Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), способам получения указанных соединений, композициям, промежуточным соединениям и их производным и способам лечения состояния, включающего, но не ограниченного ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), костные заболевания (включающие заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая заболевания, нечувствительные к антиэстрогенной терапии), сердечно-сосудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и такое, которое связано с образованием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к соединениям формулы (I), способам получения указанных соединений, композициям, промежуточным соединениям и их производным и способам лечения состояния, включающего, но не ограниченного ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), костные заболевания (включающие заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая заболевания, нечувствительные к антиэстрогенной терапии), сердечно-сосудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и такое, которое связано с образованием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность.

 

---

2420-162962ЕА/20
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИПРОИЗВОДНЫЕ N-АЛКИЛИРОВАННЫЕ ТИА30ЛИДИНДИ0НЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕН-РОДСТВЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ а
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения соединений, композициям, промежуточным соединениям и их производным и способам лечения состояний, таких как рак, артрит, воспалительное заболевание дыхательных путей и метаболические нарушения. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению являются модуляторами эстроген-родственных рецепторов альфа (ERR-a), пригодными для лечения, улучшения или торможения начала заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью ERR-a.
Предшествующий уровень техники
Ядерные рецепторы являются членами суперсемейства факторов транскрипции. Члены указанного семейства обладают структурными сходствами и регулируют разнообразные биологические эффекты
(Olefsky, J.M., J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Лиганды активируют или подавляют указанные факторы транскрипции, которые осуществляют контроль генов, участвующих в процессах метаболизма, дифференцировки и размножения (Laudet, V. and Н. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks, 2002, San Diego: Academic Press). В настоящее время, проектом Геном Человека идентифицировано приблизительно 4 8 членов данного семейства, и родственные лиганды были идентифицированы для 28 из них (Giguere, V., Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Данное семейство белков состоит из модульных структурных доменов, которые могут заменяться в пределах членов семейства без потери функции. Типичный ядерный рецептор содержит гипервариабельный N-концевой участок, консервативный ДНК-связывающий домен (DBD), шарнирную область и консервативный лиганд-связывающий домен (LBD). Функцией DBD является нацеливание рецептора на специфические последовательности ДНК
(элементы ответа NHR или NRE), и функцией LBD является
узнавание его родственного лиганда. В последовательности ядерного рецептора имеются области, участвующие в активации транскрипции. AF-1 домен расположен у N-конца и конститутивно активирует транскрипцию (Rochette-Egly, С. Et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, С. et al., Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), в то время как AF-2 домен встроен в LBD-область, и его транскрипционная активность является лиганд-зависимой (Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерные рецепторы могут существовать в виде мономеров, гомодимеров или гетеродимеров и могут связываться с прямыми или инвертированными нуклеотидными повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual., Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304).
Члены указанного выше семейства существуют либо в активированном, либо в подавленном основном биологическом состоянии. Основной механизм генной активации включает лиганд-зависимый обмен корегуляторных белков. Указанные корегуляторные белки называют коактиваторами или корепрессорами (McKenna, L.J. et al., Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерный рецептор в репрессивном состоянии связывается с его элементом ответа в ДНК и ассоциируется с белками-корепрессорами, рекрутирующими деацетилазы гистонов (HDAC)(Jones, P.L. and Y.B. Shi., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). В присутствии агониста происходит обмен корепрессоров с коактиваторами, которые в свою очередь рекрутируют факторы транскрипции, собирающиеся в АТР-зависимый хроматин-ремоделирующий комплекс. Гистоны являются высокоацетилированными белками, вынуждающими нуклеосому развернуться и уменьшающими репрессию. Домен AF-2 функционирует как лиганд-зависимый молекулярный переключатель для обмена корегуляторных белков. В присутствии агониста, домен AF-2 претерпевает конформационный переход и представляет поверхность на LBD для взаимодействия с белками-коактиваторами. В отсутствие агониста или в присутствии антагониста, домен AF-2 представляет поверхность, которая способствует взаимодействиям с белками-корепрессорами. Поверхности на домене LBD, взаимодействующие как с коактиваторами, так и с корепрессорами,
перекрываются и, таким образом, обеспечивается консервативный молекулярный механизм генной активации или репрессии, который является общим для членов данного семейства факторов транскрипции (Xu, Н.Е. et al., Nature 2002, 415 (6873), 813817) .
Природные лиганды, которые регулируют биологическую активность ядерных рецепторов, были идентифицированы приблизительно только для половины из известных ядерных рецепторов. Рецепторы, для которых природные лиганды не были идентифицированы, названы "сиротскими рецепторами". Обнаружение лигандов или соединений, которые взаимодействуют с сиротским рецептором, ускорит понимание роли ядерного рецептора в физиологии и развитии заболевания и облегчит поиск новых терапевтических подходов. Подклассом указанных рецепторов, для которых природный лиганд не был идентифицирован, являются рецепторы, родственные эстрогеновым рецепторам (ERR).
ERR-a (также известный как ERR-1), сиротский рецептор, является первым из трех идентифицированных членов рецепторов эстрогена, родственных подсемейству сиротских ядерных рецепторов (ERR-a,р,у). Подсемейство ERR является
близкородственным рецепторам эстрогена (ER-a и ER-P). Ядерные рецепторы ERR-a и ERR-р впервые были выделены способом гибридизации в условиях пониженной жесткости (Giguere, V. et al., Nature 1988, 331, 91-94) с последующим обнаружением ERR-y (Hong, Н. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). Рецепторы ERR и ER имеют сходство последовательности с высокой гомологией, наблюдаемой в их доменах DBD, приблизительно 60%, и все взаимодействуют с классическим элементом отклика в ДНК на эстроген. Представленные недавно биохимические данные показали, что рецепторы ERR и ER делят между собой гены-мишени, включающие pS2, лактоферин, ароматазу и остеопонтин, и используют совместно корегуляторные белки (Giguere, V., Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T.
Teng, J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Поэтому, одной из основных функций ERR является регуляция отклика эстроген-чувствительных генов. Эффект стероидного эстрогенного гормона, главным образом, опосредуется в молочной железе, костях и эндометрии. Таким образом, идентификация соединений, которые будут взаимодействовать с ERR, принесет пользу для лечения связанного с костями заболевания, рака молочной железы и для процесса репродукции.
Было показано, что ERR-a присутствует как в нормальной ткани молочной железы, так и в злокачественной опухолевой ткани молочной железы (Ariazi, Е.А. et al., Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Полученные данные показали, что основной функцией ERR-a в нормальной ткани молочной железы является подавление чувствительных к эстрогену генов. Было показано, что в злокачественных опухолях молочной железы или в линии клеток, которые не являются эстроген-зависимыми (ER-a отрицательные), ERR-a находится в активированном состоянии (Ariazi, Е.А. et al., 2002). Поэтому, соединения, которые будут
взаимодействовать с ERR-a, могут оказаться пригодными средствами для лечения рака молочной железы, являющегося ER-a-отрицательным и нечувствительным к классической антиэстрогенной терапии, или они могут быть использованы в качестве вспомогательного средства для лечения рака молочной железы, чувствительного к антиэстрогенам. Указанные средства могут действовать как антагонисты путем снижения биологической активности ERR-a в данных конкретных тканях.
Многие женщины в постклимактерическом периоде испытывают остеопороз, состояние, которое возникает в результате снижения продукции эстрогена. Снижение уровней эстрогена приводит к потере костной массы (Turner, R.T. et al., Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболическое воздействие на рост костной массы наблюдали при введении эстрогенов больным с остеопорозом в постклимактерическом периоде (Pacifici, R., J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051), но молекулярный механизм данного эффекта неизвестен, поскольку нокаутированные по ER-a и ER~P
животные имели незначительные дефекты скелета, где обычно опосредуется действие эстрогенов (Korach, K.S., Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. et al., J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Экспрессия рецептора ERR-a в кости регулируется эстрогеном (Bonnelye, E.et al., Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E.et al., J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR-a сохраняется на протяжении стадий дифференцировки остеобластов. Повышенная экспрессия ERR-a в остеобластах свода черепа крысы, принятой модели дифференцировки кости, приводит к повышению образования костных узелков, в то время как обработка остеобластов свода черепа крысы антисмысловой последовательностью ERR-a приводит к уменьшению образования костных узелков. ERR-a также регулирует остеопонтин, белок, который, как полагают, вовлечен в образование костного матрикса. Следовательно, соединения, которые будут модулировать ERR-a путем повышения его активности, могут иметь анаболическое воздействие на восстановление плотности кости и оказывать благоприятное действие, превышающее действие имеющихся способов лечения, которые предотвращают потерю костной массы, но не имеют анаболического эффекта. Такие соединения могут повышать активность рецепторов двумя возможными механизмами: i) могут повышать ассоциацию рецептора с белками, которые увеличивают его активность или улучшают стабильность рецептора; и ii) могут увеличивать внутриклеточные концентрации рецептора и, следовательно, повышать его активности. В противоположность, относительно заболеваний кости, которые возникают в результате нарушения роста кости, соединения, которые будут взаимодействовать с ERR-a и уменьшать его биологическую активность, могут оказаться благоприятными для лечения указанных заболеваний путем торможения роста кости. Антагонизм ассоциации рецептора с белками-коактиваторами снижает активность рецептора.
ERR-a также присутствует в ткани сердца, жировой и мышечной ткани и образует транскрипционный активный комплекс с
семейством коактиваторов PGC-1, коактиваторов, вовлеченных в энергетический гомеостаз, митохондриальный биогенез,
глюконеогенез в печени и в регуляцию генов, участвующих в бета-окислении жирных кислот (Kamei, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR-a регулирует экспрессию промотора среднецепочечной ацил-СоА дегидрогеназы (MCAD). Среднецепочечная ацил-СоА дегидрогеназа вовлекается в первоначальную реакцию бета-окисления жирных кислот. Полагают, что в жировой ткани ERR-a регулирует расход энергии посредством регуляции MCAD (Sladek, R. et al., Mol. Cell Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and D.P. Kelly, J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). В экспериментах с антисмысловыми
последовательностями, проведенных на остеобластах свода черепа крысы, кроме ингибирования образования костных узелков наблюдали увеличение маркеров дифференцировки адипоцитов, включающих аР2 и PPAR-y (Bonnelye, Е. Et al., Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Недавно описана нокаутированная по ERR-a модель, которая имеет сниженную жировую массу относительно дикого типа, и анализ данных ДНК-чипа показал изменение уровней экспрессии генов, вовлеченных в адипогенез и энергетический метаболизм (Luo, J. et al., Mol. Cell Biol. 2003, 23(22), 79477956). Исследователями совсем недавно показано, что ERR-a регулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, ген которой имеет защитный механизм от атеросклероза (Sumi, D. and L.J. Ignarro, Proc. Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Данные биохимического исследования подтверждают участие ERR-a в метаболическом гомеостазе и дифференцировке клеток в адипоциты. Следовательно, взаимодействующие с ERR-a соединения могут воздействовать на энергетический метаболизм и поэтому могут оказаться благоприятными для лечения ожирения и болезненных состояний, родственных метаболическому синдрому, включающих атеросклероз и диабет (Grundy, S.M. et al., Circulation 2004, 109(3), 433-438) .
Компания Lion Bioscience AG описывает использование некоторых производных пиразола в качестве антагонистов ERR-a
для лечения рака, остеопороза, ожирения, липидных нарушении и сердечнососудистых заболеваний и для регуляции репродуктивной функции (European Published Patent Application 1398029).
Постоянная потребность в новых обратных агонистах ERR-a существует до сих пор. Также, имеется потребность в обратных агонистах ERR-a, пригодных для лечения состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включающие такие заболевания, которые связаны с остеогенезом), рак молочной железы (включающий такие заболевания, которые нечувствительны к антиэстрогенной терапии), сердечнососудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и такое, которое связано с образованием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое заболевание спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез,
остеолитический метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую
полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность .
Сущность изобретения
Во многих вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным, например, в качестве обратных агонистов рецептора ERR-a, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений, к способам получения фармацевтических композиций, содержащих одно или более таких соединений, и к способам лечения, предотвращения,
торможения или уменьшения интенсивности одного или более заболеваний, связанных с ERR-a, с помощью таких соединений или фармацевтических композиций.
Один аспект настоящего изобретения характеризуется соединением формулы (I)
(I)
где
X является S или О; п равно 1-4;
Ri означает галоген, необязательно замещенный С^алкил, необязательно замещенный С^алкокси или гидроксил;
R2 выбирают из замещенного галогеном Ci-залкила, циано, галогена, -C(0)NH2 и -С (О) О-С^алкила, или альтернативно R2 соединяется вместе с R3 с образованием арила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R2 и R3, как показано, присоединены;
R3 означает Н, или альтернативно R3 связывается вместе с R2 с образованием арильного кольца, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R3 и R2, как показано, присоединены;
R4 означает галоген, циано, замещенный галогеном Ci-залкил, -СзСН, -С (О) 0-С1_4алкил, -C(0)NH2 или -S (02) -С^алкил; и
R5 и R6 означают независимо Н или необязательно замещенный С1-4алкил, или альтернативно R5 и R6 соединяется вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного 5-9-членного N-содержащего гетероарила или необязательно замещенного 5-7-членного N-содержащего
гетероциклила;
или его оптическим изомером, энантиомером, диастереомером, цис-транс-изомером, рацематом, пролекарством или
фармацевтически приемлемой солью.
Другой аспект настоящего изобретения характеризуется
фармацевтической композицией, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также характеризуется способом лечения субъекта, страдающего от или с поставленным диагнозом заболевания, нарушения или состояния, опосредуемого активностью ERR-a, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I). Такое заболевание, нарушение или состояние может включать, но не ограничиваться ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включающие такие, которые связаны с остеогенезом), рак молочной железы (включая нечувствительный к антиэстрогенной терапии), сердечнососудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и заболевания, связанные с образованием хряща) , хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую
полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может составлять приблизительно от 0,1 мг/день до 5000 мг/день.
Настоящее изобретение также характеризуется способом получения фармацевтической композиции, включающим смешивание любого из соединений согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
Дополнительные варианты осуществления изобретения и преимущества изобретения станут очевидными из подробного обсуждения, схем, примеров и формулы изобретения, представленных ниже.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к новым модуляторам ERR-a и их композициям для лечения, уменьшения интенсивности, предотвращения или ингибирования многочисленных состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, рак, артрит, воспалительное заболевание дыхательных путей, связанные с костями заболевания, метаболические нарушения и связанные с ними симптомы или осложнения.
