Применение по меньшей мере одного фенилэтаноламинотетралина общей формулы (I), где A представляет собой (C ₁ -C ₄ ) алкиленовую группу и R представляет собой водород или (C ₁ -C ₄ ) алкильную группу, или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения тревожных расстройств.

 

(57) Реферат / Формула:
по меньшей мере одного фенилэтаноламинотетралина общей формулы (I), где A представляет собой (C ₁ -C ₄ ) алкиленовую группу и R представляет собой водород или (C ₁ -C ₄ ) алкильную группу, или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения тревожных расстройств.

 

---

2420-141304ЕА/032
ПРИМЕНЕНИЕ ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОТЕТРАЛИНОВ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к применению некоторых фенилэтаноламинотетралинов для приготовления лекарственных препаратов, предназначенных для лечения состояния тревоги.
Объектом настоящего изобретения является применение, по меньшей мере, одного фенилэтаноламинотетралина общей формулы
где:
А представляет собой (С1-С4)алкиленовую группу, и
R представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную
или одной из его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного препарата для лечения состояния тревоги.
Соединения общей формулы (I) применимы для приготовления лекарственного препарата для лечения тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное, паническое, острое и посттравматическое стрессовое, социальное тревожное и обсессивно-компульсивное расстройство.
Другим объектом изобретения является способ лечения тревоги, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного фенилэтаноламинотетралинового производного общей формулы (I).
Получение и особенности фенилэтаноламинотетралинов по изобретению описаны в документах ЕР 0211721, ЕР 0303545, ЕР 0303546 и ЕР 0626367. Их получение и их активность по отношению к моторике (двигательной активности) кишечника раскрыты в ЕР 0303546. Недавно была обнаружена (WO 03/002510) новая
(I) :
(I)
группу,
кристаллическая форма (называемая формой II (или формой В) ) этил [(7S) 7-[(2R) 2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетата гидрохлорида (данное соединение раскрыто в ЕР 0303546, пример 12).
Кроме того, показано, что фенилэтаноламинотетралины по изобретению терапевтически интересны в качестве
антидепрессивных средств (ЕР 0489640 и Simiand et al, Eur. J. Pharmacol., (1992), 219, p. 193-201).
В настоящее время обнаружено, что соединения общей формулы (I) терапевтически очень интересны в качестве анксиолитических средств.
Анксиолитические свойства соединений общей формулы (I) были исследованы посредством ряда тестов на животных, которые традиционно используются в фармакологии и, как правило, считаются предсказывающими анксиолитическое действие у человека (Griebel et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2002), 301(1). p. 333-345; Gipsen et al., (1975), Life Sci., 17, p. 645-652; и Salome et al., Sanofi-Synthelabo Research, CNS Department, Bagneux, France: presentation at the 5th Congress on stress, London, UK, June 1819, 2004, n°310)). Конкретнее соединения общей формулы (I) были проверены в следующих тестах:
- тест чистки крыс, ассоциированной новой обстановкой,
- тест приподнятого крестообразного лабиринта у крыс,
- тест ультразвуковой вокализации у крыс,
- тест наказуемого питья у крыс,
- тест социального поведения у песчанок,
- комплекс тестов обороны мышей.
Оценивали возможные изменения поведенческой или двигательной активности после введения соединений по изобретению. Соединения по изобретению тестировались в дозировке от 0,3 до 50 мг/кг. Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Этими тестами иллюстрируются эффекты соединений по изобретению, подобные анксиолитическим. Тем не менее, демонстрация эффектов, подобных анксиолитическим, не ограничена только ими.
1) Тест чистки, ассоциированной новой обстановкой (Gipsen et al., (1975), ibid.)
В течение всего данного теста использовались самцы крыс линии Wistar (приобретенные у Morini, Италия) массой от 200 до 220 г. Всеми животными мягко манипулировали опытные операторы оборудования, избегая любых стрессов, связанных с окружающей средой, или физических стрессов. Исследуемые соединения по изобретению внутрибрюшинно (i.p.) вводили группе крыс в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные внутрибрюшинно получали такой же объем растворителя (то есть физиологического раствора). Крысы получали только одну инъекцию стандартного объема - 1 мл -раствора (препарата или растворителя) через иглу из нержавеющей стали диаметром 23 G, длиной 31 миллиметра, за 30 минут до поведенческих процедур. Животных случайным образом распределяли в одну из групп обработки и использовали только однократно.
