1. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество амлодипина малеата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом указанная композиция имеет рН в интервале 6,0-7,0.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН приблизительно 6,0-7,0.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в твердой форме.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный наполнитель представляет собой фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанная композиция включает фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является вторичный кислый фосфат калия.

7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая кислотный агент, регулирующий рН.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что дополнительно включает наружный барьерный слой, окружающий указанную таблетку, предохраняющий от влаги и/или света.

11. Композиция по любому из предшествующих пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме капсулы.

12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,0-25 мг свободного основания амлодипина.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,25, 2,5, 5 или 10 мг свободного основания амлодипина.

14. Способ лечения или профилактики стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции по любому из пп.1-13.

15. Способ получения композиции по любому из пп.1, 3-13 или 2-13, включающий смешивание амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН в интервале 6,0-7,0.

16. Способ, включающий смешивание амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН 6,0-7,0.

17. Способ по п.16, дополнительно включающий прессование указанной смеси в таблетку.

18. Способ по п.16, дополнительно включающий наполнение капсул указанной смесью для получения фармацевтической лекарственной формы.

19. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют способом мокрого гранулирования.

20. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют сухим способом.

21. Способ по п.20, в котором указанный амлодипина малеат смешивают в виде твердых частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 100 мкм, с указанным наполнителем.

22. Таблетка, полученная способом по любому из пп.16, 17, 19, 20, 21.

23. Способ по любому из пп.14-21, в котором амлодипина малеат присутствует в форме частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 20 мкм.

24. Способ по п.23, в котором частицы амлодипина малеата имеют средний размер частиц по меньшей мере 100 мкм.

25. Способ по п.23 или 24, в котором полученной смесью наполняют капсулу для образования фармацевтической лекарственной формы.

26. Способ по п.23 или 24, в котором полученную смесь прессуют для получения таблетки.

27. Применение композиции по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности.

 

(57) Реферат / Формула:
Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество амлодипина малеата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом указанная композиция имеет рН в интервале 6,0-7,0.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН приблизительно 6,0-7,0.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в твердой форме.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный наполнитель представляет собой фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанная композиция включает фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу.

6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является вторичный кислый фосфат калия.

7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая кислотный агент, регулирующий рН.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что дополнительно включает наружный барьерный слой, окружающий указанную таблетку, предохраняющий от влаги и/или света.

11. Композиция по любому из предшествующих пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме капсулы.

12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,0-25 мг свободного основания амлодипина.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,25, 2,5, 5 или 10 мг свободного основания амлодипина.

14. Способ лечения или профилактики стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции по любому из пп.1-13.

15. Способ получения композиции по любому из пп.1, 3-13 или 2-13, включающий смешивание амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН в интервале 6,0-7,0.

16. Способ, включающий смешивание амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН 6,0-7,0.

17. Способ по п.16, дополнительно включающий прессование указанной смеси в таблетку.

18. Способ по п.16, дополнительно включающий наполнение капсул указанной смесью для получения фармацевтической лекарственной формы.

19. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют способом мокрого гранулирования.

20. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют сухим способом.

21. Способ по п.20, в котором указанный амлодипина малеат смешивают в виде твердых частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 100 мкм, с указанным наполнителем.

22. Таблетка, полученная способом по любому из пп.16, 17, 19, 20, 21.

23. Способ по любому из пп.14-21, в котором амлодипина малеат присутствует в форме частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 20 мкм.

24. Способ по п.23, в котором частицы амлодипина малеата имеют средний размер частиц по меньшей мере 100 мкм.

25. Способ по п.23 или 24, в котором полученной смесью наполняют капсулу для образования фармацевтической лекарственной формы.

26. Способ по п.23 или 24, в котором полученную смесь прессуют для получения таблетки.

27. Применение композиции по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности.

 

