Данное изобретение относится к применению иматиниба для лечения вирусных болезней печени и, в частности, вирусного гепатита. Изобретение предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации, переноса, или того и другого, вирусов гепатита. Далее, изобретение относится к применению иматиниба для ингибирования репликации, переноса, или того и другого, других вирусов, включая вирус герпеса, поксвирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, вирус желтой лихорадки, западнонильский вирус и вирус энцефалита.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к применению иматиниба для лечения вирусных болезней печени и, в частности, вирусного гепатита. Изобретение предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации, переноса, или того и другого, вирусов гепатита. Далее, изобретение относится к применению иматиниба для ингибирования репликации, переноса, или того и другого, других вирусов, включая вирус герпеса, поксвирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, вирус желтой лихорадки, западнонильский вирус и вирус энцефалита.

 

---

Применение иматиниба для лечения нарушений работы печени и
вирусных инфекций
Область техники
Данное изобретение относится к применению иматиниба для лечения нарушений работы печени и вирусных инфекций, в частности, для лечения вирусного гепатита.
Предпосылки создания изобретения
С момента открытия в 1989 г. вирус гепатита С (HCV) стал основным этиологическим агентом, в большинстве случаев ответственным за связанные с переливанием крови спорадические случаи заболевания гепатитом ни А, ни В (Heim et al., 1999; Dore et al., 2003). HCV является причиной большинства хронических заболеваний во всем мире. Как показывают подсчеты, в мире 170 миллионов человек инфицированы HCV. Инфекция является обычно постоянной и после асимптоматического периода, часто длящегося годы, пациенты приобретают хронические заболевания печени, включая цирроз и печеночно- клеточный рак.
Распространение эпидемии HCV и ограниченная эффективность терапевтических методов, основанных в настоящее время на использовании интерферона - альфа (INF-alpha), стимулировали интенсивные исследования в области создания противовирусных лекарств, которые лучше переносятся и являются более эффективными. Наиболее широко применяемая стратегия разработки новых анти-HCV терапевтиков направлена на идентификацию низкомолекулярных ингибиторов основных HCV ферментов.
Применяемое в настоящее время лечение HCV инфекции включает комбинации IFN с рибавирином (Moll and Kohlbrenner, 2003). Хотя и способные обеспечивать лечение, схемы, основанные на применении IFN, не являются эффективными против ключевых генотипов вируса, плохо переносятся и являются дорогими. Развитие вакцин тормозится отсутствием in vitro систем распространения HCV и высокой генетической изменчивостью этого вируса с однонитевой РНК. Были идентифицированы несколько вирусных мишеней для создания лекарств от HCV: i) обработка вирусного полипротеина протеазами, специфическими в отношении вируса; ii) репликация вирусной РНК, которая использует NS3 геликазу и iii) вирусная NS5B РНК-зависимая РНК полимераза; и вирусные регуляторные элементы, такие как внутренний сайт рибосомального входа (Moll and Kohlbrenner, 2003). Последние успехи в понимании
цикла репликации HCV и определении кристаллических структур нескольких вирусно кодированных ферментов являются перспективными для создания новых методов лечения. Основным пунктом большинства программ по созданию лекарств были протеазы и полимеразы, и соединения, таргетирующие оба фермента, теперь исследуются в клинических условиях. Однако не существует известного способа излечения хронических вирусных болезней, таких как HCV.
Цель данного изобретения состоит в преодолении недостатков известных методов.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики вирусного заболевания печени.
Согласно второму аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса, или того и другого, вируса гепатита.
Согласно третьему аспекту изобретения предлагается способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита, включающий введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.
Для данного изобретения вирус гепатита представляет собой HAV, HBV, HCV, HDV, HEV и вирус ни А, ни Е (NANE) гепатита, HGV, TTV или SENV.
Согласно четвертому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для снижения уровня печеночного фермента у пациента.
При осуществлении конкретного варианта изобретения печеночный энзим представляет собой трансаминазу.
Согласно пятому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса вируса герпеса.
По данному изобретению вирус герпеса может быть HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV или HHV-8.
Согласно шестому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса поксвируса.
В конкретном случае поксвирус представляет собой ортопоксвирус, парапоксвирус, авироксвирус, каприпоксвирус, лепорипоксвирус, свипоксвирус, поксвирус моллюска, ятапоксвирус или энтомопоксвирус.
Согласно седьмому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса РНК вируса, выбранного из группы, состоящей из вируса гриппа, вируса парагриппа, респираторного синцитиального вируса, риновируса, вируса желтой лихорадки, западнонильского вируса и вируса энцефалита.
