Изобретение относится к устройствам и способам для доставки лекарственных средств в полость рта для лечения мукозита, стоматита и других заболеваний полости рта.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к устройствам и способам для доставки лекарственных средств в полость рта для лечения мукозита, стоматита и других заболеваний полости рта.

 

---

2420-147847ЕА/061
СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ В ПОЛОСТЬ РТА И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Уровень техники
Изобретение относится к области лечения и предотвращения заболевания.
Мукозит слизистой оболочки полости рта характеризуется разрушением слизистой оболочки полости рта, что приводит к эритеме, выделениям и болям в полости рта. Мукозит часто возникает как осложнение противоопухолевой терапии, например, химиотерапии или лучевой терапии рака. Болезненные изъявления при мукозите могут вынуждать пациентов ограничивать себя в приеме пищи или жидкостей через рот; в результате, они теряют вес и страдают от обезвоживания. Тяжелый мукозит может потребовать свертывания или полного прекращения
противоопухолевой терапии.
В добавление к порождению болей, поражения при мукозите являются также центрами вторичных инфекций и действуют как ворота для попадания эндогенных микроорганизмов полости рта; и данная проблема особенно серьезно касается пациентов с ослабленным иммунитетом. Поэтому мукозит является значительным фактором риска хронических ослабляющих местных инфекций (например, дрожжевых инфекций), а также опасной для жизни системной- инфекции (септицемии). Пациенты с мукозитом и нейтропенией подвержены относительному риску септицемии, который, по меньшей мере, в четыре раза выше, чем соответствующий риск для лиц без мукозита. Мукозит дополнительно описан в патентах США №№ 6841578 и 6663850 и заявке на патент США № 10/434752, которые настоящим упоминанием включены в настоящее описание путем отсылки.
Другим распространенным и болезненным заболеванием полости рта является афтозный стоматит. Приблизительно 10% населения когда-нибудь страдает от данных язвенных поражений полости рта. Этилогия афтозного стоматита мало понятна, хотя язвы при данном заболевании обычно связывают со стрессом и небольшой р> аной в полости рта.
Стандартная терапия данных заболеваний является
преимущественно паллиативной. В случае мукозита, возможно локальное применение анальгетиков, например, лидокаина, и системное применение наркотиков и антибиотиков. При афтозном стоматите, местное применение стероидов может дать облегчение некоторым пациентам. Однако в настоящее время нет удовлетворительных методов лечения для каждого состояния. Поэтому существует потребность в эффективном средстве лечения и предотвращения мукозита, афтозного стоматита и аналогичных заболеваний и поражений полости рта.
Сущность изобретения
В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается устройство для доставки жидкого лекарственного средства, которое содержит флакон для вмещения жидкого лекарственного средства и насосный узел, прикрепленный с возможностью разъема к флакону, при этом данный насосный узел содержит погружную трубку с отверстием, расположенным внутри флакона, подвижную распылительную надставку с соплом и средство для дозирования и вытеснения лекарственного средства из флакона через отверстие в погружной трубке и из сопла распылительной надставки.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта флакон содержит в его основании внутреннее углубление, в котором может собираться лекарственное средство, при этом отверстие погружной трубки находится внутри углубления. В одном варианте осуществления углубление имеет форму усеченного конуса.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство имеет низко расположенный центр тяжести и, благодаря этому, восстанавливает вертикальное положение после наклона в пределах 15 градусов от вертикального положения и отпускания на горизонтальной поверхности.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта в отверстии погружной трубки сделан вырез, чтобы обеспечить возможность непосредственного контакта погружной трубки с флаконом без создания уплотнения в процессе. В одном варианте осуществления вырез имеет V-образную форму.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого
аспекта устройство применяют для лечения заболевания полости рта. Заболевания полости рта, которые можно лечить при помощи изобретения, включают в себя мукозит (например, средней тяжести или тяжелый мукозит), стоматит, афтозный стоматит, кандидоз, гингивит, периодонтальное заболевание, перикоронит,
периодонтит, ксеростомию (сухость во рту), абсцессы, простые герпесы, галитоз (дурной запах изо рта), вирусные поражения внутри полости рта (например, опоясывающий герпес), грибковые инфекции внутри полости рта (например, кандидоз, связанный с лечение стероидами), травматическое поражение в полости рта и осложнения стоматологической операции, включая удаление зуба. Например, устройство можно применять для лечения горла (например, задней стенки горла), внутренней стороны щек, буккальной борозды, языка, подъязычной области, десен, мягкого неба, твердого неба, пищевода или любой другой области полости рта. Устройство можно применять для направления лекарственного средства в любую желаемую область или области полости рта. В одном варианте осуществления заболевание полости рта вызвано противоопухолевой терапией (например, химиотерапией, например, лечением цисплатином, или лучевой терапией, например, с использованием кобальтового излучения или излучения от линейного ускорителя).