---

008101
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим амлодипина малеат, и к способам их получения.
Блокаторы кальциевых каналов применяют для лечения различных состояний, связанных с заболеваниями сердца, в основном стенокардии и гипертензии. ЕР 089167 и соответствующий патент США 4572909 описывают класс замещенных дигидропиридиновых производных в качестве эффективных бло-каторов кальциевых каналов. В приведенных патентах указано, что одним из наиболее предпочтительных соединений является 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикар-бонил-6-метил-1,4-дигидропиридин. Данное соединение, в настоящее время общеизвестное как амлоди-пин, имеет следующую формулу:
Примеры 8, 11, 12 и 22 ЕР 089167 описывают синтез амлодипина в виде малеатной соли. Несмотря на тот факт, что подходящими являются многие кислотно-аддитивные соли, наиболее предпочтительной кислотно-аддитивной солью является малеат.
Позднее были опубликованы ЕР 244944 и соответствующий патент США 4879303, касающиеся безилата (или бензолсульфоната) амлодипина. Указано, что безилат имеет определенные преимущества по сравнению с известными солями, включая хорошие технологические свойства. В самом деле, амлодипина безилат, а не амлодипина малеат был разработан фирмой Pfizer как коммерческое фармацевтическое средство и продается в США под торговым названием NORVASC (НОРВАСК).
Изучение доступных частей Положения (NDA) о применении нового лекарственного средства нор-васка (амлодипина безилат), поданного фирмой Pfizer в Департамент по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов (FDA) США, показывает, что во время разработки произошла замена оригинального амлодипина амлодипина малеата бензилатом. (См. NDA # 19-787 от 10 октября 1990 г. в "Review of Original NDA", которое может быть получено в FDA в соответствии с Актом о свободе информации). Очевидно, причинами замены послужили проблемы, связанные с таблетированием и стабильностью. Однако в информации, предоставляемой FDA, отсутствует упоминание о конкретных проблемах со стабильностью и таблетированием. Интересно, что клинические испытания в NDA включают применение солевых форм малеата и безилата, при этом обе указанные солевые формы терапевтически эквивалентны (биоэквивалент). Однако в указанных испытаниях амлодипина малеат всегда применяют как лекарственную форму в виде капсулы или раствора, а не таблетки.
Настоящее изобретение относится к разработке стабильных фармацевтических композиций амло-дипина малеата. Первый аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя, при этом композиция имеет рН в интервале 5,5-7,0. Композиция предпочтительно представляет собой твердую лекарственную форму, такую как таблетка или капсула. Данное изобретение также относится к способам получения такой композиции, а также к применению таких композиций для лечения или профилактики стенокардии или гипертензии.
Другой аспект данного изобретения относится к способу, включающему смешивание твердых частиц амлодипина малеата, имеющих средний размер по меньшей мере 20 мкм, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями с получением смеси. Полученная смесь предпочтительно имеет рН от 5,5 до 7,0. Смесь может быть подвергнута прессованию в таблетки или помещена в капсулы для получения твердой лекарственной формы.
Стабильность является важным аспектом фармацевтической композиции. Настоящее изобретение основано на открытии, заключающемся в том, что прежние проблемы, связанные со стабильностью ам-лодипина малеата, могут быть преодолены, прежде всего, путем контроля рН композиции, который должен находиться в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0 и предпочтительно составлять приблизительно 6,0-7,0. В указанном интервале потенциальные реакции разложения сведены к минимуму. В частности, образование следующего продукта разложения, называемого в данном описании амлодипина аспартат, в указанном интервале рН снижается или предотвращается.
.N.
- 1 -
008101
Амлодипина аспартат
н н
Амлодипина аспартат получают в результате реакции присоединения Михаэля между амлодипином и малеиновой кислотой. Благодаря тому, что амлодипин и малеиновая кислота находятся в тесном контакте друг с другом в амлодипина малеате, вероятность осуществления реакции присоединения со временем увеличивается, тем самым повышая стабильность. В результате контроля над рН присоединение существенно замедляется или вовсе прекращается. Таким образом, было обнаружено, что значения рН свыше 7,0 способствуют разложению амлодипина малеата в амлодипина аспартат. Значения рН ниже приблизительно 5,5 способствуют другим реакциям разложения, включая образование пиридинового аналога амлодипина, имеющего следующую структуру.
Амлопиридин
Значение рН стабилизированной композиции в соответствии с данным изобретением предпочтительно находится в интервале приблизительно от 6,0 до 7,0, как правило, приблизительно в интервале от 6,1 или 6,2 до 6,8. Что касается твердых композиций, то рН определяют, получая суспензию материала с водой (деминерализованная вода) и измеряя рН суспензии, как известно специалистам в данной области, определяющим рН твердой композиции. Концентрация композиции в суспензии составляет 20 мас.%. Значение рН измеряют любым стандартным способом.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают фармацевтически эффективное количество амлодипина малеата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Стабильность композиции предпочтительно такова, что через три месяца, более предпочтительно через шесть месяцев в помещении с контролируемыми условиями окружающей среды при 40°С/75% относительной влажности (RH), в ней обнаруживается потеря амлодипина (или, соответственно, повышение содержания примесей), составляющая менее 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 1%. Альтернативно, фармацевтические композиции амлодипина малеата в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеют стабильность при хранении, равную или превышающую стабильность композиций амлодипина безилата. Например, потеря амлодипина во время хранения, вызванная реакциями разложения, составляет на (±10%) или менее, чем потеря амлодипина в композициях амлодипина безилата, особенно в коммерческом продукте.