Согласно восьмому аспекту изобретения предлагается применение ингибитора рецептора протеинкиназы для ингибирования репликации или переноса вируса гепатита.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 представлен график, иллюстрирующий влияние мезилата иматиниба на содержание у пациента или субъекта глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (TGO) и глютаминовой пировиноградной трансаминазы (TGP).
Подробное описание изобретения
Следующее описание является предпочтительным вариантом и не ограничено комбинацией указанных признаков, необходимых для осуществления изобретения.
Иматиниб (4 - [4- метил - 1 - пиперазинил) метил] - N - [4 - метил - 3 -[[4- (3 - пиридинил) - 2 - пиримидинил] амино] фенил] бензамид) и его метансульфопроизводное, мезилат иматиниба (ранее известный как STI 571 под товарным знаком Gleevec в США и Glivec в Европе), представляют собой ингибиторы протеин - тирозинкиназы, селективные в отношении Всг - АЫ тирозинкиназы. Иматиниб является также специфическим ингибитором активности c-Kit тирозинкиназы и одинаково эффективен как против фермента дикого типа, так и против фермента конститутивно активного (Radford Ж, 2002). Kit-рецептор тирозинкиназы экспрессируется практически всеми желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST) и в большинстве GISTs мутация приводит к появлению новой функции гена с - kit (Kitamura et al., 2003). GIST является наиболее распространенной мезенхимной опухолью в желудочно-кишечном тракте человека. Оказалось, что иматиниб обладает превосходной эффективностью для пациентов, прошедших предварительное лечение, имеющих развитую GIST. В настоящее время иматиниб исследуется на предмет его применения при лечении хронического
миелоидного лейкоза (CML), острого миелоидного лейкоза (AML), острого лимфобластозного лейкоза (ALL), миелодисплазийного синдрома (MDS), рака яичника, рака простаты, саркомы мягких тканей и злокачественной глиомы (Novartis Drug Record for Gleevec, T2004 - 10, 89019002, January 2004).
Однако иматиниб имеет побочные эффекты и, как было показано, вызывает гепатотоксичность, о чем свидетельствует повышенное содержание печеночных ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы). Гепатотоксичность, характеризуемая сильным повышением содержания трансаминаз и билирубина проявлялась у 3 - 12 % пациентов при проведении исследования Novartis clinical trial, с ней боролись путем уменьшения дозы или прерывания лечения. Вредное воздействие 3-й степени или выше наблюдалось у 21,1 % пациентов с GIST, которьм вводили 400 - 600 мг иматиниба. Сильная гепатотоксичность наблюдалась у некоторых пациентов с CML (James et al. Leukemia, 2003 May; 17 (5) 978 - 9). James et al. сообщили о двух случаях гепатита, возникшего во время лечения CML мезилатом иматиниба. В обоих случаях содержание трансаминаз резко повышалось. В одном случае гистологическое исследование выявило повреждения, вызванные вирусным гепатитом. После прекращения лечения образцы печени проверяли на наличие гепатита А, В и С, а также CMV, EBV и вируса герпеса. Результаты были отрицательными. В обоих случаях после прекращения лечения уровень трансаминазы стал нормальным.
Неожиданно согласно данному изобретению было выявлено, что иматиниб и особенно его метансульфопроизводное, мезилат иматиниба, эффективны при лечении вирусных заболеваний печени, например, но без ограничения, вирусного гепатита и, в особенности, гепатита С. Как показано далее, лечение иматинибом эффективно для облегчения вирусного гепатита, например, но без ограничения, при снижении уровня печеночных ферментов, поддержании или уменьшении вирусной нагрузки, поддержании или снижении вирусной РНК нагрузки, поддержании или уменьшении HCV (Е1А - 2) или комбинации этих эффектов. В частности, данное изобретение показало, что введение иматиниба человеку, у которого обнаружен вирус гепатита С, способно снижать уровни печеночного фермента до почти нормальных пределов. Далее, данное изобретение показало, что введение иматиниба человеку, инфицированному вирусом гепатита, приводит к заметному улучшению качества жизни этого субъекта.
Хотя изобретение не ограничивается каким-либо конкретным механизмом действия или какой-либо определенной теорией, полагают, что антивирусные свойства иматиниба могут быть частично обусловлены его способностью ингибировать
репликацию и перенос вирусов. Известно, что пути клеточной сигнальной трансдукции играют важную роль в вирусной инфекции и что клеточное фосфорилирование во время вирусной инфекции необходимо для эффективной репликации и пролиферации вирусов (Muthumani et al., 2004). Однако мало известно о том, какие конкретные клеточные сигнальные пути являются решающими для репликации вирусов.
