Изобретение относится к 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусным кислотам и аналогам, содержащим их композициям и способам их применения в качестве модуляторов PPAR для лечения или ингибирования развития, например дислипидемии.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусным кислотам и аналогам, содержащим их композициям и способам их применения в качестве модуляторов PPAR для лечения или ингибирования развития, например дислипидемии.

 

---

2420-142596ЕА/011 4-((ФЕНОКСИАЛКИЛ)ТИО)ФЕНОКСИУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ И АНАЛОГИ
Описание
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США под номером 60/609942, поданной 15 сентября 2004 года, которая включена во всей ее полноте в данное описание путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к 4-((феноксиалкил)тио)-феноксиуксусным кислотам и аналогам, содержащим их композициям и способам их применения.
Уровень техники
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, (PPARs), являются метаболическими сенсорами, регулирующими экспрессию генов, принимающих активное участие в глюкозном и липидном гомеостазе. Агонисты а-подтипа PPAR, такие, как LOPID (гемфиброзил) и TRICOPJ8 (фенофибрат) , и агонисты у-подтипа PPAR, такие, как AVANDIA" (розиглитазонмалеат), применяют для лечения дислипидемии и диабета, соответственно. Сообщалось, что другой член этого семейства ядерных рецепторов, активируемый пролифераторами пероксисом дельта-рецептор (PPAR-дельта или PPAR6) , также является необходимым фактором транскрипции, вовлекаемым в регуляцию генов, принимающих активное участие в липидном метаболизме и потреблении энергии. Показано, что PPAR-дельта действует как рецептор "мембранного канала", модулирующий экспрессию других PPARs (Shi и др., 2002, Ргос. Natl. Acad. Sci., США, 99(5): 2613-2618). Каждый подтип рецептора распространен в определенной ткани: 1) PPARa наиболее активно экспрессируется в печени; 2) PPARy обнаружен, главным образом, в жировой ткани; 3) PPAR5 имеет наиболее широкое распространение повсеместно у взрослой крысы (Braissant и др., 1996, Endocrinology, 137(1): 354-366) и во всех протестированных на сегодняшний день тканях человека, включая печень, почки, брюшной жир и скелетные мышцы (Auboeuf и др.,
1997, Diabetes, 46(8): 319-1327).
Альфа-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, (PPAR-альфа или PPARcc) , является необходимым фактором транскрипции, регулирующим гены, связанные с метаболизмом жирных кислот и действием инсулина. Гены, регулируемые PPAR-альфа, включают ферменты, вовлекаемые в бета-окисление жирных кислот, белок транспорта жирных кислот печени и аро-А1, важный компонент липопротеинов высокой плотности (HDL). Конкретно, высокая аффинность агонистов PPAR-альфа увеличивает окисление жирных кислот печени, что, в свою очередь, снижает циркуляцию триглицеридов и свободных жирных кислот.
Примеры известных агонистов PPAR-альфа, в различной степени пригодных в случае гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают фибраты, такие, как фенофибрат (Fournier) , гемфиброзил (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Waitson) , клофибрат (Wyeth-Ayerst, Novopharm), безафибрат, и ципрофибрат, и уреидофибраты, такие, как GW 7647, GW 9578 и GW 9820 (GlaxoSmithKline).
Диабет является заболеванием, которое вызывают или которому способствуют многочисленные факторы, и характеризуется гипергликемией, которая может быть связана с повышенной и преждевременной смертностью вследствие увеличения риска микрососудистых и макрососудистых заболеваний, таких, как нефропатия, невропатия, ретинопатия, атеросклероз, синдром поликистоза яичника (PC0S), гипертензия, ишемия, удар и заболевания сердца. Сахарный диабет типа I (IDDM) возникает в результате генетически обусловленной недостаточности инсулина, гормона, регулирующего глюкозный метаболизм. Диабет типа II известен как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), и обусловлен полной резистентностью к инсулину, регулирующему глюкозный и липидный метаболизм в основных, чувствительных к инсулину, тканях, то есть, мышцах, печени и жировой ткани. Эта резистентность к инсулину или пониженная чувствительность к инсулину в результате приводит к недостаточной инсулиновой активации поглощения, окисления и аккумуляции в мышцах глюкозы,
и неадекватной инсулиновой репрессии липолиза в жировой ткани, а также к продуцированию и секреции глюкозы в печени. Множество больных, страдающих сахарным диабетом типа II, также страдают ожирением, и полагают, что ожирение вызывает и/или обостряет многие проблемы здоровья и социальные проблемы, такие, как ишемическая болезнь сердца, удар, обструктивные приступы апноэ во сне, подагра, гиперлипидемия, остеоартрит, пониженная фертильность и ослабленная психосоциальная функция.
Предполагают, что такой класс соединений, как тиазолидиндионы (глитазоны), обладает способностью уменьшать интенсивность многих симптомов NIDDM посредством связывания с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом, из семейства рецепторов (PPAR). Эти соединения увеличивают чувствительность к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани в случае отдельных животных моделей NIDDM, приводя к корректировке повышенных уровней в плазме глюкозы, триглицеридов и неэтерифицированных свободных жирных кислот, без появления гипогликемии. Однако, у исследуемых животных и/или людей возникают нежелательные эффекты, включая гипертрофию сердца, разжижение крови и токсичность печени.
Многие агонисты PPARy, обнаруженные в настоящее время, имеют тиазолидиндионовый цикл в качестве общего структурного элемента. Показано, что агонисты PPARy в высшей степени пригодны для лечения NIDDM и других нарушений, вызываемых резистентностью к инсулину. Троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон разрешены для лечения диабета типа II в США. Также имеется ряд указаний на то, что содержащие бензимидазол тиазолидиндионовые производные можно применять для лечения синдрома раздраженной толстой кишки (IBD), воспаления и катаракты (JP 10195057).
Сердечно-сосудистые заболевания (CVD) распространены во всем мире и часто связаны с другими болезненными состояниями, такими как диабет и ожирение. В случае многих демографических исследований делались попытки определить факторы риска для возникновения CVD; при этом, считают, что к числу наиболее
важных факторов относятся высокие уровни в плазме низкой плотности липопротеин - холестерина (LDL-C) , высокие уровни в плазме триглицеридов (> 200 мг/дл) и низкие уровни высокой плотности липопротеин - холестерина (HDL-C). В настоящее время существует немного терапевтических методик, нацеленных на низкие уровни HDL-C и триглицериды.
В последнее время опубликованы данные в отношении эффективных лигандов для PPAR8, обеспечивающие лучшее понимание их функции в липидном метаболизме. Основным эффектом этих соединений в случае db/db-мышей (Leibowitz и др., 2000, FEBS, Lett., 473(3): 333-336) и страдающих ожирением макак-резусов (Oliver и др., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci., США, 98(9): 5306-5311) является повышение уровня высокой плотности липопротеин - холестерина (HDL-C) и снижение количества триглицеридов с незначительным эффектом в отношении уровня глюкозы (несмотря на то, что у макак снижаются уровни инсулина). HDL-C удаляет холестерин из периферических клеток за счет процесса, называемого обратным транспортом холестерина. Первая и лимитирующая скорость стадия, перенос клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеиновому A-I компоненту HDL, опосредуется транспортером АТФ-связывающей кассеты А1 (АВСА1) (Lawn и др., 1999, J. Clin. Investigation, 104(8): R25-R31). Показано, что активация PPAR5 способствует повышению уровня HDL-C за счет транскрипционной регуляции АВСА1 (Oliver и др., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci., США, 98(9): 5306-5311). За счет индукции экспрессии мРНК АВСА1 в макрофагах, агонисты PPARS могут повышать уровни HDL-C у пациентов и удалять избыток холестерина из нагруженных липидами макрофагов, ингибируя, таким образом, развитие атеросклеротических патологических изменений. Существующая терапия гиперхолестеринемии включает статиновые лекарственные средства, которые снижают уровень LDL-C, но показывают небольшой эффект в отношении HDL-C, и фибраты, агонисты PPARa, которые имеют низкую эффективность и вызывают только умеренное повышение уровня HDL-C. Кроме того, подобно фибратам, агонисты PPAR5 также могут снижать количество
триглицеридов, дополнительного фактора риска для сердечнососудистых заболеваний и диабета. Показано, что повышенный уровень свободных жирных кислот способствует резистентности к инсулину и развитию диабета (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999, май-июнь), 111(3), 241-8).
Примеры известных агонистов дельта-PPAR, в различной степени пригодных в случае гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают L-165041 (Leibowitz и др., 2С00) и GW501516 (Oliver и др., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 53065311). Обработка дифференцированных моноцитов THP-1 с помощью GW501516 индуцирует экспрессию мРНК АВСА1 и увеличивает отток холестерина из этих клеток.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям нижеприводимой формулы (I):
Re R9 R7 (I)
где
X выбирают из ковалентной связи, S и О; Y означает S или О;
Z выбирают из О или СН2, при условии, что, когда Y означает О, Z означает О;
Ri и R2 независимо выбирают из Н, Ci-3-алкила, Ci-3-алкокси, галогена и NRaRb, где Ra и Rb независимо означают Н или Сх-з-алкил ;
R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, Cj.-5-алкила, гидрокси, С2-4-ацила, Ci-4-алкокси и NRcRd^ где Rc и Rd независимо означают Н или Ci-з-алкил, при условии, что R3 и R4
оба не означают Н;
R5 и R6 независимо выбирают из Н, С1_8-алкила и замещенного Ci-8-алкила, при условии, что R5 и R6 оба не означают Н;
R7 выбирают из Н, галогена, Cx-s-алкила и фенила;
R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-э-алкила, Ci-s-алкокси, С2_9-алкенила, С2_9-алкенилокси, Сз-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, Сз-7-циклоалкил-С1_7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1_6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси; или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3_7-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил;
п означает 0, 1 или 2; и
m означает 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к композициям, которые включают одно или более соединений формулы (I) и фармацевтический носитель или наполнитель.
Эти композиции и способы, представленные ниже, могут включать, далее, дополнительные фармацевтически активные агенты, такие, как агенты, снижающие уровень липидов, или агенты, снижающие кровяное давление, или и те и другие.
Другой аспект согласно данному изобретению включает способы применения описанных соединений или композиций в случае различных способов лечения, предупреждения или ингибирования развития состояния, прямо или косвенно опосредованного дельта-PPAR. Вышеуказанное состояние включает, но не ограничиваясь этим, диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичника, гипертензию, ишемию, удар, синдром раздраженной толстой кишки, воспаление, катаракту, сердечнососудистые заболевания, метаболический синдром X, гипер-LDL-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-HDL-холестеринемию), атеросклероз, ожирение и другие нарушения, связанные с липидным метаболизмом, и их осложнения в отношении энергетического гомеостаза.