Форма амлодипина малеата конкретно не ограничена и включает ангидраты, сольваты, гидраты и частичные гидраты, а также кристаллические и аморфные формы. Кроме того, отношение амлодипина к малеату может варьироваться и конкретно включает более обычную и известную из предшествующего уровня форму 1:1, а также новую форму 2:1, описанную в совместной, одновременно рассматриваемой заявке на патент США, серийный № 09/809356, поданной 16 марта 2001 г. и озаглавленной "Амлодипина гемималеат", включенной в описание в качестве ссылки.
Количество амлодипина конкретно не ограничено и включает любое количество, обеспечивающее фармацевтическое действие. В частности, амлодипина малеат может быть использован для лечения или профилактики гипертензии или стенокардии путем введения его эффективного количества нуждающемуся в этом пациенту. Конкретная форма стенокардии конкретно не ограничена и, в частности, включает хроническую стабильную стенокардию и вазоспастическую стенокардию (стенокардия Принцметала).
Соединение может быть введено любым подходящим способом, включая оральный или парентеральный способ, в зависимости от лекарственной формы. Подвергаемые лечению пациенты включают людей и животных, особенно млекопитающих животных. Обычно количество амлодипина малеата в стандартной дозе составляет от 1 до 100 мг, как правило, от 1 до 25 мг, предпочтительно около 1, 1,25, 2,5, 5 или 10 мг (в расчете на свободное основание).
Амлодипина малеат может быть получен любыми известными, ранее описанными способами, включая способы, описанные в вышеупомянутых патентах ЕР 089167 и US 4572909. Желательно, чтобы активный амлодипина малеат был, по существу, чистым. Например, содержание примесей, таких как амлодипина аспартат, амлопиридин и т. д., которые могут быть образованы во время синтеза, должно
008101
быть ограничено предпочтительно до величины, составляющей менее 2 мас.%, хотя для настоящего изобретения такая чистота и не требуется. Способ получения амлодипина малеата, по существу, свободного от амлодипина аспартата, описан в совместной, одновременно рассматриваемой заявке на патент США, серийный № 09/809343, поданной 16 марта 2001 г. и озаглавленной "Способ получения амлодипина ма-леата", приводимой в описании в качестве ссылки. Подобным образом, способ получения свободного основания амлодипина описан в совместной, одновременно рассматриваемой заявке на патент США, серийный № 09/809351, поданной 16 марта 2001 г. и озаглавленной "Способ получения амлодипина, его производных и предшественников", приводимой в качестве ссылки.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат по меньшей мере один наполнитель. Под "наполнителем" в данном описании подразумевается любой фармацевтически приемлемый неактивный компонент композиции. Как хорошо известно в данной области, наполнители включают разбавители, связующие, смазывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, красители, консерванты, регуляторы рН и т.д. Наполнители выбирают, исходя из желаемых физических аспектов конечной формы, например, получения таблетки с желаемой твердостью и хрупкостью, легко диспергирующихся, легко проглатываемых и т.д. Желаемая скорость высвобождения активного вещества из композиции после его проглатывания также играет роль при выборе наполнителей. Предпочтительной скоростью высвобождения является скорость, сравнимая с коммерчески доступными таблетками амлодипина безилата.
Подходящие наполнители, применимые в данном изобретении, включают разбавитель, такой как вторичный кислый фосфат кальция, лактоза, маннит и т.д., связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза или модифицированная целлюлоза, пови-дон и т.д.,
дезинтегрирующий агент, такой как натрий крахмал гликолят, кроссповидон, смазывающий агент, такой как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, краситель, агент, маскирующий вкус, и т.д.
Значение рН композиции может быть проконтролировано или доведено в результате правильного выбора наполнителей. Следует помнить о том, что амлодипина малеат является слабо кислым. Например, амлодипина малеат в виде насыщенного водного раствора имеет рН около 4,8. Таким образом, применение рН-инертных наполнителей, т.е. оказывающих небольшое влияние или вовсе не оказывающих влияния на рН, обычно приводит к получению нещелочной фармацевтической композиции, поскольку амлодипина малеат, по существу, действует как свой собственный регулирующий агент. Примером рН-инертного наполнителя является микрокристаллическая целлюлоза. Композиция, включающая амлоди-пина малеат и микрокристаллическую целлюлозу, обычно имеет рН около 6. Для сравнения, соответствующая композиция амлодипина безилата обычно имеет рН около 7, а соответствующая композиция свободного основания амлодипина обычно имеет рН около 9. Коммерчески доступные таблетки, включающие амлодипина безилат и продаваемые под зарегистрированным торговым знаком Norvasc, обычно имеют рН 7,05-7,35 (измеряемый в виде 20 мас.% суспензии).
Могут быть также использованы наполнители, оказывающие рН-действие. При разработке фармацевтической композиции необходимо учитывать рН наполнителей таким образом, чтобы общий рН фармацевтической композиции находился в интервале приблизительно от 5,5 до 7,0.