В связи с репликацией вирусов были изучены многочисленные клеточные сигнальные пути. Например, Hirasawa et al. изучили роль митогенактивных протеинкиназ (MAPKs) в регуляции вируса энцефаломиокардита (EMC) (Hirasawa et al., 2003, J. Virol. 77, p.p. 5649 - 5656). МАРК представляют собой семейство серинтреонинкиназ, которые активируются рецепторными тирозинкиназами, и являются центральными компонентами в сигнальных путях трансдукции, участвующих в регуляции клеточной пролиферации.
Hirasawa et al. исследовали фосфорилирование MAPKs, включая внеклеточную сигналрегулируемую киназу (ERK 1\2), р38 МАРК и стрессрегулируемую протеинкиназу 1\с - jun NH2 - концевую киназу (SAPKMNK) в клетках L929, инфицированных вирусом EMC (Hirasawa et al., 2003). Они установили, что р38 МАРК и SAPK - JNK, но не ERK 1\2, активировались во время вирусной инфекции. Hirasawa et al. изучали также влияние этих киназ на репликацию вируса ЕМС в клетках L929, используя специфические ингибиторы, включая генистеин или гербимицин А, для ингибитора тирозинкиназы. Они установили, что ингибиторы тирозинкиназы подавляли репликацию вируса и что ингибирующий эффект проявлялся во время синтеза вирусного белка. На основе этих исследований они пришли к выводу, что р38 МАРК играет решающую роль в процессе репликации вируса ЕМС, вероятно, в трансляции вирусной РНК (Hirasawa et al., 2003).
Muthumani et al. также изучали биоактивность ингибитора RWJ 67657 серии / треонин- протеинкиназы р38 по отношению к ВИЧ - инфекции. Ингибирование пути р38 ингибитором RWJ 67657 было эффективным в процессе ингибирования репликации ВИЧ-1 (Muthumani et al., 2004, AIDS, 18, p.p. 739 - 748).
Опять-таки не будучи связанными какой-либо теорией или ограничениями, изобретатели полагают, что результаты, полученные по данному изобретению, позволяют предположить, что репликация и передача вирусов гепатита включают один или более белков - мишеней, которые способны модулироваться при помощи иматиниба. Возможно, что иматиниб может таргетировать одну или более рецепторных тирозинкиназ и что ингибирование этих киназ коррелируется с
уменьшенной репликацией и передачей вирусов. Эффективность иматиниба при лечении вирусного гепатита может быть частично обусловлена изменениями в сигнальных путях гепатоцитов, которые участвуют в регуляции гибели клеток и продуцировании белка, например, но не ограничиваясь этим, трансаминаз.
Данное изобретение предусматривает применение ингибитора рецепторной тирозинкиназы и, в частности, иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или профилактики вирусных болезней печени, и в особенности, вирусного гепатита, у пациента. Конкретно, но без ограничения, изобретение предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации, передачи или репликации, и передачи вирусов гепатита. Изобретение охватывает применение ингибиторов рецепторньгх тирозинкиназ, таких как иматиниб, для лечения вирусных болезней печени у больных животных, предпочтительно млекопитающих, и более предпочтительно, у людей.
Используемый в данном описании термин "иматиниб" включает изомеры, производные и метаболиты 4 - [(4 - метил - 1 - пиперазинил) метил] - N - [4 - метил -3 - [[4 - (3 - пиридинил) - 2 - пиримидинил] амино] фенил] бензамида, при этом указанные изомеры, производные и метаболиты иматиниба имеют терапевтические свойства, похожие на свойства родительского соединения иматиниба. Примеры таких изомеров, производных и метаболитов включают, без ограничения, мезилат иматиниба (4 - [(4 - метил - 1 - пиперазинил) метил] - N - [4 - метил - 3 - [[4 - (3 -
пиридинил) - 2 - пиримидинил] амино] фенил] -бензамида метансульфонат) и метаболит иматиниба CGP 74588.
Используемый термин "субъект" используется наряду с термином "пациент". Ни один из этих терминов не ограничивает объем изобретения.
Данное изобретение далее охватывает комбинационную терапию для лечения вирусных болезней печени, например, но без ограничения, гепатита С. Например, могут быть использованы ингибиторы тирозинкиназы, которые могут включать ингибиторы рецепторов фактора эпидермального роста (EGFR), такие как моноклональные антитела и ингибиторы с малыми молекулами.
