[**]

Настоящее изобретение относится к N-(гетеро)арилпирролидиновым производным формулы I

которые являются JAK-ингибиторами, такими как селективные ингибиторы JAK1, применяемыми для лечения заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к N-(гетеро)арилпирролидиновым производным формулы I

которые являются JAK-ингибиторами, такими как селективные ингибиторы JAK1, применяемыми для лечения заболеваний, связанных с активностью янус-киназ, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.

---

2420-182091ЕА/050 N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-а]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-с^ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
ОПИСАНИЕ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к N-
(гетеро)арилпирролидиновым производным Формулы I, а также к их композициям и способам применения, которые являются ингибиторами JAK, такими как селективные ингибиторы JAK1, применяемые для лечения связанных с JAK заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, например, воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также рак.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы (ПК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост, выживание и дифференциацию клеток, формирование органов и морфогенез, образование новых сосудов, восстановление и регенерацию тканей, среди всего прочего. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов), тем самым, модулируя клеточную активность субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в нормальных органах/тканях, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли во множестве человеческих болезней, включая рак. Подвид протеинкиназ (также называемый онкогенные протеинкиназы) при дисрегулировании могут вызывать образование и рост опухолей, а также способствуют сохранению и развитию опухолей. Таким образом, онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых больших и наиболее привлекательных групп белковых целей для вмешательства при раке и разработке лекарственных средств.
Семейство Янус-киназ (JAK) играет роль в цитокин-зависимом регулировании пролиферации и функционировании клеток, вовлеченных в иммунную реакцию. В настоящее время существует четыре известных члена семейства JAK у млекопитающих: JAK1
(также известная как Янус-киназа-1) , JAK2 (также известная как Янус-киназа-2) , JAK3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцит; JAK1; L-JAK и Янус-киназа-3) и TYK2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2) . Белки JAK варьируют в размере от 12 0 до 14 0 кДа и содержат семь сохраненных доменов JAK гомологии (JH); одним из них является домен функциональной каталитической киназы, а другим является домен псевдокиназы, потенциально служащий в качестве регулирующей функции и/или служащий в качестве места соединения для STAT.
Блокирование трансдукции сигнала на уровне JAK киназ может иметь перспективу для разработки способов лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний,
миелопролиферативных заболеваний и рака человека, не говоря уже о других. Ингибирование JAK киназ также, очевидно, дает терапевтические преимущества пациентам, страдающим от иммунных заболеваний кожи, таких как псориаз, и гиперчувствительности кожи. Следовательно, идет активный поиск ингибиторов Янус-киназ или родственных киназ, и в нескольких публикациях описаны эффективные классы соединений. Например, определенные ингибиторы JAK, включающие пирролопиридин и пирролопиримидины, описаны в Публикации заявки на патент США № 2007/0135461, поданной 12 декабря 2006.
Таким образом, постоянно существует необходимость в новых или улучшенных агентах, которые ингибируют киназы, такие как Янус-киназы, для разработки новых и более эффективных лекарственных средств для лечения рака и других заболеваний. Композиции и способы, описанные здесь, отвечают указанным выше нуждам и другим целям.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ В настоящем изобретении представлены, среди прочих, соединения Формулы I:
или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды, отличающиеся тем, что:
X является циано или галогеном; Y является СН или N;
Z является водородом, Ci_4 алкилом, Ci_4 фторированным алкилом, или фтором;
Аг является Се-и арилом, С1-14 гетероарилом, C7-i4 конденсированным циклоалкиларилом, Сб-14 конденсированным гетероциклоалкиларилом, С2-14 конденсированным
циклоалкилгетероарилом или С2-14 конденсированным
гетероциклоалкилгетероарилом, каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-6 алкила, Ci_6 галоалкила, С2-б алкенила, С2-в алкинила, С3-14 циклоалкила, Сз-ц циклоалкил-С1_4-алкила, С2-1.4 гетероциклоалкила, Сг-14гетероциклоалкил-С1_4-алкила, Сб-14 арила, Сб-14 арил-С1_4-алкила, С1-13 гетероарила, С1-13 гетероарил-С1_4-алкила, -0Ra, SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -С (=0) Rb, -С (=0) 0Rb, -C(=0)NReRf, -0C(=0)Rb, -ОС (=0) NReRf, -NReRf, -NRcC(=0)Rd, NRcC(=0)0Rd, -NR°C (=0)NRd, -NRCS (=0) 2Rd и -NRbS (=0) 2NReRf; где указанные Ci_6 алкил, Ci-6 галоалкил, C2-6 алкенил и С2-б алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4, независимо выбранными Rla группами; и где указанные Сз_14 циклоалкил, С3.-14 циклоалкил-Сх-4-алкил, С2-14 гетероциклоалкил, С2-
14гетероциклоалкил-С1_4~алкил, Сб-14 арил, Сб-14 арил-С1_4-алкил, Ci_ 13 гетероарил и С1-13 гетероарил-Сх_4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из галогена, циано, нитро, гидроксила, С1-4 алкокси, С^галоалкокси, Ci-4 алкилтио, С1-4 алкил сульфинила, С1-4 алкилсуль фонила, амино, Ci_4 алкиламино, ди-С1_4~алкиламино, Ci-4 алкилкарбонила, карбокси, Ci_4 алкоксикарбонила, С1-4 алкилкарбониламино, ДИ-С1-4-
алкилкарбониламино, Ci-4-алкоксикарбониламино, Ci_4-
алкоксикарбонил (Ci-4-алкил) амино, карбамила, Ci-4 алкилкарбамила
и ди-С1-4-алкилкарбамила;
каждый R2a независимо выбран из галогена, циано, нитро, гидроксила, Ci-4 алкила, С1-4 галоалкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 алкокси, С^галоалкокси, Ci_4 алкилтио, С1-4 алкил сульфинила, С1-4 алкил суль фонила, амино, Ci_4 алкиламино, ди-Сх-4-алкиламино, Ci-4 алкилкарбонила, карбокси, С1-4 алкоксикарбонила, Ci_4 алкилкарбониламино, ДИ-С1-4-
алкилкарбониламино, Ci-4 алкоксикарбониламино, Ci_4-
алкоксикарбонил (Ci-4-алкил) амино, карбамила, С1-4 алкилкарбамила и ди-Сх-4-алкилкарбамила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-e алкила, С±-е галоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4~алкила, фенила, фбшил-С1-4-алкила, С1-7 гетероарила и Ci_7 гетероарил-С1_4-алкила; где указанные Ci_6 алкил, Ci_6 галоалкил, С2-б алкенил и С2-15 алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-Ci-4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-Сх-4-алкил, С1-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С].-4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Ry группами;
или любой Rc и Rd, вместе с группой, к которой они присоединены, могут образовывать 3-,, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо в некоторых случаях замещено 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, Ci_4 алкила, Ci_4 галоалкила, С1-4 алкокси, С^галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4~алкиламино;
или любые Re и Rf, вместе с атомом азота, в которому они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо или гетероарильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо в некоторых случаях замещено 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, С1-4 алкила, Ci_4 галоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ДИ-С1-4
алкиламино;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, С1-4 алкокси, Ci_ 4 галоалкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ди-Сх-4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, С1-4 алкила, Ci_4 галоалкила, Ci_4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4-алкиламино;
при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена.
В настоящем изобретении далее представлены
фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид, и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также представлены способы модулирования активности JAK1, включающие контакт JAK1 с соединением Формулы I, описанным выше, или его фармацевтически приемлемой солью или N-оксидом.
В настоящем изобретении также представлены способы лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, описанного здесь, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида.
В настоящем изобретении также представлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды, описанные здесь, для применения в способах лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа.
В настоящем изобретении также представлены соединения Формулы I, описанные здесь, или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды, для применения в способах модулирования JAK1.
В настоящем изобретении также представлено применение соединений Формулы I, описанных здесь, или их фармацевтически приемлемых солей или N-оксидов в целях получения лекарственных
средств для применения в способах модулирования JAK1.
В настоящей заявке заявлен приоритет к предварительной заявке на патент США № 61/180622, поданной 22 мая 2009 г., и заводской № 61/225092, поданной 13 июля 2009 г., которые обе полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления изобретения представлено ниже с помощью рисунков и описания. Другие характеристики, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и рисунков, и из формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В различных местах данной спецификации заместители соединений в соответствии с настоящим изобретением описаны в группах или в интервалах. Необходимо отметить, что настоящее изобретение включает каждое отдельное подсочетание членов таких групп и интервалов. Например, термин "Ci-б алкил" предназначен для индивидуального описания метила, этила, Сз алкила, С4 алкила, С5 алкила и Се алкила.
Также подразумевается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. В настоящем описании "стабильным" называют соединение, которое достаточно устойчивое, чтобы перенести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси, и предпочтительно может быть включено в состав эффективного терапевтического агента.
Также необходимо отметить, что определенные характеристики настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте осуществления изобретения. И наоборот, различные характеристики настоящего изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть представлены отдельно или в любом подходящем подсочетании.
Термин "n-членное", где п является целым числом, обычно описывает количество атомов, образующих кольцо, в группе, где количеством атомов, образующих кольцо является п. Например,
пиперидинил является примером 6-членного гетероциклоалкильного кольца, а 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
Для соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых переменные указаны более одного раза, каждая переменная может быть разной группой, независимо выбранной из группы, определяющей переменную. Например, если описана структура, имеющая две R группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две R группы могут представлять разные группы, независимо выбранные из группы, определенной для R. В другом примере, если необязательный множественный заместитель обозначен в виде:
то заместитель R может присутствовать р количество раз в кольце, и R может быть разными группами в каждом случае. Понятно, что каждая R группа может замещать любой атом водорода, присоединенный к атому кольца, включая один или оба атома водорода (СНг)п- Далее, в представленном выше примере, если определение переменной Q включает атомы водорода, как, например, если Q является СН2, NH, и т.д., любой плавающий заместитель, такой как R в указанном выше примере, может замещать любой атом водорода в переменной Q, а также атом водорода в любом не изменяющемся компоненте кольца.
Для соединений в соответствии с настоящим изобретением, в которых переменная содержится более одного раза, каждая переменная может быть разными группами, независимо выбранными из группы, определяющей переменную. Например, если описана структура, содержащая две R группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две R группы могут представлять различные группы, независимо выбранные из группы, определенной для R.
В настоящем описании фраза "в некоторых случаях замещенный" означает незамещенный или замещенный. В настоящем описании, термин "замещенный" означает, что атом водорода
убирают и замещают заместителем. В настоящем описании, фраза "замещенный оксо" означает, что два атома водорода удалены от атома углерода и замещены кислородом, связанным двойной связью с атомом углерода. Понятно, что замещение в данном атоме ограничено валентностью.
В настоящем описании термин "Cn_m алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, н-гептил, н-октил и подобные.
В настоящем описании термин "Cn-m алкилен", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкильной связующей группе, содержащей от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа содержит от 2 до б или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены ими, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,2-диил, 2-метилпропан-1,3-диил и подобные.
В настоящем описании "Cn-m алкенил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей одну или более двойных связей углерод-углерод, и от п до га атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа содержит от 2 до б или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и подобные.
В настоящем описании "Cn_m алкенилен", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкенильной группе. В некоторых вариантах осуществления
изобретения алкениленовая группа содержит от 2 до б или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании "Cn_m алкинил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных связей углерод-углерод и от п до m атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничены ими, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа содержит от 2 до б или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании "Cn_m алкинилен", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкинильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиниленовая группа содержит от 2 до б или от 2 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Cn_m алкокси", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) , трет-бутокси и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "карбокси", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=0)ОН.
В настоящем описании термин "Сп-т~алкоксикарбонил- (Сп_т алкил)амино", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -N(алкил)-С(=0)О(алкил), где каждый алкил независимо содержит от п до m атомов углерода.
В настоящем описании термин "Сп-т-алкоксикарбониламино", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NH-C(=0)О(алкил), где алкил содержит от п до m атомов углерода.
В настоящем описании термин "Cn_m алкоксикарбонил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами,
относится к группе формулы -С (=0)0-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Cn-m алкилкарбонил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=0)-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании, термин "Сп_т-алкилкарбониламино", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NHC(=0)-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "ди-Сп-т-алкилкарбониламино", Применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -N(алкил)С(=0)-алкил, где каждая алкильная группа независимо содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах, каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "амино" относится к группе формулы -NH2.
В настоящем описании термин "Cn_m алкиламино", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NH (алкил), где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода.
В настоящем описании термин " ди-Сп-т-алкиламино", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -N(алкил)2г где каждая алкильная группа независимо содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "карбамид", применяемый
отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -C(=0)NH2.
В настоящем описании термин "Cn_m алкилкарбамил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С (=0)-NH(алкил), где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин " ди--Сп-т-алкилкарбамил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -С(=0)-N(алкил)2, где каждая алкильная группа независимо содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Сп-т-алк.илтио", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -S-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Сп-т-алкилсульфинил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -S(=0)-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Сп-т-алкилсульфонил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -S(=0)2-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода.
В настоящем описании термин "карбонил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к -С(=0)- группе, которая является двухвалентной группой с одним
атомом углерода, далее связанной с атомом кислорода с двойной связью.
В настоящем описании термин "циано", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -CN, где атомы углерода и азота связаны вместе тройной связью.
В настоящем описании термины "гало" и "галоген", применяемые отдельно или в сочетании с другими терминами, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
В настоящем описании "Сп_тгалоалкокси", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-галоалкил, где галоалкил группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода. Примером галоалкоксигруппы является -OCF3.
В настоящем описании термин "Cn_m галоалкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей от п до m атомов углерода и от одного атома галогена до 2х+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, где "х" является числом атомов углерода в алкильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомами галогена являются атомы фтора. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до б или от 1 до 4 атомов углерода. Примером галоалкильной группы является -CF3.
В настоящем описании термин "Cn_m фторированный алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к Cn-m галоалкилу, где атомы галогена выбран из фтора. В некоторых вариантах осуществления изобретения фторированным Сп-щ галоалкилом является фторметил, дифторметил или трифторметил.
В настоящем описании термин "Cn_m циклоалкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к не ароматической циклической углеводородной группе, которая может в некоторых случаях содержать одну или более алкениленовых групп в качестве части структуры кольца, и которая содержит от п до m атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группы могут
включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спиро колец) кольцевые системы. Также в определение циклоалкила включены группы, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные циклопентана, циклопентена, циклогексана и подобные. Термин "циклоалкил" также включает предмостиковые циклоалкильные группы и спироциклоалкильные группы. В настоящем описании "предмостиковые циклоалкильные группы" включают не ароматические циклические углеводородные группы, содержащие, по крайней мере, один предмостиковый углерод, такие как адамантан-1-ил. В настоящем описании, "спироциклоалкильные группы" включают не ароматические углеводородные группы, содержащие, по крайней мере, два кольца, конденсированные на одном атоме углерода, такие как спиро[2,5]октан и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной группой является Сз-7 моноциклическая циклоалкильная группа. Один или более образующих кольцо атомов углерода циклоалкильной группы могут быть окислены с получением карбонильных связей. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил,
циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норканил, адамантил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной группой является адамантан-1-ил.
В настоящем описании термин "Cn-m циклоалкил-С0_р алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкиленциклоалкил, где циклоалкильная часть содержит от п до m атомов углерода, а
алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная часть содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильной частью является Сз_7 моноциклическая циклоалкильная группа.
В настоящем описании термин "Cn_m гетероциклоалкил", "Cn_m гетероциклоалкильное кольцо" или "Cn_m гетероциклоалкильная группа", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к не ароматическому кольцу или кольцевой системе, которая может в некоторых случаях содержать одну или более алкениленовых групп, как часть структуры кольца, которая содержит, по крайней мере, один гетероатом в кольце, независимо выбранный из азота, серы и кислорода, и которая содержит от п до m атомов углерода в кольце. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно- и полициклическими (например, содержащими 2, 3 или 4 конденсированных, мостиковых или спиро колец) кольцевыми системами. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной группой является моноциклическая или бициклическая группа, содержащая 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Также в определение гетероциклоалкила включены группы, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с не ароматическим кольцом, например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и подобные. Гетероциклоалкильные группы также могут включать предмостиковые гетероциклоалкильные группы и спирогетероциклоалкильные группы. В настоящем описании "предмостиковые гетероциклоалкильные группы" включают
гетероциклоалкильные группы, содержащие, по крайней мере, один
предмостиковый атом, такие как азадамантан-1-ил и подобные. В настоящем описании "спирогетероциклоалкильные группы" включают гетероциклоалкильные группы, содержащие, по крайней мере, два кольца, конденсированные на одном атоме, такие как [1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декан-Ы-ил] и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до 20 атомов, образующих кольцо, от 3 до 10 атомов, образующих кольцо или от около 3 до 8 атомов, образующих кольцо. Атомы углерода или гетероатомы в кольце (кольцах) гетероциклоалкильной группы могут быть окислены с получением карбонильной или сульфонильной группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизирован. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной частью является С2-7 моноциклическая гетероциклоалкильная группа.
В настоящем описании термин "Cn-m 1 гетероциклоалкил-С0_р алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-
гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная часть содержит от п до m атомов углерода и алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная часть содержит от 3 до 14 атомов в кольце, от 3 до 10 атомов в кольце или от 3 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа является моноциклической или бициклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа является моноциклической. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильной частью является С2-7 моноциклическая гетероциклоалкильная группа.
В настоящем описании термин "Cn_m арил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, содержащей 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной
группе, содержащей от п до m атомов углерода в кольце, такой как, но не ограниченной ими, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода, от около 6 до 10 атомов углерода или около 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа является моноциклической или бициклической группой.,
В настоящем описании термин "Cn-m арил-С0-р-алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-арил, где арильная часть содержит от п до m атомов углерода, а алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильной частью является фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа является моноциклической или бициклической группой. В некоторых вариантах осуществления изобретения арилалкильной группой является бензил.
В настоящем описании термин "Cn-m гетероарил", "Cn-m гетероарильное кольцо" или "Cn-m гетероарильная группа", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или полициклической (например, содержащей 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматической углеводородной группе, содержащей один или более гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, и содержащей от п до m атомов углерода в кольце. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является моноциклической или бициклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил, имидазо[1,2-
Ытиазолил или подобные. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(ах) гетероарильной группы могут быть окислены с получением карбонильной или сульфонильной группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизирован, при условии, что ароматическая природа кольца сохраняется. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода.
В настоящем описании, термин "Сп_тгетероарил-С0_р-алкил", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -алкилен-гетероарил, где гетероарильная часть содержит от п до m атомов углерода в кольце, а алкиленовая часть содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая часть содержит от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или 1 атом углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовой частью является метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная часть является моноциклической или бициклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода.
В настоящем описании термин "Cn-m конденсированный гетероциклоалкилгетероарил" относится к группе, содержащей гетероарильную группу, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, содержащей от п до m атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения Cn_m конденсированный гетероциклоалкилгетероарил содержит 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 512, 5-10 или 6-9 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения Cn_m конденсированным
гетероциклоалкилгетероарилом является 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил,
S,Б-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S,S-AHOKCO
2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил или подобные.
В настоящем описании термин "Cn..m конденсированный циклоалкилгетероарил" относится к группе, содержащей гетероарильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой, содержащей от п до m атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения Cn..m конденсированный циклоалкилгетероарил содержит 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 5-12 или
5- 10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения Cn_m конденсированным циклоалкилгетероарилом является б,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил или подобные.
В настоящем описании термин "Cn_m конденсированный циклоалкиларил" относится к группе, содержащей арильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой, содержащей от п до m атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через арильную группу. В некоторых вариантах, Cn-m конденсированный циклоалкиларил имеет 6-16, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 или 6-10 атомов углерода.
В настоящем описании, термин "Cn~m конденсированный гетероциклоалкиларил" относится к группе, содержащей арильную группу, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, содержащей от п до m атомов углерода в кольце в группе, где группа присоединена к атому азота пирролидинового кольца Формулы I через арильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения Cn_m конденсированный
гетероциклоалкиларил содержит 6-16, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 или
6- 10 атомов углерода.
В настоящем описании, присутствие термина "бициклическая" перед наименованием группы означает, что группа имеет два конденсированных кольца.
В настоящем описании, присутствие термина
"моноциклическая" перед наименованием группы означает, что группа имеет одно кольцо.
Если не указано иначе, место присоединения заместителя
обычно находится в последней части наименования (например, арилалкил присоединен через алкиленовую часть группы).
В настоящем описании, где Аг обозначен как "тиазольное кольцо", "пиридиновое кольцо", "пиримидиновое кольцо", и т.д., кольцо может быть присоединено в любом положении кольца, при условии, что валентность атома в месте присоединения не превышена. Наоборот, в некоторых вариантах осуществления изобретения точное место присоединения четко указано в наименовании (например, "тиазол-2-ил", "пиридин-2-ил",
"пиридин-3-ил", "пиридин-4-ил", "пиримидин-2-ил" и "пиримидин-4-ил"). Например, местом присоединения для "тиазол-2-ила" является 2 положение кольца.
В настоящем описании фраза "фармацевтически приемлемое" применяется для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, по мнению специалиста в медицине, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.
В настоящем описании, выражения "температура окружающей среды" и "комнатная температура" имеют значения, общепринятые в данной области техники, и относятся в основном к температуре, например температуре реакции, которая равна практически температуре в комнате, в которой проводят реакцию, например, температуре от около 20°С до около 30°С.
В настоящем описании, термин "контакт" относится к взаимодействию указанных групп в in vitro системе или in vivo системе. Например, "контакт" JAK с соединением согласно изобретению включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему JAK, а также, например, введение соединения согласно изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, включающий JAK.
В настоящем описании, термины "индивидуум" или "пациент", применяемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно, мышей, крыс, других
грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, коров, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, к человеку.
В настоящем описании, фраза "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, которая ожидается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке..
В настоящем описании, термин "лечить" или "лечение" относится к одному или более виду (1) профилактики заболевания; например, профилактике заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен, но еще не испытывает заболевания, состояния или расстройства, или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания; (2) ингибированию заболевания; например, ингибированию заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчению заболевания; например, облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т.е., реверсии патологии и/или симптоматики) такому как снижение тяжести заболевания.
В настоящем изобретении представлено, кроме прочего, соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающийся тем, что:
X является циано или галогеном; Y является СН или N;
Z является водородом, С1-4 алкилом, С1-4 фторированным алкилом или фтором;
Аг является Сб-14 арилом, С1-14 гетероарилом, Ci-u конденсированным циклоалкиларилом, Сб-14 конденсированным гетероциклоалкиларилом, С2-14 конденсированным
циклоалкилгетероарилом или С2-14 конденсированным
гетероциклоалкилгетероарилом, каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci-б галоалкила, С2_б алкенила, С2_б алкинила, C3-i4 циклоалкила, С3-14 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-].4 гетероциклоалкила, С2-14 гетероциклоалкил-С1_4-алкила, Сб-14 арила, Сб-14 арил-С1_4~ алкила, С1-13 гетероарила, С1-13 гетероарил-С1_4-алкила, -0Ra, SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NReRf, -NReRf, -NRcC(=0)Rd, NRcC(=0)ORd, -NRcC(=0)NRd, -NRCS (=0) 2Rd и -NRbS (=0) 2NReRf; где указанные Ci-б алкил, Ci-6 галоалкил, С2_б алкенил и С2-6 алкинил каждый независимо замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами; и где указанные Сз_14 циклоалкил, Сз_14 циклоалкил-Ci-4-алкил, С2_14 гетероциклоалкил, C2-i4 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, Сб-14 арил, Сб-14 арил-С1-4-алкил, С1-13 гетероарил, С1-13 гетероарил-С1_4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из галогена, циано, нитро, гидроксила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci_4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, Ci-4 алкиламино, ди-С1-4~алкиламино, Ci_4 алкилкарбонила, карбокси, Ci_4 алкоксикарбонила, Ci-4-алкилкарбониламино, ди-С1_4-
алкилкарбониламино, Ci_4 алкоксикарбониламино, С1-4
алкоксикарбонил-(С1_4алкил) амино, карбам:ила, Ci_4 алкилкарбамила и ди-С1_4~алкилкарбамила;
каждый R2a независимо выбран из галогена, циано, нитро, гидроксил, С1-4 алкила, Ci_4 галоалкила, С2-4 алкенила, С2_4 алкинила, Ci_4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, С1-4 алкиламино,
ди-С1-4-алкиламино,
С1-4
алкилкарбонила, карбокси,
Ci-4
алкоксикарбонила,
Ci-4-алкилкарбониламино,
ДИ-С1-4
алкилкарбониламино,
С1-4
алкоксикарбониламино,
С1-4
алкоксикарбонил-(С1-4алкил) амино, карбамила, С1-4 алкилкарбамила и ди-С1_4-алкилкарбамила;
алкила, Ci-g галоалкила, С2_6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз-7 циклоалкила, С3_7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2_7 гетероциклоалкил-С1-4~алкила, фенила, фенил-Сх_4-алкила, С1-7 гетероарила и Ci_7 гетероарил-С1-4-алкила; где указанные Ci_6 алкил, Ci-б галоалкил, С2-6 алкенил и С2_б алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-Ci-4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-С1_4-алкил, С1-7 гетероарил и Ci_7 гетероарил-С1_4-алкил, каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными RY группами;
или любые Rc и Rd, вместе с группой, к которой они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо в некоторых случаях замещено 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, Ci_4 алкила, Ci_4 галоалкила, Ci_4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4~алкиламино ;
или любые Re и Rf, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо или гетероарильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо в некоторых случаях замещено 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, Ci-4 алкокси, Ci_ 4 галоалкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1-4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, Ci_4 алкокси, С1-4
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и
Rf независимо выбран из Н, Ci_6
галоалкокси, амино, Ci-4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино.
Понятно, что в некоторых случаях валентность каждого атома в замещенных группах не превышена.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Y является
В некоторых вариантах осуществления изобретения Y является
СН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X является циано, фтором или хлором. В некоторых вариантах осуществления изобретения X является циано или фтором. В некоторых вариантах осуществления изобретения X является циано. В некоторых вариантах осуществления изобретения X является хлором или фтором. В некоторых вариантах осуществления изобретения X является фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Z является водородом или фтором. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z является водородом. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z является фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, Сi-б моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С7-14 конденсированного
циклоалкиларила, бициклического C6_i4 конденсированного
гетероциклоалкиларила, бициклического C2-i4 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, Ci-б моноциклического гетероарила, Ci_9 бициклического гетероарила и бициклического С2-14
конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является фенилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является Ci_6 моноциклическим гетероарилом,
который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является Ci-g бициклическим гетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг является бициклическим С2-14 конденсированным гетероциклоалкилгетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах, Аг является бициклическим С2-14 конденсированным циклоалкилгетероарилом, который в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[d]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила,
бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила,
оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2,-3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[d]оксазольного кольца,
оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3d]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-
b] пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4-дигидропиразинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах, Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-Зила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, Б,3-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[d]оксазольного кольца, оксазол[4,5-
c] пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,3d]пиримидинового кольца, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4 , 5-Ь]пиридинового кольца, 3-оксо-3,4-дигидропиразинового кольца, хиноксалинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, тиено[3,2-Ь]пиридинового кольца, тиено[2,3-е]пиридинового кольца, тиофенового кольца, тиазоло[5,4-d]пиримидинового кольца, тиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинового кольца, 6,7-дигидро
5Н-циклопента[Ь]пиридинового кольца, фуро[3,2-е]пиридинового кольца, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, тиено[3,2-
с]пиридинового кольца и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах, Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-Зила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-е]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,S-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-е]пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-б-ила, б,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-е]пиридин-б-ила, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, тиено[3,2-е]пиридин-б-ила и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-б алкила, Ci_6 галоалкила, Сг-б алкенила, С2_6 алкинила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-б гетероциклоалкила, С2_
бГетероциклоалкил-С1-4~алкила, фенила, фенил-Сх-4-алкила, Ci-б гетероарила, Ci-б гетероарил-С1_4-алкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, -S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF, -NRcC(=0)RD и -NRCC (=0) 0Rd; где Ci-6 алкил, Cx-6 галоалкил, C2-e алкенил и С2-б алкинил каждый, в некоторых случаях замещен 1, 2,
3 или 4 независимо выбранными Rla группами; где Сз_7 циклоалкил, Сз-7 циклоалкил-С1_4~алкил, С2-б гетероциклоалкил, С2_
бГетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1-4-алкил, Ci_6 гетероарил и С]_б гетероарил-С1_4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-б алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf и NRcC(=0)Rd. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R1 независимо выбран из Сд-б алкила, Ci-g галоалкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb и -NReRf. В некоторых вариантах, каждый R1 независимо выбран из фтора, брома, хлора,, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci_6 галоалкила, Сз_7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2_7 гетероциклоалкил-С1_4-алкила, фенила, фенил-С1-4~алкила, С1-7 гетероарила и С1-7 гетероарил-С1-4~алкила. В некоторых вариантах, каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и Ci_7 гетероарила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галоалкила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из H и Ci_6 алкила. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
каждый Rla независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилсульфинила, Ci_4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ДИ-С1-4 алкиламино; и
каждый R2a независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, Ci_4 алкила, С1-4 галоалкила, С2_4 алкинила, Сх_
4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci_4 алкилсульфинила, Ci_4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Ci-б моноциклического гетероарила, Ci_9 бициклического гетероарила, бициклического C7_i4
конденсированного циклоалкиларила, бициклического Сб-14
конденсированного гетероциклоалкиларила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического С2-14 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci_6 галоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, Сз_7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-Сх_4-алкила, С2-6 гетероциклоалкила, С2-6 гетероциклоалкил-С1_4~алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, Ci-6 гетероарила, Ci_6 гетероарил-С1-4-алкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -NRcC(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd; где Ci-6 алкил, Ci_6 галоалкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2,
3 или 4 независимо выбранными Rla группами; где С3_7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-6 гетероциклоалкил, С2-6 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1-4-алкил, Ci_6 гетероарил, Ci-б гетероарил-С1_4-алкил, каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Ci-4 алкилсульфинила, Ci_4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино;
каждый R2a независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, Сх_4 алкила, Ci_4 галоалкила, С2-4 алкинила, Ci_
4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино;
каждый Ra, Rb, R°, Rd, Re и Rf независимо выбран из H, Ci_6 алкила, Ci-6 галоалкила, С2_6 алкенила, С2_6 алкинила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1-4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2_7 гетероциклоалкил-С1_4-алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, С1-7 гетероарила и Ci_7 гетероарил-С1-4-алкила; где Ci-g алкил, Ci_6 галоалкил, С2_б алкенил и С2-б алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С^-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С]._4-алкил, фенил, фенил-С1-4-алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Ry группами;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, Ci-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Ci-б моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила, бициклического С7--14
конденсированного циклоалкиларила, бициклического Сб-14
конденсированного гетероциклоалкиларила, бициклического C2-i4 конденсированного циклоалкилгетероарила, бициклического C2_i4 конденсированного циклоалкилгетероарила. и бициклического C2_i4 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci-g галоалкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2_б гетероциклоалкила, С2_б гетероциклоалкил-С1_4-алкила, фенила, фенил-С1-4~алкила, Ci_6 гетероарила, Ci-б гетероарил-С1_4-алкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -
NRcC(=0)Rd и -NR°C (=0) ORd; где указанный CX-6 алкил, Ci_6 галоалкил, C2-6 алкенил и С2-6 алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами; где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-6 гетероциклоалкил, С2_6 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci_6 гетероарил и Ci-б гетероарил-С1_4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из фтора, хлора, брома., циано, нитро, гидроксила, С3.-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Сх-4 алкилсульфинила, Ci-4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино ;
каждый R2a независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, Ci_4 алкила, С1-4 галоалкила, С2-4 алкинила, Ci_ 4 алкокси, С1-4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-6 алкила, Ci-6 галоалкила, С2-б алкенила, С2-6 алкинила, Сз_7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2_7 гетероциклоалкил-С1-4-алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, Ci_7 гетероарила и Ci_7 гетероарил-С1-4-алкила; где указанные Ci-6 алкил, Ci-б галоалкил, С2_6 алкенил и Сг-е алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4-алкил, Сг-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Сх-4-алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1_4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Ry группами;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, Ci_4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, Ci_4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4-алкиламино.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Ci-б моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила и бициклического С2-14
конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-6 алкила, Сх-б галоалкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-Сх-4-алкила, С2-б гетероциклоалкила, С2-б гетероциклоалкил-С1_4-алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, Ci_6 гетероарила, Ci_6 гетероарил-Сх-4-алкила, -QRa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -NRcC(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd; где указанный Ci-6 алкил, Ci_s галоалкил, С2_б алкенил и С2-б алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами; где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4~алкил, С2_6 гетероциклоалкил, С2-б гетероциклоалкил-С1-4~алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил и Ci_e гетероарил-С1-4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, Ci_4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci-4 алкилсульфинила, Ci_4 алкилсульфонила, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино ;
каждый R2a независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидроксила, Ci_4 алкила, Ci-4 галоалкила, С2_4 алкинила, Ci_ 4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Ci_4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-6 алкила, Ci-6 галоалкила, С2-б алкенила, С2_6 алкинила, Сз_7 циклоалкила, Сз_7 циклоалкил-С1-4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4-алкила, фенила, фенил-С1-4~алкила, Ci-7 гетероарила и С1-7 гетероарил-С1-4~алкила; отличающиеся тем, что Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2_6 алкенил и С2_6 алкинил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где С3-7 циклоалкил, С3_7 циклоалкил-С1-4-алкил, С2
7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Сд-4-алкил, С1-7 гетероарил и Ci_7 гетероарил-Сх-4-алкил каждый в некоторых случаях замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Ry группами;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, С3.-4 алкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, Сх_4 алкила, Ci_4 галоалкила, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Ci-6 моноциклического гетероарила, Ci_g бициклического гетероарила, бициклического C2-i4
конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического C2-i4 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci-6 галоалкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)NReRf, -NReRf, -C (=0) Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NReRf и NRcC(=0)Rd;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из H, Ci_6 алкила, Ci_6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2_7 гетероциклоалкил-С1-4-алкила, фенила, фенил-С1-4-алкила, С1-7 гетероарила и Ci_7 гетероарил-С1_4-алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, Ci_6 моноциклического гетероарила, С1-9 бициклического гетероарила и бициклического C2_i4
конденсированного гетероциклоалкилгетероарила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б
независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Сц-б алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и NRcC(=0)RD;
каждый RA, RB, R°, RD, RE и RF независимо выбран из H, Ci-g алкила, Ci_6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, Сз_7 циклоалкил-С1_4~ алкила, С2-7 гетероциклоалкила, С2-7 гетероциклоалкил-Сх-4-алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, С1-7 гетероарила и С1-7 гетероарил-С1_4-алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[d]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидинового кольца, 2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, RC, RD, RE и RF независимо выбран из H, Ci_6 алкила, Ci_s галоалкила, Сз_7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-б алкила, Ci_s галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из Н, Ci-g алкила и Ci_6 галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,Э-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Сх_6 алкила, Ci-6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H и Ci_6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами; и
каждый R1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца,
бензо[d]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидинового кольца, 2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, З-оксо-3,4-
дигидропиразинового кольца и хиноксалинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-6 алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, R°, RD, RE и RF независимо выбран из H, Ci-6 алкила, C.i_6 галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и Ci_7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5, 4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-илa, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из Н, Ci-6 алкила и Ci_6 галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пир:идин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,5-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, .3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci_6 галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из Н и Ci-б алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-6
галоалкила, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H и метила. В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила и хиноксалин-2-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазольного кольца, пиридинового кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, бензо[d]оксазольного кольца, оксазол[4,5-с]пиридинового кольца, оксазол[5,4-Ь]пиридинового кольца, оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидинового кольца, 2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, хиназолинового кольца, хинолинового кольца, пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца, оксазол[4,5-Ь]пиридинового кольца, З-оксо-3,4-
дигидропиразинового кольца, хиноксалинового кольца,
оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, тиено[3,2-Ь]пиридинового
кольца, тиено[2,3-е]пиридинового кольца, тиофенового кольца, тиазоло[5,4-d]пиримидинового кольца, тиено[2,3-Ь]пиридинового кольца, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинового кольца, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридинового кольца, фуро[3,2-е]пиридинового кольца, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридинового кольца, тиено[3,2-
c] пиридинового кольца и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридинового кольца; каждое из которых в некоторых случаях замещено 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci_6 алкила, Ci_6 галоалкила, -0RA, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, RC, RD, RE и RF независимо выбран из H, Ci_6 алкила, Ci-б галоалкила, С3-7 циклоалкила, С2-7 гетероциклоалкила, фенила и С1-7 гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-е]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло [2 , З-d] пиримидин-2-ила, 2 3-дигидротиено [2 , 3-
b] пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол [5,4-
d] пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-
c] пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло [5,4-
d] пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-е]пиридин-б-ила, 2,3
дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-
c] пиридин-6-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, тиено[3,2-е]пиридин-б-ила и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, нитро, Ci-6 алкила, Ci-6 галоалкила, -ORA, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из Н, Ci_6 алкила и Ci-б галоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-е]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-
b] пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-
d] пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-
c] пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4-
d] пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-6-ила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-е]пиридин-б-ила, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-6-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, тиено[3,2-е]пиридин-б-ила и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-6-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-6 галоалкила, -ORA, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H и Ci_6 алкила. В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин 3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-с]пиридин-2 ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2 ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3
b] пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2 ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ила, оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-ила З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хинолин-2-ила, хиноксалин-2 ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4 d]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3
c] пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло[5,4
d] пиримидин-5-ила, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, 2,3 дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-б-ила, б,7-дигидро-5Н циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-е]пиридин-б-ила, 2,3 дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2 с]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б ила, тиено[3,2-е]пиридин-б-ила и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci_ галоалкила, -0RA, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из Н и метила. В некоторых вариантах осуществления изобретения: X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из фенила, тиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин 3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила пиразин-2-ила, бензо[d]оксазол-2-ила, оксазол[4,5-е]пиридин-2 ила, оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2
ила, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ила, 2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ила, хиназолин-2-ила, хинолин-2-ила, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ила, оксазол[4,5~
b] пиридин-2-ила, З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ила, хиноксалин-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, оксазол[5,4-d]пиримидин-2-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ила, тиено[2,3-
c] пиридин-5-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тиазоло [5,4-
d] пиримидин-5-ила, тиено[2 , 3-Ь]пиридин-б-ила, 2,3-дигидрофуро[2 , 3-Ь]пиридин-б-ила, б,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ила, фуро[3,2-е]пиридин-б-ила, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ила, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ила, тиено[3,2-е]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ила; каждый из которых в некоторых случаях замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из фтора, брома, хлора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинила и метилсульфонила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1а:
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы lb:
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1с:
NC-\ R
N-N V-Nv
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы Id:
// Л Аг
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы 1е:
N-N V-ft
7\г
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
В некоторых вариантах осуществления соединением является соединение формулы If:
изобретения
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы На, lib, Не, lid, Не, Hf, Пд, Ilh, Hi, II j, Hm, Hn или Ho:
или их фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, где каждая буква п является целым числом от 0 до 5; am является целым числом от 0 до 2; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом. В
некоторых из представленных выше вариантов осуществления
изобретения Z является фтором. В некоторых из представленных
выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В
некоторых из представленных выше вариантов X является фтором. В
некоторых из представленных выше вариантов осуществления
изобретения Z является водородом и X является циано. В
некоторых из представленных выше вариантов осуществления
изобретения Z является водородом и X является фтором. В
некоторых из представленных выше вариантов осуществления
изобретения Z является фтором и X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
соединением является соединение формулы Hp, Ilq или Нг:
X-,
NT ~N-
или их фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, где каждая буква п является целым числом от 0 до 5; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах не превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z являётся водородом, а X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом, а X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является фтором и X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является соединение формулы Ша или ШЬ:
Г13 i,,b
или их фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, где каждая буква п является целым числом от 0 до 5, am является целым числом от 0 до 2; при условии, что валентность каждого атома в необязательно замещенных группах ке превышена. Каждая из предыдущих формул может представлять отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых из представленных выше вариантов, m равно 1 или 2. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом, а X является циано. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является водородом, а X является фтором. В некоторых из представленных выше вариантов осуществления изобретения Z является фтором, а X является циано.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1 группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения Аг необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными R1 группами.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбран из:
3- [ 1- ( б-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[4-(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [1-(5-хлор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-З-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- (1- [ 1,3]оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(б-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(б-фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3
ил]пропаннитрила;
3- [1- (7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[5,4-d]пиримидин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(5-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [ 1- ( 4-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [1- (7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(5,7-дифтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3 [ 4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н~пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3 [4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [ 1- (1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-бил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- (З-фтор-1- [1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(б-хлор-4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
З-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(метилтио)бензонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-
(метилсульфонил)бензонитрила;
3- [1-(8-хлорхинолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(З-гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1- ( 8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(6-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4 (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1- (8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(5-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-ПН-пиррол о [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2- хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила;
3- (3-{2-циано-1-[4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила;
2 - (3 - {2-циано-1- [ 4 - (7Н-пирроло [ 2 , З-d] пиримидин-4-ил) -1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилбензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-фторбензонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метоксибензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(трифторметил)бензонитрила;
2-бром-б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4 ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3-фторбензонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изофталонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дифторбензонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3,5,б-трифторбензонитрила;
2 - (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
3- хлор-5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,5,6-трифторизоникотинонитрила;
3-{1-[З-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]пропаннитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила;
2-хлор-б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил]этил} пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
2 - ( 3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридина;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазол[5,4-Ь]пиридина; и
3 - [ 1- (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила или их фармацевтически приемлемой соли или N-оксида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбран из:
5- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[2,3-е]пиридин-4-карбонитрила;
5- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-б-карбонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-З-карбонитрила;
4-бром-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила;
4-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
2- (3-{ (1R)-2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрила;
4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-5-карбонитрила;
5- (3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила;
4-(1-{2-фтор-1- [ 1-(5-фтор-2,3-дигидротиено [2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина;
4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина;
3- [ 1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-
ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1- ( б-бром-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [1- (5,б-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1- [ б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(5-амино-б-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3
ил)пропаннитрила;
N-(2-(3-(l-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)формамида;
3-{1-[6-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [1- ( б-хлор-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метоксиметил)никотинонитрила;
4- (3- (1- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-метоксипиримидин-5-карбонитрила;
3- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(б-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-3-
ил)пропаннитрила;
2 - (3- (1- (4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрила;
3-{1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3 - [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-[4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-илпирролидин-З-ил]пропаннитрила;
2 - (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(дифторметил)никотинонитрила;
3-(4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрила;
3-(4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3
(1-(З-амино-б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3~ил)пропаннитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила; ,
б-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила;
2- (3- (1- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-метилникотинонитрила;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-^ифторметил)пиримидин-5-карбонитрила;
2-(3- (1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-(дифторметил)бензонитрила;
2- (3- (1- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-(метоксиметил)бензонитрила;
4-(3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила;
2- (3- (1- (3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
3- (3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин~2-карбонитрила;
4- (3- (1- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила;
3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила;
2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
4- (1-{1-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-бил)пирролидин-3-ил]-2-фторэтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидина;
2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила;
3- (3-{2-фтор-1-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрила;
2- хлор-4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила;
4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила;
3- [1-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
5- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метилсульфонил)никотинонитрила;
3- {1-[3,5-дифтор-б-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]пропаннитрила;
3-{1-[3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- (1-{3,5-дифтор-б-[(2,2,2-трифторэтил)-сульфонил]пиридин 2-ил}пирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
4- [1-(1-{1-[3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-
ил]пирролидин-3-ил}-2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло-[2,З-d]пиримидина;
3-{1-[3-фтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[2,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-
фторэтил)никотинонитрила;
3- (3-{2-циано-1- [4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил] этил}пирролидин--1-ил) -б- (дифторметил) пиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(2,2-дифторэтил)пиразин-2 карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(метоксиметил)пиразин-2-карбонитрила;
б-бром-3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этилпиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2-карбонитрила;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2-карбонитрила;
3-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила;
3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-[3 (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила
5-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила;
3-[1-(2-меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-ПН-пиррол о [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
N-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)
1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилсульфонамида;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамида;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ы-фенилпиридин-2-карбоксамида;
3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ил]-3- [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3 - [4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1-тиено[2,3-Ь]пиридин-б-илпирролидин-3-ил)пропаннитрила;
3- [1- (7,7-дифтор-б,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3- [1- (7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-бензоксазол-7-карбонитрила;
3- [1- (7-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н~пиразол-1-
ил]пропаннитрила;
3-[1-(7-метокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-3-[ 4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрила;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил}-3
(1-(7-(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)пропаннитрила;
3-[1-(4-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7'Н-пирроло [2, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2-ил]пирролидин-З-ил }-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[ 2, З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
1,1-диоксида б- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2, 3
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-. дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
1,1-диоксида б- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2 , 3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила; и
1,1-диоксида б- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила,
или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является 6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрил или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединением является трифторацетат или фосфат.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды описанных здесь соединений. В настоящем описании "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или щелочной группы в ее соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновая кислота и подобные. Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением включают обычные не токсичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную группу, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или осноЕ.ания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительнее не водная среда, такая как простой эфир этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АЦН). Список подходящих солей можно найти в Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в настоящее описание в качестве
ссылки в полном объеме.
Описанные здесь - соединения могут быть асимметричными (например, содержать один или более стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены в объем, если не указано иначе. Описанные здесь соединения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны в данной области техники, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойных связей и подобных также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры охвачены настоящим изобретением. Цис и транс геометрические изомеры описанных здесь соединений могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Если соединение, способное к стереоизомерии или геометрической изомерии, обозначено в структуре или наименовании без ссылки на конкретные R/S или цис/транс конфигурации, полагают, что все такие изомеры включены в объем.
Разделение рацемических смесей соединений может быть проведено множеством методов, известных в данной области техники. Примеры методов включают фракционную
перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая оптически активна, солеобразующей органической кислоты. Подходящие разделяющие агенты для методов фракционной перекристаллизации включают, например, оптически активные кислоты, такие как D и L формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как р-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы а-метилбензиламина (например, S и R формы или диастереомерно чистые формы) 2-фенилглицин, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2
диаминоциклогексан и подобные.
Разделение рацемических смесей также может проводиться элюированием колонки, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий растворитель для элюирования композиции может быть определен специалистом в данной области техники.
Описанные здесь соединения также включают таутомерные формы. Таутомерные формы получают заменой одинарной связи соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются местом изомерного протонирования, имеющие ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон - енольные пары, амид имидокислотные пары, лактам - лактимовые пары, амид имидокислотные пары, енамин - иминовые пары и кольцевидные формы, где протон может занимать два или более положения гетероциклической системы, например, 1Н- и ЗН-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н- изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть пространственно замкнутыми в одной форме подходящим замещением.
Описанные здесь соединения также могут включать все изотопы составляющих их атомов. Изотопы включают такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Термин, "соединение" в настоящем описании включает все стереоизомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур или представленных химических наименований, если не указано иначе.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в смеси с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением и их соли практически выделены. Под "практически выделены" понимают, что соединение, по крайней мере, частично или полностью выделено из среды, в которой его получали или определяли. Частичное разделение может
включать, например, композиции, насыщенные соединением в соответствии с настоящим изобретением. Практическое выделение может включать композиции, содержащие, по крайней мере, около 50%, по крайней мере, около 60%, по крайней мере, около 70%, по крайней мере, около 80%, по крайней мере, около 90%, по крайней мере, около 95%, по крайней мере, около 97% или, по крайней мере, около 99% к массе соединения в соответствии с настоящим изобретением или его соли или N-оксида. Способы
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются ингибиторами JAK, и большинство соединений являются селективными ингибиторами JAK1. Селективным ингибитором JAK1 является соединение, которое ингибирует активность JAK1, предпочтительнее, по сравнению с ингибированием активности других Янус-киназ. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением преимущественно ингибируют JAK1 по сравнению с одной или более из JAK2, JAK3 и ТУК2. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения ингибируют JAK1 преимущественно к JAK2 (например, имеет место соотношение IC50 JAK1/JAK2 > 1).
JAK1 играет центральную роль во множестве сигнальных путей цитокина и фактора роста которые, при разрегулировании, могут вызвать болезненные состояния или способствовать их появлению. Например, уровни ИЛ-б (IL-б) повышены при ревматоидном артрите, заболевании, при котором, предположительно, он оказывает неблагоприятное действие (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Так как сигналы ИЛ-б, по крайней мере, частично идут через JAK1, предполагается, что антагонизм к ИЛ-б, прямо или косвенно через ингибирование JAK1, приносит клиническую пользу (Guschin, D., N., et al Embo J 14: 1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371 :987, 2008). Более того, при некоторых видах рака, JAK1 мутирует, вызывая конститутивный нежелательный рост и выживание опухолевых клеток (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). При других аутоиммунных заболеваниях и видах рака повышенные системные уровни воспалительных
цитокинов, которые активируют JAK1, также могут способствовать заболеванию и/или связанным с ним симптомам. Поэтому пациенты с такими заболеваниями могут получить пользу от ингибирования JAK1. Селективные ингибиторы JAK1 могут быть эффективны, одновременно позволяя избежать ненужных и потенциально нежелательных побочных эффектов ингибирования других JAK киназ.
Селективные ингибиторы JAK1, относительно других JAK киназ, могут давать множество терапевтических преимуществ по сравнению с менее селективными ингибиторами. Что касается селективности против JAK2, множество важных цитокинов и факторов роста дают сигнал через JAK2 включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Parganas Е, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Еро является ключевым фактором роста для производства красных клеток крови; следовательно, недостаток Еро-зависимых сигналов может вызвать снижение количества красных клеток крови и анемию (Kaushansky К, NEJM 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример ЗДК2-зависимого фактора роста, играет центральную роль в контроле пролиферации и созревании мегакариоцитов - клеток, из которых образуются тромбоциты (Kaushansky К, NEJM 354:2034-45, 2006). По существу, пониженный Тро сигнал будет снижать количество мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и снижать циркулирование тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может вызвать нежелательное и/или неконтролируемое кровотечение. Пониженное ингибирование других янус-киназ, таких как JAK3 и Тук2, также может быть желательно, так как было установлено, что люди с отсутствием функциональной версии этих киназ страдают от множества болезней, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит или синдром
гипериммуноглобулина Е (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:74555, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Поэтому ингибитор JAKl с пониженным сродством к другим JAK, будет иметь значительные преимущества перед менее селективным ингибитором с точки зрения снижения побочных эффектов, включающих подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с активностью янус-киназы заболевания или
расстройства у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения, его соли или его N-оксида, в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтической композиции из любого из указанных выше веществ. Связанное с JAK заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которые прямо или косвенно связаны с экспрессией или активностью JAK, включая чрезмерную экспрессию и/или аномальные уровни активности. Связанное с JAK заболевание также может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено модулированием активности JAK. В некоторых вариантах осуществления изобретения связанным с JAK заболеванием является связанное с JAK1 заболевание.
Примеры связанных с JAK заболеваний касаются заболеваний, относящихся к иммунной системе, включая, например, отторжение трансплантатов органов (например, отторжение аллографта и заболевание "графт против хозяина").
Другие примеры связанных с JAK заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, , юношеский артрит, псориазный артрит, диабет I типа, красная волчанка, псориаз, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, тяжелая миастения, иммуноглобулин-нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения аутоиммунным заболеванием является аутоиммунное буллезное воспаление кожи, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).
Другие примеры связанных с JAK заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, экземный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит и риниты. Другие примеры связанных с JAK заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, ЛТКВ 1, вирус ветряной оспы (ВВО) и папилломавирус человека (ПВЧ).
Другие примеры связанных с JAK заболеваний включают заболевания, связанные с ремоделированием хряща, например, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альгодистрофия, синдром Титце, костная артропатия, эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь Мзелени, болезнь Хандигоду, дегенерация в результате фибромиальгии, системная красная волчанка, склеродерма или анкилозирующий спондилоартрит.
Другие примеры связанных с JAK заболеваний включают врожденную деформацию хряща, включая наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии (например, микротию, энотию и метафизарную хондродисплазию).
Другие примеры связанных с JAK заболеваний или состояний включают кожные заболевания, такие как псориаз (например, обычный псориаз), атопический дерматит, кожную сыпь, раздражение кожи, сенсибилизацию кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые лекарственные средства, при местном нанесении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение или последовательное введение, по крайней мере, одного ингибитора JAK в соответствии с настоящим изобретением вместе с агентом, вызывающим сенсибилизацию, может помочь при лечении такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание кожи лечат местным нанесением, по крайней мере, одного ингибитора JAK в соответствии с настоящим изобретением.
В других вариантах осуществления изобретения связанным с JAK заболеванием является рак, включающий такие виды, которые характеризуются твердыми опухолями (например, рак простаты, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастельмана, лейомиосаркома шейки матки, меланома и т.д.), гематологический рак (например, лимфома, лейкемия, такая как острая лимфобластная лейкемия, острая миелогенная лейкемия (ОМЛ) или
множественная миелома) и рак кожи, такой как Т-клеточная лимфома кожи (ТКЛК) и В-клеточная лимфома кожи. Примеры ТКЛК включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные здесь ингибиторы .JAK, а также другие ингибиторы JAK, такие как описаны в заявке США № 11/637545, могут применяться для лечения видов рака, связанных с воспалением. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак связан с воспалительной болезнью кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительной болезнью кишечника является язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительной болезнью кишечника является болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления изобретения связанным с воспалением видом рака является связанный с колитом; рак. В некоторых вариантах осуществления изобретения связанным с воспалением видом рака является рак толстой кишки или рак ободочной или прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечная стромальная опухоль (ЖКСО), аденокарцинома, рак тонкого кишечника или рак прямой кишки.
Связанные с JAK заболевания также могут включать заболевания, характеризуемые экспрессией мутированной JAK2, такой, которая имеет, по крайней мере, одну мутацию в домене псевдокиназы (например, JAK2V617F).
Связанные с JAK заболевания также включают миелопролиферативные расстройства (МПР), такие как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), первичный миелофиброз (ПМФ), хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая
миеломоноцитная лейкемия (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), системный мастоцитоз (СМ) и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения миелопролиферативным заболеванием является первичный миелофиброз (ПМФ) или миелофиброз после истинной полицитемии/эссенциальной
тромбоцитемии (МФ Пост-ИП/ЭТ).
В настоящем изобретении также представлены способы лечения
псориаза или других кожных заболеваний путем введения местной композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
В настоящем изобретении также представлен способ лечения дерматологических побочных эффектов других лекарственных средств путем введения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Например, множество фармакологических агентов вызывают нежелательные аллергические реакции, которые могут проявляться как угревая сыпь или родственный дерматит. Примеры фармацевтических агентов, которые вызывают такие нежелательные побочные эффекты, включают противораковые лекарственные средства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и подобные. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться системно или местно (например, локализовано в места дерматита) в сочетании с (например, одновременно или последовательно) фармацевтическим агентом, вызывающим
нежелательный побочный эффект. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться местно вместе с одним или более другими лекарственными средствами, где другие лекарственные средства при местном нанесении без соединения в соответствии с настоящим изобретением вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или похожие кожные расстройства. Следовательно, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают местные композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением и другой фармацевтический агент, который может вызывать дерматит, кожные расстройства или нежелательные побочные эффекты.
Другие связанные с JAK заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и синусы, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и подобные),
воспалительную миопатию, такую как миокардит и другие воспалительные заболевания.
Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения ишемически-реперфузионных повреждений или заболеваний или состояний, связанных с воспалительным ишемическим событием, таким как удар или остановка сердца. Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения вызванного эндотоксином болезненного состояния (например, осложнений после шунтирования или хронических эндотоксических состояний, вызывающих хроническую сердечную недостаточность). Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения анорексии, кахексии или утомляемости, возникающих вследствие заболевания раком или связанных с ним. Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения рестеноза, склеродермита или фиброза. Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Dudley, А.С. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 и Sriram, К. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2. Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения болезни Альцгеймера.
Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и септический шок.
Описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения подагры и увеличения размера простаты вследствие, например, доброкачественной гипертрофии простаты или доброкачественной гиперплазии простаты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные здесь ингибиторы JAK также могут применяться для лечения "синдрома сухого глаза". Термин "синдром сухого глаза" в настоящем изобретении относится к болезненным состояниям, приведенным в недавнем официальном докладе, сделанном на Симпозиуме, посвященном синдрому сухого глаза (Dry Eye Workshop (DEWS)) , где было определено, что под "сухим глазом" понимают
"разнообразные заболевания слезного аппарата и глазной поверхности, что приводит к симптомам дискомфорта, нарушению зрения и нестабильности слезной пленки с возможностью повреждения поверхности глазного яблока. Это сопровождается увеличением осмолярности слезной пленки и воспалением поверхности глазного яблока". Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of Definition and Classification Subcommittee of International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007. В некоторых вариантах осуществления изобретения "синдром сухого глаза" выбран из заболеваний с симптомами сухости глаз, связанных с дефицитом слезной жидкости (ADDE) или расстройствами, связанными с испарением слезной жидкости или из их соответствующих комбинаций.
В другом аспекте, в настоящем изобретении представлен способ лечения конъюнктивита, увеита (включая хронический увеит), хориодита, ретинита, циклитита, склерита, эписклерита и ирита; лечения воспаления или боли, связанных с трансплантацией роговицы, LASIK (лазерной кератопластикой in situ), фоторефракционной кератэктомией или LASEK (лазерным субэпителиальным кератомилезом); ингибирования потери
зрительной активности, связанной с трансплантатом роговицы, LASIK, фоторефракционной кератэктомией или LASEK; или ингибирования отторжения трансплантата у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно, соединение в соответствии с настоящим изобретением, а также другие JAK-ингибиторы, такие как описаны в заявке США № 11/637545, могут применяться для лечения респираторной дисфункции или недостаточности, связанной с вирусной инфекцией, такой как грипп и ОРВИ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, описанные во многих представленных здесь вариантах, для применения в способе
лечения любого заболевания или расстройствб1, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено применение соединения Формулы I, такого как описано в любом представленном здесь варианте, для приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения любого заболевания или расстройства, описанного здесь.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I, его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, описанные во многих представленных здесь вариантах, для применения в способе модулирования JAK1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено применение соединения Формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, таких как описаны в любом представленном здесь варианте, в целях приготовления лекарственного средства для применения в способе модулирования JAK 1.