Один аспект настоящего изобретения отличается соединением формулы (I)
где
X является S или О; п равно 1-4;
Ri означает галоген, необязательно замещенный С^алкил, необязательно замещенный С^алкокси или гидроксил;
R2 выбирают из замещенного галогеном Ci-залкила, циано, галогена, -C(0)NH2 и -С (О) О-С^алкила, или альтернативно R2 соединяется вместе с R3 с образованием арила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R2 и R3 присоединены;
R3 означает Н, или альтернативно R3 соединяется вместе с R2 с образованием арильного кольца, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R3 и R2 присоединены;
R4 означает галоген, циано, замещенный галогеном СЧ-залкил, -С=СН, -С (О) 0-Сх-4алкил, -C(0)NH2 или -S (02) -С^алкил; и
R5 и R6 означают независимо Н или необязательно замещенный С1_4алкил, или альтернативно R5 и R6 соединяются вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно
замещенного 5-9-членного N-содержащего гетероарила или необязательно замещенного 5-7-членного N-содержащего
гетероциклила;
или его оптическим изомером, энантиомером, диастереомером, цис-транс-изомером, рацематом, пролекарством или
фармацевтически приемлемой солью.
В частности, настоящее изобретение включает цис-транс-изомер соединения формулы (I) , которая имеет следующую структуру, где X, n, Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как описано выше:
В особенности, Ri является незамещенным С^алкокси. Точнее, Ri означает -0-СН3.
В особенности, R2 означает CF3. В особенности, R3 означает Н.
В особенности, R2 соединяется вместе с R3 с образованием арила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R2 и R3, как показано, присоединены. Точнее, R2 соединяется вместе с R3 с образованием фенила, конденсированного с фенильным кольцом, с которым R2 и R3, как показано, соединены.
В особенности, R2 означает CF3, и R3 означает Н.
В особенности, R4 означает циано. Точнее, R4 означает циано, и R2 означает CF3.
В особенности, X означает S.
В особенности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где
Ri означает -0-СН3; R2 означает CF3;
Из означает Н; R4 означает CN; X означает S;
Rs и R6 означают независимо С^алкил, или альтернативно R5 и R6 соединены вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного члена, выбранного из
Он- Си- CN* NCN-
ОО .4/-.. и \_/
О* и
HN N-!
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фамацевтически приемлемую соль.
Конкретнее, пример настоящего изобретения включает соединения формулы (I) , где R5 и R6 означают -СН3, или альтернативно R5 и R6 соединены вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного члена, выбранного из
о+ о+ с>
HN N-!
Вариантом осуществления настоящего изобретения является предоставление соединения, выбранного из:
4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2, 4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2, 4-диоксо-З-(2-пиперидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиразол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2, 4-диоксо-З-(2-пиррол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила; и
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила.
Точнее, соединением является
Точнее, соединением является
Точнее, соединением является
Точнее, соединением является
Другой аспект настоящего изобретения характеризуется фармацевтической композицией, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. В особенности, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может содержать, по меньшей мере, один дополнительный агент, лекарство, лекарственное средство, антитело и/или ингибитор для лечения, уменьшения интенсивности или предотвращения заболевания, опосредованного ERR-a. Более конкретно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение, выбранное из:
4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиперидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиразол-1-илэтил)тиазолидин-5
илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиррол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила; и
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролйдин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила.
Конкретнее, фармацевтическая композиция согласно
настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно соединение следующей формулы
Настоящее изобретение также характеризуется способом лечения субъекта, страдающего от или с поставленным диагнозом заболевания, нарушения или состояния, опосредуемого активностью ERR-a, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также характеризуется способом предотвращения или торможения развития состояния,
опосредованного ERR-a, у субъекта, нуждающегося в этом, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также характеризуется способом лечения предиабетического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).
Такое заболевание, нарушение или состояние может включать, но не ограничиваться ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включающие
такие, которые связаны с остеогенезом), рак молочной железы (включая нечувствительный к антиэстрогенной терапии), сердечнососудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и такое заболевание, которое связано с образованием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический метастаз кости, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность.
Согласно одному аспекту изобретения описанные соединения и композиции пригодны для уменьшения интенсивности симптомов, связанных с перечисленными ниже состояниями и заболеваниями, для лечения и предотвращения или торможения развития следующих состояний и заболеваний: костного заболевания,
костеобразования, образования хрящевой ткани, потери хряща, дегенерации хряща, повреждения хряща, анкилозирующего спондилита, хронического повреждения спины, подагры, остеопороза, остеолитического метастаза кости, множественной миеломы, хондросаркомы, хондродисплазии, несовершенного остеогенеза, остеомаляции, болезни Педжета, ревматической полимиалгии, псевдоподагры, артрита, ревматоидного артрита, инфекционного артрита, остеоартрита, псориатического артрита, реактивного артрита, детского артрита, синдрома Рейтера и "туннельного синдрома".
Согласно другому аспекту изобретения описанные соединения и композиции пригодны для уменьшения интенсивности симптомов, связанных с перечисленными ниже состояниями и заболеваниями, для лечения и предотвращения и/или торможения развития следующих состояний и заболеваний: периодонтального
заболевания, хронического воспалительного заболевания
дыхательных путей, хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких.
Согласно следующему аспекту изобретения, описанные соединения и композиции пригодны для уменьшения интенсивности симптомов, связанных с раком молочной железы, для лечения и предотвращения и/или торможения развития рака молочной железы.
Согласно еще одному аспекту изобретения, описанные соединения и композиции пригодны для уменьшения интенсивности симптомов, связанных с перечисленными ниже состояниями и заболеваниями, для лечения и предотвращения и/или торможения развития следующих состояний и заболеваний: метаболического синдрома, ожирения, нарушений энергетического гомеостаза, диабета, липидных нарушений, сердечнососудистых расстройств, атеросклероза, гипергликемии, повышенных уровней глюкозы в крови и инсулинорезистентности.
В особенности, способ согласно настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества, (а) по меньшей мере, одного соединения формулы (I); и (Ь) по меньшей мере, одного дополнительного агента, выбранного из второго обратного агониста ERR-a, антагониста ERR-a, модулятора глюкокиназы, антидиабетического средства, средства против ожирения, средства, снижающего уровень липидов, антитромботического средства, прямого ингибитора тромбина и средства, снижающего кровяное давление, причем указанное введение осуществляется в любом порядке. Более конкретно, дополнительный агент в пункте (Ь) является вторым обратным агонистом ERR-a, отличным от соединения в пункте (а). Точнее, дополнительный агент в пункте (Ь) представляет собой средство против ожирения, выбранное из антагонистов СВ1, ингибиторов обратного захвата моноаминов и ингибиторов липазы. Точнее, дополнительный агент в (Ь) выбирают из римонабанта, сибутрамина и орлистата.
Настоящее изобретение также характеризуется способом лечения или торможения развития одного или более ERR-a
опосредованных состояний, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции согласно изобретению.
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа получения фармацевтической композиции, включающего смещение любого из соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение также характеризуется фармацевтической композицией, которая включает, без ограничения, одно или более из описанных соединений и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.
В следующем варианте осуществления изобретения, способ
лечения или уменьшения интенсивности ERR-cc-опосредованного состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) , где терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,5 мг/дозу до 1000 мг/дозу. Точнее, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В другом варианте осуществления изобретения, количество доз в день соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В еще одном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,001 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. Точнее, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,01 мг/кг/день до 2 мг/кг/день.
В следующем варианте осуществления изобретения, способ предотвращения или торможения развития ERR-a-опосредованного состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) , где терапевтически
эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В другом варианте осуществления изобретения, количество доз в день соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В еще одном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,001 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. Точнее, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,01 мг/кг/день до 2 мг/кг/день.
В еще одном варианте осуществления изобретения, способ лечения предиабетического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному выше субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) , где терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В другом варианте осуществления изобретения, количество доз в день соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В еще одном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,001 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. Точнее, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет приблизительно от 0,01 мг/кг/день до 2 мг/кг/день.
Изобретение дополнительно описано ниже.
Л) Термины
Некоторые термины определены ниже посредством их использования по всему описанию.
Если не указано иное, термин "алкил", употребляемый в описании, используется ли он самостоятельно или как часть группы-заместителя, относится к насыщенному, разветвленному или с прямой цепью одновалентному углеводородному радикалу, полученному при удалении одного атома водорода от одного атома
углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил; этилы, такие как этанил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, алкильными группами являются Ci-балкил, с Ci-залкилом будучи особенно предпочтительными. Радикалы "алкокси" являются простыми 0-эфирами, образованными из ранее описанных алкильных групп с прямой и разветвленной цепью. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкил или алкокси независимо замещены от одной до пяти, предпочтительно от одной до трех группами, включающими, но не ограниченными ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген (F, CI, Вг или I).
Термин "алкенил" относится к ненасыщенному разветвленному, с прямой цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованному в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Радикал может находиться либо в цис-, либо в транс-конформации около двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,З-диен-1-ил, бута-1,З-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-З-ил, циклобута-1,З-диен-1-ил, и т.д.; и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкенил замещен от одной до пяти, предпочтительно от одной до трех группами, включающими, но не ограничивающимися ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген.
Термин "алкинил" относится к ненасыщенному разветвленному, с прямой цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, образованному в результате удаления одного атома
водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-З-ил, бут-З-ин-1-ил, и т.д.; и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкинил замещен от одной до пяти, предпочтительно от одной до трех группами, включающими, но не ограничивающимися ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген.
Термин "гетероарил" относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, образованному в результате удаления одного атома водорода от исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические и бициклические системы, где одно или оба кольца являются гетероароматическими. Гетероароматические кольца могут содержать 1-4 гетероатома, выбранные из О, N и S. Примеры включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолизина, изоиндола, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения, "гетероарил" является замещенным. Например, "гетероарил" может быть замещен, например, необязательно замещенным Ci-балкилом, С2_ балкенилом, Сг-бэлкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С (О) 0-Сг-4алкилом, -С (О) NR'R"-OR', -SR'-C(0)R', -N(R')(R"), -S(0)2-R1 и -S (0) 2-N (R') (R") , где R' и R" независимо выбирают из H, Ci_ балкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.
Термин "арил", употребляемый в описании, относится к ароматическим группам, содержащим стабильную шестичленную моноциклическую, или десятичленную бициклическую или четырнадцатичленную трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода. Примеры арильных
групп включают, но не ограничиваются ими, фенил или нафталенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, "арил" является замещенным. Так, например, "арил" может быть замещен, к примеру, необязательно замещенным Ci-балкилом, Сг-балкенилом, С2_6алкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С (О) ОН, -C(0)0-Ci_ 4алкилом, -C(0)NR'R"-OR', -SR', -OR', -C(0)R', -N(R')(R"), -S(0)2-R' И -S(0)2-N(R') (R") , где R' и R" независимо выбирают из H, Ci-балкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.
Термин "гетероциклил" или "гетероцикл" означает 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную единичную или конденсированную кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и от 1 до б гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероциклильная группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, 2-имидазолин, имидазолидин; морфолин, оксазолин, 2-пирролин, 3-пирролин, пирролидин, пиридон, пиримидон, пиперазин, пиперидин, индолин, тетрагидрофуран, 2-пирролин, 3-пирролин, 2-пиразолин, индолинон. В некоторых вариантах осуществления изобретения, "гетероциклил" или "гетероцикл" может быть замещен, к примеру, необязательно замещенным Ci-балкилом, С2_балкенилом, С2_балкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С (О) ОН, -С (О) О-С^алкилом, -С (О) NR'R"-OR', -
SR1, -С (О) R', -N(R')(R"), -S(0)2-R' И -S (О) 2-N (R') (R") , где R' и R" независимо выбирают из Н, Ci-балкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.
Термин "оксо", используется ли самостоятельно или как часть группы-заместителя, относится к =0 либо у атома углерода, либо у атома серы. Например, фталимид и сахарин являются примерами соединений с оксо-заместителями.
Термин "цис-транс-изомер" относится к стереоизомерным олефинам или циклоалканам (или гетероаналогам), которые отличаются положениями атомов (или групп) относительно основной плоскости: в цис-изомере атомы находятся на одной и той же стороне плоскости; в транс-изомере они находятся на
противоположных сторонах плоскости.
Термин "замещенный" относится к радикалу, у которого один или более атомов водорода каждый независимо замещен одними и теми же или разными заместителями.
В отношении заместителей, термин "независимо" означает, что если возможно более одного из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Термин "композиция" предназначен охватить продукт, содержащий определенные ингредиенты в установленных количествах, а также любой продукт, который произведен, прямо или косвенно, из комбинаций определенных ингредиентов в установленных количествах.
Термин "субъект", употребляемый в описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее
предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Изобретением предусмотрено, что определение любого заместителя или переменной у отдельного места в молекуле должно быть независимым от их определений в другом месте в такой молекуле. Понятно, что заместители и картина замещения у соединений согласно настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, являющихся химически устойчивыми и которые могут быть легко синтезированы способами, известными в данной области, а также способами, приведенными в описании.
Термин "обратный агонист", употребляемый в описании, относится к соединениям или веществам, которые проявляют способность снижать конститутивный уровень активации рецепторов в отсутствие агониста взамен только блокированию активации, индуцируемой связыванием агониста у рецептора.
Метаболические нарушения, заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, диабет, ожирение и связанные с ними симптомы или осложнения. Они включают такие состояния, как IDDM (инсулинзависимый сахарный диабет), NIDDM (инсулиннезависимый сахарный диабет), IGT (нарушенная толерантность к глюкозе), IFG (нарушенная гликемия натощак),
синдром X (или метаболический синдром), гипергликемия, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность. Состояние, такое как IGT или IFG также называют как "предиабетическое состояние" или "предиабетический
статус(ситуация)".
Известны способы в области определения эффективных доз с целью терапии и профилактики для описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств, независимо от того, составлены ли они в одной и той же композиции или нет. Что касается терапевтических целей, термин "терапевтически эффективное количество", употребляемый в описании, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, используемого как такового или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе, животном или человеке, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, где ответ включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению. Что касается профилактических целей (т.е., торможение начала или развития нарушения), термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, используемого как такового или в комбинации, которое оказывает терапевтический эффект или тормозит у субъекта начало или развитие нарушения, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет комбинации двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере, одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если вводится как таковое, но является терапевтическим или профилактическим, если вводится в комбинации со вторыми или дополнительными лекарственными средствами согласно изобретению; или (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или
субпрофилактическим, если средства вводятся по отдельности, но является терапевтическим или профилактическим, когда средства вводятся вместе.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Другие соли, хорошо известные специалистам в данной области, однако, могут быть используемы при получении соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Типичные органические или неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, хлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную,
метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахарную или
трифторуксусную кислоту. Типичные органические или
неорганические основания включают, но не ограничиваются ими, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминиевые, кальциевые, литиевые, магниевые, калиевые, натриевые и цинковые соли.