При комбинационной терапии вместе с иматинибом могут быть применены ингибиторы EGFR, включая моноклональные антитела, такие как трастузумаб (Trastuzumab) (Герцептин), ГМС - С225 (Cetuximab) и другие (АВХ - EGF, EMD 72000) и ингибиторы тирозинкиназ, такие как ZD 1839 (Gefitinib, Iressa), OSI - 774 (Erlotinib, Tarceva) и другие (CI - 1033, GW 2016). Моноклональные антитела могут блокировать связывание лиганда с внеклеточным доменом, в то время как ингибиторы с малыми
молекулами могут проявлять свое действие во внутриклеточной части рецептора для предотвращения фосфорилирования тирозинкиназы и последующей активации путей сигнальной трансдукции.
Данное изобретение предусматривает применение иматиниба для лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом гепатита, например, но без ограничения, HCV, HAV, HBV, HDV и HEV. Согласно конкретному варианту данное изобретение предусматривает применение иматиниба для лечения субъекта или пациента, инфицированного HCV.
Согласно другому варианту изобретение относится к применению иматиниба для лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусами ни А, ни Е (NANE) гепатита, называемыми также вирусами, похожими на вирус гепатита. Неограничивающие примеры вирусов ни А, ни Е гепатита или вирусов, похожих на вирус гепатита, включают HGV, вирус ТТ (TTV) и вирус SEN.
Применение иматиниба для субъекта, инфицированного вирусом гепатита, или лечения субъекта, инфицированного вирусом гепатита, иматинибом приводит к улучшению по меньшей мере одного индикатора вирусной инфекции, состояния болезни или замедлению развития болезни. Например, но без ограничения, применение иматиниба может привести к уменьшению вирусной нагрузки, ингибированию репликации вирусов, ингибированию передачи вирусов, уменьшению уровня одного или более печеночных ферментов или продуктов, ассоциируемых с печенью позитивному изменению гистологии гепатита, что, например, подтверждается при помощи биопсии, или к комбинации этих результатов.
Далее, применение иматиниба может привести к качественному изменению, например, улучшению общего качества жизни субъекта. В этом отношении, но без ограничения, качественное улучшение может быть охарактеризовано меньшей утомляемостью, меньшей дурнотой или повышенной способностью осуществлять обычные дневные дела. Кроме того, следует отметить, что улучшение по меньшей мере одного индикатора вирусной инфекции, состояния болезни или развития болезни может включать поддержание вирусной нагрузки. Согласно этому варианту поддержание вирусной нагрузки, скорее, чем увеличение вирусной нагрузки, может быть индикатором улучшения для специалиста в данной области.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения пациента, инфицированного вирусом, чувствительным к лечению иматинибом. Изобретение предусматривает также способ лечения субъекта или пациента, у которого нарушена работа печени, например, повышен уровень печеночного фермента. Согласно
предпочтительному варианту изобретения способ лечения, предусмотренный изобретением, направлен на лечение млекопитающего, нуждающегося в этом. Согласно дальнейшему варианту изобретения пациент является человеком.
Согласно одному аспекту изобретение предусматривает способ лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом гепатита или вирусами, похожими на вирусы гепатита (см. примеры, приведенные выше), включающий введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту изобретение предусматривает способ лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом гепатита или вирусом, похожим на вирусы гепатита (см. примеры, приведенные выше), включающий а) введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли и б) мониторинг действия указанного введения в один или несколько моментов времени.
Данное изобретение предусматривает также способ лечения субъекта, инфицированного вирусом гепатита или вирусом, похожим на вирусы гепатита, включающий стадии а) исследования субъекта для определения факта, инфицирован ли субъект вирусом гепатита или вирусом, похожим на вирусы гепатита и б) введения иматиниба по схеме для лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом.
Согласно конкретному варианту данное изобретение относится к способу лечения субъекта, инфицированного HCV, включающему стадии а) исследования субъекта для определения факта, инфицирован ли субъект HCV и б) введения иматиниба по схеме лечения пациента.
Из уровня техники известны различные методы определения факта, инфицирован ли субъект вирусом гепатита, и любой такой метод может быть использован при осуществлении данного изобретения.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение предусматривает применение иматиниба для снижения уровней одного или более печеночных ферментов и других продуктов у пациента. По предпочтительному варианту изобретения печеночный фермент включает одну или несколько трансаминаз, например, без ограничения, аланин - трансаминазу, аспартат - трансаминазу или и то и другое.