Например, коммерчески доступные/фармацевтически приемлемые фосфаты кальция, как правило, являются щелочными, т.е. имеют рН выше 7 при измерении вышеописанным способом в 20% суспензии. Например, указано, что DI-TAB, коммерчески доступный дигидрат вторичного кислого фосфата кальция имеет рН около 7,4. Тем не менее, некоторые формы и виды фосфата кальция имеют кислый или нейтральный рН. Такой более низкий рН может быть обусловлен видами фосфата кальция, а также обработкой материала, например, при удалении примесей/промывке. К примеру, принято считать, что вторичный кислый фосфат кальция имеет рН около 7,3 в то время, как A-Tab(tm) (Rhodia), также безводный, вторичный кислый фосфат кальция, имеет рН около 5,0. Дальнейшие примеры коммерчески доступных нещелочных фосфатов кальция включают DiCAFOS A (Budenheim), имеющий рН около 7 (10% суспензия), и Fujicalin SG (Fuji), имеющий рН 6,1-7,2 (5% суспензия). Применяя нещелочной фосфат кальция в качестве наполнителя, можно получить фармацевтическую композицию, имеющую нужный рН. Альтернативно, для получения нужного рН композиции может быть использована смесь фосфатов кальция, некоторые из которых имеют рН 7, а некоторые - ниже 7.
Вместо нещелочного фосфата кальция либо в дополнение к нему могут быть использованы другие кислотные наполнители как таковые или с целью уравновешивания щелочного наполнителя. Примером такого кислотного наполнителя служит дезинтегрирующий агент Explotab(TM) от Penwest, представляющий собой поперечно-сшитый, низкозамещенный натрий крахмал гликолят. Кроме того, для получения нужного рН могут быть также использованы рН-регулирующие агенты. Указанные агенты включают фармацевтически приемлемые кислоты, такие как малеиновая кислота, лимонная кислота или аскорбиновая кислота (последние две также действуют как антиоксиданты), и фармацевтически приемлемые основания, такие как оксид кальция или оксид магния. Соли слабых кислот и/или слабых оснований также являются подходящими регуляторами рН, поскольку они действуют как буферы, повышая или пони
- 3 -
008101
жая значения рН в соответствии с химической природой их компонентов.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением конкретно не ограничены относительно их формы или способа введения, включая лекарственные формы для орального введения, а также лекарственные формы для парентерального введения. Композиция может быть в форме жидкости, твердого вещества или суспензии. Фармацевтическая композиция предпочтительно имеет твердую лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или саше, предназначенную для орального введения.
В качестве основного наполнителя предпочтительные твердые лекарственные формы содержат микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, особенно кислый фосфат кальция, или их смесь. Содержание других наполнителей, если таковые имеются, обычно составляет менее 25 мас.%, как правило, менее 10 мас.% и в некоторых случаях менее 5 мас.% от общей массы фармацевтической композиции. Другие предпочтительные наполнители представляют собой дезинтегрирующий агент, такой как натрий крахмал гликолят, и/или смазывающий агент, такой как стеарат магния и/или тальк.
К примеру, было установлено, что фармацевтическая композиция, включающая амлодипина малеат и микрокристаллическую целлюлозу в качестве единственного наполнителя, обеспечивает хорошую стабильность, предотвращая образования примесей.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, общеизвестными в данной области. Как правило, амлодипина малеат смешивают с одним или несколькими наполнителями, получая смесь. Смешивание может быть осуществлено влажным или сухим способом (т. е. с использованием или без использования растворителя или жидкого разбавителя) и включать гранулирование, агрегирование или смешивание порошков. Однако предпочтительным является сухой способ. После необязательной дальнейшей обработки смесь может быть спрессована в таблетки или помещена в капсулы, такие как желатиновые капсулы. Как правило, смешиваемый амлодипина ма-леат имеет форму частиц. В целом, при использовании частиц большего размера стабильность при хранении фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением повышается. Средний размер частиц амлодипина малеата предпочтительно составляет по меньшей мере 20 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и, в некоторых случаях, по меньшей мере 300 мкм. При необходимости регулирования рН композиции, указанное регулирование предпочтительно осуществляют до получения конечной формы, такой как таблетка или капсула.
Например, таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, к примеру, мокрым гранулированием смеси амлодипина малеата и твердого носителя/разбавителя, такого как фосфат кальция нужного сорта, при помощи гранулирующего растворителя, такого как вода или этанол; сушкой влажного гранулята; просеиванием гранулята; смешиванием с натрий крахмал гликолятом и стеаратом магния и прессованием смеси в таблетки. Контроль рН и/или доводку величины рН предпочтительно осуществляют до смешивания со стеаратом магния. В данном примере как стадию гранулирования, так и стадию смешения считают стадиями "перемешивания", поскольку амлодипина малеат и наполнитель перемешивают.
Очередной подходящий способ включает прямое прессование смеси амлодипина малеата и наполнителя (наполнителей). В соответствии с данным способом ингредиенты смешивают вместе, получая прессуемый состав смеси, в дальнейшем прессуемый в таблетку. При получении таблетки прямым прессованием может быть использована смесь, включающая амлодипина малеат, микрокристаллическую целлюлозу и/или фосфат кальция и, необязательно, натрий крахмал гликолят и/или стеарат магния.
Например, смесь, включающая амлодипина малеат, вторичный кислый фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмал гликолят, имеющий рН от 5,5 до 7,0, могут быть смешаны вместе, повторно смешаны со стеаратом магния и подвергнуты воздействию давления для получения стабильной таблетки.
Таблетки в соответствии с настоящим изобретением, включающие амлодипина малеат, микрокристаллическую целлюлозу, натрий крахмал гликолят и стеарат магния, необязательно с добавлением вторичного кислого фосфата кальция, не вызывают их прилипания к штампу для таблеток, как описано в известных способах, касающихся других составов амлодипина (см. вышеуказанный ЕР 244944). Соответственно, композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена в промышленном масштабе без технологических проблем.