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство применяют для обхода вкусовых рецепторов пациентов посредством распыления на, по меньшей мере, одну область полости рта, которая лишена вкусовых рецепторов. Например, любое лекарственное средство с неприятным ькусом, например, противогрибковое лекарственное средство, можно вводить, например, на заднюю стенку горла с помощью устройства в соответствии с изобретением.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство вмещает жидкое лекарственное средство, например, любое лекарственное средство, отпускаемое по р> ецепту или без рецепта. В одном варианте осуществления устройство заполнено полностью; в другом варианте осуществления устройство заполнено частично. В еще одном варианте осуществления
лекарственное средство содержит фармацевтически допустимый носитель. В еще одном варианте осуществления лекарственное средство содержит очищенный полипептид, например, трефоиловый пептид. В одном варианте осуществления трефоиловый пептид представляет собой кишечный трефоиловый фактор (ITF) или аналог или биологически активный фрагмент ITF в димерной форме. В одном варианте осуществления применяют человеческий ITF. В другом варианте осуществления трефоиловый пептид представляет собой спазмолитический полипептид (SP) или pS2, или аналог или биологически активный фрагмент спазмолитического полипептида или pS2. В еще одном варианте осуществления трефоиловый пептид представляет собой hITF15-73( hITF25-62 , hITF22-62 , hITF2i-62, hITT25-70, hITF22_70, hITF25-72 , hITF22.72 , hITF21-72, hITF25-73 , hITF22-73 , hITF2i-73 или EA-MTF15-73; причем описания упомянутых фрагментов можно найти в заявке на патент США № 10/698572, которая настоящим упоминанием включена в данное описание путем отсылки.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта средство для вытеснения лекарственного средства содержит привод распыления.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта средство для вытеснения лекарственного средства содержит электронный компонент. Например, насосный узел может приводиться в действие электроникой вместо ручного средства или как электронным, так и ручным средством в комбинации.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство, вмещающее жидкое лекарственное средство, выдает эффективно действующую дозу лекарственного средства через сопло распылительной надставки при приведении в действие насосного узла. Устройство можно применять для выдачи любого объема эффективной дозы, например, 10 мкл, 50 мкл, 100 мкл, 200 мкл, 500 мкл, 1 мл, 2 мл, 5 мл или 10 мл. Устройство может действовать как система доставки единичной дозы, нескольких единичных доз или многократных доз.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта насосный узел, после прокачки, остается залитым.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого
аспекта подвижная распылительная надставка имеет длину короче, чем 5 сантиметров (см). В других вариантах осуществления подвижная распылительная надставка имеет длину, по меньшей мере, 5 см.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта флакон является совместимым с более чем одним насосным узлом. В одном варианте осуществления объем лекарственного средства, вытесняемый при каждом приведении в действие, можно изменять отсоединением одного насосного узла и присоединением другого насосного узла; при этом каждый насосный узел соответствует вышеприведенному общему описанию, но может отличаться по объему дозирующей камеры внутри насоса.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство для приведения его в действие нуждается в усилии меньше, чем 100 Ньютонов. В других вариантах осуществления устройство для приведения его в действие нуждается в усилии меньше, чем 10 Ньютонов. В еще одних отличающихся вариантах осуществления устройство для призедения его в действие нуждается в усилии меньше, чем 1 Ньютон.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство, вмещающее жидкое лекарственное средство, после приведения в действие производит распыл лекарственного средства, при этом не более чем 1% мелких капель лекарственного средства в распыле имеет аэродинамический диаметр меньше, чем 10 микрометров. В других вариантах осуществления устройство содержит лекарственное средство, состоящее из раствора, суспензии или эмульсии. В еще одних вариантах осуществления лекарственное средство содержит добавку для адгезии к слизистым оболочкам. Под "адгезионной к слизистым оболочкам" понимается композиция, содержащая полимеры, олигомеры или смеси, которые могут сцепляться со слизистыми оболочками, в общем, посредством нековалентных взаимодействий, например, образования водородных связей и сил Ван-дер-Ваальса (смотри, например, публикации Tabor, J. Colloid Interface Sci. 58:2-13, 1977, и Good, J. Colloid Interface Sci. 59:398-419, 1977, каждая из которых настоящим упоминанием включена в настоящее описание путем
отсылки). Добавка для адгезии к слизистым оболочкам может содержать целлюлозу, крахмал или другие соединения. Типичными добавками для адгезии к слизистым оболочкам являются карбополы, пектины, альгинаты, хитозан, олигосахариды, полисахариды, геллан, каррагенан, ксантановая камедь, гуммиарабик, тамариндовая камедь, декстраны, целлюлоза, производные целлюлозы, простые полиэфирные полимеры, простые полиэфирные олигомеры, жирные кислоты, жирные спирты, амиды жирного ряда, многоатомные спирты, простые полиэфирные соединения, полиакриламиды, поли (винилпирролидон) , поли (метакр> иловая
кислота), поли(акриловая кислота) и карбомеры; возможно также применение других добавок для адгезии к слизистым оболочкам. В одном варианте осуществления лекарственное средство дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Например, поверхностно-активное вещество может содержать сложный эфир сорбитана, например, соединения марок Tween или Span. В еще одних вариантах осуществления лекарственное средство содержит антимикробный консервант. Эффективные антимикробные консерванты содержат метилпарабен и
пропилпарабен.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство сохраняет в неприкосновенности стерильность во время применения. Устройство, спроектированное данным образом, не допускает обратное движение микроорганизмов с конца сопла внутрь привода или флакона. В одном варианте осуществления устройство изготовлено как стерильное изделие, с устранением потребности в антимикробном консерванте.