Одно воплощение согласно настоящему изобретению
представляет собой способ лечения опосредованного PPAR состояния, такого, как опосредованное дельта-PPAR состояние, и, необязательно, одно или более опосредованных альфа-PPAR и гамма-PPAR состояний, где опосредованное(ые) альфа-PPAR и гамма-PPAR ' состояние(я) могут быть одинаковыми или отличающимися от вышеуказанного, опосредованного дельта-PPAR, состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции, описанного(ой) в данном контексте.
Другое воплощение согласно настоящему изобретению представляет собой способ ингибирования появления и/или ингибирования развития опосредованного дельта-PPAR состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции, описанного(ой) в данном контексте.
Примеры состояний, которые можно лечить с помощью агониста дельта-PPAR, включают, без ограничения, диабет, сердечнососудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НБЬ-холестеринемию, гипер-LDL-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение. Дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию. Например, дислипидемия (включая гиперлипидемию) может представлять собой одно или более из следующих состояний: с низким уровнем HDL ( < 35 или 40 мг/дл), с высоким уровнем триглицеридов (> 2 00 мг/дл) и с высоким уровнем LDL (> 150 мг/дл).
Примеры состояний, которые можно лечить с помощью агониста альфа-PPAR, включают синдром X (или метаболический синдром), дислипидемию, высокое кровяное давление, ожирение, сниженный уровень глюкозы "натощак", резистентность к инсулину, сахарный диабет типа II, атеросклероз, гиперхолестеринемию,
гипертриглицеридемию и неалкогольный стеатогепатит.
Дополнительные воплощения и преимущества согласно данному изобретению будут видны из нижеприводимых подробного обсуждения, примеров и формулы изобретения.
Подробное описание данного изобретения
Данное изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I) , как указано выше в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", и способам их применения.
Предпочтительные соединения согласно данному изобретению являются агонистами дельта-PPAR, имеющими, по меньшей мере, одну и, предпочтительно, две или три из следующих характеристик, при введении пациентам с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, с низким уровнем HDL-C, ожирением, диабетом и/или метаболическим синдромом X: 1) увеличение уровня HDL-C; 2) уменьшение количества триглицеридов; 3) уменьшение количества свободных жирных кислот; и 4) снижение уровней инсулина. Повышение уровней HDL-C и снижение уровней триглицеридов является благоприятным в случае сердечнососудистого заболевания. Кроме того, снижение уровня триглицеридов и свободных жирных кислот способствует уменьшению ожирения и ослабляет или предотвращает диабет.
В соответствии с одним аспектом согласно данному изобретению, соединения согласно данному изобретению являются двойными агонистами PPAR; иначе говоря, они являются и агонистами дельта-PPAR и агонистами альфа-PPAR,
предпочтительно, где эффективность соединений ЕС50 относительно дельта-PPAR составляет менее, чем 0,2 мкМ, и эффективность относительно альфа-PPAR составляет менее, чем 3 мкМ. Например, более предпочтительными двойными агонистами альфа-дельта-PPAR являются такие соединения, которые имеют эффективность ЕС50 относительно дельта-PPAR, составляющую менее, чем 0,03 мкМ, и где эффективность относительно альфа-PPAR составляет менее, чем 1 мкМ.
В соответствии с другим аспектом согласно данному изобретению, соединения согласно данному изобретению являются общими PPAR-агонистами, а именно, соединениями, имеющими PPAR-альфа-, PPAR-дельта- и PPAR-гамма-агонистическую активность, предпочтительно, где эффективность ЕС50 относительно дельта-PPAR составляет менее, чем 0,2 мкМ; эффективность ЕС50 относительно альфа-PPAR составляет менее, чем 3 мкМ; и эффективность ЕС50 относительно гамма-PPAR составляет менее, чем 1 мкМ. Более
предпочтительные общие PPAR-агонисты имеют эффективность ЕС50 в случае дельта-PPAR, которая составляет менее, чем 0,05 мкМ; эффективность ЕС50 в случае альфа-PPAR составляет менее, чем 1 мкМ; и эффективность ЕС50 в случае гамма-PPAR составляет менее, чем 0,7 мкМ.
Дельта-PPAR, экспрессируемый повсеместно, может
действовать как рецептор "мембранного канала", регулирующий экспрессию/активность других ядерных рецепторов, таких как другие PPARs. Например, показано, что дельта-PPAR блокирует опосредованный PPARy адипогенез и экспрессию ацил-СоА-оксидазы; также показано, что он связан с сорепрессорами ядерных рецепторов SMRT (латентный медиатор рецепторов ретиноидов и тиреоидного гормона), SHARP (SMART и ассоциированный с гистондезацетилазой белок-репрессор) и HDACs (гистон-дезацетилаза). Таким образом, состояния, прямо опосредованные этими ядерными рецепторами, такие, как ожирение и диабет типа II, могут быть косвенно опосредованы дельта-PPAR (см. , например, Shi и др., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., США, 99(5): 2613-2618).
Некоторые аспекты согласно данному изобретению относятся к лечению гипертриглицеридемии, повышению уровней HDL, снижению уровней LDL и/или снижению общего холестерина. Предпочтительно, способы лечения были усовершенствованными в отношении продолжительности или степени побочных эффектов, таких, как отек, обычно ассоциированный с другими существующими терапевтическими методами.
Далее, данное изобретение раскрывается ниже. Описание изобретения систематизировано следующим образом: А) Термины; В) Соединения; С) Синтез; D) Готовая лекарственная форма и ее Введение; Е) Применение; F) Биологические примеры; G) Другие воплощения; и Формула изобретения.
А. Термины
Термин "субъект", как используется в данном описании, относится к животному, предпочтительно, к млекопитающему, наиболее предпочтительно, к человеку, который является объектом
для лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", как используется в данном контексте, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление, предотвращение, лечение или замедление появления или развития симптомов излечиваемого заболевания или нарушения.
Состояния, прямо или косвенно опосредованные дельта-PPAR, включают, но не ограничиваясь этим, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гипер-холестеринемию, гипо-НБЬ-холестеринемию, гипер-НБЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
Для терапевтических целей, термин "общее эффективное количество", как используется в данном контексте, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление симптомов излечиваемого заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е., ингибирования появления или развития нарушения), термин "общее эффективное количество" относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое способствует излечению или ингибирует появление или развитие нарушения у субъекта, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере, одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при индивидуальном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим
при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами согласно данному изобретению; или (с) оба (или более) лекарственные средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при одиночном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при совместном введении.
За исключением иначе указанного, как используется в данном контексте, и используется ли индивидуально или как часть замещающей группы, термины "алкил" и "алкокси" включают линейные или разветвленные цепи, имеющие 1-8 атомов углерода, такие как Ci-6, Ci-4, С3-а, C2-s или любой другой диапазон, и, за исключением иначе указанного, включают как замещенные, так и незамещенные остатки. Например, Ci-6-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. Алкокси-радикалы образуются из вышеописанных алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Термины "алкил" и "алкокси" включают незамещенные или замещенные остатки с одним или более замещениями, такие, как с 1-5, 1-3 или 2-4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлор, фтор) или различными (хлорбензил- или аминометилзамещенные). Примеры замещенных алкилов включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), алкоксилалкил, нитроалкил, алкилалкил, цианоалкил, фенилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, феноксиалкил,
гетероарилоксиалкил (такой как 2-пиридилоксиалкил),
гетероциклилоксиалкил (такой как 2-тетрагидропираноксиалкил), тиоалкилалкил (такой как MeS-алкил), тиофенилалкил (такой как PhS - алкил) , карбоксиалкил и т.д. Ди (Сх-з-алкил) аминогруппа включает независимо выбираемые алкильные группы для образования, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, причем, кроме того, диалкиламиногруппы имеют две одинаковых
алкильных группы, таких как диметиламино или диэтиламино.
Термин "алкенил" включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как описано выше, по меньшей мере, с одной двойной углерод-углеродной связью (sp2) . Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, в данном контексте классифицируют как алкинилы. Алкенил включают циклоалкенил. Цис- и транс- или (Е) - и (Z)-формы включены в рамки данного изобретения. "Алкенил" может быть замещен одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь этим, цианоалкенил и тиоалкенил.
Термин "алкинил" включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как описано выше, по меньшей мере, с одной тройной углерод-углеродной связью (sp) . Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, в данном контексте классифицируют как алкинилы. Термин "алкинил" не включает циклоалкинил.
Термин "Ас", как используется в данном контексте, и используется ли индивидуально или как часть замещающей группы, означает ацетил (СН3СО-). Термин "ацил", как используется в данном контексте, относится к заместителю, который включает карбонильную группу (С=0) и одну или более алкильных или алкиленовых групп. Например, С2.4-ацил включает, без ограничения, ацетил, СН3СН2-(С=0) -СН2- и СН3СН2СН2 (С=0) - .
Термин "галоген" или "гало" включает иод, бром, хлор и
фтор.
Термины "арил" или "Аг", как используется в данном контексте, относятся к незамещенной или замещенной ароматической углеводородной циклической системе, такой как фенил и нафтил. Когда Аг или арильная группа замещен(на), он(она) может иметь от одного до трех заместителей, которые
независимо выбирают из группы, состоящей из Ci-s-алкила, Ci-8-алкокси, фторированного Ci-e-алкила (например,
трифторметил), фторированного Ci-s-алкокси (например,
трифторметокси), галогена, циано, Ci-e-алкилкарбонила, такого как ацетил, карбоксила, гидроксила, амино, нитро, Ci-4-алкиламино (т.е., -NH-Ci-4-алкил) , Ci-4-диалкиламино (т.е., -N- [Сх-4-алкил] 2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными), или незамещенного, моно-, ди- или тризамещенного фенила, где заместители фенила независимо выбирают из группы, состоящей из Ci-g-алкила, Сд.-8-алкокси, фторированного Са.а-алкила, фторированного Ci-a-алкокси, галогена, циано, ацетила, карбоксила, гидроксила, амино, нитро, алкиламино, диалкиламино, или пяти- или шестичленного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбираемых из N, О и S.
Термин "гетероарил", как используется в данном контексте, относится к стабильный, незамещенный или замещенный пяти- или шестичленной ароматической моноциклической или бициклической системе, которая состоит из атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбираемых из N, О и S. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или углеродному атому, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь этим, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензооксазолил, фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолизинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хинолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил или триазолил. Когда гетероарильная группа замещена, гетероарильная группа может иметь от одного до трех заместителей, включая, но не ограничиваясь этим, Ci-s-алкил, галоген и арил.