Другие продукты и ферменты, свидетельствующие о работе печени, включают, без ограничения, билирубин, щелочную фосфатазу, креатинин и растворимый цитохром с. Растворимый цитохром с является клиническим маркером апоптоза у пациентов, страдающих от болезни печени. Как показано Ben - Ari Z et al., 2003,
пациенты с хроническим вирусным гепатитом (В и С), не подвергавшиеся лечению, имели значительно большее содержание (среднее 282,8 + / - 304,3 нг х мл (- 1 )), чем пациенты, подвергавшиеся лечению (77,9 + / - 35,8 нг х мл (- 1); Р = 0,001). Содержание растворимого цитохрома с увеличивается при различных типах болезней печени. Растворимый цитохром с, вероятно, образуется в печени и секретируется в желчь. Эти уровни коррелируют с индексом апоптоза и на них влияет антивирусное лечение. Растворимый цитохром с может служить сывороточным маркером апоптоза.
Точная доза или схема лечения иманитибом или его фармацевтически приемлемой солью будет зависеть от ряда факторов, которые будут очевидными для специалистов и в свете данного изобретения. В частности, эти факторы включают состав, применяемый путь введения, тип пациента, пол, возраст и вес и серьезность и тип состояния, подвергающегося лечению. Способы определения дозировки и токсичности хорошо известны в уровне техники, обычно они осуществляются сначала на животных и затем на людях, если для животных не было отмечено значительного уровня токсичности.
Правильный выбор дозы может быть оценен путем мониторинга работы печени, включая определение содержания трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, растворимого цитохрома с, антител к HCV (EIA - 2) и путем мониторинга вирусной нагрузки. Обычно предпочтительно осуществлять мониторинг пациента, подвергавшегося лечению или проходящего курс лечения, с целью выявления признаков побочных эффектов и токсичности, особенно в отношении работы печени и почек.
В некоторых случаях может быть желательным комбинировать лечение при помощи иматиниба с применением одного или более дополнительных лекарств, применяемых для лечения вирусного гепатита и, возможно, связанных с ним состояний.
Например, может быть желательно комбинировать лечение с помощью мезилата иматиниба с введением интерферона, такого как интерферон альфа - 2а, интерферон альфа - 2Ь и их пэгилированные производные. Может быть также желательным комбинировать лечением мезилатом иматиниба с введением рибавирина и/или других лекарств против гепатита. Далее предусмотрено, что лечение при помощи иматиниба может предшествовать лечению пациента одним или несколькими другими лекарствами, например, но без ограничения, интерфероном, следовать за этим лечением и предшествовать и следовать за лечением пациента. Так, согласно одному из вариантов изобретения, никоим образом не ограничивающему объем изобретения,
предусмотрен способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита, включающий стадии а) введения одного или нескольких лекарств пациенту и затем б) введения иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли самого по себе пациенту или комбинации иматиниба или его соли с одним или несколькими дополнителышми лекарствами. По одному из вариантов данного изобретения, также не ограничивающему объем изобретения, пациенту, инфицированному вирусом гепатита, вводится интерферон бета, интерферон альфа, рибавирин, пэгилированный интерферон или их комбинация. Затем за этим лечением следует введение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.
Если пациентом является человек, терапевтическая доза иматиниба и, более предпочтительно, мезилата иматиниба, обычно равна от 50 мг до 1000 мг / день, более предпочтительно от 100 мг до 1000 мг / день в зависимости от серьезности состояния и того, как вводится иматиниб - один или в сочетании с другими лекарствами.
Однако данное изобретение предусматривает дневные дозы, равные 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг и 1000 мг. Кроме того, дневная доза может быть в интервале любых величин, перечисленных выше. Предпочтительно, чтобы для взрослых дневная доза составляла 400 - 600 мг/день. Сообщалось, что большая доза иматиниба (более 600 мг) хорошо переносилась, но приводила к более частым случаях миелосупрессии. Высокая доза иматиниба вызывала более высокие скорости полного цитогенетического ответа и молекулярного ответа у пациентов с недавно диагностированной хронической фазой CML (Kantarjian Н. Et al., Blood, 2004). Предпочтительная доза иматиниба для детей составляет от 200 мг/м2/день до 400 мг/м2/день, предпочтительно 260 мг/м2/день и 360 мг/м2/день. Однако согласно данному изобретению можно применять дозы, равные 220 мг/м2/день, 250 мг/м2/день, 300 мг/м2/день, 350 мг/м2/день или дозы, величина которых определяется пределами, указанными выше.
Иматиниб может быть введенсубъекту или пациенту любым путем, как известно специалисту в данной области, хотя введение перорально является предпочтительным. Более предпочтительно вводить предписанную дозу вместе с пищей или с водой. Ежедневно предпочтительно принимать один раз 400 мг или 600 мг, а доза, равная 800 мг, предпочтительно принимается по 400 мг два раза в день. Однако количество и частота приема не ограничены. В этом отношении данное изобретение предусматривает, что иматиниб может быть введен один раз, дважды, трижды, четыре или пять раз в день или более.