В конкретных вариантах осуществления вышеупомянутого аспекта устройство дополнительно содержит материалы, которые обладают низкой сорбционной способностью. В одном варианте осуществления флакон образован из стекла. В другом варианте осуществления флакон образован из пластика.
В соответствии со вторым аспектом изобретения предлагается устройство для доставки жидкого лекарственного ср> едства, которое содержит флакон для вмещения жидкого лекарственного средства и насосный узел, прикрепленный с возможностью разъема
к флакону, при этом данный насосный узел содержит всасывающее отверстие, расположенное ниже флакона, подвижную распылительную надставку с соплом и средство для дозирования и вытеснения лекарственного средства из флакона в насосный узел через проходное отверстие, через дозирующую камеру и из сопла распылительной надставки. Устройство в соответствии с данным аспектом не нуждается в погружной трубке вследствие его обращенной ориентации.
Краткое описание чертежей
Фигура 1А - вид сбоку собранного устройства для доставки жидкого лекарственного средства в соответствии с изобретением.
Фигура 1В - увеличенное изображение погружной трубки и углубления в соответствии с изобретением.
Фигура 2А - вид с пространственным разделением деталей устройства, показанного на фигуре 1.
Фигура 2В - дополнительный вид с пространственным разделением узла завинчивающейся крышки, показанного на фигуре 2А.
Фигура 2С - вид сбоку, показывающий внутреннее устрюйство насоса, показанного на фигуре 2В.
Фигура 2D - вид снизу привода распыла, показанного на фигуре 2А.
Описание конкретного варианта осуществления
Ниже представлено описание конкретного варианта осуществления изобретения.
Конструкция
Как показано на фиг.1А, устройство (12) для доставки жидкого лекарственного средства содержит флакон (1), содержащий углубление (2) в основании (5), в котором может располагаться жидкое лекарственное средство (13). Устройство (12) содержит также насосный узел (14), который содержит погружную трубку (3), узел (6) завинчивающейся крышки, привод (7) распыления и распылительную надставку (9). Погружная трубка (3) содержит отверстие (4) погружной трубки и входит в состав узла (6) завинчивающейся крышки. Привод (7) распыления также соединен с узлом (б) завинчивающейся крышки и содержит выемку (8) привода
распыления. Распылительная надставка (9) соединена с приводом (7) распыления и содержит сопло (10) распылительной надставки, через которое может испускаться лекарственное средство (13) . Распылительная надставка (9) соединена с приводом (7) распыления посредством вертлюжного соединения (11).
Как показано на фиг.1В, отверстие (4) погружной трубки содержит вырез.
Как показано на фиг.2А, узел (б) завинчивающейся крышки соединяется с флаконом (1) на резьбе (15) . Привел (7) распыления соединяется с узлом (6) завинчивающейся крышки посредством соединителя (16) привода.
Как показано на фиг.2В, узел (б) завинчивающейся крышки состоит из корпуса (17) завинчивающейся крышки и насоса (18), которые стыкуются с самофиксацией при сборке. Насос (18) содержит погружную трубку (3) и прокладку (19).
Как показано на фиг.2С, насос (18) содержит плунжер (20), пружину (21), клапан (22) и дозирующую камеру (23) постоянного объема. Пружина (21) навита вокруг области плунжера (2 0) (как показано). Плунжер (20) содержит соединитель (16) привода.
Как показано на фиг.2D, привод (7) распыления содержит отверстие (24) привода распыления, которое соединяется с соединителем (16) привода.
Изготовление
Устройство (12) изготовлено из пластиков или других материалов, которые обладают низкой сорбционной способностью. Пластиковые компоненты устройства (12) изготовлены с использованием обычной многоместной или одноместной формовки из пластика. Для обеспечения качества и размерных допусков компонентов можно применять системы визуального контроля. Затем насосный узел (14), содержащий прокладку (19), плунжер (20), пружину (21), клапан (22), дозирующую камеру (23) постоянного объема, корпус (17) завинчивающейся крышки, привод (7) распыления и распылительную надставку (9) собирают в чистых производственных условиях, например, в производственных условиях с очисткой воздуха по классу 10000 фильтром НЕРА (высокоэффективным сухим воздушным фильтром). В соответствующих
случаях, устройство (12) можно стерилизовать гамма-излучением на этапе асептической обработки.
Флакон (1) изготавливают по стандартной технологии изготовления экструзией прессованного стекла. Размеры флакона (1) рассчитывают соответственно длине погружной трубки (3). Винтовая резьба (15), содержащаяся на флаконе (1), сочетается с узлом (6) завинчивающейся крышки насосного узла (14). В соответствующих случаях, флакон (1) стерилизуют методом стерилизации в сушильном шкафу или гамма-излучением.
