таблеток или каплеток, либо расфасовывать в более или менее сыпучей форме в капсулы.
В соответствии с четвертым объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы включающей 3-цикло1гоопилметокси-4-дифторметокси-^ (3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные.
Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемой в нем фармацевтической композиции или предлагаемого в нем фармацевтического продукта для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ эффективного лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства, при которых показано применение традиционного НСПВЛС, при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС, путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в этом пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.
- 3 -
008108
В качестве примера воспалительных заболеваний можно назвать, в частности, артрит, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и юве-нильный артрит (болезнь Стилла), заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистая колика (синдром раздраженной толстой кишки) и неспецифический язвенный колит, астму, бронхит и поражения и заболевания кожи (дерматозы), такие как псориаз, экзема, ожоги и дерматит.
В качестве примера связанных с воспалением расстройств можно назвать боль, мигрень, лихорадку и головные боли.
В составе фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата действующие вещества можно использовать и обычно используют в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
Пригодные для применения в составе конкретной фармацевтической композиции, продукта или препарата эксципиенты или вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники. Помимо растворителей, гелеобразователей, эксципиентов для таблеток и иных носителей для действующих веществ можно также использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или способствующие проникновению агенты и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Под термином "комбинированное применение" в контексте настоящего изобретения преимущественно подразумевается пероральное введение обоих действующих веществ. Однако оба этих действующих вещества можно вводить в организм и иными методами, в качестве примера которых можно назвать парентеральное введение (например, внутривенной инъекцией или инфузией либо внутримышечной или внутрисуставной инъекцией) и местное применение действующих веществ.
Для внутреннего применения предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции или продукты предпочтительно выпускать в форме таблеток, таблеток с покрытием, жевательных таблеток, сосательных таблеток (по типу карамели), драже, капсул, каплеток, суппозиториев, эмульсий, (стерильных парентеральных) суспензий или растворов с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95%, при этом за счет соответствующего подбора эксципиентов и вспомогательных веществ возможно получение фармацевтических лекарственных форм, которые обеспечивают достижение оптимального эффекта при применении входящего(их) в их состав действующего(их) вещества(веществ) и/или действие которых начинается в точно заданный момент (например, лекарственных форм с пролонгированным действием или кишечно-растворимых лекарственных форм).
Для лечения заболеваний артритного типа или поражений и заболеваний кожи (дерматозов) применяемые в соответствии с изобретением соединения можно также использовать в виде фармацевтических композиций или продуктов, пригодных для наружного местного применения. Для получения подобных фармацевтических композиций или продуктов применяемые в соответствии с изобретением соединения (т.е. действующие вещества) предпочтительно смешивать с соответствующими фармацевтическими экс-ципиентами и подвергать дальнейшей переработке с получением соответствующих фармацевтических композиций или составов. В качестве примера пригодных для наружного применения фармацевтических композиций можно назвать мази, мази на жировой основе, кремы, пасты или гели. Фармацевтические композиции или продукты для наружного местного применения предпочтительно также выпускать в форме бляшек (например, трансдермальных терапевтических систем (ТТС)).
Очевидно, что назначаемая пациенту для указанного выше терапевтического применения доза лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от конкретно используемых первого и второго действующих веществ, пути введения, требуемого терапевтического эффекта и конкретного заболевания, выявленного у пациента.
В целом же при пероральном введении первого действующего вещества, т.е. ингибитора PDE4 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], удовлетворительных результатов удается достичь при его(их) применении в суммарной суточной дозировке от 2 до 20 мкг/кг веса тела.
Суточная доза второго действующего вещества т. е. традиционного НСПВЛС 2-[(2,6-дихлор-фенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], составляет от 100 до 2000 мкг/кг.
Фармакология
Результаты исследований, цель которых заключалась в определении той роли, которую некоторые НСПВЛС играют в ингибировании фосфодиэстераз типа 4 и 5 in vitro (см. табл. 1), свидетельствуют о том, что в экспериментах с частично очищенными или рекомбинантными PDE4 и PDE5 НСПВЛС, которые обладают избирательным действием преимущественно в отношении СОХ-2 (например, нимесулид [МНН], CGP28238 [научно-исследовательский код], L-745337 [научно-исследовательский код] и высокоселективное лекарственное вещество целекоксиб [МНН]), проявляют активность в отношении PDE4 и PDE5 в микромолярном диапазоне концентраций, тогда как традиционные НСПВЛС (например, ацетилсалициловая кислота, диклофенак [МНН] или индометацин [МНН]) проявляют лишь незначительный эффект.
