Изобретение относится к соединениям SARM и к их применению для лечения различных заболеваний или состояний у индивидуума, включая наряду с прочим истощающее мышцы заболевание и/или расстройство или связанное с костями заболевание и/или расстройство.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к соединениям SARM и к их применению для лечения различных заболеваний или состояний у индивидуума, включая наряду с прочим истощающее мышцы заболевание и/или расстройство или связанное с костями заболевание и/или расстройство.

 

---

2420-140227ЕА/22 ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ АНДРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И СПОСОБЫ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Андрогеновый рецептор ("AR") представляет собой лиганд-активированный транскрипционный регуляторный белок, который опосредует половое созревание и функционирование у мужчин через его активность с эндогенными андрогенами. Андрогены, в общем, известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые в организме вырабатываются в яичках и коре надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологическких процессах, включая развитие и поддержание половых признаков у мужчин, таких как мышечная и костная масса, развитие простаты, сперматогенез и мужской тип оволосения (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am., 23:857-75 (1994)). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Тестостерон представляет собой главный стероид, секретируемый яичками и является основным циркулирующим гормоном в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в DHT под действием фермента 5 альфа-редуктазы во многих периферических тканях. Как полагают, DHT служит внутриклеточным медиатором большинства воздействий андрогенов (Zhou et al., Molec. Endocrinol., 9:208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, такие как ципионатный, пропионатный, фенилпропионатный,
циклопентилпропионатный, изокарпоратный, энантатный и
деканоатный сложные эфиры и другие синтетические андрогены, таккие как 7-метил-нортестостерон ("MENT") , и его ацетатный сложный эфир (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaran"). Поскольку AR участвует в половом развитии и функционировании у мужчин, то AR является вероятной мишенью для осуществления мужской контрацепции или других форм гормон-заместительной терапии.
BMD (минеральная плотность костей) снижается с возрастом
как у мужчин, так и женщин. Уменьшенные количества минерального содержания костей (ВМС) и BMD коррелирует с пониженной прочностью костей и предрасположенностью пациентов к переломам.
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета или характеризуется низкой костной массой и ухудшением костной ткани с последующим увеличением хрупкости костей и подверженностью переломам. В США это состояние поражает более 25 миллионов человек и вызывает более 1,3 миллионов переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра являются наиболее серьезным последствием остеопороза, при этом ежегодно умирают 5-20% пациентов, а более 50% выживших остаются нетрудоспособными. Пожилые люди имеют больший риск развития остеопороза, причем, по прогнозам эта проблема значительно возрастает по мере старения населения. Прогнозируется, что частота переломов во всем мире увеличатся в три раза в течение следующих 60 лет и по оценкам одного исследования к 2050 году будет 4,, 5 миллиона случаев перелома бедра во всем мире.
Женщины больше подвержены риску остеопороза, чем мужчины. У женщин происходит острое ускорение потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, которые повышают риск включают курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и низкое потребление кальция. Но остеопороз также часто возникает и у мужчин. Твердо установлено, что минеральная плотность костей у мужчин понижается с возрастом. Снижение величины минерального содержания и плотности костей коррелирует с уменьшением плотности костей и располагает к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают понимать, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании гомеостаза костей на протяжении жизни. Следовательно, при потере андрогена или эстрогена происходит увеличение скорости перестройки кости, что сдвигает баланс резорбции и образования в пользу резорбции, что
способствует общему уменьшению костной массы. У мужчин естественное снижение половых гормонов в зрелом возрасте (непосредственное снижение уровня андрогенов, а также более низкий уровень эстрогенов, происходящих из периферической ароматизации андрогенов) связано с хрупкостью костей. Такой эффект также наблюдается у кастрированных мужчин.
Термин "гипотрофия мышц" обозначает прогрессирующее уменьшение массы мышц и/или прогрессирующее ослабление и дегенерацию мышц, в том числе скелетных или произвольно сокращающихся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют работу сердца (кардиомиопатия) и гладкой мускулатуры. Хроническая гипотрофия мышц представляет собой хроническое состояние (т.е. продолжающееся на протяжении длительного промежутка времени) , для которого характерно прогрессирующее снижение мышечной массы, ослабление и дегенерация мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечной гипотрофии, может характеризоваться разрушением мышечного белка при катаболизме. Катаболизм белков происходит вследствие необычно высокой скорости разрушения белка, необычно низкой скорости синтеза белка или комбинации обоих факторов. Катаболизм мышечного белка, вызванный либо высокой степенью разрушения белка, либо низкой степенью синтеза белка, приводит к снижению мышечной массы и к мышечной гипотрофии.
Гипотрофия мышц связана с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, заболеваниями, болезнями или состояниями. К ним относятся мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; мышечные атрофии, такие как мышечная атрофия после полиомиелита (РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недоедание, лепра, диабет, почечные заболевания или хроническое обструктивное заболевание легких (СОРД), рак, конечная стадия почечной недостаточности, эмфизема, остеомаляция (размягчение костей), ВИЧ инфекция, СПИД и кардиомиопатия. Кроме того, гипотрофия мышц может быть связана и вызывается другими обстоятельствами и состояниями.