Ассоциированное новой обстановкой поведение чистки наблюдалось между 15 и 18 часами, в тех же внешних условиях, что и в способе, описанном Drago et al., (1980), Eur. J. Pharmacol., 65, p. 457, 458. Крыс по одиночке помещали в плексигласовые коробки (24x12x24 см) в комнате с низким уровнем шума. После минуты адаптации поведение крыс проверяли каждые 15 секунд, и записывали возникновение чистки за период 30 минут. Возникновение следующих отдельных элементов чистки отмечалось как чистка: мытье (то есть вибрирующие движения передних лап перед мордой и облизывание вышеупомянутых лап, приводящие к ряду ударов по морде и полукружным движениям поверх головы), царапанье (то есть царапанье тела одной из конечностей), облизывание (то есть облизывание меха на теле, конечностях и хвосте) и чистка половых органов (то есть облизывание половой области). Поведение чистки всех животных записывалось на ленту с использованием видеокамеры (Hitachi Videocam) с последующим воспроизведением и подсчетом двумя независимыми наблюдателями. Для статистического анализа использовалось среднее число за два наблюдения.
Результаты:
Количество эпизодов чистки:
Контрольные крысы показали число эпизодов чистки 37 (±3,61), в то время как число эпизодов чистки у крыс, обработанных соединением по изобретению, этил [(7S) 7-[(2R) 2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетата гидрохлоридом (названным в настоящем изобретении соединением А), 10 мг/кг, составило 17,71 (±5,91).
Крысы, обработанные соединением А, показали существенное снижение числа чисток, тем самым продемонстрировав, что они лучше и быстрее адаптируются к стрессу, вызванному окружающей средой, чем контрольные крысы, тем самым проявив профиль, подобный анксиолитическому.
2) Тест приподнятого крестообразного лабиринта
(Pellow S. et at., Journal of Neuroscience Methods, (1985) , 14 (3), p.149-67) .
Животные, их подготовка и внутрибрюшинное дозирование исследуемого соединения были такими же, как описанные в тесте чистки, ассоциированной новой обстановкой.
Аппарат состоял из лабиринта в форме знака "плюс", приподнятого на 50 см над полом, причем два противоположных открытых ответвления (50x10 см) пересекались под прямым углом с двумя ответвлениями такого же размера, но огороженными стенками 4 0-сантиметровой высоты, с открывающимися крышками. Кроме того, чтобы избежать падений, открытые ответвления были окружены 1-сантиметровым бордюром, сделанным из плексигласа. Освещенность, измеренная в центре лабиринта, составила 4 0 люкс. После обработки животное помещали в центре плюс-лабиринта носом к одному из закрытых ответвлений и наблюдали в течение 5 минут за следующими параметрами: количество заходов в открытые и закрытые ответвления (данный параметр также можно выразить как процентное отношение заходов в открытые ответвления) и время присутствия в каждом из них (данный параметр также можно выразить как процентное отношение времени, проведенного в открытых ответвлениях). Временем присутствия измеряется время, проведенное животным в закрытом и открытом ответвлении. Животных разделяли на четыре группы по 7 животных.
Результаты:
Оценивали следующие параметры.
Количество заходов в открытые ответвления:
Контрольные крысы показывали в среднем 4 захода в открытые ответвления, что составляет 40% всех заходов. Обработка соединением А, 10 мг/кг, значительно повышала среднее число (до 7) и процентное отношение (до 50%) заходов в открытые ответвления.
Время, проведенное животным в открытых ответвлениях:
Контрольные крысы проводили в открытых ответвлениях в среднем 7 8 секунд (32% времени). У крыс, обработанных соединением А, 10 мг/кг, оба этих параметра значительно повышались (в среднем до 98 секунд и 42% времени).
Соединение А уменьшает аверсию животных к открытым ответвлениям и способствует обследованию этих ответвлений, тем самым проявляя эффект, подобный анксиолитическому.
3) Тест ультразвуковой вокализации (USV)
(Molewijk et al. , Psyche-pharmacology, M 996). 128. p. 3138) .
Животные, их подготовка и i.p. доза исследуемого соединения были такими же, как описанные в тесте чистки, вызванной новизной.