Лекарственное средство (13) составляют в соответствии с фармацевтическими технологиями, известными специалистам в данной области. Например, эмульсионный, суспензионный или липосомный препарат составляют по технологии смешения с большими сдвиговыми усилиями. Препарат обычно является раствором, в котором лекарство суспендировано и растворено в наполнителе с помощью средств перемешивания. Затем последовательно, в подходящих концентрациях, вводят дополнительные наполнители, например, наполнители для модификации рН, осмотического давления, вязкости или адгезионности к слизистым оболочкам. В рамках этапа асептической обработки препарат фильтруют через, например, 0,2-микрометровый фильтр для очистки от инородных материалов. Препарат можно, хотя и не обязательно, асептически обрабатывать, и препарат может содержать противомикробный консервант.
Дополнительно в рамках того же этапа асептической обработки лекарственное средство (13) волюмометрически заливают во флакон (1) с помощью дозирующего насоса. Затем флакон (1) закрывают насосным узлом (14) и осуществляют контроль качества.
Порядок работы
Устройство (12) доставляет терапевтические дозы жидкого лекарственного средства в полость рта пациента, страдающего мукозитом, вызванным противоопухолевой терапией. Лекарственное средство (13) содержит очищенный рекомбинантный димерный человеческий кишечный трефоиловый пептид, охватывающий остатки 15-73, (hITFi5-73) , экспрессированный в клетках дрожжей Pichia
pastoris. Лекарственное средство (13) содержит также добавку для адгезии к слизистым оболочкам, улучшающую удерживание hITFi5-73 на поверхности слизистой оболочки полости рта. Данная добавка эффективно слипается с поверхностями слизистых оболочек полости рта, но не связывается и не взаимодействует с hITF15.73, и не влияет на клеточный мутагенез. Кроме того, лекарственное средство (13) содержит поверхностно-активное вещество для повышения смачиваемости добавки для адгезии к слизистым оболочкам и, следовательно, ее удерживающую способность. Введение противомикробного консерванта в рецептуру лекарственного средства (13) позволяет использовать данное средство как систему многократного приема за многосуточный период, и поэтому устройство (12) можно применять до прекращения срока годности лекарственного средства (13), содержащегося в данном устройстве.
Устройство (12) доставляет 100 мкл жидкого лекарственного средства (13), которое содержит фиксированную дозу 4 мг hITF15_ 73, при каждом цикле приведения в действие. Каждый раз в запланированное время применения устройство (12) приводят в действие три раза, при этом пациент каждый раз наводит его на другую область поверхностей слизистых оболочек полости рта, или, в альтернативном варианте, каждый раз на одну область, и лекарственное средство (13) подводится к поверхностям слизистых оболочек полости рта. Так как слюна легко разбавляет лекарство, пациент принимает лекарственное средство (13) несколько раз в сутки. Стандартный курс лечения включает в себя восемь приемов (по три приведения в действие в каждом случае), распределенных на всем протяжении каждого дня.
Пациент приводит в действие устройство (12) путем удерживания его вертикально около рта и ориентирования распылительной надставки (9) так, чтобы сопло (10) распылительной надставки было направлено с расстояния, приблизительно, 3 см от ротовой поверхности, вкладывания большого пальца в выемку (8) привода распыления и нажима этим пальцем для осуществления, тем самым, вдавливания привода (7) распыления. Вдавливание привода (7) распыления вызывает
вдавливание плунжера (20) внутри насоса (18), что вынуждает пружину (21) сжаться и клапан (22) образовать уплотнение знутри насоса (18) . Уплотнение не дает воздуху или лекарственному средству (13) выходить из насоса (18) через отверстие (4) погружной трубки, а вместо этого вынуждает лекарственное средство (13) проходить через отверстие (24) привода распыления и выходить из сопла (10) распылительной надставки. Чтобы сохранять уплотнение и не допускать утечку в устройстве, верхний ободок флакона (1) спроектирован плоским и ровным, чтобы обеспечить плотную подгонку к прокладке (19) при сборке и, тем самым, не допускать утечку в устройстве. Лекарственное средство (13) дозируется через дозирующую камеру (23) постоянного объема и выбрасывается в виде факела распыла на поверхность полости рта. Затем пациент отпускает привод (7) распыления, который возвращается в его исходное положение. Отпускание привода (7) распыления приводит к отпусканию плунжера (20), что вызывает перемещение клапана (22) и втягивание лекарственного средства (13) в насос (18) через отверстие (4) погружной трубки.
Для приведения в действие устройства (12) требуется минимальное усилие, что делает устройство (12) особенно удобным для использования больным или пожилым человеком. Пациент может использовать зеркало для направления, ориентации и расположения распылительной надставки (9).
Перед первоначальным введением лекарственного средства (13) устройство (12) требуется прокачать. Прокачка выполняется нажатием и отпусканием привода (7) распыления, как описано выше. Перед первоначальным лечебным применением устройства (12) для доставки жидкого лекарственного средства выполняют пять-шесть циклов прокачки. Впоследствии никакой дополнительной прокачки не требуется, если устройство (12) для доставки жидкого лекарственного средства остается в вертикальном положении, так что отверстие (4) погружной трубки остается погруженным в лекарственное средство (13), когда приводится в действие.