Термин "гетероциклил" включает необязательно замещенные неароматические циклы, включающие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или гетероатомный остаток (S02,
CO, CONH, COO) в цикле. Гетероциклил может быть насыщенным, частично насыщенным, неароматическим или конденсированным. Примеры гетероциклила включают циклогексилимино,
имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил и тиенил.
За исключением иначе указанного, гетероарил и гетероциклил могут иметь валентность, связывающую его с остатком молекулы через атом углерода, как, например, 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, как, например, N-пиперидих: или 1-пиразолил. Предпочтительно, моноциклический гетероциклил имеет 5-7 атомов в цикле или 5-6 атомов в цикле; может быть 1-5 гетероатомов или гетероатомных остатков в цикле, и, предпочтительно, 1-3 или 1-2 гетероатома или гетероатомных остатков.
Гетероциклил и гетероарил также включают конденсированные, например, бициклические, циклы, такие как таковые, необязательно конденсированные с необязательно замещенным пяти-или шестичленным ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Например, термин "гетероарил" включает необязательно замещенный шестичленный гетероароматический цикл, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, конденсированный с необязательно замещенным: пяти-или шестичленным ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Вышеуказанный пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, конденсированный с вышеуказанным пяти- или шестичленным ароматическим циклом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда он является шестичленным циклом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, когда он является пятичленным циклом.
Подразумевают, что значение любого заместителя или радикала в конкретном положении в молекуле не зависит от его значений в другом положении в этой молекуле. Подразумевают, что заместители и замещенные структуры в соединениях согласно данному изобретению могут быть выбраны любым специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно без труда синтезировать
способами, известными из уровня техники, а также способами, изложенными в данном контексте.
Когда химические остатки являются комбинированными, такими как этоксиметил или фенилэтил, термин описывается в направлении от периферии к месту присоединения к остальной части молекулы. Например, этоксиметил представляет собой СН3СН2ОСН2- и фенилэтил представляет собой фенильную группу, связанную через -СНгСН2- с остальной частью молекулы (а не фенильную группу, связанную с молекулой с помощью группы СН3СН2 в качестве заместителя фенила). Там, где используют скобки, они указывают периферическое замещение.
Подразумевают, как используется в данном контексте, что термин "композиция" означает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или непрямо, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Соединения согласно данному изобретению, далее, описываются в следующем разделе.
В. Соединения
Настоящее изобретение относится к содержащим соединения формулы (I) композициям и способам их применения, как описано выше. За исключением иначе указанного, в формуле (I), каждый углеводородный остаток (алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и т.д.) или гетероуглеводородный остаток (гетероциклил, гетероарил, гетероатомный остаток, такой как сульфонил, амино, амидо и т.д.) может быть замещен или незамещен, например, термин "алкил" включает замещенный и незамещенный алкил и "гетероциклил" и "арил" и "алкокси" и т.п. также могут быть замещены или незамещены. Например, когда R4 означает "метил или метокси", за исключением иначе указанного, эти термины совокупно включают: метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, дифторметил, дифторметокси, фторметил, фторметокси, хлордифторметил, хлордифторметокси,
дихлорфторметил и дихлорфторметокси, и т.д.
Примеры включают такие соединения, где: (а) X означает S или О; (b) X означает ковалентную связь; (с) X означает О; (d)
Y означает О; (е) Y означает S; (f) Z означает О; (g) Z означает СН или СН2; (h) m означает 1; (i) m означает 2; (к) п означает 1; (1) Rx и R2 независимо выбирают из H, Ci-з-алкила, Ci-з-алкокси, F, С1 и Br; (m) Rx и R2 независимо выбирают из Н, метила, метокси, F и СТ; (n) R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, ацетила, С1_2-алкила и С1-2-алкокси; (о) R3 независимо выбирают из Н, F, СТ, метила и метокси; (р) R4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, С1-2-алкила и С1-2-алкокси; (q) R3 независимо выбирают из Н, галогена, циано, С1-2-алкила и С1_2-алкокси, и R4 независимо выбирают из F, С1, метила и метокси; (г) R3 выбирают из метила, метокси, Н, С1, Br, I, ОН, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-СН2СООН и -СОСН3, и R4 выбирают из Н, С1 и метила; (s) R8 и R9 вместе образуют Ci-g-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил, или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют Сз-7-циклоалкил; (t) R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-g-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, Сз-7-циклоалкила, С3.7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3.7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси- Ci-7-алкокси; (u) R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, и R4 выбирают из F, С1, ацетила, м:етила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила,
дифторметокси, фторметила, фторметокси; (v) Rx выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, и R2 выбирают из Н, С1 и метила; (w) X означает О и Y означает О; (х) Z означает О и Y означает О; (у) Rx выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из
Н, С1 и
метила,
R3 выбирают из
Н, F, С1,
метила и метокси, и
выбирают
С1, метила и
метокси;
(z) X означает 0,
означает
выбирают из Н,
F, С1,
метила и метокси, и
выбирают
С1, метила и
метокси;
(z2) Z означает 0,
означает
выбирают из Н,
F, С1,
метила и метокси, и
выбирают
С1, метила и метокси);
(аа) Ri выбирают из
CF3, метила,
и метокси, R2
выбирают
из Н, С1 и метила,
выбирают
F, С1, метила и
: метокси,
R4 выбирают из F, С1,
метила и метокси, и R5 и R6 вместе образуют Ci-g-алкилиденил или Сз-9-алкенилиденил, или R8 и R9 и атом углерода, с которым они
связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил; (bb) X означает О, Y означает О, Z означает О, Ri выбирают из Н, CF3, метила, СТ и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, R4 выбирают из F, С1, метила и метокси, и R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-g-алкила, Ci-8-алкокси, С2.9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3.7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3.7-циклоалкилокси-С1.6-алкила и С3_7-
циклоалкилокси-Сх-7-алкокси; (сс) X означает О, Y означает О, Z означает О, Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, и R4 выбирают из F, С1, метила и метокси; (dd) X означает О, Y означает О, Z означает О, Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, R4 выбирают из F, С1, метила и метокси, и R8 и R9 вместе образуют Ci-g-алкилиденил или С3.9-алкенилиденил, или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил; (ее) X означает О, Y означает О, Z означает О, Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, R4 выбирают из F, С1, метила и метокси, и R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-g-алкила,, Сх-в~ алкокси, С2.9-алкенила, С2.9-алкенилокси, С3.7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3.7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-Сх-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3.7-
циклоалкилокси-С1-7-алкокси; (ff) X означает О, Y означает О или S, Z означает О, Rx выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, R4 выбирают из F, С1, метила и метокси, m означает 1 и п означает 1; (gg) X означает О, Y означает О или S, Z означает
0, Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, R2 выбирают из Н, С1 и метила, R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, R4 выбирают из F, С1, метила и метокси, m означает 1, п означает
1, и R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-9-алкила, Ci-.8-алкокси, С2.9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3_7-циклоалкила, С3.7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3.7
циклоалкил-С1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3.7-циклоалкилокси-Сх-7-алкокси; (hh) R5 и R6 означают С1-4-алкил; (ii) R5 и R6 означают метил; (jj) R5 и R6 оба означают метил, оба X и Z означают О, R7 означает Н, и R8 и R9 образуют =СН2; или комбинации вышеуказанных радикалов.
Соединения согласно настоящему изобретению, далее, могут быть выбраны из:
Соединение 1
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-аллилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота
Соединение 2
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-аллилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота
Соединение 3
2-{4-[2-(4-хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-
метилпропионовая кислота
Соединение 4
2-{4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 5
2-{4-[2-(3-Фтор-4-трифторметилфеноксиметил)-аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение б
2-{4- [2-(4-Изопропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 7
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-аллилокси]фенокси}пропионовая кислота
Соединение 8
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-аллилокси]фенокси}пропионовая кислота
Соединение 9
2-{4-[2-(4-Хлорфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-
метилпропионовая кислота
Соединение 10
2-{4-[2-(3,4-Дихлорфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-
метилпропионовая кислота
Соединение 11
2-{4-[2-(З-Фтор-4-трифторметилфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 12
2-{4-[2-(4-изопропилфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-
метилпропионовая кислота
Предпочтительное соединение указано в таблице 1:
Таблица 1
Соединение, №
Структура
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие
фармацевтически приемлемый носитель и вышеуказанное соединение.
Когда соединения согласно данному изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Подразумевают, что все
такие изомеры и их смеси входят в рамки объема настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и подразумевают, что как таковые входят в рамки объема настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е., гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевают, что такие сольваты также входят в рамки объема данного изобретения.
Данное изобретение относится к описанным и близкородственным соединениям, фармацевтически приемлемым формам описанных соединений, как, например, их соли, сложные эфиры, амиды, гидраты или сольватированные формы; блокированным или защищенным формам; и рацемическим смесям или энантиомерно или оптически чистым формам.
Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды включают карбоксилатные соли (например, Ci-8-алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматический гетероциклил), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые находятся в рамках приемлемого соотношения польза/риск, являются фармакологически эффективными и пригодными для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергического ответа. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, гликогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксический аммоний, четвертичный аммоний и аминокатионы, как, например, тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См., например, статью S.M. Berge и др., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, которая включена в данное описание путем ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды согласно данному изобретению включают таковые, происходящие от аммиака, первичных Ci-6-алкиламинов и вторичных ди (Ci-6-алкил) аминов. Вторичные
амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические остатки, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды происходят от аммиака, первичных Ci-з -алкиламинов и ди (Ci-2_ алкил) аминов . Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно данному изобретению включают сложные Сх-7-алкиловые, С5_7-циклоалкиловые и фениловые и фенил (Ci_6) алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.
Данное изобретение также включает описанные соединения, имеющие одну или более функциональных групп (например, амино или карбоксил), блокированных защитной группой. Некоторые из таких блокированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть пригодны в качестве промежуточных продуктов. Синтетические промежуточные продукты и способы их получения, указанные в данном контексте, и их незначительные модификации, также входят в рамки объема данного изобретения.
Гидроксилзащитные группы
Защита для гидроксильной группы включает метиловые эфиры, замещенные метиловые эфиры, замещенные этиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры и силиловые эфиры.
Замещенные метиловые эфиры
Примеры замещенных метиловых эфиров включают
метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)-метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксидо-4-метокситетрагидротиопиранил, 1- [(2-хлор-4-
метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4 -диоксан-2-ил,
тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,За,4,5,б,7,7а-
октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил. Замещенные этиловые эфиры
Примеры замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил,
1- метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил,
2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил,
2.4- динитрофенил и бензил.