- 4 -
008108
Таблица 1
IC50, мкМ
АСК
Диклофенак
Индометацин
Нимесулид
CGP28238
L-745337
Целекоксиб
PDE4
> 100
> 100
-100
PDE5
> 100
> 100
Примечание.
АСК представляет собой ацетилсалициловую кислоту, диклофенак представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту, индометацин представляет собой 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусную кислоту, нимесулид представляет собой 4'-нитро-2'-фенокси-метансульфонамид, CGP28238 представляет собой 6-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфониламино-1-инданон, L-745337 представляет собой 5-метансульфонамидо-6-(2,4-дифторфенилтио)-1-инданон, целе-коксиб представляет собой 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.
В экспериментах на выделенных у морских свинок сердцах с их перфузией по Лангендорфу целекоксиб избирательно увеличивал коронарный кровоток в дозах, согласующихся с его ингибирующей активностью в отношении PDE4 и PDE5, но не влиял на давление в левом желудочке сердца и частоту сердечных сокращений, не оказывая тем самым ингибирующего действия на фосфодиэстеразу PDE3.
В экспериментах на мышах диклофенак (при пероральном введении в дозе 3-100 мг/кг) вызывал желудочно-кишечное кровотечение (ЭД50=56 мг/кг), о чем свидетельствовало наличие фекального гемоглобина, выявленного путем спектрофотометрического анализа. Введение диклофенака (перорально в дозе 10-100 мг/кг в момент t=0 ч) в сочетании с силденафилом, являющимся избирательно действующим ингибитором PDE5 (перорально в дозе 3-100 мг/кг в момент t = от -48 до +7 ч), не обеспечивало защиту от вызванной НСПВЛС кровопотери, тогда как при введении диклофенака в сочетании с некоторыми избирательно действующими ингибиторами PDE4 количество обнаруживаемого гемоглобина значительно снижалось.
Влияние ингибирования PDE4 на вызываемую диклофенаком кровопотерю у мышей
Методы.
Эксперименты in vivo.
Самцов мышей линии NMRI (Charles River Laboratories, Зульцфельд, Германия) весом 23-25 г помещали в клетки группами по 5 особей, где их содержали в стандартных условиях при температуре 22±2°С с 12-часовым циклом чередования света и темноты. Животные, если не указано иное, имели свободный доступ к поилкам с водопроводной водой и кормушкам со стандартным гранулированным кормом. Диклофенак вводили перорально в дозах от 1 до 100 мг/кг, а ролипрам, рофлумиласт и соединение RP73401 вводили перорально в дозах от 1 до 100 мг/кг. При профилактической обработке диклофенак вводили в момент времени 0 ч. Один из избирательно действующих ингибиторов PDE4 вводили в моменты времени -24, -16, 0, +7 ч. При лечебной обработке диклофенак вводили в момент времени 0 ч. Один из избирательно действующих ингибиторов PDE4 вводили в моменты времени +1 и +7 ч. Используемые лекарственные средства растворяли в 4%-ной водной метилцеллюлозе. Кормление животных прекращали за 24 ч до введения диклофенака. В каждом опыте использовали по 5 животных из расчета на одну экспериментальную комбинацию лекарственных средств и их доз. Через 24 ч после введения лекарственных средств животных взвешивали и по количественному показателю собирали и по описанной ниже методике гомогенизировали их стул.
Выявление гемоглобина в кале.
Анализ проводили в соответствии с модифицированным методом, описанным у Welch (Clin. Chem. 29/12, 1983, pp. 2022-2025). Содержание гемоглобина определяли путем катализируемого гемом окисления толидина в присутствии пероксида водорода. С этой целью кал гомогенизировали в дистиллированной воде в концентрации 1 г кала на 6,6 мл Н2О, используя гомогенизатор Ultra-Turrax (IKA-Werke, Германия). С целью минимизировать погрешность, обусловленную неоднородным распределением крови в кале, аликвотные пробы объемом по 500 мкл брали из двух различных мест стула, выдерживали их в течение 10 мин при 95°С для инактивации пероксидаз и затем разбавляли 500 мкл смеси уксусной кислоты с H2O (в объемном соотношении 30:70). Гемоглобин экстрагировали в 2,5 мл смеси уксусной кислоты с H2O (в объемном соотношении 30:70) добавлением 4,5 мл этилацетата. Анализируемый образец интенсивно встряхивали и полученную после центрифугирования надосадочную жидкость использовали для оптического обнаружения гемоглобина. Толидин получали в свежем виде из маточного раствора (0,4 г толидина в 10 мл этанола) смешением равных объемов маточного раствора, H2O и уксусной кислоты и уравновешивали при комнатной температуре. 20 мкл экстрагированной надосадочной жидкости разбавляли до 100 мкл этилацетатом в 96-луночном прозрачном планшете и инкубировали с 50 мкл рабочего раствора. Реакцию в спектрофотометре Victor фирмы Wallac (Турку, Финляндия) инициировали инжектированием 25 мкл пероксида водорода (6%-ного). Увеличение ОП690 отслеживали путем кинетического анализа и выражали в виде изменения оптической плотности в минуту (АОП690/мин).