Они включают хронические боли в пояснице, пожилой возраст, травмы центральной нервной системы (ЦНС), травмы периферических нервов, травмы или химические повреждения спинного мозга, повреждения центральной нервной системы (ЦНС), повреждения периферических нервов, химические повреждения спинного мозга, ожоги, детренированность, которое происходит при иммобилизации конечности, длительная госпитализация вследствие болезни или травмы, и алкоголизм.
Интактный путь передачи сигнала андрогеновых рецепторов (AR) является ключевым для соответствующего развития скелетных мышц. Кроме того, интактный путь передачи сигнала AR увеличивает низкую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечного белка.
Гипотрофия мышц, если ее не остановить, может иметь ужасные последствия для здоровья. Например, изменения, которые происходят во время мышечной гипотрофии, могут привести к ослабленному физическому состоянию, которое является пагубным для здоровья человека, приводя к повышенной чувствительности к нарушениям и состоянию низкой работоспособности. Кроме того, гипотрофия мышц является характерным прогностическим признаком заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих кахексией и СПИДом.
Как на уровне базовой науки, так и на клиническом уровне экстренно необходимы новые способы профилактики и лечения остеопороза и других связанных с костями расстройств и истощения мышц, в частности хронического истощения мышц. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение указанной потребности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли,
фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленному структурой формулы (I):
где X означает О;
Z означает N02, CN, COR или CONHR;
Y означает I, CF3, Br, Cl, F или Sn(R)3;
Q означает CN.
T означает OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3( СН2СН3 или CF2CF3.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли,
фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленных структурой формулы (III):
CF3
(Ш)
В другом из вариантов изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленных структурой формулы (IV) :
где X означает О;
Т означает ОН, OR, NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R; Z означает Н, алкил, N02, CN, СООН, COR, NHCOR или CONHR; Y означает водород, алкил, CF3, галоген, гидроксиалкил или алкиловый альдегид;
А означает группу, выбранную из:
где
R2, R3, R4/ R5/ R-б независимо означают Н, галоген, CN, N02, NHCOCF3 ;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2; CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3( СН2СН или CF2CF3.
В одном из вариантов по настоящему аспекту изобретения X означает О, или в другом из вариантов Т означает ОН, или в другом из вариантов Ri означает СН3, или в другом из вариантов Z означает N02, или в другом из вариантов Z означает CN, или в другом из вариантов R2, R3, R5, Rs означают атомы водорода и R4 означает NHCOCF3, или в другом из вариантов R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода и R4 означает F, или в другом из вариантов R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода, или в другом из вариантов Z находится в пара--положении, или в другом из вариантов Y находится в мета-положении, или в другом из вариантов любая их комбинация.
В другом из вариантов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения SARM формул (I), (III) или (IV) и подходящий носитель или разбавитель.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) или композиции, содержащей указанные соединения, для лечения индивидуума, имеющего связанное с костью расстройство.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) или композиции, содержащей указанные соединения, для повышения прочности или массы костей у индивидуума или для стимуляции образования кости у индивидуума.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) для лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения частоты расстройства, связанного с гипотрофией мышц, у индивидуума.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) для повышения работоспособности мышц, размера мышц, мышечной силы или любой их комбинации у индивидуума.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) или композиции, содержащей указанные соединения, для лечения ожирения или диабета, связанного с метаболическим синдромом у индивидуума.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) или композиции, содержащей указанные соединения, в стимуляции или ускорении восстановления после хирургической операции.
В другом из вариантов изобретение относится к применению соединения формулы (I) , (III) или (IV) или композиции, содержащей указанные соединения, для стимуляции или подавления сперматогенеза у индивидуума мужского пола.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1: Влияние SARM, DHT и РТН на дифференцировку клеток костного мозга крыс в линию остеобластов.
Фиг.2: Влияние SARM, DHT и РТН на TRAP-позитивные многоядерные остеокласты.
Фиг.З: Максимальная бедренная нагрузка, определяемая по сгибанию бедра в 3 точках.
Фиг.4: Минеральная плотность трабекулярной кости, определяемая pQCT-анализом дистального отдела бедра.
Фиг.5: Фармакология соединения III у интактных крыс.
Фиг.6: Масса органов у кастрированных крыс, получающих соединение III, представленная в виде процента от интактного контроля. * Р-значение < 0,05 при сравнении с интактными контролями.
Фиг.7: Кривые зависимости сохранения массы органов от дозы для соединения III у кастрированных крыс. Значения Етах и ED50 для levator ani (заштрихованные треугольники), простаты (незаштрихованные кружки) и семенных пузырьков (заштрихованные квадраты) получали анализом нелинейных регрессий с использованием сигмоидальной модели Етах в WinNonlin(r).
Фиг.8: Масса органов у кастрированных крыс, получающих соединение III, представленная в виде процента от интактного контроля. * Р-значение < 0,05 при сравнении с интактными контролями.