Замещенные бензиловые эфиры
Примеры замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил,
п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил,
п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, N-оксидо-З-метил-
2- пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5 - дибензосиберил, трифенилметил, сс-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди (п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил,
4 - (4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4"-трис(4,5-
дихлорфталимидофенил) метил 4,4 ', 4" -трис (левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-
илметил)бис(4',4"-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4 -метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,З-бензодитиолан-2-ил и
5.5- диоксидобензизотиазолил.
Силиловые эфиры
Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил,
диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил,
трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и
трет-бутилметоксифенилсилил. Сложные эфиры
В дополнение к простым эфирам, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат,
дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4 -(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,б-триметилбензоат (мезитоат). Карбонаты
Примеры карбонатов включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2 -(триметилсилил)этил, 2-
(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-
бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.
Расщепляемые вспомогательным реагентом группы
Примеры расщепляемых вспомогательным реагентом групп включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-
метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4 -(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.
Смешанные сложные эфиры
Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,б-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,б-дихлор-4-(1,1,3,3-
тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-
диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-
(метоксикарбонил) бензоат, п-Р-бензоат, сс-нафтоат, нитрат, алкил-Ы,Ы,Ы',N'-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.
Сульфонаты
Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат. Аминозащитные группы
Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные -NH-защитные группы.
Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы,
замещенные этилкарбаматы, расщепляемые вспомогательным реагентом карбаматы, фотолитически расщепляемые карбаматы, производные типа мочевины и смешанные карбаматы. Метил- и этилкарбаматы
Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-
дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10 -диоксо-
10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.
Замещенные этилкарбаматы
Примеры замещенных этилкарбаматов включают
2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил,
1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил,
1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил,
1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1- (3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-
метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-
дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.
Расщепляемые вспомогательным реагентом карбаматы
Примеры расщепляемых вспомогательным реагентом карбаматов включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-
толуолсульфонил)этил, [2- (1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4 -диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-
трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-
бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.
Фотолитически расщепляемые карбаматы
Примеры карбаматов фотолитического расщепления включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-б-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.
Производные типа мочевины
Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонильное производное, N' -п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.
Смешанные карбаматы
Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил,
диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, o-(N,N-
диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-З-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил,
ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил,
1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-
циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4 -пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,б-триметилбензил.
Примеры амидов включают:
Амиды
N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил,
N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, производное
N-бензоилфенилаланила, N-бензоил, N-п-фенилбензоил. Расщепляемые вспомогательным реагентом группы N-о-нитрофенилацетил, N-o-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(о-нитрофенил)пропионил,
Ы-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, Ы-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)-пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-З-нитробутирил, N-o-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-o-нитробензоил,
N-o-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он. Циклические имидные производные
N-фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-
тетраметилдисилилазациклопентан, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,З-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
Специальные -NH-защитные группы
Примеры специальных -NH-защитных групп включают: N-Алкил- и N-ариламины
N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, N-бензил, Ы-ди(4-
метоксифенил)метил, N-5-дибензосиберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N-2-пиколиламин-N'-оксид.
Иминопроизводные
N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-n-
метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]-метилен и N-(N',N'-диметиламинометилен).
Защита для карбоксильной группы
Сложные эфиры
Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат,
феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, бензоат.
Сложные замещенные метиловые эфиры
Примеры сложных замещенных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил,
тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)-этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил,
п-бромфенацил, а-метилфенацил, п-метоксифенацил,
карбоксамидометил и N-фталимидометил.
Сложные 2-замещенные этиловые эфиры
Примеры сложных 2-замещенных этиловых эфиров включают 2 , 2, 2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, со-хлоралкил,
2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1, З-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил,
2- (2'-пиридил)этил, 2 -(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил,
3- бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, а-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
Сложные замещенные бензиловые эфиры
Примеры сложных замещенных бензиловых эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил,
9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосиберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)- б-хромилметил,
2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил,
п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил,
4 -(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.
Сложные силиловые эфиры
Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
Активированные сложные эфиры
Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы. Смешанные производные
Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные орто-эфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальт(III).
Сложные станниловые эфиры
Примеры станниловых эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил. С. Синтез
Данное изобретение относится к способам получения описанных соединений в соответствии со стандартными способами органического синтеза, а также к матриксным или комбинаторным способам синтеза. На схемах A-G представлены направления синтеза. Используя эти схемы, указанные ниже, и примеры, любой специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для получения соединений, которые входят в рамки данного изобретения. Эти способы являются типичными из предпочтительных схем синтеза, но не могут быть истолкованы как ограничивающие объем данного изобретения.
Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению можно
осуществлять путем приобретения промежуточных или защищенных промежуточных продуктов, описанных в случае любой из схем, представленных согласно данному контексту. Квалицифированному специалисту в данной области, далее, понятно, что во время любого из процессов получения соединений согласно настоящему изобретению, может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы, относящиеся к любой из молекул. Этого можно достигать с помощью стандартных защитных групп, таких, как описанные в руководстве "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Эти защитные группы можно удалять на подходящей стадии, используя известные из уровня техники способы.
Когда способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделять путем стандартных методов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры можно получать или путем энантиоспецифического синтеза или путем разделения. Соединения, например, могут быть разделены на составляющие их энантиомеры путем стандартных способов, таких как образование диастереомерных пар за счет образования соли. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов, затем путем хроматографического разделения и удаления хиральной вспомогательной группы. Альтернативно, соединения можно разделять, используя ВЭЖХ-колонку с хиральной фазой.
Примеры использования предпочтительных путей синтеза включают примеры I и II. Соединения, аналогичные целевым соединениям этих примеров, можно получать согласно подобным путям синтеза. Описанные соединения пригодны для фундаментальных исследований и в качестве фармацевтических агентов, как описывается в следующем разделе.
Общее руководство
Предпочтительный синтез соединений формулы (I) показан на схемах A-G.
Схема А
В соответствии со схемой А, где Rlf R2, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения (за исключением того, что R5 и R6 не образуют спиро-Сз-б-циклоалкил или спиро-(5- или б-членный)-гетероциклил), фенол А1, из множества коммерчески доступных (как, например, 3-метилфенол, 2-этилфенол, 2-пропилфенол, 2,3-диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2-бромфенол и 2-аминофенол) алкилируют с получением этилового эфира феноксиуксусной кислоты А2 с помощью подходящего эфира галогенуксусной кислоты, такого, как этиловый эфир бромуксусной кислоты или этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, в присутствии соответствующего основания, такого как Cs2C03, К2С03 или NaH, в подходящем растворителе, таком, как CH3CN или ТГФ. Сульфирование этилового эфира феноксиуксусной кислоты А2 с помощью соответствующего сульфирующего агента, такого, как хлорсульфоновая кислота, происходит селективно в пара-положении, с образованием этилового эфира 4-хлорсульфонилфеноксиуксусной кислоты A3. Превращения сульфонилхлорида A3 в бензолтиол А4 достигают, используя металл в качестве восстановительного агента, такой, как олово или цинк, в кислой среде, такой, как этанол или диоксан.
На схемах В, D и Е, R8 и R9 могут быть выбраны, например, из Н, Ci-8-алкила, С2-8-алкенила, фенила, галогена и циано.
Схема В
Согласно схеме В, реакция Мицунобу 1,3-диола В-В с фенолом В-А приводит к получению спирта В-С, используя триарилфюсфин, такой как трифенилфосфин, и азодикарбонильный реагент, такой как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты B-D получают в две стадии: (1) превращение спирта В-С в мезилат в стандартных условиях, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как СН2С12; и (2) алкилирование бензолтиола B-D, полученного согласно вышеприведенной схеме А, с помощью промежуточного мезилата, используя подходящее основание, такое как Cs2C03, К2С03 или NaH, в соответствующем растворителе, таком как CH3CN или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты B-D превращают в кислоту В-Е в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают использование NaOH в качестве основания в водно-спиртовой системе в качестве растворителя, такой как вода-метанол, или используя LiOH в качестве основания в "более мягкой" системе вода-ТГФ.
Схема С
о о восстановление
11 П сложного эфира HO^> QOH MSU| "3" " MSO^^OOMS
R°R> V0R -* R8 R9 CH2CI2
8C-A 9 <" C"C
основание Ra Rs) R? Cs2co3 CH3CN
C-D
Et02C^O^Q^R2 f^f^ ГИДРОЛИЗ НОгСуОуЧ^'
R5R8 k^s^^oAJ-Ra RsRe k^kg^^,
c-E R8 Rg R7 Re R9 R7
На схеме С, R8 и R9 замещенного малоната C-A восстанавливают до пропан-1,3-диола С-В, используя восстановитель, такой как литийалюминийгидрид или
диизобутилалюминийгидрид. Затем пропан-1,3-диол С-В превращают в димезилат С-С, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как СН2С12; С-С вводят во взаимодействие соединения С-С с фенолом В-А в присутствии подходящего основания, такого как Cs2C03, К2С03 или NaH, в соответствующем растворителе, таком как CH3CN или ТГФ, получая мезилат C-D. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е получают путем алкилирования бензолтиола A-D, полученного в соответствии с вышеприведенной схемой А с помощью мезилата C-D, используя подходящее основание, такое как Cs2C03, К2С03 или NaH, в соответствующем растворителе, таком как CH3CN или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е превращают в кислоту 1а в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают
использование NaOH в качестве основания в водно-спиртовой системе в качестве растворителя, такой как вода-метанол, или используя LiOH в качестве основания в "более мягкой" системе вода-ТГФ.
Схема D
В соответствии со схемой D, где R8' и R9' независимо выбирают из Н и Ci-6-алкила, альдегид D-B может быть получен в две стадии, путем метилирования кислоты D-A, используя (триметилсилил)диазометан в качестве метилирующего агента, с последующим восстановлением промежуточного сложного метилового эфира с помощью подходящего восстановителя, такого как диизобутилалюминийгидрид. Альдегид D-B превращают в эпоксид D-C путем введения во взаимодействие с диметилсульфонийметилидом, который получают in-situ за счет обработки
триметилсульфонийиодида сильным основанием, таким как ДМСО-анион. Раскрытие эпоксидного цикла в соединении D-C с помощью бензолтиола A-D в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида приводит к получению спирта D-D, который окисляют до кетона D-E в мягких условиях окисления, используя уксусный ангидрид и диметилсульфоксид. Могут быть осуществлены некоторые типы олефинизации кетона D-E, получая алкен D-F. Например, путем реакции Виттига и олефинизации соединения D-E с помощью реагента Tebbe получают
соединение D-F. Наконец, омылением сложного этилового эфира D-F в стандартных условиях получают кислоту lb.