В) Соединения
Типичные примеры соединений согласно настоящему изобретению перечислены в таблице I
Таблица I
Структура
Соединение №
Название
1-^ 0 9снз ?F3 0
4-{2-Метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил
0 ОСН3 CF3 0
4-{4-[3-(2-
Диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
о 9снз 9F3
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
0 OCH3 CF3 0
4-(2-Метокси-4-{3-[2-(4-
метилпиперазин-1-
ил)этил]-2,4-
диоксотиазолидин-5-
илиденметил}фенокси)-3-
трифторметилбензонитрил
v 0 F CF3 0
4-{4-[3-(2-
Диметиламиноэтил)-2,4 -диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил
ГЛ • 0 l 1Рз
0 N-д ]LC A^°^As
4-{2-Фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил
4-{4-[3-(2-Диэтиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
0 OCH3 CF3 0
4-{4-[3-(2-Имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил
0 ?СНз CF3 0
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиперидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси} - 3-трифторметилбензонитрил
и о ?снз 9Рз 0
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиразол-1-
илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
м 0 ?снз 9Рз
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила
,-. 0 оснз CF3
^CN
4-{4-[3-(2-Азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
0 ?СНз CF3 0
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиррол-1-
илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил
С) Синтез
Изобретение предоставляет способы получения раскрытых соединений согласно традиционным способам органического синтеза, а также матричные или комбинаторные способы синтеза. Схема 1 описывает предлагаемые пути синтеза. Опираясь на схему,
предписанные указания ниже и примеры, специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для данного соединения согласно изобретению. Указанные способы представляют собой типичный пример схем синтеза, но они не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения.
В случае, когда соединения согласно данному изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, соответственно, они могут существовать в виде энантиомеров. В случае, если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. В случае, когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к смесям стереоизомеров, указанные изомеры могут быть разделены обычными процедурами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, либо посредством стереоспецифического синтеза, либо путем разделения. Соединения могут быть разделены, например, на компоненты энантиомеров или диастереомеров стандартными способами, такими как образование стереоизомерных пар путем получения соли с оптически активным основанием с последующей фракционнированной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты. Соединения также могут быть разделены путем образования стереоизомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены посредством хиральной колонки ВЭЖХ. Понятно, что все стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры, геометрические изомеры и их энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и как таковые предназначены быть включенными в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е., гидраты) или с общими органическими растворителями, и такие сольваты также предназначены быть включенными в объем данного изобретения.
Примеры описанных путей синтеза включают схему 1 и примеры
от 1 до 4. Соединения, аналогичные целевым соединениям указанных выше примеров, могут быть получены подобными способами. Раскрытые соединения являются пригодными в качестве фармацевтических средств, как представлено в описании.
Сокращения или акронимы, используемые в описании, включают:
AIBN (2, 2'-Азобисизобутиронитрил)
Вое (трет-Бутилкарбамат)
ВОР (Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония
гексафторфосфат)
BuLi (Бутиллитий)
DIBAL-H (Диизобутилалюминийгидрид) DMAP (4-(Диметиламино)пиридин) DME (Диметиловый эфир этиленгликоля) DMF (Диметилформамид) (ДМФ)
DMPU (1,З-Диметил-3,4,5,б-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон) DMSO (метилсульфоксид) (ДМСО)
EDC (N-(З-Диметиламинопропил) -N'-этилкарбодиимид) EDCI (1-(З-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
хлоргидрат)
Et (Этил)
EtOAc (Этилацетат) ч (час(ы))
HATU (О- (7-Азабензотриазол-1-ил) -N, N, N', N'-тетраметилурония гексафторфосфат)
НМРА (Гексаметилфосфорамид)
HOBt (1-Гидроксибензотриазола моногидрат)
LCMS (высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) (ЖХМС)
LDA (литийдиизопропиламид)
LHMDS (литийгексаметилдисилазид)
Me (метил)
мг (миллиграмм)
MOM (Метоксиметил)
NaHMDS (натрия гексаметилдисилазид)
NaOfcBu (натрия трет-бутилат)
NBS (N-Бромсукцинимид)
NMP (N-Метилпирролидинон)
rt или RT (комнатная температура)(кт)
SPE (твердофазная экстракция)
TBTU (0-Бензотриазол-1-ил-1\1, N, N', N'-тетраметилурония
гексафторфосфат)
TEMPO (2, 2, б, б-Тетраметил-1-пипердинилокси, свободный радикал)
TFA (трифторуксусная кислота) (ТФУ) THF (тетрагидрофуран) (ТГФ) TLC (тонкослойная хроматография) (ТСХ) Общее руководство
Схема 1
Соединения формулы I, где n, Ri, R2, R3, R4, R5 и Re определены в описании, могут быть синтезированы посредством общего пути синтеза, проиллюстрированного на схеме 1. Обработка соответствующих гидроксибензальдегида II и арилфторида III, оба из которых являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов, основанием, таким как К2СО3, в растворителе, таком как ДМФ, при температуре предпочтительно между 25-150°С, может привести к феноксиальдегиду IV. Реакцией Кневенагеля альдегида IV с
циклическим дионом V в присутствии каталитического количества основания, такого как пиперидин, и кислоты, такой как бензойная кислота, можно получить феноксипроизводный циклический дион VI. Реакцию Кневенагеля обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре предпочтительно между 100-200°С. Реакцию между альдегидом IV и циклическим дионом V также можно осуществлять с основанием, таким как ацетат натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре предпочтительно между 50-150°С или в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре предпочтительно между 50-150°С. Обработкой диона VI соответствующим амином VII, где LG является удаляемой группой, такой как хлор, бром, иод или мезилат, в присутствии основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ДМФ, при температуре предпочтительно между 25-150°С, можно получить соединения формулы I. ПРИМЕРЫ
Пример 1
4-{2-Метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил
А. 4-(4-Формил-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил Раствор ванилина (1,65 г, 10,86 ммоль) и 4-фтор-З-трифторметилбензонитрила (10,26 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали К2СОз (2,83 г, 21,72 ммоль), и смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и распределяли между EtOAc и Н20. Органическую фазу промывали водой (Зх), сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (EtOAc/гексаны) привела к указанному в заголовке соединению. 1Н-ЯМР (400Гц, CDC13)5
10,00(с, 1Н), 8,00(м, 1Н), 7,68(дд, 1Н), 7,58-7,53(м,2Н), 7,29(д,1Н), 6,75(д,1Н), 3,83(с,ЗН); ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 322,1
(рассчитано для Ci6HiiF3N03, 322, 06).
B. 4 -[4- (2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрил
Тиазолидин-2,4-дион (2,55 г, 21,79 ммоль) и 4-(4-формил-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил (21,79 ммоль)
растворяли в толуоле (150 мл) и обрабатывали бензойной кислотой
(3,27 ммоль) и пиперидином (2,83 ммоль). Колбу снабжали ловушкой Дина-Старка, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 130°С на масляной бане в течение 12 ч. После охлаждения до кт, продукт собирали фильтрованием и растирали в гексанах с получением указанного в заголовке соединения. гН-ЯМР
(400Гц, DMSO-d6)5 12,68(NH), 8,32(д, 1Н), 8,00(дд, 1Н), 7,83(с, 1Н), 7,49(д, 1Н), 7,36(д, 1Н), 7,26(дд, 1Н), 6,90(д, 1Н), 3,77(с, ЗН), ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 421,0 (рассчитано для Ci9Hi2F3N204S, 421, 04) .
C. 4-(2~Метокси-4~[3-(2~морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-
трифторметилбензонитрил
Раствор 4- [4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2-
метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрила (40 мг, 0,095 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,095 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) обрабатывали К2С03 (33 мг, 0,24 ммоль) и нагревали до 80°С с помощью алюминиевого нагревательного элемента. Через 12 ч, реакционную смесь охлаждали до кт и распределяли между EtOAc (5 мл) и Н20 (5 мл) . Органическую фазу промывали Н20 (2x5 мл) , сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение. ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 7, 97(д, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,68(дд, 1Н), 7,19(м, ЗН), 6,76(д, 1Н) , 3,90(т, 2Н) , 3,82(с, ЗН), 3,67(ушир.с, 4Н), 2,64(т, 2Н) , 2,51(ушир.с, 4Н) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 534,2 (рассчитано для С25Н2зЕзЫз053, 534, 12).
Пример 2
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-
илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали практически, как описано в примере 1С, за исключением того, что (2-хлорэтил)диметиламин использовали вместо 4-(2-
хлорэтил)морфолина. гН-ЯМР (400Гц,- CDC13)6 7, 97(д, 1Н) , 7,87 (с, 1Н), 7,68(дд, 1Н), 7,19(м, ЗН), б,78(д, 1Н), 3,90(т, 2Н), 3,81(с, ЗН) , 2,61(ушир.т, 2Н), 2,31(бс, 6Н), ЖХ/МС (m/z) [М+1] + 492, 1 (рассчитано для C23H2iF3N304S, 492, 11).
Пример 3
4-{4- [2,4-Диоксо-З- (2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали практически, как описано в примере 1С, за исключением того, что 1-(2-хлорэтил)пирролидин использовали вместо 4-(2-
хлорэтил)морфолина. гН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 7,90(д,1Н), 7,80(с, 1Н), 7,61(дд, 1Н), 7,11(м, ЗН), б,68(д, 1Н), 3,92(т, 2Н), 3,72(с, ЗН), 2,87(ушир.с, 2Н) , 2,72(ушир.с, 4Н) , 1,80(ушир.с, 4Н), ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 518,1 (рассчитано для C25H23F3N3O4S, 518,13).
Пример 4
4-(2-Метокси-4-{3-[2-(4-метилпипераЗин-1-ил)этил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали практически, как описано в примере 1С, за исключением того, что 1-(2-хлорэтил)-
4-метилпиперазин использовали вместо 4-(2-хлорэтил)морфолина. ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 7, 88(д, 1Н) , 7,б9(с, 1Н) , 7,59(дд, 1Н) , 7,25(д, 1Н), 7,09(д, 1Н) , б,70(д, 1Н) , 3,93(ушир.с, 2Н) , 3,76-3,67(м, 5Н) , 3,42(ушир.с, 2Н) , 3,10(т, 2Н) , 2,53(ушир.с, 4Н) , 2,34 (с, ЗН), ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 547, 4 (рассчитано для C26H26F3N404S, 547, 15) . Пример 5
4-{4-[3-(2-Диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4 - [4 - (2, 4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонитрил и (2-хлорэтил)диметиламин, как описано в примере 1. ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 7, 95(с,1Н), 7,76(с, 1Н) , 7,69(дд, 1Н), 7,27(м, ЗН) , 6,84(д, 1Н) , 3,91(т, 2Н) , 2,76(ушир.т, 2Н), 2,40(с, 6Н) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 480,1 (рассчитано для C22Hi8F4N303S, 480, 45).
Пример 6
4-{2-Фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиаЗолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2-фторфенокси]-3-
трифторметилбензонитрил и 4-(2-хлорэтил)морфолин, как описано в примере 1. ^-ЯМР (400Гц, CDC13)5 8, 01 (с, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 7,74(дд, 1Н), 7,34(м, ЗН) , 6,91(д, 1Н) , 3,92(т, 2Н) , 3,69(ушир.т, 2Н), 2,69(ушир.т, 2Н), 2,57(ушир.с, 2Н) ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 522,2 (рассчитано для C24H2oF4N304S, 522, 49).
Пример 7
Указанное в заголовке соединение получали, используя (2-хлорэтил)диэтиламин, как описано в примере 1. 1Н-ЯМР (40СТц, CDC13)5 7, 97(с, 1Н), 7,89(с, 1Н) , 7,68(дд, 1Н) , 7,18(м, ЗН) , б,77(д, 1Н), 3,98(ушир.с, 2Н) , 3,81(с, ЗН) , 2,89(ушир.с, 4Н) , 1,61(ушир.с, ЗН) , 1,18(ушир.с, 5Н) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 520,1 (рассчитано для C25H25F3N3O4S, 520, 54).
Пример 8
4-{4- [3- (2-Имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)-1Н-имидазол, как описано в примере 1. ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 9, 49(ушир.с, 1Н) , 7,97(с, 1Н) , 7,87(с, 1Н) , 7,68(д, 1Н), 7,39(с, 1Н), 7,19(м, 4Н), б,77(д, 1Н), 4,71(т, 2Н), 4,34(т, 2Н), 3,82(с, ЗН) , ЖХМС/MS (m/z) [М+1]+ 515,0 (рассчитано для C24Hi8F3N404S, 515,48). Пример 9
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиперидин-1-ил этил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)пиперидин, как описано в примере 1. 1Н-ЯМР (400Гц,
CDC13)5 1,91 {с, 1H), 7,89(c, 1H) , 7,69(д, 1H) , 7,17(м, ЗН) , б,77(д, 1H) , 4,12(ушир.с, 2H), 3,81(с, ЗН) , 1,62(ушир.с, 8Н) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 532, 3 (рассчитано для C26H25F3N304S, 532, 55). Пример 10
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиразол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси)-3-трифоторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол, как описано в примере 1.
ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 7, 97(с, 1Н) , 7,84(с, 1Н) , 7,б8(дд, 1Н), 7,58(д, ЗН), 7,43(д, 1Н) , 7,18(м, ЗН), б,7б(д, 1Н), б,32(м, 1Н), 4,55(т, 2Н), 4,21(т, 2Н), 3,81(с, ЗН), ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 515,1 (рассчитано для C24H18F3N404S, 515,48).
Пример 11
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)-1Н-[1,2,4]триазол, как описано в примере 1. ХН-ЯМР (400Гц, CDC13)5 8, 93, 8, 80 (ушир.с, 1Н) , 8,13, 8,08(с, 1Н) , 7,97(с, 1Н), 7,85(с, 1Н) , 7,69(дд, 1Н) , 7,18(м, ЗН) , б,77(д, 1Н), 4,64(т, 1Н), 4,б0(т, 1Н) , 4,27(т, 1Н) , 3,93(т, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 516,1 (рассчитано для C23H17F3N504S, 516, 47) .
Пример 12
4-{4-[3-(2-Азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
ОСН3
CF3
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)азепан, как описано в примере 1.
ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 546,3 (рассчитано для C27H27F3N304S, 546,57).