Фиг.9: Кривые зависимости повторного роста массы органов от дозы для соединения III у кастрированных крыс. Значения Етах и ED50 для levator ani (заштрихованные треугольники), простаты (незаштрихованные кружки) и семенных пузырьков (заштрихованные квадраты) получали анализом нелинейных регрессий с использованием сигмоидальной модели Егаах в WinNonlin(r).
Фиг.10: Временной профиль концентрации в плазме соединения III у здоровых людей добровольцев при пероральной дозе в ПЭГ300.
Фиг.11: Временные профили концентрации в плазме соединения III, используемого в растворе, по сравнению с твердыми пероральными дозированными формами.
Фиг.12: Временные профили концентрации в плазме различных дозированных форм соединения III в дозе 30 мг.
Фиг. 13: Зависимость AUCo-бесконечность для пероральных растворов (G100401) .
Фиг.14: Зависимость Стах от дозы для пероральных растворов.
Фиг.15: Снижение уровня холестерина соединением III у
крыс.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В следующем подробном описании приведены многочисленные специальные подробности, чтобы дать исчерпывающее представление об изобретении. Однако специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике без указанных специальных подробностей. В других случаях хорошо известные методики, способы и компоненты не описаны подробно, чтобы не затруднить понимание настоящего изобретения.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли,
фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленных структурой формулы (I) :
где X означает О;
Z означает N02, CN, COR или CONHR;
Y означает I, CF3, Br, Cl, F или Sn(R)3;
Q означает CN.
T означает OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к SARM, представленному структурой формулы (II):
н3с он
(II)
где
X означает О;
Z означает N02, CN, COR или CONHR; Y означает I, CF3, Br, CI, F или Sn(R)3; R означает алкильную группу или ОН/ и Q означает CN.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленных структурой формулы (III):
В другом из вариантов изобретение относится к соединению избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарству, аналогу, изомеру, метаболиту, производному, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическому продукту, полиморфу, кристаллу, примеси, N-оксиду, гидрату или любой их комбинации, представленным структурой формулы (IV):
н3с ОН
CF3
(Ш)
где
X означает О;
Т означает ОН, OR, NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R; Z означает Н, алкил, N02, CN, СООН, COR, NHCOR или CONHR; Y означает водород, алкил, CF3, галоген, гидроксиалкил или алкиловый альдегид;
А означает группу, выбранную из:
где
R2, R3, R4; R5/ ^6 независимо означают Н, галоген, CN, N02, NHCOCF3 ;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3f CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3.
В одном из вариантов по настоящему аспекту изобретения X означает О, или в другом из вариантов Т означает ОН, или в другом из вариантов Ri означает СН3, или в другом из вариантов Z означает N02, или в другом из вариантов Z означает CN, или в другом из вариантов R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода и R4 означает NHCOCF3, или в другом из вариантов R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода и R4 означает F, или в другом из вариантов R2, R3, Rs, R6 означают атомы водорода, или в другом из вариантов Z находится в пара-положении, или в другом из вариантов Y находится в мета-положении, или в другом из вариантов любая их комбинация.
В одном из вариантов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или их пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любую их комбинацию и подходящий носитель или разбавитель.
В одном из вариантов группа "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, с разветвленной цепь и циклические. В одном из вариантов алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом из вариантов алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом из вариантов алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом из вариантов алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Алкильная группа может быть незамещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, алкоксикарбонила, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксила, тиогруппы и тиоалкила.
В другом из вариантов группа "алкенил" относится к ненасыщенному углеводороду, включая группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические группы, имеющие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойных связи, три двойных связи. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.д.. Алкенильная группа может быть незамещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, алкоксикарбонила, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксила, тиогруппы и тиоалкила.
Группа "галогеналкил" относится к алкильной группе, которая определена выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, в одном из вариантов F, в другом из вариантов С1, в другом из вариантов Вг, в другом из вариантов I.
"Арильная" группа относится к ароматической группе, имеющей по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещена или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, галогеналкила,
гидроксигруппы, алкоксикарбонила, амидогруппы,
алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, нитрогруппы, аминогруппы,
алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбоксигруппы или тиогруппы или тиоалкила. Неограничивающими примерами арильных циклов являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и тому подобное.
"Гидроксильная" группа относится к группе ОН. Специалисту в данной области понятно, что когда Т в соединениях согласно настоящему изобретению является OR, R не является ОН.
В одном из вариантов термин "гало-" или "галоген" относится в одном из вариантов к F, в другом из вариантов к С1, в другом из вариантов к Вг или в другом из вариантов к I.
В другом из вариантов группа "арилалкил" относится к алкилу, связанному с арил, при этом алкил и арил имеют значения, которые определены выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению SARM и/или его аналогу, производному, изомеру, метаболиту, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическому продукту, гидрату, N-оксиду, пролекарству, полиморфу, примеси или кристаллу или их комбинации. В одном из вариантов изобретение относится к аналогу соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к производному соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к изомеру соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к метаболиту соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к фармацевтическому продукту соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к гидрату соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к N-оксиду соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к пролекарству соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к полиморфу соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к кристаллу соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к примеси соединения SARM. В другом из вариантов изобретение относится к композиции, содержащей соединение SARM, которое
описано в данной публикации, или в другом из вариантов к комбинации аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, примеси или кристалла соединений SARM согласно настоящему изобретению.