На таблетки может быть нанесено подходящее покрытие. Например, покрытие может представлять собой барьер для влаги, обеспечивающий стабильность при хранении, либо состав для покрытия с пролонгированным или замедленным высвобождением, как хорошо известно в данной области.
Альтернативными лекарственными формами являются капсулы как мягкие, так и твердые. Вышеописанный стабилизированный состав амлодипина малеата в соответствии с данным изобретением помещают в капсулы известными в данной области способами в количестве, включающем необходимую терапевтическую дозу амлодипина.
Подходящим упаковочным материалом для упаковки фармацевтических лекарственных форм служат пластиковые или стеклянные контейнеры и блистеры. Особенно целесообразными являются блистеры, изготовленные из непроницаемых материалов (полиэтилен высокой плотности или алюминий), по
- 4 -
008101
скольку они могут способствовать снижению скорости образования разлагающих примесей во время хранения, в частности, амлопиридиновой примеси.
Как указано ранее, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением применяют для лечения или профилактики стенокардии или гипертензии в результате введения эффективного количества фармацевтической композиции нуждающемуся в ней пациенту. Как правило, фармацевтическая композиция представлена в виде стандартной дозы. Отдельные стандартные дозы композиции обычно содержат от 1 до 100 мг амлодипина малеата, чаще всего, от 1 до 25 мг. Предпочтительными являются стандартные дозы, включающие амлодипина малеат в количестве, эквивалентном 1,25, 2,5, 5 или 10 мг амлодипина, такие как таблетки или капсулы для перорального введения. Фармацевтическую композицию вводят от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день. Вышеуказанные композиции также могут быть использованы для снижения симптомов сердечной недостаточности, улучшения систолической функции левого желудочка и повышения способности переносить физическую нагрузку у пациентов с ишемической LVD и сердечной недостаточностью без текущей стенокардии.
Композиции амлодипина малеата в соответствии с данным изобретением также могут быть использованы для медицинских целей в сочетании с другими гипотензивными и/или агентами против стенокардии, например, с ингибиторами АПФ, такими как беназеприл. Подобное сочетание может быть осуществлено путем применения препарата, включающего сочетание препаратов, например, капсулы, содержащей амлодипина малеат и беназеприла гидрохлорид, либо путем отдельного введения лекарственных средств, содержащих вышеуказанные агенты. Подобным образом амлодипина малеат может также сочетаться с ингибиторами редуктазы HMG-CoA, особенно статинами, такими как ловастин, симвастатин, аторвастатин и т.д.
Соответственно, настоящее изобретение также предусматривает способ лечения и/или профилактики одного или нескольких из таких заболеваний, как стенокардия, гипертензия и сердечная недостаточность (нарушения), путем введения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, включающей эффективное и/или профилактическое количество амлодипина малеата нуждающемуся в нем пациенту.
Настоящее изобретение также предусматривает применение композиции в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или профилактики одного или нескольких из указанных нарушений.
Примеры
Пример 1. Таблетки амлодипина малеата на основе фосфата кальция в качестве наполнителя. а). Составы таблеток, включающих фосфат кальция с различным рН.
Номер партии
(А)
(В)
(С)
(D)
(Е)
(F)
Эквивалент амлодипина
2,5 мг
10 мг
2,5 мг
10 мг
2,5 мг
10 мг
Амплодипина малеат
3,21 мг
12,8 мг
3,21 мг
12,8 мг
3,21 мг
12,8 мг
Безводный, вторичный кислый фосфат кальция:
- Di CAFOS А
31,5 мг
126,0 мг
- А-ТАВ
31,5 мг
126,0 мг
- Fujicalin
31,5 мг
126,0 мг
Микрокристалличес кая целлюлоза
62,05 мг
248,1 мг
62,05 мг
248,1 мг
62,05 мг
248,1 мг
Натрий крахмал гликолят
2,0 мг
8,0 мг
2,0 мг
8,0 мг
2,0 мг
8,0 мг
Стеарат магния
1,0 мг
4,0 мг
1,0 мг
4,0 мг
1,0 мг
4,0 мг
Всего
99,76 мг
398,9 мг
99,76 мг
398,9 мг
99,76 мг
398,9 мг
- 5 -
008101
Виды используемого безводного, вторичного кислого фосфата кальция.
№ партии
Конечный рН 20% (масс/об) суспензии таблетки
Вид СаНР04
Поставщик СаНР04
рН 5% (масс/об) суспензии СаНР04
рН 20% (масс/об) суспензии СаНР04
(А), (В)
6,13, 6,19
DiCAFOS А
Budenheim
7,29
6,69
(Е), (F)
5,74, 5,74
Fujicalin
Fuji
6,12
5,62
(С), (D)
5,53,5,54
А-ТАВ
Rhone-Poulenc
6,03
5,25
Ь). Составы таблеток, включающие амлодипина малеат с частицами различных размеров.
Номер партии
(G)
(Н)
(I)
Эквивалент основания амлодипина
2,5 мг
10 мг
2,5 мг
Амлодипина малеат, молотый
3,21 мг
12,8 мг
Амлодипина малеат
3,21 мг
Безводный, вторичный кислый фосфат кальция (рН 6,7)
31,5 мг
126,0 мг
31,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
62,05 мг
2 48,1 мг
62,05 мг
Натрий крахмал гликолят
2,0 мг
8, 0 мг
62,05 мг
Стеарат магния
1,0 мг
4, 0 мг
1,0 мг
Всего
99, 76 мг
398,9 мг
99,76 мг
Размер частиц амлодипина малеата, используемого для получения партий A-F, измеряют лазерной диффракцией, при этом полученные результаты показывают, что менее 90% частиц имеют размер менее 204 мкм, а 50% частиц имеют размер менее 80 мкм.
Указанный амлодипина малеат измельчают до размера частиц 10-20 мкм и используют для получения партий (G) и (Н). Альтернативно, для получения партии (I) используют другую партию амлодипина малеата, размер 90% частиц которого составляет менее 11 мкм, а 50% - менее 6 мкм.
с). Способы получения.
Партии (А)-^) и (I) получают следующим образом. Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Прессуют таблетки 2,5 и/или 10 мг, применяя эксцентриковый пресс Korsch EKO. Партии (G) и (Н) получают следующим образом. Амлодипина малеат измельчают.
Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Прессуют таблетки 2,5 и/или 10 мг, применяя эксцентриковый пресс Korsch EKO.
- 6 -
008101
Пример 2. Таблетки, включающие микрокристаллическую целлюлозу. а). Состав.
Номер партии
(J)
(К)
Эквивалент основания амлодипина
2, 5 мг
10 мг
Амлодипина малеат
3,21 мг