Пример 13
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пиррол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 1-(2-хлорэтил)-1Н-пиррол, как описано в примере 1. 1Н-ЯМР (40СТц, CDC13)5 8, 32(с, 1Н), 8,01(д, 1Н) , 7,93(с, 1Н) , 7,51(д, 1Н) , 7,36(д, 1Н), 7,26(д, 1Н) , 6,91(д, 1Н) , 6,66(д, 2Н) , 5,93(д, 2Н), 4,17(м, 2Н), 3,94(т, 1Н), 3,85(т, 1Н), 3,75(с, ЗН), ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 514,1 (рассчитано для C25Hi9F3N304S, 514,49).
Пример 14
4-{4-[2,4-Диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали, используя 4-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонитрил и 1-(2-хлорэтил)пирролидин, как описано в примере 1. ХН-ЯМР (400Гц, DMSO-d6)6 8,49(с, 1Н), 8,21(дд, 1Н), 8,05(с, 1Н), 7,87(д, 1Н) , 7,64(м, 2Н) , 7,31(д, 1Н) , 3,86(т, 2Н), 2,76(ушир.с, 2Н), 2,60(ушир.с, 4Н), 1,73(ушир.с, 4Н) , ЖХ/МС (m/z) [М+1]+ 506,2 (рассчитано для C24H20F4N3O3S, 506, 49).
D) Общее введение, препараты и дозировки
Соединения согласно настоящему изобретению являются обратными агонистами рецептора ERR-a и поэтому пригодны в
лечении, предотвращении или торможении развития ERR-a-опосредованных состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), костные заболевания (включающие такие, которые связаны с остеогенезом), рак молочной железы (включая нечувствительный к антиэстрогенной терапии), сердечнососудистые расстройства, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща, и такое заболевание, которое связано с образованием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения энергетического гомеостаза, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, "туннельный синдром", гипергликемию, повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность и другие нарушения, заболевания или состояния, связанные с ними.
Изобретение характеризуется способом лечения субъекта с ERR-a-опосредованным заболеванием, указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно изобретению. В частности, изобретение также предоставляет способ лечения или торможения развития рака молочной железы, воспалительного заболевания дыхательных путей или
метаболических нарушений и связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической
композиции, содержащей соединение согласно изобретению.
Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений согласно данному изобретению. Вообще, такие пролекарства должны быть функциональными производными соединений, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению, термин "введение" будет охватывать лечение различных описанных нарушений специфически раскрытым соединением или соединением, которое может не быть специфически раскрытым, но которое превращается в' заданное соединение in vivo после введения субъекту. Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в публикации "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и как таковые предназначены быть включенными в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е., гидраты) или с общими органическими растворителями, и такие сольваты предназначены быть включенными в объем данного изобретения.
В случаях, когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к образованию смесей стереоизомеров, указанные изомеры могут быть разделены обычными методиками, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров либо стереоспецифическим синтезом, либо путем разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие компоненты энантиомеров или диастереомеров стандартными способами, такими как образование стереоизомерных пар, путем получения соли с оптически активным основанием с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты. Соединения также могут быть разделены путем образования стереоизомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения
могут быть разделены с использованием хиральной колонки ВЭЖХ. Понятно, что все стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры, цис-транс-изомеры и их энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.
Е) Применение
1. Дозировки
Специалист в области лечения нарушений, заболеваний или состояний, опосредованных ERR-a, может определить эффективное суточное количество, исходя из результатов испытаний, представленных в описании ниже, и из другой информации. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения согласно изобретению, конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного больного, а также от другого лекарственного средства, которое может принимать больной, как хорошо известного специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное выше эффективное суточное количество может быть занижено или завышено в зависимости от реакции больного, подвергаемого лечению, и/или от оценки врача, предписывающего соединения согласно данному изобретению. Поэтому, диапазоны эффективного суточного количества, упоминаемые в описании, представляют собой только рекомендации, используемые в практике настоящего изобретения.
Предпочтительно, в способе лечения ERR-a-опосредованных нарушений, описанных в настоящем изобретении, любым из соединений, как определено в описании, дозированная форма будет включать фармацевтически приемлемый носитель, содержащий приблизительно от 0,1 мг и до 5000 мг соединения; предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 1000 мг; и наиболее предпочтительно приблизительно от 1 мг до 100 мг соединения, и может быть изготовлен в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Режим ежедневного введения дозы или периодического может быть использован.
Фармацевтические композиции, приведенные в описании, будут
содержать на единицу единичной дозированной формы, например, таблетку, капсулу, порошока, инъекции, суппозитория, чайной ложки и тому подобное, приблизительно от 0,001 мг/кг/день до 10 мг/кг/день соединения настоящего изобретения (особенно, приблизительно от 0,01 мг/кг/день до 1 мг/кг/день, и более предпочтительно, приблизительно от 0,1 мг/кг/день до 0,5 мг/кг/день), и указанные фармацевтические композиции могут быть введены при дозировке приблизительно от 0,001 мг/кг/день до 30 мг/кг/день (особенно приблизительно от 0,01 мг/кг/день до 2 мг/кг/день, более предпочтительно приблизительно от 0,1 мг/кг/день до 1 мг/кг/день и даже наиболее предпочтительно приблизительно от 0,5 мг/кг/день до 1 мг/кг/день).
Предпочтительно, указанные композиции включены в единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, сухие порошки для восстановления или ингаляции, гранулы, пастилки, стерильные парентеральные растворы или суспензии, отмеряемые аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самоинъекции или суппозитории для введения пероральным, интраназальным, сублингвальным, внутриглазным, чрескожным, парентеральным, ректальным, вагинальным способом, ингаляцией сухого порошка или другими ингаляционными или инфузионными способами. Альтернативно, композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как соль декановой кислоты, может быть приспособлена для получения препарата-депо для внутримышечной инъекции.
Для получения твердых фармацевтических композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными для
таблетирования ингредиентами, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивные вещества, дезинтегрирующие средства, лубриканты, антиадгезивные средства и вещества, способствующие скольжению. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются ими, крахмал (т.е., кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизован), лактозу (гранулированная, высушенная распылением или безводная),
сахарозу, основанные на сахарозе разбавители (кондитерский сахар; сахароза плюс приблизительно от 7 до 10 масс, процентов инвертного сахара; сахароза плюс приблизительно 3 масс, процента модифицированных декстринов; сахароза плюс инвертный сахар, приблизительно 4 масс. процента инвертного сахара, приблизительно от 0,1 до 0,2 масс. процента кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, инозит, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (т.е., AVICEL(tm)
микрокристаллическая целлюлоза, доступная от FMC Corp.), дикальция фосфат, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция и тому подобное. Подходящие связывающие и адгезивные средства включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, гуаровую камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал и целлюлозы (т.е., метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,
гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное), водорастворимые или диспергируемые связующие вещества (т.е., альгиновую кислоту и ее соли, магнийалюминийсиликат, гидроксиэтилцеллюлозу [т.е., TYLOSE(tm), доступную от Hoechst Celanese], полиэтиленгликоль, кислоты, образованные из полисахаридов, бентониты,
поливинилпирролидон, полиметакрилаты и желатинизированный крахмал) и тому подобное. Подходящие дезинтегрирующие средства включают, но не ограничиваются ими, крахмалы (кукурузный, картофельный и т.д.), натриевую соль гликолята крахмала, желатинизированные крахмалы, глины (магнийалюминийсиликат) , целлозы (такие как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, желатинизированные крахмалы (т.е., кукурузный крахмал и т.д.), камеди (т.е., агар, гуар, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакант), поперечносшитый поливинилпирролидон и тому подобное. Подходящие лубриканты и антиадгезивные средства включают, но не ограничиваются ими, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, тальк, воски, Stearowet, борную кислоту, хлорид натрия, DL-лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат
магния и тому подобное. Подходящие средства, способствующие скольжению, включают, но не ограничиваются ими, тальк, кукурузный крахмал, двуокись кремния (т.е., CAB-0-SIL(tm) двуокись кремния, доступная от Cabot, SYLOID(tm) двуокись кремния, доступная от W.R. Grace/Davison и AEROSIL(tm) двуокись кремния, доступная от Degussa) и тому подобное. Подсластители и ароматизаторы могут быть добавлены к жевательным твердым дозированным формам для улучшения вкусовых качеств пероральной дозированной формы. Кроме того, красители и покрытия могут быть добавлены или нанесены на твердую дозированную форму для легкости идентификации лекарственного средства или для улучшения эстетического восприятия. Указанные носители получают с фармацевтически активным соединением для получения точной, соответствующей дозы фармацевтически активного вещества с профилем терапевтического высвобождения.
Обычно указанные носители смешивают с фармацевтически активным соединением с получением твердой предварительно образованной композиции, содержащей гомогенную смесь фармацевтически активной формы согласно настоящему изобретению или ее фармацевтически приемлемой соли. Обычно предварительно образованная композиция должна быть получена одним из трех общих способов: (а) влажная грануляция, (Ь) сухая грануляция и (с) сухое смешивание. Ссылка на указанные выше предварительно получаемые композиции, как на гомогенные, означает, что активный ингредиент равномерно распределен во всей композиции таким образом, что композиция может быть легко подразделена на равной степени эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительно получаемую композицию затем разделяют на единичные дозированные формы типа, описанного выше, содержащие приблизительно от 0,1 мг до 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, также могут быть получены в виде многослойных таблеток или пилюль для получения продуктов замедленного или двойного высвобождения. Например, таблетка или пилюля с двойным высвобождением может содержать внутренний дозированный
компонент и внешний дозированный компонент, последний компонент представлен в виде оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для защиты от дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или иметь отсроченное высвобождение. Ряд материалов может быть использован для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие материалы включают ряд полимерных материалов, таких как шеллак, ацетат целлюлозы (т.е. ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы), поливинилацетатфталат, фталат
гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата, сополимеры метакрилата и метилметакрилата и тому подобное. Таблетки замедленного высвобождения также могут быть изготовлены путем нанесения покрытия или влажной грануляцией, используя слабо растворимые или нерастворимые вещества в растворе (которые в случае влажной грануляции действуют в качестве связующих средств) или расплавленную форму твердых веществ с низкой температурой плавления (которая при влажной грануляции может включать активный ингредиент). Указанные материалы включают природные и синтетические полимеры, воски, гидрогенизованные масла, жирные кислоты и спирты (т.е., пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и тому подобное), сложные эфиры жирных кислот, металлсодержащие мыла и другие приемлемые материалы, которые могут быть использованы для грануляции, для покрытия, "захватывания" активного ингредиента с целью ограничения растворимости активного ингредиента, или которые могут быть использованы иным путем для достижения такого ограничения для получения продукта с пролонгированным или замедленным высвобождением.
Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции согласно настоящему изобретению, для введения пероральным способом или путем инъекции включают, но не ограничиваются ими, водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и
ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические среды. Подходящие суспендирующие средства для получения водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как аравийскую камедь, агар, альгинат (т.е., пропиленальгинат, альгинат натрия и тому подобное) , гуаровую камедь, камедь карайи, камедь плодов рожкового деоева, пектин, трагакант и ксантановую камедь, целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза,
гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и
гидроксипропилметилцеллюлоза, и их комбинации, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбомер (т.е., карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль; глины, такие как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит; и другие фармацевтически приемлемые суспендирующие средства, такие как лецитин, желатин или тому подобное. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксамер 188, полиоксамер 235 и их комбинации. Подходящее дефлоккулирующее или диспергирующее средство включает лецитины фармацевтической чистоты. Подходящее флоккулирующее средство включает, но не ограничивается ими, простые нейтральные электролиты (т.е., хлорид натрия, хлорид калия и тому подобное), высокозаряженные нерастворимые полимеры и типы полиэлектролитов, водорастворимые двухвалентные или трехвалентные ионы (т.е., соли кальция, алюминиевые квасцы или сульфаты, цитраты и фосфаты (которые могут быть использованы совокупно в препаратах в качестве буферов для поддержания рН и флоккулирующих средств). Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, парабены (т.е., метил, этил, n-пропил и п-бутил), сорбиновую кислоту, тимеросал, четвертичные аммониевые соли, бензиловый спирт, бензойную кислоту,
хлоргексидинглюконат, фенилэтанол и тому подобное. Существует множество жидких разбавителей, которые могут быть использованы
в жидких фармацевтических дозированных формах, однако, жидкий разбавитель, который используют в конкретной дозированной форме, должен совмещаться с суспендирующим средством(ами). Например, в случае неполярных жидких разбавителей, таких как сложные эфиры жирных кислот и масла, жидкие разбавители лучше использовать с суспендирующими средствами, такими как поверхностно-активные вещества с низким HLB (гидрофильно-липофильное равновесие), стеаралкония гекторит, нерастворимые в воде смолы, нерастворимые в воде пленкообразующие полимеры и тому подобное. Напротив, полярные жидкости, такие как вода, спирты, многоатомные спирты и гликоли, лучше использовать с суспендирующими средствами, такими как поверхностно-активные вещества с высоким HLB, глины, силикаты, камеди, водоростворимые целлюлозы, водорастворимые полимеры и тому подобное. Для парентерального введения, стерильные суспензии и растворы являются желательными. Жидкие формы, используемые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Изотоничные препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, используют, если желательно внутривенное введение.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной дозированной форме посредством местного применения подходящих интраназальных разбавителей или посредством чрескожных пластырей, состав которых хорошо известен специалистам в данной области. Для введения в виде чрескожной системы доставки, введение терапевтической дозы будет, конечно, постоянным скорее, чем прерывистым в течение всего режима дозирования.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в виде липосомных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы, многослойные везикулы и тому подобное. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолины и тому подобное.
Суточная доза фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может изменяться в широком диапазоне
приблизительно от 0,1 мг до 5000 мг; предпочтительно, доза будет составлять величину, находящуюся в диапазоне приблизительно от 1 мг до 100 мг в день для среднего человека. Что касается перорального введения, композиции предпочтительно представлены в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5. 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 или 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического подбора дозировки субъекту, подвергаемому лечению.
Преимущественно, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено в однократной суточной дозе, или тотальная суточная дозировка может быть введена в раздельных дозах два, три или четыре раза в сутки.
Специалисту в данной области также понятно, что терапевтически эффективная доза активных соединений согласно изобретению или их фармацевтической композиции будет изменяться в зависимости от желаемого эффекта. Поэтому, оптимальные дозировки, которые должны вводиться, может легко определить специалист в данной области, и они будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, который подвергается лечению, включающие возраст субъекта, его массу, питание и время введения, приведут к необходимости корректировать дозу до соответствующего терапевтического уровня. Таким образом, описанные выше дозировки являются примерами среднего случая. Конечно, существуют индивидуальные примеры, где диапазоны более высоких или более низких дозировок заслуживают внимания, и такие диапазоны включены в объем данного изобретения.