Как определено в данном описании термин "изомер" включает, но не ограничивается указанным, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и тому подобное.
В одном из вариантов подразумевается, что термин "изомер" охватывает оптические изомеры соединения SARM. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения SARM по настоящему изобретению содержат по крайней мере один хиральный центр. Соответственно, соединения SARM, использованные в способах по настоящему изобретению, могут существовать или быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Некоторые соединения также могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси, где указанные формы обладают свойствами, полезными в описанных здесь способах. В одном из вариантов осуществления соединения SARM представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом варианте осуществления соединения SARM представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом варианте осуществления соединения SARM представляют собой смесь (R) - и (S)-изомеров. В другом варианте осуществления соединения SARM представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R) - и (S) -изомеров. В данной области хорошо известно, каким образом получают оптически активные формы (например, разделением рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных веществ, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы).
Изобретение относится к "фармацевтически приемлемым солям" SARM по настоящему изобретению, которые в одном из вариантов могут быть получены с использованием аминозамещенного SARM и
органических и неорганических кислот, например лимонной кислоты и хлористоводородной кислоты. В других вариантах фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фенольных соединений при обработке неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. В другом из вариантов могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.
Изобретение также относится к N-оксидам амино-заместителей SARM, указанных в данном описании.
Кроме того, изобретение включает производные соединений SARM. Термин "производные" включает, но не ограничивается указанным, производные простых эфиров, производные кислот, производные амидов, сложноэфирные производные и тому подобные. Помимо этого, изобретение кроме того дополнительно включает гидраты соединений SARM. Термин "гидрат" включает, но не ограничивается указанным, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и тому подобные.
Кроме того, изобретение включает метаболиты соединений SARM. Термин "метаболит" означает любое вещество, получаемое из другого вещества при метаболизме или метаболическом процессе.
В других вариантах изобретение относится к фармацевтическим продуктам соединений SARM. В других вариантах термин "фармацевтический продукт" относится к композиции, подходящей для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), например, композиции, описанной в данной публикации.
Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARM) Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARM) представляют собой класс агентов (ARIA), мишенью которых является андрогеновый рецептор, (ARTA) , которые проявляют андрогенную и анаболическую активность стероидного лиганда андрогеновых рецепторов. Указанные новые агенты могут использоваться у мужчин для лечения множества связанных с гормонами состояний, таких как половая дисфункция, пониженное либидо, нарушение эрекции, гипогонадизм, саркопения,
остеопения, остеопороз, изменения познавательной способности и настроения, депрессия, анемия, потеря волос, ожирение, доброкачественная гиперплазия простаты и/или рак простаты. Кроме того, SARM могут использоваться для пероральной тестостерон-заместительной терапии и обнаружения рака простаты. Кроме того, SARM может использоваться у женщин для лечения множества связанных с гормонами состояний, включая такие как половая дисфункция, пониженное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения познавательной способности и настроения, депрессия, анемия, потеря волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичника.
Как рассмотрено в данном описании настоящее изобретение относится к классу соединений, которые представляют собой соединения избирательных модуляторов андрогеновых рецепторов (SARM). Те соединения, которые могут использоваться для профилактики и лечения расстройств, связанных с гипотрофией мышц, и расстройств, связанных с костью, классифицируют как агонисты андрогеновых рецепторов (агонисты AR) , частичные агонисты или антагонисты андрогеновых рецепторов (антагонисты AR) .
Агонист рецептора является веществом, которое связывает рецепторы и активирует их. Частичный агонист рецептора является веществом, которое связывает рецепторы и частично их активирует. Антагонист рецептора является веществом, которое связывает рецепторы и инактивирует их. Как показано в данном описании соединения SARM согласно настоящему изобретению в некоторых вариантах могут избирательно влиять на ткани, при этом например один агент является агонистом, частичным агонистом и/или антагонистом, в зависимости от ткани, в которой экспрессирован рецептор. Например соединение SARM может стимулировать мышечную ткань и одновременно ингибировать ткань простаты. В одном из вариантов SARM, которые могут использоваться для лечения и профилактики расстройств, связанных с гипотрофией мышц, являются агонистами AR и следовательно могут использоваться для связывания и активации
AR. В другом из вариантов SARM являются антагонистами AR и поэтому могут использоваться для связывания и инактивации AR. Анализы для определения того, являются ли соединения согласно настоящему изобретению агонистами или антагонистами AR, хорошо известны специалисту в данной области. Например активность агонистов AR можно определить, наблюдая способность соединений SARM поддерживать и/или стимулировать рост AR-содержащей ткани, такой как простата и семенные пузырьки, массу которых измеряют. Активность антагонистов AR можно определить, наблюдая способность соединений SARM ингибировать рост AR-содержащей ткани.