Для оптимизации рабочих характеристик устройство (12)
следует всегда поддерживать в вертикальном положении, чтобы сохранять лекарственное средство (13) в углублении (2) и выше уровня отверстия (4) погружной трубки. Пациент направляет устройство (12) соответствующим ориентированием распылительной надставки (9), при сохранении устройства (12) в вертикальном положении. При поддерживании упомянутым образом приблизительно 100% лекарственного средства (13) в флаконе (1) доступно для лечебного введения. Углубление (2) является особенно важным конструктивным элементом, когда лекарственное средство (13) является дорогим или трудно получаемым, и излишек можно сводить к минимуму. Например, для выдачи 3 100-мкл доз лекарственного средства (13) 8 раз в сутки необходимо 3,0 мл лекарственного средства (13); в результате, избыток составляет только 0,6 мл против избытка 1,5-2,0 мл в обычном устройстве (12) для доставки жидкого лекарственного средства.
Устройство (12) доставляет высокоточно воспроизводимый объем жидкого лекарственного средства (13) в течение каждого цикла приведения в действие. Факел распыла, создаваемый в течение каждого цикла приведения в действие, состоит из мелких капель с небольшим импульсом, обеспечивающих, в результате, плавное распыление, которое дополнительно не раздражает поверхности слизистой оболочки полости рта вследствие ударного воздействия. Распыление с небольшим импульсом получают благодаря геометрии распылительной надставки (9) и сопла (10) распылительной надставки, а также конструкции насоса (18). Лекарственное средство можно вводить при низких температурах (2-8°С) для облегчения боли.
Факел распыла, создаваемый устройством (12), обуславливает равномерное распределение лекарственного средства (13) по намеченной поверхности слизистой оболочки. Данное свойство особенно полезно для лечения стоматита. Поскольку распылительная надставка (9) является подвижной, можно легко сделать мишенью любую доступную область поверхности слизистой оболочки.
Обычно пациент не производит вдоха во время введения лекарственного средства (13) . Однако если пациент производит
вдох, то небольшое количество лекарственного средства (13) может попасть в легкие пациента. Для сведения к минимуму воздействия на легкие не более 5% из числа мелких капель лекарственного средства (13) в факеле распыла, создаваемых каждым циклом приведения в действие, имеют вдыхаемый размер (максимальный аэродинамический диаметр около 10 микрометров) . 10% из мелких капель лекарственного средства (13) имеют аэродинамический диаметр меньше, чем 16 микрометров. 50% из мелких капель лекарственного средства (13) имеют аэродинамический диаметр меньше, чем 4 9 микрометров. 90% из мелких капель лекарственного средства (13) имеют аэродинамический диаметр меньше, чем 163 микрометра. Распределение размеров мелких капель имеет воспроизводимый характер. При вводе белков или других иммуногенных соединений со сведением к минимуму воздействия на легкие важно учитывать условие устранения сверхчувствительного иммунного отклика.
Между применениями устройство (12) стоит на основании (5) в вертикальном положении. Устройство (12) характеризуется низким расположением центра тяжести, чтобы оно не могло легко опрокидываться и возвращалось в вертикальное положение после наклона на угол в пределах 15 градусов от вертикального положения и отпускания на горизонтальной поверхности. Низкий центр тяжести является выгодной особенностью как при изготовлении устройства, так и при его применении пациентом.
Другие варианты осуществления
Другие варианты осуществления не выходят за пределы объема нижеследующей формулы изобретения. Например, флакон в соответствии с изобретением может содержать углубление любой геометрической формы, включая коническую, пирамидальную, полусферическую или цилиндрическую. Углубление может иметь усеченную форму или может сходиться в точку. Возможен также флакон без какого-либо углубления в основании. Кроме того, флакон в соответствии с изобретением может иметь некруглое сечение. Например, сечение может быть треугольным, квадратным, прямоугольным, трапециидальным, в виде параллелограмма, эллиптическим или в виде любого другого правильного или
неправильного многоугольника или другой замкнутой двумерной геометрической фигуры. Кроме того, флакон может быть выполнен из любого вещества, включая стекло, пластик или другие материалы. Флакон может быть любого цвета, включая серый, белый или коричневый; применение коричневого флакона может способствовать сведению к минимуму окислительного разложения лекарственного средства. Флакон может быть бесцветным. Он может быть также прозрачным, просвечивающим или непрозрачным.
Устройство в соответствии с изобретением не обязательно должно быть с низким расположением центра тяжести и не обязательно должно быть рассчитано на сохранение вертикального положения при постановке на горизонтальную поверхность.
Погружная трубка в соответствии с изобретением может иметь вырез любой формы или может совсем не иметь выреза. В альтернативном варианте погружная трубка может иметь диагонально срезанный конец. Погружная трубка может располагаться так, что она находится в непосредственном контакте с флаконом, или может располагаться без контакта с флаконом.
Флакон в соответствии с изобретением может быть очень малым настолько, что он образует однодозовую систему.