Комбинированные терапии
Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические,
противовоспалительные агенты, стероиды, иммунодепрессанты, а также инигбиторы Bcr-АЫ, Flt-3, RAF и FAK киназы, такие как, например, описаны в W0 2006/056399 или другие агенты могут применяться в сочетании с соединениями, описанными здесь, для лечения связанных с JAK заболеваний, расстройств или состояний. Один или более дополнительных фармацевтических агентов могут вводиться пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических агентов включают ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и подобные.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Bcr-АЫ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли рода и видов, описанных в патенте США № 5521184, WO 04/005281 и заявке США № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Flt-З включают соединения и
их фармацевтически приемлемые соли, описанные в W0 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов RAF включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в WO 00/09495 and WO 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов FAK включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в WO 04/080980, WO 04/056786, W0 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и W0 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления изобретения одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с одним или более другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, особенно для лечения пациентов, устойчивых к иматинибу иди другим ингибиторам киназы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более ингибиторов JAK в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с химиотерапевтическими агентами для лечения рака, такого как множественная миелома, и могут улучшать реакцию на лечение по сравнению с реакцией на только химиотерапевтический агент, без обострения их токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, применяемых для лечения множественной миеломы, например, включают, без ограничений, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [MP] , доксорубицин, дексаметазон и Велькаде (бортезомиб) . Другие дополнительные агенты, применяемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы Bcr-АЫ, Flt-3, RAF и FAK киназы. Аддитивный или синергетический эффект является желательным эффектом сочетания ингибитора JAK в соответствии с настоящим изобретением с дополнительным агентом. Более того, резистентность клеток множественной миеломы к агентам, таким как дексаметазон, может быть обратимой при лечении с ингибитором JAK в соответствии с настоящим изобретением. Агенты могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящим изобретением в единой или непрерывной лекарственной форме, или агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
В некоторых вариантах ' осуществления изобретения кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в сочетании, по крайней мере, с одним ингибитором JAK, где дексаметазон вводят попеременно, а не непрерывно.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения сочетания одного или более ингибиторов JAK в соответствии с настоящим изобретением с другими терапевтическими агентами, могут вводиться пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является флуоцинолон ацетонид (Retisert(r)) или римексолон (AL-2178, Vexol, Alcon).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является циклоспорин (Restasis(r)).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления изобретения
кортикостероидом является триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон или флуметолон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из Dehydrex(tm)
(Holies Labs), Civanid (Opko), гиалуроната натрия (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), циклоспорина (STPET-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (тестостерон, Argentis), AGR1012(P)
(Argentis), экабета натрия (Senju-Ista), гефарната (Santen), 15-(s)-гидроксиэйкозатетраенольной кислоты (15(S)-HETE),
цевилемина, доксициклина (ALTY-0501, Alacrity), миноциклина, iDestrin(tm) (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), циклоспорина A
(Nova22007, Novagali), окситетрациклина (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-[6-[(3-
йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-N-ме тилоксолан-2-карбамила, Can-Fite Biopharma) , воклоспорина (LX21.2 или LX214, Lux Biosciences), ARG 103 (Agentis), RX-10045 (синтетического аналога резолвина, Resolvyx), DYN 15 (Dyanmis Therapeutics),
ривоглитазона (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV 1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), ребамипида (Otsuka-Novartis), OTPET-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (AMS981, Novartis), этабоната лотепреднола, ритуксимаба, тетранатрия диквафозола (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), дегидроэпиандростерона, анакинра,
эфализумаба, микофенолята натрия, этанерцепта (Embrel(r)), гидроксихлороквина, NGX2 67 (TorreyPines Therapeutics) или талидомида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является антиангиогенный агент, холинергический агонист, модулятор рецептора TRP-1, блокатор кальциевого канала, секретагог муцина, стимулятор MUC1, ингибитор кальцинейрина, кортикостероид, агонист рецептора P2Y2, агонист мускаринового рецептора, другой ингибитор JAK, ингибитор Bcr-АЫ киназы, ингибитор Flt-3 киназы, ингибитор RAF киназы и ингибитор FAK киназы, такой как, например, описаны в W0 2006/056399. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является производное тетрациклина (например, миноциклин или доксициклин).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительными терапевтическим агентами являются смягчающие глазные капли (также известные как "искусственные слезы"), которые включают, но не ограничены ими, композиции, содержащие поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400) или
карбоксиметилцеллюлозу. Искусственные слезы могут помочь лечению "сухих глаз", компенсируя пониженную влажность и смазывающую способность слезной пленки. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительным терапевтическим агентом является муколитическое лекарственное средство, такое как N-ацетилцистеин, которое может взаимодействовать с мукопротеинами и, следовательно, снижать вязкость слезной
пленки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент включает антибиотик, противовирусное средство, противогрибковое средство, анестетик, противовоспалительные агенты, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные и противоаллергические агенты. Примеры подходящих лекарственных средств включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофолоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его производные ("рифампины") ; циклосерин; бета-лактамы;
цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак;
флурбипрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамин или азалидный антибиотик.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы При применении в качестве лекарственных средств соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены хорошо известными в данной области техники способами, и могут вводиться множеством способов, в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от области, подлежащей лечению.
Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и через слизистые оболочки, включая интраназальное, вагинальное и ректальное введение), легочное (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая применение небулайзера;
внутритрахеальное или интраназальное введение), пероральное или парентеральное. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное или инъекции или вливания; или интракраниальное, например,
интратекальное или интравентрикулярное введение. Парентеральное введение может быть в виде отдельной болюсной дозы или может быть, например, непрерывным с перфузионным насосом. Фармацевтические композиции и составы для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители на водной, порошковой или масляной основе, загустители и тому подобные вещества, могут быть необходимы или желательны. Также могут применяться презервативы, перчатки и тому подобные покрытия. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для перорального введения. В других вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для местного введения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями). При получении композиций в соответствии с настоящим изобретением активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в такой носитель в виде, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих вплоть до 10% к массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков1.
При приготовлении композиции активное соединение может быть измельчено до подходящего размера частиц до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, оно может быть измельчено до размера частиц менее
200 меш. Если активное соединение хорошо растворимо в воде, размер частиц может быть скорректирован измельчением для получения практически однородного распределения в композиции, например, около 4 0 меш.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть измельчены известными способами, такими как влажное измельчение с получением частиц, пригодных для получения таблеток и других типов композиций. Тонкоизмельченные (до наночастиц) препараты соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, см. Международную заявку на патент № WO 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и вкусовые добавки. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отложенное выделение активного ингредиента после введения пациенту, с применением способов, известных в данной области техники.
Композиции могут быть составлены в стандартных лекарственных формах, где каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), более предпочтительно, от около 100 до около 500 мг, активного ингредиента. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве однородных доз для человека и других млекопитающих, где каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанное на оказание желаемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком спектре доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Должно быть понятно, однако, что количество соединения для конкретного введения обычно определяется терапевтом согласно имеющимся обстоятельствам, включая состояние заболевания, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобные факторы.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения в соответствии с настоящим изобретением. Если такая предварительная композиция называется гомогенной, это значит, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован в композиции так, чтобы композицию можно было легко разделить на равно эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную композицию затем делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента в соответствии с настоящим изобретением.
Таблетки или пилюли в соответствии с настоящим изобретением могут быть покрыты или другим образом сформованы, чтобы получить лекарственную форму, обладающую преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, где последний имеет форму оболочки по отношению к первому. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который противостоит распаду компонента в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить нетронутым в двенадцатиперстную кишку или замедляет его выделение. Множество материалов может применяться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, включая полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и
композиции в соответствии с настоящим изобретением, для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, сиропы со вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, конопляное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а. также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляций или инсуфляций включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции вводят перорально или назально через дыхательные пути для местного или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено к маске на лицо или к аппарату для дыхания с перемежающимся положительным давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию подходящим образом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, зависит от того, что вводят, от цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.д. При терапевтическом применении, композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, остановки симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы зависят от подлежащего лечению болезненного состояния, а также от мнения лечащего клинициста, основанного на таких факторах как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента, и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в виде описанных выше фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными способами стерилизации или путем
стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизованы, где лиофилизованные препараты объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Значение рН препарата соединения обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно, от 5 до 9, и наиболее предпочтительно, от 7 до 8. Следует иметь в виду, что использование некоторых из вышеизложенных наполнителей, носителей или стабилизаторов приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтические дозы описанных здесь соединений могут варьировать в зависимости от, например, конкретного применения, для которого проводят лечение, способа введения соединения, здоровья и состояния пациента и мнения лечащего терапевта. Пропорция или концентрация соединения в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от множества факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% масс./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типовые дозы составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза зависит от таких переменных, как тип и продолжительность развития болезни или расстройства, общего состояния здоровья конкретного пациента, относительной биологической эффективности выбранного соединения, композиции наполнителя и способа введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-реакция, полученных в системах тестирования in vitro или на животных моделях.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммунодепрессанты, примеры которых перечислены выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид, вводят в виде офтальмологической композиции. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида и офтальмологически приемлемого носителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является жидкая композиция, полутвердая композиция, вставка, пленка, микрокапсулы или наночастицы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является жидкая композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения
офтальмологической композицией является полутвердая композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения
офтальмологической композицией является местная композиция. Местные композиции включают, но не ограничены ими, жидкие и полутвердые композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является местная композиция. В некоторых вариантах осуществления изобретения местная композиция содержит водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическую композицию местно наносят на переднюю часть глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в мешочек. В некоторых вариантах осуществления изобретения
офтальмологическая композиция стерилизована. Стерилизация может быть проведена путем стерилизующей фильтрацией раствора, или нагреванием раствора в готовой к использованию ампуле. Офтальмологические композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут содержать фармацевтические наполнители, подходящие для приготовления офтальмологических препаратов. Примеры таких наполнителей включают консерванты, буферные агенты, хелатирующие агенты, антиоксиданты и соли для регулирования осмотического давления.
В настоящем описании, термин "офтальмологически приемлемый носитель" относится к любому материалу, который может содержать и выделять соединение или его фармацевтически приемлемую соль
или N-оксид, и которое совместимо с глазом. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологически
приемлемым носителем является вода или водный раствор или суспензия, но также могут быть масла, которые применяют для получения мазей, и полимерные матрицы, которые применяют в глазных вставках. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицией может быть водная суспензия, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид. Жидкие офтальмологические композиции, включая мази и суспензии, могут иметь вязкость, которая подходит для выбранного способа введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция имеет вязкость в интервале от около 1000 до около 30000 сантипуаз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологические композиции могут дополнительно содержать одно или более поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, регуляторов тоничности, консервантов (например, ЭДТК, ВАК (хлорид бензалкония), хлорит натрия, перборат натрия, поликватерний-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 4 00, пропиленгликоль гидроксиметилцеллюлоза,
гидроксипропил-гуар, гиалуроновая кислота и
гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобные. Добавки в композиции могут включать, но не ограничены ими, хлорид натрия, бикарбонат натрия, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и перборат натрия.
Водные офтальмологические композиции (растворы или суспензии) обычно не содержат физиологически или офтальмологически опасных составляющих. В некоторых вариантах осуществления изобретения в композиции применяют очищенную или деионизированную воду. Значение рН может быть доведено добавлением любых физиологически и офтальмологически приемлемых рН корректирующих кислот, оснований или буферов до интервала от около 5,0 до 8,5. Офтальмологически приемлемые примеры кислот включают уксусную, борную, лимонную, фосфорную,
хлористоводородную и подобные, и примеры оснований включают гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия, трометамин,
трисгидроксиметиламинометан и подобные. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид аммония и смеси указанных выше кислот и оснований.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают образование или подачу депо терапевтического агента для контакта с внешней поверхностью глаза. Депо относится к источнику терапевтического агента, который медленно вымывается слезами или другими механизмами очистки глаза, что поддерживает непрерывную, устойчивую высокую концентрацию терапевтического агента в жидкости на внешней поверхности глаза при однократном введении. Не ограничиваясь определенной теорией, можно считать, что абсорбция и проникновение могут зависеть как от концентрации растворенного лекарственного средства, так и от длительности контакта внешней ткани с жидкостью, содержащей лекарственное средство. Так как лекарственное средство удаляется при выведении глазной жидкости и/или при абсорбции в ткань глаза, следующая порция лекарственного средства поступает (например, растворяется) в пополняемую глазную жидкость из депо. Следовательно, применение депо может облегчить поступление в ткани глаза малорастворимых терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения депо можно оставлять вплоть до восьми часов или более. В некоторых вариантах осуществления изобретения формы офтальмологических депо включают, но не ограничены ими, водные полимерные суспензии, мази и твердые вставки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления изобретения
офтальмологической композицией является устройство доставки на основе масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит петролейную или ланолиновую основу, к которой добавляют активный ингредиент, обычно в количестве от 0,1 до 2%, и наполнители. Обычно основы включают, но не
ограничены ими, минеральное масло, вазелин и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления изобретения мазь наносят в виде полоски на нижнее веко.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является офтальмологическая вставка. В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая вставка является биологически инертной, мягкой, биоразлагаемой, вязкоэластичной, стабильной к стерилизации после контакта с терапевтическими агентами, резистентной к инфекциям, переносимым по воздуху бактериями, биоразлагаемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит офтальмологически приемлемую матрицу, например, полимерную матрицу. Матрица обычно является полимером, и терапевтический агент обычно диспергирован в нем или связан с полимерной матрицей. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент медленно выделяется из матрицы при растворении или гидролизе ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер является биоразлагаемым (растворимым), и скорость растворения может контролировать скорость выделения терапевтического агента, диспергированного в нем. В другой форме полимерной матрицей является биоразлагаемый полимер, который разрушается при гидролизе с выделением терапевтического агента, связанного с ним или диспергированного в нем. В других вариантах осуществления изобретения матрица и терапевтический агент могут быть окружены дополнительным полимерным покрытием для дальнейшего контроля выделения. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит биоразлагаемый полимер, такой как поликапролактон (ПКЛ) , сополимер зтилена/винилацетата (ЭВА) , полиалкилцианоакрилат, полиуретан, найлон или поли(dl-лактид-со-гликолид) (ПЛГА) или сополимер любого из них. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент диспергируют в материале матрицы, или диспергируют в мономерной композиции, применяемой для получения материала матрицы, до полимеризации. В некоторых вариантах
осуществления изобретения количество терапевтического агента составляет от около 0,1 до около 50%, или от около 2 до около 20%. В других вариантах осуществления изобретения биоразлагаемую или биоразрушаемую полимерную матрицу применяют так, чтобы израсходованную вставку не было необходимости удалять. При разложении или растворении биоразлагаемого или биоразрушаёмого полимера выделяется терапевтический агент.
В других вариантах осуществления изобретения
офтальмологическая вставка содержит полимер, включая, но не ограничиваясь теми, что описаны в Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., страницы 12-17 (Jan. 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), акрилатного или метакрилатного полимера или сополимера (например, семейства полимеров Eudragit(r) от Rohm или Degussa), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоаминовых) дендримеров, поли(диметилсилоксана), полиэтиленоксида, поли(лактид-со-
гликолида), поли(2-гидроксиэтилметакрилата), поли(винилового спирта) или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах осуществления изобретения вставка содержит Gelfoam(r) R. В некоторых вариантах осуществления изобретения вставкой является конъюгат полиакриловой кислоты 450 кДа-цистеина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является офтальмологическая пленка. Полимеры, подходящие для такой пленки, включают, но не ограничены ими, описанные в публикации Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., страницы 12-17 (Jan. 2008). В некоторых вариантах осуществления изобретения пленкой являются мягкие контактные линзы, которые сделаны из сополимеров N,N-диэтилакриламида и метакриловой кислоты, поперечно сшитой с диметакрилатом этиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция содержит микросферы или
наночастицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы содержат желатин. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы впрыскивают в задний сегмент глаза, в сосудистую оболочку, в склеру, интравитреально или субретинально. В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы или наночастицы содержат полимер, включающий, но не ограниченный ими, описанные в публикации Wagh, et al. , "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., страницы 12-17 (Jan. 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимером является хитозан, поликарбоновая кислота, такая как полиакриловая кислота, частицы альбумина, сложные эфиры гиалуроновой кислоты, полиитаконовая кислота,
поли(бутил)цианоакрилат, поликапролактон,
поли(изобутил)капролактон, поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) или поли(молочная кислота). В некоторых вариантах осуществления изобретения микросферы или наночастицы содержат твердые липидные частицы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция содержит ионообменную смолу. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменной смолой является неорганический цеолит или синтетическая органическая смола. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменная смола включает, но не ограничена ими, описанные в публикации Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения ионообменной смолой является частично нейтрализованная полиакриловая кислота.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологической композицией является водная полимерная суспензия. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический агент или полимерный суспендирующий агент суспендируют в водной среде. В некоторых вариантах
осуществления изобретения водные полимерные суспензии могут быть составлены так, чтобы они сохраняли ту же или практически ту же вязкость в глазу, которую они имели до введения в глаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения они могут быть составлены так, чтобы при контакте со слезной жидкостью возникало повышенное гелеобразование.
В изобретении также представлена фармацевтическая композиция для местного нанесения на кожу, включающая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: эмульсию масло-в-воде и
терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульсия содержит воду, масляный компонент и эмульгатор.
В настоящем описании термин " эмульгатор" включает, в одном аспекте, вещество или смеси веществ, которые поддерживают элемент или частицу в суспензионном состоянии в жидкой среде. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор способствует образованию эмульсии при смешении масляной фазы с водой. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор включает одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент присутствует в количестве от около 10% до около 40% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из вазелина, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и силиконовых масел.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта,
светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит окклюзионный агент.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент присутствует в количестве от около 2% до около 15% к массе композиции.
В настоящем описании термин "окклюзионный агент" относится к гидрофобному агенту или смесям гидрофобных агентов, образующим окклюзионную пленку на коже, которая снижает потерю воды через кожу (трансэпидермальную потерю воды, TEWL) путем предотвращения испарения воды с рогового слоя.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит одно или более веществ, выбранных из жирных кислот (например, ланолиновой кислоты), жирных спиртов (например, ланолинового спирта), углеводородных масел и восков (например, вазелина), многоатомных спиртов (например, пропиленгликоля), силиконов (например, диметикона), стеринов (например, холестерина), растительного или животного жира (например, масла какао), растительного воска (например, карнаубского воска) и сложного эфира воска (например, пчелиного воска).
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент включает одно или более веществ, выбранных из жирных спиртов ланолиновой кислоты, ланолинового спирта, вазелина, пропиленгликоля, диметикона, холестерина, масла какао, карнаубского воска и пчелиного воска.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит вазелин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения окклюзионный агент содержит белый вазелин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит загуститель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель присутствует в количестве от около 2% до около 8% к массе композиции.
В настоящем описании термин "загуститель" относится к веществу или смеси веществ, которые повышают вязкость и/или консистенцию композиции или улучшает реологию композиции.
осуществления более веществ,
осуществления более веществ,
осуществления
изобретения независимо
изобретения независимо
изобретения независимо
изобретения независимо
В некоторых вариантах загуститель содержит одно или выбранных из жирных спиртов.
В некоторых вариантах загуститель содержит одно или выбранных из С12-20 жирных спиртов.
В некоторых вариантах загуститель содержит одно или более веществ, выбранных из Ci6_i8 жирных спиртов.
В некоторых вариантах осуществления загуститель содержит одно или более веществ, выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масляный компонент содержит смягчитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель присутствует в количестве от около 5% до около 15% к массе композиции.
В настоящем описании термин "смягчитель" относится к агенту, который смягчает или успокаивает кожу или успокаивает раздраженную внутреннюю поверхность.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлых минеральных масел и триглицеридов со средней цепью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вода присутствует в количестве от около 35% до около 65% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор присутствует в количестве от около 1% до около 9% к массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает стабилизатор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор присутствует в количестве от около 0,05% до около 5% к массе композиции.
В настоящем описании термин "стабилизатор" относится к веществу или смеси веществ, которые улучшают стабильность фармацевтической композиции и/или совместимость компонентов композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор предотвращает агломерацию эмульсии и стабилизирует капли в эмульсии масло-в-воде.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизирующий агент содержит ксантановую камедь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает растворитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель присутствует в количестве от около 10% до около 35% к массе композиции.
В настоящем описании термин "растворитель" относится к жидкому веществу или смеси веществ, способных растворять соединения в соответствии с настоящим изобретением или другие вещества в композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворителем является жидкое вещество или смесь
жидких веществ, в которой соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль обладает достаточной растворимостью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 0,5% до около 2,0% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 0,5% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 1% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии . с настоящим изобретением присутствует в количестве от около 1,5% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве, выбранном от около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 и 2,0% к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит: воду; масляный компонент; эмульгатор; растворитель; стабилизатор; и от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:
от около 35% до около 65% воды к массе композиции;
от около 10% до около 40% масла к массе композиции;
от около 1% до около 9% эмульгатора к массе композиции;
от около 10% до около 35% растворителя к массе композиции;
от около 0,05% до около 5% стабилизатора к массе композиции; и
от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из вазелинов, жирных спиртов, минеральных масел, триглицеридов и диметиконов;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей; и
стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
масляный компонент содержит одно или более веществ, независимо выбранных из белого вазелина, цетилового спирта, стеарилового спирта, светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и
стабилизатор содержит ксантановую камедь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:
от около 35% до около 65% воды к массе композиции;
от около 2% до около 15% окклюзионного агента к массе
композиции;
от около 2% до около 8% загустителя к массе композиции; от около 5% до около 15% смягчителя к массе композиции; от около 1% до около 9% эмульгатора к массе композиции; от около 0,05% до около 5% стабилизатора к массе композиции;
от около 10% до около 35% растворителя к массе композиции;
от около 0,5% до около 2,0% соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли к массе композиции в пересчете на свободное основание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
окклюзионный агент содержит вазелин;
загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из одного или более жирных спиртов;
смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из минеральных масел и триглицеридов;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицериновых эфиров жирных кислот и сорбитовых эфиров жирных кислот;
стабилизатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из полисахаридов; и
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкиленгликолей и полиалкиленгликолей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения:
окклюзионный агент содержит белый вазелин;
загуститель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из цетилового спирта и стеарилового спирта;
смягчитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из светлого минерального масла, триглицеридов со средней цепью и диметикона;
эмульгатор содержит одно или более веществ, независимо выбранных из глицерилстеарата и полисорбата 20;
стабилизатор содержит ксантановую камедь; и
растворитель содержит одно или более веществ, независимо выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также включает противомикробный консервант.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант присутствует в количестве от около 0,05% до около 3% к массе композиции.
В настоящем описании фраза "противомикробный консервант" относится к веществу или смеси веществ, которые ингибируют рост микробов в композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант содержит одно или более веществ, независимо выбранных из алкилпарабенов и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный консервант содержит одно или более веществ, независимо выбранных из метилпарабена, пропилпарабена и феноксиэтанола.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также содержит хелатирующий агент.
В настоящем описании фраза "хелатирующий агент" относится к соединению или смеси соединений, которые обладают способностью образовывать сильные связи с ионами металла.
В некоторых вариантах осуществления изобретения хелатирующий агент включает эдетат динатрий.
В настоящем описании "% к массе композиции" означает концентрацию компонента в композиции, рассчитанную в массовых процентах, то есть масса компонента к массе композиции. Например, 1% масс./масс, компонента А = [(масса компонента А) / (общая масса композиции)] х 100.
В настоящем описании "% к массе композиции в пересчете на свободное основание" соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли означает, что % масс./масс, рассчитывают на основе массы свободного основания соединения в соответствии с настоящим изобретением к общей массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения компоненты присутствуют в точно обозначенных интервалах (например, термин
"около" не присутствует). В некоторых вариантах осуществления изобретения "около" означает плюс или минус 10% от значения.
Понятно, что некоторые компоненты фармацевтических композиций, описанных здесь, могут обладать множеством функций. Например, данное вещество может действовать как эмульгатор и стабилизатор. В некоторых таких случаях функция данного компонента может считаться единственной, хотя его свойства позволяют множественную функциональность. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый компонент композиции содержит разные вещества или смеси веществ.
В настоящем описании термин "компонент" означает одно вещество или смесь веществ.
В настоящем описании термин "жирная кислота" относится к алифатической кислоте, которая насыщена или ненасыщена. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирной кислотой является смесь различных жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирная кислота содержит от около восьми до около тридцати атомов углерода в среднем. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирная кислота содержит от около 12 до 20, 14-20 или 16-18 атомов углерода в среднем. Подходящие жирные кислоты включают, но не ограничены ими, цетиловую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, эруциновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолевую кислоту, каприновую кислоту, каприловую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, гидроксистеариновую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, цетостеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, сесквиолеиновую кислоту, сескви-9-октацекановую кислоту, сесквиизооктадекановую кислоту, бегеновую кислоту, изобегеновую кислоту и арахидоновую кислоту или их смеси.
В настоящем описании, термин "жирный спирт" относится к алифатическому спирту, который насыщен или ненасыщен. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирным спиртом является смесь различных жирных спиртов. В некоторых вариантах осуществления изобретения жирный спирт содержит от около 12 до около 20, от около 14 до около 20 или от около 16 до около 18
атомов углерода в среднем. Подходящие жирные спирты включают, но не ограничены ими, стеариловый спирт, лауриловый спирт, пальмитиловый спирт, цетиловый спирт, каприловый спирт, каприлиловый спирт, олеиловый спирт, линолениловый спирт, арахидоновый спирт, бегениловый спирт, изобегениловый спирт, селахиловый спирт, химиловый спирт и линолеиловый спирт или их смеси.
В настоящем описании, термин "полиалкиленгликоль", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к полимеру, содержащему оксиалкиленовые мономерные единицы или сополимер различных оксиалкиленовых мономерных единиц, где алкиленовая группа содержит от 2 до б, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. В настоящем описании, термин "оксиалкилен", применяемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкилен-. В некоторых вариантах, полиалкиленгликолем является полиэтиленгликоль.
В настоящем описании, термин, "сорбитовый эфир жирной кислоты" включает продукты, полученные из сорбитана или сорбита и жирных кислот и, как вариант, полимер на основе зтиленгликоля, содержащий сорбитовые эфиры и
полиэтоксилированные сорбитовые эфиры. В некоторых вариантах осуществления изобретения сорбитовым эфиром жирной кислоты является полиэтоксилированный сорбитовый сложный эфир.
В настоящем описании, термин "сложный сорбитовый эфир" относится к соединению или смеси соединений, полученных этерификацией сорбитола и, по крайней мере, одной жирной кислоты. Жирные кислоты, применяемые для получения сорбитовых эфиров, включают, но не ограничены ими, описанные здесь. Подходящие сложные сорбитовые эфиры включают, но не ограничены ими, серию Span(tm) (от Uniqema), которая включает Span 2 0 (сорбитана монолаурат) , 40 (сорбитан монопальмитат) , 60 (моностеарат сорбитана), 65 (сорбитана тристеарат) , 80 (моноолеат сорбитана) и 85 (триолеат сорбитана). Другие подходящие сложные сорбитовые эфиры перечислены в публикации R. С. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed., которая полностью включена в
настоящее описание в качестве ссылки.
В настоящем описании, термин "полиэтоксилированный сложный сорбитовый эфир" относится к соединению или смеси соединений, полученных этоксилированием сорбитового эфира жирной кислоты. Полиоксиэтиленовая часть соединения может находиться между сложноэфирной группой и сорбитановой группой. В настоящем описании, термин "сложный сорбитовый эфир" относится к соединению или смеси соединений, полученных этерификацией сорбита и, по крайней мере, одной жирной кислоты. Жирные кислоты, применяемые для получения полиэтоксилированных сложных эфиров сорбитана, включают, но не ограничены ими, описанные здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 2 до около 200 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 2 до около 100 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 8 0 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 40 оксиэтиленовых единиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиоксиэтиленовая часть соединения или смеси содержит от около 4 до около 2 0 оксиэтиленовых единиц. Подходящие полиэтоксилированные сложные сорбитовые эфиры включают, но не ограничены ими, серию Tween(tm) (от Uniqema), которая включает Tween 20 (ПОЭ(20) сорбитана монолаурат) , 21 (ПОЭ(4) сорбитана монолаурат), 40 (ПОЭ(20) сорбитана монопальмитат) , 60 (ПОЭ(20) моностеарат сорбитана), 60К (ПОЭ(20) моностеарат сорбитана), 61
(ПОЭ(4) моностеарат сорбитана), 65 (ПОЭ(20) сорбитана тристеарат), 80 (ПОЭ(20) моноолеат сорбитана), 80К (ПОЭ(20) моноолеат сорбитана), 81 (ПОЭ(5) моноолеат сорбитана) и 85
(ПОЭ(20) триолеат сорбитана). В настоящем описании аббревиатура "ПОЭ" относится к полиоксиэтилену. Количество после аббревиатуры ПОЭ относится к числу повторяющихся оксиэтиленовых единиц в соединении. Другие подходящие полиэтоксилированные
сорбитовые эфиры жирных кислот перечислены в публикации R. С. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэтоксилированным сложным эфиром сорбитана является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэтоксилированным сложным сорбитовым эфиром является полисорбат 20.
В настоящем описании термин "глицериновые эфиры жирных кислот" относится к моно-, ди- или триглицеридам жирных кислот. Глицериновые эфиры жирных кислот могут быть в некоторых случаях замещены группами сульфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемыми солями. Подходящие жирные кислоты для получения глицериновых эфиров жирных кислот включают, но не ограничены теми, что описаны здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицериновым эфиром жирной кислоты является моноглицерид жирной кислоты, содержащий от 12 до 18 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицериновым эфиром жирной кислоты является стеарат глицерина.
В настоящем описании термин "триглицериды" относится к триглицериду жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения триглицеридами являются триглицериды со средней цепью.
В настоящем описании, термин "алкиленгликоль" относится к группе формулы -0-алкилен-, где алкиленовая группа содержит от 2 до б, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленгликолем является пропиленгликоль (1,2-пропандиол).
В настоящем описании термин "полиэтиленгликоль" относится к полимеру, содержащему этиленгликолевые мономерные единицы формулы -0-СН2-СН2-. Подходящие полиэтиленгликоли могут содержать свободные гидроксильные группы на каждом конце молекулы полимера или могут содержать одну или более гидроксильных групп, этерифицированных низшим алкилом, например, метильной группой. Также подходят производные полиэтиленгликолей, содержащие этерифицируемые карбоксигруппы.
Полиэтиленгликолями, применяемыми в соответствии с настоящим изобретением, могут быть полимеры с любой длиной цепи или молекулярной массой, и они могут иметь разветвление. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 9000. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 5000. В некоторых вариантах осуществления изобретения средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от около 200 до около 900. В некоторых вариантах, средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет около 4 00. Подходящие полиэтиленгликоли включают, но не ограничены ими, полиэтиленгликоль-200, полиэтиленгликоль-300,
полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-600 и
полиэтиленгликоль-900. Число после дефиса в наименовании показывает среднюю молекулярную массу полимера.
Фармацевтические композиции, представляющие собой эмульсию (крем) типа масло-в-воде можно получить путем использования верхнеприводной мешалки с лопастями с высоким и низким сдвигом. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции можно синтезировать согласно следующей методике:
1. Фазу, содержащую часть противомикробного консерванта можно приготовить путем смешения части противомикробного консерванта с частью растворителя.
2. Затем фазу, содержащую стабилизатор, получают смешением стабилизатора с частью растворителя.
3. Затем масляную фазу получают смешением смягчителя, эмульгатора, окклюзионного агента и загустителя. Масляную фазу нагревают до 70-80°С для плавления и образования однородной смеси.
4. Затем водную фазу получают смешением очищенной воды, остатка растворителя и хелатирующего агента. Фазу нагревают до 70-80°С.
5. Водную фазу со стадии 4, фазу с противомикробным консервантом со стадии 1 и соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль
100
объединяют с получением смеси.
6. Фазу со стабилизатором со стадии 2 затем добавляют к смеси со стадии 5.
7. Масляную фазу со стадии 3 затем объединяют со смесью со стадии б и перемешивают мешалкой с лопастью с высоким сдвигом с образованием эмульсии.
8. Наконец, может быть добавлен дополнительный противомикробный консервант к эмульсии со стадии 7. Перемешивание продолжают, и затем продукт охлаждают при перемешивании мешалкой с лопастью с низким сдвигом.
Синтез
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая соли и N-оксиды, могут быть получены с применением способов, известных в органическом синтезе, и могут быть синтезированы с применением любого из множества возможных схем синтеза.
Реакции получения соединений в соответствии с настоящим изобретением могут проводиться в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть практически нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения реакций, например, при температурах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в растворителе или смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.
Получение соединений в соответствии с настоящим изобретением может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп может быть легко определена специалистом в данной области техники. Сведения о химии защитных групп можно найти, например, в публикации Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John
101
Wiley & Sons: New Jersey, (2007), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Реакции могут отслеживаться любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно отслеживать с помощью спектроскопии, такой как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С) , инфракрасной спектроскопии, спектрометрии (например, УФ-видимой), масс-спектрометрии или методов хроматографии, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Соединения Формулы I, где X является циано, могут быть получены способами, аналогичными тем, которые изображены на Схеме I. Соответственно защищенный пиразол-4-ил-пирроло[2,3d]пиримидин или пиррол-3-ил-пирроло[2,З-d]пиримидин формулы (а) подвергают взаимодействию с защищенным алкеном формулы (Ь) в реакции присоединения по Михаэлю в присутствии конденсирующего агента. Защитными группами, Р1 и R, могут быть любые подходящие защитные группы, включая, но не ограничиваясь ими, защитные группы для аминов, указанные в публикации Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, страницы 696-887 (и, в частности, страницы 872-887) (2007), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах Р1 является 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM). В некоторых вариантах осуществления изобретения R защитной группой является группа, которая может быть селективно удалена в присутствии Р1 защитной группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения R защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил (Cbz). Конденсирующим агентом может быть любой подходящий конденсирующий агент, применяемый в реакции присоединения по Михаэлю, включая, но не ограничиваясь ими, галогенид тетраалкиламмония, гидроксид тетраалкиламмония, гуанидин, амидин, гидроксид, алкоксид, силикат, фосфат щелочного металла, оксид, третичный амин, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрофосфат щелочного металла, фосфин или соль карбоновой кислоты с щелочным
102
металлом. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсирующим агентом является тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2.2)октан, гидроксид трет-бутиламмония, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, фосфат трикалия, силикат натрия, оксид кальция, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрофосфат калия, трифенилфосфин, триэтилфосфин, ацетат калия или акрилат калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсирующим агентом является 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU). Реакция присоединения по Михаэлю соединения Формул (а) и (Ь) может проводиться в подходящем растворителе (например, ацетонитриле). Схема I
С продукта реакции присоединения по Михаэлю (с) затем можно снять защиту с удалением R защитной группы с получением пирролидинового основания (d) . Например, если R является ВОС, защитную группу можно удалить обработкой НС1 в диоксане, если R является Cbz, защитную группу можно удалить в условиях гидрирования (например, газообразный водород в присутствии 10% палладия на угле). Затем пирролидиновое основание (d) можно подвергнуть взаимодействию с ароматической группой формулы Аг-X1 с получением арилпирролидина формулы (е) . Подходящие
103
уходящие группы для X1, включают, но не ограничены ими, хлор, бром, фтор, -OSO2CF3 и тио (SH) . Реакция может проводиться в присутствии основания (такого как третичный амин, например, диизопропилэтиламин) в растворителе, таком как N-метилпирролидон (NMP), диоксан или этанол (EtOH) при повышенной температуре (например, от 60 до 135°С). Затем с соединения формулы (е) можно снять защиту с получением соединения Формулы I.
Соединения Формулы (а) можно получить способами, аналогичными изображенным на Схеме II. Соответственно, сочетание Сузуки защищенного 4-хлорпирроло[2,З-d]пиримидина формулы (f) (где R" является водородом, алкилом или два R" объединены вместе с атомами кислорода и бора с образованием, как вариант, замещенного гетероциклоалкильного кольцо, такого как пинаколовое кольцо) с защищенной или незащищенной пиррол-Зил- или пиразол-4-илбороновой кислотой или сложным эфиром формулы (д) (например, где R' является Н или защитной группой) в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) или тетракис(три(о-
толилфосфин))палладия(0) ) и основания (например, карбоната калия) дает желаемый исходный материал формулы (а) (см., например, Пример '65 из US 20070135461, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки). Пиррол-З-ил-или пиразол-4-илбороновый сложный эфир или кислота могут быть защищены любой подходящей защитной группой. Также, Р1 защитной группой может быть любая подходящая защитная группа (например, диэтоксиметил (DEM) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM)).
Схема П
пел ^
N N, Р1 = DEM или SEM N " P1 (a) P1
Алкен формулы (b) можно получить взаимодействием пирролидинового альдегида формулы (h) с реагентом Хорнера-Водсворта-Эммонса, как показано на Схеме III. R защитной
104
группой может быть любая защитная группа, представленная выше (например, ВОС или Cbz).
Схема III
R (MeO)2P(0)CH2CN r
N KOtBu М
4z/
СНО R=Cbz Ч=*г' (b)
R=Boc или
(h)
Соединения Ar-Х1 можно получить способами, известными в данной области техники. Соединения, где Аг является конденсированной гетероциклоалкил(гетеро)арильной группой с S-оксо- или S,S-диоксотиоэфирной группой (v) или (vi), могут быть получены способами, аналогичными показанным на Схеме IV. Таким образом, подходящая дихлор(гетеро)арилальдегидная группа (например, соединение формулы (х)) взаимодействует с реагентом Виттига с получением (3-метоксиалкенильной группы (например, соединения формулы (ii)), которое затем может быть гидролизовано и восстановлено с получением р-гидроксиэтановой группы (например, соединения формулы (iii)). Гидроксильную группу в (S-гидроксиэтановой группе затем можно превратить в тиогруппу (например, соединение формулы (iv) и циклизовать с получением тиоэфира. Тиоэфир можно окислить с применением подходящего окисляющего агента (например, м-хлорпербензойной кислоты, тСРВА) с получением S-оксотиоэфира (например, соединения формулы (v) ) и S,S-диоксотиоэфира (например, соединения формулы (vi)). Схема IV
rj/^XH0 (Ph3P)CH(OMe) ^W^0Me 1)aq.HCI ff'V'"^0*
d^S^CI " CI^N^CI 2)№BH4 CI^N^CI
1)AcSH л _ oH 1) NaH,
РИЗР.ДЕАД /W^^ ДМФ
2)AcCI.MeOH CI-^N^CI (iv> 2)mCPBA CI^N S (v) c,
b " " d/4 o
(vi)
Определенные соединения Формулы Ar-X1, где Аг является конденсированным гетероарилом или арилоксазолом, могут быть получены методами, аналогичными изображенным на Схеме V. Таким образом, 1-нитро-2-гидроксиларильную или гетероарильную группу
105
формулы (i) восстанавливают с получением 1-амино-2-гидроксиларильной или гетероарильной группы формулы (ii) , которая может быть циклизована с получением бензо[d]оксазол-2(ЗН)-тиона формулы (iii). Определенные соединения Формулы (iii) затем можно подвергнуть реакции с получением 2-хлор конденсированного оксазола формулы (iv). Схема V
Ь1Л Fe. HCI
N02 НОАс, Д
ми CSCb н
ОН или SnCI2-2H20 (I) ТГФ,НгО,Д (ii)
(аН > =S или V_J-,0-
Он EtOCS2K (Ш) U
SOCI2
(iv)
В некоторых случаях соединение формулы (iii) может быть подвергнуто взаимодействию непосредственно с соединением формулы (d) из Схемы I способами, аналогичными изображенным на Схеме VI. Таким образом, соединение формулы (d) реагирует с соединением формулы (iii) в присутствии основания, такого как третичный амин (например, диизопропилэтиламин) и растворителя (например, диоксана) при повышенной температуре (например, 7 0°С) с последующей обработкой нитратом серебра в присутствии гидроксида аммония и этанола и снятием защиты с получением желаемого соединения. Схема VI
ДИПЕА, диоксан
70°С, 1.5 ч 1)ТФК7ДХМ
2)AgN03 2H?H2NH2> 2 NH4OH Ме0Н ЕЮН
Альтернативно, соединения Формулы Ar-Х1, где Аг является конденсированным гетероарил- или арилоксазолом, могут быть получены способами, аналогичными показанным на Схеме VII. Таким
106
образом, соединение формулы (i) подвергают взаимодействию с фенилхлортионокарбонатом и пиридином с последующим взаимодействием с ядром пирролидиновой структуры формулы (ii) с получением соединения формулы (iii). Соединение формулы (iii) затем может быть циклизовано и лишено защиты с получением желаемого соединения формулы (iv). Схема VII
НО.
NH2 1)PhOC(=S)CI
пиридин 2) Ядро ' пирролидина ТЭА^
СНЙ13, 70°С
A9NO3 1)ТФК/ДХМ NH4OH 2)Wwz N' fXx
Соединение Формулы I, где X является фтором, может быть получено способами, показанными на Схеме VIII. Таким образом, защищенный 3-карбоксипирролидин (R является защитной группой) формулы 1 восстанавливают с получением производного метилола формулы 2 . Затем производное метилола окисляют реакцией окисления Сверна с получением альдегида формулы 3. Затем альдегид подвергают взаимодействию с сульфоном фторметилфенила в присутствии диизопропиламида лития (ДАЛ) с получением соединения формулы 4. Соединение формулы 4 подвергают взаимодействию с удалением группы -БОгРп и получением гидроксильного соединения формулы 5. Гидроксильная группа соединения формулы 5 может быть превращена в мезилатную группу (соединение формулы 6), которая затем может взаимодействовать с защищенным соединением пирроло[2,З-d]пиримидина с получением соединения формулы 7. С соединения формулы 7 затем можно снять защиту с получением пирролидинового основания формулы 8 . Соединение формулы 8 затем может быть замещено соединением
107
формулы (d) на Схеме I, соединением формулы (d) на Схеме VI или соединением формулы (ii) на Схеме VII с получением желаемого соединения Формулы I. Альтернативно, соединение гидроксила формулы 5 на Схеме VIII можно получить способом, показанным на Схеме IX.
Схема VIII
ТГФ
о ОоКТ
Swern [О]
R-N-4 Z О 2 ОН Н
ЛДА, ТГФ
¦78 С 2 ч
снятие защиты
Na(Hg), Na2HP04 R> N^vZ ОН
метанол, -5 С . \/ /
1-2 ч _
Фторметалфенилсульфок R. 2 ОН
4 r-S02Ph
F N
f NH
R-K,^ Z OMs Wi NaH.AM*
N 4/ / / 60 С, 16-36ч
¦c // ^
ОС докт_
N p'1
-N H
Схема IX
Z 9 HATU. N.O-Диметил j. 9
R^^ <^LJ\ гидроксиламин HCI R^^^J^\ ^ MeMgBr, ТГФ,
"OH-- 'T / N'-4
1 ДИЭА, ДМФ, кт o/n ^ / -78C
TMS4
7 О ЛДА, ТГФ 7 О
R^^^j^M^ -40C, потом TMSCl р^^^Д^ыберете фтор ACN
3 4
7 О 7 ОН
R s^JiA NaBH4,MeOH R /\7}
K^N y^\^F ОС 30 мин K^N
5 6
Другие способы получения соединений Формулы I показаны ниже в Примерах. Примеры предназначены для более подробного описания изобретения. Примеры представлены в иллюстративных
108
целях и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Специалист в данной области техники легко распознает множество некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать с получением практически тех же результатов.
ПРИМЕРЫ
В тексте применяются следующие аббревиатуры: NMP (N-метилпирролидон), EtOH (этанол), НОАс (уксусная кислота), ТФК
(трифторуксусная кислота), ДХМ (метиленхлорид или дихлорметан), МеОН (метанол), ЭДА (этилендиамин), ДИПЭА (N, N-
диизопропилэтиламин), ДАЛ (диизопропиламид лития), MsCl
(мезилхлорид) , ДМФ (N,N-диметилформамид), HATU (3-оксид гексафторфосфата 1- [бис(диметиламино)метилен]-1Н-1, 2,3-
триазоло[4,5-Ь]пиридиния) , ТГФ (тетрагидрофуран), ЖХМС
(жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), МС (масс-спектрометрия), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная
хроматография), ЖХ (жидкостная хроматография), ТМС
(триметилсилил), MeCN или АЦН (ацетонитрил), ИПА (изопропанол), EtOAc (этилацетат), ДМСО (диметилсульфоксид) , tBu (трет-бутил), SEM (2-(триметилсилил) этоксиметил) , ч (час или часы) и мин
(минута или минуты).
Пример 1. 3-[1-(6-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(рацемат одного диастереомера)
Стадия 1. бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат
Бензил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилат (4,3 г, 0,017 моль, смесь Е и Z изомеров, полученная как описано в WO 2007/070514 Пр.742) растворяют в ацетонитриле (270 мл).
109
Добавляют 1, 8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (5,02 мл, 0, 0336 моль), затем 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (5,6 г, 0,017 моль, получен как описано в WO 2007/070514, Пр.65). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, а остаток повторно растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают 1н НС1, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% этилацетат в гексане с получением диастереомера 1 (элюирован первым) (3,5 г, 36%) и диастереомера 2 (элюирован вторым) (2,5 г, 25%). ЖХМС (М+Н)+: 572,2.
Стадия 2. 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ила]пропаннитрил
Бензил 3-{2-циано-1-[4- (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (3,5 г, 6,1 ммоль) (диастереомер 1 из Примера 1, Стадия 1) растворяют в 100 мл метанола и добавляют каталитическое количество 10% Pd-C. Смесь встряхивают под 50 ф/д2 водорода в течение 24 часов. Затем смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 4 38,2.
Стадия 3. 3-[1- (6-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-
(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (150 мг, 0,27 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (49,0 мг, 0,329 ммоль) в этаноле (1,2 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (96 мкл, 0,55 ммоль) нагревают в закрытой пробирке на масляной бане при 85°С в течение одного часа. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием градиентом от 0-100% этилацетат в гексане дает продукт (49 мг, 27%) . ЖХМС (М+Н) + : 550,0.
110
Стадия 4. 3-[ 1-(6-клорпиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил
3-[1-(б-Хлорпиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3- [4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (15 мг, 0,027 ммоль) растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют 0,2 мл ТФК. Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (1 мл) и добавляют 0,2 мл ЭДА.
Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюирование градиентом АЦН/Н2О, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт (7 мг, 61%). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 8, 66 (с, 2Н) , 8,41 (с, 1Н) , 7,77 (с, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,50 (д, 1Н) , 6,93 (д, 1Н) , 4,854,76 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 3,43-3,16 (м, 4Н), 3,11-2,99 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 2. 3-[1-(б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (два различных выделенных энантиомера)
Стадия 1. 3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-( триметилсилил)этокси]метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (150 мг, 0,27 ммоль, из Примера 1, Стадия 2) и 2,6-дихлорпиридин (48,7 мг, 0,329 ммоль) в NMP (1,6 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (96 мкл, 0,55 ммоль) нагревают до 135°С в течение 2 0 минут в микроволновой печи. Очистку флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-80% этилацетат в гексане, дает указанное в заголовке соединение (28 мг, 18%) . гН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5
8,85 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,37
Смесь
З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
Ill
(дд, 1H) , 6,79 (д, 1H), 6,57 (д, 1H) , 6,22 (д, 1H) , 5,68 (с, 2H), 4,45 (дт, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,57-3,46 (м, ЗН), 3,39-3,29
(м, 2Н), 3,24 (дд, 1Н), 3,13-3,01 (м, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 1,981,88 (м, 1Н), 1,82-1,69 (м, 1Н), 0,95-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 549,1.
Этот рацемический продукт разделяют на его энантиомеры хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5ц, 30x250 мм, 45% EtOH/Гексан, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1
(элюирован первым, время удержания 40,7 мин) и энантиомера 2
(элюирован вторым, время удержания 51,6 мин), с которых снимают защиту отдельно на Стадии 2.
Стадия 2а. 3-[1-(6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-
(1К-пирроло[2 гЗ-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(энантиомер 1)
3-[1- ( 6-Хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1 со Стадии 1) перемешивают в растворе, содержащем 1:1 ТФК/ДХМ (2 мл) в течение 2 часов и затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюирование с градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 9,44 (уш.с, 1Н) , 8,84 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н) , 7,39 (дд, 1Н) , 7,38 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,46 (дт, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,13-3,02 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 419,1.
Стадия 2Ь. 3-[1-(б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2)
проводят по методике Стадии 2а, с применением энантиомера 2 со Стадии 1: ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 9,59 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,46 (дт, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,14-3,02 (м, 1Н) , 3,02 (дд, 1Н) , 1, 99-1, 90 (м, 1Н) , 1, 83-1,72 (м, 1Н) ;
112
ЖХМС (М+Н)
419,1.
Пример 3.
3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-
[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1
ил]пропаннитрил (выделяют два различных энантиомера)
14 =
N • N
Стадия 1. 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-
хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (181 мг, 0,331 ммоль, получен по методике Примера 1, Стадия 2) и 2,4-дихлорпиримидина (59 мг, 0,40 ммоль) в 1,4-диоксане (1,1 мл) и N,N-диизопропилэтиламине
(115 мкл) нагревают до 70°С в течение 110 минут. Смесь концентрируют, затем очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-5% метанолом в ДХМ с получением двух региоизомерных продуктов. Реакцию повторяют в том же масштабе, заменяя этанолом (1,1 мл) 1,4-диоксан и нагревают до 80°С в течение 1 часа. Продукты из этой партии подвергают такой же хроматографии и объединяют с продуктами из предыдущей партии. 3-[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-
1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил: ХН ЯМР (500 МГц, d6-DMS0, 90°С) : 5 8,81 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 8,02 (д, 1Н) , 7,71 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 4,85 (дт, 1Н), 3,80 (уш.с, 1Н), 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,53 (уш.с, 1Н), 3,423,25 (м, 4Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,83-1,69 (м, 2Н), 0,89-0,84 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 550,1.
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил
3-(1-(4-
Смесь
З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
113
Разделение 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralpak IA, 5ц, 20x250 мм, 40% EtOH/Гексан, 10 мл/мин) дает энантиомер 1 (элюирован первым, время удержания 26,5 мин), 42 мг, 9%; и энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 32,7 мин), 37 мг, 8%.
Разделение изомера [3-(1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил) -3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила] хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5ц, 30x250 мм, 45% EtOH/Гексан, 22 мл/мин) дает энантиомер 1 (элюирован первым, время удержания 32,6 мин), 12 мг, 2,6%; и энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 39,6 мин), 12 мг, 2,6%.
Стадия 2а. 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(lR-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1)
3-[1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (42 мг, 0,076 ммоль, Пример 3, Стадия 1, энантиомер 1) растворяют в 3 мл 20% ТФК/ДХМ. Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют 0,3 мл ЭДА. После завершения реакции снятия защиты применяют препаративную-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) для очистки продукта (18 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н), 8,08 (д, 0,5Н), 8,02 (д, 0,5Н), 7,61 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,51-6,45 (м, 1Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 3,90-2,81 (м, 7Н), 1,79-1,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Стадия 2Ъ. 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2)
Энантиомер 2 3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила из Примера 3,
114
Стадия 1 (37 мг) лишают защиты и очищают как описано на стадии 2а (17 мг, 60%). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 5 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,08 (д, 0,5Н), 8,02
(д, 0,5Н), 7,61 (дд, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,48 (дд, 1Н) , 4,874,78 (м, 1Н), 3,88-2,78 (м, 7Н), 1,79-1,56 (м, 2Н); ЖХМС
(М+Н)+: 420,0.
Пример 4а. 3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (12 мг, 0,022 ммоль, энантиомер 1 из Примера 3, Стадия 1) растворяют в 2 0% ТФК/ДХМ (2 мл) . Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют 0,3 мл ЭДА. После завершения реакции используют препаративную-ВЭЖХ/МС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) для очистки продукта (6 мг, 65%). ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 10,03
(уш.с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 4,47 (дт, 1Н), 4,00 (дд, 1Н) , 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,52-3, 44 (м, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н) , 3,10 (дкв, 1Н) , 3, 00 (дд, 1Н) , 1,97-1,89
(м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 420,0.
Пример 4Ь. 3- [1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-
[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Энантиомер 2 3-[1-(4-хлорпиримидии-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила из Примера 3, Стадия 1 (12 мг) лишают защиты и очищают как описано в примере 4а (8 мг, 87%). ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 10,24 (уш.с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,39 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 7,457,41 (м, 1Н) , 6, 82-6, 78 (м, 1Н) , 6,56 (д, 1Н) , 4,47 (дт, 1Н) , 4,00 (дд, 1Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,42-3,34
(м, 1Н) , 3,26 (дд, 1Н) , 3,16-3,05 (м, 1Н), 3, 04-2, 96 (м, 1Н) , 1, 98-1, 88 (м, 1Н) , 1, 82-1,70 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н) + : 420, 0.
115
Пример 5. трифторацетат 3- [1- (4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 3-[1- (4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7- {[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (151 мг, 0,345 ммоль, из Примера 1, Стадия 2) и 2,4-дибром-1,3-тиазола (126 мг, 0,518 ммоль) в NMP (0,50 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (0,12 мл) нагревают до 135°С в микроволновой печи в течение 50 минут. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 0-60% этилацетат в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (66 мг, 32%). *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8,85 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) , 6,79 (д, 1Н) , 6,38 (с, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,47 (дт, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 3,51-3,33 (м, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 2,04-1,77 (м, 2Н), 0,95-0,90 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 599,0, 601,0.
Стадия 2. трифторацетат 3-[1-(4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2гЗ-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрила
3-[1- (4-Бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0167 ммоль) растворяют в 20% ТФК/ДХМ и перемешивают в течение 2 часов. Растворители выпаривают, остаток повторно растворяют в 1 мл МеОН и добавляют
116
0,2 мл ЭДА. После определения завершения реакции, препаративную-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК) применяют для очистки продукта, который получают в виде соли трифторацетата (6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,63 (уш.с, 1Н), 9,00 (уш.с, 1Н) , 8,84 (уш.с, 1Н) , 8,55 (уш.с, 1Н) , 7,91 (уш.с, 1Н) , 7,79 (уш.с, 1Н) , 7,15 (уш.с, 1Н), 4,96-4,79 (м, 1Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,54-3,19 (м, 4Н), 3,09-2,90 (м, 1Н), 1,82-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 469,0, 470,9.
Пример 6. 3-{1-[4-(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2' (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (11 мг, 0,020 ммоль, рацемический, из Примера 3, Стадия 1) смешивают с 2,0 М диметиламина в ТГФ
(0,10 мл). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 часов и затем концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в метаноле и добавляют 0,2 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) . ^ ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 9, 72 (уш.с, 1Н), 8,85
(с, 1Н), 8,38 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1Н) , 7,39 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 4,44 (дт, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,74 (ддд, 1Н), 3,45 (дддд, 1Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,05 (с, 6Н) , 2,98 (дд, 1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,74-1, 63 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 42 9,1.
Пример 7. 3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
117
пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(4-Хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (7 мг, 0,01 ммоль; рацемический, из Примера 3, Стадия 1) смешивают с 2-пропанамином (0,011 мл, 0,127 ммоль) в 0,1 мл ТГФ. Смесь нагревают до 7 0 °С в течение четырех дней. После удаления растворителя с продукта снимают защиту перемешиванием в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, затем выпаривают растворитель и перемешивают с 0,2 мл ЭДА в метаноле. Препаративную-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) применяют для очистки продукта (1 мг, 18%). ЖХМС (М+Н)+: 443,2.
Пример 9. 3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]пропаннитрил (выделяют два различных энантиомера)
Стадия 1. Разделение энантиомеров диастереомера 1 бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Е-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксила та
Бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (4,2 г, 7,3 ммоль, из Примера 1, Стадия 1, диастереомер 1) разделяют на знантиомеры хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,
118
5ц, 30x250 мм, 45% EtOH/Гексан, 20 мл/мин) с получением 1,6 г энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 4 6,1 мин) и 1,6 г энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 57,5 мин). С каждого снимают защиту отдельно по методике Стадии 2.
Стадия 2а. 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1)
Бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-карбоксилат (1,6 г, 2,8 ммоль, энантиомер 1, со Стадии 1) растворяют в метаноле (60 мл) и добавляют каталитическое количество 10% Pd-C. Смесь встряхивают под водородом (50 ф/д2) в течение 3,5 часов. Смесь фильтруют, и растворитель удаляют ротационным испарением с получением продукта (1 г, 80%). ЖХМС (М+Н)+: 438,2.
Стадия 2Ъ. 3-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2)
Снятие защиты с энантиомера 2 (со Стадии 1) бензил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 2,8 ммоль) проводят как описано на стадии 2а, за исключением того, что гидрирование проходит в течение 4 часов. ЖХМС (М+Н)+: 438,1.
Стадия За. 3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 1)
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0228 ммоль, энантиомер 1, со Стадии 2а) и 2-хлорбензоксазол (4,2 мг, 0,027 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,20 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (8,0 мкл, 0, 046 ммоль) .. Смесь нагревают до 70 °С в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле
119
в течение 30 минут. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. гП ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,26 (д, 1Н) , 7,13 (т, 1Н), 7, 02-6, 95 (м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н) , 3,87 (дд, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,29 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н) , 1, 78-1, 64 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 425, 1.
Стадия ЗЬ. 3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (энантиомер 2)
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (10,0 мг, 0,0228 ммоль; энантиомер 2, со стадии 2Ь) и 2-хлорбензоксазол (4,2 мг, 0, 027 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,20 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (8,0 мкл, 0,04 6 ммоль). Смесь нагревают до 7 0°С в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 минут. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. гЯ ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,26 (дд, 1Н), 7,13 (дт, 1Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н) , 3,87 (дд, 1Н), 3,68-3,61 (м, 1Н), 3,53-3,28 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+; 425,0.