Схема Е
На схеме Е показан другой путь получения кислоты Е-Е, чем продемонстрированный на схеме В. Согласно схеме Е, эпоксид Е-В получают путем обработки фенола В-А соответствующим основанием, таким как карбонат цезия, с последующим алкилированием с помощью 2-хлорметилоксирана Е-А. Раскрытие эпоксидного цикла в соединении Е-В с помощью бензолтиола A-D, полученного согласно вышеприведенной схеме А, в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида, приводит к получению спирта Е-С, который окисляют до кетона E-D в мягких условиях окисления, используя уксусный ангидрид и диметилсульфоксид. Могут быть осуществлены некоторые типы олефинизации кетона E-D, получая алкен B-D. Например, путем реакции Виттига и олефинизации соединения E-D с помощью реагента Tebbe получают соединение B-D. Наконец, омылением сложного этилового эфира B-D в стандартных условиях получают кислоту 1с.
Схема F Синтез F-E
F-E
В соответствии со схемой F, (4-гидроксифенил)уксусную кислоту F-A, из множества коммерчески доступных (как, например,
3- бром-4-гидроксифенилуксусная кислота, З-хлор-4-гидроксифенилуксусная кислота, З-фтор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 4-гидрокси-3-метоксифенилуксусная кислота и
4- гидрокси-З-нитрофенилуксусная кислота) метилируют с получением метилового эфира (4-гидроксифенил)уксусной кислоты F-B, в метаноле, в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота. Фенол F-B превращают в метиловый эфир
(4-диметилтиокарбамоилоксифенил)уксусной кислоты F-C путем взаимодействия с диметилтиокарбамоилхлоридом в присутствии некоторых соответствующих оснований, таких как триэтиламин и 4 -(диметиламино)пиридин. При высокой температуре, в предпочтительном диапазоне 250-300°С, соединение F-C перегруппируют в метиловый эфир
(4 -диметилкарбамоилсульфанилфенил)уксусной кислоты F-D, в растворителе с высокой температурой кипения, таком, как тетрадекан. Путем обработки подходящим основанием, таким как метоксид натрия, соединение F-D превращают в метиловый эфир
(4-меркаптофенил)уксусной кислоты F-E.
Схема G
MsO °' Re R9 C-D
Me02C
R5-Me02C
Re R1
Cs2C03i CH3CN
G-A
RB R9
гидролиз H02C
Re R9
Согласно схеме G, метиловый эфир уксусной кислоты G-A получают путем алкилирования бензолтиола F-E, полученного в соответствии с вышеприведенной схемой F, с помощью мезилата C-D, используя подходящее основание, такое как Cs2C03, К2С03 или NaH, в соответствующем растворителе, таком как CH3CN или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления, сложный метиловый эфир G-A гидролизуют с получением кислоты Id.
{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-
фенокси}уксусная кислота
ПРИМЕРЫ
Пример I
Схема 1
1-В, 93%
1-А
Sn, HCI
-- ЕЮ
ЕЮН, диоксан
1-С, 98%
SOoCI 1-В
Этиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-метилфенокси)уксусной кислоты В колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (15,0 мл, 226 ммоль), при температуре 4°С, медленно добавляют этил(2-метилфенокси)ацетат 1-А (10,0 г, 51,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 4°С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем выливают в смесь воды со льдом. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме в течение ночи, получая 14,0 г (93%) соединения 1-В в виде белого твердого вещества. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7, 87-7, 84 (м, 2Н) , 6,80 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,29 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 2,37 (с, ЗН), 1,31 (т, J=7,l Гц, ЗН); МС (ионизация электронным распылением (ES)), m/z: 315 (M+Na+) .
1-С SH
Этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты К раствору соединения 1-В (4,70 г, 16,1 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют 4,0 М раствор НС1 в диоксане (20 мл), затем порциями добавляют порошкообразное олово с размером частиц 100 меш (9,80 г, 82,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, выливают в смесь СН2С12 со
льдом (100 мл) и отфильтровывают. Фильтрат разделяют и водный слой экстрагируют СН2СТ2. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют, получая 3,56 г (98%) соединения 1-С в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7,14-7,03 (м, 2Н) , 6,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв., J=7,l Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,29 (т, J=7,l Гц, ЗН).
Схема 2
Соединение 1
2-А
2-(4-Трифторметилфеноксиметил)проп-2-ен-1-ол К смеси 4-трифторметилфенола (49,0 г, 302 ммоль), 2-метилен-1,3-пропандиола (40,0 г, 454 ммоль) и
диизопропилазодикарбоксилата (67,4 г, 333 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют раствор трифенилфосфина (87,2 г, 333 ммоль) в СН2С12 (400 мл) . Потом смесь перемешивают при температуре 0°С и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, СН2С12 выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют Et20 и гексан, и смесь охлаждают до температуры 0°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (EtOAc/гексан: 1/4), получая 35,2 г (50%) соединения 2-А. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8
7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 5,33 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,29 (д, J=0,9 Гц, 1Н) , 4,65 (с, 2Н) , 4,27 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
2-В
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-аллилсульфанил]фенокси)уксусной кислоты Общая методика 1 Получение простого тиоэфира
К раствору соединения 2-А (18,1 г, 78,2 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре 0°С добавляют Et3N (23,0 мл, 165 ммоль) и метансульфонилхлорид (13,4 г, 117 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют насыщенным раствором NaHC03 (100 мл) . Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (3 раза). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, получая 24,2 г сырого продукта.
Смесь вышеуказанного сырого продукта, этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (21,2 г, 93,8 ммоль), и Cs2C03 (76, 2 г, 234 ммоль) в CH3CN (290 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (EtOAc/гексан: 1/10), получая 28,8 г (84%) соединения 2-В. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1Н) , 6,96 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв., J=7,l Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,29 (т, J=7,l Гц, ЗН) ; MS (ES) m/z: 463 (M+Na+) .
но2с^о.
CF3
{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-
Общая методика 2
Гидролиз сложных этилового и метилового эфиров К раствору соединения 2-В (28,8 г, 65,5 ммоль) в ТГФ (576 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют 1,0 М раствор LiOH (131 мл, 131 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 4 5 минут и при комнатной температуре в течение 2,5 часов, смесь охлаждают до температуры 0°С, подкисляют 1 М раствором НС1 и экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза). Экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии, получая 26,7 г (99%) {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной
кислоты. гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,21 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1Н) , 6,95 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 4,99 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 4,65 (с, 4Н), 3,57 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+) .
Пример II
фенокси}уксусная кислота
Соединение 1
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-
аллилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота
Схема 3
соед
Соединение 1, 47%
К раствору этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (8,27 мл, 64 ммоль) и о-метилфенола (7,60 г, 70,2 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляют Cs2C03 (31,25 г, 96 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 100°С в течение 4 часов. После охлаждения растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем раствор промывают 1 н раствором NaOH. После сушки раствор концентрируют, получая 9,69 г (68%) соединения 3-А. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 7,03 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,87 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 4,24 (кв., J=7,l Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,59 (с, 6Н), 1,25 (т, J=7,l Гц).
3-В
Этиловый эфир 2-(4-хлорсульфонил-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты CISO3H (15,2 мл, 0,229 моль) медленно добавляют к соединению 3-А (11,3 г, 0,051 моль) при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в
течение 1 часа. После перемешивания реакционную смесь выливают на лед. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 7,7 г (47%) соединения 3-В. ХН ЯМР (300 МГц, СБСТз) 5 7, 82 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,75 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н) , 6,67 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (кв., J=7,l Гц, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,70 (с, 6Н), 1,22 (т, J=7,l Гц); MS (ES) m/z: 343 (M+Na+) .
з-с
Этиловый эфир 2-(4-меркапто-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой
кислоты
К раствору соединения 3-В (2,0 г, 6,25 ммоль) в EtOH (7,8 мл) добавляют раствор НС1 в диоксане (4 М раствор, 7,8 мл, 31,2 ммоль) и порошкообразное олово (3,7 г, 31,2 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем выливают на лед. Водный раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (3 раза по 50 мл). Органические слои объединяют и сушат над Na2S04. После фильтрации раствор концентрируют, получая 3,37 г (-100%) соединения З-С. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (кв., J=7,l Гц, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,57 (с, 6Н) , 1,25 (т, J=7,l Гц); MS (ES) m/z: 255 (М+Н+) .
3-D
Этиловый эфир 2-метил-2-{2-метил-4-[2 -(4 -трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}пропионовой
кислоты
К раствору соединения 2-А (139 мг, 0,6 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при температуре 0°С добавляют Et3N (0,18 мл, 1,28 ммоль) и затем MeS02Cl (0,1 г, 0,9 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования, сырой
продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (50% СН2С12 в гексанах), получая 188 мг сырого промежуточного продукта.
Вышеуказанный сырой промежуточный продукт 3-С (183 мг, 0,72 ммоль) и Cs2C03 (4 69 мг, 1,4 4 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют воду и Et20, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют с помощью Et20. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (гексан/EtOAc: 10/1), получая 140 мг (42%) соединения 3-D. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 52 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,18 (с, 1Н) , 7,07 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 5,12 (с, 1Н) , 4,96 (с, 1Н) , 4,65 (с, 2Н) , 4,22 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 3,56 (с, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,58 (с, 6Н) , 1,28 (т, J=7,l Гц, ЗН) ; MS (ES) m/z: 491 (M+Na+) .
Соединение 1, 4 7% Смесь соединения 3-D (128 мг, 0,27 ммоль), ТГФ (0,7 мл), МеОН (1,4 мл) и 3 н раствора NaOH (0,7 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 4 часов. Добавляют 1 н раствор НС1 в Et20, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют с помощью Et20. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12/МеОН: 10/1) , получая 57 мг (47%) соединения 1. 2Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,20 (д, J=l, 8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,15 (с, 1Н) , 5,02 (с, 1Н) , 4,65 (с, 2Н) , 3,59 (с, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,59 (с, 6Н)); MS (ES) m/z: 439 (М-Н+) .