Предпочтительно, чтобы иматиниб был в виде подходящей дозированной формы для орального введения пациенту или субъекту. Можно в способах по изобретению, а также при применении по изобретению использовать любую дозированную форму, которая подходит для орального введения иматиниба. Предпочтительно, например, применять иматиниб в виде таблетки или капсулы, а также таблетки с покрытием.
Если пациенты не могут проглотить таблетку с покрытием, эта таблетка может быть диспергирована в стакане воды или яблочного сока. В этом случае требуемое количество таблеток можно поместить в соответствующий объем напитка (например, но без ограничения, в объем, равный примерно 50 мл для 100 мг таблетки и 200 мл для 400 мг таблетки) и размешать ложкой. Суспензию предпочтительно принять сразу же после полной дезинтеграции таблетки (таблеток).
Помимо применения в качестве антивирусного агента для вирусов гепатита данное изобретение предусматривает использование иматиниба для ингибирования репликации и передачи других ДНК и РНК вирусов. Изобретение относится к применению иматиниба для ингибирования репликации и передачи вирусов герпеса, оспы и некоторых РНК вирусов у пациентов. Пациентом может быть животное, более предпочтительно млекопитающее. Еще более предпочтительно, когда пациентом является человек.
Согласно альтернативному варианту настоящее изобретение относится к применению иматиниба для ингибирования репликации, передачи или как репликации, так и передачи вирусов герпеса, таких как, без ограничения, HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV и HHV-8.
Хотя изобретение не опирается на какую-либо теорию и не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, полагают, что иматиниб вмешивается в процессы репликации вируса, передачи или в оба процесса.
Фосфорилирование тирозина происходит на ранних стадиях взаимодействия вируса герпеса с клетками - хозяевами. Например, сообщалось, что HHV-8 индуцировал интегринзависимую киназу с локальной адгезией (FAK). Полагают, что активация FAK является критической стадией, которая ответственна за последующее фосфорилирование других клеточных киназ, цитоскелетные перегруппировки и другие функции, которые являются важными для взаимодействия вирус - клетка - хозяин и возможной инфекции клетки (Sharma - Walia et al, J. Virol. 2004, 78 ( 8 ), p.p. 4207 -4223). Предполагают, что иматиниб, будучи селективным в отношении Всг - АЫ и с
kit тирозинкиназ, способен ингибировать такие киназы, как FAK, которые отвечают за случаи фосфорилирования, существенные для репликации и передачи вирусов герпеса.
Далее, считается, что иматиниб преодолевает вызванное вирусом герпеса ингибирование сигнального пути интерферона и тем самым восстанавливает иммунный ответ, запущенный инфекцией герпеса. Было показано, что HSV-1 ингибирует сигнальный путь интерферона в нескольких сайтах ( Chee and Roizman, 2004, J. Virol. 78 (8 ), 4185 - 4196). Yokota et al. (J. Virol., 2004, 78 (12), 6282 - 6286) показали, что HSV-1 ингибировал вызванное INN фосфорилирование киназ Janus'a (JAK) в инфицированных клетках. Полагают, что иматиниб способен как уменьшать вирусную нагрузку, так и усиливать иммунную функцию пациентов, инфицированных вирусом герпеса.
Изобретение далее предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации, передачи или того и другого поксвируса у пациента. Поксвирусы, ингибируемые с применением иматиниба, включают, без ограничения, ортопоксвирусы, парапоксвирусы, авипоксвирусы, каприпоксвирусы, лепорипоксвирусы, свипоксвирусы, поксвирусы моллюска, ятапоксвирусы и энтомопоксвирусы.
Известно, что в процессах инфекции, репликации и патогенеза поксвирусов участвуют различные случаи фосфорилирования. Masters et al. (J. Biol. Chem. (2001), 256 (51), p.p. 48371 - 48375) сообщили об активации быстрой индукции многочисленных случаев внутриклеточного фосфорилирования после адсорбции вируса миксомы, члена вида Leporipoxviras. Эти случаи фосфорилирования, судя по сообщению, влияют на предельный уровень репликации вируса миксомы. Frischknecht et al. (Nature, 1999, 401 (6756), p.p. 926 - 929) предположили, что вирус коровьей оспы распространяется между клетками путем имитирования сигнальных путей рецепторной тирозинкиназы, которые обычно участвуют в полимеризации актина в плазменной мембране. Сообщалось, что фосфорилирование тирозина 112 в вирусном белке A36R Src - семейством киназ является существенным для подвижности вируса коровьей оспы. Tzahar et al. (EMBO Journal, 1998, 17 (20), p.p. 5948 - 5963) предположили, что вирулентность поксвирусов зависела от кодированных вирусом факторов роста, которые взаимодействуют с Erb - рецепторными протеинкиназами. Было установлено, что вирусные факторы роста индуцируют пролонгированную активацию МАРК, приводящую к повышенной пролиферации клеток. Авторы полагают, что активация сигналов и таргетирование комбинаций специфических
рецепторов вносят вклад в трансформацию клеток в специфических сайтах инфекции поксвирусами.