Пример 10. 3-[1-(5-хлор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору 5-хлор-1,З-бензоксазоле-2-тиола (0,50 г, 2,7
120
ммоль, Aldrich) в толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,59 мл, 8,1 ммоль), затем каплю ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль; энантиомер 2 из Примера 9, Стадия 2Ь) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют, затем перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 3 0 минут. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. 2Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) , 8,43
(с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н) , 7,02-6,97
(м, 2Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,543,28 (м, 4Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 2Н); ЖХМС
(М+Н)+: 459,0, 461,0.
Пример 11. 3-(1-[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор З-аминопиридин-4-ола (0,250 г, 2,27 ммоль, Bosche Scientific) и О-этилдитиокарбоната калия (0,400 г, 2,50 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником. Когда определяют завершение реакции, смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разделяют между 1н НС1 и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Этот неочищенный
продукта (17 мг) и
З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
121
продукт растворяют в толуоле (б мл) и добавляют тионилхлорид (0, 3 65 мл, 5,01 ммоль), затем ДМФ (3 мкл) . Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного продукта (14 мг) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл), вместе с З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2 , З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрилом (20,0 мг, 0,0457 ммоль, энантиомер 2 из Примера 9, Стадия 2Ь) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 7.0°С в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50%ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 минут. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 5 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) , 8,44 (с, 1Н) , 8,11 (дд, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 4,88 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,58-3,30 (м, 4Н), 3,04-2,93 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 12. 3- (1- [1,3]оксазол[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-илУ-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор 2-аминопиридин-З-ола (0,250 г, 2,27 ммоль, Aldrich) и О-этилдитиокарбоната калия (0,400 г, 2,50 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревают до 120°С в микроволновой печи в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяют между 1н НС1 и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в толуоле (6 мл) и добавляют тионилхлорид (0, 365 мл, 5,01 ммоль), затем ДМФ (3 мкл) . Смесь нагревают до
122
кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Часть этого неочищенного продукта (14 мг) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль; энантиомер 2, из Примера 9, Стадия 2Ь) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 минут. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт. ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,08 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1Н) , 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,96,(дд, 1Н) , 4,88 (дт, 1Н), 3,90 (дд, 1Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,58-3,31 (м, 4Н), 3, 04-2, 92 (м, 1Н) , 1, 80-1, 66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : 426, 1.
Пример 13а. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
N5-
К раствору З-аминопиридин-2-ола (0,500 г, 4,54 ммоль, ЗВ Scientific) в ТГФ (4 мл) добавляют тиокарбонилдиимидазол (1,21 г, 6,81 ммоль). После определения завершения реакции ТГФ удаляют в вакууме. Продукт разделяют между этилацетатом и 1н НС1 в достаточной степени для доведения рН до 4-5. Водную часть два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Суспензию оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,65 г, 4,3 ммоль) полученную по этой методике в толуоле (13 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,94
123
мл, 12,9 ммоль) и каплей ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, и затем растворитель удаляют роторным выпариванием. Этот неочищенный продукт (0,018 г) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,020 г, 0,046 ммоль, энантиомер 2 из Примера 9, Стадия 2Ь) в 1,4-диоксане (0,2 мл), содержащий N,N-диизопропилэтиламин (32 мкл, 0,183 ммоль) нагревают до 70°С в течение 1,5 часов. При охлаждении продукт очищают с применением слоя двуокиси кремния, сначала элюируя этилацетатом, затем метанолом. Метаноловый элюент концентрируют с получением около 30 мг неочищенного материала с желаемым соединением в качестве основного компонента. С продукта снимают защиту последовательным перемешиванием с 2 0% ТФК в ДХМ в течение 2 часов, выпариванием растворителя, затем перемешиванием с ЭДА в метаноле. Очистка препаративной-ВЭЖХ/МС
(Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) дает продукт (5 мг, 25%) . гН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 11,97 (уш.с, 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) ,
7.79 (дд, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н),
4.80 (дт, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,24 (м, 4Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,73-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
Пример 13Ь. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
N 5-
~~г--\ N -^^s, N N I ,N4 1 J
К раствору З-аминопиридин-2-ол (0,500 г, 4,54 ммоль, ЗВ Scientific) в ТГФ (4 мл) добавляют тиокарбонилдиимидазол (1,21 г, 6,81 ммоль). После определения завершения реакции ТГФ удаляют в вакууме. Продукт разделяют между этилацетатом и 1н НС1 в достаточной степени для доведения рН до 4-5. Водную часть
124
два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Суспензию оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,65 г, 4,3 ммоль) полученную таким образом в толуоле (13 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,94 мл, 12,9 ммоль) и каплей ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем растворитель удаляют ротационным испарением. Этот неочищенный продукт (0,018 г) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,020 г, 0,046 ммоль, энантиомер 1 из Примера 9, стадия 2а) в 1,4-диоксане (0,2 мл), содержащем N,N-диизопропилэтиламин (32 мкл, 0,183 ммоль) нагревают до 70°С в течение 1,5 часов и затем растворитель выпаривают. Защиту снимают перемешиванием с 2 0% ТФК/ДХМ в теч:ение 2 часов, затем выпариванием и перемешиванием с ЭДА (0,3 мл) в метаноле в течение 1 часа. Очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) с получением продукта (5 мг, 25%) . 2Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5
12,10 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,85 (дд, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 4,87 (дт, 1Н) , 3,89 (дд, 1Н) , 3,69-3,61. (м, 1Н) , 3,57-3,30 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,78-1,68 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 426,1.
илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 3- (1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион (1,17 г, 7,68 ммоль,
Пример 13с.
3- (1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
125
получен по методике Примера 33, Стадия 4) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (2,80 г, 6,40 ммоль из Примера 15, Стадия 3) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревают до 7 0°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт восстанавливают в этаноле (40 мл) и обрабатывают нитратом серебра (3 г, 15 ммоль) и водным гидроксидом аммония (б мл) порциями в течение 2 0 часов. В реакционную смесь добавляют воду, 1н NaOH и насыщенный раствором соли. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Слои фильтрата разделяют. Водную часть экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10% МеОН/ДХМ с получением продукта в виде беловатой пены (2,84 г, 80%) . 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 83 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,92 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,13 (дд, 1Н) , 6,78 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н) , 4,52 (дт, 1Н) , 4,05 (дд, 1Н) ,. 3,82 (ддд, 1Н), 3,67-3,44 (м, 4Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 2,06-1,74 (м, 2Н), 0,97-0,88 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 556,1.
Стадия 2. 3- (1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил ] пропа ннитрил
3-(1-[1,3]Оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (5,35 г, 9,63 ммоль, полученный на Стадии 1) перемешивают в 2:1 смеси ДХМ и ТФК (60 мл) в течение 6 часов. Растворители удаляют ротационным испарением. Неочищенный остаток растворяют в метаноле (50 мл), содержащем ЭДА (5,15 мл, 77,0 ммоль) и перемешивают в течение ночи. После удаления растворителя продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 015% МеОН/ДХМ (3,59 г, 88%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 72 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,56 (дт, 1Н), 4,01
126
(дд, 1Н) , 3,80 (ддд, 1Н) , 3,60 (ддд, 1Н) , 3,48 (дд, 1Н) , 3,26 (дд, 1Н), 3,21-3,06 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,03-1,76 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 42 6,1.
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Е)-тион 3-Амино-5-метилпиридин-2-ол (0,21 г, 1,7 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (0,48 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют водой, обрабатывают 1н НС1 для доведения рН до интервала 4-5. Затем продукт экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением продукта, применяемого без дальнейшей очистки на следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: m/z=167,0.
Стадия 2. 2-хлор-6-метил[1,3]оксазол[5, 4-Ь]пиридин К раствору 6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,23 г, 1,4 ммоль) в толуоле (6,0 мл) добавляют тионилхлорид (0,36 мл, 5,0 ммоль), затем каталитическую каплю ДМФ. Смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. ЖХМС (М+Н)+: 168,9, 170,9.
Стадия 3. 3-[1-(6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин - 3-ил]-3-[4 - ( 7Н-пирр оло[2,З-d]пиримидин - 4-ил)-IE-пира зол-1-ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20,0 мг, 0,0457 ммоль, энантиомер 2, из Примера 9, стадия 2Ь) и 2-хлор-6-метил[1,3]оксазол[5,4
Пример 14.
3- [1- (6-метил[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
127
b]пиридин (15,4 мг, 0,0 914 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,40 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (16 мкл, 0,091 ммоль). Смесь нагревают до 7 0°С в течение 1,5 часов. Смесь концентрируют, затем последовательно перемешивают с 50% ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют и перемешивают с 0,3 мл ЭДА в метаноле в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH40H) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,11 (уш.с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,66 (дд, 1Н) , 7,60 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н) , 3, 67-3, 60 (м, 1Н) , 3,55-3,30 (м, 4Н) , 3,02-2, 90 (м, 1Н)., 2,30 (с, ЗН), 1,77-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 440,1.
Пример 15. 3-[1-(6-фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1,00 М трет-бутоксида калия в ТГФ (190 мл, 0,19 моль) при 0°С добавляют раствор диэтилцианометилфосфоната (30,0 мл, 0,185 моль) в ТГФ (400 мл) по каплям. Баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до КТ в течение приблизительно двух ч. Смесь повторно охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор трет-бутил З-формилпирролидин-1-карбоксилата (35,00 г, 0, 17 57 моль, Adesis) в ТГФ (300 мл) . Баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 16 часов. Смесь затем разбавляют этилацетатом и водой, водный раствор экстрагируют двумя порциями этилацетата, объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей
128
очистки на следующей стадии (39 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 6, 65 (дд, 1Н, транс), 6,38 (т, 1Н, цис) , 5,41 (дд, 1Н, транс), 5,37 (дд, 1Н, цис), 4,30-2, 68 (м, ЮН), 2,21-2,00 (м, 2Н) , 1, 84-1, 65 (м, 2Н), 1,45,(с, 9Н), 1,45 (с, 9Н) .
Стадия 2. трет-бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата (39 г, 180 ммоль) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (55 г, 180 ммоль, полученного как описано в WO 2007/070514, Пр.65) в ацетонитриле (500 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2 6 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение трех дней. Большую часть растворителя удаляют ротационным выпариванием до разделения реакционной смеси между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Продукт экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Флэш-хроматография на колонке (на 2,5 кг силикагеля) с применением 7,5% изопропанол/25% этилацетат/67,5% гексана в качестве элюента дает 27,73 г чистого диастереомера 1 (элюирован первым). Повторная обработка на колонке смешанных фракций, элюируя градиентом от 5% изопропанол/5% этилацетат/90% гексан до 10% изопропанол/50% этилацетат/40% гексан дает 9,84 г дополнительного продукта (диастереомер 1) . Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 5ц, 30x250 мм, 2 0% EtOH/Гексан, 22 мл/мин). Желаемый энантиомер 2 (элюирован вторым, время удержания 22,9 мин) собирают (17,3 г, 18%). ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 8, 84 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н) , 7,40 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н) , 5,67 (с, 2Н) , 4,37 (дт, 1Н) , 3, 76-2, 80 (м, 9Н) , 1, 85-1, 52 (м, 2Н) , 1,45 (с, 9Н) , 0, 95-0, 87 (м, 2Н) , -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н) + : 538, 1.
Стадия 3. З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил
К раствору трет-бутил 3-{2-циано-1- [4- (7-{ [2
129
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (8,9 г, 16 ммоль) (со Стадии 2, диастереомер 1, энантиомер 2) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане
(32 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между 500 мл 1н NaOH и этилацетатом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом четыре раза. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют с получением продукта виде желтого твердого вещества (7,12 г, 98%) . 1Н ЯМР
(300 МГц, CDC13) : 5 8, 84 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 7,39 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,38 (дт, 1Н) , 3,573,49 (м, 2Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 2,98-2,77 (м, 4Н), 2,73 (дд, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,38 (м, 1Н), 0,95-0,87
(м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 438,1. Стадия 4. 3-амино-5-фторпиридин-2-ол
Смесь 5-фтор-3-нитропиридин-2-ола (73 мг, 0,46 ммоль; получен по методике, описанной в WO 2006/114706), и железа (130 мг, 2,3 ммоль) в этаноле (1,0 мл), уксусной кислоте (0,76 мл), воде (0,38 мл) и конц. НС1 (1 капля) нагревают до 100°С в течение 2 0 минут. После охлаждения до КТ, раствор разбавляют водой (10 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток затем обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до почти рН 7, и продукт экстрагируют 6x40 мл 20% изопропанол/ДХМ. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, а продукт применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: 12 9,0.
Стадия 5. 3-[1- (6-фтор[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрил
3-Амино-5-фторпиридин-2-ол (24 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ТГФ (0,66 мл) и по каплям добавляют дихлорид карбонотио (21 мкл, 0,2 8 ммоль) . Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов, затем растворитель удаляют в вакууме с получением темно-коричневого масла. Добавляют 1,4-диоксан (0,50 мл) и N,N
130
диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем З-пирролидин-3-ил-3- [4 - (7 - { [2 - (триметилсилил) этокси] метил} --7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41 мг, 0,094 ммоль, один энантиомер, со стадии 3) . Смесь перемешивают при 60°С в течение 16 часов с получением желаемого пиридилоксазола, а также тиомочевины. Растворитель удаляют в вакууме и со смеси снимают защиту перемешиванием последовательно в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, выпариванием растворителя и перемешиванием в растворе 0,4 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом, АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) . 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,11 (уш.с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н) , 7,61-7,57 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 4,87 (дт, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,67-3,29 (м, 5Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 444,0.
Пример 16. 3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил] пропаннитрил (выделен один энантиомер)
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (21 мг, 0,048 ммоль из Примера 15, Стадия 3) и 2-хлор-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (16 мг, 0,058 ммоль, получен как описано в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 16(22), 5778-5783; 2006) растворяют в NMP (0,1 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,23 ммоль). Смесь нагревают до 135°С в течение 40 минут в микроволновой печи. Смесь концентрируют, обрабатывают 1:1 ТФК/ДХМ в течение 2 часов, снова концентрируют и перемешивают в растворе метанола
(1 мл), содержащем 0,2 мл ЭДА, в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMS0) : 5
131
12,12 (уш.с, 1Н) , 11,32 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,04 (дд, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 6,30 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,68-3,60 (м, 1Н) , 3, 46-3,22 (м, 4Н) , 2, 97-2, 84 (м, 1Н) , 1, 77-1, 58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Пример 17. 3-[1-(7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин К раствору 2-хлор-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (27 мг, 0,16 ммоль, получен, как описано в Bioozganic and Medicinal Chemistry Letters, 16(22), 5778-5783 (2006)) в ДМФ (0,15 мл) добавляют карбонат калия (67 мг, 0,4 8 ммоль), затем йодид метила (10 мкл, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают в герметично закрытой пробирке при КТ в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и ацетонитрилом, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетат в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (13 мг, 47%). ЖХМС (М+Н)+: 167,90, 169,9.
Стадия 2. 3-[1- (7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (2 6 мг, 0,0 60 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 2-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (12,0 мг, 0,0716 ммоль) растворяют в NMP (0,050 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,2 4 ммоль). Смесь нагревают до 135°С в течение 60 минут в микроволновой печи. После удаления растворителя остаток перемешивают последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ
132
в течение 1,5 часов, концентрируют, затем перемешивают в растворе в 1,0 мл метанола, содержащем 0,2 мл ЭДА в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH). 1Н ЯМР
(400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,08 (д, 1Н) , 7,00 (д, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 4,84 (дт, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,67
(дд, 1Н) , 3,62 (с, ЗН) , 3, 46-3,27 (м, 4Н) , 2, 96-2, 84 (м, 1Н) , 1,77-1,59 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 439,1.
Пример 18. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-d]пиримидин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 5-аминопиримидин-4-ол
К дегазированной смеси 5-амино-б-хлорпиримидин-4-ола (227 мг, 1,56 ммоль, Matrix) и триэтиламина (1,09 мл, 7,80 ммоль) в этаноле (15,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (51 мг) , и смесь встряхивают под 50 ф/д2 водорода в течение двух часов. Смесь фильтруют и концентрируют с получением продукта. ЖХМС (М+Н)+: 112,1.
Стадия 2. 3-{2-циано-1-[4- (7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-N-(4-гидроксипиримидин-5-ил)пирролидин-1 -карботиоамид
5-Аминопиримидин-4-ол (52,4 мг, 0,2 03 ммоль) растворяют в пиридине (0,55 мл) и добавляют фенил хлортионокарбонат (33 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе (1,7 мл) и триэтиламине (141 мкл, 1,01 ммоль) и добавляют З-пирролидин-3
133
ил-3- [4 - (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}~7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (75 мг, 0,17
ммоль; из Примера 15, Стадия 3) . Смесь перемешивают в течение
30 минут при 7 0°С. Растворители удаляют в вакууме, и продукт
очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом
АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) (15 мг, 15%). ЖХМС (М+Н) + :
591,1.
Стадия 3. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-d]пиримидин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрил
Раствор 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил ] этил} -N- ( 4-гидроксипиримиди.н-5-ил) пирролидин-1-карботиоамида (15 мг, 0,025 ммоль) в этаноле (0,50 мл), обрабатывают нитратом серебра (17,2 мг, 0,10 ммоль) и раствором гидроксида аммония (24 мкл) . Смесь затем нагревают до 60°С в течение одного часа. После завершения реакции смесь разбавляют ацетонитрилом, фильтруют и концентрируют. Остаток перемешивают последовательно 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют, затем перемешивают с 1,0 мл МеОН, содержащего 0,2 мл ЭДА, в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС
(Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH40H) . ЖХМС (М+Н) + : 427, 0,
Пример 19. 3-[1-(5-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
2-Амино-4-фторфенол (24 мг, 0,19 ммоль, Matrix) растворяют в ТГФ (0,67 мл) и добавляют карбонотиодихлорид (21 мкл, 0,28 ммоль) . Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов, затем концентрируют с получением темно-коричневого масла. Остаток
134
повторно растворяют в 1,4-диоксане (0,50 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем З-пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41,0 мг, 0,0937 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) . Смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 часов, затем при 80°С в течение 2,5 часов. Смесь концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием, последовательно, в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, затем концентрируют и перем:ешивают с 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 3 0 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) , ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,12 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,78
(ддд, 1Н) , 4,86 (дт, 1Н) , 3,86 (дд, 1Н) , 3, 67-3,59 (м, 1Н) , 3,53-3,28 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 2Н); ЖХМС
(М+Н)+: 443,0.
Пример 20, 3-[1-(4-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-амино-З-фторфенол
Хлорид олова, дигидрат (0,724 г, 3,18 ммоль) добавляют к раствору З-фтор-2-нитрофенола (0,100 г, 0,636 ммоль, SynQuest) в ТГФ (5,0 мл) и воде (5,0 мл) и смесь нагревают до 80 °С в течение 4 0 минут. При охлаждении до КТ, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь затем фильтруют для удаления нерастворимого материала, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют, концентрируют и
135
получают продукт, который применяют без дальнейшей очистки (65 мг, 80%). ЖХМС (М+Н)+: 128,0.
Стадия 2. 3-[1-(4-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил ]-3-[4- ( 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин- 4-ил)-1 Е-пир азол-1-ил]пропаннитрил
Раствор 2-амино-З-фторфенола (24 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ
(0,67 мл) обрабатывают карбонотиодихлоридом (21 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение двух часов и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1,4-диоксане (0,50 мл) и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль), затем З-пирролидин-З-ил-3-[ 4-(7-{ [ 2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (41,0 мг, 0,0937 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) . Смесь перемешивают при 60С'С в течение ночи и затем концентрируют. Неочищенный продукт перемешивают последовательно в растворе 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют, и перемешивают в растворе 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH40H) . 2Н ЯМР (400 МГц, d6-DMS0) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 7,28
(дд, 1Н), 7, 06-6, 95 (м, ЗН), 4,86 (дт, 1Н) , 3,88 (дд, 1Н) , 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,56-3,31 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,791,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,1.
Пример 21. 3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
N-N
Стадия 1. 2-амино-б
фторфенол
136
H2N
К 2-фтор-6-нитрофенолу (SynQuest) (2,4 г, 15 ммоль) в ТГФ (70 мл) и воде (70 мл) добавляют дихлорид олова (14,6 г, 76,4 ммоль). Смесь затем нагревают при 80°С в течение 2 часов. ТГФ удаляют в вакууме. Добавляют раствор насыщ. NaHC03, затем EtOAc. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Слои фильтрата разделяют, и водную часть экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля и концентрируют. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% этилацетатом в гексане (230 мг, 12%).
гН ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5 6,56 (ддд, 1Н), 6,51 (ддд, 1Н), 6,41 (ддд, 1Н) ; 19F ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5-141,27 (дд, 1F) ; ЖХМС (М+Н)+: 12 8,1.
Стадия 2. 7-фторбензо[d]оксазол-2(ЗН)-тион
К раствору 2-амино-6-фторфенола (8,2 г, 64 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют карбонотиодихлорид (6,15 мл, 80,6 ммоль) по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 16 часов. ТГФ выпаривают в вакууме и остаток разделяют между водой и этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-DMSO) : 5 14,1 (уш.с, 1Н) , 7,28 (ддд, 1Н), 7,17 (ддд, 1Н) , 7,06 (дд, 1Н) ; 13С ЯМР (500 МГц, d6-DMSO) : 5 180,12 (с), 144,43 (д), 134,88 (д), 134,17 (д), 126,15 (д), 110,80 (д), 106,85 (д); ЖХМС (М+Н)+: 169,9.
Стадия 3. 3-[1-(7-фтор-1,З-бвнзоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил ]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
137
3-Пирролидин-3-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (1,0 г, 2,3 ммоль, получен по методике Примера 15, Стадия 3) добавляют к смеси 7-фторбензо[d]оксазол-2(ЗН)-тиона (0,773 г, 4,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,59 мл, 9,14 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 16 часов, затем до 80°С в течение 1,5 часов. Диоксан удаляют в вакууме и заменяют этанолом (12 мл). Добавляют нитрат серебра (0,776 г, 4,57 ммоль) и раствор гидроксида аммония (29% в воде, 1,35 мл) и смесь перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом, и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Слои разделяют, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя сначала 0-100% этилацетатом в гексане, затем градиентом от 0-5% метанола в этилацетате (1,0 г, 76%).
ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 85 (с, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 7,41
(д, 1Н) , 7,16-7,05 (м, 2Н) , 6, 84-6, 76 (м, 2Н) , 5,68 (с, 2Н) , 4,51 (дт, 1Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,68-3,45
(м, 4Н) , 3,32-3,10 (м, 2Н) , 2,99 (дд, 1Н)" 2, 07-1, 80 (м, 2Н), 0, 97-0, 88 (м, 2Н) , -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н) + : 573, 1.
Стадия 4. 3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(7-Фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-
(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (1,0 г, 1,7 ммоль) растворяют в ДХМ (33 мл) и добавляют ТФК (8,3 мл). Смесь
138
перемешивают при КТ в течение 5 часов, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (33 мл) и добавляют ЭДА
(2,2 мл, 0,033 моль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-5% метанолом в этилацетате
(500 мг, 65%).
ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,16-7,09 (м, 2Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,91 (ддд, 1Н) , 4,86 (дт, 1Н) , 3,89 (дд, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,57-3,30 (м, 4Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443,1.
При желании, конечный продукт может быть очищен далее ВЭЖХ/МС (С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH), заморожен и лиофилизирован с получением исходного соединения. Далее, соединение может быть превращено в соль фосфорной кислоты по следующей методике: свободное основание растворяют в кипящей с обратным холодильником смеси 3:1 МеОН:СНгС12 в концентрации приблизительно 27 мг/мл. Добавляют один эквивалент Н3Р04, растворенный в небольшом количестве ИПА. Нагревание заканчивают, и смесь охлаждают до КТ, затем объем растворителя понижают роторным выпариванием до тех пор, пока смесь не станет мутной. Смесь затем перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество отделяют фильтрацией и затем сушат в вакууме при 50-60°С в течение ночи.
Пример 22. 3- [1- (5,7-дифтор-1,З-бензоксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
N-N
Получают согласно способу, как описано в Примере 20,
139
Стадия 2, начиная с 2-амино-4,6-дифторфенола (Apollo Scientific), с тем исключением, что замещение проводят при 60°С в течение ночи, затем при 80 °С в течение 3 часов: 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 5 8,88 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (дт, 1Н), 4,86 (дт, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3, 68-3, 60 (м, 1Н), 3, 58-3,30 (м, 4Н) , 3,032,90 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 461,0.
Пример 23. 3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил }-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (51 мг, 0,12 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (22,5 мг, 0,140 ммоль, Aldrich) в 1,4-диоксане (0,20 мл), и содержащий N,N-диизопропилэтиламин (40 мкл, 0,233 ммоль) нагревают до 70°С в течение одного часа. Смесь концентрируют и снимают защиту перемешиванием последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, концентрируют, затем перемешивают с 0,3 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH40H) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,12 (уш.с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (уш.с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,19 (уш.с, 1Н), 4,81 (дт, 1Н) , 3,942,32 (ЮН), 1, 74-1,57 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 432, 0.
Пример 24 . 3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
140
3-{1-[2-(Метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (6,1 мг, 0,014 ммоль, из Примера 23) растворяют в ДХМ (1,0 мл) и охлаждают до -10°С. По каплям добавляют м-хлорпербензойную кислоту (3,2 мг, 0,014 ммоль) в ДХМ. Смесь медленно нагревают до КТ в течение 3 часов. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 5 12,13 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н), 8,30 (д, 0,5Н), 8,24 (дд, 0,5Н), 7,61 (д, 1Н) , 6,98 (д, 1Н) , 6,54 (уш.т, 1Н) , 4,88-4,80 (м, 1Н), 3, 96-2, 82 (м, 7Н) , 2,80 (с, 1,5Н), 2,73 (д, 1,5Н), 1,81-1,58 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 448,0.
Пример 25 . 3-{1-[2-(метилсульфонил)пиримидин- 4 -
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору m-хлорпербензойной кислоты (8,2 мг, 0,036 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) при -5° С добавляют 3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (7,5 мг, 0,017 ммоль, из Примера 23) в ДХМ (0,6 мл), по кз;плям. Смесь медленно нагревают до 0°С, затем баню удаляют и смесь перемешивают при КТ в течение 50 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС
141
(Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 5 12,14 (уш.с, 1Н), 8,88 (д, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н), 8,34 (д, 0,5Н), 8,28 (д, 0,5Н), 7,63-7,59 (м, 1Н) , 6,99 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 4,894,80 (м, 1Н), 3,96-3,30 (6Н), 3,32 (с, 1,5Н), 3,25 (с, 1,5Н), 3,02-2,84 (м, 1Н), 1,82-1,59 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 464,0.
Пример 26. 3-{1-[6-(метилсульфонил)пиридин-2-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Стадия 1. 2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин
м-Хлорпербензойную кислоту (32 6 мг, 1,4 6 ммоль) в ДХМ (35 мл) охлаждают до -5°С. По каплям добавляют 2-хлор-6-
(метилтио)пиридин (101 мг, 0,633 ммоль, получен по методике, описанной в J. Org. Chem. , 67(1), 234-237; 2002) в ДХМ (5,0 мл) . Смесь нагревают до 0°С медленно, затем баню удаляют, и смесь, после достижения КТ, перемешивают в течение еще 2 часов. Затем реакционный раствор промывают насыщенным NaHC03, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением продукта (120 мг, 99%) . ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 8, 03 (дд, 1Н) , 7,94 (т, 1Н) , 7,59
(дд, 1Н), 3,26 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 191,9, 194,0.
Стадия 2. 3-{1-[6- (метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [ 4- (1Е-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2, З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (21 мг, 0,048 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридина (10 мг, 0,053 ммоль) в этаноле (0,050 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (17 мкл,
142
0,096 ммоль) нагревают в герметично закрытой пробирке с применением масляной бани с температурой 120°С в течение 4 часов. Смесь охлаждают и концентрируют. С неочищенного продукта снимают защиту перемешиванием последовательно в 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1,5 часов, затем концентрируют и перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,5 мл метанола в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,10 (уш.с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,44 (с, 1Н) , 7,76 (дд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,74 (д, 1Н) , 4,84 (дт, 1Н) , 3,83-3,71 (м, 1Н) , 3, 60-3, 48 (м, 1Н) , 3,42 (дд, 1Н) , 3, 38-3,24 (м, ЗН) , 3,21 (с, ЗН) , 3, 00-2, 87 (м, 1Н), 1,75-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 463,0.
Пример 27 . 3-{1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
Получают по методике Примера 26, с применением 4-хлор-2-(метилтио)пиридина (получен по методике, описанной в Тетрапес1гоп, 62(26), 6166-6171, 2006) в качестве исходного материала на Стадии 1 и проводят реакцию замещения на Стадии 2 при 120°С в течение 1 часа. гН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,11 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,04 (уш.с, 1Н), 6,98 (д, 1Н) , 6,70-6, 65 (м, 1Н) , 4, 87-4, 77 (м, 1Н) , 3,70-3,61 (м, 1Н) , 3,50-3,22 (м, 5Н) , 3,19 (с, ЗН), 3,06-2,89 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 463,1.
Пример 28 . 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
143
N-N
Стадия 1. 2, 6-дихлор-З-[2-метоксивинил]пиридин К раствору хлорида (метоксиметил)(трифенил)фосфония (9,97 г, 29,1 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют 1,0М трет-бутоксида калия в ТГФ (29,1 мл, 29,1 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, по каплям добавляют раствор 2,6-дихлорникотинальдегида (3,01 г, 17,1 ммоль, Aldrich) в ТГФ (22 мл) . Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 2 0 минут, затем при КТ в течение 1 часа.
Реакцию гасят добавлением воды, и продукт экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом от 010% этилацетат в гексане с получением продукта в виде смеси олефиновых изомеров (3,1 г, 80%). 1Н ЯМР, 1:1 смесь олефиновых изомеров (300 МГц, CDC13) : 5 8, 34 (д, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,19 (д, 1Н) , 7,17 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н) , 6,36 (д, 1Н) , 5,94 (д, 1Н) , 5,53 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,75 (с, ЗН) ; ЖХМС (М+Н) + : 204, 0 .
Стадия 2. 2-(2, 6-дихлорпиридин-З-ил)этанол
2,б-дихлор-3-[2-метоксивинил]пиридин (3,1 г, 14 ммоль) растворяют в ТГФ (41 мл) и добавляют 4,0 М хлороводорода в воде
(12 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным NaHC03, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением светло-желтого масла. Неочищенный продукт растворяют в метаноле
(51 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют боргидрид натрия (0,517
144
г, 13,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при этой температуре. Смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония, метанол удаляют ротационным выпариванием, затем оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-50% этилацетатом в гексане с получением бесцветного масла (1,47 г, 56%). 1К ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 62 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 3,92 (кв, 2Н) , 2,97 (т, 2Н) , 1,55 (т, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 192,0.
Стадия 3. 2-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)этантиол
К раствору 2-(2,6-дихлорпиридин-З-ил)этанола (0, 500 г, 2,60 ммоль) и трифенилфосфина (1,02 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют диэтилазодикарбоксилат (615 мкл, 3,90 ммоль). Через 10 минут, добавляют тиоуксусную кислоту (279 мкл, 3,90 ммоль). Смесь перемешивают в течение двух часов при КТ. Реакционную смесь разбавляют гексаном и белый осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, а полученный неочищенный тиоацетат очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-10% этилацетата в гексане. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7, 96 (д, 1Н) , 7,24 (д, 1Н) , 3,13 (дд, 2Н), 2,98 (дд, 2Н), 2,34 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 250,0.
Тиоацетат ¦ перемешивают в течение ночи в растворе ацетилхлорида (4 экв.) в метаноле (20 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде вязкого масла (32 0 мг, 59%). ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7, 57 (д, 1Н) , 7,24 (д, 1Н) , 3,01 (т, 2Н) , 2,82 (кв, 2Н), 1,39 (т, 1Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 208, 0.
Стадия 4. б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид и 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксид
2-(2, 6-дихлорпиридин-З-ил)этантиол (0,25 г, 0,85 ммоль) растворяют в ДМФ (8,7 мл) . Раствор дегазируют потоком азота через раствор в течение 15 минут. Затем раствор охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 68 мг, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. Реакцию гасят добавлением воды (80 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (100 мл).
145
Органический слой промывают водой (Зх), насыщенным раствором соли (1х), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-30% этилацетата в гексане с получением продукта в виде светло-желтого масла (150 мг, 92%). ЖХМС (М+Н)+: 172,0.
м-Хлорпербензойную кислоту (110 мг, 0,4 9 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляют к раствору б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридина
(71 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (21 мл) при 0°С" Прозрачный раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение одного часа. Смесь гасят насыщенным раствором Na2S203, затем насыщенным раствором NaHC03. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением сульфона
(17 мг, 22% выход), затем измененяя элюент до 5% метанола в этилацетате с получением сульфоксида (29 мг, 41% выход).
б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид: 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 80 (д, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , 3,91-3,76 (м, 1Н) , 3,46-3,28 (м, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 188,1.
б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксид: 1Н ЯМР
(400 МГц, CDC13) : 5 7, 75 (д, 1Н) , 7,53 (д, 1Н) , 3,56 (т, 2Н) , 3,36 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 204,0.
Стадия 5. 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Е-пиразол-1-ил]пропаннитрил
З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (21 мг, 0,04 8 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1-оксид
(10,0 мг, 0,0533 ммоль) растворяют в этаноле (0,050 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (17 мкл, 0,1 ммоль),. Смесь нагревают в герметично закрытой пробирке с применением масляной бани при 120°С в течение 5,5 часов. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси 1:1 ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1,5 часов, затем снова концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл метанола, содержащего 0,2 мл ЭДА, и перемешивают в течение 30
146
минут. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% Ш4ОН) . 1Н ЯМР
(400 МГц, d6-DMSO) : 5 12,04 (уш.с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н) , 6,92 (д, 1Н) , 6,56 (дд, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,49-2,78
(ЮН), 1,72-1,55 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 459, 1.
Пример 29. 3-[1-(2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-
ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один энантиомер)
К раствору 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил )пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (36 мг, 0,061 ммоль, получен по методике Примера 28) в изопропиловом спирте (1,0 мл) добавляют индий (21 мг, 0,18 ммоль) и хлорид 2,2-диметилпропаноила (45 мкл, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов.. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором Ыа2СОз, трижды экстрагируют ДХМ, и объединенные экстракты концентрируют досуха. Остаток растворяют в смеси 1:1 ТФК/ДХМ и перемешивают в течение 1,5 часов, и затем растворители удаляют Е. вакууме. Остаток перемешивают в смеси 1,5 мл метанола и 0,2 мл ЭДА в течение 30 минуть. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% Ш4ОН) . 1Е ЯМР
(400 МГц, d6-DMSO): 5 12,11 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н) , 7,29 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,04 (д, 1Н), 4,79 (дт, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,44-3,25 (м, 5Н), 3,23-3,14 (м, 2Н), 3,13-3,06 (дд, 2Н), 2, 92-2, 80 (м, 1Н) , 1,751,5 6 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 4 43,2.
Пример 30, 3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,3-
Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7И-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделен один
147
энантиомер)
Получен по методике Примера 28, Стадия 5 с применением 3-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (21 мг, 0,04 8 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин 1,1-диоксида (10,7 мг, 0,0528 ммоль, из Примера 28, Стадия 4) в этаноле (0,050 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (17 мкл, 0,1 ммоль) за исключением того, что время реакции замещения составляет 2,5 ч. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8, 88 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,68 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,74 (д, 1Н) , 4,84 (дт, 1Н) , 3,78 (дд, 1Н), 3,58-3,22 (м, 7Н), 3,11 (дд, 2Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 1,78-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 475,0.
Пример 31. 3-(З-фтор-1-[1, 3] оксё13ол [5 , 4-Ь] пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (выделено четыре стереоизомера)
Стадия 1. Трет-бутил 3-[2-циановинил]-З-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1,00 М трет-бутоксида калия в ТГФ (6,4 мл, 6,4 ммоль) при 0°С добавляют раствор диэтил цианометилфосфоната (1,01 мл, 6,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям. Баню удаляют, а реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 минут. Смесь повторно охлажадют до 0°С и по каплям добавляют раствор трет-бутил З-фтор-З-формилпирролидин-1-карбоксилата
148
(1,29 г, 5,94 ммоль, получен как описано в US2007/0037853) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до КТ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой, водный раствор экстрагируют этилацетатом три раза, а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на колонке с элюированием градиентом 0-60% этилацетата в гексане дает цис- и транс-олефины, объединенные и применяемые на следующей стадии (950 мг, 66%).
1Н ЯМР транс-олефин (300 МГц, CDC13) : 5 6, 66 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 3,81-3,30 (м, 4Н), 2,27-1,94 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
19F ЯМР транс-олефин (300 МГц, CDC13) : 5 -158,3 (м, 1F) .
ХН ЯМР цис-олефин (300 МГц, CDC13) : 5 6, 45 (ддд, 1Н), 5,56 (дд, 1Н), 3,92-3,34 (м, 4Н)2,44-2,02 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
19F ЯМР цис-олефин (300 МГц, CDC13) : 5 -151,9 (м, 1F) .
Стадия 2. трет-бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-З-фторпирролидин-1-карбоксилат
трет-Бутил 3-[2-циановинил]-З-фторпирролидин-1-карбоксилат (0,95 г, 4,0 ммоль) (в виде смеси олефиновых изомеров) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (1,2 г, 4,0 ммоль, получен как описано в WO 2007/070514, Пр. 65 или US2007/135461) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (0,59 мл, 4,0 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 30 минут. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 5% ИПА/5% этилацетат/90% гексан до 10% ИПА/50% этилацетат/40% гексан. Диастереомер 1 (элюирован первым) (0,92 г, 42%) и диастереомер 2 (элюирован вторым) (0,91 г, 41%). 1Н ЯМР диастереомер 1 (400 МГц, CDC13) : 5 8, 86 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н) , 6,81-6,78 (м, 1Н) , 5,68 (с, 2Н) , 4,93-4,81 (м, 1Н), 3,84-3,34 (м, 7Н), 3,08 (дт, 1Н), 2,37-2,13 (м, 1Н), 1,93 (дт, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,95-0,89 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н) ; 19F ЯМР диастереомер 1 (400 МГц,, CDC13) : -158,8 (м, 1F) ; ЖХМС (М+Н) + : 556, 2. ХН ЯМР диастереомер 2 (400 МГц, CDC13) :
149
5 8, 86 (с, 0,5Н), 8,85 (с, 0,5Н), 8,39 (с, 0,5Н), 8,37 (с, 0,5Н), 8,35 (с, 0,5Н), 8,30 (с, 0,5Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 6,816,77 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,87 (ддд, 1Н), 3,83-3,38 (м, 6Н), 3,34 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 2,34-2,18 (м, 1Н), 2,07-1,79 (м, 1Н) , 1,42 (с, 9Н) , 0, 96-0, 88 (м, 2Н) , -0,06 (с, 9Н) ; 19F ЯМР диастереомер 2 (400 МГц, CDC13) : 5 -157,6 (м, 1F) ; ЖХМС (М+Н) + : 55 6,2.
Стадия За . 3- (З-фторпирролидин-З-ил)-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
К раствору трет-бутила 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-З-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,200 г, 0,360 ммоль) (диастереомер 1 со Стадии 2) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 4,0 М хлороводорода в 1,4-диоксане (0,70 мл, 2,8 ммоль) и перемешивают при КТ до завершения реакции. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между 1н NaOH и этилацетатом, слои разделяют, и водную часть экстрагируют дополнительными тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Стадия ЗЬ. 3- (З-фторпирролидин-З-ил)-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Следуют методике, описанной для Стадии За, применяя трет-бутил 3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}-3-фторпирролидин-1-карбоксилат (0,480 г, 0,8 64 ммоль)
(диастереомер 2 со Стадии 2). ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Стадия 4а. 3-(З-фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрил
Раствор оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,042 г, 0,27 ммоль, из Примера 33, Стадия 4) и 3-(З-фторпирролидин-З-ил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3
150
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,100 г, 0,219 ммоль, со Стадии За) в 1,4-диоксане (2 мл), содержащем N,N-диизопропилэтиламин (153 мкл, 0,878 ммоль) нагревают до 70°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток восстанавливают в этаноле (2 мл) и полученную суспензию обрабатывают нитратом серебра (0,149 г, 0,878 ммоль) и водным гидроксидом аммония (0,5 мл), и перемешивают при КТ в течение ночи. В реакционную смесь добавляют воду и 1н NaOH, затем перемешивают в течение 15 минут и потом фильтруют. Фильтрат трижды экстрагируют этилацетатом, и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. С продукта снимают защиту перемешиванием с 25% ТФК/ДХМ в течение 3 часов, затем выпариванием растворителей и перемешиванием остатка с избытком ЭДА в метаноле. После завершения снятия защиты продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH) с получением очищенного рацемата (20 мг, 20%), часть которого разделяют на энантиомеры хиральной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Lux-cellulose-1, 5ц, 20x250 мм, 70% EtOH/Гексан, 8 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 26,9 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 31,7 мин) . """Н ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) : 5 12,11 (уш.с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,43 (ддд, 1Н), 4,14-3,55 (м, 5Н) , 3,50 (дд, 1Н) , 2, 50-2,25 (м, 1Н), 1, 88-1, 73 (м, 1Н) ; 19F ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): 5 -159,6; ЖХМС (М+Н)+: 444,0.
Стадия 4Ь. 3- (З-фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-
илпирролидин-3-ил)-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пиразол-! -ил]пропаннитрил
Следуют методике, описанной для Стадии 4а, применяя продукт со стадии Стадии ЗЬ. Продукт обрабатывают хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров (колонка Phenomenex Lux-cellulose-1, 5ц, 20x250 мм, 60% EtOH/Гексан, 10 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 18,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания
151
25,7 мин). ХН ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): 5 12,12 (уш.с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н) , 8,49 (с, 1Н) , 7,87 (дд, 1Н) , 7,63 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н) , 5,44 (ддд, 1Н) , 4,12-3,30 (м, 6Н), 2,54-2,26 (м, 2Н) ; 19F ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) : 5 -160,2; ЖХМС (М+Н) + : 444, 0.
Пример 32. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделены два энантиомера и один диастереомер)
N ^Г"\
Стадия 1. трет-бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-
7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-1-ил}этил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 3- [2-циановинил]пирролидин-1-
карбоксилата (0,480 г, 2,16 ммоль, получен по методике Примера 15, Стадия 1) и 7-(диэтоксиметил)-4-(1Н-пиррол-3-ил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (0,72 г, 2,2 ммоль, получен по методике WO 2007/070514 Пр.500) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывают 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (0,323 мл, 2,16 ммоль) и перемешивают в течение 5 дней. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, и продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 50-90% этилацетата в гексане с получением разделенных диастереомеров. Диастереомер 1 (элюирован первым): 279 мг, 25%. Диастереомер 2
(элюирован вторым): 352 мг, 32%.
^•Н ЯМР (300 МГц, CDC13) диастереомер 1: 5 8, 78 (с, 1Н) , 7,68 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н) , 6,98 (дд, 1Н) , 6,91 (т, 1Н) , 6,83 (д, 1Н) , 6,77 (с, 1Н) , 4,12-4,03 (м, 1Н) , 3, 80-3, 63 (м, ЗН) , 3,60-3,38 (м, ЗН), 3,34-3,20 (м, 1Н), 3,17-3,05 (м, 1Н), 2,89 (д, 2Н) , 2,91-2,78 (м, 1Н) , 1,89-1,76 (м, 1Н) , 1, 68-1, 52 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,23 (т, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 509,1.
ХЕ ЯШ (300 МГц, CDCI3) диастереомер 2: 5 8,78 (с, 1Н) , 7,65 (уш.с, 1Н), 7,53 (уш.д, 1Н), 7,00-6,79 (м, ЗН), 6,77 (с,
152
1Н), 4,17-4,05 (м, 1H) , 3, 79-3,28 (м, 7H), 3, 09-2, 80 (м, 4Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 1,79-1,60 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 9Н), 1,23 (т, 6Н); ЖХМС (М+Н)+: 509,1.
Стадия 2а. 3- (1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
К раствору трет-бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-1-
ил}этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,12 ммоль, диастереомер 1 со Стадии 1) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют 4,00 М хлороводорода в 1,4-диоксане (0,24 мл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель удаляют ротационным выпариванием и лишенный защиты продукт, 3-пирролидин-З-ил-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил, применяют без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: 307,1.
К раствору З-аминопиридин-2-ол (2,00 г, 18,2 ммоль, ЗВ Scientific) в ТГФ (40 мл) добавляют тиофосген (1,52 мл, 20 ммоль). Добавляют воду, и рН доводят до 4-5. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Твердый материал растирают с простым эфиром в течение ночи и продукт отфильтровывают и сушат на воздухе. (6,25 г, 41,1 ммоль) оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона, полученного таким образом, смешивают с толуолом (100 мл) и обрабатывают тионилхлоридом (9,0 мл, 120 ммоль) и несколькими каплями ДМФ. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. При охлаждении до КТ и выстаивании в течение ночи образуется осадок, который выделяют фильтрацией и сушат на воздухе. Этот неочищенный продукт (23 мг) и З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (0,036 г) в 1,4-диоксане (0,6 мл), содержащем N,N-диизопропилэтиламин (82 мкл, 0,47 ммоль), нагревают до 70°С в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток восстанавливают в этаноле (0,8 мл), а полученную суспензию обрабатывают нитратом серебра (0,040 г, 0,23 ммоль) и раствором гидроксида аммония (36 мкл) . После
153
перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь разделяют на воду и этилацетат. Слои разделяют, и водную часть экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH). Часть этого продукта очищают хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralpak IA, 5ц, 20x250 мм, элюируют 45% EtOH/Гексаном) с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 47,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 53,4 мин).
ХН ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) энантиомер 1: 5 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6, 96-6, 90 (м, 2Н) , 4,57 (дт, 1Н) , 3,85 (дд, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,23 (м, 4Н), 2,99-2,83 (м, 1Н), 1,76-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
ХН ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) энантиомер 2: 5 11,97 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 4,59 (дт, 1Н) , 3,86 (дд, 1Н), 3, 73-3, 62 (м, 1Н), 3, 56-3,24 (м, 4Н), 3,01-2,85 (м, 1Н), 1,75-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Стадия 2Ъ. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
Следуют методике со Стадии 2а, применяя диастереомер 2 со Стадии 1 в качестве исходного материала с получением продукта в виде рацемата. гН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 11,97 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 4,60 (дт, 1Н) , 3, 80-3, 73 (м, 1Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,39-3,23 (м, ЗН), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 1Н), 1,981,88 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 425,0.
Пример 33. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил фосфат (один энантиомер превращают в соль)
154
Стадия 1. 4- (1Н-пиррол-3-ил)-7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}~7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин
Смесь 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидина (12,9 г, 45,4 ммоль) (получен по методике W0 2007/070514, Пример 65) и [1-(триизопропилсилил)-1Н-пиррол-3-ил]бороновой кислоты (Frontier Scientific) (10,4 г, 38,9 ммоль) и карбонат натрия (4,36 г, 41,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) и воде (35 мл) дегазируют продуванием потока азота в течение 20 минут. Затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,25 г, 1,94 ммоль), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 9 часов. В процессе реакции также медленно удаляют защитную группу TIPS. В момент остановки реакции исходные материалы практически израсходованы, однако снятие защиты TIPS еще не закончено. Растворитель удаляют ротационным выпариванием, и продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 10-50% этилацетата в гексане. Защищенный TIPS материал также собирают (3,8 г, 21%), в дополнение к желаемому 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидину (7 г, 57%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 93 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н). ЖХМС (М+Н)+: 315,2.
Стадия 2. трет-бутил 3-{2-циано-1-[3- (7-{[2-
(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат
К смеси 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (7,69
155
г, 24,4 ммоль) и трет-бутил 3-[2-циановинил]пирролидин-1-карбоксилата в виде смеси олефиновых изомеров (5,70 г, 25,7 ммоль, получен по методике Примера 15, Стадия 1) в ацетонитриле
(70 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (3,66 мл, 24,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем объем понижают наполовину в вакууме, и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 4,5 часов. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом, сначала 0-65% В в А, (А: 5% изопропанол/5% этилацетат/90% гексан, В: 10% изопропанол/50% этилацетат/40% гексан), до начала элюирования второго диастереомера, затем быстро поднимают до 90% В в А. Собирают первый элюированный диастереомер (диастереомер 1)
(4,45 г, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) диастереомер 1: 5 8,82
(с, 1Н), 7, 70-7, 68 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н) , 7,00 (дд, 1Н) , 6,92
(т, 1Н) , 6,84 (д, 1Н) , 5,66 (с, 2Н) , 4,13-4,04 (м, 1Н) , 3,803,65 (м, 1Н), 3,57-3,38 (м, ЗН), 3,33-3,20 (м, 1Н), 3,16-3,05
(м, 1Н) , 2, 93-2, 80 (м, ЗН) , 1, 89-1, 78 (м, 1Н) , 1, 63-1, 52 (м, 1Н) , 1,47 (с, 9Н) , 0,92 (м, 2Н) , -0,06 (с, 9Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 537,3. ХН ЯМР (500 МГц, d6-DMSO, 90°С) диастереомер 2: 5 8,69
(с, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н) , 7,09 (т, 1Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,47 (дт, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,43 (ддд, 1Н), 3,30 (дд, 1Н), 3,28-3,22 (м, 1Н) , 3,19 (дд, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,13-2,04
(м, 1Н) , 1,73 (дкв, 1Н) , 1,34 (с, 9Н), 0,86 (м, 2Н), -0,07 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 537,3.
Стадия 3. 3-пирролидин-3-ил-3-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
К раствору трет-бутил 3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (4,45 г, 8,29 ммоль) (диастереомер 1 со Стадии 2) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют 4М хлороводород в 1,4-диоксане (31 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством диоксана. Влажное твердое
156
вещество разделяют между 1н NaOH и этилацетатом. Водную часть экстрагируют дополнительно два раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют (3,6 г, 99%) . 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,81 (с, 1Н) , 7,69 (дд, 1Н) , 7,34 (д, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н),.5,66 (с, 2Н), 4,15-4,03 (м, 1Н) , 3,53 (м, 2Н) , 3,28 (дд, 1Н) , 2,95 (т, 2Н) , 2,86 (д, 2Н), 2,82-2,61 (м, 2Н), 1,89-1,73 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); (М+Н)+: 437,3. Стадия 4. оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион
Продукт получают, как описано в J., Org. Chem. 1995, 60(17), 5721-5725. К смеси 3-аминопиридин-2-ола (ЗВ Scientific Corporation) (10,12 г, 91,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С на ледяной бане добавляют карбонотиодихлорид (7,71 мл, 101 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов. Добавляют воду, и рН доводят до интервала 4-5. Продукт получают экстрагированием этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт применяют без дальнейшей очистки. ХН ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) : 5 14,08 (уш.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н) , 7,35 (дд, 1Н) ; (М+Н) + : 152,9.
Стадия 5. 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил) -3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (1,2 г, 2,7 ммоль, со Стадии 3) и оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тиона (0,50 г, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (0,96 мл, 5,5 ммоль) нагревают до 70°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и заменяют этанолом (20 мл) и добавляют нитрат серебра (1,4 г, 8,2 ммоль) и раствор гидроксида аммония (3,8 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Добавляют воду, 1н NaOH и этилацетат в реакционную смесь, и твердые вещества отфильтровывают, промывая этилацетатом, и слои фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют тремя порциями
157
этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием градиентом 0-10% этилацетат в гексане (930 мг, 61%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC.l3) : 5 8, 83 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1Н) , 7,73 (т, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н) , 7,15 (дд, 1Н), 7,03 (дд, 1Н) , 6,96 (т, 1Н) , 6,85 (д, 1Н) , 5,67 (с, 2Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,91-3,81 (м, 1Н), 3,703,60 (м, 1Н) , 3,55 (м, 2Н) , 3,52-3,45 (м, 1Н) , 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,98 (д, 2Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,91-1,74 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н) , -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 555,2.
Стадия 6. фосфат 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Е-пиррол-1-ил]пропаннитрила
Раствор рацемического 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-Ь]риридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (0,93 г, 1,7 ммоль, получен на Стадии 5) в ДХМ (30 мл) и ТФК (10 мл) перемешивают в течение 2,5 часов. Растворители выпаривают, и остаток перемешивают с раствором гидроксида аммония в метаноле в течение 16 часов. Растворитель снова выпаривают. Остаток разделяют между водой и 10% ИПА в СНС13. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют два раза 10% ИПА в CHCI3. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux-cellulose-1, 5ц, 20x250 мм, 80% этанол/гексан, 10 мл/мин), с получением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 19,3 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 24,1 мин). Энантиомер 1 получают удалением растворителя в вакууме, в количестве 314 мг. Этот продукт растворяют в горячем изопропаноле и добавляют один эквивалент фосфорной кислоты. Сразу же выпадает осадок, и смесь медленно охлаждают до температуры окружающей среды при перемешивании. Продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе, затем дальше сушат при 60°С в вакууме (289 мг, 33%). ХН ЯМР (300 МГц, d6-DMSO): 5 11,97 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н) , 8,01 (т, 1Н), 7,87 (дд, 1Н) , 7,62 (дд,
158
1Н) , 7,52 (дд, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,16 (т, 1H), 6, 97-6, 92 (м, 2H), 4,59 (дт, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,56-3,40 (м, ЗН) , 3,30 (дд, 1Н) , 3, 00-2, 85 (м, 1Н) 1,75-1, 63 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н)+: 425,1.
Пример 34. 3-[1-(1,1-ДИОКСИДО-2,3-дигидротиено[2,3-
Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделены два энантиомера)
З-Пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (80 мг, 0,18 ммоль, из Примера 33, стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин- 1,1-диоксид
(37 мг, 0,18 ммоль, полученный, как описано в Примере 28, Стадия 4) растворяют в этаноле (190 мкл) и N,N-диизопропилэтиламине (64 мкл, 0,37 ммоль). Смесь в закрытой пробирке нагревают на масляной бане при 12 0 'С в течение 3 часов. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 0-5% метанола в этилацетате с получением рацемического продукта. Рацемический продукт разделяют хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5ц, 20x250 мм, элюируя 80% EtOH/гексан, 8 мл/мин) с выделением энантиомера 1 (элюирован первым, время удержания 35,0 мин) и энантиомера 2 (элюирован вторым, время удержания 55,6 мин).
После удаления растворителя в вакууме, с каждого энантиомера снимают защиту отдельно перемешиванием последовательно в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 часа, растворитель удаляют и затем перемешивают в 1,5 мл метанола с 0,2 мл ЭДА в течение 30 минут. Продукты очищают препаративной
159
ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют¦градиентом АЦН в Н20, содержащим О, 15% NH4OH) .
Энантиомер 1: (б мг, 6%). 1Е ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 11,96 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,01 (т, 1Н) , 7,69 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6, 96-6, 93 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н) , 4,56 (дт, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,57-3,22 (м, 7Н), 3,15-3,08 (м, 2Н) , 2,94-2,81 (м, 1Н) , 1,71-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : 474, 1.
Энантиомер 2: (4 мг, 4%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 11,96 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н) , 7,69 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 6, 96-6, 93 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н) , 4,56 (дт, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,57-3,22 (м, 7Н), 3,15-3,08 (м, 2Н) , 2,94-2,81 (м, 1Н), 1,71-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : 474, 1.
Пример 35. 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,053 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-1-оксида (10,0 мг 0,0533 ммоль, полученного как описано в Примере 28, Стадия 4) в этаноле (56 мкл) и N,N-диизопропилэтиламине (19 мкл) нагревают до 120°С в течение 1,5 часов в микроволновой печи. Смесь концентрируют в вакууме. Сырую смесь растворяют в 1:1 ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1,5 часов и затем концентрируют снова. Остаток растворяют Е- 1,5 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА. После перемешивания в течение 30 минут и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ/МС (Колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) получают 3 ,мг (12%) продукта. ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 11,96 (уш.с, 1Н) , 8,61
N Н
Смесь
З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-
160
(с, 1Н) , 8, 02-8, 00 (м, 1Н) , 7,71 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,16 (т, 1Н) , 6, 96-6, 92 (м, 2Н) , 6,64 (д, 1Н) , 4,56 (тт, 1Н) , 3,75 (дд, 1Н) , 3, 56-2, 98 (м, 9Н) , 2, 94-2, 82 (м, 1Н) , 1,73-1,61 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 458,1.
Пример 36. Трифторацетат ±3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 3,5-дихлор-1-метилпиразин-2(1Н)-он
Гидрохлорид (метиламино)ацетонитрила (2,55 г, 23,9 ммоль) растворяют в хлороформе (38,93 мл, 4 8 6,5 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют оксалилхлорид (6,07 мл, 71,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи и переливают в другую колбу, растворитель удаляют ротационным выпариванием. Реакционную массу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 EtOAc/гексан с получением продукта. МС: [М+1] : 179. ХН ЯМР (CDC13) : 7,25 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН) .
Стадия 2. ±3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (50,00 мг, 0,1142 ммоль, полученный, как описано в Примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на Стадии 2) смешивают с 3,5-дихлор-1-метилпиразин-2(1Н)-оном (32,00 мг, 0,1788 ммоль) и растворяют в 0,5 мл 1,4-диоксана. Реакционную массу нагревают при 100°С в
161
течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остатки очищают хроматографией на силикагеле, используя EtOAc и 5% MeOH/EtOAc, с получением продукта. МС: [М+1]: 580.
Стадия 3. Трифторацетат ±3-[1-(б-хлор-4-метил-З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Продукт со Стадии 2 растворяют в 0,50 мл ДХМ в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 2 5°С в течение 1 часа и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в 2,0 мл метанола и добавляют 16М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоля). Смесь перемешивают в течение 1 часа и, растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН в НгО, содержащим 0,1% ТФК), 30 мл/мин; МС: [М+1]: 450. ХН ЯМР (CD3OD) : 5 8, 95 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7,25 (д, 1Н) , 6,77 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,60-4,2 (м, 4Н), 3,35 (с, ЗН), 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 1,76 (м, 2Н).