Тест состоял из двух различных периодов: периода обучения и периода тестирования. В процедуре обучения всех животных обучали в течение 2 дней перед тестированием. Обучение заключалось в том, что животное помещали в стандартную оперантную клетку (ENV-018M, Med Associates, Georgia, VT) , к которой могли подводиться разряды от программируемого шокера (Model ENV-413, Med Associates), клетка была снабжена детектором ультразвука (Mini-3 Bat Detector, Ultra Sound Advice, UK) . Два дня подряд все животные получали в день 20 ударов электрическим током (1 мА, 4 секунды), разделенных случайным интервалом, который составлял в среднем 60 секунд и колебался от 30 до 90 секунд. Каждый удар электрическим током применялся одновременно с 4-ваттным светом и акустическим тоном (85 дБ, 4 с) .
На следующий после обучения день животным вводили 10 мг/кг соединения А и помещали их в оперантный аппарат для тестирования. Тест состоял из 20 отдельных 4-секундных предъявлений акустического тона и 4-ваттного света, предъявляемых со случайным интервалом, в среднем 60 секунд (3090 секунд). USV (18-22 кГц) регистрировались в течение интервала между пробами и выражались в виде суммы общего времени, потраченного на вокализацию, для каждого животного. В день тестирования удары электрическим током не применялись.
Результаты:
Обусловленные USV:
Контрольные крысы показали обусловленные USV длительностью более 210 секунд. Для сравнения: крысы, обработанные соединением А, 10 мг/кг, показали менее 120 секунд USV, то есть снижение почти на 50%.
Таким образом, соединение А снижает вокализацию в ультразвуковом диапазоне, что характерно для эффекта, подобного анксиолитическому.
4) Тест наказуемого питья
(Griebel et al., (2002), ibid.).
Использовали самцов крыс линий Sprague-Dawley и Wistar (Iffa Credo, L'Arbresle и Charles River, Saint-Aubin-les-Elbeuf, Франция) массой от 180 до 250 г. Эксперименты проводили через 30 минут после i.p. инъекции 10 мг/кг препарата или растворителя.
Данная процедура представляла собой модификацию методики, описанной Vogel et al., Psychopharmacologia, (1971), 21, p. 17. В начале эксперимента крыс, лишенных воды, но не пищи, за 48 часов до тестирования, помещали в клетки (32x25x30 см), пол которых представлял собой сетку из нержавеющей стали. Каждую клетку помещали в коробки, заглушающие звук, которые хорошо вентилировались и содержали трубку для питья, соединенную с наружной 50 мл бюреткой, заполненной водопроводной водой. Испытания начинали только после того, как язык животного в первый раз приходил в контакт с трубкой для питья. После каждых
двенадцати лизаний язык получал удар электрическим током (0,6 мА/500 мс). Число ударов электрическим током записывалось автоматически в течение 5-минутного периода. Последующие сравнения группы обработки и контрольной группы выполняли, используя t-критерий Даннета. Результаты:
Количество ударов электрическим током:
Количество ударов электрическим током составило 10 для контрольных крыс, в то время как введение соединения А, 10 мг/кг, значительно повышало наказуемый ответ до 30 ударов электрическим током. Соединение А повышало число ответов, подавляемых наказанием, тем самым проявляя активность, подобную анксиолитической.
5) Тест "социального взаимодействия"
(Salome et al., Sanofi-Synthelabo Research, CNS Department, Bagneux, France, ibid.).
Использовали самцов монгольской песчанки (возраст 7 недель, 50-60 г, CERJ, Франция). Эксперименты проводили через 1 час после введения per os (р.о.) 10 мг/кг препарата или растворителя.
Процедура основывалась на процедуре, первоначально описанной File et al., Brain Res., (2001), 888. p. 311-313. Тестирование длилось два дня. В день 1 песчанок по одной помещали в пластиковую коробку (30x30x20 см) в условиях высокой освещенности (300 люкс) на 10 минут без исследования, чтобы ознакомить с аппаратом. Через двадцать четыре часа двух песчанок той же массы, но незнакомых друг с другом, помещали вместе в коробку, которую они ранее обследовали в течение 4 минут 30 секунд периода наблюдения. Для каждой пары песчанок вручную записывали время взаимодействия (обнюхивания, преследования, чистки партнера) . Локомоторную активность (пройденное расстояние в сантиметрах) измеряли автоматической системой слежения (Ethovision, Noldus).