12,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
7 5,55 мг
302,1 мг
Предварительно высушенный картофельный крахмал
20,0 мг
80,0 мг
Стеарат магния
0, 5 мг
2, 0 мг
Тальк
0, 5 мг
2,0 мг
Всего
99,76 мг
398,9 мг
Способ получения.
Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния и талька, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и тальк и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Прессуют таблетки 2,5 и/или 10 мг, применяя эксцентриковый пресс Korsch EKО. Свойства состава таблеток: рН 20% (мас./об.) суспензии: партия (J) = 5,92, партия (K) = 5,96. Пример 3. Таблетки амлодипина малеата, включающие маннит. Состав.
Номер партии
(L)
Эквивалент основания амлодипина
10 мг
Амлодипина малеат
12,8 мг
Маннит
370,1 мг
Натрий крахмал гликолят
8, 0 мг
Стеарат магния
6,0 мг
Тальк
2,0 мг
Всего
398,9 мг
Способ получения.
Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния и талька, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и тальк и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Прессуют таблетки 10 мг, применяя эксцентриковый пресс Korsch EKO.
Пример 4. Таблетки амлодипина малеата, имеющие рН выше 7 (сравнительный пример).
Состав (рН 20% мас./об. суспензии: 8,68).
- 7 -
008101
Номер партии
(X)
Эквивалент основания амлодипина
2,5 мг
Амлодипина малеат
3,21 мг
Безводный, вторичный кислый фосфат кальция (рН 6,69)
31,5 мг
Оксид магния ponderosum
0, 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
62,05 мг
Натрий крахмал гликолят
2, 0 мг
Стеарат магния
1, 0 мг
Всего
100,26 мг
Способ получения.
Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Амлодипина малеат, оксид магния и около 30% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) смешивают в смесителе со свободным падением в течение 10 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Добавляют оставшееся количество МКЦ, безводный, вторичный кислый фосфат кальция и натрий крахмал гликолят и смесь перемешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и тальк и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Прессуют таблетки 2,5 мг и пропорционально большие таблетки 10 мг, применяя эксцентриковый пресс Korsch EKO.
Пример 5. Испытание таблеток амлодипина малеата на стабильность.
Испытания на стабильность партий, полученных в примерах 1-4, в различных упаковочных материалах (флаконы из ПЭВП, блистеры из ПВХ/ПВДХ/ПЭ) проводят в термостате при температуре 40±2°С и относительной влажности 75±5% или в открытой чашке. Анализ активного вещества и содержания примесей проводят способом ВЭЖХ, применяя сравнительные материалы амлодипина малеата и основных разлагающих примесей:
амлодипина аспартат (Z#204).
амлопиридин (Z#202).
Кроме того, были обнаружены и идентифицированы две небольшие примеси Z#203 и Z#205. Содержание других обнаруженных примесей/продуктов распада определяют путем внутренней нормализации.
В нижеследующих таблицах результаты анализа активного вещества выражены в миллиграммах, а содержание примесей - в процентах.
А). Испытания на стабильность, проводимые при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75% в открытой чашке (влияние рН).
t=0 месяцев
(А)
(В)
(Е)
(F)
(С)
(D)
Анализ
(мг/таблетку)
2,45
9,85
2,38
10,01
2, 38
9,88
Z#202 (%)
0, 15
0,15
0,08
0, 08
0, 05
0,08
Z#203 (%)
0,00
0,03
0,03
0,03
0, 03
0,03
Z#204 {%)
0,16
0, 15
0,13
0,12
0,13
0,12
Z#205 (%)
0,01
0, 01
0,00
0,00
0, 00
0,00
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0,31
0,28
0,27
0,28
0,27
0,27
Т=1 месяц
Анализ
(мг/таблетку)
2,48
9,82
2,31
9,55
2,23
9,29
Z#202 (%)
0, 15
0,15
0,21
0,23
1,27
1,25
- 8 -
008101
Z#203 (%)
0,00
0, 03
0, 04
0,04
0, 04
0, 04
Z#204 (%)
0,24
0,23
0, 41
0,30
0,27
0,22
Z#205 (%)
0,01
0, 01
0, 03
0,02
0,04
0,03
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0,35
0,31
0, 58
0, 56
0, 83
0,72
Т=2 месяца
Анализ
(мг/таблетку)
2,40
9, 69
2, 30
9,57
2, 16
8, 94
Z#202 {%)
0,20
0, 18
0,37
0,39
1, 85
1, 85
Z#203 (%)
0,03
0, 03
0, 04
0, 05
0,04
0,04
Z#204 (%)
0,31
0,29
0,77
0, 63
0, 33
0,27
Z#205 (%)
0, 01
0, 01
0,05
0, 04
0, 03
0, 02
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0, 42
0, 35
1,11
1, 10
1,37
1, 10
Испытания на стабильность, проводимые в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
Т=0 месяцев
(А)
(В)
(J)
(К)
Анализ
2, 51
9, 99
2, 52
10, 33
Z#202
0,11
0, 11
0,20
0,20
Z#203
0, 00
0,00
0, 00
0, 00
Z#204
0, 15
0,14
0, 00
0,00
Z#205
0, 01
0,01
0, 00
0,00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 31
0, 31
0,46
0,49
Т=3 месяца
Анализ
2,49
9,49
2,49
9, 99
Z#202
0, 15
0,15
0, 07
0,05
Z#203
0,00
0,00
0, 00
0,03
Z#204
0,26
0,29
0,46
0,30
Z#205
0, 01
0,01
0,02
0,02
Общее содержание неизвестных веществ
0,36
0,34
0,45
0, 38
Т=б месяцев
Анализ
2,45
9,49
2,45
9, 94
Z#202
0,23
0,21
0, 17
0, 11
Z#203
0,04
0,04
0, 04
0, 04
Z#204
0,46
0, 39
0, 64
0, 54
Z#205
0, 01
0, 00
0,02
Общее содержание неизвестных веществ
0,57
0,54
0, 64
0, 51
Испытания на стабильность, проводимые в открытой чашке при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75%.
- 9 -
008101
t=0 месяцев
(J)
(К)
Анализ
2,49
10, 18
Z#202
0, 04
0, 04
Z#203
0, 02
0, 03
Z#204
0,19
0, 17
Z#205
0, 01
0, 01
Общее содержание неизвестных веществ
0, 42
0,36
t=l месяц
Анализ
2,44
10, 14
Z#202
0, 08
0, 07
Z#203
0, 02
0,03
Z#204
0, 34
0, 36
Z#205
0, 01
0, 01
Общее содержание неизвестных веществ
0,45
0, 42
t=3 месяца
Анализ
2,41
9, 72
Z#202
0,22
0,21
Z#203
0, 04
0, 04
Z#204
0, 50
0, 54
Z#205
0,03
0, 03
Общее содержание неизвестных веществ
0, 63
0, 56
Испытания на стабильность, проводимые в контейнере из ПЭВП при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75%.
- 10 -
008101
Т=0 месяцев
(А)
(В)
(J)
(К)
(L)
Анализ
2,51
9, 99
2, 52
10, 33
10, 11
Z#202
0, 11
0,11
0,20*
0,20*
0,19*
Z#203
0, 00
0, 00
0, 00
0, 00
0, 00
Z#204
0, 15
0,14
0,00*
0, 00*
0,00*
Z#205
0,01
0,01
0, 00
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0,31
0, 31
0,46
0,49
0,40
Т=3 месяца
Анализ
2, 52
9, 84
2,51
10,26
8, 69
Z#202
0,13
0, 15
0,41*
0,37*
0,45*
Z#203
0,00
0, 00
0,03
0, 00
0,05