Пример 37. Трифторацетат ±3-[1-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидр опир азин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. ± 3-[1- (4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(1 -{[2-( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил
162
3-[1-(6-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из Примера 36, 27 мг, 0, 04 6 ммоль) растворяют в 1,00 мл изопропилового спирта и 1,00 мл метанола с бикарбонатом натрия (12 мг, 0,14 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе. Затем добавляют 10% палладий на угле (Pd-C) (10:90, палладий : уголь, 15,0 мг, 0,0141 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода всю ночь, и в конце этого времени ЖХМС показывает смесь 1:1 исходного вещества и продукта. В реакционную смесь добавляют дополнительное количество 10% палладия на угле (10:90, палладий:уголь, 15,0 мг, 0,0141 ммоль) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 8 часов, и к этому времени ЖХМС не показывает присутствия исходного вещества. Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток используют в следующей реакции без очистки. МС: [М+1]: 54 6
Стадия 2. Трифторацетат ± 3-[1-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил) пирролидин-З-ил] -3-[4- ('7Е-пирроло [2,3-d]пиримидин - 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Продукт со Стадии 1 растворяют в 0,50 мл ДХМ в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в 2,00 мл метанола, добавляют 16М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. Затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19*100) мм; элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,1% ТФК), 30 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 415; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1]: 416; ХН ЯМР (CD30D) : 5 8, 94 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 6,88 (д, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , 3,70-4,5 (м, 4Н) , 3,43 (с, ЗН) , 3,40 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 38. Трифторацетат ±3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-
163
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила
Стадия 1. 2,3-дихлоризоникотинальдегид
N,N-Диизопропиламин (1,14 мл, 8,11 ммоль) растворяют в ТГФ в одногорлой круглодонной колбе (15,00 мл, 184,9 ммоль). Затем раствор охлаждают до -7 8°С и добавляют 1,60 М раствор н-бутиллития в гексане (4,64 мл, 7,43 ммоль). Реакции дают нагреться до 0°С и снова охлаждают до -78°С. В реакционную смесь добавляют 2,3-дихлорпиридин (1,00 г, б,76 ммоль) в ТГФ (5,00 мл, 61,6 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 часов, добавляют ДМФ (1,046 мл, 13,51 ммоль) и перемешивают при -78°С еще 30 минут, затем дают нагреться до 0°С. ТСХ-анализ (20% EtOAc/гексан) не показывает присутствие исходного вещества. ЖХМС показывает пик М+1+СН30Н. ЯМР-анализ показывает наличие альдегидного протона, хотя большая часть продукта закристаллизовалась, а ЯМР чувствительнее к составу некристаллических веществ. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 25% этилацетатом в гексане. 1Н ЯМР (CDC13) : 5 10,49 (с, 1Н) , 8,49 (д, 1Н) , 7,67 (д, 1Н) .
Стадия 2. 2,3-дихлоризоникотинальдоксим
2,3-Дихлоризоникотинальдегид (0,50 г, 2,8 ммоль) растворяют в метаноле (10,0 мл, 2 47 ммоль) с бикарбонатом калия (0,35 г, 3,5 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,22 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 дней. ЖХМС показывает отсутствие исходного материала и наличие:, в основном, двух изомеров оксима. Реакционную смесь распределяют между
164
этилацетатом и водой; органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. МС: [М+1]: 191;
Стадия 3. 2,3-дихлоризоникотинонитрил
2,З-Дихлоризоникотинальдоксим (0,617 г, 0,00323 моль) растворяют в пиридине (6,0 мл, 0,07 4 мол) в одногорлой круглодонной колбе. Добавляют по каплям метансульфонил хлорид
(1,0 мл, 0,013 моль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают водой, затем 0,5н НС1, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над MgSC> 4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 2 0% этилацетатом в гексане, с получением продукта. 1Н ЯМР (CDC13) : 5 8,48 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н).
Стадия 4. ±3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил!}пирролидин-1-ил)из оникотинонитрил З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (100,00 мг, 0,22851 ммоль, полученный, как описано в Примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на Стадии 2) смешивают с 2,3-дихлоризоникотинонитрилом (57,99 мг, 0,3352 ммоль) и затем растворяют в NMP (0,60 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остатки очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом и 5% раствором метанола в этилацетате с получением продукта. МС:
[М+1]: 574.
Стадия 5. Трифторацетат ±3-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила
З-Хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)
165
1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (25,00 г, 43,54 ммоль) растворяют в ДХМ (0,50 мл, 7,8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 часа, и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) и добавляют 16 М раствор гидроксида аммония в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Продукт выделяют
препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Wate:rs Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК, 30 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 443; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1] : 444; 1Н ЯМР (CD3OD) : 5 8, 96 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 8,16 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н) , 7,25 (д, 1Н) , 6,96 (д, 1Н) , 4,83 (м, 1Н) , 3,70-4, 00 (м, 4Н) , 3,40 (м, 1Н) , 3,20 (м, 1Н) , 3,00 (м, 1Н) , 1, 80 (м, 2Н) .
Пример 39. Трифторацетат ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2 , З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-аял] этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила
ill
Стадия 1. ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил
З-Хлор-2-(3-{2-циано-1-[4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (65,0
166
мг, 0,113 ммоль, из Примера 38, Стадия 4) растворяют в NMP (0,8 мл, 8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют цианид цинка (39,9 мг, 0,340 ммоль) и цинк (22,2 мг, 0,340 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и добавляют бис(три-трет-бутилфосфин) палладий (28,9 мг, 0,0566 ммоль) и затем нагревают при 130°С в течение 100 минут, и к этому времени ЖХМС показывает, что в реакционной массе содержится, главным образом, смесь продукта и дехлорированного исходного вещества в соотношении 1:1. Реакционную смесь фильтруют, и продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК, 30 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 564; МС: [М+1] m/z: 565.
Стадия 2. Трифторацетат ±2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3, 4-дикарбонитрила
Продукт со Стадии 1 растворяют в ДХМ (0,50 мл, 7,8 ммоль) в одногорлой круглодонной колбе и добавляют ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов, затем растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток растворяют в метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) и добавляют 16 М раствор аммиака в воде (0,30 мл, 4,9 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 2 часов и растворитель удаляют ротационным выпариванием. Остаток очищают препаративной хроматографией. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18
(19x100) мм; элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК, 30 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 434; продукт получают в виде соли ТФК. МС: [М+1]: 435; ХН ЯМР (CD3OD) : 5 9, 00 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н) , 7,90 (д, 1Н) , 7,29
(д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н) , 3,40 (м, 1Н) , 3,30 (м, 1Н) , 3,05 (м, 1Н) , 1,89
(м, 2Н).
167
Пример 40. ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(метилтио)бензонитрил
N ¦ М \-'
Стадия 1. 2-фтор-б-(метилтио)бензонитрил
К находящемуся при 0°С раствору 2,6-дифторбензонитрила (0,20 г, 1,4 ммоль) в ДМФ (2 мл, 20 ммоль) добавляют метилмеркаптид натрия (0,13 г, 1,7 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем фильтруют и очищают препаративной ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH при скорости 5 мл/мин) с получением 41 мг светло-желтого твердого вещества (выход 17%). гН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7,55 (1Н, м) ; 7,07 (1Н, м); 6,96 (1Н, т); 2,59 (ЗН, с). ЖХМС (М+1): 168 .
Стадия 2. 2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]пирролидин-1-ил)-6-
(метилтио)бензонитрил
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,075 г, 0,17 ммоль, полученный, как в Примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на Стадии 2), 2-фтор-6-(метилтио)бензонитрила (0,040 г, 0,24 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (60 мкл, 0,3 ммоль) в смеси
(фторид 1-бутил~3-метил-1Н-имидазол-3-ия)/трифторборан (1:1)
(0,15 д, 0,66 ммоль) нагревают при 120°С в течение 3,2 часов,
168
затем при 150°С в течение 2 часов. Продукт очищают ЖХМС
(колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH при скорости 5 мл/мин) с получением 30 мг 2-(3-{2-циано-1- [ 4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-
(метилтио)бензонитрила (А, выход 30%). ЖХМС (М+1): 585.
5 мг А перемешивают в 1 мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 часа. Концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 часа. Продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH при скорости 5 мл/мин) с получением 3,5 мг белого твердого вещества. 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO): 5 12,1 (1Н, уш.); 8,85 (1Н, с); 8,65 (1Н, с); 8,0 (1Н, с); 7,6 (1Н, м); 7,18 (1Н, м); 6,98 (1Н, м); 6,6 (2Н, м) ; 4,81 (1Н, м) ; 3,68 (1Н, м) ; 3,6-3,2 (5Н, м) ; 2,9 (1Н, м) ; 2,5 (ЗН, с); 1,62 (2Н, уш.).ЖХМС (М+1): 455.
Пример 41. ±2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-
(метилсульфонил)бензонитрил
Раствор 15 мг А (из Примера 40, Стадия 2, 2 6 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (0,018 г, 0,080 ммоль) в ДХМ (1 мл, 2 0 ммоль) перемешивают в течение 1,5 часов. Добавляют МеОН и ДМФ. Смесь очищают ЖХМС с получением 5 мг твердого белого вещества. Затем с полученного соединения снимают защитную SEM-rpynny путем перемешивания в 1мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 часа. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 часа. Реакционную смесь очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH при
169
скорости 5 мл/мин) с получением 4,1 мг белого твердого вещества. ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) : 5 12,13 (1Н, с); 8,88 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,41 (1Н, с); 7,61 (1Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,35 (1Н, м) ; 7,19 (1Н, м) ; 6,98 (1Н, м) ; 4,82 (1Н, м) ; 3,67 (1Н, м) ; 3,6-3,2 (5Н, м) ; 2,92 (1Н, м) ; 2,5 (ЗН, с); 1,63 (2Н, м) . ЖХМС (М+1): 487.
Пример 42. ±3-[1-(8-Хлорхинолин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,020 г, 0,00004 6 моль, полученный, как описано в Примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на Стадии 2) и 2,8-дихлорхинолина (0,020 г, 0,00010 моль) в этаноле (0,020 мл, 0,00034 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (20,0 мкл, 0,000115 моль) нагревают при 120°С в течение 1,3 часов. Сырой продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH при скорости 5 мл/мин) с получением 16 мг. ЖХМС (М+1): 599.
Затем с полученного, соединения удаляют защитную SEM-rpynny путем перемешивания в 1мл ДХЭ и 1 мл ТФК в течение 1 часа. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 часа. Реакционную смесь очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH при скорости 5 мл/мин) с получением 9,7 мг (выход 45%) . ХН ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 12,1 (1Н, уш.); 8,9 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,42 (1Н, с); 8,15 (1Н, д); 7,65 (2Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,15 (1Н, т); 7,0 (1Н, м) ; 6,95 (1Н, д) ; 4,85 (1Н, м) ; 3,85 (1Н, уш.); 3,75 (1Н, уш.); 3,45 (2Н, м); 3, 40-3, 26 (2Н, м); 2,98 (1Н, м) ; 1,7
170
(2Н, уш.). ЖХМС (М+1): 469.
Примеры 43-46 в нижеприведенной таблице получают обычным способом, как описано для Примера 42, за исключением того, что для Примера 45, в качестве исходного вещества используют единственный энантиомер З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила, который получают, как описано в Примере 15, Стадии 1-3. Кроме того, для Примеров 43 и 44, конечный продукт очищают ЖХМС (колонка С18, элюируют градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК) с получением трифторуксусной соли родительского соединения.
Пример.
Структура
Название
Солевая форма
МС (М+Н)
ООО
N-N \-^
Трифторацетат 3~[1-(3-
гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н~ пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
2ТФК
452
N-N V-J CI H
Трифторацетат 3-[1- (8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н~ пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
2ТФК
470
171
N-N 1 /N \\ // II \ ^ H*\
-o CI
n'^*t^\
N H
3-[1-(б-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
435
N-N V-' F IN H
3-[1- (8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3- [4- ПН-пиррол о [2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
454
Номер примера
ХЕ ЯМР
(DMS0-d6) : 5 8,9 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,60 (1Н, с); 7,95 (1Н, м); 7,6 (1Н, м); 7,29 (1Н, уш.); 7,06 (1Н, м); 7,00 (1Н, м); 7,0 (2Н, уш.); 4,80 (1Н, м); 3,4-2,8 (7Н, уш.); 1,6 (2Н, уш.)
(DMS0-d6) : 5 12,2 (1Н, уш.); 9,23 (1Н, м) ; 9,01 (1Н, с); 8,82 (1Н, с); 8,55 (1Н, с); 7,87 (1Н, м) ; 7,79 (2Н, м); 7,20 (Н, м); 7,19 (1Н, м); 4,95 (1Н, м) ; 4,0 (1Н, м) ; 3,79 (1Н, м) ; 3,6-3,3 (4Н, уш. ) ; 2,97 (1Н, м); 1,75 (2Н, уш.)
(DMS0-d6) : 5 12,1 (1Н, уш.); 8,90 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 8,41 (1Н, с); 7,60 (1Н, м) ; 7,18 (2Н, м) ; 7,0 (1Н, м) ; 6,81 (1Н, м) ; 4,79 (1Н, м) ; 3,7 (2Н, м) ; 3,50 (2Н, м) ; 3,25 (2Н, м) ; 2,81 (1Н, м) ; 1,6 (2Н, уш.)
172
46 (DMS0-d6) : 5 12,1 (IH, уш.); 9,23 (IH, уш. ) ; 8,89
(IH, с); 8,65 (IH, с); 8,41 (IH, с); 7,64 (IH, м) ;
7,58 (2H, м); 7,18 (1Н, м); 6,99 (1Н, м); 4,87 (IH,
м) ; 4,0 (1Н, м) ; 3,77 (1Н, м); 3,5-3,3 (4Н, уш.);
2,95 (1Н, м); 1,7 (2Н, уш.)
Пример 47. Трифторацетат (3S)-3-[(3S)-1-(5-бром-1,3-тиаЗол-2-ил) пирролидин-З-ил] -3- [4- (7Н-пирро,по [2 , З-d] пиримидин -4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
(3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (175 мг, 0,400 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) (свободное основание) и 2,5-дибром-1,3-тиазол (2 90 мг, 1,2 ммоль) смешивают в изопропиловом спирте (2,2 мл, 2 9 ммоль). Затем добавляют 4-метилморфолин (130 мкл, 1,2 ммоль) . Смесь нагревают при 8 0 °С. Чер> ез 16 часов ЖХМС показывает, что в реакции присутствует соединение с М+Н 599/601. Промежуточное соединение выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (30x100) мм; элюируют 37% раствором CH3CN в воде, содержащем 0,1% ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 54% на 6 минуте; 60 мл/мин; время удержания 5,6 мин. Растворитель удаляют сублимацией и получают 101 мг соединения, с которого затем снимают защиту с помощью ТФК и далее NH4OH. Снятие защиты включает следующее: Соединение растворяют в 1 мл ДХМ при 21° С и добавляют 1 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Раствор концентрируют для удаления ТФК. Остаток растворяют в 1 мл ацетонитрила или метанола и добавляют 15,0 М раствор гидроксида аммония в воде (0,25 мл). Раствор перемешивают при 21°С в течение 2-18 часов.
173
После того, как ЖХМС показывает, что защита снята полностью, раствор концентрируют ротационным выпариванием. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; 30 мл/мин; элюируют 12% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 30% на 6 минуте; детектор устанавливают на m/z 471; время удержания 5,5 мин (3 партии). Затем растворитель удаляют сублимацией и, получают соединение в виде соли ТФК (47 мг) . ХН ЯМР (400 МГц, DMS0-D6) : 5 12,8 (с, 1Н) ; 9,03 (с, 1Н) ; 8,87 (с, 1Н) ; 8,56 (с, 1Н) ; 7,84 (с, 1Н) ; 7,18 (с, 1Н) ; 7,17 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,64 (м, 1Н) ; 3,223,42 (м, 5Н); 2,96 (м, 1Н); 1,71 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 469.
Пример 48. Трифторацетат 2-хлор-6-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]зтил}пирролидин-1-ил)бензонитрила
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (92 мг, 0,21 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), NMP (1,5 мл, 16 ммоль), 4-метилморфолина (69 мкл, 0,63 ммоль) и 2-хлор-6-фторбензонитрила (65 мг, 0,42 ммоль) нагревают при 90°С в течение 50 минут в микроволновом реакторе. ЖХМС показывает около 8 0% завершения реакции и ожидаемый продукт [М+Н] 573. Промежуточное соединение выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (30x100) мм; элюируют 49% раствором CH3CN в воде, содержащем 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 67% к 6 минуте; 60 мл/мин; время удержания 5,3 мин. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, . используя ТФК с последующей
N Н
Раствор (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
174
обработкой NH4OH (см. общий способ для Примера 47) . Продукт выделяют препаративной ЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; 30мл/мин; элюируют 29% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 47% на б минуте; время удержания 5,1 мин. Растворитель удаляют сублимацией и получают соединение в виде соли ТФК, 24 мг, твердое белое вещество. 1Е ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 12,8 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,82 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н) ; 7,77 (с, 1Н) ; 7,37 (т, 1Н) ; 7,12 (с, 1Н) ; б, 86 (д, 1Н) ; 6,74 (д, 1Н) ; 4,87 (м, 1Н) ; 3,21-3,74 (м, 6Н) ; 2,91 (м, 1Н) ; 1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 443.
Пример 49. Трифторацетат 3-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираз ол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила
2-Бром-6-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1- [4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил (20,0 мг, 0,0324 ммоль, полученный так, как описано в Примере 48) перемешивают в NMP (0,75 мл, 7,8 ммоль). Затем добавляют цианид цинка (57,0 мг, 0,486 ммоль). Затем добавляют тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (37,4 м:г, 0, 0324 ммоль) и раствор продувают азотом (подавая азот подповерхностно) . Пробирку герметизируют и нагревают при 150°С в течение 20 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь обрабатывают 5% раствором NaHC03 и EtOAc и фильтруют. Промежуточное соединение выделяют препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (30x100) мм; элюируют 4 6% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин, далее градиентом до концентрации 64% на 6 минуте; 60 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 564; время удержания 5,3 мин. Растворитель удаляют
175
ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой гидроксидом аммония (см. общий способ для Примера 47) . Продукт выделяют препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; элюируют 24% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1%ТФК, 0,5 мин, затем градиентом до концентрации 42% на б минуте; 30 мл/мин; время удержания 5,5 минут. Растворитель удаляют сублимацией и получают белую твердую соль ТФК. ЖХМС (М+Н)+: 434, 1. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,4 (с, 1Н) ; 8,93 (с, 1Н) ; 8,75 (с, 1Н) ; 8,48 (с, 1Н) ; 7,69 (с, 1Н) ; 7,55 (дд, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 7,10 (д, 1Н) ; 7,05 (с, 1Н) ; 4,86 (м, 1Н) ; 3,2-3,8 (м, 6Н); 2,93 (м, 1Н); 1,69 (м, 2Н).
Пример 50. Трифторацетат 2- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2 , З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-;лл] этил}пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)никотинонитрила
б-Хлор-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1- [4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(трифторметил)никотинонитрил (7,0 мг, 0,011 ммоль, полученный аналогично способу, описанному в Примере 51) растворяют в метаноле (1,0 мл, 25 ммоль) и добавляют б мг 10% палладия на угле. Перемешивают при 21°С. Баллон с водородом присоединяют к колбе и пропускают водород в течение 0,5 часов. ЖХМС показывает желаемый продукт с [М+Н] 608, побочный амин с [М+Н] 612, другие побочные продукты восстановления и следовые количества исходного вещества. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19* 100) мм; элюируют градиентом раствора CH3CN в воде, содержащим 0,1%ТФК, начиная с концентрации 51% и до концентрации 69% на 6 минуте; 30 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 608; время
176
удержания 5,0 мин. Затем с соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой NH4OH (см. общий способ для Примера 47) . Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19х 100) мм; элюируют градиентом раствора CH3CN в воде, содержащим 0,1% ТФК, начиная с концентрации 30% и до концентрации 48% на б минуте; 30 мл/мин; время удержания 4,1 мин. ЖХМС (М+Н)+: 478.
Пример 51. Трифторацетат 3- ( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила
N Н
(3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (38 мг, 0,087 ммоль; из Примера 15, стадия 3) растворяют в NMP (0,7мл, 7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламине (3,0Е1 мкл, 0,17 ммоль). Добавляют 3-хлорпиразин-2-карбонитрил (18 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивают при 80° С в течение 2 0 минут (или при 21° С в течение 16 часов). ЖХМС показывает довольно высокую степень превращения в ожидаемый промежуточный продукт и [М+Н]: 541. Промежуточный продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (30x100) мм; элюируют 44% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин; затем градиентом до концентрации 62% на 6 минуте; 60 мл/мин; время удержания 4,9 мин. Растворитель удаляют ротационным выпариванием. С соединения снимают защиту, используя ТФК с последующей обработкой NH40H (см. общий способ для Примера 47). Продукт выделяют препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Linx и колонкой Sunfire С18 (19x100) мм; ЗОмл/мин; элюируют 20% раствором CH3CN в воде, содержащим 0,1% ТФК, 0,5 мин; далее градиентом до концентрации
177
38% на 6 минуте. После удаления растворителя сублимацией получают твердое вещество желтого цвета - трифторацетат соединения. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12,7 (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н) ; 8,83 (с, 1Н) ; 8,54 (с, 1Н) ; 8,36 (д, 1Н) ; 7,95 (д, 1Н) ; 7,79 (с, 1Н) ; 7,14 (с, 1Н) ; 4,89 (м, 1Н) ; 3,92 (м, 1Н) ; 3,80 (м, 1Н) ; 3,61 (м, 2Н) ; 3,40 (м, 1Н) ; 3,29 (м, 1Н) ; 2,91 (м, 1Н) ; 1,71 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : 411. Примеры 52-69.
Примеры в нижеприведенной таблице получены в соответствии со способами, описанными для Примеров 47-51.
Пример.
Структура
Название
М+Н
j V/CN
N=\ J) N-' N H
Трифторацетат 2-(3-{2-циано-1-[4-(7H-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила
409
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-
ил)~1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилбензонитрила
423
J v_/CN
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-фторбензонитрила
427
178
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метоксибензонитрила
439
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-
(трифторметил)бензонитрила
477
-/ V/CN
N H
Трифторацетат 2-бром-б-( (3S) -3-{ (1.S) -2-циано-1-[4 - (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрила
487
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{ (IS) -2-циано-1- [4- ПН-пиррол о [2,З-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3-фторбензонитрила
427
Ch"6^
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изофталонитрила
434
179
_У wCN
H F
Трифторацетат 6-((3S)-3-{ (IS)-2-ЦИЗ.НО-1-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дифторбензонитрила
445
N F H F
Трифторацетат 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3,5,б-трифторбензонитрила
463
N H
Трифторацетат 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)~1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила
410
N p
Ch #
Й CI CN
Трифторацетат 6-((S)-3-((S)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрила
462
_7 V/CN
N=4 3 N=^ N H
Трифторацетат З-хлор-5-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрила
444
180
Трифторацетат 3-((3S)-3-{ (IS) -2-циано-1- [4- ПН-пиррол о [ 2,З-d]пиримидин-4-
ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,5,6-
трифторизоникотинонитрила
Трифторацетат (3S)-3-{ (3S)-1- [З-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Трифторацетат (3S)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[(3S)-1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил] пропаннитрила
Трифторацетат 3-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)~1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила
Трифторацетат 2-хлор-6-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4- ПН-пирроло [2, 3d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила
181
Пример
ХН ЯМР
гН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 9,00 (с, 1Н) ; 8,83 (с, 1Н) ; 8,54 (с, 1Н) ; 7,78 (с, 1Н) ; 7,42 (м, 1Н) ; 7,14 (с, 1Н) ; 6,59 (м, 2Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,73 (м, 1Н) ; 3,22-3, 69 (м, 5Н) ; 2,93 (м, 1Н) ; 1,69 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 8,98 (с, 1Н) ; 8,80 (с, 1Н) ; 8,52 (с, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,56 (т, 1Н) ; 7,12 (м, ЗН) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,59 (м, ЗН) ; 3,39 (м, 1Н) ; 3,29 (м, 1Н) ; 2,92 (м, 1Н); 1,68 (м, 2Н)
LH ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,96 (с, 1Н) ; 8,79 (с, 1Н) ; 8,51 (с, 1Н) ; 7,74 (с, 1Н) ; 7,30 (т, 1Н) ; 7,10 (с, 1Н) ; 7,03 (д, 1Н) ; 6,80 (д, 1Н) ; 4,86 (м, 1Н) ; 3,71 (м, 1Н) ; 3,21-3,64 (м, 5Н) ; 2,91 (м, 1Н); 1,67 (м, 2Н)
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,97 (с, 1Н) ; 8,79 (с, 1Н) ; 8,50 (с, 1Н) ; 7,73 (с, 1Н) ; 7,37 (м, 2Н) ; 7,10 (с, 1Н) ; 6,81 (тд, 1Н) ; 4,87 (м, 1Н) ; 3,5-4,0 (м, 4Н); 3,30 (м, 2Н); 2,87 (м, 1Н); 1,63 (м, 2Н)
LR ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 1Н) ; 8,78 (с, 1Н) ; 8,50 (с, 1Н) ; 7,82 (д, 2Н) ; 7,72 (с, 1Н) ; 7,08 (с, 1Н) ; 6,83 (т, 1Н) ; 4,94 (м, 1Н) ; 4,02 (м, 1Н) ; 3,88 (м, ЗН) ; 3,31 (м, 2Н) ; 2,92 (м, 1Н); 1,77 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н)
ХЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,7 (с, 1Н) ; 9,01 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н) ; 8,54 (с, 1Н) ; 7,79 (с, 1Н) ; 7,37 (м, 1Н) ; 7,15 (с, 1Н) ; 6,65 (м, 1Н) ; 4,90 (м, 1Н) ; 3,87 (м, 1Н) ; 3,74 (м, ЗН) ; 3,32 (м, 2Н) ; 2,86 (м, 1Н); 1,63 (м, 2Н)
182
i4 ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 8,99 (с, 1Н) ; 8,82 (с, 1Н) ; 8,52 (с, 1Н) ; 7,82 (м, 1Н) ; 7,77
(с, 1Н) ; 7,15 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,81 (м, 1Н) ; 3,66 (м, ЗН) ; 3,32 (м, 2Н) ; 2,86 (м, 1Н) ; 1,65 (м,
2Н)
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,7 (с, 1Н) ; 9,03 (с, 1Н) ; 8,86 (с, 1Н) ; 8,56 (с, 1Н) ; 8,31 (дд, 1Н) ; 7,94 (дд, 1Н) ; 7,82 (с, 1Н) ; 7,18 (с, 1Н) ; 6,70 (дд, 1Н) ; 4,90 (м, 1Н) ; 3,91 (м, 1Н) ; 3,78 (м, 1Н) ; 3,60 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 2,89 (м, 1Н); 1,70 (м, 2Н)
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,97 (с, 1Н) ; 8,80 (с, 1Н); 8,51 (с, 1Н) ; 8,00 (д, 1Н) ; 7,74 (с, 1Н) ; 7,10 (с, 1Н) ; 4,86 (м, 1Н) ; 3,92 (м, 1Н) ; 3,71 (м, 1Н) ; 3,54 (м, 2Н) ; 3,35 (м, 2Н) ; 2,85 (м, 1Н); 1,64 (м, 2Н)
LH ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 9,00 (с, 1Н) ; 8,84 (с, 1Н) ; 8,54 (с, 1Н) ; 8,17 (с, 1Н) ; 7,97 (с, 1Н) ; 7,79 (с, 1Н) ; 7,14 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,84 (м,. 1Н) ; 3,71 (м, 1Н) ; 3,62 (м, 2Н) ; 3,40 (м, 1Н) ; 3,2 9 (м, 1Н) ; 2,94 (м, 1Н) ; 1,75 (м, 1Н) ; 1,63 (м, 1Н)
J4 ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 8,98 (с, 1Н) ; 8,81 (с, 1Н) ; 8,51 (с, 1Н) ; 7,97 (м, 1Н) ; 7,76 (с, 1Н) ; 7,12 (с, 1Н) ; 4,84 (м, 1Н) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,57 (м, 1Н) ; 3,26-3, 45 (м, 4Н) ; 2,83 (м, 1Н) ; 1,61 (м, 2Н)
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,7 (с, 1Н) ; 9,02 (с, 1Н) ; 8,84 (с, 1Н) ; 8,55 (с, 1Н) ; 7,96 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,43 (дд, 1Н) ; 7,23 (д, 1Н) ; 7,15 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,72 (м, 1Н) ; 3,45-3, 65 (м, ЗН) ; 3,40 (м, 1Н); 3,28 (м, 1Н); 2,93 (м, 1Н); 1,68 (м, 2Н)
183
1Н ЯМР SEM защищенного промежуточного
примера
(500
МГц, DMSO-D6, записано при 90°С):5 8,89
(с, 1Н) ;
8,84
(с, 1Н) ; 8,46 (с, 1Н) ; 7,86 (д, 1Н) ;
7,82 (д,
1Н) ;
7,12 (д, 1Н) ; 6,51 (д, 1Н) ; 5,67 (с,
2Н); 4,87
(м,
1Н) ; 3,82 (м, 1Н) ; 3,59 (т, 2Н) ; 3,55 (уш.м,
1Н) ;
3,42 (м, 1Н) ; 3,38 (м, 1Н) ; 3,36 (м,
1Н); 3,2 9
(м,
1Н) ; 2,98 (м, 1Н) ; 1,78 (м, 2Н) ; 0,86
(т, 2Н); -
0, 07
(с, 9Н)
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с,
1Н) ; 8,99
(с,
1Н) ; 8,83 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 7,90
(м, 1Н) ;
7,78
(с, 1Н) ; 7,13 (с, 1Н) ; 6,51 (м, 1Н) ;
4,87 (м,
1Н) ;
3,22- 3,94 (м, 6Н); 2,91 (м, 1Н); 1,69 (
м, 2Н)
Пример 70. Фосфат 2-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридина
Стадия 1. трет-бутил (3S)-3- (гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор (3S)-1- ( трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-
карбоновой кислоты (Chem-Impex; 2,5 г, 12 ммоль) в 54 мл ТГФ охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1,0 М раствор ВН3 в ТГФ (14 мл, 14 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение 4 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное восстановление до спирта. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят осторожным добавлением 1н НС1. Добавляют EtOAc и фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта в виде
184
бесцветного масла, 2,15 г. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 3,7-3,2 (м, 5Н) , 3,1 (м, 1Н) , 2,4 (м, 1Н) , 1,95 (м, 1Н) , 1,7 (с, 2Н) , 1,45 (с, 9Н). МС (EI): 146,0 (M-tBu + 2Н), 128,1 (M-OtBu).
Стадия 2 Трет-бутил (3S)-З-формилпирролидин-1-карбоксилат
Оксалилхлорид (1,4 мл, 16 ммоль) растворяют в 28 мл ДХМ и этот раствор охлаждают до -7 8°С, затем добавляют ДМСО (1,8 мл, 2 6 ммоль). К этому раствору добавляют раствор трет-бутил (3S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,15 г, 10,7 ммоль) в 28 мл ДХМ, а затем в течение 20 минут добавляют 4-метилморфолин (5,9 мл, 53 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 20 минут, затем нагревают до 0°С в течение 1 часа, и к этому времени тонкослойная хроматография (ТСХ) показывает полное окисление до альдегида. Реакцию гасят добавлением воды и СНС13, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством CHCI3. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем 1н НС1, затем насыщенным раствором NaHC03, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки, 2,1 г. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9, 68 (с, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,50 (м, 1Н) , 3,37 (м, 2Н) , 3,0 (м, 1Н) , 2,13 (м, 2Н) , 1,42 (с, 9Н) . МС (EI): 144,1 (M-tBu + 2Н), 126,0 (M-OtBu).
Стадия 3: трет-Бутил (3S)-3-[2-фтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил1]пирролидин-1-карбоксилат
N,N-Диизопропиламин (1,62 мл, 11,59 ммоль) добавляют к 9,89 мл ТГФ и этот раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,60 М н-бутиллития в гексане (6,59 мл, 10,54 ммоль). Реакцию выдерживают при -7 8°С в течение 5 минут, затем нагревают до 0°С за 15 мин, затем снова охлаждают до -78°С. К этому раствору добавляют раствор фторметилфенилсульфона (2,02 г, 11,59 моль) в 14 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживают 2 0 мин, затем добавляют раствор трет-бутил (3S)-З-формилпирролидин-1-карбоксилата (2,1 г, 10,0 ммоль) в 14 мл ТГФ. Реакцию выдерживают при -78°С в течение 1,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакцию гасят при -78°С путем добавления насыщенного раствора NH4C1 и экстрагируют
185
этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl, и сушат над MgSC> 4. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают (колонка, предварительно заполненная 120 г S2.O2, 85 мл/мин; элюируют градиентом от 0-65% этилацетата в гексане за 25 мин) с получением желаемого продукта, 2,96 г. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7,91 (м, 2Н) , 7,75 (м, 1Н) , 7,66 (м, 2Н) , 5,06 (м, 0,5Н), 4,91 (м, 0,5Н), 4,31 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,99
(м, 1Н) , 2,54 (м, 1Н) , 1,92 (м, 2Н) , 1,42 (с, 9Н) . MS (EI) : 318,1 (M-tBu + 2Н), 300,0 (M-OtBu), 274,1 (М-ВОС + Н).
Стадия 4: трет-Бутил (3S) -3- (2-фтор-1-
гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат
трет-Бутил (3S)-3- [2-фтор-1-гидрокси-2-
(фенилсульфонил)этил]пирролидин-1-карбоксилат (2,96 г, 7,93 ммоль) растворяют в 290 мл метанола и добавляют Na2HP04 (6,8 г, 48 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -5°С добавляют натрий-ртутную амальгаму (10% Na) (11 г, 48 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -5°С от 1 до 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Перемешивание продолжают до выпадения осадка. Осветленную метанольную фазу декантируют, а твердый осадок промывают метанолом и объединенную метанольную фазу выдерживают при 0°С. Значение рН доводят до нейтрального путем медленного добавления 1н НС1, затем раствор упаривают в вакууме, поддерживая температуру ниже 15 °С. Остаток распределяют между насыщенным раствором NaCl и этилацетатом, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом снова. Объединенную этилацетатную фазу сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, 1,8 г, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (EI): 178,0 (M-tBu + 2Н), 160,0 (M-OtBu).
Стадия 5: трет-бутил (3S) -3-{2-фтор-1-
[(метилсульфонил)окси]этил}пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (3S)-3-(2-фтор-1-
гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (1,80 г, 7,72 ммоль) в 35 мл ДХМ охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид
(657 мкл, 8,4 9 ммоль), а затем триэтиламин (2,15 мл, 15,4
186
ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1 часа, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и CHCI3, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дополнительным количеством CHCI3. Объединенную органическую фазу промывают 1н НС1, насыщенным раствором NaHC03, водой, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением в остатке сырого продукта, который очищают (колонка, предварительно заполненная 120 г ЭЮг, 85 мл/мин; элюируют гексаном в течение 2 минут, затем градиентом от 0-70% EtOAc в гексане в течение 12 минут, далее 70% EtOAc в гексане в течение 10 минут, продукт обнаруживают тонкослойной хроматографией
(ТСХ), пятно проявляют КМп04) с получением желаемого продукта, 1,6 г. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 4,9-4,4 (м, ЗН) , 3,50 (м, 2Н)., 3,22 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,50 (м, 1Н), 2,2-1,7 (м, 2Н), 1,43
(с, 9Н) . 19F ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 -226,39 (тд, J=49,5, 17,4 Гц), -227,34 (тд, J=47,3, 19,0 Гцг), -227,59 (тд, J=47,3, 19,5 Гц). МС (EI): 256,0 (M-tBu + 2Н), 238,0 (M-OtBu).
Сиадия 6: трет-бутил (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2 r3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-карбоксилат
К 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидину (1,71 г, 5,41 ммоль, полученному, как описано в WO 2007/070514) добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 60%, 247 мг, 6,17 ммоль) и затем 4,1 мл ДМФ. После того, как газ перестанет выделяться, добавляют раствор трет-бутил (3S)-3-{2-фтор-1-
[(метилсульфонил)окси]этил}пирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 5,1 ммоль) в 17,1 мл ДМФ и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение (16 - 3 6) часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением в остатке сырого продукта. Смесь разделяют
(колонка, предварительно заполненная 120 г Si02, 85 мл/мин,
187
растворитель А = смесь гексан/EtOAc/IPA (изопропиламин) в соотношении 92/5/3, растворитель В = смесь гексан/EtOAc/IPA в соотношении 49/45/6. Элюируют градиентом 0-40% В в течение 20 минут и при концентрации 4 0% в течение 10 минут. Смешанные фракции объединяют и очищают аналогичным образом с получением желаемого (элюирован первым) изомера, 0,8 г. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,91 (с, 1Н) , 8, 374 (с, 1Н) , 8, 367 (с, 1Н) , 7,46 (д, IH, J=3,68 Гц), 6,86 (д, IH, J=3,78 Гц), 5,74 (с, 2Н), 5,0-4,6
(м, 2Н) , 4,4 (м, 1Н) , 4,1 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 1,9-1,6 (м, 1Н), 1,52
(с, 9Н), 0,97 (м, 2Н) . 19F ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 -225, 12 (тд, J=49,5, 19,0 Гц), -225,52 (тд, J=49,5, 19,8 Гц). МС (EI): 531,2
(М+Н).
Стадия 7: 4-(1-{2-фтор-1-[ (3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
трет-Бутил (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат (800,0 мг, 1,507 ммоль) растворяют в 12 мл ТГФ, затем добавляют 12,0 М НС1 (1,40 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и, в конце этого времени ЖХМС показывает полное снятие защитной ВОС-группы. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного раствора ЫаНСОз, затем твердого ЫаНСОз до щелочной реакции. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. МС (EI): 431,2 (М+Н).
Стадия 8: 2- ( (3S) -3-{2-фтор-1-[4- (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ъ]пиридин
[1,3]оксазол[5,4-Ь]пиридин-2(1Н)-тион (233 мг, 1,53 ммоль, полученный как описано в Примере 33, Стадия 4) и 4-(1-{2-фтор
188
1- [ (3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (550 мг, 1,3 ммоль) смешивают в 6,0 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь нагревают до 70 °С в течение 2 часов, в конце этого времени ЖХМС показывает полное завершение реакции и образование промежуточного продукта гидроксипиридина тиомочевины. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, затем добавляют 7,4 мл EtOH и смесь перемешивают до образования суспензии тиомочевины. Эту смесь обрабатывают АдШз (434 мг, 2,55 ммоль) и NH40H (790 мкл, 11,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и в конце этого времени ЖХМС показывает полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь фильтруют через слой целита на воронке со стеклянной пористой пластиной и промывают 20 мл диоксана и 2 0 мл EtOAc. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г S1O2, 40 мл/мин, элюируют ДХМ в течение 3 минут, затем элюентом постоянного состава 5% МеОН в ДХМ в течение 15 минут) с получением продукта, 5 92 мг. МС (EI): 549,2 (М+Н).
Стадия 9: Трифторацетат 2-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин- 4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1 , 3]оксазоло[5, 4-Ь]пиридина
К 2-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь] пиридину (5 92 мг, 1,07 ммоль) добавляют 5,0 мл ДХМ и 5,0 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 5,0 мл метанола и 5,0 мл NH4OH. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют в вакууме и, остаток очищают обращено-фазовой
189
препаративной ЖХМС с инструментом Waters FractionLynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, размер частиц 5 мк, (30x100) мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: ацетонитрил (0,1% ТФК), элюируют градиентом 17-37% В в течение 5 минут, скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде трис-ТФК соли, 455 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 8,97 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,88 (д, IH, J=3,88 Гц), 7,86 (дд, IH, J=5,40, 1,45 Гц), 7,58 (дд, IH, J=7,64, 1,38 Гц), 7,31 (д, IH, J=3,58 Гц), 7,20 (дд, IH, J=7,83, 4,90 Гц), 5,09 (м, 1Н), 5,0-4,8 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61
(м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н). МС (EI): 419,1 (М+Н).
Стадия 10: Фосфат 2- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4- (7Н-пирроло[2,3d]пириъшдин-4 -ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридина
Трифторацетат 2 - ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) [ 1,3]оксазоло[5, 4-Ь]пиридина (455 мг, 0,60 ммоль) распределяют между насыщенным раствором ЫаНСОз и раствором 3:1 CHCI3/IPA, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством растворителя. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением свободного основания. К этому веществу добавляют 10 мл IPA и 3 мл EtOH и реакционную смесь нагревают при 90°С с обратным холодильником до полного растворения вещества. Затем добавляют раствор Н3РО4
(61 мг, 0,63 ммоль) в 200 мкл IPA, реакционную смесь удаляют с масляной бани и дают остыть. Во время охлаждения выпадает твердое вещество, которое отфильтровывают. Твердую соль сушат в вакууме с получением продукта в виде фосфата, 2 04 мг. 1Н ЯМР
(300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,1 (шс, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) , 7,84 (дд, IH, J=5,22, 1, 32 Гц), 7,58 (м, 2Н) , 7,17 (дд, IH, J=7,63, 5,15 Гц), 6,96 (м, 1Н) , 5,00 (м, 1Н) , 4,81 (м, 2Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,65 (м, 1Н) , 3,47 (м, 2Н) , 2,95 (м, 1Н) , 1,72 (м, 2Н) . 19F ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 -223,176 (тд, J=46,l, 15,9 Гц). МС (EI): 419,1 (М+Н).
Схема 1. Карбоновую кислоту 1 восстанавливают действием
190
боргидрида в спирт 2, который затем окисляют по реакции окисления Сверна в соответствующий альдегид 3. Сульфон фторметилфенила добавляют к альдегиду 3 с получением промежуточного соединения 4, которое десульфируют в условиях восстановления, используя амальгаму натрия для получения фторсодержащего спирта 5. Затем соединение 5 превращают в мезилат 6, который добавляют к защищенному производному пиримидина; полученные диастереомеры разделяют хроматографией на силикагеле с получением единственного желаемого изомера производного N-BOC-пирролидина 7. С соединения 7 снимают защиту в кислых условиях и получают промежуточное соединение 8, которое подвергают реакции с обозначенным оксазолопиридин-2-тиолом по двухстадийному способу, а затем удаляют защиту в две стадии с получением конечного продукта 9 с хорошим выходом и высокой диастереомерной чистоты.
вое... ^ н " .... _ ВСЮ и . вое
ТГФ
Swern ох
ОСдоКТ
вое. _ н
L/ \ -78доОС
2 ОН
"Он
3 н
Фторм^лфенилсульфан BOC,n Н ОН Na(Hg). Na2HP04 В0С N -\ Н ОН
| )' метанол. -5 С
-78 С 2 и \__
4 hS02Ph ¦
F N.
MsCI. Et3N,flXM О С до КТ вое.
/уШ
~ S4
О-*
о) N4n
К^ЦУ диокезн , 70 С, 2 ч
(2) AgNOj, NH40H, ЕЮН
(3) (а) Дхм, ТФК, 1ч
(Ь) СНЗОН, NH40H, 30 мин
вое
SEM
191
Пример 71. Фосфат 2-((3R)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5, 4-Ь]пиридина
Соединение Примера 71 можно получить в соответствии со стадиями 1-10 для Примера 70, заменив (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислотой ее (S) изомер на стадии 1. Все последующие стадии проводятся аналогично Примеру 70. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,1 (шс, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) , 7,84 (дд, IH, J=5,22, 1,32 Гц), 7,58 (м, 2Н) , 7,17 (дд, IH, J=7,63, 5,15 Гц), 6,96 (м, 1Н) , 5,00 (м, 1Н) , 4,81 (м, 2Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,65 (м, 1Н) , 3,47 (м, 2Н) , 2,95 (м, 1Н) , 1,72 (м, 2Н) . 19F ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 -223, 176 (тд, J=46,l, 15,9 Гц). МС (EI): 419,1 (М+Н).
Пример 72 . Трифторацетат 2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина
> "н
Этот рацемический продукт можно получить в соответствии со стадиями 1-9 для Примера 70, используя на стадии 1 рацемическую 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. Альтернативно, следующий порядок действий можно использовать для получения рацемического продукта.
Стадия 1: трет-бутил 3
192
{[метокси (метил)амино]карбонил}пирролидин-1-карбоксилат
К 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоте (1,0 г, 4,6 ммоль) добавляют 2 6 мл ДМФ и затем гексафторфосфат N,N,N 1,N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1~ил)урония (2,6 г, 7,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22 ммоль). Затем добавляют гидрохлорид N,О-диметилгидроксиламина (910 мг, 9,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, в конце этого времени ЖХМС и ТСХ показывают полное превращение в амид Вайнреба. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией (колонка, предварительно заполненная 40 г БЮг, 40 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% EtOAc в гексане в течение 20 минут) с получением желаемого продукта, 1,05 г. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 3,71 (с, ЗН) , 3,7-3,3 (м, 5Н), 3,20 (с, ЗН) , 2,1 (м, 2Н) , 1,45 (с, 9Н) . МС (EI) : 203, 1 (M-tBu + 2Н) , 185,1 (M-OtBu).
Стадия 2: трет-бутил З-ацетилпирролидин-1-карбоксилат Раствор трет-бутил 3-
{ [метокси (метил) амино] карбонил}пирролидин-1--карбоксилата (1,00 г, 3,87 ммоль) в 11 мл ТГФ охлаждают до -7 8°С, затем добавляют 3,0 М раствор СНзМдВг в эфире (3,87 мл, 11,6 ммоль) . Реакцию выдерживают при -7 8°С в течение 1,5 часов, затем нагревают до 0°С в течение 1 часа, в конце этого времени ТСХ показывает полное превращение в кетон. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который используют в следующей реакции. """Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 3,6-3,4 (м, ЗН) , 3,33 (с, 1Н) , 3,12 (м, 1Н) , 2,20 (с, ЗН) , 2,06 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). МС (EI): 158,1 (M-tBu + 2Н), 140,1 (M-OtBu).
193
Стадия 3: трет-бутил 3-{1-
[(триметилсилил)окси]винил}пирролидин-1-карбоксилат
N,N-Диизопропиламин (631 мкл, 4,50 ммоль) добавляют к 4,2 мл ТГФ и этот раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,60 М раствор н-бутиллития в гексане (2,81 мл, 4,50 ммоль). Реакцию выдерживают при -7 8°С в течение 5 минут, затем нагревают до 0°С в течение 15 минут, затем снова охлаждают до -7 8°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил 3-ацетилпирролидин-1-карбоксилата (800 мг, 3,75 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживают при -4 0°С в течение 2 0 минут, затем добавляют триметилхлорсилан (TMSC1) (714 мкл, 5,63 ммоль). Реакционную смесь нагревают с -40°С до -10°С за 1,5 часов, затем снова охлаждают до -40°С, гасят путем добавления насыщенного раствора соли и экстрагируют EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, а затем 0,1н НС1, пока рН водной промывки не станет кислой. Органическую фазу дважды промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, 1,01 г. J4 ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 3, 95. (с, 1Н) , 3,91 (с, 1Н) , 3,40 (м, 2Н) , 3,20 (м, 2Н) , 2,72 (м, 1Н) , 1,90 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 0,05 (м, 9Н). МС (EI): 230,1 (M-tBu + 2Н).
Стадия 4: трет-бутил 3- (фторацетил)пирролидин-1-
карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-{1-
[(триметилсилил)окси]винил}пирролидин-1-карбоксилата (847 мг, 2,97 ммоль) в 2 6 мл ацетонитрила добавляют фторирующий агент SelectFluor(r) (1,38 г, 3,88 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, и в конце этого срока ЖХМС показывает превращение во фторметилкетон. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором соли и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г БхОг,
194
40 мл/мин, элюируют градиентом 0-80% EtOAc в гексане в течение 20 минут) с получением фторметилкетона, 351 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 4, 89 (д, 2Н, J=47,4 Гц), 3,35-3,15 (м, 5Н), 2,10 (м, 2Н) , 1,45 (с, 9Н) . МС (EI): 176,0 (M-tBu + 2Н) , 158,1 (М-OtBu).
Стадия 5: трет-бутил 3-(2-фтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 3-(фторацетил)пирролидин-1-карбоксилата (245 мг, 1,0 6 ммоль) в 0,61 мл метанола охлаждают до 0°С и добавляют NaBH4 (28 мг, 0,7 4 ммоль). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем отбирают пробу и гасят в 0,1н НС1 в EtOAc, и ТСХ показывает полное восстановление кетона. Реакцию гасят путем добавления 0,1н НС1 и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме с получением 240 мг сырого продукта, который используют дальше без очистки. МС (EI): 178,0 (M-tBu + 2Н), 160,0 (M-OtBu).
Синтез завершают, выполняя оставшиеся стадии, описанные для Примера 7 0.
Схема 2. Карбоновую кислоту 1 превращают в амид Вайнреба 2, который обрабатывают реактивом Гриньяра и получают метилкетон 3 с хорошим выходом. Кетон превращают в силиленоловый эфир 4, который затем реагирует с фторирующим агентом Selectfluor(r) с получением фторметилкетона 5. Восстановление соединения 5 боргидридом натрия дает фторсодержащий спирт 6, который путем последовательных реакций, показанных на Схеме 1, можно превратить в рацемические соединения фторметилпирролидинов.
HATU, Ц,0-Диметил гидроксиламин НО gQQ
вес-
'ОН
ДИЭА, ДМФ, кт о/п
-О.
МеМдВг. ТГФ,
-78С
195
TMS4
О ЛДА, ТГФ 4Q
5 в
Пример 73. Трифторацетат 3-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил)-3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила
Стадия 1: 3-(1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил) -3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Полугидрат 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-оксида (31 мг, 0,22 ммоль, Sigma-Aldrich) суспендируют в 0,4 мл ацетонитрила и добавляют диметилсульфат (25 мкл, 0,2 7 ммоль). Реакцию нагревают до 55°С, при которой раствор становится гомогенным. Реакцию выдерживают при 55 °С в течение 16 часов. Затем к раствору добавляют З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (98 мг, 0,22 ммоль), полученный как описано в Примере 15, Стадии 1-3, без хирального разделения на Стадии 2) и 2,2,6,б-тетраметилпиперидин (ТМР) (75 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 4 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную
196
органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSC> 4 и упаривают в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают (колонка, заполненная 4 г SiC-2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-100% EtOAc в гексане в течение 16 минут) и получают 31 мг продукта. МС (EI): 554,2 (М+Н).
Стадия 2: Трифторацетат 3-[1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-пира зол-1-ил]пропаннитрила
К 3-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]-3-
[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (31 мг, 0,056 ммоль) добавляют ДХМ (500 мкл) и ТФК (500 мкл) . Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют и добавляют 500 мкл метанола и 500 мкл NH40H. Через 30 минут ЖХМС показывает завершение снятия защитной SEM-группы. Растворители удаляют в вакууме, и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters FractionLynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, размер частиц 5 мк, (19x100) мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: ацетонитрил (0,1% ТФК), скорость потока 30 мл/мин), и получают продукт в виде соли ТФК. XH ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,61 (шс, 1Н), 11,10 (шс, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,78 (cr 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,79 (д, IH, J=8,2 Гц), 7,73 (м, 1Н) , 7,10 (м, 1Н) , 6,97 (м, 1Н) , 6,31 (д, IH, J=8,8 Гц), 6,24 (м, 1Н) , 4,84 (м, 1Н) , 3,72
(м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,4-3,2 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н). МС (EI): 424,0 (М+Н).
Схема 3. Пирролопиридин 1 обрабатывают диметилсульфатом с образованием промежуточного 7-метокси-пирролопиридина 2, который не выделяют, а вводят во взаимодействие с соединением с пирролидиновым циклом 3 и получают следующее промежуточное соединение 4. Защитную SEM-группу удаляют в две стадии и получают целевой продукт 5.
197
l H A CN, 550 o/n О
гемигидрат
У диметилсульфат
¦NH
ТМР.50С4Ч
2) С И, ОН, NHtOH, 30 мин
1) ДХМ, ТФК. 1ч
SEM
Пример 74. 5- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[2,3-е]пиридин-4-карбонитрил
Стадия 1. 5-хлортиено[2,3-е]пиридин-4-карбонитрил К смеси 3-тиеноацетонитрила (1,16 г, 9,42 ммоль), фосфорилхлорида (10,1 г, 65,9 ммоль) добавляют ДМФ (2,2 мл, 28 ммоль). Полученную смесь нагревают при 10 0°С в течение 2,5 часов. Затем порциями добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,28 г, 18,4 ммоль) и перемешивают еще .20 минут. Реакционный раствор охлаждают до КТ и полученный осадок отфильтровывают и промывают ацетоном с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (выход 26%). ЖХМС (М+Н)+: 194,9.
Стадия 2. 5-( (3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3
198
d]пиримидин- 4-ил)-1 Я-пир азол-1-ил]этил}пирролидин-1-
ил)тиено[2 г3-е]пиридин-4-карбонитрил
Смесь (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из Примера 15, Стадия 3; 18 мг, 0,041 ммоль), 5-хлортиено[2,3-е]пиридин-4-карбонитрила (18 мг, 0, 095 ммоль) и ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль) в 0,09 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Продукт очищают ЖХМС (колонка Sunfire С18 (19> <100)мм), элюируя градиентом ацетонитрила в воде, содержащим 0,1%ТФК, при скорости потока 30 мл/мин) и получают 7 мг светло-желтого твердого вещества (выход 30%). ЖХМС (М+1): 596,0.
Это светло-желтое твердое вещество (7 мг) перемешивают в 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК в течение 1 часа. Смесь концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 часа. Реакционный раствор очищают ЖХМС (колонка С18 (19x100) мм), элюируя градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH, при скорости потока 30 мл/мин) и получают желаемый продукт 1,6 мг (выход 8%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)+: 466,1.
Пример 75. 5- ((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-6-карбонитрил
Стадия 1. Оксим 3-ацетилтиофена
К раствору 1-(3-тиенил)этанона (1,49 г, 11,8 ммоль) в 43 мл этанола и 13 мл воды добавляют гидрохлорид Af-гидроксиамина (1,96 г, 28,2 ммоль) и ацетат натрия (2,32 г, 28,3 ммоль). Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем добавляют 100 мл холодной воды и выпавший осадок собирают с получением желаемого продукта
N Н
199
в виде белого порошка (816 мг, 49%). ЖХМС (М+Н)+: 142,0.
Стадия 2. 5-хлортиено[3,2-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
К раствору оксима 3-ацетилтиофена (0,816 г, 5,78 ммоль) в 20 мл эфира добавляют по каплям фосфорилхлорид (5,2 мл, 56 ммоль) при 10 °С в течение 2 0 минут. Полученную смесь перемешивают при 10°С в течение 2 часов. Затем добавляют по каплям ДМФ (1,1 мл, 14,5 ммоль) и смесь нагревают до кипения эфира. Нагревание продолжают в течение 1 часа до тех пор, пока весь эфир не выпарится и температура смеси не достигнет 110"С. Затем добавляют порциями гидрохлорид гидроксиламина (0,8 00 г, 11,5 ммоль) в течение 15 минут и перемешивают еще 2 0 мин. Реакционный раствор охлаждают до КТ и смесь выливают в смесь льда (40г) и воды (60 г) при перемешивании. Образовавшийся желтый осадок собирают фильтрацией и сушат, получая желаемый продукт (449 мг, 40%). ЖХМС (М+Н)+: 195,0.
Стадия 3. 5-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(1Е-пирроло[2,3-al] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)тиено[3 г2-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
Смесь (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (18 мг, 0,041 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), 5-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-6-карбонитрил (18 мг, 0, 095 ммоль) и ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль) в этаноле (0,1 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Продукт очищают ЖХМС (колонка Sunfire С18 19x100 мм), элюируя градиентом ацетонитрила в воде, содержащим 0,1% ТФК, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 7 мг желтого твердого вещества (выход 30%). ЖХМС (М+1): 596,2.
Желтый твердый продукт (7 мг) перемешивают в 1 мл ДХМ и 1 мл ТФК в течение 1 часа. Затем концентрируют и остаток перемешивают в 50 мкл ЭДА и 1 мл МеОН в течение 1 часа. Реакционный раствор очищают ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 мг, выход 10%). ЖХМС (М+Н)+: 466,0.
Пример 76. 2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
200
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-3-карбонитрил
Стадия 1. 2, 4-дибром-3-метилтиофен
Суспензию цинка (1,94 г, 29,7 ммоль) в уксусной кислоте (5,20 мл, 91,4 ммоль), воде (14,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) доводят до слабого кипения и затем нагрев убирают. Далее 2,3,5-трибром-4-метилтиофен (TCI; 10,0 г, 29,9 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляют по каплям с такой скоростью, чтобы реакционная смесь кипела. После добавления всего реагента смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до КТ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным ИаНСОз и солевым раствором, сушат над Na2S04 и концентрируют. Дистилляция сырого продукта под высоким вакуумом дает желаемый продукт в виде бесцветной жидкости (4 г, 52%). 2Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7,22 (с, 1Н), 2,20 (с, ЗН) . Стадия 2. 2,4-дибром-3- (бромметилтил)тиофен
Суспензия 2,4-дибром-З-метилтиофена (1,89 г, 7,38 ммоль) и ЛЬбромсукцинимида (1,42 г, 7,98 ммоль) и 2,2'-азобис(изобутиронитрила) (Aldrich 10,3 мг, 0,0 62 6 ммоль) в четыреххлористом углероде (15,4 мл) нагревают до 80°С в течение 2 часов. Реакционную суспензию охлаждают до КТ. Осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДХМ. Фильтрат концентрируют до твердого вещества. Сырой материал используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. (2,4-дибром-3-тиенил)метилацетат
К раствору 2,4-дибром-З-(бромметил)тиофена (2,47 г, 7,38 ммоль) в 2 0 мл ДМФ добавляют ацетат натрия (3,02 г, 3 6,9 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 3 часов.
201
Реакционный раствор охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 10% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла (1,89 г, 81%). ХН ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5 7, 57 (с, 1Н) , 5,06 (с, 2Н) , 2,05 (с, ЗН); ЖХМС (M+Na)+: 336,7.