Опять-таки, хотя данное изобретение не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, полагают, что эффективность иматиниба в борьбе с инфекциями поксвирусов обусловлена, по меньшей мере частично, ингибированием случаев фосфорилирования тирозина, существенным для репликации и передачи вирусов оспы. Эффективность иматиниба в борьбе с инфекциями, вызванными вирусами оспы, не ограничена селективным ингибированием Вгс - АЫ и c-kit - тирозинкиназ.
Далее, изобретение предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации и передачи РНК - вируса (но не HIV) у пациента. Изобретение охватывает применение иматиниба для ингибирования репликации и передачи РНК - вирусов, таких как (но не включая HIV) вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторный синктиальный вирус, риновирус, вирус желтой лихорадки, западнонильский вирус и вирус энцефалита.
Изобретение также предусматривает способы лечения пациента, страдающего от инфекции, вызванной любым из вирусов герпеса, оспы и РНК - вирусов, описанных выше, включающие введение терапевтически эффективного количества иматиниба и, в предпочтительном случае, терапевтически эффективного количества мезилата иматиниба. Как указано выше, точная доза иматиниба или его производного мезилата иматиниба будет зависеть от многочисленных факторов и может быть определена известными методами.
Вышеприведенное описание не ограничивает заявленное изобретение, более того, описанная комбинация признаков может быть не абсолютно необходимой для осуществления изобретения.
Данное изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует понимать, что эти примеры служат только для целей иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
Пример 1 - Действие лечения мезилатом иматиниба на пациента. Инфекция GIST и HCV
57-летний мужчина был диагностирован как больной хроническим активным гепатитом С. Лабораторные исследования установили повышенное содержание аспартат- и аланин - аминотрансаминаз (ASTVALT), указывающее на нарушение работы печени. У пациента обнаружили антитела к HCV. Гистологическая
конформацияы хронического гепатита была подтверждена положительными биопсиями перед началом лечения (0 месяц).
В течение 18 мес. пациента лечили интерфероном - альфа - 2 в дозе 180 мкг / нед. В течение следующих 4 мес. пациенту вводили внутривенно 6 миллионных единиц (MU) интерферона - бета ежедневно в течение 6 недель с последующим введением три раза в неделю в течение 20 нед. Затем пациента лечили интерфероном -альфа 2 в дозе 180 мкг/нед плюс рибавирин в дозе 1000 - 1200 мг/день в течение 5 мес. Затем пациенту вводили пэгилированный интерферон - альфа - 2Ь (ПЭГ -интерферон ) в дозе 1,5 мкг/кг один раз в неделю в течение 25 мес. Последний курс закончили в октябре 2002 г. В течение всего курса лечения у пациента наблюдались постоянно повышенное содержание аминотрансфераз и плохое качество жизни, включая сильную утомляемость, слабость и неспособность работать. Ни одна из стадий лечения против HCV не улучшила показатели по ферментам у пациента или гистологию печени, что показывали биопсии. Хронический гепатит был квалифицирован как стабильный.
У другого пациента была обнаружена GIST задней стенки желудка. Пациенту вводили 400 мг / день мезилата иматиниба в течение 5 мес. Пациенту давали 400 мг/день мезилата иматиниба в течение 5 мес. перед операцией. Пациент страдал в это время от острой внутрибрюшинной боли, которая прекратилась после установления острого кровотечения в опухоли, что является известным осложнением при лечении такой GIST мезилатом иматиниба. Затем у пациента вырезали GIST. После операции лечение мезилатом иматиниба возобновилось. Пациент хорошо реагировал на лечение мезилатом иматиниба и у него наблюдалась цитогенетическая и молекулярная ремиссия его GIST при лечении мезилатом иматиниба. Размер и уменьшение желудочной опухоли измеряли путем гистологического исследования, показавшего значительное уменьшение опухоли после лечения мезилатом иматиниба. Пациент сообщал о заметном улучшении качества его жизни и был способен вернуться к обычной профессиональной жизни, похожей на его статус до установления диагноза, что он болен гепатитом С. Пациент находится в хорошем состоянии без метастазов через год после начала лечения мезилатом иматиниба. Функция печени у пациента проверялась еженедельно во время лечения мезилатом иматиниба. В течение 2 нед. после начала лечения мезилатом иматиниба содержание аспартат - аминотрансферазы и аланин - аминотрансферазы резко уменьшалось (см. Фиг. 1). Работа печени стала почти нормальной при продолжающемся лечении мезилатом иматиниба (см. Фиг. 1).