Z#204
0,27
0, 23
0,00*
0, 00*
0,00*
Z#205
0,03
0, 03
0,07
0,05
0,01
Общее содержание неизвестных веществ
0, 33
0, 32
0,41
0,49
0, 66
Т=6 месяцев
Анализ
2,49
9, 83
2,47
10,26
Z#202
0, 15
0, 15
0, 08
0, 05
Z#203
0, 00
0, 00
0,00
0, 03
Z#204
0, 44
0,41
0,44
0, 38
Z#205
0,02
0, 01
0, 10
0, 08
Общее содержание неизвестных веществ
0, 46
0, 44
0, 44
0, 37
* Общее содержание Z#202 и Z#204
Сравнительные испытания на стабильность композиции со щелочным рН (открытая чашка, температура 40°С и относительная влажность 75%).
t=0 месяцев
(X)
Анализ
2,52
Z#202
0,04
Z#203
0,03
Z#204
0,13
Z#205
0,00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 30
t=l месяц
Анализ
2,43
Z#202
0, 06
Z#203
0, 03
Z#204
1,73
Z#205
0,00
Общее содержание неизвестных веществ
0,51
Испытания на стабильность, проводимые при температуре 40°С и относительной влажности 75% в открытой чашке (влияние размера частиц).
- 11 -
008101
t=0 месяцев
(А)
(В)
(G)
(Н)
(I)
Анализ
(мг/таблетку)
2,45
9,85
2,38
10, 12
2,54
Z#202 (%)
0,15
0,15
0,05
0, 05
0, 10
Z#203 (%)
0,00
0,03
0,00
0, 01
0,04
Z#204 (%)
0,16
0,15
0,03
0, 03
0, 01
Z#205 (%)
0,01
0, 01
0, 00
0,00
0, 02
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0,31
0,28
0,17
0, 11
0,26
t=l месяц
Анализ
(мг/таблетку)
2,48
9, 82
2,29
9, 88
Z#202 (%)
0, 15
0,15
0, 17
0, 14
Z#203 (%)
0,00
0,03
0, 01
0, 01
Z#204 (%)
0,24
0,23
0,52
0, 48
Z#205 (%)
0,01
0,01
0,02
0, 02
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0, 35
0,31
0,22
0, 19
t=2 месяца
Анализ
(мг/таблетку)
2,46
9, 87
2,22
9, 64
2,35
Z#202 (%)
0, 17
0,16
0,28
0,25
0,34
Z#203 (%)
0, 00
0,00
0,01
0,01
0, 03
Z#204 (%)
0,28
0,28
1,02
1, 01
0,41
Z#205 (%)
0,01
0, 01
0, 03
0, 03
0, 04
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0,47
0,43
0,63
0,52
0, 60
t=3 месяца
Анализ
(мг/таблетку)
2,40
9, 69
2,24
9, 36
2, 36
Z#202 (%)
0,20
0, 18
0, 18
0, 16
0, 39
Z#203 (%)
0,03
0,03
0,01
0, 01
0, 11
Z#204 (%)
0, 31
0,29
1,26
1,34
0,53
Z#205 (%)
0,01
0,01
0,05
0, 04
0,04
Общее содержание неизвестных веществ (%)
0,42
0,35
0, 90
0,74
0, 64
Для сравнения стабильности, увеличения общего количества примесей, идентифицированных и не-идентифицированных, при t=0 месяцев, учитывают
- 12 -
008101
Повышение общего содержания примесей в %
(А)
(В)
(G)
(Н)
(I)
Через 3 месяца при 40°С/75% относительной влажности
+ 0, 33
+ 0,24
+ 1, 82
+ 1,43
Сравнительные испытания на стабильность с Норваском (коммерческие таблетки амлодипина без-илата).
Испытания на стабильность, проводимые в оригинальном блистере при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
Norvasc(r) 5 мг
Norvasc(r) 10 мг
партия 81040100 (DE)
партия 901-05941 (NL)
t=0 месяцев
Анализ
5,19
9, 99
Z#202
0, 04
0, 02
Z#203
0,01
0,00
Z#204
0,00
0, 00
Z#205
0, 00
0,00
Общее содержание
неизвестных
веществ
0,12
0,12
t=3 месяца
Анализ
5, 13
9,70
Z#202
0,16
0,17
Z#203
0,03
0,00
Z#204
0,00
0,00
Z#205
0,00
0,00
Общее содержание
неизвестных
веществ
0, 38
0,62
t=6 месяцев
Анализ
4, 97
9,58
Z#202
0,28
0,27
Z#203
0, 00
0,00
Z#204
0,00
0, 00
Z#205
0,00
0,00
Общее содержание
неизвестных
веществ
0,49
0,78
- 13 -
008101
Испытания на стабильность, проводимые в открытой чашке при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75%.
Norvasc(r) 2,5 мг партия 8QP115A (US)
Norvasc(r) 10 мг партия N-09 (ES)
t=0 месяцев
Анализ
2,44
9, 91
Z#202
0,08
0,82
Z#203
0, 00
0, 00
Z#204
0, 00
0,00
Z#205
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 02
0, 34
t=l месяц
Анализ
2,44
8, 90
Z#202
0, 18
2, 17
Z#203
0, 04
0, 19
Z#204
0, 00
0,01
Z#205
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 10
1,21
t-2 месяца
Анализ
2, 39
7, 98
Z#202
0,27
3,24
Z#203
0, 00
0, 00
Z#204
0, 00
0, 00
Z#205
0, 00
0, 03
Общее содержание неизвестных веществ
0, 33
2,51
t=3 месяца
Анализ
2, 34
7, 68
Z#202
0, 37
3, 98
Z#203
0, 00
0, 00
Z#204
0, 00
0, 00
Z#205
0,00
0, 03
Общее содержание неизвестных веществ
0,27
2,76
- 14 -
008101
Пример 6. Капсулы амлодипина малеата. Составы.
Номер партии
(СА), (СВ)
Эквивалент амлодипина
5,0 мг
Амлодипина малеат
6,42 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
72,6 мг
Предварительно высушенный картофельный крахмал
20,0 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Всего
99,52 мг
Номер партии
(СС)
(СХ)
Эквивалент амлодипина
5,0 мг
5,0 мг
Амлодипина малеат
6,42 мг
6,42 мг
Безводный, вторичный кислый фосфат кальция
31, 5 мг
31,5 мг
Оксид магния
1, 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
62,0 мг
62,0 мг
Натрий крахмал гликолят
2,0 мг
2,0 мг
Стеарат магния
1,0 мг
1,0 мг
Всего
102,92 мг
104,43 мг
рН капсул при t=0.
Номер партии
Концентрация
Вид безводного, вторичного кислого фосфата кальция
рН 20% (масс/об) суспензии содержимого капсулы
(СС)
5,0 мг
Di CAFOS А
6,10
(СХ)
5,0 мг
Di CAFOS А
9,59
Партию (СА) получают следующим образом.
Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм.
Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Полученной порошковой смесью наполняют желатиновые капсулы. Партию (СВ) получают следующим образом. Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Полученной порошковой смесью наполняют капсулы из НРМС. Партию (СС) получают следующим образом. Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной сус-
- 15 -
008101
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Полученной порошковой смесью наполняют желатиновые капсулы. Партию (СХ) получают следующим образом. Амлодипина малеат просеивают через сито размером 500 мкм. Другие наполнители просеивают через сито размером 850 мкм.
Амлодипина малеат, оксид магния и около 30% от общего количества микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) перемешивают в смесителе со свободным падением в течение 10 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Добавляют оставшееся количество МКЦ, безводного, вторичного кислого фосфата кальция и натрий крахмал гликолята и перемешивают в смесителе со свободным падением в течение 15 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин. Величину рН проверяют в 20% водной суспензии.