Соединения согласно данному изобретению могут быть введены в любой из описанных выше композиций и в любых режимах дозирования или посредством тех композиций и режимов дозирования, которые установлены в данной области, где использование соединений согласно изобретению в качестве обратных агонистов ERR-a требуется для субъекта, нуждающегося в
этом.
2. Препараты
Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, одно или более соединений формулы (I) или соль соединения в качестве активного ингредиента непосредственно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических препаратов, причем носитель может быть представлен в различных видах в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, для перорального или парентерального введения). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в публикации The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной Американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в различных фармацевтических формах для целей введения. Способы получения фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 12, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.
3. Комбинированная терапия
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более фармацевтически активными средствами. Указанные средства включают антагонисты ERR-a, модуляторы глюкокиназы, антидиабетические средства, другие снижающие уровень липидов средства, прямой ингибитор тромбина (DTI), а также снижающие уровень липидов средства, такие как статиновые лекарственные препараты и фибраты.
Антагонисты ERR-a включают, например, все соединения,
раскрытые в US-20006-0014812-A1, особенно соединения формулы
где:
п равно 0 или 1;
Z означает -0-, -S-, > NH или > NRa, где Ra означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил;
X означает арильную или гетероарильную группу;
R3 означает -Н или -О-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -О-алкила и -N(RW)RX, где R" и Rx каждый независимо означает -Н или алкил;
R4 выбирают из группы, состоящей из -Н, галогена, -0-алкила, -CN, -N02 и -С00Н; и
R5 и R6 каждый независимо означает -CN; -С00Н; или фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -СОО-алкила, (С=0)алкила, - (S= (О)т) арила, где т равно 0, 1 или 2, циклоалкила, гетероциклоалкила, -(С=0)фенила, гетероарила и -(С=0)гетероциклоалкила; или R5 и R6, вместе взятые с углеродом, к которому они присоединены, образуют необязательно бензоконденсированный гетероциклоалкильный или циклоалкильный фрагмент;
где каждый такой фрагмент незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -ОН; =0; =S; алкила, необязательно замещенного -ОН, -0-алкилом, фенилом, -NH2, -NH(алкилом), -N(алкилом)2, галогеном, -CF3, -С00Н или -СОО-алкилом; -О-алкила; фенила; -О- фенила; бензила; -0-бензила; циклоалкила; -О-циклоалкила; -CN; -N02; -N(Ry)R2, где Ry и R2 каждый независимо означает -Н, алкил или -(С=0)алкил, или Ry и Rz, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, где один атом углерода в кольце необязательно заменен на > 0, > NH или > Ы-алкил, и где один атом углерода в кольце необязательно замещен -ОН или =0;
(С=0) N (Ry) Rz; - (N-R*1) БОгалкила, где Rt означает -H или алкил; -(С=0)алкила; - (S= (О) п)алкила, где п равно 0, 1 или 2; S02N(Ry)Rz, где Ry и Rz являются такими, как определено выше; -SCF3; галогена; -CF3; -OCF3; -СООН и -СООалкила;
или фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства или фармацевтически активные метаболиты таких соединений.
Средства от ожирения могут быть разделены на несколько групп с учетом механизма действия. Указанные средства включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), агонисты серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы липазы поджелудочной железы, агонисты рз-адренорецепторов, антагонисты NPY, агонисты рецептора меланокортина, средства, направленные на лептин, антагонисты СВ1 (например, римонабант) , ингибиторы обратного захвата моноамина (например, сибутрамин) и ингибиторы липазы (например, орлистат).
Было показано, что средства-агонисты серотонина, такие как дексфенфлурамин и фенфлурамин, вызывают поражения клапанов сердца, когда используют при предписанной дозировке в комбинации с фентермином. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) обычно используют при лечении депрессии. Указанные средства включают флуоксетин (Prozac), пароксетин, флавоксамин и сертралин.
Характерные модуляторы серотонина перечислены ниже: (А) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)
1. Циталопрам (1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, также известный как циталопрама гидробромид (USAN), ниталопрам, ниталапрам, ZD 211, LU 10171, LulO-171, LU 10171-В, ципрамил (CIPRAMIL), серопрам (SEROPRAM), ципрам (CIPRAM), элопрам (ELOPRAM), лупрам (LUPRAM), сепрам (SEPRAM), PRISDAL или целекса (CELEXA));
2. Флуоксетин (бензолпропанамин, N-метил-гамма-[4-(трифторметил)фенокси]-,(±) гидрохлорид, также известный как LY
110140, RENEURON, сарафем (SARAFEM) или прозак (PROZAC));
3. Флувоксамин (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1-пентанон(Е)-О-(2-аминоэтил)оксим, также известный как флевоксамина малеат (USAN), DU 23000, МК 264, SME 3110, феварин (FEVARIN), флоксифрал (FLOXYFRAL), лювокс (LUVOX), думирокс (DUMYROX), DUMIROX, флавоксил (FLAVOXYL), фаверин (FAVERIN) или DEPROMEL);
4. Инделоксазин ((+,-)-2-((индел-7-илокси)метил)морфолин, также известный как инделоксазин, YM 08054, CI 874, ELEN или NOIN);
5. Пароксетина гидрохлорид ((3S,4R)-3-( (1,3-бензодиоксол-5- илокси)метил)-4-(4-фторфенил)пиперидина гидрохлорид, или пиперидин, 3- ( (1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-, (ЗБ-транс)-, также известный как FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060А, NNC 207051, SI 211103, CASB0L, сероксат
(SER0XAT), аропакс (AROPAX), паксил (PAXIL), тагонис (TAGONIS), FROSINOR, дероксат (DEROXAT), SEREUPIN, MOTIVAN или паксил
(PAXIL CR));
6. Сертралин (1-нафталинамин, 4-(3,4-дихлорфенил)-1,2, 3, 4-тетрагидро-Ы-метил-, (lS-цис)- или 1-нафталинамин,4-(3, 4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-Ы-метил-,(lS-цис), также известный как CP 51974, CP 51974 01, AREMIS, BESITRAN, гладем (GLADEM), люстрал (LUSTRAL), SERAD, SERLAIN, серлифт (SERLIFT), TATIG или золофт (ZOLOFT));
7. Тианептин (7-( (З-хлор-6,11-дигидро-6-метилдибензо(с, f) (1,2)тиазепин-11-ил)амино)гептановой кислоты 3,Б-диоксид, также названный как S 1574 или стаблон (STABLON));
8. Центпропазин (1-(р-пропионилфенокси)-3- (Nsup (4)-генилпиперазинил)пропан-2-ол);
9. Пароксетин (геоматрикс (GEOMATRIX) система доставки лекарственного средства) (пиперидин,3-((1,З-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-, (ЗБ-транс)-, также названный как пароксетин, геоматрикс (GEOMATRIX), паксил (PAXIL CR) ) ;
10. Эсциталопрам ((IS)-1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)-1,З-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил или 5-изобензофуранкарбонитрил,1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4
фторфенил)-1,3-дигидро-,(S)-, также известный как эсциталопрама оксалат (USAN), циталопрам, (S)(+)-циталопрам, LU 26042, LU 26054, Lu26-054 или ципралекс (CIPRALEX));
11. Литоксетин (4-[(2-нафталенил)метокси]пиперидин, также известный как SL 810385);
12. (S)-Флуоксетин ((S)-N-метил-гамма-(4-(трифторметил)фенокси)бензолпропанамин);
13. Церикламин ((+,-)-3,4-дихлор-бета-(диметиламино)-бета-метилбензолпропанол, также известный как JO 1017 ( + ,-), JO 1239 (-) или JO 1240 ( + ) );
14. Дапоксетин (( + )-(S)-N, N-диметил-альфа-(2-(1-нафтилокси)этил)бензиламин HCI, также известный как LY-210448 или LY-243917);
15. 6-Нитроквипазина производные;
16. Серия замещенных 6-нитроквипазинов (Pharmaprojects No.3391);
17. AAL 13 (2-(4-(3-хлорпропил)-1-пиперазинил)хинолин);
18. Терапия депрессии (Vita Invest, Spain);
19. DUP 631 (C13 H23 N 02 S) ;
20. Fl 4503 (Ferrer, Spain);
21. Серия индолилциклогексиламинов (Pharmaprojects No.6443, Американские товары для дома);
22. LY 280253 (N-метил-М- [3- [4-(метилтио) фенокси) -3-фенилпропил]амин);
23. LY 285974 (Lilly);
24. Омилоксетин (этанон,2-((3R,4S)-3-((1,З-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-1-пиперидинил)-1-(4-фторфенил-, rel-, также известный как FI-4500, FI-4501 , FI-4503); и
25. WF 31 (8-метил-2бета-пропаноил-Збета-(4-(1-метилэтил)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]);
(B) Агонисты и частичные агонисты серотонина
1. Дексфенфлурамин; и
2. Фенфлурамин;
(C) Ингибитор обратного захвата серотонина с активностью агониста серотонина
1. EMD-68843 (2-бензофуранкарбоксамид, 5-(4-(4-(5-циано
lH-индол-З-ил)бутил)-1-пиперазинил)-, также известный как SB-659746-А);
2. ОРС-14523 (2(1Н)-хинолинон, 1-(3-(4-{3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидро-5-метокси);
3. Вилазодон (5-{4-[4-(5-циано-З-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамид, также известный как EMD 68843 или SB 659746А);
4. Серия конденсированных тиазолов (3-(бензо(Ь)тиофен-3-ил)-5,6-дигидроимидазо(2,1-Ь)тиазолмоногидробромида дигидрат, Pharmaprojects No.5274, Abbott); и
5. VN-2222 (VN-8522, Vita Invest, Spain).
Предпочтительные примеры модуляторов серотонина включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, инделоксазин, пароксетина гидрохлорид, сертралин, тианептин, centpropazine, пароксетин, эсциталопрам и литоксетин.
Следующие соединения также являются средствами от ожирения, используемыми в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению:
(A) Амилин и аналоги амилина
1. Прамлинтид (Ь-лизил-Ь-цистеинил-Ь-аспарагинил-Ь-треонил-Ь-аланил-Ь-треонил-Ь-цистеинил-Ь-аланил-Ь-треонил-Ъ-глутаминил-Ь-аргинил-Ь-лейцил-Ъ-аланил-Ь-аспарагинил-Ъ-фенилаланил-Ь-лейцил-Ь-валил-Ь-гистидил-Ь-серил-L-серил-L-аспарагинил-Ь-аспарагинил-Ъ-фенилаланилглицил-Ь-пролил-Ъ-изолейцил-Ь-лейцил-Ъ-пролил-Ь-пролил-Ь-треонил-Ь-аспарагинил-Ъ-валилглицил-Ъ-серил-Ь-аспарагинил-Ь-треонил-Ь-тирозинамид циклический(2-7)-дисульфид, также известный как прамлинтида ацетат, АС 137, АСО 137, АС 0137, симлин (SYMLIN), трипроамилин или нормилин (NORMYLIN));
2. Агонисты амилина;
3. АСО 253 (АС 253, GG 747, GR 1150747А или ANTAM);
(B) Цилиарные нейротрофические факторы (CNTF, Fidia, Italy)
1. Аксокин;
2. ПЭГ-аксокин;
3. Пептидный миметик цилиарного нейротрофического фактора (миметик CNTF, также известный как MYELOS);
4. Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF, Fidia, Italy);
(C) Глюкагонподобный пептид-1
1. АС-2 993 (также известный как эксендин-4, АС-2 993 LAR, Medisord эксендин, АС-2993, Medisorb или эксендин-4, амилин);
2. Эксендин-4 (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser- Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-ILe-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амид, также известный как АС 2 993, АС 2 993 LAR, Medisord эксендин или АС-2993, Medisorb);
3. GLP-1 (Глюкагонподобный пептид-17-Зб амид);
4. Глюкагонподобный пептид-1 пероральный трансмукозальный препарат;
5. Эксендин 3 (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser- Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амид) ;
(D) Лептин и миметики лептина
1. Лептин (2-ое поколение);
2. Агонисты лептина;
3. Модуляторы экспрессии лептина;
4. Модуляторы сигнального пути лептина;
5. Модулятор лептина;
6. Лептин (1С Innovations, UK);
7. Рецептор лептина, моноклональные антитела;
8. Рекомбинантный нативный лептин;
9. LY-355101;
10. Лептин, амилин;
(E) Агонист рецептора меланокортина (МС4)
1. НР-228 (глицинамид, Ы-ацетил-Ь-норлейцил-Ь-глутаминил-L- гистидил-О-фенилаланил-Ь-аргинил-Б-триптофил-);
2. Агонист рецептора меланокортина-4 (Palatin, USA);
3. Агонист меланокортина-4 (Pharmacopeia, Roche);
4. Агонисты МС-4 (Millennium, Chiron)
5. Агонист меланокортина-4 (Melacure Therapeutics, Sweden);
6. Модуляторы рецептора меланокортина (Pharmaprojects No.5224, Neurocrine Biosciences, US);
7. Pharmaprojects No.5967, Trega/Novartis; (F) Антагонисты NPY
1. AXC 0216;
2. AXC 1829;
3. SA-0204 (антагонист нейропептида Y, стимулятор апоптоза, модулятор метаболизма липидов);
4. Альфа-тринозитол (D-миоинозитол, 1,2,6-трис(дигидрофосфат), также известный как РР-56);
5. Н 40922 (Н 409/22);
6. BMS-192548 (1, 11 (4Н,5Н)-нафтаценедион,2-ацетил-4а, 12а-дигидро-3,4а,10,12,12а-пентагидрокси-8-метокси-, TAN 1612 изомер);
7. Аланекс (1,4-бис{(4-амино-6-метоксифениламино-1,2-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-4-феноксиметил}бензол, производные нейропептида Y);
8. PD-160170 ( б-(2-изопропилбензолсульфонил)-5-нитрохинолин-8-иламин);
9. Производные 2,4-диаминопиридина (б- (5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-4-морфолино-2-(3-(2-
пропенилоксикарбониламино)бензиламино)пиридин, Pharmaprojects No.5618, Banyu/Merck);
10. Аналоги арпромидина;
11. Антагонист нейропептида Y (Pharmaprojects No.4990, Pfizer);
12. 4-Метилзамещенные бензимидазолы (антагонист NPY-1, антагонист NPY-2);
13. LY-366337 (антагонист нейропептида Y1);
14. S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (все антагонисты нейропептидов Y1/5);
15. Антагонист нейропептида Y (подтипы 1 и 5) и антагонист рецептора галанина (Pharmaprojects No.4897, Bristol-Myers Squibb);
16. Производные бензиламина (1-арилпиперазинил-1-алкилоксифенил-4-алкилциклоалканы);
17. J-104870 (антагонист нейропептида Y1, препарат для подавления аппетита);
18. LY-357897 (антагонист нейропептида Y1);
19. Антагонист нейропептида Yl (Pfizer/Neurogen);
20. SR-120107A (антагонист нейропептида);
21. BIBO-3304 ((R)-N-((4-(аминокарбониламинометил)фенил)метил)-N2-
(дифенилацетил)аргининамида трифторацетат);
22. BIBP 3226 ((R)-N-(4-((аминоиминометил)амино)-1-((((4-гидроксифенил)метил)амино)карбонил)бутил)-альфа-фенилбензолацетамид или бензолацетамид, N-((lR)-4-((аминоиминометил)амино)-1-((((4-
гидроксифенил)метил)амино)карбонил)бутил)-альфа-фенил-);
23. SR 120819А (бензолпропанамид, N-(1-((4-((((4-((диметиламино)метил)циклогексил)метил)амино)иминометил)фенил)м етил)-2-ОКСО-2-(1-пирролидинил)этил)-альфа-((2-нафталенилсульфонил) амино) (aльфaR- (N (R* (цис) ) , aльфaR*) ) -) ;
24. NGD-95-1 (СР-422935, NGD 951);
25. Соединения с бензазепиновым ядром (антагонист нейропептида Y1);
26. Антагонист нейропептида Yl (Yamanouchi Pharmaceutical) ;
27. GI-264879A (Антагонист нейропептида Y1);