В еще одном из вариантов соединения SARM согласно настоящему изобретению можно классифицировать как частичные агонисты/антагонисты AR. SARM являются агонистами AR в некоторых тканях, вызывая повышенную транскрипцию AR-отвечающих генов (например анаболический эффект в мышцах). В других тканях указанные соединения служат в качестве конкурентных ингибиторов тестостерона/DHT на AR, препятствуя агонистическим эффектам нативных андрогенов. Термин SARM или избирательный модулятор андрогеновых рецепторов в одном из вариантов относится к соединению, которое модулирует активность андрогеновых рецепторов. В одном из вариантов SARM является агонистом или в другом из вариантов является антагонистом.
В одном из вариантов SARM будет проявлять активность антагониста в половой железе индивидуума и активность агониста периферически, например в мышце. Такая активность показана в данном описании в отношении влияния на ткань простаты по сравнению с влиянием на ткань мышцы levator ani, как проиллюстрировано на фиг.З, 4 или 5.
В одном из вариантов соединения SARM согласно настоящему изобретению связываются обратимо или в другом из вариантов необратимо с рецептором андрогенов. В одном из вариантов соединения SARM обратимо связываются с рецептором андрогенов. В другом из вариантов соединения SARM необратимо связываются с рецептором андрогенов. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать функциональную группу (аффинную
метку), которая обеспечивает возможность алкилирования андрогеновых рецепторов (т.е. образования ковалентной связи). Таким образом, в данном случае соединения необратимо связываются с рецептором и соответственно не могут быть заменены стероидом, таким как эндогенные лиганды DHT и тестостерон.
В одном из вариантов модулирование андрогеновых рецепторов относится к способности соединения стимулировать или усиливать передачу сигнала посредством рецептора и любой или в другом из вариантов все эффекты ниже в пути трансдукции сигнала рецептора.
В другом из вариантов модулирование андрогеновых рецепторов относится к способности соединения уменьшать или отменять передачу сигнала посредством рецептора и любой или в другом из вариантов все эффекты ниже в пути трансдукции сигнала рецептора.
В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению может взаимодействовать с гомологом андрогеновых рецепторов. В одном из вариантов термин "гомолог андрогеновых рецепторов" относится к структурно или в другом из вариантов функционально родственным рецепторам, регуляция которых требуется. В одном из вариантов SARM по настоящему изобретению может взаимодействовать с рецепторами эстрогенов или в другом из вариантов с другими молекулами клеточной поверхности, которые вовлечены в анаболические пути, или в другом из вариантов стероидогенные пути или в другом из вариантов метаболические пути.
В одном из вариантов изобретение также относится к композиции, содержащей SARM, или в другом из вариантов несколько SARM по настоящему изобретению.
В одном из вариантов композиция является фармацевтической композицией, которая в другом из вариантов представляет собой пилюлю, таблетку, капсулу, микронизированную и
немикронизированную капсулу, раствор, суспензию, эмульсию, эликсир, гель, крем, суппозиторий или парентеральный препарат.
В одном из вариантов микронизированные капсулы содержат
частицы, содержащие SARM по настоящему изобретению, при этом термин "микронизированные", используемый в данном описании,, относится к частицам, имеющим размер частиц менее 100 микрон, или в другом из вариантов менее 50 микрон, или в другом из вариантов менее 35 микрон, или в другом из вариантов менее 15 микрон, или в другом из вариантов менее 10 микрон, или в другом из вариантов менее 5 микрон.
Фармацевтические композиции могут быть введены любым подходящим способом, включая например введение внутрисосудистой (в/с), внутримышечной (в/м), интраназальной (и/н), подкожной (п/к), подъязычной, пероральной, ректальной, внутривагинальной доставкой, или любым способом, которым рекомбинантный вирус/композиция могут быть доставлены в ткань (например иглой или катетером). Альтернативно может требоваться местное введение для применения по отношению на клетках слизистой оболочки, для кожного или глазного применения. Другим способом введения является введение посредством вдыхаемого или аэрозольного препарата.
В случае введения млекопитающим и в частности человеку предполагается, что лечащий врач будет определять фактическую дозу и продолжительность лечения, которые будут наиболее подходящими для индивидуума и могут варьировать в зависимости от возраста, массы и ответа конкретного индивидуума.
В одном из вариантов композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы или в других вариантах водные или неводные суспензии или эмульсии. В одном из вариантов композиции могут содержать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, инъекционные сложные органические эфиры, например этилолеат или циклодекстрины. В другом из вариантов композиции также могут содержать увлажнители, эмульгаторы и/или диспергирующие агенты. В другом из вариантов композиции также могут содержать стерильную воду или любую другую стерильную инъекционную среду.
В одном из вариантов композиции по настоящему изобретению могут содержать SARM по настоящему изобретению или любую их комбинацию вместе с одним или несколькими фармацевтически
приемлемыми эксципиентами.