Устройство можно применять для лечения заболеваний, не имеющих отношения к полости рта. Например, устройство можно применять для лечения поражений роговой оболочки глаза, кератоконъюнктивита типа keratoconjunctivitis sicca (сухой глаз) или других офтальмологических заболеваний или поражений. Данное устройство можно также применять после операции, связанной с рефракцией глаза. Другие области тела, которые пригодны для лечения, включают в себя ухо, назальные проходы, дыхательные пути (включая легкие, при изменении размеров мелких капель лекарственного средства), конечности (т.е. руки и ноги), любую часть кожи, анус или гениталии или мочеполовые пути, включая вагинальные, цервикальные или маточные слизистые оболочки. Изобретение предлагает возможность лечения ран любого типа, например, повреждения, язвы, ожога или потертости. Изобретение предлагает возможность лечения любых эпителиальных
клеток. Изобретение предлагает возможность лечения любого дыхательного заболевания, например, астмы. Кроме того, изобретение предлагает возможность лечения внутренних ран или поражений, например, во время хирургической операции.
Устройство в соответствии с изобретением не обязательно должно содержать лекарственное средство. Устройство может содержать физиологический раствор, воду или водно-спиртовую смесь. Если устройство содержит жидкое лекарственное средство, то оно может содержать очищенный или неочищенный полипептид, некрупные молекулы, любое лекарство, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), любое лекарство, не одобренное FDA, или любое другое лечебное соединение. Лекарственное средство может содержать водный или неводный раствор. Лекарственное средство может также иметь форму эмульсии типа вода-масло, масло-вода или вода-масло-вода. Кроме того, лекарственный препарат может содержать липосомы; в данном варианте осуществления приведение устройства в действие не разрушает ламеллы липосом. Кроме того, лекарственное средство может содержать противовоспалительные компоненты,
антибактериальные компоненты, противовирусные компоненты, противогрибковые компоненты, местнодействующие антисептики, анальгетики или стероиды. Примеры данных компонентов можно найти в заявке на патент США № 10/434752, которая настоящим упоминанием включена в настоящее описание путем отсылки. Лекарственное средство не обязательно должно содержать добавку для адгезии к слизистым оболочкам, особенно, при лечении болезней, при которых присутствие добавки для адгезии к слизистым оболочкам может ослабить терапевтический эффект данного лекарственного средства.
Устройство в соответствии с изобретением можно собирать в обычных (т.е. в помещении с нефильтрованным воздухом) условиях, и этап асептической обработки не требуется.
Флакон и насосный узел в соответствии с изобретением можно закреплять посредством любого механизма, включая завинчивание, обжим или самофиксацию защелкиванием на месте. Кроме того, флакон в соответствии с изобретением можно закрывать отдельным
завинчивающимся колпачком в стерильных или нестерильных условиях; насосный узел можно присоединять позднее, например, непосредственно перед применением пациентом.
Устройство в соответствии с изобретением можно отрегулировать на колебание объема жидкого лекарственного средства, вводимого при каждом цикле приведения в действие. Например, можно подбирать насосы с разными объемами дозирующих камер для доставки разных доз, или насосный узел может содержать регулировочный лимб, который регулирует объем жидкого лекарственного средства, который вытесняется. Кроме того, дозу лекарства за одно приведение в действие можно регулировать изменением концентрации лекарства в жидком лекарственном средстве устройства.
Устройство в соответствии с изобретением может содержать насос предварительного сжатия. Данный насос может содержать пружину, которая частично сжата перед приведением в действие, поэтому при приведении в действие вытесняется полная отмеренная доза, даже если пациент нажимает привод медленно или частично. Данный насос не допускает введения частичной дозы жидкого лекарственного средства устройством.
Устройство в соответствии с изобретением может нуждаться в любом числе циклов прокачки перед первоначальным применением. Когда лекарственное средство в соответствии с изобретением является особенно дорогим или трудно получаемым, можно применить насос, специально предназначенный для сведения прокачки к минимуму. В альтернативном варианте осуществления не требуется никаких циклов прокачки.
Устройство в соответствии с изобретением можно применять в широком диапазоне рабочих температур, без существенного изменения характеристик устройства.
Устройство в соответствии с изобретением может содержать средство для создания факела с любой искомой геометрией; данное средство можно регулировать для воздействия на размеры, форму и состав факела жидкого лекарственного средства, создаваемого приведением в действие. Например, можно изменять распределение размеров мелких капель лекарственного средства в факеле, чтобы
способствовать осаждению мелких капель в легких. В частности, мелкие капли могут иметь большую процентную долю капель с аэродинамическим диаметром от 5 до 10 микрометров, например, 5%, 10%, 20%, 50% или 100%, и, следовательно, могут легче осаждаться в бронхиолярной области. Кроме того, мелкие капли могут иметь большую процентную долю капель с аэродинамическим диаметром от 1 до б микрометров, например, 5%, 10%, 20%, 50% или 100%, и, следовательно, могут легче осаждаться в альвеолярной области легких. Кроме того, если в лекарственное средство в соответствии с изобретением введена добавка для адгезии к слизистым оболочкам, то распределение мелких капель по размерам в факеле можно изменить для оптимизации однородности распределения распыла по поверхностям слизистых оболочек с учетом вязкости добавки для адгезии к слизистым оболочкам.