28. GW-1229 ( [2\ 4] , [2, 4'] гомодимер Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH.2/ где Dpr является диаминопропионовой кислотой, также известный как 1229U91, MN-24, GR-231118);
29. BIIE-0246 (циклопентанацетамид, N-[(lS)-4-[(аминоиминометил)амино]-1-[[[2-(3,5-диоксо-1,2-дифенил-1,2,4-триазолидин-4-ил)этил]амино]карбонил]бутил-1-[2-[4-(6, 11-дигидро-6-оксо-5Н-дибенз[Ь,е]азепин-11-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтил]-);
30. Антагонист нейропептида Y2 (Neurogen, USA);
31. Производные амида (антагонист нейропептида Y5);
32. Агонист и антагонист нейропептида Y - подтипы 1 и 5 (Schering- Plough)
33 . N-(сульфонамидо)алкил-[За,4,5,9Ь-тетрагидро-1Н-
бензо[е]индол-2-ил]амин (RWJPRI);
34. Антагонист нейропептида Y5 (Novartis);
35. Антагонист нейропептида Y5 (Pfizer/Neurogen);
36. Антагонисты нейропептида Y, основанные на пирроло[3,2-d]пиримидине;
37. CGP-71683 (Pharmaprojects No. 5651, CGP-71683A);
38. Агонист/антагонист нейропептида Y5 (Pharmaprojects No.5664, Bayer);
(G) Антагонисты НЗ-рецептора гистамина
1. GT-2331 (3-((1R,2R)-2-(5,5-диметил-1-гексинил)циклопропил)-1Н-имидазол, также известный как перцептин (PERCEPTIN));
2. Ципроксифан (циклопропил-(4-(3-1Н-имидазол-4-ил)пропилокси)фенил)метанон, также известный как BP 2359 или соединение 359);
3. Соединение 421 (производное имидазоилпропанола, INSERM (France)/Bioprojet);
4. FUB 181 (3-(4-хлорфенил)пропил-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропиловый эфир);
5. GR 175737 (3-((4-хлорфенил)метил)-5-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-1,2-оксадиазол);
6. GT 2227 (4-( 6-циклогексил-З(Z)-гексенил)имидазола малеат);
7. GT 2394 ( (1R,2R)-(транс-2-имидазол-4-илциклопропил)(циклогексилметокси)карбоксамид);
8. GT-2016 (пиперидин, 1-(5-циклогексил-1-оксопентил)-4-(1Н-имидазол-4-ил)-);
9. Имопроксифан (1-(4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)пропокси)фенил)этан-1-она оксим);
10. Импентамин (Berlin Free University);
11. Антагонист НЗ американской химико-фармацевтической корпорации (Abbott Laboratories) для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD);
12. Антагонист НЗ из биотехнологической фирмы Gliatech (USA) для лечения нарушения питания;
13. Серия новых карбаматов как производных 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанола с N-алкильной цепью;
14. Серия аналогов с нейтральным линкером, приводящим к 4-(1Н-имидазол-4-илметил)бензолу;
15. Мочевина, N-4-(1Н-имидазол-4-илметил)фенилметил-N1-(3,5-дихлорфенил)-, моногидрохлорид;
16. Sch-50971 (1Н-имидазол,4-[(3R,4R)-4-метил-З-пирролидинил]-);
17. Тиоперамид (Ы-циклогексил-4-(1Н-имидазол-4-ил)-1-пиперидинкарботиоамид, также известный как MR 12842);
18. UCL-1283 (University College London);
19. UCL-1390 (4 -(3 -(1H-имидазол-4 - ил)пропокси)бензонитрил) ;
20. UCL-1409 ((феноксиалкил)имидазолы);
21. UCL-1972 (University College London);
22. Веронгамин (бензолпропанамид, 3-бром-альфа-(гидроксиимино)-N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-метокси-,(Е)-);
23. VUF-9153 (карбамимидотиокислота, [(4-хлорфенил)метил-, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропиловый эфир, также известный как клобенпропит);
(H) Ингибиторы липазы поджелудочной железы
1. Орлистат (L-лейцин, N-формил-, 1-((3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил)додециловый эфир, (2S-(2альфа(R*) , Збета))- или Ы-формил^-лейцин (2S- (2альфа (R*) , Збета) ) -1- ( (3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил)додециловый эфир, также известный как орлистат, RO 180647, тетрагидролипстатин (THL), ксеникал (XENICAL) или ZENICAL);
2. ATL 962 (также известный как AZM 119 или Alizyme );
3. GelTex (терапевтические средства от ожирения);
4. AZM-131 (Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research);
5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom)/BioClin);
(I) Аналоги альфа-меланоцитстимулирующего гормона (МСГ)
1. Меланотан II (ацетил-норлейцил-аспартил-гистидил-D-фенилаланил-аргинил-триптофил-лизинамид С-4,2-N-6,7-лактам,
также известный как МТ II);
2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 и MBU-29 (все описаны в международной публикации WO 009827113);
3. Рекомбинантный токсин, слитый белок, содержащий пептидные последовательности МСГ и доменов токсина дифтерии (также известный как DAB389MSH, антимеланома, химера);
4. SHU-9119 (L-лизинамид, Ы-ацетил-Ь-норлейцин-Ь-альфа-аспартил-Ь-гистидил-З-(2-нафталенил)-О-аланил-Ь-аргинил-Ь-триптофил-, (2.fwdarw.7)-лактам, также известный как МВХ 36);
5. SHU-9005 (замещенное производное альфа-МСТ);
6. ZYC-200 (альфа-МСГ, Schepens/ZYCOS с системой полигенного экспрессирующего кластера BIOTOPE);
(J) Ингибитор смешанного действия обратного захвата серотонина с активностью антагонистов серотонина и альфа-адренергических рецепторов
1. Нефазодон (2-(3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)-5-этил-2,4-дигидро-4-(2-феноксиэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, также известный как MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, серзон (SERZONE), дутонин (DUTONIN), RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX или SERZONIL);
2. YM 992 ( (S)-2- ( ( (7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)метил)морфолина гидрохлорид или (S)-2-( ( (7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)метил)морфолина гидрохлорид, также известный как YM 35992);
3. А 80426 ((R)-Ы-метил-N-((1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталенил)метил)-б-бензофуранэтанамин);
4. Антагонист 5-НТ1А (Vita-Invest, Spain);
5. Нефазодона метаболит (Sepracor, USA);
6. Ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина 1А (Wyeth-Ayerst);
(К) Средства для подавления аппетита, действующие через адренергические механизмы
1. бензфетамин;
2. фенметразин;
3. фентермин;
4. диэтиопропион;
5. мазиндол;
6. сибутрамин;
7. фенилпропаноламин;
8. эфедрин;
(L) Ингибиторы смешанного действия обратного захвата серотонина и допамина
1. BL-1834 (1-пропанамин, 3-дибенз(Ь,е)оксепин-11(6Н)-илиден- N, N-диметил);
2. NS-2389 или NS-2347 (GW-650250A, GW 650250);
3. (R)-Сибутрамин;
4. NS-2359 (NeuroSearch, Denmark);
5. RTI-112 или RTI-113 или RTI-177 (8-азабицикло(3.2.1)октан-2-карбоновая кислота,3-(4-хлор-З-метилфенил)-8-метил-,метиловый эфир, гидрохлорид, (1R, 2S,3S,5S) ) ;
6. BSF-74681 (Abbott);
7. Гиперфорина триметоксибензоат (IDN-5491);
(М) Смешанного действия ингибиторы обратного захвата серотонина и антагонист допамина
1. SLV-310 (Solvay, Belgium);
2. EMD 86006 (3-(2-(3-(4-фторфенил)бензиламино)этокси)бензонитрил);
3. SLV 301 (Solvay);
(N) Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (NSRI)
1. Милнаципран (циклопропанкарбоксамид, 2-(аминометил)-N,Ы-диэтил-1-фенил-,цис-( + /-)-, или (±)-цис-2-(аминометил)-N-диэтил-1-фенилциклопропанкарбоксамида гидрохлорид, также известный как F-2207, F-2641, TN-912, DALCIPRAN, иксел (IXEL), MIDACIPRAN, мидалципран (MIDALCIPRAN) , милнаципран (MILNACIPRAN SR), толедомин (TOLEDOMIN));
2. Трамадол, Purdue (циклогексанол, 2-((диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-,cis-(+/-), также известный как трамадол (TRAMADOL), трамадол, CR или Тогау);
3. Милнаципран (система доставки лекарственного средства, замедленное высвобождение);
4. Дулоксетин ((S)-N-метил-гамма-(1-нафталенилокси)-2-тиофенпропанамин или ( + )- (S)-N-метил-гамма-(1нафтилокси)-2-тиофенпропиламина гидрохлорид, также известный как LY 248 68 6, дулоксетина оксалат, LY-223332, LY-223743, LY-223994, LY-227750, LY-227942, LY-228993, LY-248686, LY-264452, LY-264453, LY-267826);
5. Налтрексон + трамадол (морфинан-6-он,17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-З,14-дигидрокси-,(5альфа)-, смесь с циклогексанолом, 2-( (диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-, цис-( + /-)-, также известный как PTI-601, трамадол + налтрексон, Pain Т);
6. (S) сибутрамин ((S)-1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)циклобутанметанамин);
7. Трамадол, Labopharm (циклогексанол, 2-((диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-,цис-( + /-) , также известный как трамадол, Contramid);
8. F 98214ТА (FAES, Spain);
9. S 33005 ((-)-1-(1-диметиламинометил-З-метоксибензоциклобутан-1-ил)циклопентанол);
10. Такрина аналоги, SIDR;
(О) Ингибиторы обратного захвата серотонина, норэпинефрина и допамина
1. Сибутрамин (циклобутанметанамин,1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)- или 1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)циклобутанметанамина гидрохлорида моногидрат, также известный как сибутрамина гидрохлорида моногидрат, BTS-54354, BTS-54505, BTS-54524, KES-524, меридиа
(MERIDIA), редуктил (REDUCTIL), RADUCTIL, редуктаза
(REDUCTASE), PLENTY, ECTIVA);
2. Венлафаксин (циклогексанол, 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил], также известный как WY 45030, WY 45651, WY 45655, DOBUPAL, эффектин (EFECTIN), EFEXOR, эффексор (EFFEX0R), велафакс (ELAFAX), VANDRAL, тревилор (TREVIL0R));
3. Венфлаксин XR (циклогексанол, 1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)-, гидрохлорид, также известный как эффексор XR, эффексор ER, эффексор XL, эффексор LP, DOBUPAL RETARD,
VANDRAL RETARD, эффексор-EXEL 75, эффексор XR, EFEXOR DEPOT, ELAFAX XR) ;
4. Венфлаксин (система доставки лекарственного средства, пероральное средство с контролируемым высвобождением OROS, известное как венфлаксин, OROS или эффексор (EFEXOR XR))
5. (+)-Десметилсибутрамин (также известный как DDMS, дидесметилсибутрамин - Sepracor);
6. BTS-74398 (1-[1-(3, 4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(3-диметиламинопропилтио)этанон, Abbott Pharmaprojects No.6247);
7. Десметилвенфлаксин (Sepracor);
(Р) Средства для подавления аппетита, действующие через допаминовые механизмы 1. Апоморфин;
(Q) Селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина)
1. Ребоксетин ((2S)-rel-2-((R)-(2-этоксифенокси)фенилметил)морфолин, или морфолин, 2-[(2-этоксифенокси)фенилметил]-,(R,S)-,метансульфонат, также известный как ребоксетина мезилат (USAN), FCE 20124, FCE 21684, PNU 155950Е, эдронакс (EDRONAX), PROLIFT, VESTRA, IRENON, норебокс (NOREBOX));
2. Томоксетин ((гамма.R)-N-метил-гамма-(2-метилфенокси)бензолпропанамин, или (-)-N-метил-З-фенил-З-(о-толилокси)пропиламина гидрохлорид, также известный как LY 139603, LY 135252, LY 139602);
3. Гидроксинортриптилин ((Е)-10-11-дигидро-5-(3-(метиламино)пропилиден)-5Н-дибензо(a,d)циклогептен-10-ол);
4. LY 368975 ( (R)-N-метил-З-[2-(метилсульфанил)фенокси]-3-фенилпропиламина гидрохлорид);
(R) Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина комбинированного действия
1. Бупропион (1-(3-хлорфенил)-2-((1,1-диметилэтил)амино)-1-пропанон, также известный как бупропиона гидрохлорид (USAN), бупропин, амфебутамон, BW 323U, веллбутрин (WELLBUTRIN), QUOMEM, or зибан (ZYBAN));
2. GW 320659 ( (2S-(2альфа,Зальфа,5альфа))-2-(3,5
дифторфенил)-3,5-диметил-2-морфолинола гидрохлорид, также известный как 1555, 1555U88, BW 1555U88);
3. Гидроксибупропион (также известный как бупропион,R-, или R-бупропион);
4. (-) Дидесметилсибутрамин (также известный как (S)-дидесметилсибутрамин, десметилсибутрамин, (-)-DDMS или меридиа (MERIDIA) (мочеполовой));
(S) Смешанного действия ингибитор обратного захвата норэпинефрина и другие антагонисты нейротрансмиттеров
1. Зотепин (2-((8-хлордибензо(b,f)тиепин-10-ил)окси)-N,N-диметилэтиламин, также известный как лодопин (LODOPIN), ниполепт (NIPOLEPT), золептил (ZOLEPTIL), ZOPITE, SETOUS, MAJORPIN);
2. MCI 225 (4-(2-фторфенил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)-За,7а-дигидротиено(2,З-d)пиримидин, или 4-(2-фторфенил)-6-метил-2- пиперазинотиено[2,З-d]пиримидина гидрохлорида гидрат);
3. А 75200 ( ^*Ж)-( + ,-)-3-фенил-1-( (6,7,8,9-тетрагидронафто(1,2-d)-1,З-диоксол-6-ил)метил)пирролидин);
(Т) Комбинированного действия ингибиторы обратного захвата серотонина и антагонисты сигма-рецепторов
1. Е-5296 (Esteve, Spain);
2. Е-6276 (Esteve, Spain);
3. Е-5842 (пиридин, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)-,2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1));
4. Е 5826 (цитратная соль Е-5842);
(U) Другие нейротрансмиттерные модуляторы с активностью ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина
1. Пирлиндол (1Н-пиразино-(3,2,1-jk)карбазол,2,3,За, 4, 5, 6-гексагидро-8-метил-, также известный как CAS-125, пиразидол, лифрил (LIFRIL), IMPLEMENTOR);
2. NS-2330 (NeuroSearch, Denmark);
3. VAN-H36 (Vita-Invest, Spain);
4. UR 1827 (2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-1-[4-(5-метилпиримидин-4-иламино)фенил]-1-этанон);
(V) С-75 (Ингибитор синтазы жирных кислот)
(W) S 15261 (L-4-(2-(2-(9-
Фторенил)ацетамидо)этил)бензойной кислоты 2-(2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этиламино)этиловый эфир)
(X) S 100В (Нейротрофический фактор)
(Y) Стимуляторы функции разобщающего белка
(Z) Агонисты холецистокинина
(АА) Андрогены
1. дегидроэпиандростерон;
2. производные дегидроэпиандростерона (такие как этиохоландион);
(ВВ) Тестостерон
(СС) Анаболические стероиды (например, оксандролон)
(DD) Стероидные гормоны
(ЕЕ) Ингибиторы амилазы
(FF) Агонисты/миметики энтеростатина
(GG) Антагонисты орексина/гипокретина
(НН) Антагонисты урокортина
(М) Агонисты бомбезина
(JJ) Модуляторы протеинканазы А
(КК) Миметики кортикотропин-рилизинг фактора
(LL) Миметики кокаин/амфетамин-регулируемого транскрипта
(ММ) Пептидные миметики, родственные кальцитонин-гену
(NN) Низатидин (Axid)
Другие средства, используемые для комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, включают модуляторы глюкокиназы:
Ro-28-1675
Активатор глюкокиназы Banyu/Merck
Novo Nordisk IV
Активатор глюкокиназы Astra Zeneca Антидиабетические средства включают модуляторы RXR, такие
как:
(1) бексаротен (4-(1-(3, 5, 5, 8, 8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил)этенил)бензойная кислота, известный как таргретин (TARGRETIN), TARGRETYN, TARGREXIN; также известный как LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455);
(2) 9-цис-ретиноевая кислота;
(3) AGN-4 32 6 (также известный как ALRT-4204, AGN-4204, ALRT-326, ALRT-324 или LGD 1324);
(4) LGD 1324 (ALRT 324);
(5) LG 100754;
(6) LY-510929;
(7) LGD 1268 (6-(1,1,4,4,б-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-7-илциклопроп-1-ил)никотиновая кислота, известная как ALRT 268 или LG 100268); и
(8) LG 100264.