Р. Готовая лекарственная форма и введение
Соединения согласно настоящему изобретению являются агонистами дельта-PPAR и, следовательно, пригодны для лечения или ингибирования развития опосредованных дельта-PPAR
состояний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипер-ЬБЬ-холестеринемия, дислипидемия,
атеросклероз, ожирение и их осложнений. Например, диабетические осложнения включают такие состояния, как невропатия, нефропатия и ретинопатия.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта с опосредованным дельта-PPAR заболеванием, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества
фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению. Данное изобретение также относится к способу лечения или ингибирования развития диабета или снижения толерантности к глюкозе у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества
фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для получения различных фармацевтических форм для целей введения. Для получения этих фармацевтических композиций, эффективное количество отдельного соединения в форме аддитивной соли кислоты или основания, в качестве активного ингредиента, тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Носитель можно выбирать из широкого разнообразия форм, в зависимости от формы лекарственного средства, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в унифицированной лекарственной форме, пригодной,
предпочтительно, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Принимая во внимание легкость их введения, таблетки и капсулы представляют
собой наиболее предпочтительную унифицированную лекарственную форму, в случае которой, как правило, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, несмотря на то, что могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно включает повышающий пенетрацию агент и/или пригодный смачиватель, необязательно
комбинированный с пригодными добавками любой природы в незначительных количествах, причем эти добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде притирания, в виде мази. Аддитивные соли кислот соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде за счет соответствующей основной формы более пригодны для получения водных композиций.
Особенно преимущественным является получение вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Унифицированная лекарственная форма, как используется в данном описании, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унифицированных доз, каждая единица которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с нанесенным покрытием), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, облатки,
растворы или суспензии для инъекций, дозы лекарственных средств в объеме "полной чайной ложки", дозы лекарственных средств в объеме "полной столовой ложки" и т.п., и их разделенные на множество частей формы.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислот описанных соединений. Последние можно без труда получать путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, как, например, соляная кислота или бромводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота,
бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламиновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, пальмовая кислота и подобные кислоты.
Термин "аддитивная соль" также относится к сольватам описанных соединений, а также к образованным ими солям. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.
Стереоизомерные формы включают все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). За исключением иначе указанного или определенного, химическое название соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, содержащей все возможные диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Еще, в частности, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических насыщенных радикалов могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Данное изобретение включает стереохимически изомерные формы, включая
диастереоизомеры, а также их смеси в любой пропорции в случае описанных соединений. Описанные соединения также могут существовать в таутомерных формах. Подразумевают, что такие формы, хотя и подробно не указанные выше и в последующих формулировках, входят в рамки объема настоящего изобретения.
Квалифицированный специалист по лечению нарушений или состояний, опосредованных дельта-PPAR, может без труда определять эффективное суточное количество из результатов теста, представленного в дальнейшем, или из другой информации. Вообще, предполагают, что терапевтически эффективная доза должна составлять от 0,001 мг/кг до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть пригодным введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в соответствующие интервалы в течение суток. Вышеуказанные субдозы можно получать в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 250 мг или 750 мг, и, в частности, от 0,5 мг до 50 мг, активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 2 5 мг и 35 мг лекарственной формы. Соединения согласно данному изобретению также можно использовать для получения пролонгированно высвобождающихся или подкожных или в виде трансдермальных пластырей готовых лекарственных форм. Раскрытое соединение также можно использовать для получения лекарственной формы в виде спрея или других локальных или вводимых путем ингаляции готовых лекарственных средств.
Точная дозировка и частота введения зависят от используемого конкретного соединения формулы (I) , конкретного излечиваемого состояния, тяжести излечиваемого состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого вида лечения, которому пациент может подвергаться, как хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области. Более того, очевидно, что вышеуказанное эффективное суточное количество можно снижать или увеличивать, в зависимости от ответной реакции излечиваемого пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего
препараты с соединениями согласно настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, указанные в данном контексте, следовательно, являются только ориентировочными.
Следующий раздел включают подробную информацию по применению описанных соединений и композиций.
Е. Применение
Соединения согласно настоящему изобретению являются фармацевтически активными, например, в качестве агонистов дельта-PPAR, и, предпочтительно, в качестве двойных агонистов альфа/дельта-PPAR. В соответствии с одним аспектом данного изобретения, соединения являются предпочтительно селективными агонистами дельта-PPAR, имеющими индекс активности (например, эффективность дельта-PPAR выше, чем эффективность альфа/гамма-PPAR) равным 10 или более, и, предпочтительно, 15, 25, 30, 50 или 100 или более. В соответствии с другим аспектом, соединения являются двойными агонистами альфа-PPAR и дельта-PPAR.
Согласно данному изобретению, описанные соединения и композиции пригодны для ослабления симптомов, связанных с лечением и предотвращением следующих состояний и заболеваний: гиперлипидемия фазы I, доклиническая гиперлипидемия, гиперлипидемия фазы II, гипертензия, CAD (коронарное артериальное заболевание), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание, гиперхолестеремия и гипертриглицеридемия, диабет типа II, резистентность к инсулину, сниженная толерантность к глюкозе, дислипидемия и низкий уровень HDL-C. Предпочтительные соединения согласно данному изобретению пригодны для снижения уровней в сыворотке липопротеинов низкой плотности (LDL), липопротеинов средней плотности (IDL) и/или LDL низкой плотности, и других атерогенных молекул или молекул, являющихся причиной атеросклеротических осложнений, уменьшая, таким образом, сердечно-сосудистые осложнения. Предпочтительные соединения также пригодны для повышения уровней в сыворотке липопротеинов высокой плотности (HDL), снижения уровней в сыворотке триглицеридов, LDL и/или свободных жирных кислот. Также, желательно снижать содержание глюкозы в плазме в состоянии
натощак (FPG)/HbAlc.
Опосредованные альфа-PPAR заболевания включают синдром X (или метаболический синдром), дислипидемию, высокое кровяное давление, ожирение, резистентность к инсулину, пониженное содержание глюкозы натощак, диабет типа II, атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит, гиперхолестеринемию,
гипертриглицеридемию и низкий уровень HDL-C.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения, описанные соединения можно использовать в случае способа лечения или ингибирования развития состояния, опосредованного дельта-PPAR, и, необязательно, дополнительного состояния, опосредованного альфа-PPAR, причем вышеуказанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции согласно данному изобретению.
Другой аспект согласно данному изобретению представляет собой способ применения, где состояние, опосредованное дельта-PPAR, выбирают из группы, состоящей из гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания,
гиперхолестеремии, диабета типа II, резистентности к инсулину и пониженной толерантности к глюкозе, и других состояний, указанных в данном описании; и состояние, опосредованное альфа-PPAR, выбирают из синдрома X (или метаболического синдрома), дислипидемии, высокого кровяного давления, ожирения и пониженного содержания глюкозы натощак, резистентности к инсулину, диабета типа II и других состояний, указанных в данном описании.
Дальнейший аспект согласно данному изобретению представляет собой способ лечения, по меньшей мере, одного, опосредованного дельта-PPAR, состояния, и, по меньшей мере, одного, опосредованного альфа-PPAR, состояния у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции согласно данному изобретению.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают, без ограничения, одно или более
описанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
1. Дозировки
Квалифицированный специалист в данной области может определить, в соответствии с известными способами, соответствующую дозировку для пациента при рассмотрении факторов, таких, как возраст, масса тела, общее состояние здоровья, тип подвергаемых лечению симптомов и наличие других видов лечения. Вообще, эффективное количество может составлять от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг в сутки, предпочтительно, от 1 мг/кг до 300 мг/кг массы тела, и суточные дозы могут находиться в диапазоне от 10 мг до 5000 мг для взрослого субъекта с нормальной массой тела. Капсулы, таблетки или другие готовые лекарственные формы (такие как жидкие или покрытые пленкой таблетки) могут быть массой от 5 до 200 мг, как, например, 10, 15, 25, 35, 50 мг, 60 мг и 100 мг, и могут быть введены в соответствии с указанными способами.
2. Готовые лекарственные формы
Унифицированные лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии, и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, подходящие для подразделения на отдельные дозы. Унифицированные лекарственные формы также могут быть использованы для различных способов введения, включая готовые лекарственные формы с контролируемым высвобождением, такие как подкожные имплантаты. Способы введения включают пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистернальный,
интравагинальный, внутрибрюшинный, интравезикальный, локальный (капли, порошки, мази, гели или кремы), и путем ингаляции (спрей для ротовой полости или для назального применения).
Парентеральные готовые лекарственные формы включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их получения. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и
инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Жидкое состояние можно сохранять путем использования покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активное вещество или путем поддерживания соответствующего размера частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают: (а) наполнители или порофоры; (Ь) связующие вещества; (с) увлажнители; (d) дезинтегрирующие агенты, (е) замедлители растворения; (f) ускорители абсорбции; (д) адсорбенты; (h) смазочные вещества; (i) буферные агенты; и (j) пропелленты.
Композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие, как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и дозирующие средства; противомикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; пролонгирующие абсорбцию агенты, такие как моностеарат алюминия и желатин; и увеличивающие абсорбцию агенты.
3. Комбинированная терапия
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Эти агенты включают уменьшающие количество липидов агенты и агенты, снижающие кровяное давление, такие как статиновые лекарственные средства и фибраты.
Из уровня техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств, содержатся ли они или нет в одной и той же композиции. Для терапевтических целей, термин "общее эффективное количество", как используется в данном контексте, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление симптомов излечиваемого заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е., ингибирования появления или развития заболевания), термин "общее эффективное количество"
относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое способствует излечению или ингибирует появление или развитие нарушения у субъекта, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям из двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере, одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при отдельном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами согласно данному изобретению; или (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при раздельном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при совместном введении.
Антидиабетические агенты включают тиазолидиндионовые и нетиазолидиндионовые сенсибилизирующие инсулин вещества, которые снижают периферическую резистентность к инсулину за счет усиления воздействия инсулина на органы-мишени и ткани-мишени .
Известно, что некоторые из следующих агентов связывают и активируют ядерный рецептор - активируемый пролифераторами пероксисом гамма-рецептор (PPARy)-, который повышает транскрипцию специфических, чувствительных к инсулину, генов. Примерами агонистов гамма-PPAR являются тиазолидиндионы, такие, как:
(1) розиглитазон (5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)-фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион - (Z)-2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как AVANDIA; также известный как BRL 4 9653, BRL 49653С, BRL 49653с, SB 210232 или розиглитазонмалеат);
(2) пиоглитазон ((+-)-5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)-фенил)метил)-2,4-
тиазолидиндионмоногидрохлорид или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ACTOS, ZACTOS или GLUSTIN; также известный как AD 4 833, U 72107, U 72107А, U 72107Е, пиоглитазонгидрохлорид (USAN));
(3) троглитазон (5- ( (4- ( (3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7, 8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN или PRELAY; также известный как CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132Х);
(4) изаглитазон (( + )-5-[ [6-[ (2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5-( (6-( (2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или
5- (6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон); и
(5) 5-BTZD.