Результаты:
Время "социального взаимодействия":
Контрольные песчанки показали время взаимодействия 30
секунд, в то время как песчанки, обработанные соединением А, 10 мг/кг, проявили значительное повышение "социального взаимодействия" - до 70 секунд.
Соединение А вызывает значительное повышение "социального взаимодействия", тем самым проявляя активность, подобную анксиолитической.
6) Комплекс тестов обороны мышей
(Griebel et al., (2002), ibid.).
Самцы мышей OF1 массой от 17 до 32 г поставлялись Charles River, Iffa Credo или Janvier (Le Genest, Франция). Эксперименты проводили через 1 час после р. о. введения 0,3 мг/кг или 3 мг/кг препарата или растворителя.
Тест проводили в овальном огороженном пространстве, как описано (Griebel et al., 1997), 23, p. 19-31). Через шестьдесят минут после р. о. введения соединения А испытуемых мышей подвергали 3-минутному ознакомлению.
(a) Тест избегания крыс/полета
Сразу после 3-минутного ознакомления, у одного конца огороженного пространства экспериментатор пять раз вносил и удерживал в руке мертвую крысу (убитую ингаляцией СОг непосредственно перед началом эксперимента). Записывали следующий параметр: дистанцию избегания (см).
(b) Тест оценки риска/преследования
Затем крысу подносили к субъекту со скоростью примерно 2 м/с. Постоянная дистанция 2 м разделяла крысу и субъект, когда первую вносили в огороженное пространство. Записывали следующий параметр: количество остановок (пауз в движении). После завершения преследования крысу удаляли.
(c) Оборонительная агрессия/прямой проход:
Путем закрытия двух дверей (на расстоянии 60 см друг от друга) огороженное пространство затем превращали в прямой проход, в котором субъект был стеснен. Экспериментатор вносил крысу до соприкосновения с субъектом, который находился в прямом проходе. Приближения были быстрыми (в пределах 1 секунды) и направлены к голове субъекта. Для каждого такого контакта записывали количество укусов субъектом.
Результаты:
(a) Дистанция избегания
Контрольные мыши показали дистанцию избегания 120 см, в то время как мыши, обработанные соединением А, 3 мг/кг, показали дистанцию избегания 75 см. Соединение А уменьшало дистанцию избегания, тем самым демонстрируя эффект, подобный анксиолитическому.
(b) Количество остановок
Контрольные мыши показали 9 останок, в отличие от мышей, обработанных соединением А, 3 мг/кг, которые показали 6 остановок.
Соединение А снижало количество остановок, тем самым демонстрируя эффект, подобный анксиолитическому.
(c) Количество укусов
Контрольные мыши кусали крысу примерно 2,7 5 раза. Для сравнения: мыши, обработанные соединением А, 3 мг/кг, кусали крысу примерно 1,3 раза.
Соединение А снижало количество оборонительных укусов, что характерно для эффекта, подобного анксиолитическому.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения состояния тревоги, который предусматривает введение млекопитающему анксиолитически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" включают соли присоединения кислоты фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, а также соли соединений формулы (I), где R является водородом, с неорганическими основаниями, предпочтительно соли с щелочными металлами, например натрием или калием, или с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями.
Среди солей соединений общей формулы (I) можно привести соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты,
миндальной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобные.
Предпочтительной солью присоединения кислоты, используемой по настоящему изобретению, является гидрохлорид.
В вышеупомянутой формуле (I) два асимметричных углерода отмечены звездочками. Таким образом, все соединения формулы (I) могут существовать по меньшей мере в четырех изомерных формах [(R, R), (R, S), (S, S) и (S, R) ] .
По настоящему изобретению могут использоваться оптически чистые изомеры, а также любая смесь двух, трех или всех четырех изомеров в любой пропорции.
В радикале А может присутствовать дополнительный хиральный центр. Аналогично, стереоизомеры, полученные из такого дополнительного хирального центра и их смеси могут использоваться по настоящему изобретению. Однако понимается, что, как часто случается, при работе с фармацевтически активными соединениями, обладающими одним и более хиральными центрами, различные стереоизомеры могут иметь различный уровень активности. Если желательно, специалист в данной области техники может, на основе указаний, данных в настоящей заявке, и своего собственного опыта выбрать из различных стереоизомеров формулы (I) соединение или соединения, которые терапевтически наиболее интересны.