- 5 -
008108
Результаты.
В табл. 2 данные о процентном уменьшении АОП690/мин, полученные при введении ингибитора PDE4 (в профилактических или лечебных целях), приведены в сравнении со значениями АОП690/мин, полученными без введения ингибитора PDE4.
Таблица 2
Процентное уменьшение ДОПб9о/мин
НСПВЛС: диклофенак в дозе 100 мг/кг
НСПВЛС: индометацин в дозе 30 мг/кг
Ролипрам в дозе 30 мг/кг (профилактическая обработка)
90%
Ролипрам в дозе 10 мг/кг (лечебная обработка)
82%
Рофлумиласт в дозе 10 мг/кг (профилактическая обработка)
95%
Рофлумиласт в дозе 3 мг/кг (лечебная обработка)
95%
Ролипрам в дозе 100 мг/кг (лечебная обработка)
65%
RP73401 в дозе 100 мг/кг (лечебная обработка)
96%
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси^-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-^(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-^(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлу-миласт].
4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, в которой второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.
5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ.
6. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-5, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом.
7. Фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси^-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил) амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак] и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
8. Фармацевтический продукт по п.7, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-^(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.
9. Фармацевтический продукт по п.7 или 8, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-^(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлуми-ласт].
10. Фармацевтический продукт по одному из пп.7-9, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.
11. Набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, которым является ингибитор PDE4, выбранный из группы, включающей 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси^-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемые производные,
- 6 -
008108
препарат на основе второго действующего вещества, которым является традиционное НСПВЛС, выбранное из группы, включающей 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофе-нак] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
12. Набор по п.11, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, N-оксид, или сольват соли или N-оксида.
13. Набор по п.11 или 12, в котором первое действующее вещество представляет собой 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].
14. Набор по одному из пп.11-13, в котором второе действующее вещество представляет собой 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемую соль, эфир, сольват, или сольват соли или эфира.
15. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).
16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.
17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.
18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.
19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.
20. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки или ювенильного артрита (болезни Стилла).
21. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления кишечника, болезни Крона, слизистой колики или неспецифического язвенного колита.
22. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или бронхита.
23. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, экземы, ожогов или дерматитов.
24. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, лихорадки или головных болей.
25. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт], или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида, или сольвата соли или N-оксида в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН диклофенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.
26. Применение 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] в сочетании с 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислотой [МНН дикло-фенак], или ее фармацевтически приемлемой солью, эфиром, сольватом, или сольватом соли или эфира для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства.
27. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей ревматический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит (болезнь Стилла).
28. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистую колику и неспецифический язвенный колит.
29. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей астму и бронхит.
30. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей псориаз, экзему, ожоги и дерматиты.
31. Применение по п.25 или 26, при котором воспалительное заболевание и/или связанное с воспалением расстройство выбрано из группы, включающей боль, мигрень, лихорадку и головные боли.
32. Способ эффективного лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства, при которых показано применение традиционного НСПВЛС, при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт путем одновременного, последовательного или
- 7 -
008108
отдельного введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.
33. Способ по п.32, в котором воспалительным заболеванием является воспаление кишечника, болезнь Крона, слизистая колика и неспецифический язвенный колит.
34. Способ минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС, путем одновременного, последовательного или отдельного введения в организм нуждающегося в этом пациента I) традиционного НСПВЛС или его фармацевтически приемлемого производного в первом количестве и II) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемого производного во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.
35. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего традиционное НСПВЛС и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого традиционного НСПВЛС совместно с ингибитором PDE4, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.
36. Способ по п.32 или 34, предусматривающий применение фармацевтического продукта или набора, содержащего ингибитор PDE4 и письменное описание с указанием возможности введения в организм этого ингибитора PDE4 совместно с традиционным НСПВЛС, (а) для лечения воспалительного заболевания и/или связанного с воспалением расстройства при одновременной минимизации побочных действий на желудочно-кишечный тракт или (б) для ослабления побочных действий на желудочно-кишечный тракт, часто связанных с применением традиционных НСПВЛС.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 8 -