Добавляют стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в течение еще 5 мин со скоростью приблизительно 25 об./мин.
Полученной порошковой смесью наполняют желатиновые капсулы, применяя автоматическую машину для наполнения капсул.
Пример 7. Испытания на стабильность капсул амлодипина малеата.
Проводят испытания на стабильность партий, полученных в примере 6, по существу, в соответствии с методикой, описанной в примере 5.
Испытания на стабильность проводят в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ при температуре 40°С и относительной влажности (RH) 75%.
t=0 месяцев
(СА)
(СВ)
Анализ
5,13
4, 98
Z#202
0, 04
0, 04
Z#203
0,03
0, 03
Z#204
0,12
0, 12
Z#205
0,00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0,32
0, 31
t=3 месяца
Анализ
4, 82
4,76
Z#202
0, 08
0, 06
Z#203
0,02
0,02
Z#204
0,15
0,14
Z#205
0,01
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 39
0, 38
t=6 месяцев
Л СП 1 , и 1
Л О 1
Z#202
0, 14
0, 10
Z#203
0, 04
0, 02
Z#204
0,23
0,18
Z#205
0,02
0,01
Общее содержание неизвестных веществ
0, 45
0, 42
- 16 -
008101
Двухмесячные и месячные испытания на стабильность проводят в открытой чашке.
t=0 месяцев
(СС)
(СХ)
Анализ
4, 91
4,72
Z#202
0, 04
0,04
Z#203
0,03
0, 04
Z#204
0, 12
0, 13
Z#205
0,00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 28
0, 29
Т=1 месяц при 25°С/60% RH
Анализ
4,85
4,70
Z#202
0, 05
0, 05
Z#203
0, 04
0, 04
Z#204
0,13
0, 14
Z#205
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0,28
0, 28
Т=1 месяц при 40°С/75% RH
Анализ
4,76
4, 16
Z#202
0, 06
0,08
Z#203
0,04
0,03
Z#204
0,15
11,36
Z#205
0,00
0,00
Общее содержание неизвестных веществ
0,28
0, 62
Испытания на стабильность проводят в контейнере из ПЭВП.
- 17 -
008101
t=0 месяцев
(СА)
(СВ)
Анализ
4, 99
5, 01
Z#202
0,05
0, 04
Z#203
0,03
0, 03
Z#204
0,12
0, 11
Z#205
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 31
0, 30
Т=3 месяца при 25°С/60% RH
Анализ
5,07
4,77
Z#202
0, 04
0, 04
Z#203
0,03
0, 04
Z#204
0,12
0, 12
Z#205
0,00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, 30
0, 32
Т=3 месяца при 40°С/75% RH
Анализ
5,01
4, 65
Z#202
0, 05
0, 05
Z#203
0, 03
0, 04
Z#204
0, 12
0, 13
Z#205 -
0,00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0,29
0, 32
Испытания на стабильность коммерчески доступных капсул Amlor(r) (амлодипина безилат). Испытания на стабильность, проводимые в оригинальном блистере.
Amlor 5 мг капсулы партия 9037002
t=0 месяцев
t=3 месяца при 40°С/75% RH
Анализ
4, 59
4,44
Z#202
0,01
0, 20
Z#203
0,00
0, 00
Z#204
0, 00
0, 00
Z#205
0, 00
0, 00
Общее содержание неизвестных веществ
0, Об
0, 37
После изучения вышеизложенного описания данного изобретения специалистам в данной области очевидно, что возможны дальнейшие изменения и модификации при воплощении описываемых здесь идей и вариантов или при осуществлении настоящего изобретения на практике, при условии, что они не нарушают сущность и объем данного изобретения, изложенные в нижеприведенной формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество амлодипина малеата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом указанная композиция имеет рН в интервале 6,0-7,0.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН приблизительно 6,07,0.
- 18 -
008101
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в твердой форме.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный наполнитель представляет собой фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанная композиция включает фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу.
6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является вторичный кислый фосфат калия.
7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая кислотный агент, регулирующий рН.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что дополнительно включает наружный барьерный слой, окружающий указанную таблетку, предохраняющий от влаги и/или света.
11. Композиция по любому из предшествующих пп.1-8, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме капсулы.
12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,0-25 мг свободного основания амлодипина.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанное количество амлодипина малеата соответствует 1,25, 2,5, 5 или 10 мг свободного основания амлодипина.
14. Способ лечения или профилактики стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции по любому из пп.1-13.
15. Способ получения композиции по любому из пп.1, 3-13 или 2-13, включающий смешивание ам-лодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН в интервале 6,0-7,0.
16. Способ, включающий смешивание амлодипина малеата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя для получения смеси, имеющей рН 6,0-7,0.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий прессование указанной смеси в таблетку.
18. Способ по п.16, дополнительно включающий наполнение капсул указанной смесью для получения фармацевтической лекарственной формы.
19. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют способом мокрого гранулирования.
20. Способ по п.16, в котором указанное смешивание осуществляют сухим способом.
21. Способ по п.20, в котором указанный амлодипина малеат смешивают в виде твердых частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 100 мкм, с указанным наполнителем.
22. Таблетка, полученная способом по любому из пп.16, 17, 19, 20, 21.
23. Способ по любому из пп.14-21, в котором амлодипина малеат присутствует в форме частиц, имеющих средний размер по меньшей мере 20 мкм.
24. Способ по п.23, в котором частицы амлодипина малеата имеют средний размер частиц по меньшей мере 100 мкм.
25. Способ по п.23 или 24, в котором полученной смесью наполняют капсулу для образования фармацевтической лекарственной формы.
26. Способ по п.23 или 24, в котором полученную смесь прессуют для получения таблетки.
27. Применение композиции по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения стенокардии, гипертензии или сердечной недостаточности.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 19 -