Кроме того, нетиазолидиндионы, которые действуют в качестве сенсибилизирующих инсулин агентов, включают, но не ограничиваясь этим:
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 или PNU 182716: 4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3-оксазолил)этилфенил-
4)метил-изоксазолидин-3,5-дион);
(2) KRP-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-N-((4 -(трифторметил)фенил)метил)-бензамид); и
(3) Фарглитазар (N-(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил) или N-(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-L-тирозин, или GW2570 или GI-262570).
(А) Показано, что другие агенты также обладают модулирующей PPAR активностью, такой, как агонистическая активность в отношении гамма-PPAR, гамма-SPPAR и/или дельта/гамма-PPAR. Примеры перечислены ниже:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2
илметокси)бензил)тиазолин-2,4-дионгидрохлорид или CI 1037 или CS 011) ;
(3) CLX-0940 (агонист альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом /агонист гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
(4) LR-90 (2,5,5-трис(4-хлорфенил)-1,З-диоксан-2-карбоновая кислота, агонист PPAR8/y) ;
(5) Туларик (агонист PPARy) ;
(6) CLX-0 921 (агонист PPARy) ;
(7) CGP-52 608 (агонист PPAR);
(8) GW-409890 (агонист PPAR);
(9)
GW-78 4 5 (агонист PPAR);
(Ю)
L-764406 (агонист PPAR);
(11)
LG-101280 (агонист PPAR);
(12)
LM-4156 (агонист PPAR);
(13)
Ризарестат (СТ-112);
(14)
YM 44 0 (агонист PPAR);
(15)
AR-H049020 (агонист PPAR);
(16)
GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(бис(фенилметил)амино)
оксоэтил)
-2-гептил-4-оксо-3-тиазолидинил)бутил)бензойная
кислота),
(17)
GW 409544 (GW-544 или GW-409544);
(18)
NN 2344 (DRF 2593) ;
(19)
NN 622 (DRF 2725) ;
(20)
AR-H039242 (AZ-242);
(21)
GW 982 0 (фибрат);
(22)
GW 1929 (N-(2-бензоилфенил)-0-(2-(метил-2-
пиридиниламино)этил)-L-тирозин, известный как GW 2331, агонист
PPARa/y) ;
(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-
бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота или 3-(4-(2-(N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино)этокси)фенил)-2(S)-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота или (альфаБ)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)
бензолпропановая кислота, агонист PPARa/y) ;
(24) L-796449 (агонист PPARa/y) ;
(25) Фенофибрат (1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, известный как TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO, агонист альфа-PPAR);
(26) GW-9578 (агонист альфа-PPAR);
(27) GW-2433 (агонист PPARa/y) ;
(28) GW-0207 (агонист PPARy);
(29) LG-100641 (агонист PPARy) ;
(30) LY-300512 (агонист PPARy) ;
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (агонист рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
(34) LY-510929 (агонист рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
(35) бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как TARCRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; также известная как LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); и
(3 6) GW-1536 (агонист PPARa/y) .
(В) Другие сенсибилизирующие инсулин агенты включают, но не ограничиваясь этим:
(1) INS-1 (D-хироинозитол или D-1,2,3,4,5,б -гексагидроксициклогексан);
(2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы IB (РТР-1В);
(3) ингибиторы гликогенсинтазокиназы-3 (GSK3);
(4) агонисты бета-3-адренорецептора, такие, как ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)-N-(2-гидрокси-2-фенетил)аммонийхлорид, также известный как ICI D 2079) или AZ 4 014 0;
(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
(6) ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
(7) хромопиколинат, ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
(8) КР 102 (ванадийорганическое соединение);
(9) хромополиникотинат;
(10) агонист калиевого канала NN 414;
(11) YM 268 (5,5'-метиленбис(1,4-фенилен)бисметиленбис-(тиазолидин-2,4-дион);
(12) TS 971;
(13) Т 174 (( + -)-5 -(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-транс-2(S-((4-хлорфенокси)метил)-
7альфа-(3,4 -дихлорфенил)тетрагидропирроло(2,1-Ь)оксазол-5-(6Н)-он) ;
(15) S 15261 2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)-амино)этиловый эфир ((-)-4-(2-((9Н-флуорен-9-илацетил)амино)-этил)бензойной кислоты);
(16) AZM 134 (Ализим);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (1-(гидразиноиминометил)гидразино)-уксусная кислота;
(20) PNU 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)-уксусная кислота;
(21) NC 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион);
(22) МХС 3255;
(23) МВХ 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (диметиловый диэфир 2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензил)малоновой кислоты);
(27) декслипотам (5(R)-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота, также известная как (R)-альфа-липоевая кислота или (R)-тиоктовая кислота);
(28) ВМ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
(29) ВМ 152054 (5-(4-(2-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);
(30) ВМ 131258 (5-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4
ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3 -(4 -(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)фенил)-2(S)-(пропиламино)пропионовая кислота);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)-тиазолидин-2,4-дион);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 или CLX 0901;
(37) ингибиторы IkappaB-киназы (IKK В);
(38) ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК), стимуляторы р38 МАРК;
(39) фосфатидилинозитидтрифосфат;
(40) ингибиторы рециркулирующего инсулин рецептора;
(41) 4 модулятора транспортера глюкозы;
(42) антагонисты TNF-CX;
(43) антагонисты антигена-1 дифференцировки плазматической клетки (РС-1);
(44) ингибиторы белка, связывающего липиды адипоцитов , (ALBP/aP2);
(45) фосфогликаны; (4 6) галпаран;
(47) рецептрон;
(48) фактор созревания инсулоцитов;
(4 9) инсулинпотенцирующий фактор (IPF или инсулинпотенцирующий фактор-1);
(50) соматомедин С, сопряженный со связующим белком (также известный как IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab II (известный как V-411) или глуканин, выпускаемый Biotech Holdings Ltd. или Volque Pharmaceutical;
(52) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы;
(53) транспортный белок глюкозы - жирной кислоты;
(54) антагонисты гликокортикоидного рецептора; и
(55) модуляторы глутамин:фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT).
(C) Бигуаниды, которые снижают продуцирование глюкозы печенью и увеличивают поглощение глюкозы. Примеры включают метформин, такой, как:
(1) 1,1-диметилбигуанид (например, метформин - DepoMed, метформин - Biovail Corporation или METFORMIN GR (сохраняющий метформин в желудке полимер)); и
(2) метформингидрохлорид (N,N-диметилимидодикарбонимиддиамидмоногидрохлорид, также известный как LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE или GLUCOPHAGE XR.
(D) Ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, таким образом замедляя расщепление углеводов. Нерасщепленные углеводы затем расщепляются в кишечнике, снижая возникающий после приема пищи максимум глюкозы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим:
(1) акарбозу (0-4,6-дидезокси-4-(((1S-
(1альфа,4альфа,5бета,бальфа))-4,5,6-тригидрокси-З-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-О-альфа-Б-глюкопиранозил-(1-4)-D-глкжоза, также известная как AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA или ASCAROSE);
(2) миглитол ((2R(2альфа,Збета,4альфа,5бета))-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол или (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как BAY 1099, BAY М 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4-дезокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,б-тригидроксициклогексан-1-ил)амино)-альфа-b-глюкопиранозил-(1-4)-альфа-Б-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза);
(4) эмиглитат (этиловый эфир (4 -(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, также известный как BAY о 12 4 8 или МКС 542);
(5) MOR 14 ((2R-(2альфа,Збета,4альфа,5бета))-2-
(гидроксиметил)-1-метил-З,4,5-пиперидинтриол, также известный
как N-метилдезоксиноджиримицин или N-метилморанолин); и (6) воглибоз (3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-
(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-D-эпиинозит или 3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-
(гидроксиметил)-D-эпиинозит, также известный как А 71100, АО 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT).
(Е) Инсулины включают инсулины систематического или короткого действия, промежуточного действия и длительного действия, неинъецируемые или вводимые путем ингаляции инсулины, тканеселективный инсулин, глюкофосфокинин (D-хироинозитол), аналоги инсулина, такие, как молекулы инсулина с незначительными различиями в природной аминокислотной последовательности и имеющие небольшой размер молекулы имитаторы инсулина (миметики инсулина) и модуляторы эндосомы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)оксобис(1-пирролидинкарбодитиоато-З, S' )-ванадий;
(4) инсулин "aspart" (человеческий инсулин (28B-L-аспарагиновая кислота) или В28-Asp-инсулин, также известный как инсулин Х14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX или NOVOLOG);
(5) инсулин "detemir" (человеческий 29В-(N6-(1-оксотетрадецил)-L-лизин)-(1А-21А), (1В-29В)-инсулин или NN 304) ;
(6) инсулин "lispro" (28В^-лизин-29В^-пролин-человеческий инсулин или Lys(B28), Рго(В29) - аналог человеческого инсулина, также известный как lys-pro-инсулин, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 или HUMALOG MIX 50/50);
(7) инсулин "glargine" (человеческий (А21 - глицин, В31 -аргинин, В32 - аргинин) - инсулин НОЕ 901, также известный как LANTUS, OPTISULIN);
(8) инсулин-цинковая суспензия, пролонгированного действия (Ultralente), также известная как HUMULIN или ULTRALENTE;
(9) инсулин-цинковая суспензия (Lente), суспензия, включающая 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, также
известная как LENTE ILETIN II, HUMULIN L или NOVOLIN L;
(10) HUMULIN 50/50 (50% изофан-инсулина и 50% инсулина для инъекций);
(11) HUMULIN 70/30 (70% изофан-инсулина NPH и 30% инсулина для инъекций), также известный как NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;
(12) изофан-инсулиновая суспензия, такая, как NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
(13) инъекционный раствор инсулина систематического действия, как, например, ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R или Regular U-500 (концентрированный);
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281; и
(17) TE-17411.
(F) Модуляторы секреции инсулина, такие как:
(1) глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) и его миметики;
(2) глюкозоинсулинотропный пептид (GIP) и его миметики;
(3) эксендин и его миметики;
(4) ингибиторы дипептилпротеазы (DPP или DPPIV), такие
как:
(4а) DPP-728 или LAF 237 (1-(((2-((5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил, известный как NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);
(4b) Р 3298 или Р32/98 (ди-(3N-((2S,3S)-2-амино-З-метилпентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);
(4с) TSL 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);
(4d) валинпирролидид (валпир);
(4е) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
(4f) SDZ 272-070 (1-(L-валил)пирролидин);
(4g) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;
(4h) дипептиднитрилы (2-цианопирролодиды);
(4i) ингибиторы CD2 6; и
(4j) SDZ 274-444;
(5) антагонисты глюкагона, такие как AY-279955; и
(6) агонисты амилина, которые включают, но не ограничиваясь этим, прамлинтид (АС-137, симлин, трипроамилин или прамлинтидацетат).