В одном из вариантов "фармацевтическая композиция" может означать терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению вместе с подходящими эксципиентами и/или носителями, могут использоваться в способах по настоящему изобретению. В одном из вариантов композиции будут содержать терапевтически эффективное количество SARM по настоящему изобретению. В одном из вариантов термин "терапевтически эффективное количество" может относиться к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в случае данного состояния и схемы введения. В одном из вариантов такие композиции можно вводить любым способом, известным в данной области.
В одном из вариантов композиции согласно настоящему изобретению готовят в виде пероральных или парентеральных дозированных форм, таких как таблетки без покрытия, покрытые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, дисперсии или суспензии. В другом из вариантов композиции согласно настоящему изобретению готовят для внутривенного введения. В другом из вариантов соединения согласно настоящему изобретению готовят в форме мази, крема или геля для трансдермального введения. В другом из вариантов соединения согласно настоящему изобретению готовят в виде аэрозоля или спрея для назального применения. В другом из вариантов композиции согласно настоящему изобретению готовят в жидкой дозированной форме. Примеры подходящих жидких дозированных форм включают растворы или суспензии в воде, фармацевтически приемлемых жирах и маслах, спиртах или других органических растворителях, включая сложные эфиры, эмульсии, сиропы или эликсиры, растворы и/или суспензии.
Подходящие эксципиенты и носители согласно вариантам осуществления изобретения могут быть твердыми или жидкими, и их тип в общем выбирают на основании применяемого типа введения. Также можно использовать липосомы для доставки композиции. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные дозированные формы могут содержать подходящие связывающие вещества, скользящие вещества,
разбавители, дезинтегрирующие агенты, красители, корригенты, индуцирующие текучесть агенты и денатурирующие агенты. Жидкие дозированные формы могут содержать например подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, загустители и денатурирующие агенты. Парентеральные и внутривенные формы также должны содержать минералы и другие вещества, чтобы сделать их совместимыми с типом инъекции или выбранной системой доставки. Конечно также можно использовать другие эксципиенты.
SARM по настоящему изобретению можно вводить в разных дозах. В одном из вариантов SARM вводят в дозе 0, 1 - 200 мг в сутки. В одном из вариантов SARM вводят в дозе 0,1 - 10 мг или в другом из вариантов 0,1 - 25 мг, или в другом из вариантов 0,1- 50 мг, или в другом из вариантов 0,3 - 15 мг, или в другом из вариантов 0,3 - 30 мг, или в другом из вариантов 0,5 -25 мг, или в другом из вариантов 0,5 - 50 мг, или в другом из вариантов 0,75 - 15 мг, или в другом из вариантов 0,75 - 60 мг, или в другом из вариантов 1-5 мг,г или в другом из вариантов 1 - 20 мг, или в другом из вариантов 3 - 15 мг, или в другом из вариантов 30 - 50 мг, или в другом из вариантов 30 - 75 мг, или в другом из вариантов 100 - 2000 мг.
SARM по настоящему изобретению можно вводить в разных дозах. В одном из вариантов SARM вводят в дозе 1 мг. В другом из вариантов SARM вводят в дозе 5мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг , 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг.
В одном из вариантов соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать для любого из способов согласно изобретению, которые описаны в данной публикации. В одном из вариантов использование SARM или композиции, содержащей SARM, будет иметь применение для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции требуемого ответа у индивидуума, которое будет понятно специалисту в данной области. В другом из вариантов композиции могут дополнительно содержать активные ингредиенты, активность которых полезна для конкретного применения, в случае которого вводят соединение SARM.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединения SARM по настоящему изобретению или его пролекарства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любой их комбинации для 1) лечения связанного с костями расстройства; 2) профилактики связанного с костями расстройства; 3) подавления связанного с костями расстройства; 4) ингибирования связанного с костями расстройства; 5) повышения прочности кости у индивидуума; 5) увеличения костной массы у индивидуума; 6) применения для ингибирования остеокластогенеза. В одном из вариантов соединения SARM представляет собой соединение формулы I, II, III или IV, которые описаны в данной публикации.
В одном из вариантов связанное с костями расстройство является генетическим расстройством, или в другом из вариантов расстройство индуцировано в результате схемы лечения определенного заболевания. Например и в одном из вариантов SARM по настоящему изобретению могут использоваться для лечения связанного с костью расстройства, которое возникает в результате андрогенной депривационной терапии, проводимой в ответ на карциногенез простаты у индивидуума.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM для профилактики связанного с костями расстройства у индивидуума. В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM соединение для подавления связанного с костями расстройства у индивидуума. В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM для ингибирования связанного с костями расстройства у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией.