Антидиабетические средства включают инсулин-
сенсибилизирующие препараты типа тиазолидиндионов и нетиазолидиндионов, которые снижают периферическую
инсулинорезистентность путем усиления эффектов инсулина в органах-мишенях и тканях.
Следующие средства, как известно, связывают и активируют ядерный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма-рецептор (PPAR-y) , который повышает транскрипцию специфических инсулин-чувствительных генов. Примерами агонистов PPAR-гамма являются тиазолидиндионы, такие как:
(1) розиглитазон (2,4-тиазолидиндион,5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-,(Z)-2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как авандия (AVANDIA); также известный как BRL 49653, BRL 49653С, BRL 49653с, SB 210232 или розиглитазона малеат);
(2) пиоглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-, моногидрохлорид, (+-)- или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как актос (ACTOS), ZACTOS или GLUSTIN; также известный AD 4833, U 72107, U 72107А, U 72107Е, пиоглитазона гидрохлорид (USAN));
(3) троглитазон (5-( (4-((3,4-дигидро-б-гидрокси-2,5, 7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как носкал (NOSCAL), резулин (REZULIN), ромозин (ROMOZIN) или PRELAY; также известный как CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132Х);
(4) изаглитазон ((+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5-((6-((2-фторфенил)метокси)-2-нафталенил)метил-2, 4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси)нафтален-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон); и
(5) 5-BTZD.
Кроме того, отличные от тиазолидиндионов средства, которые
действуют как инсулин-сенсибилизирующие средства, включают, но не ограничиваются ими:
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 или PNU 182716: изоксазолидин-3,5-дион,4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3-оксазолил)этилфенил-4)-метил-);
(2) KRP-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-Ы-((4-
(трифторметил)фенил)метил)бензамид); и
(3) Фарглитазар (L-тирозин, N-(2-бензоилфенил)-о-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил) - или N-(2-бензоилфенил)-о-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-L-тирозин или GW2570 или GI-262570).
Другие антидиабетические средства, как было также показано, проявляют активность модулятора PPAR, такую как активность агонистов PPAR-гамма, SPPAR-гамма и/или PPAR-дельта/гамма. Примеры перечислены ниже:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-Метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-2,4-диона гидрохлорид или CI 1037 или CS 011) ;
(3) CLX-0940 (агонист пролифератором пероксисом активируемого ядерного альфа-рецептора/агонист пролифератором пероксисом активируемого ядерного гамма-рецептора);
(4) LR-90 (2, 5, 5-трис(4-хлорфенил)-1,З-диоксан-2-
карбоновая кислота, PPAR-дельта/у агонист);
(5) Туларик (агонист PPAR-y) ;
(6) CLX-0921 (агонист PPAR-y) ;
(7) CGP-52608 (агонист PPAR);
(8) GW-409890 (агонист PPAR);
(9) GW-7845 (агонист PPAR);
(10) L-764406 (агонист PPAR);
(11) LG-101280 (агонист PPAR);
(12) LM-4156 (агонист PPAR);
(13) Ризарестат (СТ-112);
(14) YM 440 (агонист PPAR);
(15) AR-H049020 (агонист PPAR);
(16) GW 0072 (4-(4-( (2S,5S)-5-(2-(бис(фенилметил)амино)-2-оксоэтил)-2-гептил-4-оксо-3-тиазолидинил)бутил)бензойная кислота);
(17) GW 409544 (GW-544 или GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725) ;
(20) AR-H039242 (AZ-242); (21 ) GW 9820 (фибрат);
(22) GW 1929 (N-(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-L-тирозин, известный как GW 2331, агонист PPAR-альфа/у) ;
(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-
трифторэтокси)бензолпропановая кислота или 3-(4-(2-(N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино)этокси)фенил)-2(S)-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота или бензолпропановая кислота, 4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)-,(альфаЭ)-, агонист PPAR-альфа/у);
(24) L-796449 (агонист PPAR-альфа/у);
(25) Фенофибрат (пропановая кислота,2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метил-,1-метилэтиловый эфир, известный как TRICOR, LIPCOR, липантил (LIPANTIL), агонист PPAR-альфа липидил (LIPIDIL) микро (MICRO));
(26) GW-9578 (агонист PPAR-альфа);
(27) GW-2433 (агонист PPAR-альфа/у);
(28) GW-0207 (агонист PPAR-y);
(29) LG-100641 (агонист PPAR-y);
(30) LY-300512 (агонист PPAR-y);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (агонист пероксисомным пролифератором активируемого рецептора);
(34) LY-510929 (агонист пероксисомным пролифератором
активируемого рецептора);
(35) бексаротен (4-(1-(3, 5, 5, 8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил)этенил)бензойная кислота, известный как таргретин (TARGRETIN), TARGRETYN, TARGREXIN; также известный как LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); и
(36) GW-1536 (агонист PPAR-альфа/у) .
Другие инсулин-сенсибилизирующие средства включают, но не ограничиваются ими:
(1) INS-1 (D-хлоринозитол или D-1, 2, 3,4,5,6-гексагидроксициклогексан) ;
(2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы IB (РТР-1В);
(3) ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3);
(4) агонисты бета-3-адренорецепторов, такие как ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)-N-(2-гидрокси-2-фенэтил)аммонийхлорид, также известный как ICI D 2079) или AZ 40140;
(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
(6) ингибиторы фруктозо-1, 6-бисфосфатазы;
(7) пиколинат хрома, ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
(8) КР 102 (органическое соединение ванадия);
(9) полиникотинат хрома;
(10) агонист калиевых каналов NN 414;
(11) YM 268 (5, 5 -метиленбис (1,4-фенилен)бисметиленбис(тиазолидин-2,4-дион);
(12) TS 971;
(13) Т 174 ((+-)-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-транс-2(S-((4-хлорфенокси)метил)-7альфа-(3,4-дихлорфенил)тетрагидропирроло(2,1-Ь)оксазол-
5(6Н)он);
(15) S 15261 ((-)-4-(2-((9Н-флуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты 2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир);
(16) AZM 134 (Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 14 0975 {1-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(20) PNU 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(21) NC 2100 (5- ( (7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2, 4-тиазолидиндион;
(22) МХС 3255;
(23) МВХ 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензил)малоновой кислоты диметиловый диэфир);
(27) Dexlipotam (5(R)-(1,2-дитиолан-З-ил)пентановая кислота, также известная как (R)-альфа-липоевая кислота или (R)-тиоктовая кислота);
(28) ВМ 170744 (2,2-Дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
(29) ВМ 152054 (5- (4-(2-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);
(30) ВМ 131258 (5-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)фенил)-2(S)-(пропиламин)пропионовая кислота);
(33) DRF 2189 ( 5-( (4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)тиазолидин-2,4-дион);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 или CLX 0901;
(37) Ингибиторы I-каппаВ киназы (IKK В);
(38) Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) Стимуляторы р38 МАРК;
(39) фосфатидилинозиттрифосфат;
(40) ингибиторы рециклизации рецепторов инсулина;
(41) модуляторы транспортера 4 глюкозы;
(42) антагонисты TNF-a;
(43) антагонисты, направленные на антиген-1 (РС-1) дифференцировки плазматических клеток;
(44) ингибиторы липид-связывающегося белка адипоцитов (ALBP/aP2);
(45) фосфогликаны; (4 6) галпаран;
(47) рецептрон;
(48) фактор созревания островковой клетки;
(4 9) фактор, потенцирующий действие инсулина (IPF или инсулин-потенциирующий фактор-1);
(50) соматомедин С, связанный со связывающим белком (также известный как IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Диаб II (известный как V-411) или Glucanin, полученный Biotech Holdings Ltd. или Volque Pharmaceutical;
(52) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы;
(53) белок-переносчик глюкозы, жирных кислот;
(54) антагонисты глюкокортикоидного рецептора; и
(55) модуляторы глютамин:фруктозо-б-фосфат амидотрансферазы (GFAT).
Антидиабетические средства также могут включать бигуаниды, которые снижают продукцию глюкозы в печени и повышают уровень поглощения глюкозы. Примеры бигуанидов включают метформин, такой как:
(1) 1,1-диметилбигуанид (например, метформин - DepoMed, метформин - Biovail Corporation или метформин (METFORMIN) GR (полимер, способствующий задержке метформина в желудке)); и
(2) метформина гидрохлорид (N,N-диметилимидодикарбоимиддиамида моногидрохлорид, также известный как LA 6023, BMS 207150, глюкофаг (GLUCOPHAGE) или GLUCOPHAGE XR) .
Кроме того, антидиабетические средства включают ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют активность альфа-глюкозидазы. Альфа-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, и
тем самым, задерживает переваривание углеводов. Непереваренные углеводы далее расщепляются в желудке, снижая послеобеденный пик глюкозы. Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают, но не ограничиваются ими:
(1) акарбоза (D-глюкоза,0-4,6-дидезокси-4-(((1S-(1альфа,4альфа,5бета,бальфа))-4,5,б-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-О-альфа-0-глюкопиранозил-(1-4)-, также известная как AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, глюкобай (GLUC0BAY), прекоза (PREC0SE), глюкор (GLUC0R), прандаза (PRANDASE), GLUMIDA или ASCAR0SE);
(2) Миглитол (3,4,5-пиперидинтриол,1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-, (2R(2альфа, Збета, 4альфа,5бета))- или (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как BAY 1099, BAY М 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, диастабол (DIASTABOL), глисет (GLYSET), MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4-дезокси-4-((2,З-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,б-тригидроксициклогексан-1-ил)амино)-альфа-b-глюкопиранозил-(1-4)-альфа-О-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза);
(4) эмиглитат (4-(2-( (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил)этокси)бензойной кислоты этиловый эфир, также известный как BAY о 1248 или МКС 542);
(5) M0R 14 (3,4,5-пиперидинтриол,2-(гидроксиметил)-1-метил-,(2R-(2альфа,Збета,4альфа,5бета))-, также известный как N-метилдезоксиноджиримицин или N-метилморанолин); и
(6) Воглибоза (3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-D-эпиинозит или D-эпиинозит,3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-
(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-, также известный как А 71100, АО 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
Антидиабетические средства также включают инсулины, такие как простой человеческий или короткодействующий инсулин, инсулин средней продолжительности действия и инсулин пролонгированного действия, неинъецируемый или ингаляционный
инсулин, тканеспецифический инсулин, глюкофосфокинин (D-хироинозит), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с минорными различиями в аминокислотной последовательности природного инсулина и низкомолекулярные миметики инсулина (инсулин-миметики) и модуляторы эндосом. Примеры включают, но не ограничиваются ими:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-оксобис(1-пирролидинкарбодитиоато-S, S') ванадий,
(4) инсулин аспарт (человеческий инсулин (2 8B-L-аспарагиновая кислота) или В28-Азр-инсулин, также известный как инсулин Х14, INA-X14, НовоРапид (N0V0RAPID), новомикс (N0V0MIX) или NOVOLOG);
(5) инсулин детемир (человеческий 29В-(N6-(1-оксотетрадецил)-L-лизин)-(1А-21А),(1В-29В)-инсулин или NN 304);
(6) инсулин лизпро (28В^-лизин-2 9В^-пролин человеческий инсулин или Lys(В28),Pro(В29) аналог человеческого инсулина, также известный как лизпро инсулин, LY 275585, хумалог (HUMAL0G), хумалог микс (HUMALOG MIX) 75/25 или HUMALOG MIX 50/50);
(7) инсулин гларгин (человеческий (А21-глицин,В31-аргинин,В32-аргинин) инсулин НОЕ 901, также известный как лантус (LANTUS), OPTISULIN);
(8) инсулин-цинк суспензия, пролонгированного действия (ультраленте) (ULTRALENTE) , также известная как хумулин (HUMULIN) U или ультраленте (ULTRALENTE);
(9) инсулин-цинк суспензия (ленте) (Lente) , 70% суспензия кристаллического и 30% суспензия аморфного инсулина, также известная как ленте илетин (LENTE ILETIN) II, хумулин (HUMULIN) L или новолин (NOVOLIN) L;
(10) хумулин (HUMULIN) 50/50 (50% инсулин-изофан и 50% инъецируемый инсулин);
(11) хумулин (HUMULIN) 70/30 (70% инсулин-изофан NPH и 30% инъецируемый инсулин), также известный как новолин (NOVOLIN)
70/30, NOVOLIN 70/30 пенфилл (PenFill), NOVOLIN 70/30 шприц-ручка ;
(12) инсулин-изофан суспензия, такая как NPH илетин (ILETIN) II, новолин (NOVOLIN) N, новолин (NOVOLIN) N пенфилл (PenFill), NOVOLIN N шприц-ручка, хумулин (HUMULIN) N;
(13) инъекция простого человеческого инсулина, такая как илетин (ILETIN) II регулар (Regular), новолин (NOVOLIN) R, велосулин (VELOSULIN) BR, новолин (NOVOLIN) R пенфилл (PenFill), новолин (NOVOLIN) R шприц-ручка (Prefilled), хумулин (HUMULIN) R или регулар (Regular) U-500 (концентрированный);
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281 и
(17) ТЕ-17411.