Стадия 4. (2,4-дибром-З-тиенил)метанол
К раствору (2,4-дибром-З-тиенил)метилацетата (1,89 г, 6,02 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды добавляют 50% водный раствор NaOH (50:50, вода:гидроксид натрия, 0,651 мл, 18,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют 2н H2SO4 и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 15% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (1,46 г, 89%). ЖХМС (М+Н-Н20)+: 254,9.
Стадия 5. 2, 4-дибромтиофен-З-карбальдегид
К раствору (2,4-дибром-З-тиенил)метанола (1,46 г, 5,37 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (2,5 г, 5,9 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют эфиром и насыщенным раствором NaHC03. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь фильтруют через слой целита (Celite). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (1,45 г, 100%). Сырой продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 6. 2,4-дибромтиофен-З-карбальдоксим
К раствору 2,4-дибромтиофен-З-карбальдегида (1,45 г, 5,37 ммоль) в 19,5 мл этанола и 5,9 мл воды добавляют последовательно гидрохлорид Я-гидроксиамина (0,410 г, 5,91
202
ммоль) и ацетат натрия (0,617 г, 7,52 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Органический растворитель удаляют в вакууме и раствор разбавляют водой. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и сушат под вакуумом с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,38 г, 90%). ЖХМС (М+Н)+: 285,8. Стадия 7. 2,4-дибромтиофен-3-карбонитрил
К раствору 2,4-дибромтиофен-З-карбальдоксиму (1,37 г, 4,81 ммоль) в 15 мл пиридина добавляют метансульфонилхлорид (1,5 мл, 19 ммоль). Нагревают при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором CUSO4. Органический слой дважды промывают раствором CUSO4, затем 1н раствором НС1 и солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат в гексане) с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (1,18 г, 92%). ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 7,73 (с, 1Н) .
Стадия 8. 4-бром-2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
Смесь (3S)-3-[ (3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (122 мг, 0,279 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), 2,4-дибромтиофен-З-карбонитрил (83,0 мг, 0,311 ммоль) и ДИПЭА (53,4 мкл, 0,307 ммоль) в тетрафторборате 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (315 мг) нагревают при 120°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (88 мг, 50%). ЖХМС (М+Н)+: 623,0, 625,1.
Стадия 9. 2-((3S) -3-{(IS)-2-циано-1 -[4 - (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-3-карбонитрил
К раствору 4-бром-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2
203
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[ 2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила
(16,1 мг, 0, 0258 ммоль) в ДХМ (0,50 мл) добавляют ТФК (0,50 мл). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 2 часов и растворитель удаляют в вакууме. Остаток, растворяют в 1 мл метанола и обрабатывают_ЭДА (100 мкл, 1,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа, разбавляют метанолом и очищают ЖХМС (колонка С18 19x100 мм), элюируя градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH40H при скорости потока 30 мл/мин с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества
(5,7 мг, 51%). ЖХМС (М+Н)+: 431,1.
Пример 77. 4-бром-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии 4-бром-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (из Примера 7 6, Стадия 8; 24,2 мг, 0,039 ммоль) в 0,2 мл ацетонитрила при КТ добавляют эфират трехфтористого бора (12,3 мкл, 0,097 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивают 2 часов. Реакционный раствор разбавляют 0,5 мл метанола и обрабатывают ЭДА (50 мкл, 0,75 ммоль). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа и разбавляют метанолом и затем очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH40H при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (5,3 мг, 27%). ХН ЯМР (300 МГц, DMS0-D6) : 5 12,1 (с, 1Н) ; 8,86 (с, 1Н) ; 8,67 (с, 1Н) ; 8,42 (с, 1Н) ; 7,59 (д, 1Н) ; 6,97 (д, 1Н) ; 6,75
204
(с, IH) ; 4,84 (м, IH) ; 3, 72-3,20 (м, 6Н) ; 2,96 (м, 1Н) ; 1,74
(м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 493,0; 495,0.
Пример 78. 4-хлор-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираз ол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
Стадия 1. 4-хлор-2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
К раствору 4-бром-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-!-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (из Примера 7 6, Стадия 8; 21 мг, 0, 034 ммоль) в пиридине (100 мкл) добавляют монохлорид меди (16,7 мг, 0,168 ммоль). Полученную смесь нагревают при 12 0°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка Sunfire С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,1% ТФК при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (3,2 мг, 16%). ЖХМС (М+Н)+: 579,2.
Стадия 2. 4-хлор-2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-
пирроло[2, 3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
Это соединение готовят аналогично способу, описанному для Примера 77, используя 4-хлор-2-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил как исходный материал. ЖХМС (М+Н)+: 4 4 9,1.
205
Пример 79. 2 - ((3S) -3- { (IS) -2-циано-1.- [4- (7H-пирроло [2 , 3 - d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Стадия 1. 2-( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1- [4- (7-{ [2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)тиофен-3г 4-дикарбонитрил
К раствору 4-бром-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрила (из Примера 76, Стадия 8; 30,0 мг, 0, 0481 ммоль) в NMP (0,4 мл) добавляют цианид цинка (28,2 мг, 0,240 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13,9 мг, 0,012 ммоль) и раствор продувают азотом. Раствор нагревают при 150°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Реакционный раствор разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка Sunfire С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,1% ТФК при скорости потока 30 мл/мин) с получением желаемого продукта (8,3 мг, 30%). ЖХМС (М+Н)+: 570,2.
Стадия 2. 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Е-пиразол-1-ил]этип}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 77, используя 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил, как исходный материал. 1Н ЯМР (300 МГц, DMS0-D6) : 5 12,06 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н) ; 8,62 (с, 1Н) ; 8,36 (с, 1Н) ; 7,59 (с, 1Н) ; 7,54 (д, 1Н) ; 6,92 (д, 1Н) ; 4,80 (м, 1Н) ; 3,69-3,16 (м, 6Н) ;
206
2,96 (м, IH); 1,72 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 440,1.
Пример 80. 2-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Стадия 1. 4-бром-2-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 76, Стадия 8, используя 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин (из Примера 70, Стадия 7) и 2,4-дибромтиофен-З-карбонитрил, как исходный материал. ЖХМС (М+Н)+: 616,2; 618,2.
Стадия 2. 2-((3S) -3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 79, Стадия 1, используя 4-бром-2-((3S)-3-{2-фтор-1- [4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил, как исходный материал. ЖХМС (М> Н)+: 563,2.
Стадия 3. 2-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Е-пирроло[2,3-
d]пиримидин - 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 77, используя 2-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил,
207
как исходный материал. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 8,73 (с, 1Н); 8,61 (с, 1Н) ; 8,33 (с, 1Н) ; 7,61 (с, 1Н) ; 7,53 (д, 1Н) ; 6,91 (д, 1Н) ; 4, 97-4, 69 (м, ЗН) ; 3,73 (м, 1Н) ; 3,55 (м, 1Н) , 3,45 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н); 1,72 (м, 2Н) ЖХМС (М+Н)+: 433,1.
Пример 81. 2-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил (выделены два энантиомера)
Стадия 1. 4-бром-2-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 76, Стадия 8, используя З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-' 1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (из Примера 33, Стадия 3) и 2,4-дибромтиофен-3-карбонитрил, как исходные вещества. ЖХМС: рассчитано для C28H33BrN7OSSi (М+Н)+: m/z=:622, 1, наблюдаемое: 624,1.
Стадия 2. 2-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 79, Стадия 1, используя 4-бром-2-(3-{2-циано-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил, как исходное вещество. Это вещество разделяют хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralpak AD-H, размер частиц 5мк, колонка (20x250) мм, элюируя 8 0% этанолом в гексане, 8 мл/мин) с получением энантиомера 1 (элюирован первым) и энатиомера 2
208
(элюирован вторым). ЖХМС (М+Н)+: 569,2.
Стадия 3. 2-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил (выделены два энантиомера)
С каждого энантиомера из последней стадии защиту снимают отдельно путем перемешивания в смеси 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 часа, удаления растворителя и последующего перемешивания в 1,5 мл метанола, содержащего 0,2 мл ЗДА, в течение 30 мин. Продукты очищают препаративной-ВЭЖХ/МС (колонка С18 (19x100) мм, элюируя градиентом АЦН/НгО, содержащим 0,15% NH4OH).
Энантиомер 1 ЖХМС (М+Н)+: 439,0; Энантиомер 2 ЖХМС (М+Н)+: 439,1.
Пример 82. 4-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирр олидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбонитрил
Стадия 1. 2,4-диклор-1,З-тиазол-5-карбальдегид К суспензии 2,4-тиазолидиндиона (10,0 г, 85,4 ммоль) в фосфорилхлориде (48,0 мл, 515 ммоль) при 0°С добавляют по каплям ДМФ (7,3 мл, 94 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают 1 час. Затем смесь нагревают при 85 °С в течение 1 часа перед перемешиванием при 115°С в течение 3,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь осторожно выливают на лед, медленно помешивая. Водный слой экстрагируют тремя порциями ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, водой, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 20% этилацетет в гексане) с получением желаемого продукта в
209
виде твердого белого вещества (8,1 г, 52%) . 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 9, 92 (с, 1Н) ; ЖХМС (М+Н-СО) + : 153,9
Стадия 2. 2, 4-дихлор-5-(1гЗ-диоксолан-2-ил)-1г3-тиазол К смеси 2,4-дихлор-1,З-тиазол-5-карбальдегида (4,0 г, 22 ммоль) и 1,2-этандиола (3,6 мл, 64 ммоль) в безводном толуоле
(50 мл) добавляют моногидрат л-толуолсульфокислоты (0,31 г, 1,6 ммоль). К колбе подсоединяют насадку Дина-Старка и смесь нагревают до кипения в течение 3,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию гасят 10% раствором ЫагСОз. Водный слой экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 30% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (4,17 г, 84%) . 1Н ЯМР
(300 МГц, CDC13) : 5 6, 03 (с, 1Н) ; 4,10 (м, 4Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 225,9.
Стадия 3. 4-хлор-5-(1,З-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазол К раствору 2,4-дихлор-5-(1,З-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазола (1,0 г, 4,4 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляют по каплям 2,5 М н-бутиллития в гексане (2,28 мл, 5,69 ммоль). Полученный темный раствор перемешивают при -7 8°С в течение 7 5 минут. Реакцию гасят водой и затем вливают в солевой раствор. Водный слой экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 30% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (77 0 мг, 91%). гЕ ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 8,74 (с, 1 Н) , 6,18 (с, 1Н) ; 4,10 (м, 4Н); ЖХМС (М+Н)+: 191,9.
Стадия 4. 4-хлор-1,3-тиазол-5-карбалъдегид
К раствору 4-хлор-5-(1,З-диоксолан-2-ил)-1,3-тиазола (0,75 г, 3,9 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 5,0 М раствор НС1 в воде (2 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в солевой раствор и экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над MgS04,
210
фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (0,53 г, 92%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 10,16 (с, 1 Н) , 9,03 (с, 1Н) .
Стадия 5. 4-хлор-1,3-тиазол-5-карбалъдоксим
К перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (0,17 г, 2,0 ммоль) в воде (6,4 мл) добавляют порциями гидрохлорид гидроксиламина (0,14 г, 2,0 ммоль). К смеси добавляют раствор 4-хлор-1,З-тиазол-5-карбальдегида (0,30 г, 2,0 ммоль)- в 2 мл этанола. Смесь перемешивают 1 час при температуре окружающей среды. Реакционный раствор разбавляют водой. Образовавшийся осадок собирают и сушат под вакуумом с получением желаемого продукта в виде твердого белого вещества (0,25 г, 7 6%) . 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 9,02 (с, 1 Н) , 7,83 (с, 1Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 162,9.
Стадия 6. 4-хлор-1,3-тиазол-5-карбонитрил
Смесь 4-хлор-1,З-тиазол-5-карбальдоксима (0,24 г, 1,5 ммоль) и уксусного ангидрида (1,2 мл, 13 ммоль) нагревают при 140°С в течение 3 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением твердого коричневого вещества (65 мг, 30%). Сырой материал используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 7. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-5-карбонитрил (единственный энантиомер)
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 74, Стадия 2, используя (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из Примера 15, Стадия 3) и 4-хлор-1,З-тиазол-5-карбонитрил, как исходные вещества. ЖХМС (М+Н)+: 416,1.
211
Пример 83. 5-(3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. трет-бутил 3-[ (Е)-2-фтор-2-
( фенилсуль фонил),винил! ] пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси трет-бутил 3-[2-фтор-1-гидрокси-2-
(фенилсульфонил)этил]пирролидин-1-карбоксилата
(синтезированного, как описано для Примера 7 0 Стадия 3, используя трет-бутил-З-формилпирролидин-1-карбоксилат, как исходное вещество, 0,53 г, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,80 мл, 5,7 ммоль) в 7,0 мл ДХМ при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (132 мкл, 1,7 0 ммоль) . Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, затем дают нагреться до температуры окружающей среды. Через 4 часа добавляют другую порцию триэтиламина (2,0 экв.) и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют солевым раствором и водный слой экстрагируют ДХМ трижды. Объединенные экстракты сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 4 0% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта (350 мг, 69%). ЖХМС (M+Na)+: 378,1.
Стадия 2 трет-бутил 3-{2-фтор-2-(фенилсульфонил)-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Е-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Е-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат
К смеси 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 33, Стадия 1; 0,33 г, 1,0 ммоль) и трет-бутил 3-[(Е)-2-фтор-2-(фенилсульфонил)винил]пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 0,98 ммоль) в 6,0 мл ацетонитрила добавляют 1,8
212
диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (180 мкл, 1,2 ммоль) и реакционный раствор перемешивают при 65°С в течение 3 6 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке с силикагелем (от 0% до 50% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде 1: 1 двух диастереомеров (134 мг, 20%). ЖХМС (М+Н)+: 670,3.
Стадия 3. трет-бутил 3-{2-фтор-1-[3- (7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилат
Это соединение получают согласно способу, описанному для Примера 70, Стадия 4, используя трет-бутил 3-{2-фтор-2-
(фенилсульфонил)-1-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиррол--1-ил] этил}пирролидин-1-карбоксилат, как исходное вещество. Два диастереомера выделяют на колонке с силикагелем, элюируя 5-60% этилацетатом в гексане. ЖХМС (М+Н)+: 530,1.
Стадия 4 . 4-[1-(2 - фтор-1-пирролидин-3-илэтил)-1Н-пиррол-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин
К раствору трет-бутил 3-{2-фтор-1-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-карбоксилата (104 мг, 0,196 ммоль) в 0,5 мл ДХМ добавляют 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при КТ в течение 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1,0н раствором NaOH. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде коричневой липкой смолы (86 мг, 100%). ЖХМС (М+Н)+: 430,1.
Стадия 5. 5-(3-{2-фтор-1-[3- (7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил
К смеси 4-[1-(2-фтор-1-пирролидин-3-илэтил)-1Н-пиррол-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (диастереомер 2 со Стадии 3) (54 мг, 0,12 ммоль) и
213
5-бром-1,З-тиазол-4-карбонитрила (29,5 мг, 0,156 ммоль) добавляют тетрафторборат 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (0,2 мл) и ДИПЭА (32,4 мкл, 0,186 ммоль) .. Полученную смесь перемешивают при 12 0°С в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 (19x100 мм), элюируя градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (20 мг, 2 8%) . Энантиомеры разделяют хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralcel OD-H, размер частиц 5 ц, колонка 20x250 мм, элюируют 20% EtOH в гексане, 12 мл/мин). Желаемый энантиомер 1 (элюирован первым) собирают в количестве 12,7 мг (18%). ЖХМС (М+Н)+: 538,2. Другой энантиомер 2 (элюирован вторым) собирают в количестве 6,2 мг (9%) . ЖХМС (М+Н)+: 538,2
Стадия 6. 5-(3-{2-фтор-1-[3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер)
Необходимый энантиомер 1 (из Стадии 5) обрабатывают 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 часа, снова концентрируют и перемешивают в растворе метанола (1 мл), содержащего 0,2 мл ЭДА в течение 30 минут. Продукт очищают препаративной ЖХМС (колонка С18 19x100 мм, элюируя градиентом АЦН/Н20, содержащим 0,15% NH4OH) с получением нужного продукта. ЖХМС (М+Н)+: 408,1.
Пример 84 . Трифторацетат 4- ( (S)-3-( (S)-1-(4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила
Стадия 1: (3S) -3-[(3S)-1 -(5-йодпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил] -3- [4 - (7-{[2 - (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-
214
d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (60,0 мг, 0,1371 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с 4-хлор-5-йодпиримидином (как описано в W0 2008/079965; 48,35 мг, 0,2011 ммоль) и ДИПЭА (36,0 мкл, 0,2 0 67 ммоль) и растворяют в NMP (0,40 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часа, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Остаток очищают препаративной ЖХ с получением продукта. Этот продукт распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaHC03 и экстракт EtOAc промывают солевым раствором, затем сушат над MgS04, концентрируют в вакууме и используют в следующей реакции. МС (EI): 642 (М+Н)
Стадия 2: 4- ( (S) -3- ( (S) -2-циано-1- (4- (7- ( (2-
(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил
В одногорлой круглодонной колбе растворяют 3- [1- (5 - йодпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4~(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (32,0 мг, 0,04 99 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) и добавляют цианид цинка (17,6 мг, 0,150 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, добавляют
тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (11,5 мг, 0,00998 ммоль) и нагревают при 100°С в течение 4 часа, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, продукт. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХМС. МС (EI) : 541
(М+Н)
Стадия 3: трифторацетат 4- ( (S) -3- ( (S) -1-(4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила
С продукта из Стадии 2 снимают защиту (СН2С12/ТФК; MeOH/NH4OH) , как описано в Примере 1, и продукт очищают с помощью ЖХ (АЦН/вода/ТФК, как описано в Примере 5) . МС (EI) : 411 (М+Н).
Пример 85. бис(Трифторацетат) 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-1-(5-
215
фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина
Стадия 1: 3-[(Е)-2-этоксивинил]-2,5, 6-трифторпиридин В одногорлой круглодонной колбе З-хлор-2,5,6-трифторпиридин (Lancaster Synthesis Inc.; 1,0 г, 5,97 ммоль) растворяют в толуоле (6,7 мл) с (2-этоксиэтинил)три-н-бутилоловом (Synthonix Corporation; 2,01 г, 5,57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (34 8,0 мг, 0,3 012 ммоль) и затем дегазируют. Реакционну смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов, и к этому времени ТСХ показывает, что большая часть исходного материала израсходована. Реакционную смесь хроматографируют, используя 3% EtOAc в гексане с получением 3-[(Е)-2-этоксивинил]-2,5,6-трифторпиридина с небольшой примесью хлорида бутилолова. 1Н ЯМР
(400 МГц, CDCI3) : 5 8,41 (м, 1Н) , 6,40 (дд, 1Н0, 5,35 (дд, 1Н), 4,10 (кв, 2Н), 1,30 (т, ЗН).
Стадия 2: 1-этокси-2-(2,5,б-трифторпиридин-3-ил)этанол К 3-[ (Е)-2-этоксивинил]-2,5,б-трифторпиридин из Стадии 1 в ТГФ (2 6, б мл) добавляют 5,0 М водный раствор НС1 (17 мл, 83 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение 2 0 часов, по истечении которых ТСХ анализ рабочей пробы (EtOAc/NaHCOs) показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь нейтрализуют NaHC03 и распределяют между эфиром и водой, и затем эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. ЯМР показывает, что в образце нет пиков альдегида и спектр совпадает с этилполуацеталем 1-этокси-2-
(2, 5,6-трифторпиридин-З-ил)этанола. Продукт очищают
хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% эфиром в гексане, с получением продукта (0,75 г, 61% для двух стадий). ВЭЖХ показывает один пик. гН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 7, 72 (м,
216
IH) , 5,42 (м, IH) , 5,02 (м, IH) , 4,38 (м, IH) , 3,70-3, 85 (м, 2H), 2,90 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 1,22 (м, ЗН).
Стадия 3: 2-(2,5г6-трифторпиридин-З-ил)этанол 1-Этокси-2-(2, 5,б-трифторпиридин-3-ил)этанол (250, 0 мг, 1,130 ммоль) растворяют в ТГФ (10,0 мл) в 10-мл герметично закрывающейся пробирке и добавляют 1,0 М НС1 в воде (5,0 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 90 минут, затем нейтрализуют ЫаНСОз и экстрагируют эфиром. Реакционную смесь упаривают досуха и ЯМР показывает, что продуктом является гидрат альдегида, то есть 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этан-1,1-диол.
Сырой 2-(2,5,6-трифторпиридин-З-ил)этан-1,1-диол (138,0 мг, 0,7146 ммоль) растворяют в 6,0 мл изопропилового спирта в 10-мл герметично закрывающейся пробирке и добавляют тетрагидроборат натрия (16,22 мг, 0,4287 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов, затем гасят NH4CI и экстрагируют эфиром. Продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 2-(2,5,6-трифторпиридин-З-ил)этанол (80 мг) . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 7,90 (м, 1Н) , 3,75 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н).
Стадия 4: S-[2-(2,5, 6-трифторпиридин-З-ил)этил] этантиоат В одногорлой круглодонной колбе 2-(2,5,6-трифторпиридин-З-ил)этанол (0,520 г, 2,94 ммоль) растворяют в ТГФ (13,0 мл) с трифенилфосфином (0,770 г, 2,94 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С, добавляют диизопропил азодикарбоксилат (0,578 мл, 2,94 ммоль) и через 10 мин добавляют тиоуксусную кислоту (0,210 мл, 2,94 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 60 мин. ТСХ, ЖХ и ЖХМС показывают, что исходное вещество на 50% превратилось в продукт. Реакцию гасят насыщенным раствором ИаНСОз и распределяют между EtOAc и водой, экстракт этилацетата промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя 2% EtOAc в гексане и получают продукт, загрязненный небольшим количеством примесей (0,30г) . 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 7,60 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН).
217
Стадия 5: 5гб-дифтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин
В одногорлой круглодонной колбе S-[2-(2,5,6-
трифторпиридин-3-ил)этил] этантиоат (190,0 мг, 0,80773 ммоль) растворяют в ТГФ (30,0 мл) и воде (30,0 мл) и дегазируют. В реакционную смесь добавляют 1,0 М водный раствор гидроксида натрия (7,0 мл) и перемешивают при 25°С в течение 1 часа, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, 2-(2,5,6-трифторпиридин-3-ил)этантиол. Реакционную смесь перемешивают в течение двух дней и, в конце этого периода ЖХМС показывает наличие дисульфида и продукта. Реакционную смесь распределяют между эфиром и водой и эфирный экстракт промывают водным солевым раствором, сушат MgS04 и упаривают в вакууме. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 3% EtOAc в гексане, и получают продукт (13 мг) . ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7,29 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н).
Стадия 6: 4-(1-{2-фтор-1-[ (3S) -1-(5-фтор-2, 3-
дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]этил} -1Е-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Е-пирроло[2 гЗ-d]пиримидин
4 - (1-{2-Фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (из Примера 70, Стадия 7; 31,58 мг, 0,073332 ммоль) смешивают с 5,6-дифтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридином (12,7 мг, 0,0733 ммоль) и ДИПЭА (21,88 мкл, 0,1256 ммоль) и растворяют в NMP (0,24 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 5 часов, и в конце этого времени ЖХМС показывает наличие продукта. Продукт очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как описано в Примере 5) и получают очищенное вещество. МС (EI): 584 (М+Н).
Стадия 7: бисТрифторацетат 4-(1-{2-фтср-1-[ (3S)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]этил}-IE-пиразол-4-ил)-7Е-пирроло[2,З-d]пиримидина
С 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-
Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2 , З-d]пиримидина снимают защиту (ТФК/СН2С12; MeOH/NH4OH) , как описано в Примере
218
1, лишенный защиты продукт очищают препаративной ЖХ(АЦН/ТФК, как описано в Примере 5) с получением продукта. МС (EI) : 454 (М+Н). ХН ЯМР (CD3OD) : 5 8, 92 (м, 1Н) , 8,86 (м, 1Н) , 8,55 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н) , 7,30 (м, 1Н) , 7,10 (м, 1Н) , 5,05 (м, 1Н) , 4,80 (м, 2Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,62 (м, 1Н) , 3,50 (м, 2Н) , 3,35 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 86. Тетракис(трифторацетат) 4- (1-{2-фтор-1-[(3S)-1-(5-фтор-1,1-диоксид-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7И-пирроло[2,3d]пиримидина
В одногорлой круглодонной колбе бис(трифторацетат) 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил )пирролидин-З-ил]зтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (из Примера 85; 3,0 мг, 0,0044 ммоль) растворяют в 1,0 мл метанола и добавляют 0,3 мл воды. В реакцию добавляют Охопе(r) (5,4 мг, 0,008 8 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение ночи, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, сульфон и переокисленный сульфон. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК, как описано в Примере 5) с получением тетракиса(трифторацетата) 4-(1-{2-фтор-1- [ (3S)-1-(5-фтор-1,1-диоксид-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. МС(Е1) 486 (М+1). ХН ЯМР (DMS0-d6): 5 12,2 (уш.с, 1Н) , 5 8, 82 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н) , 7,00 (м, 1Н) , 5,00 (м, 1Н) , 4,90 (м, 2Н) , 4,80 (м, 2Н) , 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,9 (м, 1Н) , 1, 65 (м, 2Н) .
219
Пример 87. бис(Трифторацетат) (3S)-3-[(3S)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1: бут-З-ин-1-ил-метансульфонат
В одногорлой круглодонной колбе З-бутин-1-ол (0,50 мл, 6,6 ммоль) растворяют в 7,0 мл ДХМ, добавляют ДИПЭА (1,6 мл, . 9,2 ммоль) и охлаждают до 0°С. В реакционную смесь добавляют метансульфонилхлорид (0,61 мл, 7,9 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1 часа, и к этому времени ТСХ показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой, экстракт EtOAc промывают водой, 1н НС1, ЫаНСОз, водным солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Полученный бут-З-ин-1-ил-метансульфонат используют в следующей реакции без очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 4,52 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н). Стадия 2: Б-бут-З-ин-1-ил-этантиоат
В одногорлой круглодонной колбе карбонат цезия (0,57 г, 1,8 ммоль) растворяют в метаноле (5,0 мл, 123 ммоль) и добавляют тиоуксусную кислоту (0,241 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют бут-З-ин-1-ил метансульфонат (0,50 г, 3,4 ммоль) в 4,0 мл метанола и перемешивают при 25°С в течение ночи; в конце этого периода ТСХ показывает наличие исходного вещества и продукта. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют 5,0 мл ДМФ и перемешивают при 25 °С в течение ночи, в конце этого периода ТСХ показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой, экстракт EtOAc промывают водой, водным солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Используют в следующей реакции без очистки. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 3,01 (м, 2Н) , 2,45 (с, ЗН),
220
2,35 (м, 2Н), 2,02 (м, 1Н).
Стадия 2а: 2-клор-5-фтор-4-[ (4-
метоксибензил)окси]пиримидин
В одногорлой круглодонной колбе 2,4-дихлор-5-фторпиримидин
(Frontier Scientific, Inc.; 0,80 г, 4,8 ммоль) смешивают с гидридом натрия (60% раствор в минеральном, масле, 0,23 г, 5,7 ммоль) и упаривают досуха. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 9,0 мл ТГФ, а затем 4-метоксибензметанол (0,60 мл, 4,8 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают при 25 °С в течение ночи. Затем смесь распределяют между EtOAc и водой, экстракт EtOAc промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5% EtOAc в гексане с получением продукта
(1,2 г). ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 8,20 (с, 1Н) , 7,42 (д, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН)
Стадия 3: 2-(бут-З-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ол
В одногорлой круглодонной колбе З-бут-З-ин-1-ил-этантиоат
(0,69 г, 5,4 ммоль) растворяют в 4,0 мл ДМФ с 2-хлор-5-фтор-4-
[(4-метоксибензил)окси]пиримидином (1,4 г, 5,4 ммоль) и затем добавляют гидроксид лития (0,259 г, 10,8 ммоль) и 0,5 мл воды и перемешивают при 60°С в течение ночи, и в конце этого периода ВЭЖХ и ЖХМС показывают дебензилированный продукт и исходный материал. Реакция продолжается 24 часа без значительных изменений. Смесь распределяют между EtOAc и водой, и экстракт EtOAc промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, и упаривают в вакууме. Органический экстракт не содержит никакого продукта. Водный слой выпаривают досуха и промывают метанолом, затем фильтруют. Метанольные промывки выпаривают и хроматографируют, используя 1:1 EtOAc/гексан и EtOAc, как элюент, с получением продукта 2-(бут-З-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ола (0,2 г). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO D6): 5 7,90
(м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н).
Стадия 4: 5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ол 2-(Бут-З-ин-1-илтио)-5-фторпиримидин-4-ол (185 мг, 0,931 ммоль) растворяют в 1,0 мл NMP в 10-мл герметично закрывающейся пробирке и нагревают при 200°С в течение 3 часов и, к этому
221
времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Реакционную смесь очищают препаративной ЖХ с получением 5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ола (81 мг) . ЖХМС: 172(М+1). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO D6) : 5 7, 36 (д, 1Н) , 3,55 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н) .
Стадия 5: 5-фтор-2г3-дигидротиено[2г3-Ь]пиридин-6-ил трифторметансульфонат
5-Фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-ол (40,0 мг, 0,234 ммоль) растворяют в ДХМ (1,72 мл) и добавляют триэтиламин (48,85 мкл, 0,3505 ммоль), раствор охлаждают до 0°С и добавляют N-фенилбис(трифторметан-сульфонимид) (0,1043 г, 0,2921 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 4 8 часов, к этому времени ЖХМС показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь пропускают через силикагель, используя 20% EtOAc в гексане, и получают продукт 5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил трифторметансульфонат, загрязненный небольшим количеством исходного реагента. 2Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7,55 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н) .
Стадия 6: (3S)-3-[ (3S)-1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,3-Ъ]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1 Е-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,08246 г, 0,1884 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают в 10-мл герметично закрывающейся пробирке с 5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил трифторметансульфонатом (0,067 г, 0,22 ммоль) в 0,24 мл NMP, добавляют ДИПЭА (21,88 мкл, 0,1256 ммоль) и нагревают при 130°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Продукт очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике Примера 5) с получением (3S)-3-[ (3S)-1-(5-фтор-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(Е1):591(М+1)
Стадия 7: бис (Трифторацетат) (3S) -3-[ (3S) -1-(5-фтор-2, 3
222
дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
С (3S)-3-[(3S)-l-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила снимают защиту (ТФК/СН2С12; MeOH/NH4OH) как в Примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике Примера 5) с получением продукта бис(трифторацетат) (3S)-3-[(3S)-l-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(EI):461(М+1). ХН ЯМР (400 МГц CD30D) : 5 9, 00 (с, 1Н) , 8,90 (м, 1Н) , 8,55 (м, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,26 (д, 1Н) , 7,08 (д, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3, 40-3, 60 (м, 2Н) , 3,20-3, 40 (м, 4Н) , 3,10 (м, 2Н) , 2,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н).
Пример 88. бис(Трифторацетат) (3S)-3- [ (3S)-1-(6-бром-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила и
Пример 89. Трифторацетат (3S)-3-[ (3S)-1-(5,6-дифторпиридин -2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1: 2,З-дифтор-6-гидразинопиридин
В одногорлой круглодонной колбе 2,3,б-трифторпиридин (Alfa Aesar; 0,40 мл, 4,5 ммоль) растворяют в ТГФ (5,0 мл) и добавляют гидразингидрат (0,44 мл, 9,012 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение ночи, и затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривают досуха с получением 2,3-дифтор-б-гидразинопиридина, который используют в следующей реакции без очистки.
223
Стадия 2: б-бром-2,3-дифторпиридин
В одногорлой круглодонной колбе 2,З-дифтор-6-гидразинопиридин (0,65 г, 4,5 ммоль) суспендируют в 5,0 мл хлороформа и добавляют по каплям бром (0,46 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и ловушкой для кислоты в течение 3 часов, затем гасят NaHS03 и нейтрализуют NaHC03. Смесь распределяют между эфиром и водой, и' эфирный экстракт промывают водным солевым раствором, сушат MgS04 и упаривают в вакууме. ЯМР сырой смеси показывает, что смесь состоит из б-бром-2,3-дифторпиридина и 2,З-дибром-5,6-дифторпиридина в соотношении 2:1. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле, используя 5% эфир в гексане, и получают продукт. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 55 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н) .
Стадия 3: трифторацетат (3S)-3-[ (3S)-1-(б-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила и
трифторацетат (3S)-3-[ (3S) -1-(5, б-дифторпиридин-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Е-пиразол-1-ил]пропаннитрила
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (100,0 мг, 0,22851 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с б-бром-2,3-дифторпиридином (53,2 мг, 0,27421 ммоль) и ДИПЭА (50,0 мкл, 0,2870 ммоль) и растворяют в NMP (0,62 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, два продукта (3S)-3-[(3S)-1-(б-бром-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. Реакционную смесь очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике Примера 5) с получением двух соединений: (3S)-3-[(3S)-1-(б-бром-3-
фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и (3S)-3-[(3S)-1-(5,б
224
дифторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил, с которых снимают защиту (ТФК/СНгСД-г; MeOH/NH4OH) как в Примере 1, соединения без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике Примера 5) с получением (3S)-3-[(3S)-1-(5,б-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила в виде трифторацетата {m/z: 421 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) : 5 8, 95 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,35 (м, 1Н) , 7,20 (д, 1Н) , 6,04 (м, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 3,93 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,51 (м, 2Н) , 3,40 (м, 1Н) , 2,95 (м, 1Н) , 1,80 (м, 2Н) } и (3S)-3-[(3S)-1-(6-бром-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила в виде
бис(трифторацетата) {m/z: 482, 484 (М+1). ХН ЯМР (400 МГц CD3OD) : 5 9, 00 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,35 (м, 1Н) , 7,25 (д, 1Н) , 6,39 (м, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 3,80 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 5Н), 3,04 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н)}.
Пример 90. Трифторацетат (3S)-3-{ (3S)-1-[б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1: (2, 6-дихлор-5-фторпиридин-3-ил)метанол Раствор 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (из Aldrich; 0,50 г, 2,4 ммоль) в 10,0 мл ТГФ охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1,0 М раствор борана в 2,8 мл ТГФ, реакции дают нагреться до 25 °С и перемешивают в течение ночи. ЖХМС реакционной смеси показывает наличие исходного вещества, затем добавляют 1,0 М раствор борана в 1,5 мл ТГФ и перемешивают при 25°С в течение ночи и, к этому времени ЖХМС показывает, главным
225
образом, продукт. Реакционную смесь гасят водой и 1н НС1 и затем распределяют между EtOAc и водой, а экстракт EtOAc промывают водным солевым раствором, сушат (MgS0,a) и упаривают в вакууме с получением (2,б-дихлор-5-фторпиридин-З-ил)метанола. Используют в следующей реакции без очистки, m/z 197 (М+1)
Стадия 2: (3S) -3-{ (3S) -1-[ б-хлор-З-фтор-5-
(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (52,0 мг, 0,1188 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с (2,б-дихлор-5-фторпиридин-З-ил)метанолом (62,0 мг, 0,316 ммоль) и ДИПЭА (25,0 мкл, 0,1435 ммоль) и растворяют в NMP (0,31 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часов и, к этому времени ЖХМС показывает наличие некоторого продукта. Его очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода по методике Примера 5) и получают продукт (3S)-3-{(3S)-1-[б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил.
Стадия 3: трифторацетат (3S) -3-{ (3S) -1-[ б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
С (3S)-3-{(3S)-l-[6-хлор-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-
2- ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила снимают защиту (ТФК/СН2С12; МеОН/ЫЩОИ) как в Примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике Примера 5) с получением трифторацетата (3S)-3-{ (3S)-1-[б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-
3- [ 4- (7Н-пирроло [2, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-п.иразол-1-
ил]пропаннитрила. МС(Е1): 466(М+1). ХН ЯМР (300 МГц, CD30D): 5 8,95 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,40 (м, 1Н) , 7,20 (д, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,46 (с, 2Н) , 2,90-4,00 (м, 7Н), 1,80 (м, 2Н)
226
Пример 91. бис(Трифторацетат) (S)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-((S)-1-(5-амино-б-хлор-З-фторпири дин - 2-ил)пирролидин-З-ил)пропаннитрила
Стадия 2; трифторацетат 2-хлор-6- ( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1-[4-(7-{[2- (триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновой кислоты
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (250,0 мг, 0,57128 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с 2,б-дихлор-5-фторникотиновой кислотой (167,95 мг, 0,79979 ммоль) и ДИПЭА (125,0 мкл, 0,7176 ммоль) и растворяют в NMP (1,5 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, региомерную смесь в соотношении ~5:1. Очищают препаративной ЖХ, как в Примере 5, с получением продукта трифторацетата 2-хлор-6-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4 - (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновой кислоты (24 8 мг).
Стадия 2: (3S)-3-[ (3S)-1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
В одногорлой круглодонной колбе 2-хлор-б-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновую кислоту (50,0 мг, 0,08181 ммоль) растворяют в 1,0 мл ТГФ и добавляют триэтиламин (30,0 мкл, 0,2152 ммоль), затем азид дифенилфосфоновой кислоты (19,39 мкл, 0,090 ммоль).
227
Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, промежуточный изоцианат: (3S)-3-[(3S)-l-( 6-хлор-3-фтор-5-изоцианатопиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. В реакционную смесь добавляют воду (150,0 мкл, 8,32 63 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, амин (3S)-3-[ (3S)-1-
(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) и передают на Стадию снятия защиты. МС(Е1): 582 (М+1)
Стадия 3: бис (трифторацетат) 3-[ (3S) -1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(1 Е-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
С (3S)-3-[(3S)-1-(5-Амино-б-хлор-3-фторпиридин-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол~1-ил]пропаннитрила снимают защиту (ТФК/СН2С12; MeOH/NH4OH) как в Примере 1, и соединение без защиты очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК по методике Примера 5) с получением продукта бис (трифторацетат) 3-
[(3S)-1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-
[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(Е1): 452 (М+1). 1Н ЯМР (300 МГц CD3OD) : 5 9,00 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,85 (м, 1Н) , 7,30
(м, 1Н) , 7,00 (м, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,20-3,50
(м, 5Н), 3,00 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н).
Изомерный амин (3S)-3- [ (3S)-1-(3-амино-6-хлор-5-
фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила бис(трифторацетат) выделяют. МС(Е1): 452 (М+1).
228
Пример 92. Трифторацетат N-(2-((S)-3-((S)-l-(4- ПН-пиррол о [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-хлор-5-фторпиридин-З-ил)формамида
В одногорлой круглодонной колбе 2-хлор-б-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторникотиновую кислоту (из Примера 91, Стадия 1; 2 00,0 мг, 0,32 72 6 ммоль) растворяют в 4,5 мл ТГФ и добавляют триэтиламин (120,0 мкл, 0,8610 ммоль), а затем азид дифенилфосфоновой кислоты (77,58 мкл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, промежуточный изоцианат.
Реакционную смесь гидрируют в атмосфере водорода (1 атм) в течение 30 минут, и к этому времени ЖХМС показывает, главным образом, формамид и некотоое количество дехлорированного побочного продукта. Смесь очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода как в Примере 5) и снимают защиту как, в Примере 1, и очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) с получением обоих региомеров амида.
Трифторацетат N- [2-хлор-6-((3S)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторпиридин-З-ил]формамида МС(Е1): 481 (М+1), ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8, 95 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,20 (д, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,46 (с, 2Н), 2,90-4,00 (м, 7Н), 1,80 (м, 2Н); и трифторацетат N-[6-хлор-2-((3S)-3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фторпиридин-З-ил] формамида МС(Е1): 481 (М+1)
Пример 93. Трифторацетат (3S)-3-{(3S)-1-[6-
229
(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадня 1: б- (этилсульфонил)-2,3-дифторпиридин
В пробирке 2,3,6-трифторпиридин (0,1 мл, 1,13 ммоль) растворяют в 2,0 мл ТГФ и добавляют гидрид натрия (60% раствор в минеральном масле, 0,050 г, 1,2 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют этантиол (0,077 г, 1,2 ммоль), перемешивают при 25°С в течение 16 часов и упаривают досуха с получением 6-(этилтио)-2,3-дифторпиридина.
Остаток растворяют в 10,0 мл метанола и 5,0 мл воды и добавляют Охопе(r) (1,38 г, 2,25 ммоль), перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой и EtOAc-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. ЖХМС показывает, главным образом, целевой продукт МС(Е1): 207 (М+1).
Стадия 2: трифторацетат (3S)-3-{(3S)-1-[б-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин- 4-ил)-1 Я-пир азол -1-ил]пропаннитрила
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (50,0 мг, 0,1142 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с 6-(этилсульфонил)-2,3-дифторпиридином (33,143 мг, 0,15996 ммоль) и ДИПЭА (25,0 мкл, 0,1435 ммоль) и растворяют в NMP (0,3 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Его очищают препаративной ЖХ, как в Примере 5 с получением (3S)-3-{(3S)-1-[6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол~1-ил]пропаннитрила.
N Н
230
Защитную SEM-группу удаляют, как в Примере 1 и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) с получением трифторацетата (3S)-3-{(3S)-1-[б-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила, загрязненного -10% региомера. МС(Е1): 495 (М+1), ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8, 95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,58 (м, 1Н) , 7,20 (д, 1Н) , 6,75 (дд, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,46 (с, 2Н) , 2, 90-4, 00 (м, 9Н), 1,90 (м, 2Н), 1,30 (т, ЗН).
Пример 94. Трифторацетат (3S)-3-[(3S)-1-(6-хлор-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
В одногорлой круглодонной колбе бис(трифторацетат) (3S)-3-[(3S)-1-(5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (Пример 91; 60, 02 мг, 0, 08621 ммоль) растворяют в ТГФ (2,0 мл) и добавляют трет-бутилнитрит (15,0 мкл, 0,1135 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает присутствии продукта (3S)-3-[(3S)-1-(6-хлор-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и отсутствие исходного вещества. Продукт очищают препаративной ЖХ ( АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) и снимают защиту, как в Примере 1, и очищают как в Примере 5 с получением трифторацетата (3S)-3-[(3S)-1-(6-хлор-З-
фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила. МС(Е1): 437 (М+1).
Пример 95. бис (Трифторацетат) 2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-4-
231
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксимеэтил)никотинонитрила
Стадия 1: 2,З-дибром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин
В одногорлой круглодонной колбе N,N-диизопропиламин
(0,09898 мл, 0,7062 ммоль) растворяют в 2,14 мл ТГФ и охлаждают до -78°С. В реакционную смесь добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (0,3825 мл, 0,6120 ммоль) и перемешивают при -7 8°С в течение 30 минут. Затем добавляют раствор 2,3-дибром-5-фторпиридина (из Matrix Scientific; 120,0 мг, 0,4708 ммоль) 2,0 мл ТГФ и перемешивают при -7 8°С в течение 2 часов, и добавляют бромметиловый сложный метиловый эфир (0,07 9 мл, 0,96 ммоль) и перемешивают при -7 8°С в течение 1 часа. Реакцию гасят насыщенным раствором NH4C1 и распределяют между EtOAc и водой и EtOAc-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат
(MgS04) и упаривают в вакууме. ЯМР показывает, в основном, продукт 2,3-дибром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин. Используют в следующей реакции без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8,24
(с, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 3,02 (с, ЗН).
Стадия 2: (3S)-3-{ (3S)-1-[3-бром-5-фтор-4-
(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(1 -{[2-
(триметилсилил)этокси]метил]-1Е-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3- [4- (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (80,0 мг, 0,1828 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с 2,3-дибром-5-фтор-4-
(метоксиметил)пиридин (100,0 мг, 0,3345 ммоль) и ДИПЭА (60,0 мкл, 0, 3445 ммоль) и растворяют в NMP (0,40 мл) . Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 3 часов. Остаток очищают
232
препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) с получением продукта (3S)-3-{ (3S)-1- [3-бром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Упаривают и распределяют между EtOAc и насыщенным раствором ЫаНСОз и экстракт-EtOAc промывают водным солевым раствором, сушат (MgS04> и упаривают в вакууме (33 мг) . ЖХМС(Е1): 656 (М+1).
Стадия 3: 2-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-
(метоксиметил)никотинонитрил
В одногорлой круглодонной колбе (3S)-3-{(3S)-1-[З-бром-5-фтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]-метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (33,0 мг, 0,0503 ммоль) растворяют в NMP (0,4 мл) и добавляют цианид цинка (17,7 мг, 0,151 ммоль) и порошок цинка (9,87 мг, 0,151 ммоль) .. Реакционную смесь дегазируют и добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (12,9 мг, 0,0252 ммоль), дегазируют и нагревают при 130°С в течение 100 минут, и к этому времени ЖХМС показывает, что смесь состоит, главным образом, из продукта. Реакционную смесь фильтруют и продукт очищают препаративной ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) с получением 2-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-
(метоксиметил)никотинонитрила. МС(Е1): 602 (М+1).
Стадия 3: бис (трифторацетат) 2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-Хил] этил } пирролидин-1 -ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрила С 2-( (3S)-3-{ (IS}- 2-циано-1- [4 - (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-
(метоксиметил)никотинонитрила снимают защиту, как описано в Примере 1. Продукт без защиты очищают ЖХ (АЦН/ТФК/вода, как в Примере 5) с получением целевого продукта. МС(Е1): 472 (М+1).
233
ХН ЯМР (400 МГц CD3OD) : 5 8, 95 (с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 4,85 (м, 1Н) , 4,52 (с, 2Н) , 4,00 (м, 1Н) , 3,70-3, 80 (м, ЗН) , 3,40 (с, ЗН) , 3,00-3,40 (м, 5Н).
Пример 96. трис(Трифторацетат) 2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрила
Стадия 1: 2,З-дибром-4-(метоксиметил)пиридин В одногорлой круглодонной колбе N,N-диизопропиламин (3,550 мл, 25,33 ммоль) растворяют в 60,0 мл ТГФ и охлаждают до -78°С, добавляют 1,6 М н-бутиллития в гексане (14,51 мл, 23,22 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют 2,3-дибромпиридин (5,0 г, 21,1 ммоль) в ТГФ (33 мл) и перемешивают при -78°С в течение 1 часа, и затем добавляют бромметиловый сложный метиловый эфир (1,895 мл, 23,22 ммоль) и перемешивают 30 минут при -78°С. ЖХМС показывает смесь 2,3-дибром-4-(метоксиметил)пиридина и 2,4-дибром-З-
(метоксиметил)пиридина в соотношении ~3:1. Реакцию гасят насыщенным раствором NH4C1 и распределяют между EtOAc и водой, и EtOAc-экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 5% EtOAc в гексане, и получают продукт 2,З-дибром-4-(метоксиметил)пиридин. МС: 282 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 8, 36 (д, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) " 4,48 (с, 2Н) , 3,50
(с, ЗН).
Стадия 2: (3S)-3-{ (3S)-1-[З-бром-4-(метоксиметил) пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4- (7-{ [2
234
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (600,0 мг, 1,371 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) смешивают с 2,З-дибром-4-(метоксиметил)пиридином
(610,0 мг, 2,17 ммоль) и ДИПЭА (235 мкл, 1,35 ммоль) и растворяют в NMP (1,6 мл) . Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, в основном, продукт. Остаток очищают хроматографией с получением продукта (3S)-3-{(3S)-l-[З-бром-4-(метоксиметил)пиридин-2-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила.
(391 мг). МС(Е1): 637, 639 (М+1).
Стадия 3: 2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метоксиметил)никотинонитрил
В одногорлой круглодонной колбе (3S)-3-{(3S)-1-[З-бром-4-
(метоксиметил)-пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (390,0 мг, 0,6116 ммоль) растворяют в 4,0 мл NMP и добавляют цианид цинка (215 мг, 1,83 ммоль) и порошок цинка (120 мг, 1,8 3 ммоль) . Реакционную смесь дегазируют, добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (50,0 мг, 0,09784 ммоль) и нагревают при 130°С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает, что соотношение между исходным веществом и некоторым продуктом составляет ~3:1. В реакцию добавляют бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (80,0 мг, 0,156 ммоль) и нагревают при 130 °С в течение 100 мин, и к этому времени ЖХМС показывает наличие, в основном, продукта. Смесь фильтруют и очищают хроматографией с получением продукта (190 мг). МС(EI): 584 (М+1)
Стадия 4: трис (трифторацетат) 2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-
[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил)пирролидин-1-ил)-4-(метоксиметил)никотинонитрила
В одногорлой круглодонной колбе 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-
[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4
235
(метоксиметил)никотинонитрил (0,380 г, 0,651 ммоль) растворяют в 2,0 мл ДХМ и добавляют ТФК (1,0 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25 °С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает, что соотношение продукта и исходного вещества ~3:1. Тогда добавляют дополнительное количества ТФК (1,0 мл, 13,0 ммоль) и перемешивают в течение 1 часов, и к этому времени ЖХМС показывает только продукт. Реакционную смесь упаривают досуха и растворяют в 4,0 мл метанола, добавляют 16 М гидроксид аммония в воде (1,0 мл, 16,4 ммоль) и перемешивают при 25 °С в течение 1 часов, и к этому времени ЖХМС показывает только продукт. Реакционную смесь упаривают и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5, с получением продукта. МС(Е1): 454 (М+1). ХН ЯМР (400 МГц CD3OD) : 5 9, 00 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,25 (д, 1Н) , 6,80 (д, 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , 4,50 (с, 2Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,82 (м, 1Н) , 3,75 (м, 2Н) , 3,42 (с, ЗН) , 3,40 (м, 1Н) , 3,22 (м, 1Н), 3,03 (м,1Н), 1,86 (м, 2Н).
Примеры в нижеприведенной таблице получают способом, описанным для Примеров 8 4-9 6.
При-
Структура
Название
М+Н
мер
Трифторацетат 4-((S)-3-
441
N-Ч Учсм
\Y\ Nf> -OMe N=4 2
( (S)-l-(4-(7H-
пирроло 12,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-
2-цианоэтил)пирролидин-
N H
1-ил)-6-метоксипиримидин-5-карбонитрила
236
Трифторацетат (S)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-((S)-1-(6-(этилсульфонил)-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрила
509
100
Трифторацетат 2-((S)-3-
( (S)-l-(4-(7H-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрила
424
101
Трифторацетат (3S)-3-{(3S)-1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-3-yl}-3-
[4- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
465
Пример 102. бис(Трифторацетат) (3S)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[(3S)-1-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]пропаннитрила
NN VN N
U **v- S
\ N
Стадия 1. 5-амино-2-хлорпиримидин-4-тиол
Гидросульфид натрия (1,0 г, 18 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлорпиримидин-5-амина (1 г, б ммоль), в 40 мл этанола в атмосфере азота. Перемешивают при 60°С в течение 2 часов. ЖХМС
237
показывает почти полное завершение реакции и ожидаемый продукт (М+Н: 162), а также показывает некоторое количество дисульфида (М+Н: 321). Реакционную смесь упаривают, добавляют 25 мл воды и уксусную кислоту (5 мл, 90 ммоль), чтобы отрегулировать смесь до рН 3. Смесь перемешивают в течение 2 дней, фильтруют, промывают водой, сушат на воздухе и затем сушат под высоким вакуумом. Выделенный продукт (0,6 г, выход 60%), вероятно, содержит некоторое количество серы. ЖХМС: рассчитанное значение для C4H5C1N3S (М+Н) + : m/z=161, 989.
Стадия 2. 5-хлор [ 1, 3] тиазоло [5, 4-d]пиримидин
5-Амино-2-хлорпиримидин-4-тиол (0,3 г, 2 ммоль) перемешивают в этилортоформиате (3 мл, 2 0 ммоль) в, течение 2 часов при 21°С. ЖХМС показывает почти полное завершение реакции (очень слабый сигнал М+Н 172) . Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток экстрагируют АЦН и фильтруют для удаления серы. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ, используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Xbridge С18 30x100 мм; 25% СН3ОН в воде (0,1%ТФК), 0,6 мин; элюируют в течение 6 мин градиентом до 45%; 60 мл/мин; детектор установлен на 22 0 нм; время удержания 3,7 мин. Собранные фракции упаривают досуха и получают желтое твердое вещество с 5%-м выходом. ВЭЖХ показывает продукт, поглощающий при UVmax 22 0 нм. ЖХМС, рассчитанное для C5H3CIN3S (М+Н) + : m/z=171, 974.
Стадия 3: бис (трифторацетат) (3S)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[(3S)-1-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-илпирролидин-3-ил]пропаннитрила
(3S)-3-[(3S)-Пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (38 мг, 0,087 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) растворяют в NMP (0,41 мл) и 4-метилморфолине (24 мкл, 0,22 ммоль). Добавляют 5-хлор [ 1, 3 ] тиг1Эоло [ 5, 4-d] пиримидин (15 мг, 0,087 ммоль). Перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. ЖХМС показывает почти полное превращение исходного вещества в ожидаемый промежуточный продукт (М+Н, 573) . Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС,
238
используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Sunfire С18 (30x100) мм; 30% АЦН в воде (0,1%ТФК), 2,0 мин; 10 мин элюируют градиентом до 60%; бОмл/мин; время удержания 10,9 мин. Полученные фракции продукта высушивают сублимацией с получением 20 мг соли ТФК.
Снятие защиты: Вышеуказанный остаток растворяют в 0,4 мл СН2С12 при 21°С, добавляют ТФК (0,34 мл, 4,4 ммоль) и перемешивают в течение 1,2 часов. Раствор концентрируют для удаления ТФК. Остаток растворяют в 0,8 мл ацетонитрила и добавляют 15,0 М гидроксид аммония в воде (0,20 мл, 2,9 ммоль). Раствор перемешивают при 21°С в течение 3 часов. ЖХМС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Sunfire С18 19x100 мм; 9% АЦН в воде (0,1% ТФК), 2,5 мин; далее элюируют в течение 10 минут градиентом до 35%; 30 мл/мин; время удержания 11,8 мин. Собранные фракции упаривают сублимацией с получением твердого белого вещества (11 мг; предположительно бис-соль ТФК). ВЭЖХ показывает поглощение DVmax при 228, 268, 288, и 330 нм. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,98 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 2Н) ; 8,77 (с, 1Н) ; 8,48 (с, 1Н) ; 7,72 (с, 1Н) ; 7,08 (с, 1Н) ; 4,84 (м, 1Н) ; 3,86 (м, 1Н) ; 3,61 (м, 1Н) ; 3,35 (м, 4Н); 2,88 (м, 1Н); 1,64 (м, 2Н); ЖХМС: рассчитанное для C21Hi9N10S (М+Н) + : m/z=443, 151; наблюдаемое 443.
Пример 103 . бис(Трифторацетат) 2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(дифторметил)никотинонитрила
Стадия 1. 2,З-дихлор-4-(дифторметил)пиридин
2,З-Дихлоризоникотинальдегид (146 мг, 0,830 ммоль),
N Н
239
перемешивают в 2-метокси-И-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-Л(4)-сульфанил)этанамине (Aldrich; 0,30 мл, 1,6 ммоль) при 21°С. Затем добавляют этанол (10 мкл, 0,2 ммоль) для катализатора HF. Через 1,5 часа ЖХМС показывает превращение исходного вещества в продукт (не ионизируют). Реакцию гасят путем добавления 5% водного раствора NaHC03, затем эв:страгируют EtOAc. Этилацетатный слой встряхивают с 5% лимонной кислотой, чтобы удалить бис(метоксиэтил)амин. Органические экстракты упаривают досуха с получением 130 мг масла, которое медленно кристаллизуется. Продукт является достаточно чистым, чтобы использовать его без очистки. ВЭЖХ показывает поглощение при UVmax 216 & 280 нм. FMR показывает дублет для CHF2 при -118,9 ррт. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 46 (д, J=4,9 Гц, 1Н) ; 7,53 (д, J=4,9 Гц, 1Н) ; 6,90 (т, J=53,8 Гц, 1Н) ; ЖХМС: рассчитано для C6H4C12F2N (М+Н)+: m/z=197, 969.
Стадия 2. (3S)-3-{ (3S)-1-[З-хлор-4-(дифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-
7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин - 4-ил)-1 Е-пир азол-1-ил]пропаннитрил
В пробирку добавляют (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-
(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (68 мг, 0,16 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), NMP (0,75 мл); 4-метилморфолин (34 мкл, 0,31 ммоль), и 2,З-дихлор-4-(дифторметил)пиридин (46 мг, 0,23 ммоль). Перемешивают при 150°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. ЖХМС и ВЭЖХ показывают, что реакция проходит на 80% с 60% конверсией в продукт (М+Н 599) . Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ, используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Xbridge С18 30x100 мм; 67% СН30Н в воде
(0,1% ТФК), 0,5 мин; затем 5мин элюируют градиентом до 85%; бОмл/мин; детектор устанавливают на 254 нм; время удержания 5,6 мин. Собранные элюаты выпаривают досуха с получением 40 мг
(выход 36%; вероятно, соль ТФК). ВЭЖХ дает поглощение UVmax 208, 226, 260, & 314 нм. ЖХМС рассчитано для C28H34ClF2N8OSi (М+Н) + : m/z=599,228.
Стадия 3. бис (трифторацетат) 2- ( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1-[4-
240
(7Н-пирроло [2 г З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-дифторметил)никотинонитрила
(3S)-3-{(3S)-1-[З-Хлор-4-(дифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(34 мг, 0,057 ммоль; 4 0 мг соль ТФК) перемешивают в 1,0 мл NMP. Затем добавляют цианид цинка (21 мг, 0,18 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль) и раствор продувают азотом (подповерхностно). Пробирку герметично закрывают. Раствор нагревают при 180°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. ЖХМС показывает, что реакция прошла на 50% с получением соединения с М+Н 590. Реакционную смесь разбавляют МеОН и фильтруют. Продукт выделяют препаративной ЖХМС, используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Sunfire С18 30x100 мм; 40% АЦН в воде (0,1% ТФК), 2,0 мин; затем 10 мин элюируют градиентом до 65%; 60 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 590 и 599; время удержания, 10, 5 и 11,8 мин. Собранные фракции упаривают досуха.