В одном из вариантов связанным с костями расстройством является остеопороз. В другом из вариантов связанным с костями расстройством является остеопения. В другом из вариантов связанным с костями расстройством является повышенная резорбция костей. В другом из вариантов связанным с костями расстройством является перелом кости. В другом из вариантов, связанным с костями расстройством является хрупкость костей. В другом из вариантов, связанным с костями расстройством является потеря BMD. В другом из вариантов связанным с костями расстройством является любая комбинация остеопороза, остеопении, повышенной резорбции костей, перелома кости, хрупкости костей и потери BMD. Каждое расстройство относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
"Остеопороз" в одном из вариантов относится к гипотрофии костей с уменьшением костной массы вследствие истощения кальция и костного белка. В другом из вариантов остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризуемое низкой костной массой и разрушением костной ткани с последующим увеличением хрупкости костей и чувствительности к переломам. У пациентов с остеопорозом прочность костей является ненормальной, приводя в одном из вариантов к повышению риска переломов. В другом из вариантов остеопороз приводит к гипотрофии как кальция, так и белка коллагена, в норме обнаруживаемого в кости, в одном из вариантов приводя либо к аномальному качеству костей, либо к пониженной плотности костей. В другом из вариантов кости, которые поражены остеопорозом, могут ломаться всего-навсего при небольшом падении или повреждении, которое в норме не вызвало бы перелома костей. Перелом в одном из вариантов может быть либо в форме растрескивания (как при переломе бедра), либо в форме сплющивания (как при компрессионном переломе позвоночника) . Позвоночник, бедро и запястья являются обычными областями индуцированных остеопорозом переломов костей, хотя переломы также могут иметь место в других областях скелета. Неконтролируемый остеопороз может приводить в другом из вариантов к изменениям осанки, физическим аномалиям и
уменьшенной подвижности.
В одном из вариантов остеопороз возникает в результате истощения андрогенов. В другом из вариантов остеопороз следует после истощения андрогенов. В другом из вариантов остеопороз является первичным остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз является вторичным остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз является постменапаузным остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз является ювенильным остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз является идиопатическим остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз является старческим остеопорозом.
В другом из вариантов первичный остеопороз является первичным остеопорозом типа I. В другом из вариантов первичный остеопороз является первичным остеопорозом типа II. Каждый тип остеопороза относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
Остеопороз и остеопения в другом из вариантов представляют собой системные заболевания скелета, характеризуемые низкой костной массой и разрушением микроархитектуры костной ткани. "Разрушение микроархитектуры" относится в одном из вариантов к утончению трабекул (определенных ниже) и потере связи между трабекулами в кости. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 2,5 стандартных отклонения (SD) или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 2,5 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 2,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 2,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 3,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 3,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. Каждое определение остеопороза или остеопении относится к отдельному
варианту осуществления настоящего изобретения.
В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 2,5 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 2,5 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей, В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 2,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 2,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие BMD на 3,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют как наличие ВМС на 3,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. Каждое определение остеопороза относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
Способы оценки остеопороза и остеопении хорошо известны в данной области. Например в одном из вариантов BMD пациента, измеренную посредством денситометрии и выраженную в г/см2, сравнивают с "нормальным значением", которое представляет собой среднюю BMD совпадающих по полу молодых взрослых людей при максимальной массе костей, получая "оценку Т". В другом из вариантов Z-оценку, количество потери массы костей у пациента, сравнивают с предполагаемой потерей для индивидуума такого же возраста и пола. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 2,5 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 2,5 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 2,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 2,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 3,0 SD или более ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 3,0 SD или более ниже среднего значения для молодых
взрослых людей.
В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 2,5 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 2,5 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 2,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 2,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Т-оценки на 3,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопороз" определяют в случае Z-оценки на 3,0 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. Каждое определение остеопороза относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
Термин "BMD" в одном из вариантов означает осуществляемый на основе измерений расчет истинной массы кости. Абсолютное количество кости, которое измеряют посредством BMD, обычно коррелирует с прочностью кости и ее способностью нести нагрузку массы. Измеряя BMD, можно предсказать риск перелома таким же образом, как измерение кровяного давления может помочь предсказать риск инсульта.
BMD в одном из вариантов можно измерить известным способом картирования BMD. В одном из вариантов плотность кости бедра, позвоночника, запястья или пяточной кости можно измерить множеством способов. Предпочтительным способом измерения BMD является двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (DEXA) . BMD бедра, позвоночника в переднезадней проекции (АР) , позвоночника в боковой проекции и запястья можно измерить с использованием указанной методики. Измерение в любом месте прогнозирует общий риск перелома, но информация из конкретного места является наилучшим прогностическим признаком перелома в данном месте. Количественную компьютерную томографию (QCT) также используют для измерения BMD позвоночника. Смотри например "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures" by Wanner H W, et al, published by Toronto Little, Brown & Co., 1983,
pages 107-132; "Assessment of Bone Mineral Part 1," J Nucl Medicine, pp 1134-1141 (1984); and "Bone Mineral Density of The Radius" J Nucl Medicine 26: 13-39 (1985) .