Одним фактором, который влияет на геометрию факела, является геометрия сопла распылительной надставки в соответствии с изобретением. Например, в одном варианте осуществления устройство в соответствии с изобретением содержит сопло распылительной надставки, которое создает широкий угол конуса распыла; если данное сопло применяют в сочетании с, самое большее, 5-см распылительной надставкой, то данное устройство особенно полезно для лечения болезней, которые приводят к поражениям по всей полости рта, например, вызванного химиотерапией мукозита или афтозного стоматита. В альтернативном варианте осуществления отличающаяся геометрия сопла распылительной надставки дает, в результате, более узкий угол распыла; при использовании в сочетании с, по меньшей мере, 5-см распылительной надставкой устройство в соответствии с данным вариантом осуществления особенно полезно для лечения болезней, которые влияют на мягкое небо или другие области в глубине полости рта или пищеводе. Подобное заболевание может быть вызвано, например, лучевой терапией головы и шеи.
Устройство в соответствии с изобретением можно применять как систему для доставки одной дозы или нескольких доз. Например, устройство можно применять один раз в сутки, 2-40 раз
в сутки или с любой другой желаемой частотой применения, включая любое желаемое число приведений в действие за одно применение.
Способы в соответствии с изобретением предполагают самостоятельное введение с помощью устройства в соответствии с изобретением; в альтернативном варианте, другое лицо, например, лицо, предоставляющее медицинскую помощь, может взодить лекарственное средство пациенту с помощью данного устройства, или введение может осуществляться в автоматическом режиме с такой особенностью, как приведение в действие звуком, таймером или любым другим средством.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в данное описание путем отсылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и отдельно указана, как включенная путем отсылки. Выше настоящее изобретение описано с некоторыми подробностями с помощью иллюстраций и примера для ясности понимания, однако, средним специалистам в данной области должно быть совершенно очевидно в свете изложения принципов настоящего изобретения, что в него можно вносить некоторые изменения и модификации, не выходящие за пределы существа или объема прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Устройство для доставки жидкого лекарственного средства, при этом упомянутое устройство содержит:
a) флакон для вмещения жидкого лекарственного средства; и
b) насосный узел, прикрепленный с возможностью разъема к флакону, причем насосный узел содержит:
i) погружную трубку с отверстием сквозь нее, причем погружная трубка расположена внутри флакона;
ii) подвижную распылительную надставку, содержащую сопло;
iii) средство для вытеснения лекарственного средства из флакона через отверстие в погружную трубку и из сопла.
2. Устройство по п.1, в котором флакон содержит в его основании внутреннее углубление, в котором может собираться лекарственное средство, при этом отверстие в погружной трубке находится внутри углубления.
3. Устройство по п.2, в котором углубление имеет форму усеченного конуса.
4. Устройство по п.1, в котором устройство восстанавливается в вертикальное положение после наклона в пределах 15 градусов от вертикального положения и отпускания на горизонтальной поверхности.
5. Устройство по п.1, в котором отверстие в погружной трубке содержит вырез.
6. Устройство по п.5, в котором вырез имеет V-образную форму.
7. Устройство по п.1, в котором устройство используется для лечения заболевания полости рта.
8. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит мукозит.
9. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит стоматит.
10. Устройство по п. 9, в котором стоматит является афтозным стоматитом.
11. Устройство по п. 7, в котором заболевание вызвано противоопухолевой терапией.
12. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит кандидоз.
13. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит гингивит.
14. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит перикоронит.
15. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит периодонтит.
16. Устройство по п. 7, в котором заболевание содержит ксеростомию.
17. Устройство по п.1, в котором устройство дополнительно содержит упомянутое жидкое лекарственное средство.
18. Устройство по п.17, в котором лекарственное средство содержит очищенный полипептид.
19. Устройство по п.18, в котором лекарственное средство содержит трефоиловый пептид.
20. Устройство по п.19, в котором трефоиловый пептид представляет собой ITF (кишечный трефоиловый фактор).
21. Устройство по п.20, в котором упомянутый ITF представляет собой человеческий ITF.
22. Устройство по п.19, в котором трефоиловый пептид представляет собой аналог или биологически активный фрагмент ITF.
23. Устройство по п.22, в котором упомянутый биологически активный фрагмент ITF выбран из группы, состоящей из п^ТТ^-уз, hITF25.62 , hITF22.62 , hITFai-62, hITF25.70 , hITF22.70 , hITF25.72 ( hITF22-72, hITF21-72/ hITF25-73 , hITF22-73 , hITF21-73 или EA-hITF15.73.
24. Устройство по п.19, в котором трефоиловый пептид представляет собой спазмолитический полипептид (SP) или pS2.
25. Устройство по п.19, в котором трефоиловый пептид представляет собой аналог или биологически активный фрагмент спазмолитического полипептида или pS2.
26. Устройство по п.1, в котором средство для вытеснения лекарственного средства содержит привод распыления.
27. Устройство по п.1, в котором средство для вытеснения лекарственного средства содержит электронный компонент.