Снятие защиты: вышеописанный продукт растворяют в 0,35 мл ДХМ и ТФК (0,35 мл, 4,5 ммоль) и перемешивают в течение 1,1 ч. Раствор концентрируют для удаления ТФК. К остатку добавляют 0,8 мл ацетонитрила и 15,0 М раствор гидроксида аммония в воде
(0,21 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 часов. ЖХМС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, используя инструмент Waters Fraction-Lynx и колонку Sunfire С18 30m х 100 мм; 18% АЦН в воде (0,1%ТФК), 2,5 мин; затем 10 мин элюируют градиентом до 44%; 60 мл/мин; детектор устанавливают на m/z 460; время удержания 11,8 мин. Фракции с продуктом собирают и концентрируют сублимацией с получением 6 мг твердого белого вещества. ВЭЖХ: DVmax 220, 266, 2 92 и ЗЗОнм. FMR показывает, что продуктом является двойная соль ТФК и показывает два дублета для CHF2 (при -116,8 ррт) , от двух ротамеров. ХН ЯМР (400 МГц, DMS0-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,98 (с, 1Н) ; 8,81 (с, 1Н) ; 8,52 (с, 1Н); 8,46 (д, J=5,0 Гц, 1Н); 7,75
241
(с, IH); 7,13 (т, J=53,8 Гц, IH); 7,11 (с, IH); 6,93 (д, J=5,0 Гц, IH) ; 4,90 (м, IH) ; 3,95 (м, IH) ; 3,81 (м, IH) ; 3,66 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 2,90 (м, 1Н); 1,72 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для C23H20F2N9 (М+Н) + : m/z=460,181; наблюдаемое 460. Пример 104-116.
Примеры в нижеприведенной таблице получают способом, который описан для Примеров 47-50.
Пример.
Структура
Название
М+Н
104
н -°
Трифторацетат (S)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-((S)-1-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрила
434
105
н с'
Трифторацетат (_S)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-((S)-1-(З-амино-6-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрила
434
106
__/ NwCN
N=\ J) N N H
Трифторацетат 4-((S)-3-( (S) -1- (4- ПН-пиррол 0 [2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила
411
242
107
Н CN
Трифторацетат 6-((S)-3-( (S)-l-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил) пир> ролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила
428
108
Ch 3
N F H F
Трифторацетат 2-((S)-3-( (S)-1- (4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1~ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрила
428
109
Трифторацетат 2-((S)-3-( (S)-l-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-метилникотинонитрила
424
110
N H
Трифторацетат 4-((S)-3-. ( (S)-l-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-
и л) - 6 -(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрила
461
243
111
N H
Трифторацетат 2-((S)-3-((S)-l-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-(дифторметил) бензонитрила
459
112
N / H
2- ( (S)-3-( (S)-1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианозтил)пирролидин-1-ил)-б-(метоксиметил) бензонитрил
453
113
> CN
N=4 ji N N H
Трифторацетат 4-(3-(1-
(3- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила, рацемат
410
114
..CN
его Ch N^
N-Ч j> ^-' N H
Трифторацетат 2- (3- (1-
(3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-
ил)никотинонитрила, единственный энантиомер
409
244
115
СТО
N H
Трифторацетат 3-(3-(l-
(3-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила, единственный энантиомер
410
116
Qi &
N=4 J> N N H
Трифторацетат 4-((3S)-3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила, единственный энантиомер
404
Пример
ХН ЯМР
104
нет данных
105
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,8 (с, 1Н) ; 9,01 (с, 1Н) ; 8,84 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,16 (с, 1Н) ; 6,94 (д, 1Н) ; 6,63 (д, 1Н) ; 4,79 (м, 1Н) ; 3,49 (м, 1Н) ; 3,29 (м, 5Н) ; 2,77 (м, 1Н) ; 1,52 (м,
2Н)
106
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 9,2 (уш.с, 1Н) ; 8,98 (с, 1Н) ; 8,86 (уш.с, 1Н) ; 8,52 (с, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н); 7,24 (уш.с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 3,76 (уш.с, 2Н); 3,53 (уш.с, 2Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,26 (дд, 1Н) ; 2,91 (м, 1Н) ; 1,77 (м, 1Н) ; 1,62 (м, 1Н)
245
107
XH ЯМР (500 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 8,99 (с, 1Н) ; 8,84 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 8,33 (т, 1Н) ; 7,87 (дд, 1Н) ; 7,78 (с, 1Н) ; 7,13 (с, 1Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,95 (м, 1Н) ; 3,76 (м, 1Н) ; 3,56 (м, 2Н) ; 3,41 (дд, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 2,88 (м, 1Н); 1,68 (м, 2Н)
108
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,97 (с, 1Н) ; 8,88 (с, 1Н) ; 8,51 (с, 1Н) ; 8,37 (д, 1Н) ; 8,07 (дд, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,11 (с, 1Н) ; 4,87 (м, 1Н) ; 3,86 (м, 1Н) ; 3,72 (м, 1Н) ; 3,67 (м, 2Н) ; 3,40 (дд, 1Н); 3,26 (дд, 1Н); 2,87 (м, 1Н); 1,69 (м, 2Н)
109
нет данных
110
нет данных
111
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 8,99 (с, 1Н) ; 8,82 (с, 1Н) ; 8,53 (с, 1Н) ; 8,17 (с, 1Н) ; 7,77 (с, 1Н) ; 7,52 (т, 1Н) ; 7,13 (с, 1Н) ; 7,07 (т, J=54 Гц, 1Н); 6,98 (д, 2Н) ; 4,88 (м, 1Н) ; 3,73 (м, 1Н) ; 3,60 (м, 2Н); 3,53 (м, 1Н) ; 3,40 (дд, 1Н) ; 3,27 (дд, 1Н); 2,92 (м, 1Н); 1,68 (м, 2Н)
112
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 6 12,1 (с, 1Н) ; 8,81 (с, 1Н) ; 8,62 (с, 1Н) ; 8,37 (с, 1Н) ; 7,54 (с, 1Н) ; 7,34 dd, 1Н); 6,93 (с, 1Н) ; 6,75 (д, 1Н) ; 6,71 (д, 1Н) ; 4,78 (м, 1Н) ; 4,39 (с, 2Н) ; 3,61 (м, 1Н) ; 3,51 (м, 2Н) ; 3,39 (м, 1Н) ; 3,15-3,35 (м, 2Н) ; 3,26 (с, ЗН) ; 2,85 (м, 1Н); 1,61 (м, 2Н)
113
нет данных
114
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 13,2 (с, 1Н) ; 8,90 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н) ; 8,31 (дд, 1Н); 7,94 (м, 2Н); 7,38 (м, 2Н) ; 7,19 (с, 1Н) ; 6,72 (дд, 1Н) ; 4,68 (м, 1Н) ; 3,90 (м, 1Н) ; 3,78 (м, 1Н) ; 3,64 (м, 1Н) ; 3,51 (м, 2Н); 3,29 (м, 1Н); 2,87 (м, 1Н); 1,67 (м, 2Н)
115
ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,9 (с, 1Н) ; 8,78 (с, 1Н) ; 8,33 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н) ; 7,93 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,28 (с, 1Н) ; 7,21 (с, 1Н) ; 7,08 (с, 1Н) ; 4,61 (м, 1Н) ; 3,86 (м, 1Н) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,35-3,69 (м, ЗН); 3,23 (м, 1Н); 2,83 (м, 1Н); 1,64 (м, 2Н)
246
116
нет данных
Пример 117. Трифторацетат 3-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираз ол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрила
Раствор 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-
пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (30,0 мкл, 0,17 ммоль), в 0,7 мл NMP с 3-фторпиридин-2-карбонитрилом (Alfa Aesar; 16 мг, 0,13 ммоль) нагревают при 130°С в течение 2 часов. ЖХМС показывает превращение в ожидаемое промежуточное соединение. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, водную фазу экстрагируют дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток растворяют в 5 мл МеОН/АЦН с небольшим количеством воды и очищают препаративной ЖХМС, как описано в Примере 5 при рН 2 с выделением продукта. Очищенный продукт концентрируют в вакууме и проводят реакцию снятия защиты.
К остатку добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 чача, упаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония, через 45 мин ЖХМС показывает, что защита удалена полностью. Растворители удаляют, остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5 при рН 2, пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) :
247
5 12,8 (с, IH); 8,9 (с, IH); 8,8 (с, IH); 8,5 (с, IH) ; 7,9 (м, IH) ; 7,8 (с, IH) ; 7,4 (м, IH) ; 7,25 (м, IH) ; 7,2 (с, IH) ; 4,8 (м, ЗН) ; 3,7 (м, 1Н) ; 3,5 (м, ЗН) ; 2,9 (м, 1Н) ; 1,7 (м, 2Н) . ЖХМС, рассчитанное для C2iH20FN8 (М+Н)+: m/z=403,17 9, наблюдаемое 403,2.
Пример 118. Трифторацетат 2-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила
Раствор, приготовленный путем растворения 4- (1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (30 мкл, 0,17 ммоль) в 0,7 мл NMP с 2-фторникотинонитрилом (Alfa Aesar; 16 мг, 0,13 ммоль) нагревают при 130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, водную фазу экстрагируют дважды EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме, и очищают препаративной ЖХМС как в Примере 5 при рН 2 с выделением продукта. Раствор с продуктом концентрируют в вакууме и защитную SEM-группу удаляют, как в Примере 1. Растворитель упаривают и остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода, и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5 при рН 2; пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. XH ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,8 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 1Н) ; 8,85 (с, 1Н) ; 8,5 (с, 1Н) ; 8,3 (м, 1Н) ; 7,9 (м, 1Н) ; 7,8 (с, 1Н) ; 7,2 (с, 1Н) ; 6,7 (м, 1Н) ; 4,9 (м, ЗН) ; 3,9 (м, 1Н) ; 3,8 (м, 1Н) ; 3,6 (м, 2Н) ; 2,9 (м, 1Н) ; 1,7 (м, 2Н) . ЖХМС, рассчитанное для C2iH20FN8 (М+Н) + : m/z=403,179, наблюдаемое 403,1.
248
Пример 119. Трифторацетат 4-(1-{1-[(3S)-1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]-2-фторзтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[ (3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 25 мг, 0,058 ммоль) и ДИПЭА (2,0Е1 мкл, 0,12 ммоль) в 0,2 мл NMP. К этому раствору добавляют 6-хлор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин 1,1-диоксид (из Примера 28, Стадия 4; 18 мг, 0,087 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который затем растворяют в АЦН/МеОН/вода и очищают препаративной ЖХМС, при рН 2 МеОН в воде как в Примере 5 с получением продукта. Пробирки с продуктом выпаривают досуха, остаток растворяют в 0,4 мл ДХМ и 0,4 мл ТФК и выдерживают 30 минут. Растворители удаляют и добавляют 0,4 мл гидроксида аммония и 0,4 мл метанола, и реакцию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Растворители выпаривают досуха, остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5 при рН 2. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 1Н); 8,75 (с,
249
IH); 8,4 (с, IH); 7,5 (с, IH) ; 7,4 (д, IH) ; 7,1 (с, IH) ; 6,7 (д, IH) ; 4,95 (м, IH) ; 4,8 (м, 2H) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,5 (м, 1Н) ; 3,45 (т, 2Н) ; 3,25 (м, 2Н) ; 3,05 (т, 2Н) ; 2,85 (м, 1Н) ; 1,65 (м, 2Н) . ЖХМС рассчитано для C22H23FN7O2S (М+Н) + : m/z=468, 162, наблюдаемое 4 68,15.
Пример 120. Трифторацетат 2- ( (3S)-3- (1-(4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила
Стадия 1. З-хлор-2- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4- (7-{[2-
( триметилсилил)этокси]метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 60 мг, 0,1 ммоль) и ДИПЭА (48 мкл, 0,2 8 ммоль) в 0,5 мл NMP. К раствору добавляют 2,3-дихлоризоникотинонитрил (36 мг, 0,21 ммоль) и реакцию нагревают до 130°С в течение 1,5 часов. ЖХМС показывает полную конверсию в желаемый продукт, (m/z=567/569). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C27H33CIFN8OS1 (М+Н) + : m/z=:567,222, наблюдаемое 567,15.
Стадия 2. трифторацетат 2-(3-{2-фтор-1-[4- (7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрила
250
В одногорлой круглодонной колбе З-хлор-2-(3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил (35,7 мг, 0, 0629 ммоль) растворяют в 0,4 мл NMP и добавляют цианид цинка (22,2 мг, 0,189 ммоль) и цинк (12,3 мг, 0,189 ммоль). Реакционную смесь дегазируют путем вакуумирования и пропускания N2 и затем добавляют бис(три-трет-
бутилфосфин) палладий (16,1 мг, 0,0315 ммоль). Реакционную смесь дегазируют снова и затем нагревают до 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который растворяют в МеОН/АЦН и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5. Элюат концентрируют в вакууме и обрабатывают 0,5 мл ДХМ и 0,2 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, упаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония и перемешивают в течение 1 ч. Растворители упаривают и остаток растворяют в МеОН/АЦН/вода, и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 5. Пробирки с продуктом лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для C22H18FN9 (М+Н) + : m/z=42 8,17 5, наблюдаемое 428,10.
Пример 121. Трифторацетат 3-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила
251
Стадия 1. 2- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин--4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-йодбензонитрил
Раствор готовят путем растворения 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 45 мг, 0,10 ммоль) и ДИПЭА (36 мкл, 0,21 ммоль) в 0,4 мл NMP. К раствору добавляют 2-фтор-6-йодбензонитрил (39 мг, 0,16 ммоль), и раствор нагревают до 100 °С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают хроматографией на. силикагеле, элюируя гексаном и далее 5% МеОН/СН2С12. ЖХМС, рассчитанное для C28H34FIN7OSi (М+Н) + : m/z=658, 68, наблюдаемое 658, 15.
Стадия 2. 3- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил
К раствору 2-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-йодбензонитрила (22 мг, 0,033 ммоль) в 0,764 мл NMP добавляют цианид цинка (58,1 мг, 0,495 ммоль). Реакционную смесь дегазируют за два цикла вакуумирование/(пропускание N2) , затем добавляют
252
тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (38,1 мг, 0,0330 ммоль), реакцию снова дегазируют двумя циклами
вакуумирование/(пропускание N2) . Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 2 часов, затем ЖХМС показывает образование желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют для удаления твердых веществ и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5. Пробирки с продуктом выпаривают досуха и получают 3- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил. ЖХМС, рассчитанное для C29H34FN80Si (М+Н) + : m/z=557, 2 61, наблюдаемое 557,25.
Стадия 3. трифторацетат 3- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила
К остатку из Стадии 3 добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, выпаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл гидроксида аммония. Через 30 мин ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители удаляют и остаток растворяют в смеси МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта 3-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрила, в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для C23H2oFN8 (М+Н)+: m/z=42 7,17 9, наблюдаемое 427,05.
Пример 122. Трифторацетат 2-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодоникотинонитрила
253
Стадия 1. 2-хлор-4-йодоникотинонитрил
К 2-хлор-4-йодникотинальдегиду (1,0 г, 3,7 ммоль), растворенному в 11 мл ТГФ добавляют гидроксид аммония (11 мл, 280 ммоль), затем йод (1040 мг, 4,11 ммоль) . Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч: по мере прохождения реакции цвет раствора светлеет и в конце реакции раствор становится почти бесцветным. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHSC> 3, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 92 6 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в СНС1з/МеОН и пропускают через колонку со 12 0 г силикагеля, фракции с продуктом концентрируют в вакууме с получением 72 8 мг продукта. Очищенный продукт используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)- 4-йодникотинонитрил
2-хлор-4-( (3S) -3-{ (1S) -2-циано-1-[4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил
К раствору 2-хлор-4-йодникотинонитрила (50,8 мг, 0,192 ммоль) в 0,112 мл NMP добавляют (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (56,0 мг, 0,128 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), а затем ДИПЭА (31,9 мкл, 0,183 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С в
254
нагревательном блоке в течение 3 часов. ЖХМС показывает образование главного продукта, как результат замещения йода, и дополнительного, как результат замещения хлора. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют раствором АЦН в метаноле и продукты разделяют препаративной ЖХМС, как в Примере 5 с получением двух продуктов: 2-хлор-4-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила (ЖХМС, рассчитанное для C28H33IN9OSX (М+Н) + : m/z=666, 162, наблюдаемое 666,20) и 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодоникотинонитрила (ЖХМС, рассчитанное для C28H33ClN9OSi (М+Н)+: m/z=574,227, наблюдаемое 574,20).
Стадия 3. трифторацетат 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)- 4-йодникотинонитрила
2-((3S)-3-{ (1S)-2-Циано-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрил растворяют в ДХМ (400 мкл) и ТФК (400 мкл) . Через 1 час ЖХМС показывает завершение реакции. Растворитель выпаривают и добавляют метанол (800 мкл) и гидроксид аммония (400 мкл), ЖХМС показывает, что защита снята. Растворитель упаривают, остаток растворяют в МеОН/АЦН, очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5 (элюируют АЦН/вода, при рН 2) с получением продукта в виде соли ТФК. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,6 (с, 1Н) ; 9,0 (с, 1Н) ; 8,8 (с, 1Н) ; 8,5 (с, 1Н) ; 7,.9 (д, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,25 (д, 1Н) ; 7,1 (с, 1Н) ; 4,9 (м, 1Н) ; 3,9 (м, 1Н) ; 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н); ЖХМС, рассчитанное для C22H19IN9 (М+Н) + : m/z=536, 081, наблюдаемое 535,85.
Пример 123. Трифторацетат 2-хлор-4-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила
255
С 2-Хлор-4-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4- (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила (из Примера 122, Стадия 2) снимают защиту и очищают как в Примере 122, Стадия 3 с получением продукта в виде соли ТФК. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 1Н) ; 8,8 (с, 1Н) ; 8,5 (с, 1Н) ; 8,0 (д, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,1 (с, 1Н) ; 6,65 (д, 1Н) ; 4,9 (м, 1Н) ; 3,8 (м, 1Н) ; 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н) ; 3,3 (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 1Н); 1,6 (м, 1Н); ЖХМС рассчитанное для C22H19CIN9 (М+Н)+: m/z=444,15, наблюдаемое 443,90.
Пример 124. Трифторацетат 4-((3S)-3-{(lS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]зтил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила
К раствору 2-хлор-4-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила (Пример 12 3; 32 мг, 0, 056 ммоль) в 1,00 мл NMP добавляют цианид цинка (26,2 мг, 0,223 ммоль). Смесь дегазируют за два цикла -вакуумирование/ (продувка N2) , з,атем добавляют
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (51,5 мг, 0,0446 ммоль),
256
реакционную смесь снова дегазируют за два цикла вакуумирование/(продувка N2) . Реакционную смесь нагревают до 12 0°С в течение 16 часов. ЖХМС показывает почти полное превращение исходного вещества в продукт., Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем водным солевым раствором, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5. Пробирки с продуктом выпаривают досуха. Продукт растворяют в 8 00 мкл ДХМ и 800 мкл ТФК; после выпаривания досуха добавляют 8 00 мкл метанола и 800 мкл гидроксида аммония. Через 45 минут ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители выпаривают, и продукт очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением (4-
((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрила в виде соли ТФК. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,5 (с, 1Н); 8,9
(с, 1Н) ; 8,8 (с, 1Н) ; 8,5 (с, 1Н) ; 8,3 (д, 1Н) ; 7,75 (с, 1Н) ; 7,1 (с, 1Н) ; 6,9 (д, 1Н) ; 4,85 (м, 1Н) ; 3,8 (м, 1Н) ; 3,7 (м, 1Н); 3,6 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,95 (м, 1Н); 1,75 (м, 1Н); 1,6
(м, 1Н) ; ЖХМС, рассчитанное для C23H19N10 (М+Н) + : m/z=435, 179, наблюдаемое 434,90.
Пример 125. Трифторацетат (3S)-3-[(3S)-1-(2,6-
дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. (3S)-3-[(3S)-1-(2, 6-дихлорпиридин-З-
ил) пирролидин-3-ил]-3-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-
257
7Н-пирроло[2 rЗ-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол~1-ил]пропаннитрил
К раствору (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (18,4 мг, 0,0422 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и ДИПЭА (11,0 мкл, 0,0633 ммоль) в 0,1 мл NMP добавляют 2,6-дихлор-З-фторпиридин (1 эквивалент) и
реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5, чтобы разделить два продукта : (3S) -3- [ (3S) -1- ( б-хлор-5-фтор.пиридин-2-ил) пирролидин-З-ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил и (3S)-3-[ (3S)-1- (2,6-дихлорпиридин-З-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил. Фракции объединяют и выпаривают досуха с получением дихлорзамещенного продукта. ЖХМС, рассчитанное для C27H33Cl2N8OSi (М+Н) + : rn/z=583, 192, наблюдаемое 583,05.
Стадия 2. трифторацетат (3S)-3-[ (3S)-1-(2, 6-дихлорпиридин-З-ил) пирролидин-З-ил] -3-[ 4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
К (3S)-3-[(3S)-l-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-З-ил]-3- [4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу добавляют 300 мкл ДХМ и 2 00 мкл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, упаривают досуха, затем добавляют 300 мкл метанола и 300 мкл гидроксида аммония. Через 4 5 минут ЖХМС показывает, что защита снята. Растворители выпаривают, и остаток растворяют в смеси МеОН/АЦН/вода и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 5. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитано для C22H19CIN9 (М+Н)+: m/z=453,lll, наблюдаемое 453, 00.
Пример 126. Трифторацетат 5-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-
258
1-ил) -1,3-тиазол-4-карбони'грила
Стадия 1. 5-бром-1,3-тиазол-4-карбонитрил
К смеси 5-бром-1,З-тиазол-4-карбоксамида (полученного, как описано в WO2008/057336, из 5-бром-1,З-тиазол-4-карбоновой кислоты от фирмы SynChem; 714 мг, 3,45 ммоль) и триэтиламина (7,21 мл, 51,7 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляют по каплям трихлоруксусный ангидрид (6,30 мл, 34,5 ммол) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором ЫаНСОз, экстрагируют ДХМ, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в СНС1з и пропускают через колонку с силикагелем 12 0 г, элюируя с получением 593 г продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 8, 82 (с, 1Н) .
Стадия 2. 5-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1г3-тиазол-4-карбонитрил
Смесь 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-
пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 84,8 мг, 0,000197 моль), 5-бром-1,З-тиазол-4-карбонитрила (66 мг, 0,00035 моль) и ДИПЭА (62 мкл, 0,00035 моль) в тетрафторборате 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (350 мкл, 0,0019 моль) нагревают при 12 0°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и EtOAc, водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Затем растворяют в растворе СНС13 в гексане, очищают хроматографией на колонке с 4 г силикагеля и
259
получают 29,5 мг 5- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила. ЖХМС, рассчитанное для C25H32FN8OSSi (М+Н)+: m/z=539,217, наблюдаемое 539,05.
Стадия 3. Трифторацетат 5- ( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила
К пропущенному через колонку 5-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7-
{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрилу добавляют 0,50 мл ДХМ и 0,50 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 2 часа, выпаривают досуха, затем добавляют 1 мл метанола и 1 мл гидроксида аммония. Смесь перемешивают в течение ночи. Растворители выпаривают, а остаток растворяют в МеОН/АЦН/воде и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 12 9
(МеОН/вода/ТФК). Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением 5-( (3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрила в виде соли бис-ТФК (19F ЯМР) . ХН ЯМР (30 0 МГц, DMS0-D6) : 5 12,7 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,55
(с, 1Н) ; 8,15 (с, 1Н) ; 7,8 (с, 1Н) ; 7,2 (с, 1Н) ; 4,9 (м, ЗН) ; 3,75 (м, 1Н) ; 3,6 (м, 1Н) ; 3,5 (м, 2Н) ; 3,0 (м, 1Н) ; 1,75 (м, 2Н) ; ЖХМС, рассчитанное для Ci9Hi8FN8S {М+Н) + : m/z=409, 136, наблюдаемое 409,00.
Пример 127. Трифторацетат 2-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила
260
Стадия 1. 2-хлор-4-(метилтио)никотинонитрил
2-хлор-4-йодникотинонитрил (из Примера 122, Стадия 1; 209,5 мг, 0,7922 ммоль) растворяют в 1,85 мл 1,4-диоксана и добавляют метилмеркаптид натрия (61,0 мг, 0,871 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 40 часов реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 180 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в растворе СНС1з в гексане и пропускают через колонку с 4 0 г силикагеля, получая 52 мг продукта. ЖХМС, рассчитанное для C7H6C1N2S (М+Н)+: m/z=184,994, наблюдаемое 18 4,90.
Стадия 2. Трифторацетат 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила
К раствору (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3- [4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (62 мг, 0,14 ммоль; из Примера 15, стадия 3) в NMP (0,23 мл) добавляют 2-хлор-4-
(метилтио)никотинонитрил (52 мг, 0,28 ммоль), затем ДИПЭА (35,1 мкл, 0,202 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 130°С на масляной бане в течение 3 часов. ЖХМС показывает почти полное завершение реакции с образованием желаемого продукта. Выделяют препаративной ЖХМС ацетон/вода при рН 2 (инструмент Waters Fraction-Lynx, колонка С18 20> <100 мм, элюируют градиентом ацетон/вода (0,1% ТФК), 30 мл/мин). Пробирки с продуктом выпаривают почти досуха. Добавляют ЫаНСОз,
261
экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила.
К остатку добавляют ДХМ (400 мкл) и ТФК (400 мкл), реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, выпаривают досуха, затем добавляют метанол (600 мкл) и гидроксид аммония (600 мкл), перемешивают всю ночь. Растворители выпаривают, а остаток растворяют в МеОН/АЦН/воде и очищают препаративной ЖХМС при рН 2, как в Примере 12 9. Пробирки с продуктом объединяют и лиофилизуют досуха с получением 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2, 3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрила в виде соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для C23H22N9S (М+Н) + : m/z=456, 172, наблюдаемое 456, 00.
Пример 128. 2-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилсульфонил)никотинонитрил
2-((3S)-3-{(1S)-2-Циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метилтио)никотинонитрил (из Примера 127; 30,0 мг, 0,0658 ммоль) растворяют в метаноле (0,2 мл) и воде (0,2 мл). Добавляют Оксопе(r) (81,0 мг, 0,132 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды 4 часа. ЖХМС показывает почти полное окисление до сульфона (остается некоторое количество сульфоксида), чрезмерного окисления не наблюдается. Реакционную
262
смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ДМСО/МеОН; нерастворимые примеси удаляют фильтрацией, затем фильтрат очищают препаративной ЖХМС, как в Примере 5, АЦН/вода при рН 2 с получением 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилсульфонил) никотинонитрила. """Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) : 5 12,5 (с, 1Н) ; 8,95 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,55 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н) ; 7,7 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н) ; 7,1 (с, 1Н) ; 4,9 (м, 1Н) ; 4,0 (м, 1Н) ; 3,8 (м, 1Н); 3,7 (м, 2Н) ; 3,4 (м, 1Н) ; 3,35 (с, ЗН) ; 3,3 (м, 1Н) ; 2,9 (м, 1Н) ; 1,7 (м, 2Н) ; ЖХМС, рассчитанное для C23H22N9O2S (М+Н) + : m/z=488, 162, наблюдаемое 487, 90.
Пример 129. Трифторацетат (3S)-3-{ (3S)-1-[3,5-дифтор-б-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Стадия 1. 2, 3,5-трифтор- 6-(метилтио)пиридин
2,3,5,6-тетрафторпиридин (310 мкм, 3,0 ммоль) растворяют в 2,0 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. К этому раствору постепенно добавляют метилмеркаптид натрия (227,8 мг, 3,25 ммоль) в МеОН
(1 мл) . Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 7 0 минут, пока ВЭЖХ не покажет завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром (Et20) , далее фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgSO^ фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 424 мг сырого продукта. Этот продукт непосредственно используют в следующей стадии. XH ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7, 29 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН) .
Стадия 2. (3S) -3-{ (3S) -1-[3, 5-дифтор-б- (метилтио) пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-
7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
263
К раствору (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (86 мг, 0,20 ммоль; из Примера 15, стадия 3) в NMP (0,32 мл) добавляют 2,3,5-трифтор-6-(метилтио)пиридин (70,1 мг, 0,391 ммоль), затем ДИПЭА (48,8 мкм, 0,2 80 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 3,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителя 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 43 мг. ЖХМС, рассчитанное для C28H35F2N8OSSi (М+Н) + : m/z=597,239, наблюдаемое 597,30.
Стадия 3. Трифторацетат (3S)-3-{ (3S)-1-[3, 5-дифтор-б-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
К (3S)-3-{(3S)-1-[3,5-Дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (43 мг, 0, 072 ммоль) добавляют ДХМ (0,5 мл) и ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 1 час, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 18,9 мг. XH ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,58 (шс, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,58
264
(м, IH) , 7,08 (м, IH) , 4,77 (м, IH) , 3,75 (м, IH) , 3,50 (м, IH) , 3,40 (м, ЗН) , 3,31 (м, 2Н) , 2,82 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН) , 1,57 (м, 2Н) ; ЖХМС, рассчитанное для C22H21F2N8S (М+Н) + : m/z=467,158, наблюдаемое 466,95.
Пример 130. Трифторацетат (3S)~3-{(3S)-1-[3,5-дифтор-6-
(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
(3S)-3-{(3S)-l-[3,5-Дифтор-6-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (из примера 129; 45 мг, 0,096 ммоль) растворяют в 0,3 мл воды и добавляют Оксопе(r) (119 мг, 0,193 ммоль), раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3,5 часов, и к этому времени времени ЖХМС показывает присутствие сульфоксида и сульфона, окисленного до N-оксида. Реакционную смесь распределяют между водой и 3:1 CHCI3/IPA. Органическую фазу концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в МеОН и ДМСО (~ всего 4 мл) . Смесь фильтруют для удаления нерастворимых остатков, а фильтрат очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для извлечения продукта. Продукт растворяют в 3 мл EtOH и добавляют 10% Pd-C (15 мг) , реакционную смесь гидрируют на встряхивателе Parr под 2 0 ф/д2 водорода в течение 1 часа, в конце этого времени ЖХМС показывает восстановление N-оксида. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме для получения сырого продукта, который очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, размер частиц 5 мкм, (30x100} мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК),, скорость потока 60 мл/мин), продукт сульфона выделяют в виде соли ТФК, 2 мг. ЖХМС, рассчитанное для C22H21F2N8O2S (М+Н)+: m/z=499, 147; наблюдаемое
499,20.
Примеры 131-133.
Примеры в нижеприведенной таблице получают обычным способом, который описан для Примера 130.
Пример
Структура
Название
МС (М+Н)
131
N-N N--' OF f
Трифторацетат (3S)-3-( (3S)-l-{3,5-дифтор-б-[ (2,2,2-трифторэтил)-сульфонил]пиридин-2-ил}пирролидин-З-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрила
567
132
Аз °^
N N
Трифторацета.т4- [1- (1-{ (3S)-1- [3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-2-фторзтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пиррюло[2, 3d]пиримидина
492
133
Трифторацетат(3S)-3-{(3S)-
1- [3-фтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
481
Пример 134. Трифторацетат (3S)-3-{(3S)-1-[2,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
266
Стадия 1. 2,3,5-трифтор-6-(метилсульфонил)пиридин 2,3,5-Трифтор-б-(метилтио)пиридин (74 мг, 0,42 ммоль) растворяют в 5 мл ДХМ и добавляют м-хлорпербензойную кислоту (208 мг, 0,904 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, в конце этого времени ВЭЖХ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром (Et20) , далее фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным NaHS03, насыщенным ЫаНСОз, водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 8 0 мг сырого продукта в виде белого твердого вещества. Продукт используют в следующей стадии без очистки.
Стадия 2. (S)-3- ( (S) -1-(2,5-дифтор-6-
(метилсульфонил)пиридин-3-ил)пирролидин-З-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
К раствору (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,059 ммоль; из Примера 15, стадия 3) в NMP (0,096 мл) добавляют 2,3,5-трифтор-6-(метилсульфонил)пиридин (25,1 мг, 0,119 ммоль), затем ДИПЭА (14,8 мкл, 0,0851 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1,5 часов, в конце этого времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителей 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire CI8,
267
размер частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), с получением продукта. ЖХМС, рассчитанное для C28H35F2N8O3SS1
(М+Н)+: m/z=629,229, наблюдаемое 629,00.
Стадия 3. Трифторацетат (3S)-3-{ (3S)-1-[2, 5-дифтор-б-
(метилсульфонил)пиридин-3-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2г3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
К (S)-3-((S)-1-(2,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-З-
ил) пирролидин-З-ил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрилу добавляют 0,5 мл ДХМ и ТФК 0,5 мл. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол
(0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 14 мг. гЕ ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,60 (шс, 1Н) , 8,98 (с, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,52 (с, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,11
(с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н) , 3,75 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,20 (м, 4Н) , 3,19 (с, ЗН) , 2,90 (м, 1Н) , 1,65 (м, 2Н) ; ЖХМС, рассчитанное для C22H2iF2N802S (М+Н) + : m/z=4 99,148, наблюдаемое 4 98,95.
Пример 136. Трифторацетат 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил)никотинонитрила
268
Стадия 1. 2-хлор-4- (1-этоксивинил)никотинонитрил Раствор 2-хлор-4-йодникотинонитрила (из Примера 122, стадия 1; 24 0,0 мг, 0,9075 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (398,58 мкм, 1,17 98 ммоль) в 3,2 мл толуола дегазируют и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (104,9 мг, 0,09075 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 195,6 мг сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с 4 0 г силикагеля и получают 143 мг продукта. 1Н ЯМР (300 МГц CDC13) : 5 8,51 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 3,97 (кв, 2Н) , 1,42 (т, ЗН) .
Стадия 2. 4--ацетил-2-хлорникотинонитрил
2-хлор-4-(1-этоксивинил)никотинонитрил (143 мг, 0,685 ммоль) растворяют в ТГФ (9,1 мл) и добавляют 3,0 М раствор хлористого водорода в воде (5,7 мл, 17 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 0 часов, в конце этого времени ЖХМС показывает, что процесс гидролиза идет, но не завершен. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Затем сырой продукт растворяют в растворе СНС1з в гексане и хроматографируют на колонке ISCO с 12 г силикагеля, получая 95,6 мг чистого продукта. ХН ЯМР (300 МГц CDC13) : 5 8, 76 (д, 1Н), 2,71 (с, ЗН).
Стадия 3. 4-ацетил-2- ( (3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил
К раствору 4-ацетил-2-хлорникотинонитрила (95 мг, 0,53 ммоль) в NMP (0,85 мл) добавляют (3S)-3-[ (3S)-пирролидин-З-ил]
269
3- [4- (7-{ [2-(триметилсилил)зтокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (230 мг, 0,53 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), затем ДИПЭА (131 мкл, 0,754 ммоль), реакционную смесь закрывают и нагревают при 100°С на масляной бане в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительно EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 32 0 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в растворе CHCI3 в гексане и хроматографируют на колонке ISCO с 40 г силикагеля, получая 98,5 мг 4-ацетил-2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрила. МС(Е1): 582 (М+1).
Стадия 4. 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираэол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил)никотинонитрил
К 4-ацетил-2-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрилу (50,0 мг, 0,0859 ммоль) в 0,5 мл метанола, охлажденного до 0°С, добавляют тетрагидроборат натрия (6,50 мг, 0,172 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут. Реакцию останавливают 1н НС1 до кислого рН (с сильным выделением газа) , затем нейтрализуют твердым NaHC03 до рН 8, экстрагируют двумя порциями EtOAc. Фазу EtOAc промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и фильтруют. Фазу EtOAc выпаривают досуха с получением сырого спирта МС(Е1): 584 (М+1). К смеси 2-( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-
гидроксиэтил)никотинонитрила в ДХМ (0,89 мл) добавляют 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-А(4)-сульфанил)этанамина
270
(47,5 мкм, 0,258 ммоль), затем добавляют одну каплю этанола (9,4 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5,5 часов и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют, водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 41,3 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяют в МеОН/АЦН и оч:ищают препаративной ЖХМС, как в Примере 126, получая 26,6 мг очищенного фторида.
Стадия 5. Трифторацетат 2-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1 Е-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-фторэтил)никотинонитрила
К очищенному 2-((3S)-3-{ (IS)-2-циано-1- [4- (7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-
фторэтил) никотинонитрилу добавляют 1,0 мл ДХМ и ТФК (1,0 мл, 0,02 моль), через 1 час растворитель удаляют и добавляют 1,0 мл метанола и гидроксида аммония (1,0, 0,03 моль), затем перемешивают в течение 20 минут, а осадок после удаления растворителя растворяют в АЦН/МеОН и очищают препаративной ЖХМС с получением продукта в виде соли ТФК. МС(Е1): 456 М+1). 1Н ЯМР (300 МГц DMSO-D6) : 5 12,5 (уш.с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,83 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) , 8,35 (дд, 1Н) , 7,82 (м, 1Н) , 7,18 (м, 1Н) , 6,80 (дд, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,2, 00-4, 00 (м, 6Н) , 2,90 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,60 (м, ЗН).
Пример 138. Трифторацетат 3- ( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил
271
Смесь NaCN (14 0 мг, 2,85 ммоль) и цианида меди (I) (2 55 мг, 2,85 ммоль) в безводном ДМФ (13 мл) перемешивают при 120°С в течение 2 0 мин при пропускании атмосферного N2. К полученному прозрачному раствору добавляют по каплям раствор 3,5-дибромпиразин-2-амина (Aldrich; 800 мг, 3,16 ммоль) в 4,8 мл ДМФ, продолжают перемешивание при 12 0°С. Реакционную смесь выдерживают при 120°С в течение 40 часов, после чего ЖХКС показывает полное превращение. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 597,1 мг сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 6-бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрил
К раствору 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрила (587 мг, 2,95 ммоль) в ацетонитриле (29,4 мл) добавляют хлорид меди (II) (470 мг, 3,5 ммоль) . Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 10 минут, затем добавляют по каплям трет-бутилнитрит (510 мкл, 4,3 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 60°С в течение 16 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между 1н НС1 и EtOAc, фазы разделяют. Органическую фазу промывают двумя порциями воды, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который кристаллизуется при отстаивании. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 120 г Si02, 85 мл/мин, элюируют градиентом 0-20% EtOAc в гексане в течение 12 мин) с получением 4 42 мг желаемого продукта. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 68 (с, 1Н) .
Стадия 3. З-хлор-6-[(Е)-2-этоксивинил]пиразин-2-
карбонитрил
Раствор 6-бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрила (220 мг, 1,01 ммоль) и (2-этоксиэтенил)три-н-бутилолова (434 мкл, 1,31 ммоль) в толуоле (1,8 мл) дегазируют с N2 и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (67,8 мг, 0,0587 ммоль).
272
Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают до 100°С в течение 16 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (колонка, предварительно заполненная 40 г БхОг, 40 мл/мин, элюируют градиентом 0-50% EtOAc в гексане в течение 20 мин) с получением 134 мг продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 9,19 (с, 1Н) , 6,69 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н) , 4,14 (м, 2Н) , 1,41 (т, ЗН) ; ЖХМС, рассчитанное для C9H9CIN3O (М+Н) + : m/z=210, 043, наблюдаемое 2 0 9,9.
Стадия 4. 3-хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрил К З-хлор-6-[(Е)-2-этоксивинил]пиразин-2-карбонитрилу (70,5 мг, 0,303 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (8,8 мл), воду (2,2 мл) и перйодат натрия (190 мг, 0,91 ммоль), затем добавляют 4% раствор тетраоксида осмия в воде (66,7 мкл, 0,0105 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и к этому времени ТСХ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединённую органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 12 г БЮг, 30 мл/мин, элюируют градиентом 0-50% EtOAc в гексане в течение 16 минут) с получением 43,2 мг продукта в виде кристаллического твердого вещества. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) . 5 10,12 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) .
Стадия 5. З-хлор-6- (дифторметил)пиразин-2-карбонитрил К 3-хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрилу (31,0 мг, 0,185 ммоль) в 1,9 мл ДХМ добавляют 2-метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамин (100 мкл, 0,55 ммоль), затем одну каплю этанола. Реакционную смесь выдерживают при
273
температуре окружающей среды в течение 16 часов, и к этому времени ТСХ (3:1 гексан:EtOAc) показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и CHCI3. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством CHCI3. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 43 мг сырого продукта. Продукт используют без дальнейшей очистки. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8, 92 (с, 1Н), 6,73 (т, 1Н).
Стадия 6. 3- ( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1-[4-(7-{ [2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)- б-(дифторметил) пиразин-2-карбонитрил
К раствору З-хлор-6-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила (30,0 мг, 0,158 ммоль) в NMP (257 мкл) добавляют (3S)-3-[(3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (69 мг, 0,16 ммоль; из Примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (39,5 мкл, 0,227 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С в течение 1 часа, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г Si02, 20 мл/мин, элюируют градиентом 10-90% EtOAc в гексане в течение 16 мин) с получением 4 9 мг продукта. ЖХМС, рассчитанное для C28H33F2N10OSi (М+Н) + : m/z=591,257, наблюдаемое 591, 05.
Стадия 7. Трифторацетат 3-( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1-[4-(7Е-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(дифторметил)пиразин-2-карбонитрила
К 3- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4- (7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил) пиразин
274
2-карбонитрилу (49 мг, 0,08 3 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часов, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH40H. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин) , продукт выделяют в виде соли ТФК, 34 мг. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 9, 00 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,51
(с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н) , 6,63 (т, 1Н) , 4,90 (м, 2Н) , 4,15 (м, 1Н) , 3,97 (м, 1Н) , 3,75 (м, 2Н) , 3,22 (м, 1Н) , 3,12 (м, 1Н) , 3,09 (м, 1Н) , 1,91 (м, 2Н) . ЖХМС, рассчитанное для C22H19F2N10 (М+Н) + : m/z=461,18, наблюдаемое 460, 90.
Пример 139. Трифторацетат 3-((3S)-3-{(lS)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2, 2-дифторэтил)пиразин-2-
карбонитрила
Примера 13 8, Стадия 3; 3 95 мг, 1,8 8 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) и добавляют 3,0 М НС1 (16 мл, 47 ммоль) . Реакционную смесь нагревают до 60 °С в течение 3,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором ЫаНСОз и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным
Стадия 1. З-хлор-6-(2-оксоэтил)пиразин-2-карбонитрил
З-хлор-6-[ (Е)-2-этоксивинил]пиразин-2-карбонитрил (из
.275
количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 417 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей реакции, поскольку установлено, что он разлагается при стоянии. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9,91 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н) . Стадия 2. З-хлор-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрил Свежеприготовленный З-хлор-6-(2-оксоэтил)пиразин-2-
карбонитрил (90,0 мг, 0,496 ммоль) растворяют в ДХМ (5,1 мл) и добавляют 2-метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-А(4) -
сульфанил)этанамин (274 мкл, 1,49 ммоль), затем добавляют по капле этанол. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и к этому времени ТСХ и ЖХМС показывают полное завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и СНС13. Фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством CHCI3. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 109 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей стадии. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 8, 49 (с, 1Н) , 6,12 (тт, 1Н) , 3,38 (м, 2Н).
Стадия 3. Трифторацетат 3-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Е- пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6- (2,2-дифторэтил) пиразин-2-карбонитрила
К раствору З-хлор-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрила (100 мг, 0,4 9 ммоль) в NMP (4 00 мкл) добавляют (3S) -3- [ (3S) -пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (110 мг, 0,24 ммоль; из Примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (61,3 мкл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100 °С на масляной бане в течение 1,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют метанолом и ацетонитрилом (общее количество растворителей 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters
276
Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100
мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК),
скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК,
19 мг. ЖХМС, рассчитанное для C29H35F2NioOSi (М+Н)+: m/z=605,273,
наблюдаемое 605,00.
Пример 140. Трифторацетат 3- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н~пираЗол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(гидроксиметил)пиразин-2-
карбонитрила
Стадия 1. хлор-б-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил
К 3-хлор-6-формилпиразин-2-карбонитрил (из Примера 138, Стадия 4; 2 0,0 мг, 0,12 ммоль) добавляют 0,7 9 мл эфира. Смесь охлаждают до -7 8°С и добавляют 1,0 М боран в ТГФ (140 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 1,5 часов, затем гасят добавлением 0,1н НС1 при -78°С. Раствору дают нагреться и добавляют EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу нейтрализуют NaHC03 и промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 2 0 мг сырого продукта. Продукт используют непосредственно в следующей стадии. 1Н ЯМР (30 0 МГц, CD3OD) : 5 8,78 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н) .
Стадия 2. ' 3-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)- 6-(гидроксиметил)
пиразин-2-карбонитрил
К раствору З-хлор-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила
277
(20,0 мг, 0,106 ммоль) в NMP (172 мкл) добавляют (3S)-3-[ (3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (46 мг, 0,11 ммоль; из Примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (26,5 мкл, 0,152 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1 часа, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют МеОН в АЦН (общее количество растворителя 2 мл) и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Очищенный продукт лиофилизуют досуха с получением 34 мг соли ТФК. ЖХМС, рассчитанное для C28H32Ni0O2Si (М+Н)+: m/z=571,271, наблюдаемое 571,00.
Стадия 3. трифторацетат 3-( (3S)-3- { (1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрила
К 3- ( (3S) -3-.{ (1S) -2-циано-1- [4- (7-{ [2- (триметилсилил)
этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил) пиразин-2-карбонитрилу (12 мг, 0,02 ммоль) добавляют ДХМ (0,5 мл) и ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 4,9 мг. ЖХМС, рассчитанное для C22H21N10O (М+Н) + : m/z=441, 190, наблюдаемое 441,00.
Пример 141. Трифторацетат 3-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-
278
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил] этил}пирролидин-1-ил) -б- (метоксиметил) пиразин-2-карбонитрила
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(гидроксиметил)пиразин-2-карбонитрил (Пример 140; 24,3 мг, 0,0426 ммоль) смешивают с оксидом серебра (II) (52,7 мг, 0,426 ммоль) и йодметаном (53,0 мкл, 0,852 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытом сосуде в течение 3,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через 0,45 мкм тефлоновый фильтр. Фильтр промывают метанолом, и органический фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. К сырому продукту добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH40H. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 5,5 мг. ЖХМС, рассчитанное для C23H23N10O (М+Н) + : m/z=455,206, наблюдаемое
3- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
455,0.
279
Пример 142. Трифторацетат 6-бром-З-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила
Стадия 1. 6-бром-З-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил
К раствору 6-бром-3-хлорпиразин-2-карбонитрила (Пример 138 Стадия 2; 29 мг, 0,13 ммоль) в NMP (216 мкл) добавляют (3S)-3-[ (3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (58 мг, 0,13 ммоль; из Примера 15, Стадия 3), затем добавляют ДИПЭА (33,1 мкл, 0,190 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 1 часа, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgSOz, и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г S1O2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-75% EtOAc в гексане в течение 18 мин) с получением 51 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C27H32BrNioOSi (М+Н) + : m/z=619,17, наблюдаемое 618,90.
Стадия 2. Трифторацетат 6-бром-З- ( (3S) -3-{ (IS) -2-циано-1-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила
К 6-бром-З-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2
280
(триметилсилил) этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрилу (51 мг, 0,08 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 мин ЖХМ:С показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол
(0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 34 мг. ЖХМС рассчитанное для C2iHi8BrNi0 (М+Н) + : m/z=4 8 9,0 90, наблюдаемое 4 8 9,10.
Пример 143. Трифторацетат 3-((3S)-3-{(lS)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин- 1-ил) -б-этинилпиразин-2-:карбонитрила
Стадия .1. 3- ( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-1Е-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)- 6-[(триметилсилил)этинил]пиразин-2-карбонитрил
6-Бром-З-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил (Пример 142; 40,0 мг, 0,0646 ммоль) растворяют в ДМФ (0,323 мл) и добавляют Cul (0,969 мг, 0,00509 ммоль). Реакционную смесь дегазируют путем вакуумирования и продувки азотом (три цикла), затем добавляют Et3N (13,34 мкл, 0,09568 ммоль) и триметилсилил-ацетилен (18,2 мкл, 0,129 ммоль), после чего
281
добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,93 мг, 0,00276 ммоль). Реакцию проводят при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывают эфиром и насыщенным водным раствором 9:1 NH4CI/NH4OH, фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством эфира, объединенный раствор эфира промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г S1O2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-75% EtOAc в гексане в течение 18 мин) с получением 41 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C32H41N10OSX2
(М+Н)+: m/z=637,300, наблюд аемое 637,10.
Стадия 2. 3-( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2-карбонитрил
3- ( (3S)-3-{ (IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-
[(триметилсилил)этинил]пиразин-2-карбонитрил (41 мг, 0,064 ммоль) растворяют в ТГФ (51,0 мкл), этот раствор охлаждают до 0°С и добавляют воду (3,4 мкл), затем по каплям добавляют 1,0 М фторид тетра-н-бутиламмония (ТБАФ) в ТГФ (75 мкл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь нагревают от 0°С до 15°С приблизительно 1 час, и к этому времени ЖХМС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу промывают дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 3 раза водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 44 мг сырого продукта. ЖХМС рассчитанное для C29H33Ni0OSi (М.+Н) + : m/z=5 65,2 61, наблюдаемое 565,00.
282
Стадия 3. Трифторацетат 3-( (3S) -3- { (IS) -2-циано-1-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2-карбонитрила
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2-карбонитрил (10,8 мг, 0,0191 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха, затем добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, и к этому времени ЖХМС показывает, что защита удалена. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин). Продукт выделяют в виде соли ТФК 4,8 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,40 (шс, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,43 (м, 2Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 4,82 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,78 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,29 (м, ЗН) , 2,85 (м, 1Н) , 1,68
(м, 2Н) ; ЖХМС, рассчитанное для C23H19N10 (М+Н) + : m/z=435,179, наблюдаемое 434,95.
Пример 144. Трифторацетат 3-((3S)-3-{(lS)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этилпиразин-2-карбонитрила
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этинилпиразин-2-
К 3- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4- (7-{ [2-
3-((3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4- (7-{ [2-
283
карбонитрил (Пример 143; 33 мг, 0,058 ммоль) растворяют в EtOH (2,3 мл) и добавляют 10% Pd-C (8,7 мг, 0, 0082 ммоль) . Реакционную смесь гидрируют на встряхивателе Parr под 2 9 ф/д2 водорода в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение восстановления. Реакционную смесь фильтруют через 0,45 мкм тефлоновый фильтр, промывают МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения сырого продукта. К остатку добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин) , продукт выделяют в виде соли ТФК, 9,8 мг. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) : 5 12,62 (шс, 1Н), 8,99 (с, 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 7,76 (с, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,74 (м, 1Н) , 3,59 (м, 2Н) , 3,36 (м, ЗН) , 2,90 (м, 1Н) , 2,61 (м, 2Н) , 1,70 (м, 2Н) , 1,11 (м, ЗН) ; ЖХМС, рассчитанное для 23H23N10 (М+Н)+: m/z=439,211, наблюдаемое 438,95.
Пример 145. Трифторацетат 3-((3S)-3-{(lS)-2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2-карбонитрила
( триметилсилил) этокси]метил)-ТН-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-
Стадия
3- ( (3S) -3-{ (1S) -2-циано-1-[4-(7-{ [2-
1Нпиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин2-
карбонитрил
284
6-Бром-З-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил (Пример 142; 55,8 мг, 0,09 ммоль) и
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,16 мг, 0, 00360 ммоль) растворяют в 0,2 8 мл ТГФ и по каплям добавляют 2,0 М триметилалюминий в толуоле (90,0 мкл, 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3,5 часов, после чего ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 0,28 мл толуола и по каплям добавляют 71 мкл МеОН пока реакция не замедлится. Реакционную смесь повторно нагревают при 7 0°С в течение 10 минут, затем добавляют 2 мл насыщенного водного раствора NH4C1 и продолжают нагревать при 70°С 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством эфира. Объединенный раствор эфира промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г Si02, 2 0 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% EtOAc/гексан в течение 20 мин) с получением 44 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C28H35N10OSX (М+Н) + : m/z=555,276, наблюдаемое 555,05.
Стадия 2. Трифторацетат 3- ( (3S) -3- { (IS) -2-циано-1- [4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2-карбонитрила
К 3- ( (3S)-3-{ (1S)-2-циано-1-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)
этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н- пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин- 2-карбонитрил (44 мг, 0,08 ммоль) добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 мин ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с помощью
285
инструмента Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire CI8, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол
(0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 25,8 мг. ЖХМС, рассчитанное для C22H21N10 (М+Н) + : m/z=425,195, наблюдаемое 425,20.
Пример 146. Трифторацетат 3-( (3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] этил}пирролидин-1-ил) -6-метилпиразин-2-кс1рбонитрила
Стадия 1. З-хлор-6- (1-этоксивинил)пиразин-2-карбонитрил Раствор б-бром-З-хлорпиразин-2-карбонитрила (Пример 138, Стадия 2; 39,4 мг, 0,18 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (79,2 мкл, 0,23 ммоль) в толуоле (0,64 мл), дегазируют путем вакуумирования и продувки азотом (три цикла), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,84 мг, 0,01804 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и подогревают при 100°С в течение 3 часов, и к этому времени ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 119,4 мг сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г Si02, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-20% EtOAc в гексане в течение 10 минут) с получением 19 мг желаемого продукта. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 8,87 (с, 1Н), 5,54 (д, 1Н) , 4,59 (д, 1Н) , 4,01 (м, 2Н) , 1,48 (т, ЗН) ; ЖХМС, рассчитанное для C9H9CIN3O (М+Н) + : m/z=209, 85; наблюдаемое 2 09,85.
286
Стадия 2. 6-ацетил-З-((3S)-3-{(IS)-2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил
К раствору З-хлор-6-(1-этоксивинил)пиразин-2-карбонитрила (9,0 мг, 0, 043 ммоль) в NMP (0, 0806 мл) добавляют (3S)-3-[ (3S)-пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (22 мг, 0,050 ммоль; из Примера 15, стадия 3), затем ДИПЭА (12,4 мкл, 0,0710 ммоль). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 100°С на масляной бане в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением 32,8 мг сырого продукта. Продукт очищают (в колонке, предварительно заполненной 4 г S1O2, 20 мл/мин, элюируют градиентом 0-90% EtOAc в гексане в течение 14 мин) с получением 22 мг желаемого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C29H35N10O2S1 (М+Н) + : m/z=583,271, наблюдаемое 583,05.
Стадия 3. Трифторацетат 3 - ( (3S) -3- { (IS) -2-циано-1 - [4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(1-гидроксиэтил)пиразин-2-карбонитрила
Раствор 6-ацетил-З-((3S)-3-{(1S)-2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрила (22 мг, 0,038 ммоль) в МеОН (219,6 мкл,) охлаждают до 0°С добавляют тетрагидроборат натрия (2,86 мг, 0,0755 ммоль). Реакцию проводят при 0°С течение 10 мин, после чего ТСХ показывает полное восстановление кетона. Реакцию останавливают, добавляя по капле 1н НС1 до кислого рН (-3) , затем реакционную смесь нейтрализуют постепенным добавлением твердого ЫаНСОз до рН 8. Реакционную смесь экстрагируют двумя порциями EtOAc и получившийся органический раствор промывают насыщенным
287
раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме для получения сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C2gH37Nio02Si
(М+Н)+: m/z=585,287, наблюдаемое 585,05. К этому продукту добавляют 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление защитной SEM-гру'ппы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное
фракционирование (колонка Waters SunFire С18, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол
(0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 5,2 мг. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8, 98 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,26 (д, 1Н) , 4,77 (м, 2Н) , 4,08 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,71 (м, 2Н) , 3,40 (м, 1Н) , 3,22 (м, 2Н) , 3,08
(м, 1Н) , 1,90 (м, 2Н) , 1,42 (м, ЗН) ; ЖХМС, рассчитанное для C23H23N10O (М+Н) + : m/z=455, 206, наблюдаемое 454, 95.
Пример 147. Трифторацетат З-фтор-5-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-
(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин- 2-карбонитрила
К раствору 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 37 мг, 0,087 ммоль) и ДИПЭА (3,0Е1 мкл, 0,17 ммоль) в NMP (0,7 мл) добавляют З-хлорпиразин-2-карбонитрил, реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 часов, и к этому времени ЖХМС показывает
288
завершение реакции. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc, фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. ЖХМС, рассчитанное для C26H33FN9OS1 (М+Н)+: m/z=534,256, наблюдаемое 534,15. Сырой продукт обрабатывают 0,5 мл ДХМ и 0,5 мл ТФК. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме и добавляют 0,5 мл метанола и 0,5 мл NH4OH. Через 30 минут ЖХМС показывает полное удаление SEM-группы. Растворители удаляют и остаток очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХМС с инструментом Waters Fraction-Lynx, используя масс-направленное фракционирование (колонка Waters SunFire СГ8, с размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза А: вода (0,1% ТФК), В: метанол (0,1% ТФК), скорость потока 60 мл/мин), продукт выделяют в виде соли ТФК, 13,4 мг. ЖХМС, рассчитанное для C21H20FN8 (М+Н)+: m/z=403, 179, наблюдаемое 4 04,10.
Пример 148 . 3-{1-[2- (Этилсульфонил)пиридин-4-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (рацемат)
Стадия 1. 4-хлор-2-(этилсульфонил)пиридин
К раствору 2,4-дихлорпиридина (0,20 мл, 1,8 ммоль) и этантиола (0,14 мл, 1,8 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,074 г, 1,8 ммоль), одной порцией. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют воду, и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и растворитель удаляют ротационным выпариванием.
289
Продукт частично очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом 0-10% этилацетата в гексане. Продукт растворяют в 10 мл ДХМ, обрабатывают м-хлорпербензойной кислотой (0,28 г, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. Смесь промывают раствором NaHCC> 3, слой ДХМ сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют., Очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане с получением продукта (48 мг, 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8, 65 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,56 (дд, 1Н) , 3,44 (кв, 2Н), 1,32 (т, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 206,0.