Формула изобретения
1. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики вирусных болезней печени у пациента.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что вирусная болезнь печени представляет собой вирусный гепатит.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что пациентом является животное.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что пациентом является человек.
7. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса вируса гепатита.
8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что иматинибом является мезилат иматиниба.
9. Применение по п. 7, отличающееся тем, что вирус гепатита представляет собой HCV.
10. Применение по п. 7, отличающееся тем, что вирус гепатита выбран из группы, состоящей из HAV, HBV, HCV, HDV и HEV.
11. Применение по п. 7, отличающееся тем, что вирус гепатита является ни А, ни Е (NANE) вирусом гепатита.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что вирус NANE гепатита выбран из группы, состоящей из HGV, TTV и SENV.
13. Применение по п. 7, отличающееся тем, что пациентом является животное.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
15. Применение по п. 7, отличающееся тем, что пациентом является человек.
16. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита, включающий введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение интерферона.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона - альфа - 2а, интерферона - альфа - 2Ь и их пэгилированных производных.
20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что пациентом является животное.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что животное является млекопитающим.
22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что пациентом является человек.
23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 100 - 1000 мг/день.
24. Способ по п. 16, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 400 - 600 мг/день.
25. Способ по п. 16, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 400 мг/день.
26. Способ по п. 16, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 260 мг/м2/день - 360 мг/м2/день.
27. Применение иматиниба для уменьшения содержания печеночного фермента у пациента.
28. Применение по п. 27, отличающееся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба у пациента.
29. Применение по п. 27, отличающееся тем, что печеночный фермент является трансаминазой.
30. Применение по п. 27, отличающееся тем, что пациент инфицирован вирусом гепатита.
31. Применение по п. 27, отличающееся тем, что пациент является животным.
32. Прменение по п. 31, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
33. Применение по п. 27, отличающееся тем, что пациент является человеком.
34. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса вируса герпеса у пациента.
35. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для облегчения опосредованного вирусом герпеса ингибирования передачи сигнала интерферона у пациента.
36. Применение по п. 34 или п. 35, отличающееся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
37. Применение по п. 34 или п. 35, отличающееся тем, что вирус герпеса выбран из группы, состоящей из HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV и HHV-8.
38. Применение по п. 34 или п. 35, отличающееся тем, что пациентом является животное.
39. Применение по п. 38, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
40. Применение по п. 34 или п. 35, отличающееся тем, что пациентом является человек.
41. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса поксвируса у пациента.
42. Применение по п. 41, отличающееся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
43. Применение по п. 41, отличающееся тем, что поксвирус выбран из группы, состоящей из ортопоксвируса, парапоксвируса, авипоксвируса, каприпоксвируса, лепорипоксвируса, свипоксвируса, поксвируса моллюска, ятапоксвируса и энтомопоксвируса.
44. Применение по п. 41, отличающееся тем, что пациент является животным.
45. Применение по п. 44, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
46. Применение по п. 41, отличающееся тем, что пациентом является человек.
47. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации или переноса РНК - вируса, выбранного из группы, состоящей из вируса гриппа, вируса парагриппа, респираторного синцитиального вируса, риновируса, вируса желтой лихорадки, западнонильского вируса и вируса энцефалита у пациента.
48. Применение по п. 47, отличающееся тем, что пациентом является животное.
49. Применение по п. 48, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
50. Применение по п. 47, отличающееся тем, что пациентом является человек.
51. Применение ингибитора рецепторной тирозинкиназы для ингибирования репликации или переноса вируса гепатита у пациента.
52. Применение по п. 51, отличающееся тем, что вирусом гепатита является HCV.
53. Применение по п. 51, отличающееся тем, что ингибитор рецепторной тирозинкиназы представляет собой ингибитор c-kit - рецепторной тирозинкиназы.
54. Применение по п. 51, отличающееся тем, что ингибитор тирозинкиназы выбран из группы, состоящей из иматиниба, мезилата иматиниба, трастузумаба, ГМС-С225, ABX-EGF, EMD 7200, ZD 1839, 051-774, Cl-1033, GW 2016 и моноклонального антитела к тирозинкиназе.
55. Применение по п. 51, отличающееся тем, что пациентом является животное.
56. Применение по п. 55, отличающееся тем, что животным является млекопитающее.
57. Применение по п. 51, отличающееся тем, что пациентом является человек.
Фигура 1