По настоящему изобретению может использоваться кристаллическая форма фенилэтаноламина, этил [ (7S)7-[(2R)2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетат гидрохлорида. В особенно предпочтительном варианте осуществления может использоваться кристаллическая форма II (или форма В) этил [(7S)7-[(2R) 2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетата гидрохлорида.
Для лечения состояния тревоги соединения общей формулы I могут вводиться перорально, подъязычно, чрезкожно, ректально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Количество действующего вещества, которое будет введено, будет зависеть, как обычно, от природы и тяжести патологических состояний, которые подвергаются лечению, а также от массы пациента и пути введения.
У человека суточная доза типично колеблется от 0,1 до 30 мг/кг массы тела, и предпочтительно от 1 до 10 мг/кг массы тела. Указанную суточную дозу, как правило, разделяют на 2, 3 или 4 введения.
Для лечения тревоги из действующих веществ (соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей) предпочтительно приготовляют пероральные стандартные
лекарственные формы, содержащие от 10 до 800 мг и более предпочтительно от 100 до 400 мг действующего вещества в смеси с фармацевтическим носителем. Стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального приема, включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального применения.
Если твердая композиция приготовляется в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и тому подобные. На таблетки может быть нанесено покрытие из сахарозы или других подходящих веществ, или они могут быть обработаны таким образом, чтобы их действие было удлиненным или отсроченным, и они непрерывно высвобождали заранее установленное количество активного ингредиента. Препарат в форме капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и заполнения полученной смесью мягких или твердых капсул. Препарат в форме сиропа или эликсира или препарат для введения в каплях может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, возможно некалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептиков, вкусовое вещество и подходящий краситель. Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать действующее вещество, смешанное с диспергирующими веществами, смачивающими средствами или суспендирующими средствами, например, поливинилпирролидоном и тому подобным, а также с подсластителями и вкусовыми
веществами.
Для ректального введения могут использоваться суппозитории, которые приготовляются с наполнителями, плавящимися при ректальной температуре, такими как масло какао или полиэтиленгликоли. Для подъязычного введения можно приготовить микротаблетки или микрокапсулы, которые при помещении под язык быстро растворяются. Эти композиции будут, как правило, содержать активный ингредиент в смеси со смачивающими и/или диспергирующими средствами и необязательно с усилителями всасывания.
Для чрезкожного введения может быть разработано применение полимерных диффузионных матриц для непрерывного и предпочтительно длительного высвобождения действующего вещества, а также применение действующего вещества в виде микроэмульсии с наполнителями, приспособленными к контакту с кожей.
Для парентерального введения используются водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные инъекционные растворы, которые содержат
фармацевтически совместимые диспергирующие и/или смачивающие средства, например полипропиленгликоль или бутиленгликоль.
Действующее вещество формулы (I) также можно приготовить в форме микрокапсул, возможно с одним и более носителями или добавками.
Действующее вещество общей формулы (I) может вводиться в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, самого по себе или в виде комплексов с циклодекстрином, или даже в смеси или в соединении с другими активными действующими веществами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение, по меньшей мере, одного соединения общей
где:
А представляет собой (С1-С4)алкиленовую группу, и
R представляет собой атом водорода или (С1-С4) алкильную
или одной из его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного препарата для лечения тревоги.
2. Применение по п.1, где А представляет собой метиленовую или изопропилиденовую группу.
3. Применение по любому из п. п. 1 или 2, отличающееся тем, что атом углерода, связанный с гидроксильной группой, имеет абсолютную конфигурацию (R).
4. Применение по любому из п.п. 1-3, отличающееся тем, что R представляет собой метил или этил.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой этил [(7S) 7-[(2R) 2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетат гидрохлорид.
6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой этил [(7S) 7-[(2R) 2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси]-ацетат гидрохлорид в кристаллической форме II.
7. Способ лечения или профилактики состояния тревоги, который предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективной суточной дозы, по меньшей мере, одного производного фенилэтаноламинотетралина общей формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
8. Способ по п. 7, где указанная эффективная ежедневная доза составляет от 0,1 до 30 мг/кг массы тела.
формулы
(I) :
группу,
9. Способ по любому из п. п.7 или 8, где указанная эффективная ежедневная доза составляет от 1 до 10 мг/кг массы тела.
По доверенности