Стадия 2. 3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-З-ил} -3- [3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил
Раствор 4-хлор-2-(этилсульфонил)пиридин (15 мг, 0,073 ммоль) и З-пирролидин-З^ил-З-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (32 мг, 0,073 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) в NMP (0,20 мл) и 4-метилморфолин (16 мкл) нагревают до 12 0°С в микроволновой печи в течение 15 минут. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Слои разделяют, водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. У сырого продукта снимают защиту путем перемешивания в 50% ТФК/ДХМ в течение 1 часа, упаривают и затем перемешивают с избытком ЭДА в метаноле. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащем 0,15% NH4OH, охлаждают и лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (11 мг, 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 11,96 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н) , 7,06 (уш.с, 1Н) , 6,95 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 4,54 (тд, 1Н), 3,63 (дд, 1Н) , 3,52-3,22 (м, 7Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,76-1,59 (м, 2Н), 1,10
(т, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 476,1.
Пример 149. 5-(3-{2-Циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (с выделением как рацемической смеси, так
290
и отдельных энантиомеров)
Стадия 1. 5-бром-1,З-тиазол-4-карбонитрил
К смеси 5-бром-1,З-тиазол-4-карбоксамида, полученному как описано в WO2008/057336 из 5-бром~1,З-тиазол-4-карбоновой кислоты (SynChem; 2,75 г, 13,3 ммоль) и триэтиламина (9,26 мл, 66,4 ммоль) в 50 мл ДХМ, добавляют по каплям трихлоруксусный ангидрид (7,28 мл, 39,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора NaHCC> 3, экстрагируют ДХМ!, сушат над MgS04, концентрируют и очищают над силикагелем (элюируют градиентом 020% EtOAc в гексане) с получением продукта (2,19 г, 87%). ЖХМС (М+Н)+: 190,9/188,9.
Стадия 2. 5-(3-{2-циано-1-[3- (7-{[2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил
5-бром-1,З-тиазол-4-карбонитрил (24 мг, 0,13 ммоль) и 3-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (51 мг, 0,12 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) смешивают с тетрафторборатом 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (0,15 г, 0,66 ммоль) и добавляют 4-метилморфолин (14 мкл, 0,13 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 2 часов, затем охлаждают до КТ, распределяют между EtOAc и насыщенным раствором соли, слой насыщенного раствора соли экстрагируют EtOAc три раза. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают на колонке флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением продукта (27 мг, 42%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 82 (с, 1Н),
291
7,91 (с, IH), 7,72 (с, IH) , 7,36 (д, IH) , 7, 04-6, 99 (м, IH) , 6,94 (т, IH) , 6,84 (д, IH) , 5,66 (с, 2Н) , 4,28-4,16 (м, 1Н) , 3,96 (дд, 1Н) , 3,68-3,41 (м, 5Н), 3,20-3, 02 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,09-1,73 (м, 2Н), 0,99-0,85 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 545,2.
У части продукта снимают защиту, чтобы получить рацемат на следующей Стадии 3.
Часть (20 мг) этого SEM-защищенного продукта разделяют на его энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies Chiralpak OD-H: 5 мкМ, 30x250 мм, элюируя 45% EtOH/55% гексан, 15 мл/мин; энантиомер 1: время удержания 41,8 мин; энантиомер 2: время удержания 4 7,4 мин) . С каждого энантиомера снимают защиту и выпаривают, как в стадии 4 и 5.
Стадия 3. 5-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил (рацемическая смесь)
Рацемическую смесь 5-(3-{2-циано-1-[3-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрила (7,0 мг, 0,013 ммоль) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, перемешивают в течение 1 часа и концентрируют. Остаток растворяют в 1,0 мл МеОН, добавляют 0,2 мл ЭДА и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH40H, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (3,5 мг, 66%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 11,97 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3, 66-3, 59 (м, 1Н), 3,54-3, 37 (м, ЗН), 3,22 (дд, 1Н) , 3,022,91 (м, 1Н), 1,80-1,63, (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: m/z=415,0.
Стадия 4. 5-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер 1)
5- (3-{2-циано-1-[3-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил (6,0 мг, 0,011 ммоль; пик 1 из
292
Стадии 2) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют. Остаток повторно растворяют в 1 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (2,5 мг, 54%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11,97 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,99 (т, 1Н) , 7,52 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 6, 96-6, 93 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н) , 3,68 (дд, 1Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,54-3,36 (м, ЗН), 3,22 (дд, 1Н) , 3, 03-2,90 (м, 1Н) , 1, 80-1, 64 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 415,0.
Стадия 5. 5-(3-{2-циано-1-[3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбонитрил (единственный энантиомер 2)
5-(3-{2-циано-1-[3-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил (6,0 мг, 0,011 ммоль; пик 2 из Стадии 2) растворяют в смеси 1:1 ДХМ/ТФК, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл МеОН, добавляют 0,2 мл ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания (2,5 мг, 54%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 11,97 (уш.с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,99 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 4,58 (тд, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,663,60 (м, 1Н), 3, 54-3, 38 (м, ЗН) , 3,22 (дд, 1Н), 3, 02-2, 90 (м, 1Н) , 1,81-1,62 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 415,0.
Пример 150. 3-[1-(2-Меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 3-[1-(2-меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-
293
3-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4- (7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (150 мг, 0,34 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 2,4-дихлорпиримидин (61 мг, 0,41 ммоль) растворяют в 0,30 мл 1,4-диоксана и добавляют ДИПЭА (119 мкл, 0,686 ммоль). Раствор нагревают до 100°С в течение 30 минут. Смесь концентрируют, добавляют 1,0 мл этанола, затем дигидрат гидросульфида натрия (82 мг, 0,9 ммоль). Суспензию перемешивают при КТ в течение 2 4 часа. Добавляют дополнительное количество дигидрата гидросульфида натрия (31 мг, 0,34 ммоль) и перемешивают при КТ еще 3 дня. Смесь разбавляют ацетонитрилом и фильтруют. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH40H, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания, 75 мг. ЖХМС (М+Н)+: 548,1.
Стадия 2. 3-[1- (2-меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(2-меркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (19 мг, 0,024 ммоль) растворяют в смеси (1:1) ТФК/ДХМ, перемешивают в течение 1 часа при КТ, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА, реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, затем лиофилизуют с получением продукта в виде свободного основания. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (уш.д, 1Н), 6,99 (д, 1Н) , 6,01 (уш.д, 1Н) , 4,82 (уш.м, 1Н), 4,00-2,73 (м, 7Н), 1,79-1,47 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 418,0.
Пример 151. N-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил) пиримидин-2-ил] -1Т,Н-диметилсульфоамид (единственный
294
энантиомер)
Стадия 1: 3-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2г3d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,100 г, 0,228 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) и 4-хлорпиримидин-2-амина (0,031 г, 0,24 ммоль, SynChem) в 0,1 мл метанола и ДИПЭА (0,1 мл, 0,6 ммоль) нагревают при 120°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетг1Том, водную фазу экстрагируют три раза. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт используют без дальнейшей очистки на следующей стадии (120 мг, 99%). ЖХМС (М+Н)+: 531,2.
Стадия 2. N-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1 -ил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилсульфонамид
3-[1- (2-аминопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (20 мг, 0,04 ммоль) растворяют в 0,20 мл ДХМ и добавляют ДИПЭА (13 мкл, 0, 075 ммоль), а далее диметилсульфамоил хлорид (4,0 мкл, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Добавляют дополнительное количество диметилсульфамоил хлорида (2,0 мкл, 0,019 ммоль), недолго перемешивают, затем концентрируют. Остаток перемешивают с 50% ТФК в ДХМ в течение 1 часа, концентрируют, затем повторно растворяют в метаноле и обрабатывают избытком ЭДА. Очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в НгО, содержащим 0,15% NH4OH, затем лиофилизуют с получением продукта в виде
295
свободного основания. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) (ротамеры): 5 8,82 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49-8,45 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,67 и
7,54 (каждый, как д, вместе = 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 6,21 и 6,03 (каждый, как д, вместе = 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 4,04-2,95 (м, 7Н),
2,81-2,77 (Ьг синглеты, вместе 6Н) , 2, 00-1, 77 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н)+: 508,1.
Пример 152. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N-метилпиридин-2-карбоксамид (единственный энантиомер)
' N NH
Стадия 1. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
3- пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (250 мг, 0,57 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 4-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (135 мг, 0, 8 57 ммоль) смешивают в этаноле (1,2 мл) и ДИПЭА (0,20 мл, 1,14 ммоль) и нагревают до 120°С в герметично закрывающейся пробирке в течение 2 часов, через час добавляют дополнительное количество 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,135 г, 0,857 ммоль), чтобы завершить реакцию. Продукт счищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом МеОН/Н20, содержащим 0,15% Ш40Н. Элюированные фракции выпаривают с получением продукта в виде карбоксилата аммония (150 мг, 47%). ЖХМС (М+Н)+: 559,2.
Стадия 2. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид
4- (3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н
296
пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (20 мг, 0,036 ммоль) растворяют в 1 мл ДХМ. Добавляют ДИПЭА (20 мкл, 0,1 ммоль), затем N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний
гексафторфосфат (0,020 г, 0,054 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. После чего добавляют 2 М метиламин в ТГФ (36 мкл, 0,072 ммоль). Реакция продолжается 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме. С сырого продукта снимают защиту путем перемешивания в смеси ДХМ/ТФК 2:1 в течение 3 часов; продукт упаривают и затем перемешивают в смеси 1,4 мл метанола и 0,1 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH. гН ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) : 5 12,10 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,66-8,59 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,17-7,14 (м,1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 4, 88-4, 76 (м, 1Н) , 3, 68-3, 57 (м, 1Н), 3,483,19 (м, 5Н) , 3,01-2,87 (м, 1Н) , 2,79 (д, ЗН) , 1,75-1, 63 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 442, 0.
Пример 153. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид (единственный энантиомер)
Получают, как описано в Примере 152,, Стадия 2, заменяя метиламин на 2 М диметиламин в ТГФ (36 мкл, 0, 072 ммоль) . """Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 12,05 (уш.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,10-7,98 (м, 1Н) , 7,54 (д, 1Н) , 6,92 (д, 1Н), 6, 54-6, 46 (м, 1Н), 6,42 (дд, 1Н) , 4, 79-4, 69 (м, 1Н) , 3,61-2,78 (м, 7Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,82 (с, ЗН) , 1, 67-1,56 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 456,0.
Пример 154. 4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N
297
фенилпиридин-2-карбоксамид (единственный энгштиомер)
Получают, как в Примере 152, Стадия 2, заменяя метиламин на анилин (6,5 мкл, 0, 072 ммоль). ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8,68 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 7,807,72 (м, 2Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7, 42-7,30 (м, ЗН) , 7,18-7,10 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 4,89-4,76 (м, 1Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,55-3,17 (м, 5Н), 3,16-3,01 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 504,1.
Пример 155. 3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-
ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
N=5-,
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (86,6 мг, 0,198 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) смешивают с NMP (0,20 мл, 2,1 ммоль), ДИПЭА (53,0 мкл, 0,305 ммоль) и добавляют 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил трифторметансульфонат (который получают, как описано в Org. Lett. 2006, 8(17), 3777-3779; 50,0 мг, 0,152 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную
Стадия
3-[1- (2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-6-
298
смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2S04 и концентрируют. Продукт очищают на колонке флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением очищенного продукта (16 мг, 17%). гН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 85 (с, 1Н) , 8,36 (с, 2Н) , 7,40 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н) , 6,80 (д, 1Н) , 5,81 (д, 1Н) , 5,68 (с, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,43 (тд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 2Н), 3, 55-3,38 (м, 1Н), 3,38-3,26 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1Н) , 3,12 (т, 2Н), 3, 09-2, 99 (м, 1Н) , 2,97 (дд, 1Н), 1, 98-1, 85 (м, 1Н), 1, 82-1, 64 (м, 1Н), 0,92 (дд, 2Н) , -0,06 (с, 9Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 557,2.
Стадия 2. 3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-
ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -IE-пира зол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(2,З-Дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (8 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси 1:1 ДХМ:ТФК, перемешивают при КТ в течение 1 часа, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА. Смесь перемешивают в течение 30 минут при КТ, затем продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH с получением продукта (3 мг, 49%) . ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,08 (уш.с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н) , 5,85 (д, 1Н) , 4,79 (тд, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 3,64 (дд, 1Н), 3,43-3,12 (м, 5Н), 3,04 (т, 2Н) , 2,93-2,81 (м, 1Н) , 1,74-1, 56 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 427,2.
Пример 156. 3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-(1-тиено[2,З-b]пиридин-6-илпирролидин-3-ил)пропаннитрил (единственный энантиомер)
299
Стадия 1. 3-[1-(1-оксид-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил] -3-[4- (7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин- 4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (0,140 г, 0,320 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-1-оксид (50,0 мг, 0,266 ммоль, из Примера 28, Стадия 4) растворяют в 0,20 мл этанола и добавляют ДИПЭА (83,6 мкл, 0,480 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 125°С в течение 100 минут. ЖХМС показывает, что исходное вещество превратилось в желаемый продукт более, чем на 60%. Смесь концентрируют и очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя вначале градиентом 0-100% этилацетата в гексане, затем 5% МеОН в этилацетате с получением продукта , в виде светло-желтого твердого вещества (46 мг, 29%). ЖХМС (М+Н)+: 589,2.
Стадия 2. 3-[4 - ( 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-IE-
пиразол-! -ил]-3-(1-тиено[2,З-b]пиридин-б-илпирролидин-З-ил) пропаннитрил
3-[1-(1-Оксид-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (15,0 мг, 0,0255 ммоль) нагревают при 140°С в уксусном ангидриде (0,50 мл, 5,3 ммоль) в течение 3 часов. Смесь концентрируют, остаток растворяют в смеси (1:1) ТФК/ДХМ, перемешивают при КТ в течение 1 часа и снова концентрируют. Остаток перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,0 мл МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH с получением очищенного продукта (3 мг, 26%). % ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 9,16 (уш.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н) ,
300
8,38 (с, 2Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,37 (дд, 1Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6,79 (дд, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 4,49 (тд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 3,66-3,54 (м, 1Н) , 3,51-3,38 (м, 2Н) , 3,27 (дд, 1Н) , 3,18-3,03 (м, 1Н) , 3,04 (дд, 1Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,72 (м, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 441,1.
Пример 157. бис(Трифторацетат) 3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-хлор-5, б-дигидро-7Н-циклопэнта[Ь]пиридин-7-он Периодинан Десса-Мартина (0,550 г, 1,30 ммоль) добавляют в раствор 2-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-7-ола
(полученный, как описано в W02006/103511; 0,200 г, 1,18 ммоль) в ДХМ (5 мл) . Раствор перемешивают в течение 2 часов, затем промывают 1н NaOH, сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Продукт используют без дальнейшей очистки (180 мг, 91%). ХН ЯМР (400 МГц в CDC13 и CD3OD): 5 7,64 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н) , 3, 06-2, 96 (м, 2Н) , 2, 74-2, 58 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 168,1.
Стадия 2. 2-хлор-7, 7-др.1фтор-6, 7-дигидро-5Н-
циклопента[Ь]пиридин
2-Метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-А(4)-сульфинил)этанамин (0,3 мл, 1,5 ммоль) добавляют в раствор 2-хлор-5,6-дигидро-7Н-циклопента[Ь]пиридин-7-она (0,071 г, 0,42 ммоль) в 0,8 мл ДХМ и 4 мкл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней. Добавляют этилацетат и воду, слои разделяют, водную фазу экстрагируют двумя дополнительными порциями этилацетата. Объедиенные экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Затем очищают колоночной флэш
301
хроматографией, элюируя градиентом 10-50% этилацетата в гексане с получением продукта в виде бесцветного кристаллического вещества (26 мг, 32%). 2Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 64 (д, 1Н) , 7,39 (д, 1Н), 3,05-2, 96 (м, 2Н), 2, 74-2, 58 (м, 2Н) ; 19F ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 -92, 88 (т); ЖХМС (М+Н) + : 190, 1/192, 0.
Стадия 3. би (трифторацетат) 3-[1-(1,1-дифтор-6,1-дигидро-5Н-циклопента[Ъ]пиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Раствор З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,11 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) и 2-хлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-
циклопента[Ь]пиридина (0,026 г, 0,14 ммоль) в 1-бутил-З-метил-1Н-имидазол-3-ия тетрафторборате (0,3 мл), содержащем 4-метилморфолин (0,038 мл, 0,34 ммоль), нагревают при 120°С в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, водную фазу экстрагируют 3 раза. Экстракты сушат над Na2S04 и концентрируют. Остаток перемешивают с ТФК:ДХМ (1:1 ) в течение 2 часов и затем концентрируют. Смесь растворяют в метаноле и добавляют избыток ЭДА. После перемешивания в течение 16 часов твердое вещество, которое содержится в реакционной смеси, отфильтровывают, а фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,1% ТФК с получением продукта в виде соли ТФК (2 мг, 2%) . 1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) : 5 12,69 (уш.с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н) , 7,81 (уш.с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,17 (уш.с, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 4,88 (тд, 1Н), 3,77 (дд, 1Н), 3,54-3,23 (м, 6Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,85-2,77 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 1Н), 1,78-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 461,2.
Пример 158 . 3-[1-(7-Фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (выделен единственный энантиомер)
302
Смесь 7-фторбензол[d]оксазол-2(ЗН)-тиона (0,076 г, 0,45 ммоль, полученного, как в Примере 21), З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (0,150 г, 0,240 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) и ДИПЭА (2 50 мкл, 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 8 0 °С в течение 3 часов. Диоксан удаляют в вакууме и заменяют 1 мл этанола. Добавляют нитрат серебра (0,0817 г, 0,481 ммоль) и раствор гидроксида аммония (0,2 мл). После перемешивания в течение ночи смесь фильтруют и промывают метанолом. После выпаривания остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. После выпаривания фракций, которые содержат продукт, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1н NaOH, сушат Na2S04 и выпаривают снова. С продукта снимают защиту путем перемешивания в 25% ТФК/ДХМ в течение 3 часов, затем выпаривают и перемешивают с избытком ЭДА в метаноле в течение ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом МеОН в НгО, содержащим NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9, 37 (уш.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н) , 7,75 (т, 1Н) , 7,34 (д, 1Н) , 7,18-7,07 (м, 2Н) , 7,03 (дд, 1Н) , 6,97 (т, 1Н) , 6,84 (д, 1Н) , 6,82 (дд, 1Н) , 4,22 (тд, 1Н) , 4,09 (дд, 1Н), 3,85 (ддд, 1Н) , 3,65 (ддд, 1Н) , 3,49 (дд, 1Н) , 3,16-3,04 (м, 1Н), 2,98 (арр д, 2Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,911,74 (м, 1Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 442, 2. Рацемическую смесь разделяют на энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Lux Cellulose-1: 5мкм, 21,2 х 250 мм, элюируя 45% EtOH/55% гексан, 20 мл/мин (энантиомер 1: время удержания 17,8 мин; энантиомер
303
2: время удержания 2 0,1 мин). После удаления растворителя энантиомеры растворяют по отдельности в АЦН/НгО и лиофилизуют. Пик 1 (элюирован первым) : i4 ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 90°С) : 5 11,71 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,94 (т, 1Н) , 7,45 (дд, 1Н) , 7,17-7,09 (м, ЗН), 6,94 (дд, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3,69 (ддд, 1Н), 3,57-3,49 (м, 2Н) , 3,40
(дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 1,84-1,69 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : 442,2. Пик 2 (элюирован вторым): J4 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,51
(дд, 1Н) , 7,18-7,10 (м, ЗН) , 6, 96-6, 89 (м, ЗН), 4,58 (тд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,71-3,63 (м, 1Н) , 3,54-3,10 (м, 4Н), 2,99-2,87
(м, 1Н), 1,73-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 442,2.
Пример 159. Трифторацетат 3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-амино-б-бромфенол
2-Бром-6-нитрофенол (Aldrich, 0,25 г, 1,1 ммоль) растворяют в ТГФ (6,4 мл), воде (6,4 мл) и добавляют дигидрат хлорид олова (1,3 г, 5,7 ммоль). Смесь нагревают до 8 0°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем этилацетат. Нерастворимый материал отфильтровывают. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2S04 и концентрируют с получением желаемого продукта в виде почти белого кристаллического вещества, которое используют в дальнейшем без очистки (200 мг, 93%). ЖХМС (,М+Н) + : 188, 0/190, 0.
Стадия 2. 7-бромбензо [d] оксазол-2 (ЗН) -тион
304
Тиокарбонил-дихлорид (0,122 мл, 1,60 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2-амино-6-бромфенола (0,20 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) при 0°С. Смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а твердое вещество используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС (М+Н)+: m/z=229,9/231,9.
Стадия 3. 3-[ 1-(7-бром-1,З-бвнзоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь 7-бромбензо[d]оксазол-2(ЗН)-тиона (0,105, г, 0,457 ммоль), ДИПЭА (0,159 мл, 0,914 ммоль) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,10 г, 0,23 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) в 1,4-диоксане (0,20 мл) перемешивают при 8 0°С в течение 3 часов. Затем смесь концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (47 мг, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 86 (с, 1Н> , 8,46 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 7,43 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,55 (тд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3, 69-3, 45 (м, 4Н), 3,27 (дд, 1Н), 3, 25-3, 09 (м, 1Н) , 3,00 (дд, 1Н) , 2, 07-1,77 (м, 2Н) , 0,92 (дд, 2Н) , -0,06 (с, 9Н) ; ЖХМС (М+Н)+: 633,1/635,1.
Стадия 4. Трифторацетат 3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила
Раствор 3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (10 мг, 0,016 ммоль) в 1:1 ТФК/ДХМ перемешивают в течение 1 часа при КТ, концентрируют, затем перемешивают в 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА, до полного снятия защиты. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,1% ТФК, с дальнейшей лиофилизацией и получением продукта в виде соли ТФК (5,8 мг, 59%). ХН ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 12,45
305
(уш.с, IH), 8,98 (с, IH), 8,78 (с, IH), 8,51 (с, IH), 7,77-7,68
(м, IH) , 7,24 (дд, IH), 7,17 (дд, IH), 7,13-7,04 (м, 2Н), 4,90
(тд, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,70-2,86 (м, 6Н), 1,81-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н) + : m/z=503, 0/505, 1.
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил (единственный энантиомер)
Смесь 3-[1-(7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (22 мг, 0,035 ммоль, из Примера 159, Стадия 3), цианида цинка (8,2 мг, 0,069 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (8,0 мг, 0,0069 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) нагревают в микроволновой печи при 12 0°С в течение 60 мин. Добавляют дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (24 мг, 0,020 ммоль) и нагревают при 12 0°С на масляной бане в течение 2 часов. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2S04 и концентрируют. Сырой продукта перемешивают с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 часа, концентрируют, затем перемешивают в течение 15 минут с 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в НгО, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (9 мг, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8,89 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,87 (тд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 3, 73-3, 62 (м, 1Н) , 3,61-3,26 (м, 4Н), 3,06-2,89 (м, 1Н), 1,82-1,66 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 450,1.
Пример 161. 3-[1-(7-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
Пример 160.
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
306
лиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 7-гидроксибензо[d]оксазол-2 (ЗН)-тион Смесь З-аминобензен-1,2-диола (полученного, как описано в WO2007/071434; 0,5 г, 4 ммоль) и О-этил дитиокарбонат калия
(0,80 г, 5,0 ммоль) в этаноле (5,2 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, затем при КТ в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляют разбавленную НС1, продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта (80 мг, 12%) используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата. ХН ЯМР
(400 МГц, CD3OD) : 5 7,04 (т, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,64 (дд, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 167,9.
Стадия 2. 3-[1-(7-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
7-Гидроксибензо[d]оксазол-2(ЗН)-тион (0,080 г, 0,48 ммоль) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
(0,17 г, 0,38 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) в 1,4-диоксане (1 мл, 10 ммоль) нагревают при 80°С в течение нескольких часов до полного расходования исходных веществ. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют 1 мл этанола. Добавляют нитрат серебра
(0, 065 г, 0,38 ммоль) и раствор NH4OH (0,12 мл), реакция продолжается 16 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза этилацетатом. Экстракты фильтруют для удаления нерастворимого осадка, высушивают сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Перед стадией снятия защиты сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH. Стадию снятия защиты выполняют с
307
помощью ТФК:ДХМ (1:1) в течение 2 часов, затем выпаривают и перемешивают' с избытком ЭДА в метаноле в течение 1 часа. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (12 мг, 7%) . ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 8,89 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,61 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н) , 6,90 (т, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3, 67-3, 60 (м, 1Н) , 3,51-3,19 (м, 4Н) , 3,022,91 (м, 1Н), 1,79-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 441,0.
Пример 162. 3-[1-(7-метокси-1,З-бензоксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 7-метокси-1,3-бензоксазол-2 (ЗН)-тион
Смесь 2-амино-6-метоксифенола (получают, как описано в ЕР33317 6; 1,2 г, 8,6 ммоль) и О-этил дитиокарбоната калия (1,7 г, 11 ммоль) в этаноле (11 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до КТ и далее охлаждают в бане со льдом. К реакционной смеси добавляют разбавленную НС1. Белый осадок выделяют фильтрацией, далее промывают водой. Полученное вязкое вещество очищают азеотропной отгонкой с бензолом (700 мг, 45%). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13,86 (уш.с, 1Н) , 7,22 (т, 1Н) , 6,93 (дд, 1Н) , 6,82 (дд, 1Н) , 3,93 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Стадия 2. 3-[1-(7-метокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2гЗ-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)
308
1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,050 г, 0,11 ммоль; из Примера 15, Стадия 3) и 4-метокси-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тиона (0,031 г, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл, 8 ммоль) нагревают при 80°С в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом (0,6 мл). Добавляют нитрат серебра (0,019 г, 0,11 ммоль) и раствор гидроксида аммония (0,036 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Смесь фильтруют через шприцевой тефлоновый фильтр, промывая водой. Метанол испаряют в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза. Объединенные экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH40H. Стадию снятия защиты с продукта выполняют с помощью перемешивания с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 ч, затем удаляют растворители, потом перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до полного снятия защиты. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (10 мг, 19%). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 8, 89 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н) , 7,60 (д, 1Н) , 7,06 (т, 1Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 4,85 (тд, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,86 (дд, 1Н) , 3, 67-3,59 (м, 1Н), 3,52-3,29 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,79-1,63 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 455,1.
Пример 163. 3-(4- (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрил (единственный энантиомер)
XХ 77
N О О
Стадия 1. 2-этокси-б-нитрофенол
Азотную кислоту (3,89 мл, 60 ммоль) добавляют по каплям к
309
2-этокси-фенолу (Aldrich, 5,00 мл, 39,4 ммоль) в воде (20 мл) и диэтиловом эфире (49 мл). Полученную смесь доводят до точки кипения эфира и затем дают остыть до КТ и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве ДХМ и гексана, а нерастворимую часть удаляют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. Продукт элюируют градиентом 2 0-50% хлороформа в гексане с получением твердого вещества оранжевого цвета (1,36 г, 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 10,73 (уш.с, 1Н) , 7,68 (дд, 1Н), 7,12 (дд, 1Н) , 6,88 (дд, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 1,50 (т, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 183,9. Стадия 2. 2-амино-б-этоксифенол
К суспензии 2-этокси-6-нитрофенола (1,36 г, 7,42 ммоль) в воде (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляют дитионит натрия (~85%, 9,58 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 30 мин до обесцвечивания. После охлаждения до КТ добавляют насыщенный раствор соли и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют (1,01 г, 89%). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 6,58 (т, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,38 (дд, 1Н), 4,04 (кв, 2Н), 1,39 (т, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 154,1.
Стадия 3. 1-этокси-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тион
Получают из 2-амино-6-этоксифенола (1,01 г, 6,59 ммоль), как описано в Примере 162, Стадия 1 (1 г, 77%) . гН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) : 5 13,86 (уш.с, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,93 (дд, 1Н) , 6,81 (дд, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 1,38 (т, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 196,1.
Стадия 4. 3-(4-(1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(7-этоксибензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрил
К З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрилу (0,07 0 г, 0,16 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 7-этокси-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-тион и раствор нагревают при 80°С в течение 3,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом
310
(1 мл) . Добавляют нитрат серебра (0,014 г, 0, 080 ммоль) и раствор гидроксида аммония (50 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Дополнительно добавляют нитрат серебра (0,019 г, 0,11 ммоль) и раствор гидроксида аммония (50 мкл) и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют 1н NaOH, затем добавляют этилацетат. Двухфазную смесь фильтруют и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушат над Na2S04, фильтруют через небольшой слой силикагеля, затем концентрируют. У продукта снимают защиту перемешиванием с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 часов. Затем выпаривают и перемешивают с ЭДА (0,1 мл) в небольшом количестве МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания. XH ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5 8, 68 (с, 1Н),
8,64 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,03 (дт, 1Н), 6,93 (дд, 1Н) , 6,83 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н) , 4,18 (кв, 2Н), 3,96 (дд, 1Н), 3, 74-3, 64 (м, 1Н) , 3, 60-3, 03 (м, 5Н),
1,97-1,84 (м, 2Н), 1,41 (т, ЗН); ЖХМС (М+Н)4: 469,2.
Пример 164. 3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил)-3-(1-(7-(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил)пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2-(дифторметокси)-6-нитрофенол
К раствору 2-(дифторметокси)фенола (полученного, как описано в Патенте США 4512984; 0,90 г, 5,6 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты при 0°С добавляют по каплям белую азотную кислоту (65%, 0,43 мл, 6,7 ммоль). Затем реакционную смесь
311
вливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 2 0-5 0% СНС13 в гексане с получением продукта в виде желтого сиропа (250 мг, 22%). гЕ ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 10,77 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,67 (т, 1Н). Стадия 2. 2-амино-6-(дифторметокси)фенол
Получают из 2-(дифторметокси)-6-нитрофенола (0,25 г, 1,2 ммоль), как описано в Примере 163, Стадия 2 (170 мг, 7 9%) . 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 6,67 (т, 1Н), 6,63-6,60 (м, 2Н), 6,506,47 (м, 1Н) ; 19F ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 -83, 03 (d) ; ЖХМС (М+Н)+: 176,1.
Стадия 3. 7- (дифторметокси)-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тион Получают из 2-амино-6-(дифторметокси)фенола (0,17 г, 0,97 ммоль), как описано в Примере 162, Стадия 1 (120 мг, 57%) . 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 14,14 (уш.с, 1Н) , 7,38 (т, 1Н) , 7,32 (т, 1Н), 7,16-7,11 (м, 2Н); 19F ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 -82,65 (d) ; ЖХМС (М+Н) + : 218,0.
Стадия 4. 3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил)-3- (1- (7-(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-З-ил)пропаннитрил
Получают из 7-(дифторметокси)-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тиона (из Стадии 3) как описано в Примере 163, Стадия 4. ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 8, 88 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н) , 7,59 (д, 1Н) , 7,30 (т, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н) 6,99 (д, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,71-3,60 (м, 1Н) , 3,57-3,26 (м, 4Н) , 3,04-2,91 (м, 1Н) , 1, 80-1, 66 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 491,2 .
Пример 165. 3-[1-(4-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
312
Стадия 1. 2~аминобензен-1,3-диол
1,0 М трибромид бора в ДХМ (12 мл, 12 ммоль) медленно добавляют по каплям в раствор 2,6-диметоксианилина (Alfa Aesar, 0,5 г, 3 ммоль) в ДХМ (5 мл) при -45 °С под азотом. Смесь перемешивают, доведя до КТ, в течение 3 дней. Смесь охлаждают на бане со льдом и по капле добавляют воду. Для доведения рН до 5-6 добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют ДХМ. Водный слой, который содержит продукт, выпаривают с получением твердой смеси. Твердые вещества суспендируют в этаноле и отфильтровывают. Раствор этанола используют в следующей стадии. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 6,68
(т, 1Н), 6,37 (д, 2Н).
Стадия 2. 4-гидроксибензо[d]оксазол-2(ЗН)-тион Раствор 2-аминобензен-1,3-диола (0,37 г, 3,0 ммоль) и О-этил дитиокарбоната калия (0,59 г, 3,7 ммоль) в этаноле (3,8 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до КТ. Разбавленную НС1 добавляют к реакционной смеси и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетатом в гексане с получением продукта
(300 мг, 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 7, 04 (т, 1Н) , 6,83
(дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 4,92 (уш.с, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 168,0.
Стадия 3. 3-[1-(4-гидрокси-1,3-бензоксазол1-2-
ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,080 г, 0,18 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) и 4-гидроксибензо[d]оксазол-2(ЗН)-тиона (0,046 г,
313
0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл, 10 ммоль) и ДИПЭА (избыток) нагревают до 100°С в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и заменяют этанолом (1 мл) . Добавляют нитрат серебра (0,031 г, 0,18 ммоль) и гидроксид аммония (0,057 мл, 1,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. 1н NaOH добавляют в реакционную смесь и затем фильтруют через шприцевой тефлоновый фильтр (Whatman), промывая метанолом. Растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют трижды. Объединенные экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, элюент выпаривают. Продукт перемешивают с ТФК:ДХМ (1:1) в течение 1 часа, выпаривают, затем перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до полного снятия защиты. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (5 мг, 6%) . 1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 8, 89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н) , 8,44 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н) , 6,99 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н) , 6, 82-6, 77 (м, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 4,86 (тд, 1Н), 3,85 (дд, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,50-3,25 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 1,79-1,62 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: m/z=441,l.
Пример 166. 3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. метил 2-тиоксо-2,З-дигидро-1,З-бензоксазол-7-карбоксилат
Получают из метил З-амино-2-гидроксибензоата (Apollo, 1,0 г, 6,0 ммоль), как описано в Примере 162, Стадия 1 (830 мг,
314
66%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7,73 (дд, 1Н) , 7,49 (дд, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 3,92 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 210,0.
Стадия 2. 7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тион
1,0 М гидрид диизобутилалюминия в гексане (4,1 мл, 4,1 ммоль) добавляют к раствору метил 2-тиоксо-2,З-дигидро-1,3-бензоксазол-7-карбоксилата (0,430 г, 2,06 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С. Через 2 часа добавляют еще одну порцию 1,0 М гидрида диизобутилалюминия в гексане (4,1 мл, 4,1 ммоль) и реакционной смеси дают остыть до КТ. Добавляют насыщенный раствор сегнетовой соли и этилацетата и перемешивают до разделения слоев. Водную . фазу еще раз экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют (320 мг, 86%). ЖХМС (М+Н)+: 182,0.
Стадия 3. 3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2-
ил]пирролидин-З-ил}-3-[4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь 7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2(ЗН)-тиона (0,32 г, 1,8 ммоль) и З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (0,64 г, 1,5 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревают при 80°С в течение 24 часов. Желаемый продукт с защитной SEM-группой выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,1% ТФК. Элюент, содержащий желаемый продукт, подщелачивают 1н NaOH и экстрагируют этилацетатом. У продукта снимают защиту путем перемешивания с ТФК/ДХМ (1:1) в течение 1 часа, выпаривания растворителей и перемешивания с ЭДА (0,1 мл) в МеОН до снятия защиты. Продукт выделяют препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, получая его в виде свободного основания (10 мг, 2%) . ХН ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5 8, 68 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,49 (д, 1Н) , 7,19-7,08 (м, 2Н) , 7,06-7,01 (м, 1Н) , 6,93 (д, 1Н), 4,93-4,79 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,62-3,49 (м, 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,153,04 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 455,2.
Пример 169. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
315
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-
ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 5-йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карб о нитрил
N-Йодсукцинимид (22 г, 0,10 моль) добавляют к раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрила (10,0 г,
0,0666 моль, Ryan Scientific) в 1,2-дихлорэтане (200 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество N-йодсукцинимида (11,2 г, 0,0500 моль) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с метанолом с получением продукта в виде белого порошка (16,4 г, 89%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,29 (уш.с, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) , 4,28 (с, ЗН) ; ЖХМС (М+Н) + : 277,0.
Стадия 2. 4-гидрокси-5-йод-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрил
Йодтриметилсилан (2,1 мл, 14 ммоль) добавляют к раствору 5-йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбонитрила (2,0 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Продукт растирают с ДХМ всю ночь, фильтруют и промывают эфиром с получением продукта (1,69 г, 89%). ХН ЯМР (400 МГц, DMS0-d6): 5 11,56 (уш.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 262,9.
Стадия 3. 4-гидрокси-2-оксо-5-[(триметилсилил)этинил]-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил
Раствор 4-гидрокси-5-йод-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
карбонитрила (1,18 г, 4,50 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) дегазируют. Добавляют триэтиламин (0,942 мл, 6,76 ммоль), затем добавляют (триметилсилил)-ацетилен (0,955 мл, 6,7 6 ммоль),
316
бис (трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (0,190 г, 0,271 ммоль) и йодид меди (I) (69 мг, 0,36 ммоль) . Смесь дегазируют снова, затем перемешивают при КТ в течение 1 часа. Смесь адсорбируют на силикагеле. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-15% метанола в ДХМ с получением продукта в виде соли триэтиламина (890 мг) . ХН ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) : 5 10,01 (д, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 2,95 (дд, 6Н), 1,03 (т, 9Н), 0,14 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 233,1.
Стадия 4. 6-оксо-5,6-дигидрофуро[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил
Метансульфокислоту (0,64 мл, 9,9 ммоль) добавляют к раствору 4-гидрокси-2-оксо-5-[(триметилсилил)этинил]-1,2-
дигидропиридин-3-карбонитрила"ТЭА (1,32 г, из Стадии 3) в 25 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем нагревают при 40°С в течение 8 часов и при 35°С в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-10% метанола в ДХМ с получением желаемого продукта (150 мг, 23%) . 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12,77 (уш.с, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 7,89 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 161,1.
Стадия 5. 7-цианофуро[3,2-с]пиридин-6-ил
трифторметансульфонат
б-Оксо-5,6-дигидрофуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (10,0 мг, 0,062 ммоль) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (27,9 мг, 0,078 ммоль) растворяют в ацетонитриле (0,35 мл) и добавляют триэтиламин (17 мкл, 0,12 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 4 0 мин. Растворитель удаляют в вакууме и продукт используют непосредственно в следующей стадии. ЖХМС (М+Н)+: 2 93,0.
Стадия 6. 6- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил (40,0 мг, 0,092 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) растворяют в NMP (0,20 мл) и 4-метилморфолине (14
317
мкл, 0,12 ммоль) и добавляют сырой 7-цианофуро[3,2-е]пиридин-б-ил трифторметансульфонат (18 мг, 0,062 ммоль, который получили на Стадии 5) . Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и этилацетате. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом 3 раза. Объединенные органические экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане с получением желаемого продукта. Продукт обрабатывают ДХМ:ТФК (1:1) в течение 1,5 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в 1,5 мл МеОН и добавляют 0,2 мл ЭДА для полного снятия защиты. Для очистки продукта используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH
(5,9 мг, 21%). ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 12,13 (уш.с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 7,91
(д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н) , 4,87 (тд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,58 (м, 2Н), 3,42
(дд, 1Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 1,79-1,67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 450,2.
Пример 170. 6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]зтил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (рацемат)
К раствору трет-бутил 3-(2-циано-1-{3-[7-(диэтоксиметил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-1-
ил}этил)пирролидин-1-карбоксилата (0,62 г, 0,98 ммоль, рацемический диастереомер 1 из Примера 32, Стадия 1) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4 М НС1 в 1,4-диоксане (6,9 мл, 28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают с помощью препаративной ВЭЖХ/МС с получением продукта в виде твердого вещества светло
318
желтого цвета (0,17 г, 56%). ЖХМС (М+Н) : 307,1. Часть этого продукта (28 мг, 0, 092 ммоль) растворяют в NMP (0,20 мл) и 4-метилморфолине (14 мкл, 0,12 ммоль). Добавляют сырой 7-цианофуро[3,2-е]пиридин-б-ил трифторметансульфонат (18 мг, 0,062 ммоль, из Примера 169, Стадия 5). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1 часа. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в НгО, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (5,5 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 11,96 (уш.с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,00 (т, 1Н) , 7,93 (д, 1Н) , 7,51 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н) , 2,93-2,81 (м, 1Н) , 1,79-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 449,2.
Пример 171. 6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (рацемат)
карбонитрила (3,7 г, 13 ммоль, из Примера 169, Стадия 1) , оксида серебра (I) (3,4 г, 15 ммоль) и бензилхлорида (2,00 мл, 17,4 ммоль) в толуоле (74 мл) нагревают при 107°С в течение 4,5 часов. Добавляют дополнительное количество бензилхлорида (1,54 мл, 13,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают до КТ и фильтруют. Растворитель удаляют из фильтрата в вакууме, продукт растирают
Стадия 1: 2-(бензилокси)-5-йод-4-метоксиникотинонитрил Смесь 5-йод-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
319
с диэтиловым эфиром, кипятят с толуолом, затем сушат под вакуумом с получением белого вещества (4,30 г, 87%) . 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 43 (с, 1Н), 7, 49-7, 43 (м, 2Н) , 7,42-7,30 (м, ЗН), 5,47 (с, 2Н), 4,35 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 367,0.
Стадия 2: 2- (бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)-4-
метоксиникотинонитрил
2,5 М н-Бутиллитий в гексане (4,85 мл, 12,1 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2-(бензилокси)-5-йод-4-метоксиникотинонитрила (3,7 г, 10 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -7 8°С. Реакцию поддерживают при -78°С в течение 1,5 часов, после чего по каплям вводят 1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксид (1,25 г, 10,1 ммоль, Aldrich) в ТГФ (5,0 мл). Смеси дают остыть до КТ и перемешивают в течение 16 часов. Добавляют концентрированную НС1 (1,85 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Для корректировки рН до 7 добавляют насыщенный раствор ИаНСОз. Добавляют немного воды и продукт экстрагируют EtOAc трижды. Экстракты объединяют, сушат над Na2S04 и концентрируют. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-70% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого белого вещества (1,62 г, 56%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,00 (с, 1Н) , 7,51-7,45 (м, 2Н) , 7,41-7,30 (м, ЗН) , 5,47 (с, 2Н) , 4,33 (с, ЗН), 3,77 (дд, 2Н), 2,77 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 285,1.
Стадия 3. 2-[6-(бензилокси)-5~циано-4-метоксипиридин-3~ ил]этил 4-метилбензенсульфонат
К раствору 2-(бензилокси)-5-(2-гидроксиэтил)-4-
метоксиникотинонитрила (1,21 г, 4,26 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют триэтиламин (0,652 мл, 4,68 ммоль), затем п-толуолсульфонил хлорид (0,811 г, 4,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (52 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество п-толуолсульфонил хлорида (0,243 г, 1,2 8 ммоль) и реакция продолжается еще 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого белого вещества (1,36 г, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7, 86 (с, 1Н) , 7,56 (д, 2Н) , 7, 56-7, 48 (м,
320
2Н) , 7, 44-7, 30 (м, ЗН) , 7,14 (д, 2Н) , 5,47 (с, 2Н) , 4,18 (с, ЗН) , 4,15 (т, 2Н) , 2,79 (т, 2Н) , 2,42 (с, ЗН) ; ЖХМС (М+Н) + : 438,9.
Стадия 4. S-{2-[б-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил} этантиоат
Раствор 2- [ б- (бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-
ил]этил 4-метилбензенсульфоната (1,36 г, 3,10 ммоль) в 30 мл ацетонитрила и 30 мл ДМФ обрабатывают тиоцетатом калия (0,50 г, 4,4 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов. Добавляют воду и продукт экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Na2S04, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане (698 мг, 66%). ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7, 93 (с, 1Н), 7,51-7,27 (м, 5Н), 5,46 (с, 2Н) , 4,36 (с, ЗН) , 3,03 (т, 2Н) , 2,75 (т, 2Н) , 2,30 (с, ЗН); ЖХМС (М+Н)+: 343,1.
Стадия 5. б-(бензилокси) -2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил
К раствору S-{2-[6-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил} этантиоата (0,698 г, 2,04 ммоль) в 90 мл метанола добавляют раствор гидроксида аммония (30 мл, 400 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого вещества. Теоретическая масса подразумевается, и продукт в дальнейшем используется без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 7, 98 (с, 1Н) , 7, 48-7,25 (м, 5Н) , 5,43 (с, 2Н) , 3,56 (т, 2Н) , 3,36-3,27 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 2 68,9.
Стадия б. б-гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карб о нитрил
Раствор ацетилхлорида (0,43 мл, 6,1 ммоль) в 90 мл метанола перемешивают в течение 1,5 часов, затем к раствору добавляют 6-(бензилокси)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил (0,547 г, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней, растворитель удаляют в вакууме. Теоретическая масса подразумевается, и продукт в дальнейшем используется без очистки. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 7,37 (с,
321
IH) , 7,19 (с, IH) , 3,49 (т, 2H) , 3,18 (т, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 179,1.
Стадия 7. б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил
б-Гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (70 мг, 0,39 ммоль) нагревают в фосфорилхлориде (2 мл, 2 0 ммоль) до 110°С в течение 1 часа. Избыток реагента удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ и промывают 0,1н NaOH. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Экстракты объединяют со слоем ДХМ. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют с получением твердого кристаллического вещества бежевого цвета (34 мг, 44%). 1Е ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,14 (с, 1Н), 3,59 (дд, 2Н), 3,41 (дд, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 197,0/199,0.
Стадия 8. б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил 1,1-диоксид
К раствору б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрила (34 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют м-хлорпербензойную кислоту (88 мг, 0,38 ммоль). Реакцию нагревают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 0,2н NaOH и этилацетатом. Добавляют твердый NaCl для разделения слоев. Водную фазу экстрагируют этилацетатом трижды и экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт используют на стадии 9 без дальнейшей очистки. """Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 .8,78 (с, 1Н) , 3,71 (дд, 2Н) , 3,47 (дд, 2Н) ; ЖХМС (М+Н)+: 228,9/230,8.
Стадия 9. б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-
дигидротиено [3,2-е]пиридин-"/'-карбонитрил 1,1-диоксид (рацемат)
З-Пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (бб мг, 0,11 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (из Стадии 8) растворяют в 0,5 мл ДМФ. Добавляют 4-метилморфолин (0,037 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 8 0 °С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ
322
реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом трижды. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором: соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт перемешивают с 1:1 ТФК/ДХМ в течение 1 часа, выпаривают и перемешивают с 0,4 мл ЭДА в 4 мл метанола до снятия защиты. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (15 мг, 28%) . ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 11,96 (уш.с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,99 (уш.т, 1Н), 7,51 (д, 1Н) , 7,15 (т, 1Н), 6,97-6,91 (м, 2Н), 4,59 (тд, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,90-3,79 (м, 1Н), 3,77-3,14 (м, 8Н), 2,93-2,78 (м, 1Н), 1,80-1,57 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 499,2.
Пример 172. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид
(единственный энантиомер)
м-Хлорпербензойную кислоту (4,74 мг, 0,0212 ммоль) в ДХМ (0,14 мл) добавляют к раствору 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила (3,3 мг, 0,0070 ммоль, из Примера 173) в ДХМ (0,60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают с доведением, до КТ в течение 1,5 часов, затем растворитель удаляют в вакууме. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (800 мкг, 22%). ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : 5 12,09 (уш.с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 8,41 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,87 (тд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,63 (м, 4Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,33-3,23
323
(м, IH) , 3,23-3,13 (м, 2Н) , 2, 95-2, 86 (м, 1Н) , 1, 80-1, 67 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 500,0.
Пример 173. 6-(3-{2-циаио-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (единственный энантиомер)
Стадия 1. 2,4-дихлор-5-йодникотинамид
К 2,4-дихлор-5-йодникотиновой кислоте (которую получают, как описано в European Journal of Organic Chemistry, (7), 13711376; 2001; 2,95 г, 7,33 ммоль) в 20 мл бензола добавляют оксалил хлорид (1,24 мл, 14,6 ммоль), затем добавляют каталитическое количество ДМФ (10 мкл). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 34 мл ТГФ и газообразный аммиак барбатируют через смесь в течение 5 минут. Суспензию хорошо герметизируют и перемешивают еще 2 0 минут. Затем растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество растворяют в 2 00 мл ДХМ и 7 5 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане для очистки продукта (1,64 г, 70%) . ХН ЯМР (300 МГц, CDC13 и CD3OD) : 5 8, 67 (с, 1Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 316,9/318,9.
Стадия 2. 2,4-дихлор-5-йодникотинонитрил
К смеси 2,4-дихлор-5-йодникотинамида (2,43 г, 7,67 ммоль) и ДХМ (122 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (10,7 мл, 76,7 ммоль), затем трихлоруксусный ангидрид (14,0 мл, 76,7 ммоль). После добавления раствор перемешивают при 0°С в течение 20 минут. Смесь разбавляют дополнительно водой при этой
324
температуре и перемешивают в течение 30 минут, пока она не растворится в этилацетате. Двухфазную смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным NaHC03, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого желтого вещества (1,94 г, 84%). гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8, 88 (с, 1Н) .
Стадия 3. 2г4-дихлор-5-[ (Z)-2-этоксивинил]никотинонитрил Смесь 2,4-дихлор-5-йодникотинонитрила (1,94 г, 6,49 ммоль) и (2-этоксиэтенил)три-н-бутилолова (2,58 г, 7,14 ммоль) в толуоле (16 мл) дегазируют. Добавляют
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (750 мг, 0,649 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 5 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-20% этилацетата в гексане (590 мг, 37%) . ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9,26 (с, 1Н) , 6,55 (д, 1Н) , 5,47 (д, 1Н) , 4,09 (кв, 2Н) , 1,37 (т, ЗН) .
Стадия 4. 2, 4-дихлор-5-(2-оксоэтил)никотинонитрил Раствор 2,4-дихлор-5-[(Z)-2-этоксивинил]никотинонитрил
(0,67 0 г, 2,7 6 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) и 4,0 М НС1 в воде (2,75 мл, 11,0 ммоль) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ, вливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагируют ДХМ. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 50-100% этилацетата в гексане с получением продукта в виде масла (500 мг, 84%). ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9,83 (уш.т, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н).
Стадия 5. 2,4-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)никотинонитрил 1,0 М диизобутилалюминий гидрид в ДХМ (2,4 мл, 2,4 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору 2,4-дихлор-5-(2-оксоэтил)никотинонитрила (500 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -78°С. Когда ТСХ и ЖХМС покажут, что реакция завершена,
325
реакционную смесь гасят, добавляя воду при -7 8°С, затем реакции дают нагреться до КТ. Добавляют насыщенный раствор сегнетовой соли и смесь перемешивают до разделения слоев. Продукт экстрагируют ДХМ трижды. Экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 50-100% этилацетата в гексане (120 мг, 23%) . ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,49 (с, 1Н), 3,93 (дд, 2Н), 3,04 (т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 216,9/218,9.
Стадия 6. б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил
2,4-Дихлор-5-(2-гидроксиэтил)никотинонитрил (0,060 г, 0,28 ммоль) и трифенилфосфин (0,109 г, 0,415 ммоль) растворяют в ТГФ (2,12 мл) . Раствор охлаждают до 0°С и добавляют диэтилазодикарбоксилат (65,3 мкл, 0,415 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляют тиоуксусную кислоту (29,6 мкл, 0,415 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем 2 часа при КТ. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 010% этилацетата в гексане с получением продукта в виде масла. Раствор этого продукта в 1,5 мл метанола обрабатывают ацетилхлоридом (59 мкл, 0,82 9 ммоль), перемешивают при КТ в течение 7 ч, затем выдерживают в морозильнике в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают в течение 10 мин в метаноле (6,0 мл) и растворе гидроксида аммония (0,50 мл, 3,7 ммоль). Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют трижды этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением твердого белого вещества, которое используют непосредственно на стадии 7 (11 мг, 10%). ЖХМС (М+Н)+: 196,9/199,0.
Стадия 7. 6-(3-{2-циано-1-[4- (7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2
326
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (24 мг, 0,056 ммоль, из Примера 15, Стадия 3) и б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила (11 мг, 0, 028 ммоль) в NMP (100 мкл) и ДИПЭА (9,7 мкл, 0,056 ммоль) нагревают в микроволновой печи при 135°С в течение 15 минут. Добавляют дополнительное количество 3-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (18 мг, 0,042 ммоль) и реакционную смесь нагревает в микроволновой печи при той же температуре в течение еще 10 минут. Затем реакционную смесь растворяют водой, экстрагируют этилацетатом 4 раза, экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для очистки продукта используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, затем 0-5% метанола в зтилацетате (10 мг, 60%) . ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 8,85 (с, 1Н) , 8,36 (с, 1Н), 8,356 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н) , 7,41 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,45 (тд, 1Н) , 4,02 (дд, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,65-1,63 (м, 12Н), 0,92 (дд, 2Н), -0,06 (с, 9Н); ЖХМС (М+Н)+: 598,2.
Стадия 8. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил
6-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (10,0 мг, 0,0167 ммоль) растворяют в ДХМ (1,5 мл) и добавляют 0,8 мл ТФК. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа, затем растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл метанола и добавляют 0,2 мл ЭДА, затем перемешивают в течение 30 минут. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с получением продукта в виде свободного основания (5,4 мг, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 9, 42 (уш.с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 6,80 (д, 1Н) , 4,46 (тд, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 3,81-3,70 (м, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,50-3,41 (м, 2Н), 3,31-3,19 (м, ЗН), 3,14-2,98
327
(м, IH) , 2,99 (дд, IH), 1, 98-1, 85 (м, IH), 1, 82-1, 64 (м, IH) ; ЖХМС (М+Н)+: 4 68,0.
Пример 174. б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (выделены одиночные энантиомеры )
"N Н
Стадия 1. 7-циано-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил трифторметансульфонат
Раствор 6-гидрокси-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил (24 мг, 0,13 ммоль, из Примера 171, Стадия 6) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (60 мг, 0,168 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и триэтиламине (0,038 мл, 0,27 ммоль) нагревают при 50°С в течение 3 часов, затем перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и продукт используют без дальнейшей очистки на стадии замещения. ЖХМС (М+Н)+: 311,0.
Стадия 2. 6- (3-{2-циано-1-[3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (одиночные энантиомеры выделены)
З-Пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил (59 мг, 0,14 ммоль, из Примера 33, Стадия 3) добавляют к раствору 7-циано~2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-6-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0,13 ммоль) в 4-метилморфолине (45 мкл, 0,41 ммоль) и ДМФ (2 мл) . Раствор нагревают при 60 °С в течение 4 5 минут. Для очистки аддукта с защитными SEM-группами используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH. Элюент
328
удаляют в вакууме. Защитную SEM-группу удаляют путем перемешивания в 25% ТФК в ДХМ, с последующим выпариванием и перемешиванием с избытком ЭДА в метаноле. Продукт со снятой защитой очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH. Используют хиральную ВЭЖХ для разделения рацемического продукта на одиночные энантиомеры
(Phenomenex Lux Cellulose-1: 5 мкм, (21,2x250) мм, элюируя смесью 30% EtOH/70% гексан, 16 мл/мин). Пик 1 (элюирован первым, время удержания 17,6 мин) и Пик 2 (элюирован вторым, время удержания 37,1 мин) выпаривают отдельно. Пик 1: (2,1 мг, 3%), Пик 2: (2,3 мг, 3%). Пик 1: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) : 5 8,59
(с, 1Н), 7,88 (уш.м, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,50 (тд, 1Н) , 3,99 (дд, 1Н) , 3,81 (ддд, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, ЗН), 3,11 (дд, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 1,87 (pd, 1Н) , 1,76 (дкв, 1Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 467, 1. Пик 2: ХН ЯМР (500 МГц, CD3OD): 5 8,58 (с, 1Н), 7,88 (уш.м, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,49 (тд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н) , 3,80 (ддд, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,59 (дд, 1Н) , 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 'ЗН), 3,10 (дд, 1Н), 2,97-2,88
(м, 1Н), 1,87 (рд, 1Н), 1,76 (дкв, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 467,1.
Пример 175. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (одиночный энантиомер)
Стадия 1. в-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{ [2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)
329
1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (56 мг, 0,13 ммоль, из Примера 15, Стадия 3), 7-циано-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил трифторметансульфоната (40 мг, 0,13 ммоль, из Примера 174, Стадия 1) и 4-метилморфолина (42 мкл, 0,39 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревают при 60°С в течение 3 ч. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH (33 мг, 43%). ЖХМС (М+Н)+: 598,2.
Стадия 2. 6-(3-{2-циано-1~[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
м-Хлорпербензойную кислоту (0,017 г, 0,074 ммоль) добавляют к раствору 6-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с] пиридин-7-карбонитрила (33 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают 0,1н NaOH. Органический слой сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в уксусном ангидриде (0,5 мл, 5 ммоль), затем: нагревают при 140°С в течение 24 часов, при 150°С в течение 2 часов, затем при 160°С - 2 ч, затем в микроволновой печи нагревают при 200°С в течение 7 0 минут. Затем удаляют растворитель в вакууме. Сырую реакционную смесь распределяют между 0,1н NaOH и этилацетатом. Водную часть экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ, выпаривают и перемешивают с избытком ЭДА в метаноле до снятия защитной SEM-группы. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH (б мг, 23%). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 12,03 (уш.с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 7,53 (д, 1Н) , 7,46 (д, 1Н) , 7,37 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4, 86-4, 76 (м, 1Н) , 3,94 (дд, 1Н) , 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 3,42-3,16 (м, 2Н), 2,932,79 (м, 1Н), 1,74-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 466,2.
Пример 176. 6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,3
330
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-
ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (рацемат)
Стадия 1. 6-хлортиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил
раствору
б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрила (72 мг, 0,37 ммоль, полученного, как в Примере 171, Стадия 7) в 10 мл ДХМ при 0°С добавляют м-хлорпербензойную кислоту (0,11 г, 0,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Далее реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают 0,1н NaOH. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом и объединяют с раствором ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в уксусном ангидриде (3 мл) и нагревают при 140° С в течение 16 часов. Смесь концентрируют и остаток растворяют в ацетоне (2,0 мл), добавляют 1,0 М карбонат натрия в воде (2,0 мл). Смесь нагревают при 4 0°С в течение 3,5 часов. Ацетон удаляют в вакууме, продукт из водной фазы экстрагируют трижды ДХМ. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-30% этилацетата в гексане с получение продукта в виде твердого белого вещества, которое используют в следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 9,03 (с, 1Н) , 7,68 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н); ЖХМС (М+Н)+: 195,0.