28. Устройство по п.17, в котором приведение в действие насосного узла вызывает вытеснение терапевтически эффективной дозы лекарственного средства через сопло.
29. Устройство по п.17, в котором упомянутый насос после прокачки остается залитым при условии, что отверстие в погружной трубке остается погруженным в лекарственное средство.
30. Устройство по п.1, в котором подвижная распылительная надставка имеет длину короче, чем 5 сантиметров (см).
31. Устройство по п.1, в котором подвижная распылительная надставка имеет длину, по меньшей мере, 5 см.
32. Устройство по п.1, в котором флакон является совместимым, по меньшей мере, с одним насосом.
33. Устройство по п.32, в котором объем лекарственного средства, вытесняемый при каждом приведении в действие, можно изменять отсоединением одного насосного узла и присоединением другого насосного узла.
34. Устройство по п.1, в котором упомянутое устройство для приведения его в действие нуждается в усилии меньше, чем 100 Ньютонов.
35. Устройство по п.17, в котором упомянутое устройство, после приведения в действие, производит распыление лекарственного средства с содержанием мелких капель, при этом не более чем 1% упомянутых мелких капель имеет аэродинамический диаметр меньше, чем 10 микрометров.
36. Устройство по п.17, в котором лекарственное средство состоит из раствора, суспензии или эмульсии.
37. Устройство по п.17, в котором лекарственное средство содержит добавку для адгезии к слизистым оболочкам.
38. Устройство по п.37, в котором добавка для адгезии к слизистым оболочкам выбрана из группы, состоящей из карбопола, пектина, альгината, хитозана, олигосахарида, полисахарида, геллана, каррагенана, ксантановой камеди, гуммиарабика, тамариндовой камеди, декстрана, целлюлозы, производной целлюлозы, простого полиэфирного полимера, простого полиэфирного олигомера, жирной кислоты, жирного спирта, амида жирного ряда, многоатомного спирта, простого полиэфирного
соединения, полиакриламида, поли(винилпирролидона),
поли(метакриловой кислоты), поли(акриловой кислоты) и карбомера.
39. Устройство по п.37, в котором лекарственное средство дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
40. Устройство по п.39, в котором поверхностно-активное вещество содержит сложный эфир сорбитана.
41. Устройство по п.1, в котором упомянутое устройство дополнительно содержит материалы, которые обладают низкой сорбционной способностью.
42. Устройство по п.17, в котором лекарственное средство содержит антимикробный консервант.
43. Устройство по п.1, в котором упомянутый флакон содержит стекло.
44. Устройство по п.1, в котором упомянутый флакон содержит пластик.
45. Устройство для доставки жидкого лекарственного средства, при этом упомянутое устройство содержит:
a) флакон для вмещения жидкого лекарственного средства; и
b) насосный узел, прикрепленный с возможностью разъема к флакону, причем насосный узел содержит:
i) всасывающее отверстие, причем упомянутое отверстие расположено ниже флакона;
ii) подвижную распылительную надставку с соплом; и
iii) средство для вытеснения лекарственного средства из флакона в всасывающее отверстие и из упомянутого сопла.
46. Способ лечения пациента, при этом упомянутый способ содержит применение устройства по п.1 или п.45.
47. Способ по п.4 6, в котором упомянутое устройство применяют для лечения заболевания полости рта пациента.
48. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя мукозит.
49. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя стоматит.
50. Способ по п.49, в котором стоматит является афтозным стоматитом.
51. Способ по п. 47, в котором заболевание Е.ызвано противоопухолевой терапией.
52. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя кандидоз.
53. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя гингивит.
54. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя перикоронит.
55. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя периодонтит.
56. Способ по п.47, в котором заболевание включает в себя ксеростомию.
57. Способ по п.4 6, в котором упомянутое устройство содержит жидкое лекарственное средство.
58. Способ по п.57, в котором лекарственное средство содержит очищенный полипептид.
59. Способ по п.58, в котором лекарственное средство содержит трефоиловый полипептид.
60. Способ по п.59, в котором трефоиловый полипептид представляет собой ITF (кишечный трефоиловый фактор).
61. Способ по п.60, в котором упомянутый ITF является человеческим ITF.
62. Способ по п.59, в котором трефоиловый полипептид является аналогом или биологически активным фрагментом ITF.
63. Способ по п.62, в котором биологически активный фрагмент ITF выбран из группы, состоящей из hITFi5-73( hITF25-62 ; hITF22-62 , hITF21-62, hITF25-7o, hITF22.70 , hITF25_72, hITF22_72, hITF2i-72, hITF25-73 , hITF22-73 , hITF2i-73 или EA-hITF15-73 •
64. Способ по п.59, в котором трефоиловый полипептид представляет собой спазмолитический полипептид (SP) или pS2.
65. Способ по п.59, в котором трефоиловый пол:ипептид является аналогом или биологически активным фрагментом спазмолитического полипептида или pS2.
66. Устройство по п.7, в котором упомянутое заболевание включает в себя галитоз.
По доверенности
1/6
147847
Фиг.1 А
2/6
Фиг.1В
з -
3/6
Фиг.2А
4/6
Фиг.2В
6/6
Onr.2D