Антидиабетические средства также включают модуляторы секреции инсулина, такие как:
(1) глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) и его миметики;
(2) глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP) и его миметики;
(3) эхендин и его миметики;
(4) ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP или DPPIV), такие
как
(4а) DPP-728 или LAF 237 (2-пирролидинкарбонитрил, 1-(((2-((5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил), известный как NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);
(4Ь) Ситаглиптин, также известный как янувия (Januvia);
(4с) Р 3298 или Р32/98 (ди-(3N-((2S,3S)-2-амино-З-метил-пентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);
(4d) TSL 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-З-карбоновая кислота;
(4е) Valine pyrrolidide (valpyr);
(4f) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
(4g) SDZ 272-070 (1-(L-валил)пирролидин);
(4h) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;
(4i) Дипептида нитрилы (2-цианопирролодиды);
(4j) Ингибиторы CD26; и
(4k) SDZ 274-444;
(5) антагонисты глюкагона, такие как AY-279955; и
(6) агонисты амилина, которые включают, но не ограничиваются ими, прамлинтид (АС-137, симлин (Symlin), трипроамилин или ацетат прамлинтида).
Хорошо известные антидиабетические средства включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, AGl's (ингибиторы альфа-глюкозидазы; например, глисет (Glyset)), агонисты PPAR-альфа и агонисты PPAR-гамма, и двойные агонисты PPAR-альфа/гамма.
Примеры гиполипидемических средств включают секвестранты желчных кислот, производные фиброевой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы HMGCoA-редуктазы. Отдельные примеры включают статины, такие как липитор (LIPITOR(r)) , зокор (ZOCOR(r)), правахол (PRAVACHOL(r)) , лескор (LESCOL(r)) и мевакор (MEVACOR(r)) , и питавастатин (нисвастатин) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) и их формы с продленным высвобождением, такие как ADX-159 (ловастатин с продленным высвобождением, а также холестид (Colestid), Locholest, квестран (Questran), атромид (Atromid), лопид (Lopid) и трайкор (Tricor).
Примеры средств, снижающих кровяное давление, включают анитигипертензивные средства, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (аккуприл (Accupril), алтейс (Altace), каптоприл (Captopril), лотенсин (Lotensin), мавик (Mavik), моноприл (Monopril), принивил (Prinivil), юниваск (Univasc), вазотек (Vasotec) и зестрил (Zestril)), адреноблокаторы (такие как кардура (Cardura), дибензилин (Dibenzyline), гилорел (Hylorel), гитрин (Hytrin), минипресс (Minipress) и Minizide), альфа/бета-адреноблокаторы (такие как Coreg, нормодин (Normodyne) и трандат (Trandate)), блокаторы кальциевых каналов (такие как адалат (Adalat), калан (Calan), карден (Cardene), кардизем (Cardizem), ковера (Covera-HS), дилакор (Dilacor), динаСирк (DynaCirc), изоптин (Isoptin), нимотоп (Nimotop), норваск (Norvace), плендил (Plendil), прокардиа (Procardia), прокардиа (Procardia) XL, Sula, тиазак
(Tiazac), Vascor и верелан (Verelan)), диуретики, антагонисты рецептора ангиотензина II (такие как атаканд (Atacand), авапро (Avapro), козаар (Cozaar) и диован (Diovan)), бета-адреноблокаторы (такие как бетапейс (Betapace), блокадрен (Blocadren), бревиблок (Brevibloc), картрол (Cartrol), индерал (Inderal), Kerlone, Lavatol, лопрессор (Lopressor), сектрал (Sectral), тенормин (Tenormin), топрол (Toprol-XL) и зебета (Zebeta)), вазодилататоры (такие как депонит (Deponit), дилатрат (Dilatrate), SR, имдур (Imdur), исмо (Ismo), изордил (Isordil), изордил (lsordil) Titradose, монокет (Monoket), нитро-бид (Nitro-Bid), нитро-дур (Nitro-Dur), нитролингвал аэрозоль (Nitrolingual Spray), нитростат (Nitrostat) и сорбитрат (Sorbitrate)) и их комбинации (такие как Lexxel, лотрел (Lotrel) , тарка (Tarka), текзем (Teczem), лотенсин (Lotensin) НСТ, принзид (Prinzide), униретик (Uniretic), вазеретик (Vaseretic), зесторетик (Zestoretic)).
Кроме того, второй модулятор ERR-a, как описано выше в разделах В) и Е), также может быть использован в качестве третьего антидиабетического средства, при условии, что он отличается от первого модулятора ERR-a.
F) Биологический пример
Исследование TR-FRET
Эксперименты по изучению резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением во времени (TR-FRET) осуществляли для проверки функционального ответа лигандов ERR1 (также известного как ERR-a или ERR-1). TR-FRET-анализ, приведенный в описании, основывается на конформации ERR1, приспособленной для связывания с пептидом-коактиватором: когда испытуемое соединение связывается с ERR1 и изменяет его конформацию, оно может разрушить связывание пептид-коактиватор. Компоненты данного гомогенного вторичного анализа включают: 6Н1з-меченый-ERR1 LBD, GST-Me4eHbm-hSRC2 полипептидный коактиватор и флуоресцентную пару донор/акцептор от CIS bio international htrf/bioassays (Bedford, MA) с использованием как метки a-GST-криптат европия (Eu), так и флуорофора a6His-XL665
(аллофикоцианин).
Для измерений TR-FRET, реакционную смесь забуферивали 25 мМ трис, рН 8, 2,5 мМ Hepes, 20 мМ КС1, 1 мМ DTT и 0,05 мг/мл BSA (-липиды). Конечные концентрации реагентов были б нМ ERR1 LBD, б нМ GST-SRC-2-пептида, 30 нМ Eu-криптата и 7,5 нМ XL665. Реакции осуществляли с достижением равновесия при 2 5°С в течение 4-18 часов до сбора данных на приборе Analyst от компании LJL Biosystems (Molecular Devices Sunnyvale, CA) . Что касается способа разрешения во времени, образцы возбуждали при 340 нм, и эмиссию измеряли в течение 1 мс при 615 и 665 нм со временем задержки 400 и 75 мкс, соответственно. Кривые доза-ответ были построены с привлечением гиперболического уравнения, и полученные данные представляли собой средние величины из 3 независимых экспериментов.
Соединения, перечисленные в таблице II, представленной ниже, испытывали с помощью описанной выше методики, и все они оказались активными модуляторами ERR1.
Таблица II
Данные TR-FRET
Соединение
TR-FRET ЕС50 (мкМ)
0,02
0,039
0,042
0,32
0,36
0,32
0,059
0,032
0,033
0,059
0,024
0,044
0,086
0,23
Хотя в представленном описании изложены принципы настоящего изобретения, приведены примеры с целью иллюстрации, понятно, что практическое использование настоящего изобретения
охватывает все из обычных вариаций, приспособлений и/или модификаций, которые включены в объем следующей формулы-изобретения, и их эквиваленты.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где
X является S или О; п равно 1-4;
Ri означает галоген, необязательно замещенный Сх-^алкил, необязательно замещенный С].-4алкокси или гидроксил;
R2 выбирают из замещенного галогеном Ci-залкила, циано, галогена, -C(0)NH2 и -С (О) О-С^алкила, или альтернативно R2 соединяется с R3 с образованием арила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R2 и R3, как показано, присоединены;
R3 означает Н, или альтернативно R3 соединяется с R2 с образованием арила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R3 и R2, как показано, присоединены;
. R4 означает галоген, циано, замещенный галогеном Ci-залкил, -С=СН, -С (О) 0-С1_4алкил, -C(0)NH2 или -S (02) -Сх-4алкил; и
R5 и R6 означают независимо Н или необязательно замещенный С1-4алкил, или альтернативно R5 и R6 соединены с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного 5-9-членного N-содержащего гетероарила или необязательно замещенного 5-7-членного N-содержащего
гетероциклила;
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, цис-транс-изомер, рацемат, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Ri означает незамещенный Ci_ 4алкокси.
3. Соединение по п.2, где Ri означает -0-СН3.
4. Соединение по п.1, где R2 означает CF3.
5. Соединение по п.1, где R3 означает Н.
6. Соединение по п.1, где R2 соединяется с R3 с образованием фенила, конденсированного с фенильным кольцом, к которому R2 и R3, как показано, присоединены.
7. Соединение по п.1, где R2 означает CF3, и R3 означает Н.
8. Соединение по п.1, где R4 является циано.
9. Соединение по п. 8, где R2 означает CF3, и R4 означает циано.
10. Соединение по п.1, где X является S.
11. Соединение по п.1, где Ri означает -0-СН3;
R2 означает CF3; R3 означает Н; R4 означает CN; и X означает S;
R5 и R6 означают независимо С1_4алкил, или альтернативно R5 и R6 соединены с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного члена, выбранного из
или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фамацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, где R5 и R6 означают -СН3, или альтернативно R5 и R6 соединены с атомом N, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного члена, выбранного из
13. Соединение по п.1,
выбранное из
4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиперидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиразол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3- (2-азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиррол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила; и
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила.
14. Соединение по п.1, которым является
15. Соединение по п.1, которым является
ОСН3
9рз
16. Соединение по п.1, которым является
ОСН3
CF3
17. Соединение по п.1, которым является
ОСН3
CF3
18. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, также содержащая, по меньшей мере, один дополнительный агент, лекарство, лекарственное средство, антитело и/или ингибитор, для лечения, ослабления или предотвращения ERR-a-опосредованного заболевания.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из
4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила ;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диметиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5
илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолин-4-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-диэтиламиноэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-имидазол-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиперидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2, 4-диоксо-З-(2-пиразол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[3-(2-азепан-1-илэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила;
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пиррол-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрила; и
4-{4-[2,4-диоксо-З-(2-пирролидин-1-илэтил)тиазолидин-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрила.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, содержащая, по меньшей мере, одно соединение следующей формулы
22. Способ лечения субъекта, страдающего от или с поставленным диагнозом заболевания, нарушения или состояния, опосредованного активностью ERR-a, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
23. Способ по п.22, где заболевание, нарушение или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из костного заболевания, костеобразования, образования хряща, потери хряща, дегенерации хряща, повреждения хряща, анкилозирующего спондилита, хронического повреждения спины, подагры,
остеопороза, остеолитического метастаза кости, множественной миеломы, хондросаркомы, хондродисплазии, несовершенного остеогенеза, остеомаляции, болезни Пеждета, ревматической полимиалгии, псевдоподагры, артрита, ревматоидного артрита, инфекционного артрита, остеоартрита, псориатического артрита, реактивного артрита, детского артрита, синдрома Рейтера и "туннельного синдрома".
24. Способ по п.22, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из периодонтального заболевания, хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких.
25. Способ по п.22, где заболеванием, нарушением или состоянием является рак молочной железы.
26. Способ по п.22, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из метаболического синдрома, ожирения, нарушений энергетического гомеостаза, диабета, липидных нарушений, сердечнососудистых нарушений, атеросклероза, гипергликемии, повышенного уровня глюкозы в крови и инсулинорезистентности.
27. Способ по п.22, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества (а) по меньшей мере, одного соединения по п.1; и (Ь) по меньшей мере, одного дополнительного средства, выбранного из обратного агониста ERR-а, второго антагониста ERR-a, модулятора глюкокиназы, антидиабетического средства, средства от ожирения, снижающего уровень липидов средства, антитромботического средства, прямого ингибитора тромбина и снижающего кровяное давление средства, где указанное введение осуществляется в любом порядке.
28. Способ по п.27, где дополнительным средством в подпункте (Ь) является второй обратный агонист ERR-a, отличный от соединения в подпункте (а) .
29. Способ по п.27, где дополнительным средством, указанным в подпункте (Ь), является средство от ожирения, выбранное из антагонистов СВ1, ингибиторов обратного захвата
моноамина и ингибиторов липазы.
30. Способ по п.21, где дополнительное средство, указанное в подпункте (Ь), выбирают из римонабанта, сибутрамина и орлистата.
31. Способ предотвращения или торможения развития ERR-a-опосредованного состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
32. Способ предотвращения или торможения начала предиабетического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
33. Способ по п.п.22, 31 или 32, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу.
34. Способ по п.33, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 0,5 мг/дозу до 1000 мг/дозу.
35. Способ по п.33, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет приблизительно от 1 мг/дозу до 100 мг/дозу.
36. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из соединений по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
По доверенности