Стадия 2. 6-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
331
Смесь З-пирролидин-З-ил-3-[3-(7-{[2-
(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрила (26 мг, 0,059 ммоль; из Примера 33, Стадия 3), б-хлортиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила (23 мг, 0,059 ммоль) и 4-метилморфолина (0,019 мл, 0,18 ммоль) в 0,3 мл ДМФ нагревают при 8 0°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Продукт перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ в течение 1 часа, выпаривают, затем перемешивают с 0,2 мл ЭДА в 1,5 мл метанола. После снятия защиты продукт очищают препаративной ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH (11 мг, 40%). ХН ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) : 5 11,96 (уш.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н) , 7,51 (дд, 1Н) , 7,46 (д, 1Н) , 7,16 (т, 1Н), 6, 97-6, 93 (м, 2Н), 4,60 (тд, 1Н) , 3,99 (дд, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,77-3,68 (м, 1Н), 3,60 (дд, 1Н) , 3,48 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3, 95-2, 82 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 4 64,9.
Пример 177. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пираЗол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (одиночный энантиомер)
Стадия 1. 5-(2-аминоэтил)-2-(бензилокси)-4-
метоксиникотинонитрил
Азид натрия (330 мг, 5,1 ммоль) добавляют к раствору 2-[6-(бензилокси)-5-циано-4-метоксипиридин-3-ил]этил 4-метилбензолсульфоната (1,5 г, 3,4 ммоль, полученного, как в Примере 171, Стадия 3) в 15 мл ДМФ. Смесь нагревают при 60°С в течение 8 5 минут. После охлаждения до КТ, реакционную смесь
332
распределяют между EtOAc и водой. Органический слой дважды промывают водой, дважды насыщенным NaHC03, снова водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия с получением масла светло-желтого цвета. Масло растворяют в смеси ТГФ (27 мл) и воды (3,0 мл), добавляют трифенилфосфин (0,99 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов, а растворитель удаляют в вакууме. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% метанола в ДХМ, содержащим 1% триэтиламина, с получением продукта в виде масла светло-желтого цвета (780 мг, 80%) . 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 96 (с, 1Н), 7,50-7, 45 (м, 2Н) , 7,417,27 (м, ЗН), 5,46 (с, 2Н) , 4,32 (с, ЗН) , 2,86 (т, 2Н) , 2,63
(т, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 284,0.
Стадия 2. б-(бензилокси)-2,3-дигидро-1Н~пирроло[3,2-
с]пиридин-7-карбонитрил
Раствор 5- (2-аминоэтил)-2-(бензилокси)-4-
метоксиникотинонитрила (0,78 г, 2,8 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывают раствором гидроксида аммония (40 мл, 600 ммоль) и перемешивают при КТ в течение б дней. Удаляют растворитель в вакууме с получением продукта в виде твердого белого вещества
(700 мг, 100%). ЖХМС (М+Н)+: 252,1.
Стадия 3. б-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-
7-карбонитрил
Готовят раствор ацетилхлорида (0,50 мл, 7,0 ммоль) в метаноле (100 мл) и перемешивают в течение 3 часов. Этот раствор смешивают с 6-(бензилокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрилом (0,59 г, 2,3 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде белого порошка, предположительно теоретическая масса. ЖХМС (М+Н)+: 162,1.
Стадия 4. б-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил
Раствор б-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрила (0,38 г, 2,4 ммоль) в фосфорилхлориде (12 мл, 130 ммоль) нагревают при 110°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до КТ и выливают на дробленый лед. Медленно добавляют твердый
333
NaOH к охлажденному раствору, чтобы довести рН до 6-7. Раствор экстрагируют трижды ДХМ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (230 мг, 49%). ХН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) : 5 8,31 (уш.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 3,02 (дт, 2Н); (М+Н}+: 180, 0/182, 1.
Стадия 5. 6-(3-{2-циано-1-[4-(7-{[2-
( триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Е-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
З-Пирролидин-З-ил-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пропаннитрил (0,14 г, 0,32: ммоль, из Примера 15, Стадия 3), б-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (0,045 г, 0,25 ммоль) и 4-метилморфолин (0,083 мл, 0,75 ммоль) смешивают в NMP (0,10 мл), реакционную смесь нагревают при 90 °С в течение 15 часов. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. Для очистки используют колоночную флэш-хроматографию, элюируя градиентом смеси гексан:EtOAc:МеОН от (100:0:0) до (0:98:2) с получением желаемого продукта (20 мг, 14%). ЖХМС (М+Н)+: 581,1.
Стадия 6. 6- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил
б-(3-{2-Циано-1-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил (12 мг, 0,021 ммоль) обрабатывают оксидом марганца (IV) (12 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (0,37 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа и затем нагревают при 68 °С в течение 16 часов.
334
Добавляют дополнительное количество оксида марганца (IV) (18 мг, 0,21 ммоль) и продолжают нагревать при этой температуре в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, промывают метанолом. Фильтрат концентрируют и, остаток перемешивают с (1:1) ТФК/ДХМ в течение 1 часа. Растворители удаляют в вакууме и остаток перемешивают в 1 мл МеОН, который содержит 0,2 мл ЭДА. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH40H, с получением продукта в виде свободного основания (2,2 мг, 2 4%). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 8, 68 (д, 1Н) , 8,65 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) , 7,49 (д, 1Н) , 7,08 (д, 1Н) , 6,93 (д, 1Н) , 6,48 (д, 1Н) , 4, 87-4, 79 (м, 1Н) , 4,05 (дд, 1Н) , 3, 87-3, 69 (м, ЗН), 3,39 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,08-2,96 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 2Н); ЖХМС (М+Н)+: 449,1.
Пример 178. 6-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид (одиночный энантиомер)
Раствор б-хлор-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-7-
карбонитрил 1,1-диоксида (из Примера 171, Стадия 8; 0,015 г, 0, 065 ммоль) и 4-(1-{2-фтор-1-[(3S)-пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидина (из Примера 70, Стадия 7; 0,020 г, 0, 046 ммоль) в 1 мл ДМФ, содержащего 4-метилморфолин (15 мкл, 0,14 ммоль) нагревают при 8 0°С в течение 2 часов. Сырую реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой.
335
Водный слой трижды экстрагируют этилацетом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, декантируют и концентрируют. С продукта снимают защиту путем перемешивания в растворе ТФК и ДХМ (1:1) в течение 1 часа, выпаривают и затем перемешивают с избытком этилендиамина в метаноле в течение 2 0 мин. Для очистки используют препаративную ВЭЖХ/МС, элюируя градиентом АЦН в Н20, содержащим 0,15% NH4OH, с последующей лиофилизацией и с получением продукта в виде свободного основания. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 10,01 (уш.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) , 6,81 (д, 1Н), 5,04-4,69 (м, 2Н), 4,57-4,40 (м, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 4, 04-3, 94 (м, 1Н), 3, 86-3, 65 (м, 2Н) , 3,56 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н) , 3,16-2,98 (м, 1Н) , 2, 03-1,72 (м, 2Н) ; ЖХМС (М+Н) + : 493,2.
Пример А: Анализ янус-киназы in vitro
Соединения настоящего изобретения испытывают на ингибирующую активность в отношении мишеней янус-киназы в соответствии со следующим анализом in vitro, описанном в публикации Park et. al., "Analytical Biochemistry", 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой янус-киназы JAK1 (а.а. 837-1142), JAK2 (а.а. 828-1132) и JAK3 (а.а. 781-1124) с N-концевой His-меткой экспрессируют в системе бакуловирус в клетках насекомых и очищают. Каталитическую активность JAK1, JAK2 или JAK3 оценивают путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид
обнаруживают с помощью гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (HTRF). Величину IC50S соединений измеряют для каждой киназы в реакциях объемом 4 0 мкл, содержащих энзим, АТФ и 500 нМ пептид в 50 мМ Трис-буфере (рН 7,8) со 100 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ (дитиотреитол) и 0,1 мг/мл (0,01%) BSA (БСА, бычий сывороточный альбумин). Концентрация АТФ в реакциях составляет 90 мкМ для Jakl, 30 мкМ для Jak2 и 3 мкМ для Jak3 в условиях Km (константы Михаэлиса). Для 1 мМ IC50 измерений концентрация АТФ в реакциях равна 1 мМ. Реакции проводят при комнатной температуре в течение одного часа, затем обрывают добавлением 20 мкл 4 5мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 300 нМ стрептавидина
336
аллофикоцианина (SA-APC), б нМ Eu-Py20 в аналитическом буферном растворе (Perkin Elmer, Boston, MA) . Привязывание к меченому европием антителу происходит в течение 4 0 минут, сигнал HTRF замеряют на сканирующем спектрофотометре для прочтения планшетов Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA).
Соединения настоящего изобретения испытывают на ингибирующую активность в отношении мишеней янус-киназы JAK1 и JAK2 в соответствии с анализом Примера А (эксперименты проводят при Km или 1 мМ, как указано) . Данные представлены ниже в Таблицах А-Е. Символ указывает, что 1С;(о^50 нМ; символ "++"
указывает, что 1Сб0> 50 и ^100 нМ; и символ "+++" указывает, что 1С50> 100 и <500 нМ.
Таблица А
N-N
N н
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 ICso (iiM)
Отношение JAK2/JAK1
ic5,
(рац)
2, Стадия 2а
7.3
2, Стадия 2Ъ
3.7
3, Стадия 2а
2.3
3, Стадия 2Ъ
8.5
•ХК,
8.8
337
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 IC50 (> iM)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
•ЛАс,
3.7
ТФК
2.2
4.7
Стадия За
1.9
Стадия ЗЬ
6.3
1.9
2.9
N=\
2.4
13а
Л о
338
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
13Ъ
Л о
2.1
Л о
N-Ч. ^
6.8
1 мМ
11.4
1 мМ
+++
1 мМ
10.3
1 мМ
5.3
1 мМ
10.4
% О F
1 мМ
31.8
339
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAKl ICse (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
1 мМ
1 мМ
2.3
1 мМ
2.5
О о
1 мМ
о о
1 мМ
5.2
О О
1 мМ
1 мМ
1 мМ
X"?
1 мМ
14.5
-^N CI
ТФК
1 мМ
340
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAKl IC50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICS0
ТФК
1 мМ
> 8.7
ТФК
1 мМ
3.3
ТФК
1 мМ
15.5
1 мМ
7.1
NC S02
1 мМ
6.0
> =N
2ТФК
2.5
N=x CI
2ТФК
o_ CI
7.4
341
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
1 мМ
3.7
ТФК
1 мМ
6.9
ТФК
1 мМ
> 30
¦ < CN
ТФК
1 мМ
10.2
< CN
ТФК
1 мМ
15.4
N_N
ТФК
1 мМ
6.8
ТФК
1 мМ
ТФК
1 мМ
> 7.7
ТФК
1 мМ
4.6
342
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С5№
\\~~OMe
ТФК
1 мМ
ТФК
1 мМ
> 10
ТФК
1 мМ
ТФК
1 мМ
МС-/Ч
ТФК
1 мМ
6.5
If".
ТФК
1 мМ
6.6
/ CN F
ТФК
1 мМ
6.4
X CN
ТФК
1 мМ
7.1
CI (3N
ТФК
1 мМ
7.3
343
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
N=/
ТФК
1 мМ
N=( F
ТФК
1 мМ
9.4
^ < F
О-*
ТФК
1 мМ
> 20
ТФК
1 мМ
5.6
¦ < CN
ТФК
1 мМ
CI CN
ТФК
1 мМ
6.5
ТФК
1 мМ
1.7
1 мМ
6.2
1 мМ
4.6
344
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
NC ОН
1мМ
51.1
NC ВГ
1 мМ
39.1
NC С,
1 мМ
32.1
NC/CN
1 мМ
20.0
1 мМ
6.7
ТФК
1 мМ
11.5
2ТФК
1мМ
8.1
2ТФК
1 мМ
40.0
ТФК
1 мМ
3.1
ТФК
1 мМ
4.3
91А
•i N CI
2ТФК
1 мМ
6.9
345
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
91В
-г N ci
2ТФК
1 мМ
7.0
ТФК
1 мМ
> 12.5
Fxx-
ТФК
1 мМ
5.3
Fyx
'C. N CI
ТФК
1 мМ
17.9
2ТФК
1 мМ
16.4
ЗТФК
1 мМ
16.3
ТФК
1 мМ
> 9.1
ТФК
1 мМ
7.6
100
2ТФК
1 мМ
> 7.4
346
Пример
Соле-
Условия
JAK1 1С50
Отношение
вая
форма
анализа
(нМ)
JAK2/JAK1
IC50
101
1,5ТФ К
1 мМ
4.0
104
~\ F
ТФК
1 мМ
5.9
105
ТФК
1 мМ
3.0
106
ТФК
1 мМ
12.6
107
ТФК
1 мМ
4.8
108
ТФК
1 мМ
5.7
109
ТФК
1 мМ
5.0
102
ТФК
1 мМ
12.8
347
Пример
Солевая
форма
Условия анализа
JAKl ICso (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
103
Nx=JbcHF2
ТФК
1 мМ
22.8
К VCHF2 N
ТФК
1 мМ
17.6
111
\==/~CHF2
ТФК
1 мМ
37.6
112
1 мМ
35.7
116
ТФК
1 мМ
6.0
122
ТФК
1 мМ
188.0
123
ТФК
1 мМ
> 16.7
124
ТФК
1 мМ
> 10.5
125
N CI
ТФК
1 мМ
132.5
348
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
127
ТФК
1 мМ
11.0
128
ТФК
1 мМ
4.7
129
S--
ТФК
1 мМ
5.9
130
ТФК
1 мМ
14.8
131
ТФК
1 мМ
8.1
133
ТФК
1 мМ
134
ТФК
1 мМ
136
ТФК
1 мМ
349
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICso
138
ТФК
1 мМ
17.5
139
ТФК
1 мМ
10.7
140
ТФК
1 мМ
17.4
141
ТФК
1 мМ
16.2
142
ТФК
1 мМ
14.2
143
ТФК
1 мМ
> 4.5
144
ТФК
1 мМ
> 6.9
145
ТФК
1 мМ
> 11.1
146
ТФК
1 мМ
> 4.8
350
Пример
Соле-
Условия
JAK1 1С50
Отношение
вая
форма
анализа
(нМ)
JAK2/JAK1 ICso
147
ТФК
1 мМ
3.3
150
1 мМ
3.2
151
S "N NHS02NMe2
1 мМ
12.5
152
t2TVsSS^C0NHMe
1 мМ
6.7
153
1 мМ
> 11.1
154
V^4x> NHPh
1 мМ
> 11.8
155
1 мМ
5.3
156
1 мМ
8.0
157
ТФК
1 мМ
> 5.3
159
ТФК
1 мМ
12.9
160
1 мМ
> 11.4
351
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
161
1 мМ
24.7
162
ОМе
1 мМ
7.7
163
OEt
1 мМ
3.3
164
OCHF2
1 мМ
10.9
165
1 мМ
7.1
166
1 мМ
> 8.7
169
1 мМ
> 13.3
172
CN О
1 мМ
20.0
173
1 мМ
> 27.3
352
Пример №.
Солевая
форма
Условия анализа
JAKl ICso (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
175
1 мМ
15.4
177
4 1 н
1мМ
> 5.4
Таблица В
R N-N
N ^*Г^ N H
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICso
31, Стадия 4a,
энантиомер 1
N^C }
1 мМ
5.6
31, Стадия 4a,
энантиомер 2
A /-N
1 мМ
5.1
31, Стадия 4b,
энантиомер 1
N^\ V A /~N
1 мМ
+++
> 2.5
353
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICso
31, Стадия 4b,
энантиомер 2
А /-N
1 мМ
+++
0.8
Таблица С
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAKl
IC50
(нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICso
32, Стадия 2а,
энантиомер 1
SA > "N
A O
3.7
32, Стадия 2а,
энантиомер 2
А О
5.7
32, Стадия 2Ь (рацемат)
А О
-н-
0.2
SA ^N
А О
Н3Р04
1 мМ
34,
энантиомер 1
1 мМ
5.6
354
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAKI
1С50
(нМ)
Отношение JAK2/ JAK1 1С50
34,
энантиомер 2
1 мМ
13.8
1 мМ
4.2
энантиомер 1
NC CN
1 мМ
40.0
энантиомер 2
1 мМ
8.1
114, энантиомер 1
N;r)
А N
ТФК
1 мМ
4.9
115, энантиомер 1
ТФК
1 мМ
9.3
113, (рацемат)
ТФК
1 мМ
8.7
148-рац
1 мМ
4.0
149-рац
1 мМ
14.5
149-1
A s
1 мМ
9.9
355
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAK1
1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 ICs"
149-2
1 мМ
4.5
158-1
1 мМ
22.5
158-2
1 мМ
19.0
170-рац
1 мМ
4.5
171-рац
CN 0
1 мМ
21.9
174-1
1 мМ
28.5
174-2
1 мМ
11.1
176-рац
1 мМ
53.3
356
Таблица D
R N-N
,N H №
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
70 (3S-энантиомер)
H3PO4
1 мМ
71 (3R-энантиомер)
H3P04
1 мМ
5.9
NC CN
1 мМ
12.1
2ТФК
1 мМ
5.3
xx>
-S N
0 °
4ТФК
1 мМ
13.0
132
ТФК
1 мМ
8.9
117
ТФК
1 мМ
3.7
357
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAK1 1С50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 1С50
118
ТФК
1 мМ
2.8
119
ТФК
1 мМ
7.6
120
ТФК
1 мМ
3.5
121
ТФК
1 мМ
4.4
126
ТФК
1 мМ
5.9
178
CN °
1 мМ
31.8
Таблица Е
Пример №
Солевая форма
Условия анализа
JAKl IC50 (нМ)
Отношение JAK2/JAK1 IC50
NC х N
1 мМ
11.3
Пример В: Клеточный анализ
358
Линии раковых клеток, зависимые от цитокинов и, следовательно, от сигнальной трансдукции JAK/STAT, для роста, можно высевать при плотности 6000 клеток в каждую ячейку (96-ячейчной пластины) в среде RPMI 1640, содержащей 10% ФБС
(фетальная бычья сыворотка) и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения можно добавлять к клеткам в ДМСО/среде
(конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубировать в течение 72 часов при температуре 37°С, 5% СОг. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega) с последующим количественным анализом TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Потенциальные неспецифичные эффекты соединений измеряют параллельно, используя линию клеток необработанных янус-киназ с аналогичным считыванием показаний анализа. Все эксперименты, как правило, выполняют дважды.
Вышеуказанные линии клеток можно использовать для анализа влияния соединений на фосфорилирование янус-киназ или таких потенциально нижележащих субстратов, как белки STAT, Akt, Shp2 или Erk. Эти эксперименты можно выполнять после голодания цитокинов в течение целой ночи и затем краткой предварительной инкубации с соединением (2 часа или менее) и стимуляции цитокинов в течение примерно 1 часа или меньше. Затем белки извлекают из клеток и анализируют с помощью способов, известных в данной области, включая вестерн-блоттинг или иммуноферментный анализ (ИФА или ELISA), используя антитела, которые могут различать фосфорилированный и общий белок. В этих экспериментах нормальные или раковые клетки можно использовать для исследования активности соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительных заболеваний. Например, что касается . последних, то такие цитокины, как IL-6, IL-12, IL-23 или IFN можно использовать, чтобы стимулировать активацию янус-киназы, что в результате приводит к фосфорилированию белка(-ов) STAT и потенциально к транскрипционным факторам (оцениваемым технологией массивов или технологией qPCR) или получению и/или выделению таких белков, как IL-17. Способность соединений , ингибировать эти
359
промежуточные эффекты цитокинов можно измерять с помощью способов, известных в данной области.
Соединения настоящего изобретения можно проверить на клеточных моделях, предназначенных для оценивания их эффективности и активности против мутантных янус-киназ, например, мутации JAK2V617F, обнаруженной при
миелопролиферативных заболеваниях. В этих экспериментах часто используют цитокин-зависимые клетки гематологических линий (например, BaF/З), в которых янус-киназы дикого типа или мутантные янус-киназы эктопически экспрессированы (публикация James, С, et al. Nature 434:1144-1148; публикация Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Конечные показатели включают влияния соединений на выживаемость клеток, пролиферацию и фосфорилированные янус-киназы, белки STAT, Akt или Erk.
Определенные соединения, описанные здесь, оценивают или можно оценить по их активности ингибировать пролиферации Т-клеток. Такой анализ можно считать дополнительным анализом пролиферации, активированной цитокином (то есть янус-киназой), а также упрощенным анализом подавления иммунитета или ингибирования иммунной активности. Ниже кратко описано, как можно выполнять такие эксперименты. Моноядерные клетки периферической крови (МКПК) получают из образцов цельной крови человека, используя способ разделения Ficoll Hypaque, а Т-клетки (фракцию 2000) можно получать из МКПК путем отстаивания. Свежевыделенные Т-клетки человека можно сохранять в культивируемой среде (RPMI-растворе 1640 с 10% ФБС, 100% ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2> <106 клеток/мл при 37°С в течение двух дней. Для анализа пролиферации клеток, стимулированных IL-2, Т-клетки вначале обрабатывают фитогемагглютином (ФГЛ) при конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 часов. После промывки фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ), 6000 клеток/ячейка высеивают на 96-ячеечный планшет и обрабатывают соединениями при различных концентрациях в культивируемой среде в присутствии 100 ед/мл. IL-2 человека (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel) . Планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 72 часов, а
360
индекс пролиферации оценивают с помощью люминесцентных реагентов CellTiter-Glo, придерживаясь предложенного протокола производителя (Promega; Madison, WI).
Пример С: Противоопухолевая эффективность in vivo
Соединения, описанные здесь, можно оценивать с помощью ксенотрансплантантных моделей, в которых опухолевые клетки человека пересаживают иммунодефицитным мышам. Например, онкогенный вариант клеточной линии плазмоцитомы INA-6 можно использовать для подкожного заражения мышей тяжелым комбинированным иммунодефицитным синдромом (SCID) (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Затем животных-опухоленосителей случайным образом можно разделить на группы, которым вводят лекарства, или вводят не лекарственные средства, и различные дозы соединений можно вводить обычными способами, включая оральное, внутрибрюшинное введение или непрерывное вливание, используя вживляемые насосы для вливаний. Рост опухоли отслеживают с помощью акушерского циркуля. Кроме того, образцы опухоли можно собирать в любое время после начала лечения для проведения анализа, как описано выше (Пример В) , чтобы оценить влияния соединения на активность янус-киназы и нижележащих белков сигнальных путей. Кроме того, избирательность соединения(-й) можно оценить, используя опухолевые ксенотрансплантантные модели, которые активируются другими известными киназами {например, Bcr-АЫ) такими, как модель К562 для опухоли.
Пример D: Реакция кожной гиперчувствительности замедленного типа у мышей
Соединения настоящего изобретения также можно проверить на эффективность (ингибирования мишеней янус-киназы) на тестовой модели реакции кожной гиперчувствительности замедленного типа у мышей, индуцируемой Т-клетками. Реакция кожной
гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у мышей считается надежной моделью клинических проявлений контактных дерматитов и других Т-лимфоцит-зависимых иммунологических нарушений кожи, таких как псориаз {Immunol Today. 1998 Jan; 19 (1) : 37-4 4) . У мышиной ГЗТ много общих характеристик с псориазом, в том числе
361
иммунный инфильтрат, сопровождающийся увеличением
воспалительных цитокинов и гиперпролиферацией кератиноцитов. Кроме того, многие классы веществ, которые являются эффективными при лечении псориаза в клинике, являются также эффективными ингибиторами реакции ГЗТ у мышей (Agents Actions. 1993 Jan;38 (1-2) :116-21) .
В 0 и 1 день у лабораторных белых мышей (популяции Balb/c) повышают чувствительность путем местного действия на их бритые брюшки антигена 2,4-динитро-фторбензола (ДНФБ). На пятый день толщину ушей измеряют обычным микрометром. Результаты этих измерений записывают и используют в качестве исходных. Затем оба уха животных подвергают контрольному заражению путем местного введения ДНФБ в количестве 20 мкл раствора (10 мкл на внутренней ушной раковине и 10 мкл - на внешней) при концентрации 0,2%. Через 24 и 72 часа после заражения толщину ушей измеряют снова. Лечение с помощью тестируемого соединения проводят в течение фаз повышения чувствительности и проверки иммунной реакции (после заражения) (с первого по седьмой день) или перед и во время фазы проверки иммунной реакции (обычно во второй половине дня с четвертого по седьмой день). Лечение с помощью тестируемого соединения (при различных концентрациях) проводят либо системно, либо локально (местное применение лечения ушей). На эффективность тестируемого соединения указывает снижение опухоли на ухе, по сравнению с ситуацией без лечения. Если соединение вызывает уменьшение опухоли на 20% и более, то оно считается эффективным. В некоторых экспериментах мышей подвергают заражению, но не повышают чувствительность (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации сигнальной системы JAK-STAT) тестируемого соединения можно подтвердить с помощью иммунно-химического анализа. Активация сигнальных путей JAK-STAT приводит к образованию и транслокации функциональных транскрипционных факторов. Кроме того, приток иммунноцитов и повышенная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечить уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, которые можно исследовать и оценить количественно. Зафиксированные формалином
362
и запарафиненные образцы уха (собранные после фазы проверки на иммунную реакцию в модели ГЗТ) подвергают
иммунногистохимическому исследованию, используя антитела, которые специфически взаимодействуют с фосфорилированными STAT3 (клон 58Е12, Cell Signaling Technologies). Мышиные уши обрабатывают тестируемым соединением, плацебо или
дексаметазоном (клинически эффективным для лечения псориаза) или оставляли без лечения в модели ГЗТ для сравнения. Тестируемые соединения и дексаметазон могут привести к аналогичным транскрипционным изменениям - качественным и количественным, также и тестируемые соединения, и дексаметазон могут уменьшить число инфильтрующих клеток. Как системное применение, так и местное введение тестируемых соединений может давать ингибирующие эффекты, то есть уменьшать число инфильтрующих клеток и ингибировать транскрипционные изменения. Пример Е: противовоспалительное действие in vivo Соединения настоящего изобретения можно оценивать на моделях с грызунами или без грызунов, предназначенных для воспроизведения реакции на отдельную или сложную опухоль. Например, модели артрита грызунов можно использовать для оценивания терапевтического потенциала соединений, вводимых с профилактической или лечебной целью. Такие модели включают, но, не ограничиваются ими, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуцированный артрит крыс и коллаген/антитело-индуцированный артрит. Аутоиммунные заболевания включают, но, не ограничиваются ими, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреодит, миастению гравис, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, чувствительность дыхательных путей (астму), туберкулез кожи или колит, которые можно также использовать для оценивания терапевтического потенциала описанных здесь соединений. Эти модели хорошо известны в научно-исследовательском сообществе и знакомы специалистам в данной области (публикация Coligan, J.E. et al, Current Protocols in iMMunology, Vol 3., Wiley Press.; публикация Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Methods in Molecular Biology: Vol. 225, InflaMMation Protocols., Humana Press,
363
2003.) .
Пример F: животные модели для лечения синдрома сухости глаз, увеита и конъюнктивита
Лекарственные средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей синдрома сухости глаз, хорошо знакомым специалистам в этой области, включая, но, не ограничиваясь ими, модели конканавалина А (СопА) слезной железы кролика, модели скополамина, вводимого мышам (подкожно или трансдермально), модели ботулизма слезной железы мыши или любой из множества аутоиммунных спонтанных моделей грызунов, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, NOD-SCID, MRL/lpr или NZB/NZW) (публикации Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 и Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, каждая из которых включена в настоящее описание путем ссылки в полном объеме).
Конечные критерии оценки в этих моделях могут включать гистопатологию глазных желез или глаза (роговицы и т.д.) и, возможно, классический тест Ширмера (Schirmer) или его модифицированные версии (Barabino et al.), где измеряют количество выделенных слез. Действие средства можно оценить путем введения средств разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания.
Средства могут оцениваться с помощью одной или нескольких доклинических моделей увеита, хорошо знакомых специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваются ими, экспериментальные модели аутоиммунного увеита (ЭАУ) и модели индуцированного эндотоксином увеита (ЭИУ). Экспериментальные модели аутоиммунного увеита можно выполнять на кроликах, крысах или мышах, и они могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из антигенов сетчатки можно использовать для повышения чувствительности животных к соответствующему иммуногену, после чего глаза животных можно заразить аналогичным антигеном. Модель увеита, индуцированного эндотоксином, является более сильной и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах.
364
Конечные критерии оценки для обеих моделей могут включать осмотр глазного дна, гистопатологию, помимо всего прочего. Эти модели рассматриваются в публикации Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, включенной в настоящее описание путем ссылки в полном объеме). Действие средства оценивают путем введения средств разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Некоторые модели, приведенные выше, могут также, вызывать склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или воспаление радужной оболочки, и поэтому используются при исследовании потенциального действия соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Средства также можно оценивать с помощью одной или нескольких доклинических моделей конъюнктивита, хорошо знакомым специалистам в этой области. Они включают, но, не ограничиваясь, модели грызунов, где используют морских свинок, крыс или мышей. Модели с морскими свинками включают модели, в которых используется активная или пассивная иммунизация и/или протоколы иммунной стимуляции антигенами, такими как яичный альбумин или амброзии (представленных в публикации Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, включенной в настоящее описание путем ссылки в полном объеме). Модели с крысами и мышами аналогичны по общей схеме с моделями с морскими свинками (также рассмотренные Groneberg). Действие средства можно оценивать путем введения средства разными способами (например, системное или местное введение), которое можно начать до или после измеримого заболевания. Конечные критерии оценки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или
молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктивы.
Описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, понятно, что возможны различные модификации, которые не влияют на смысл и область действия настоящего изобретения. Каждая из упомянутых здесь ссылок, включая патент, заявку на патент и непатентную литературу, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
365
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I:
Х-ч Z
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, где: X является циано или галогеном; Y является СН или N;
Z является водородом, Ci_4 алкилом, Ci_4 фторированным алкилом, или фтором;
Аг является Сб-14 арилом, С1-14 гетероарилом, C7_i4 конденсированным циклоалкиларилом, Сб-Ki конденсированным гетероциклоалкиларилом, С2-14 конденсированным
циклоалкилгетероарилом или C2-i4 конденсированным
гетероциклоалкилгетероарилом, каждый из которых, может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, Ci-б алкила, C:L_6 галоалкила, С2-б алкенила, С2-6 алкинила, С3-14 циклоалкила, С3-14 циклоалкил-С1-4~ алкила, С2-14 гетероциклоалкила, C2-i4 гетероциклоалкил-С1-4-алкила, Сб-14 арила, Сб-14 арил-С1-4-алкила, С:._1з гетероарила, Сыз гетероарил-С1_4-алкила, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, S(=0)NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -ОС (=0) Rb, ОС (=0) NReRf, -NReRf, -NRcC(=0)Rd, -NR°C (=0) 0Rd, -NR°C (=0) NRd, -NR°S(=0)2Rd и -NRbS (=0) 2NReRf; где указанные Ci-6 алкил, Ci_6 галоалкил, C2_6 алкенил и С2_б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3, или 4 независимо выбранными Rla группами; и где указанные С3-14 циклоалкил, С3-14 циклоалкил-С1_4~алкил, С2-14 гетероциклоалкил, С2-14 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, Сб-14 арил, Сб-14 арил-С1-4~алкил, С1-13 гетероарил и Ci-хз гетероарил-С1-4-алкил, каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
Збб
каждый Rla независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, Ci_4 алкокси, С1-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci_4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, С1-4 алкиламино, ди-С^-алкиламино, Ci_4 алкилкарбонила, карбокси, С1-4 алкоксикарбонила, С1-4-алкилкарбониламино, ди-С1_4-алкилкарбониламино, С1-4-
алкоксикарбониламино, Ci-4-алкоксикарбонил-(С1-4 алкил) амино, карбамида, Ci_4 алкилкарбамила и ди-С1_4-алкилкарбамила;
каждый R2a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, С1-4 алкила, Ci_4 галоалкила, С2-4 алкенила, С2_4 алкинила, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Ci-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, амино, С1-4 алкиламино, ди-С1-4-алкиламино, Ci_4 алкилкарбонила, карбокси, Ci_ 4 алкоксикарбонила, Ci-4-алкилкарбониламино, ДИ-С1-4-
алкилкарбониламино, Ci-4-алкоксикарбониламино, С1-4-
алкоксикарбонил-(Ci_4 алкил) амино, карбамида, Ci_4 алкилкарбамила и ди-Сх-4-алкилкарбамила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ci_6 алкила, Ci-б галоалкила, С2_6 алкенила, С2_6 алкинила, Сз_7 циклоалкила, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкила, С2_7 гетероциклоалкила, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4~алкила, фенила, фенил-С1_4-алкила, С1-7 гетероарила и С1-7 гетероарил-С1_4-алкила; где указанные Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2-б алкенил и С2_б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где указанные С3-7 циклоалкил, Сз_7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2_7
гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1_4-алкил, С1-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1_4-алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3, или 4 независимо выбранными Ry группами;
или любые Rc и Rd, вместе с группой, к которой они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо может быть замещено 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, Ci_4 алкила, Ci_4 галоалкила, Ci_4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1_4-алкиламино;
367
или любые Re и Rf, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо или гетероарильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо может быть замещено 1, 2, 3, или 4 группами, независимо выбранными из гидроксила, Ci-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, Ci-4 алкиламино и ди-С1-4~алкиламино;
каждый Rx независимо выбран из гидроксила, Ci_4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С1_4~алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, нитро, С1-4 алкила, Ci_4 галоалкила, Ci_4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-Сх_4-алкиламино;
при условии, что валентность каждого атома, в группах, которые могут быть замещены, не превышена.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Y является N.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Y является СН.
4. Соединение по любому из п.п.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что X является циано.
5. Соединение по любому из п.п.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что X является хлором или фтором.
6. Соединение по любому из п.п.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что X является фтором.
7. Соединение по любому из п.п.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Z является водородом.
8. Соединение.по любому из п.п.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Z является фтором.
9. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, состоящей из фенила, Ci_6 моноциклического
368
гетероарила, Ci_g бициклического гетероарила, бициклического С7-14 конденсированного циклоалкиларила, бициклического Сб-14
конденсированного гетероциклоалкиларила, бициклического С2-14 конденсированного циклоалкилгетероарила и бициклического C2-i4 конденсированного гетероциклоалкилгетероарила, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
10. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбирают из группы, включающей фенил, Ci-б моноциклический гетероарил, Ci-э бициклический гетероарил и бициклический С2-14 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил; каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
11. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг является фенилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
12. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг является Ci-б моноциклическим гетероарилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
13. Соединение по любому из п. п. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг является С1-9 бициклическим гетероарилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
14. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг является бициклическим С2-14 конденсированным гетероциклоалкилгетероарилом, который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
15. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид, отличающееся тем, что Аг является бициклическим С2-14 конденсированным
циклоалкилгетероарилом, ко-торый может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
16. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло [5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, а 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
17. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем,
что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,З-b]пиридиновое кольцо,
оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, З-оксо-3,4-
дигидропиразиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
18. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое
370
кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,З-b]пиридиновое кольцо,
оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, З-оксо-3,4-
дигидропиразиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, тиено[3,2-Ь]пиридиновое кольцо, тиено [2,3-е]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, тиено[2,З-b]пиридиновое, кольцо, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридиновое кольцо, б,7-дигидро-5Н-
циклопента[Ь]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-е]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2 ,.3-
дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, тиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
19. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей ф> енил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-е]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-oxo-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
20. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-е]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
371
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,З-b]пиридин-б-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами.
21. Соединение по любому из п.п.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,З-b]пиридин-б-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-е]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-е]пиридин-б-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S,Э-диоксо-2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, тиено[3,2-е]пиридин-б-ил и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами.
22. Соединение по любому из п.п.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci_6 галоалкил, С2_б алкенил, С2-б алкинил, Сз-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-б гетероциклоалкил, С2-б гетероциклоалкил-Сх-4-алкил, фенил, фенил-
372
Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил, Ci-б гетероарил-С1_4-алкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -NR°C(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd, где указанные СЬ6 алкил, Ci-б галоалкил, С2-б алкенил и С2_6 алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3, или 4 независимо выбранными Rla группами; где указанные Сз_7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С]_-4-алкил, С2_б гетероциклоалкил, С2-б гетероциклоалкил-Сх-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил и Ci-б гетероарил-С^-алкил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами.
23. Соединение по любому из п.п.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем,
что каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NReRf, и -NRCC (=0) Rd.
24. Соединение по любому из п.п.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из группы, включающей Ci_6 алкил, Сх-6 галоалкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb и -NReRf.
25. Соединение по любому из п.п.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксид, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
26. Соединение по любому из п.п.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re, и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-g галоалкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-Сх-4-алкил, С2_7 гетероциклоалкил, С2_7 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-С1-4~алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4~алкил.
27. Соединение по любому из п.п.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы,
373 .
включающей Н, Ci_6 алкил, Ci-g галоалкил, С3-7 циклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил, фенил и С1-7 гетероарил.
28. Соединение по любому из п.п.1-2 4 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из Н, Ci-g алкила и Ci_6 галоалкила.
29. Соединение по любому из п.п.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из H и Ci-g алкила.
30. Соединение по любому из п.п.1-29 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что каждый Rla независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, Ci_4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, С1-4 алкил сульфинил, Ci_4 алкилсульфонил, амино, Ci_4 алкиламино и ди-С^-алкиламино; и
каждый R2a независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, С1-4 алкил, Ci_4 галоалкил, С2-4 алкинил, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Сх_4 а л кил сульфинил, С1-4 алкилсульфонил, амино, С1-4 алкиламино и ди-Ci-4-алкиламино.
31. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, Ci-б моноциклический гетероарил, С1-9 бициклический гетероарил, бициклический С7-14 конденсированный циклоалкиларил, бициклический Сб-14
конденсированный гетероциклоалкиларил, бициклический С2-14 конденсированный циклоалкилгетероарил и бициклический C2-i4 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2-6 алкенил, С2_б
374
алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4-алкил, С2_б гетероциклоалкил, С2-6 гетероциклоалкил-Сх-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил, Ci-б гетероарил-Сх-4-алкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C (=0) Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NReRf, -NR°C(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd; где указанные Ci-6 алкил, Ci-6 галоалкил, С2-б алкенил и С2_б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами, где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-6 гетероциклоалкил, С2-6 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил и Ci-б гетероарил-С1-4-алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, Ci-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, Ci_4 алкилтио, Ci-4 алкил сульфинил, С1-4 алкилсульфонил, амино, С1-4 алкиламино и ди-С.1-4-алкиламино;
каждый R2a независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, С2-4 алкинил, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, С3.-4 алкилсульфинил, С1-4 алкилсульфонил, амино, Ci_4 алкиламино и ди-Ci-4-алкиламино ;
каждый Ra, Rb, R°, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci_6 галоалкил, С2_б алкенил, С2_б алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкил, С2_7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1-4-а.лкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, С1-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1_4-алкил, где указанные Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2_б алкенил и С2_б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4~ алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2_7 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-С1_4-алкил, Ci_7 гетероарил и Ci_7 гетероарил-С1_4-алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными RY группами;
каждый Rx независимо выбран из гидроксил, С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино и ди-Сх-4-алкиламино; и
каждый Ry независимо выбран из группы, включающей
375
гидроксил, галоген, циано, нитро, Ci-4 алкил, С1-4 галоалкил, С3.-4 алкокси, Ci-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино.
32. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, Ci-б моноциклический гетероарил, С1-9 бициклический гетероарил, бициклический С7--14 конденсированный циклоалкиларил, бициклический Сб-14
конденсированный гетероциклоалкиларил, бициклический С2-14 конденсированный циклоалкилгетероарил, бициклический С2-14 конденсированный циклоалкилгетероарил и бициклический С2-14 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил,, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci_6 алкил, Ci_6 галоалкил, С2-6 алкенил, Сг-е алкинил, С3-7 циклоалкил, С3_7 циклоалкил-С1-4-алкил, С2_б гетероциклоалкил, С2-6 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил, Ci-б гетероарил-С1-4-алкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -NRcC(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd, где указанные Ci_6 алкил, Ci-б галоалкил, С2-б алкенил и С2-6 алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами, где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоал:кил-С1_4-алкил, С2-6 гетероциклоалкил, С2-6 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил и Ci-б гетероарил-С1-4-алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, С1-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci-4 алкил сульфинил, Ci_4 алкилсульфонил, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4~алкиламино ;
каждый R2a независимо выбран из группы, включающей фтор,
376
хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, Ci-4 алкил, С1-4 галоалкил, С2-4 алкинил, Ci_4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, С1-4 алкил сульфинил, С1-4 алкилсульфонил, амино, С1-4 алкиламино и ди-Ci-4-алкил амино;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4-алкил; где указанные Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2-6 алкенил, и С2-6 алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами; и где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1-4-алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4~ алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными RY группами;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей гидроксил, Ci-4 алкокси, амино, Ci_4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино; и
каждый RY независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, циано, нитро, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, Ci_4 алкокси, С1-4 галоалкокси, амино, С1-4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино.
33. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, Ci-б моноциклический гетероарил, Ci_9 бициклический гетероарил и бициклический С2-14 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Сз_б галоалкил, С2_б алкенил, С2-б алкинил, Сз-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкил, С2-6
377
гетероциклоалкил, С2_6 гетероциклоалкил-С1-4~алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил, Cis гетероарил-С1-4-алкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, -NRcC(=0)Rd и -NRCC (=0) 0Rd, где указанные Ci_6 алкил, Ci-6 галоалкил, С2_б алкенил и С2-б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rla группами, где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкил, С2-в гетероциклоалкил, С2_6 гетероциклоалкил-С1-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-б гетероарил и Ci_6 гетероарил-Сх-4-алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R2a группами;
каждый Rla независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, Ci-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci_4 ал кил сульфинил, С1-4 алкилсульфонил, амино, С1-4 алкиламино и ди-С1-4-алкиламино;
каждый R2a независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, нитро, гидроксил, С1-4 алкил, Ci-4 галоалкил, С2_4 алкинил, С1-4 алкокси, С1-4 галоалкокси, С1-4 алкилтио, Ci-4 а л кил сульфинил, СХ-4 алкилсульфонил, амино, Ci_4 алкиламино и ди-Ci-4-алкиламино;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, C2_g алкенил, С2-б алкинил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2_7 гетероциклоалкил-С].-4-алкил, фенил, фенил-Ci-4-алкил, Ci-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4-алкил; где указанные Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С2_б алкенил и С2_б алкинил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными Rx группами, и где указанные С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4-алкил, С2_7 гетероциклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1_4-алкил, С1-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4~ алкил каждый может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными RY группами;
каждый Rx независимо выбран из группы, включающей гидроксил, С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино и ДИ-С1-4-алкиламино; и
каждый Ry независимо выбран из группы, включающей
378
гидроксил, галоген, циано, нитро, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, Ci-4 алкокси, Ci_4 галоалкокси, амино, С1-4 алв:иламино и ди-С1_4-алкиламино.
34. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, С±-е моноциклический гетероарил, Ci_g бициклический гетероарил, бициклический С2-14 конденсированный циклоалкилгетероарил и бициклический С2-14 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci_6 галоалкил, -OR'1, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NReRf, и -NRCC (=0) Rd;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1-4~алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7
гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-С1-4~алкил, Ci_7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1_4-алкил.
35. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, Ci-б моноциклический гетероарил, С±-д бициклический гетероарил и бициклический C2-i4 конденсированный гетероциклоалкилгетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)NReRf, -NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NReRf и
379
-NRCC (=0) RD;
каждый RA, RB, RC, RD, RE и RF независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил-С1_4-алкил, С2-7 гетероциклоалкил, С2-7
гетероциклоалкил-С1_4-алкил, фенил, фенил-Сх-4-алкил, С1-7 гетероарил и С1-7 гетероарил-С1-4-алкил.
36. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, -S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRERF и -NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, RC, RD, RE и RF независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С3-7 циклоалкил, С2_7 гетероциклоалкил, фенил и Сх-7 гетероарил.
37. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо,
380
бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,З-b]пиридиновое кольцо,
оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, З-оксо-3,4-
дигидропиразиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо; каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -ORA, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, -S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и -NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, RC, RD, RE и RF независимо выбран из группы, включающей Н, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, С3-7 циклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил, фенил и С1-7 гетероарил.
38. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, бензо[d]оксазольное кольцо, оксазоло[4,5-с]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-Ь]пиридиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидиновое кольцо, 2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хинолиновое кольцо, пирроло[2,З-b]пиридиновое кольцо,
оксазоло[4,5-Ь]пиридиновое кольцо, З-оксо-3,4-
дигидропиразиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, оксазоло[5,4-d]пиримидиновое кольцо, тиено[3,2-Ь]пиридиновое кольцо, тиено[2,3-е]пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, тиазоло[5,4
381
d]пиримидиновое кольцо, тиено[2,З-b]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-
циклопента[Ь]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-е]пиридиновое кольцо, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридиновое кольцо, тиено[3,2-е]пиридиновое кольцо и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридиновое кольцо, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5, или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci_6 алкил, Ci-g галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB, -S(=0)NRERF, -NRERF, -C(=0)RB, -C(=0)ORB, -C(=0)NRERF и -NRcC(=0)RD; и
каждый RA, RB, R°, RD, RE и RF независимо выбран из группы, включающей Н, Ci_6 алкил, Ci-б галоалкил, Сз_7 циклоалкил, С2-7 гетероциклоалкил, фенил и С1-7 гетероарил.
39. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил, оксазоло[4,5-е]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 23-дигидротиено[2,3-
Ь]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил,
S,З-диоксо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S (=0) 2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из группы, включающей Н, Сх-5 алкил, и Ci-б галоалкил.
40. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая
382
соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бешзо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S(=0)2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE, и RF независимо выбран из H и Ci-б алкила. 41. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-б-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, З-оксо-3,4-
дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил; каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген,
383
Ci-б алкил, Ci-6 галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb и -NReRf; и
каждый Ra, Rb, Re и Rf независимо выбран из H и Ci_6 алкила.
42. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,3-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, Ci-б алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb и -NReRf; и
каждый Ra, Rb, Re, и Rf независимо выбран из H и метила.
43. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,Э-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, З-оксо-3,4
384
дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-е]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено [2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил, 6,7-
дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-е]пиридин-6-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-6-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-6-ил, тиено[3,2-е]пиридин-б-ил и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, нитро, Сх-б алкил, Ci-в галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S (=0) 2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H, Ci-g алкила и Ci-б галоалкила.
44. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-е]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, З-оксо-3,4-
дигидропиразин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено[2,3-е]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил, 6,7-
дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-е]пиридин-б-ил,
385
2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено [3, 2-е] пиридин-б-ил, тиено [3, 2-е:] пиридин-б-ил и 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-б-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, Ci_6 алкил, Ci-б галоалкил, -0Ra, -SRA, -S(=0)RB, -S (=0) 2RB и -NRERF; и
каждый RA, RB, RE и RF независимо выбран из H и Ci_6 алкила.
45. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей ф|енил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло[4,5-е]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
46. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей ф^енил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
386
оксазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил,
дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил и хиноксалин-2-ил, каждый из которых может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимо выбранными R1 группами;
каждый R1 независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
47. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что:
X является циано или фтором;
Y является СН или N;
Z является водородом или фтором;
Аг выбран из группы, включающей фенил, тиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, бензо[d]оксазол-2-ил,
оксазоло [4,5-с]пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил,
оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил, 2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-6-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил, хиназолин-2-ил, хинолин-2-ил, пирроло[2,З-b]пиридин-б-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил, тиено [2,3-е]пиридин-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин-б-ил, 2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-б-ил, 6,7-
дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил, фуро[3,2-е]пиридин-б-ил, 2,3-дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S-OKCO-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-б-ил, S,З-диоксо-2,3-
дигидротиено[3,2-е]пиридин-6-ил, тиено[3,2-е]пиридин-б-ил и 1Н
2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил,
S-OKCO-2,3-
дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил,
S,З-диоксо-2,3
387
пирроло[3,2-е]пиридин-б-ил, каждый из которых может быть
каждый R независимо выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, метокси, изопропиламино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил.
48. Соединение по любому из п.п.1 и 9-47 формулы 1а:
замещен 1, 2, 3, 4, 5 или б независимо выбранными R1 группами;
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
49. Соединение по любому и з п.п.1 и 9-47 формулы lb:
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
50. Соединение по любому и з п.п.1 и 9-47 формулы 1с:
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
51. Соединение по любому из п.п.1 и 9-47 формулы Id:
388
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид. 52. Соединение по любому из п.п.1 и 9-47 формулы 1е:
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид. 53. Соединение по любому из п.п.1 и 9-47 формулы If:
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
54. Соединение по любому из п.п.1-53 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R1 группами.
55. Соединение по любому из п.п.1-53 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R1 группами.
56. Соединение по любому из п.п.1-53 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид, отличающееся тем, что Аг может быть замещен 1 или 2 независимо выбранными R1
389
группами.
57. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, включающей:
3-[1-(б-хлорпиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1- ( б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(4-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[4-(диметиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[4-(изопропиламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(5-хлор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(1-[1,3]оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-З-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(б-метил[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1- ( б-фтор[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-3
390
ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 [ 1-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил ]пропаннитрил;
3-[1-(7-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-илпирролидин-З-ил)-3 [4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(5-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1- (4-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(5,7-дифтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-{1-[2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3 [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3 [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[6-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3- [ 1- (1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
391
пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1- (2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил ] -3- [ 4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол~1-ил]пропаннитрил;
3-(З-фтор-1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-З-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(1-[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпирролидин-З-ил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(1-оксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(б-хлор-4-метил-З-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидропиразин-2-ил)пирролидин-З-ил] -3- [ 4- ( 7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
З-хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(метилтио)бензонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-
(метилсульфонил)бензонитрил;
3- [1-(8-хлорхинолин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
392
3-[1-(З-гидроксихиноксалин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(8-хлорхиназолин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(б-хлор-1-оксидопиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
3-[1-(8-фторхиназолин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(5-бром-1,З-тиазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
2- хлор-б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(трифторметил)никотинонитрил;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилбензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-фторбензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол- 1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метоксибензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(трифторметил)бензонитрил
2-бром-б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)бензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3-фторбензонитрил;
2- (3 - {2-циано-1- [ 4- (7Н-пирроло [2, 3-d] пргримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изофталонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н
393
пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дифторбензонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-3,5,б-трифторбензонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
3- хлор-5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)изоникотинонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,5,6-трифторизоникотинонитрил;
3-{1-[З-фтор-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [ 4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-[1-(3,5,6-трифторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]пропаннитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;
2-хлор-6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)[1,3]оксазоло[5, 4-Ь]пиридин;
2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин; и
3- [1-(1Н-пирроло[2,З-b]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил,
или их фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
58. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, включающей:
5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[2,3-е]пиридин-4-карбонитрил;
5-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-6-карбонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-гидрокситиофен-З
394
карбонитрил;
4-бром-2-(3-{2-циано-!-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил;
4- хлор-2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3-карбонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;
2 - (3-{ (1R)-2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиофен-3,4-дикарбонитрил;
4 - (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-5-карбонитрил;
5- (3-{2-фтор-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил;
4 - (3- (1- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4 - (1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил)пирролидин-З-ил]этил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин;
3 - [1- (5-фтор-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3- [1-(б-бром-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(5,б-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1- [ б-хлор-З-фтор-5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1- (5-амино-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрил;
395
N-(2-(3-(l-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-хлор-5-фторпиридин-3-ил)формамид;
3-{1-[б-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [4- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3- [1-(б-хлор-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-5-фтор-4-(метоксиметил)никотинонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-. пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метоксиметил)никотинонитрил;
4- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-метоксипиримидин-5-карбонитрил;
3- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил}-3 (1-(б-(этилсульфонил)-З-фторпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил) пропаннитрил;
2- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-4-метилникотинонитрил;
3- {1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]пропаннитрил;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 [1-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-илпирролидин-З-ил]пропаннитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(дифторметил)никотинонитрил;
3- (4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (1-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)пирролидин-3-
ил)пропаннитрил;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (1-(З-амино-б-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-З-ил)пропаннитрил;
396
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;
б-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрил;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-фторникотинонитрил;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-5-метилникотинонитрил;
4-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-6-(дифторметил)бензонитрил;
2-(3-(1-(4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)-б-(метоксиметил)бензонитрил;
4-(3-(1- (3- (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;
2- (3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
3- (3-(1-(3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-2-цианоэтил)пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;
4- (3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил;
3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;
2-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
4- (1-{1-[1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидротиено[2,З-b]пиридин-б-ил) пирролидин-З-ил]-2-фторэтил}-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин;
2- (3-(1-(4 - (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фторэтил)пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-дикарбонитрил;
3- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фталонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-йодникотинонитрил;
397
2- хлор-4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)никотинонитрил;
4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2,3-дикарбонитрил;
3- [1-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
5- (3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил;
2-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(метилтио)никотинонитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-
(метилсульфонил)никотинонитрил;
3- {1-[3,5-дифтор-б-(метилтио)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил } -3- [ 4- ( 7Н-пирроло [2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]пропаннитрил;
3-{1-[3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3- (1-{3,5-дифтор-б-[(2,2,2-трифторэтил)-сульфонил]пиридин-2-ил}пирролидин-З-ил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
4- [1-(1-{1-[3,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-2-
ил]пирролидин-З-ил}-2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-7Н-пирроло-[2,З-d]пиримидин;
3-{1-[3-фтор-б- (метилсульфонил)пиридин-2-ил]пирролидин-З-ил} -3- [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-{1-[2,5-дифтор-б-(метилсульфонил)пиридин-Зил] пирролидин-З-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-4-(1-
фторэтил)никотинонитрил;
3- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(дифторметил)пиразин-2
398
карбонитрил;
3- (3-{ 2-циа'но-1- [4- (7Н-пирроло [2, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(2,2-дифторэтил)пиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-(пу^гохуметил)пиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-(метоксиметил)пиразин-2-карбонитрил;
б-бром-3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1- [4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-этинилпиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-этилпиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбонитрил;
3-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-б-метилпиразин-2-карбонитрил;
3-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбонитрил;
3-{1-[2-(этилсульфонил)пиридин-4-ил]пирролидин-З-ил}-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
5- (3- {2-циано-1- [3- (7Н-пирроло [2,, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-тиазол-4-карбонитрил;
3- [1-(2-маркаптопиримидин-4-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
N-[4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилсульфонамид;
4- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ы-метилпиридин-2
399
карбоксамид;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразоЛ-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-N,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамид;
4-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-Ы-фенилпиридин-2-карбоксамид;
3-[1-(2,3-дигидрофуро[2,З-b]пиридин-6-ил)пирролидин-З-ил] 3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3 (1-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-илпирролидин-З-ил)пропаннитрил;
3- [1- (7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-(7-фтор-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]пропаннитрил;
3-[1-{7-бром-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
2- (3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1,З-бензоксазол-7-карбонитрил;
3- [1-(7-hydroxy-l,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
ил]пропаннитрил;
3-[1-(7-метокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (1-(7-этоксибензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-З-ил)пропаннитрил;
3 - ( 4 - (7Н-пирроло [ 2, З-d] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1-ил)--3 (1-(7-(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-ил)пирролидин-З-ил )пропаннитрил;
3- [1- (4-гидрокси-1,З-бензоксазол-2-ил)пирролидин-З-ил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
400
3-{1-[7-(гидроксиметил)-1,З-бензоксазол-2-ил]пирролидин-3-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)фуро[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3, 2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил;
б-(3-{2-циано-1-[3-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)тиено[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил;
6-(3-{2-циано-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-7-карбонитрил; и
б-((33)-3-{2-фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пирролидин-1-ил)-2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил 1,1-диоксид
или их фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
59. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является 6-(3-(1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2
401
цианоэтил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-5-фторникотинонитрилом или его фармацевтически приемлемой солью или N-оксидом.
60. Соль, выбранная из соли трифторуксусной кислоты и соли фосфорной кислоты соединения по любому из п.п.57-59.
61. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид и фармацевтически приемлемый носитель.
62. Способ модуляции активности янус-киназ JAK1, включающий контактирование с соединением по любому из пп.1-60 или его фармацевтически приемлемой солью или N-оксидом.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид является селективным в отношении JAK1 по сравнению с JAK2.
64. Способ лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида.
65. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое аутоиммунное заболевание является заболеванием кожи, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, псориатическим артритом, ювенильным артритом, диабетом I типа, волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона, миастенией гравис, иммуноглобулин-нефропатией, миокардитом или аутоиммунным расстройством щитовидной железы.
66. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое аутоиммунное заболевание является ревматоидным артритом.
67. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое аутоиммунное заболевание является заболеванием кожи.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что упомянутое заболевание кожи является атопическим дерматитом, псориазом, сенсибилизацией кожи, раздражением кожи, кожной сыпью, контактным дерматитом или аллергическим контактным дерматитом.
69. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутым раком
402
является твердая опухоль.
70. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутый рак является раком предстательной железы, раком почек, раком печени, раком легких, раком молочной железы, раком щитовидной железы, саркомой Капоши, болезнью Кастельмана или раком поджелудочной железы.
71. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутый рак является лимфомой, лейкемией или множественной миеломой.
72. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое миелопролиферативное расстройство (МПР) является истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) , миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ), первичным миелофиброзом (ПМФ), хронической миелогенной лейкемией (ХМЛ), хронической миеломоноцитной лейкемией (ХММЛ), гиперэозинофильным синдромом (ГЭС), идиопатическим миелофиброзом (ИМФ) или системным мастоцитозом (СМ).
73. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое миелопролиферативное расстройство является миелофиброзом.
74. Способ по п.64, отличающийся тем, что упомянутое миелопролиферативное расстройство является первичным миелофиброзом (ПМФ).
75. Соединение по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид для использования в способе модуляции JAK1.
76. Соединение по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид для использования в способе лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа.
77. Использование соединения по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида для приготовления лекарственного средства для применения в способе модуляции JAK1.
78. Использование соединения по любому из п.п.1-60 или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида для приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения
403
аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания или отторжения трансплантированного органа.
По доверенности