Соединения согласно настоящему изобретению также могут повышать чувствительность к инсулину при незначительной или невозрастающей массе тела, чем таковая, которая установлена при использовании существующих агонистов гамма-PPAR. Пероральные антидиабетические агенты могут включать инсулин,
сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, AGI's, агонисты альфа-PPAR и агонисты гамма-PPAR, и двойные агонисты аль фа/гамма - PPAR.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут увеличивать метаболизм жиров и/или липидов, обеспечивая способ потери массы тела, потери жировой массы, снижения индекса массы тела, снижения количества липидов (как, например, снижение количества триглицеридов), или лечения ожирения или состояния имеющейся избыточной массы тела. Примеры снижающих количество липидов агентов включают усиливающие экскрецию желчной кислоты вещества, производные фибриновой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы HMGCoA-редуктазы. Типичные примеры включают статины, такие как LIPITOR(r), ZOCOR(r), PRAVACHOL(r), LESCOL(r) И MEVACOR(r), И питавастатин (нисвастатин) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) и их формы с пролонгированным высвобождением, такие как ADX-159 (ловастатин с пролонгированным высвобождением), а также колестид, лохолест, квестран, атромид, лопид и трикор.
Примеры снижающих кровяное давление агентов включают анти-гипертензивные агенты, такие, как ингибиторы
ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) (аккуприл, алтас, каптоприл, лотензин, мавик, моноприл, принивил, униваск, вазотек и цестрил), адренергические блокаторы (такие, как кардура, дибензилин, гилорел, гитрин, минипресс и миницид), альфа/бета-адренергические блокаторы (такие, как корег, нормодин и трандат), блокаторы кальциевого канала (такие, как адалат, калан, карден, кардизем, ковера-HS, дилакор, DynaCirc,
изоптин, нимотоп, норвас, плендил, прокардиа, прокардиа XL, сула, тиазак, васкор и верелан), диуретики, антагонисты рецептора ангиотензина-II (такие, как атаканд, авапро, козаар и диован), адренергические бета-блокаторы (такие, как бетапас, блокадрен, бревиблок, картрол, индерал, керлон, лг!ватол, лопрессор, сектрал, тенормин, топрол-XL и цебета), вазодилататоры (такие, как депонит, дилатрат, SR, имдур, исмо, изордил, изордил-титрадоз, монокет, нитробид, нитродур, нитролингвал-спрей, нитростат и сорбитрат) и их комбинации (такие, как лекссел, лотрел, тарка, текзем, лотензин НСТ, принцид, униретик, вазеретик, цесторетик).
F. Биологические примеры
Трансфекционный анализ PPAR-рецепторов
Клетки НЕК2 93 культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, (DMEM/F12), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS) и глутамином (Invitrogen), и инкубировали в инкубаторе в атмосфере с 5% С02 при температуре 37°С. Клетки подвергали котрансфекции, используя реагент DMRIE-С (Invitrogen) в свободной от сыворотки среде (Opti-MEM, Invitrogen) с помощью двух, экспрессируемых млекопитающими плазмид, причем одна содержит ДНК-последовательность, кодирующую лигандсвязывающие домены или PPARa, -у или -5, слитые с доменом, связывающим ДНК GAL4 дрожжей, а другая содержит промоторную последовательность GAL4 дрожжей (UAS), слитую с репортером кДНК люциферазы светляка. На следующий день среду заменяли средой DMEM/F12, дополненной 5% обработанной активированным углем сыворотки (Hyclone) и глутамином. Спустя б часов клетки обрабатывали трипсином и высевали в 96-луночные планшеты при плотности 50000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи, как указано выше. Затем клетки обрабатывали тестируемыми соединениями или средой и инкубировали в течение 18-24 часов, как указано выше. Активность репортера люциферазы измеряли, используя набор для анализа Steady-Glo Luciferase Assay Kit, выпускаемый фирмой Promega. Реагент DMRIE-C приобретали у фирмы GIBCO, регистрационный номер по каталогу
10459-014. Среду со сниженным содержанием сыворотки OPTI-MEM I приобретали у фирмы GIBCO (регистрационный номер по каталогу 3198 5). Набор для анализа Steady-Glo Luciferase Assay Kit приобретали у фирмы Promega (регистрационный номер по каталогу Е254В).
Ряд типичных соединений получен и протестирован с получением результатов в области in vitro. Ниже представлены соединения и данные; в некоторых случаях, где указано несколько значений ЕС50, выполнено несколько измерений. Естественно, различные соединения формулы (I) могут иметь или не иметь активности, идентичные активности любого соединения, указанного ниже.
Таблица 2
Данные in vitro
Соединение №
ЕС50 (дельта-PPAR) нМ
ЕС50 (гамма-PPAR) нМ
ЕС50 (альфа-PPAR) нМ
41,5
899
900
G. Другие воплощения
Признаки и принципы данного изобретения проиллюстрированы в обсуждении, примерах и формуле изобретения в данном описании. Различные адаптации и модификации данного изобретения должны быть очевидны квалифицированному специалисту в данной области и такие другие воплощения также входят в рамки данного изобретения. Публикации, цитированные в данном описании, включены во всей их полноте путем ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I):
Re R9
где
X выбирают из ковалентной связи, S и О/ У означает S или О;
Z выбирают из О или СН2, при условии, что, когда Y означает О, Z означает О;
Ri и R2 независимо выбирают из Н, Ci-3-алкила, Ci-3-алкокси, галогена и NRaRb, где Ra и Rb независимо означают Н или Сх-з -алкил ;
R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, Сх-5-алкила, гидрокси, С2-4-ацила, СХ-4-алкокси и NRcRd, где Rc и Rd независимо означают Н или Ci-3-алкил, при условии, что R3 и R4 оба не означают Н;
R5 и R6 независимо выбирают из Н, СХ-8-алкила и замещенного Ci-8-алкила, при условии, что R5 и R6 оба не означают Н;
R7 выбирают из Н, галогена, Ci-s-алкила и фенила;
R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-э-алкила, Ci-8-алкокси, С2.9-алкенила, С2_9-алкенилокси, Сз-7-циклоалкила, С3.7-циклоалкокси, С3.7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, Сз.7-циклоалкилокси-С1.6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси; или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3.7-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил;
п означает 0, 1 или 2; и
m означает 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где X означает S или О.
Соединение
где
означает
4 .
Соединение
где
означает
Соединение
где
означает
Соединение
где
означает
Соединение
где
означает
сн2
8 .
Соединение
где
означает
Соединение
где
означает
10.
, Соединение
.1,
где
означает 1
11. Соединение по п.1, где Ri и R2 независимо выбирают из Н, Ci-з-алкила, Ci-3-алкокси, F, С1 и Вг.
12. Соединение по п. 11, где Ri и R2 независимо выбирают из Н, метила, метокси, F и С1.
13. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, ацетила, С:.-2-алкила и С1-2-алкокси.
14. Соединение по п.13, где R3 независимо выбирают из Н, F, С1, гидрокси, метила и метокси.
15. Соединение по п.13, где R4 независимо выбирают из F, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила, фторметокси, хлордифторметила, хлордифторметокси, дихлорфторметила и дихлорфторметокси.
16. Соединение по п.1, где R3 независимо выбирают из метила, метокси, Н, СТ, Br, I, ОН, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH и -СОСН3, и R4 выбирают из Н, С1 и метила.
17. Соединение по п.1, где R8 и R9 вместе образуют Ci-g-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил, или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
18. Соединение по п.1, где R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-9-алкила, СХ-8-алкокси, С2.9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3.7-циклоалкила, С3.7-циклоалкокси, С3.7-циклоалкил-Ci_7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкил-Сд.-7-алккоси.
19. Соединение по п.1, где R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси, и R4 выбирают из F, С1, ацетила, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси,
фторметила, фторметокси, хлордифторметила, хлордифторметокси, дихлорфторметила и дихлорфторметокси.
20. Соединение по п.1, где Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси, и R2 выбирают из Н, С1 и метила.
21. Соединение по п.1, где X означает О и Y означает О.
22. Соединение по п.1, где Z означает О и Y означает S.
23. Соединение по п.1, где X означает О и Y означает S.
24. Соединение по п.1, где X означает ковалентную связь и Y означает S.
25. Соединение по п.1, где R5 и R6 независимо означают Ci-4-алкил.
26. Соединение по п.25, где R5 и R6 означают метил.
27. Соединение по п.1, где
Rx выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси; R2 выбирают из Н, С1 и метила; R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси; и R4 выбирают из F, С1, метила и метокси.
28. Соединение по п.1, где X означает О;
Y означает О;
R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси; и
R4 выбирают из F, С1, метила, метокси, трифторметила,
трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и
фторметокси.
29. Соединение по п.1, где X означает О;
Y означает S;
R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси; и
R4 выбирают из F, С1, метила, метокси, трифторметила,
трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и
фторметокси.
30. Соединение по п.1, где
Y означает О; Z означает О;
R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси; и
R4 выбирают из F, С1, метила, метокси, трифторметила,
трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси.
31. Соединение по п.1, где
Ri выбирают из Н, CF3, метила, С1 и метокси;
R2 выбирают из Н, С1 и метила;
R3 выбирают из Н, F, С1, метила и метокси;
R4 выбирают из F, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси; и
R8 и R9 вместе образуют Ci-э-алкилиденил или С3_9-алкенилиденил, или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3.7-циклоалкил.
32. Соединение по п.1, где X означает О;
Y означает О или S; и Z означает О.
33. Соединение по п.1, где R8 и R9 вместе образуют Ci-g-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил, или R8, R9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют Сз-7-циклоалкил.
34. Соединение по п.1, где где R8 и R9 независимо выбирают из галогена, фенила, Ci-9-алкила, Сх-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2_9-алкенилокси, С3.7-циклоалкила, С3.7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3.7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3_7-циклоалкилокси-С1-б-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси.
35. Соединение по п.34, где m означает 1 и п означает 1.
36. Соединение по п.34, где Y означает S.
37. Соединение по п.1, где R5 и R6 независимо выбирают из Н и Ci-s-алкила.
38. Соединение по п. 37, где R5 и R6 оба означают метил, X и Z оба означают О, R7 означает Н, и R8 и R9 образуют =СН2.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
40. Способ лечения или ингибирования развития опосредованного дельта-PPAR состояния, выбираемого из группы, состоящей из диабета, нефропатии, невропатии, ретинопатии,
синдрома поликистоза яичника, гипертензии, ишемии, удара, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома X, гипер-ЬБЬ-холестеринемии, гипертриглицеридемии,
гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемии, гипо-HDL-холестеринемии, атеросклероза, ожирения и их осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
По доверенности