Каждый способ измерения BMD относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
"Остеопения" относится в одном из вариантов к случаю, когда BMD или ВМС имеет значение от 1 до 2,5 SD ниже среднего значения для молодых взрослых людей. В другом из вариантов "остеопения" относится к пониженной кальцификации или плотности кости. Указанный термин в одном из вариантов охватывает все системы скелета, в которых такое состояние отмечено. Каждое определение или способы диагностики расстройств, описанных в настоящем изобретении, относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
В одном из вариантов термин "перелом кости" относится к поломкам костей и охватывает как переломы костей позвоночника, так и костей, не относящихся к позвоночнику. Термин "хрупкость костей" относится в одном из вариантов к ослабленному состоянию костей, которое вызывает предрасположенность к переломам.
В одном из вариантов связанное с костями расстройство лечат соединением SARM по настоящему изобретению или их комбинацией. В другом из вариантов индивидууму можно вводить другие стимулирующие образование кости соединения перед, одновременно или после введения соединения SARM или соединений SARM по настоящему изобретению. В одном из вариантов такие стимулирующие образование кости соединения могут включать природные или синтетические вещества.
В одном из вариантов стимулирующие образование кости соединения могут включать морфогенный костный белок (BMP), фактор роста, такой как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста (TGF-a или TGF-S), инсулиновый фактор роста (IGF), фактор роста, получаемый из тромбоцитов (PDGF), белки hedgehog, такие как sonic, indian и desert hedgehog, гормон, такой как фолликулостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, родственный паратиреоидному гормону пептид, активины, ингибины,
белки frizzled, frzb или frazzled, BMP-связывающие белки, такие как хордин и фетуин, цитокин, такой как IL-3, IL-7, GM-CSF, хемокин, такой как эотаксин, коллаген, остеокалыдин, остеонектин и другие, как будет понятно специалисту в данной области.
В другом из вариантов композиции для применения при лечении костного расстройства по настоящему изобретению могут содержать соединение SARM или соединения SARM по настоящему изобретению, дополнительное стимулирующее образование кости соединение или соединения и остеогенные клетки. В одном из вариантов остеогенной клеткой может быть стволовая клетка или клетка-предшественник, которая может быть индуцирована к дифференцировке в остеобласт. В другом из вариантов клеткой может быть остеобласт.
В другом из вариантов индивидууму могут быть введены нуклеиновые кислоты, которые кодируют стимулирующие кости соединения, которые считаются частью изобретения.
В одном из вариантов остеопороз, остеопения, повышенная резорбция костей, перелом кости, хрупкость костей, потеря BMD и другие заболевания или расстройства согласно настоящему изобретению вызваны гормональным расстройством, нарушением или дисбалансом. В другом из вариантов указанные состояния возникают независимо от гормонального расстройства, нарушения или дисбаланса. Каждый возможный случай относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
В одном из вариантов к гормональному расстройству, нарушению или дисбалансу относится избыток гормона. В другом из вариантов, к гормональному расстройству, нарушению или дисбалансу относится дефицит гормона. В одном из вариантов гормон является стероидным гормоном. В другом из вариантов гормон является эстрогеном. В другом из вариантов гормон является андрогеном. В другом из вариантов гормон является глюкокортикоидом. В другом из вариантов гормон является кортикостероидом. В другом из вариантов гормон является лютеинизирующим гормоном (ЛГ). В другом из вариантов гормон является фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). В другом из
вариантов гормон является любым другим гормоном, известным в данной области. В другом из вариантов гормональное расстройство, нарушение или дисбаланс связан с менопаузой. В другом из вариантов дефицит гормона является результатом конкретной манипуляции, как например побочным продуктом лечения заболевании или расстройства у индивидуума. Например, дефицит гормона может быть результатом истощения андрогена у индивидуума, например при терапии рака простаты у индивидуума.
Каждый возможный случай относится к отдельному варианту осуществления настоящего изобретения.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для увеличения прочности костей у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полим:орфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией. Таким образом увеличивая прочность костей у индивидуума.
В другом из вариантов индивидуум страдает остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз индуцирован гормонально.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для повышения костной массы у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией или содержащей их композицией.
В другом из вариантов индивидуум страдает остеопорозом. В другом из вариантов остеопороз индуцирован гормонально. В другом из вариантов индивидуум страдает саркопенией или кахексией. В другом из вариантов способы по настоящему
изобретению обеспечивают повышение костной массы у индивидуума, которая представляет собой массу трубчатой кости. В другом из вариантов костная масса является массой трабекулярной кости. В другом из вариантов костная масса является массой губчатых костей.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для стимуляции образования кости. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией или содержащей их композицией.
В другом из вариантов соединение SARM стимулирует или усиливает остеобластогенез. В другом из вариантов указанное соединение SARM ингибирует пролиферацию остеокластов.
В одном из вариантов изобретение относится к образованию кости посредством стимуляции остеобластов или усиленной пролиферации. В одном из вариантов термин "остеобласт" относится к клетке, которая принимает участие в образовании кости. В одном из вариантов при участии остеобласта в образовании кости может образовываться ткань и в ней могут откладываться минералы, что придает кости прочность. В другом из вариантов, изобретение относится к образованию кости посредством подавления индукции остеокластов, или в другом из вариантов активности. В одном из вариантов термин "остеокласт" относится к клетке, которая принимает участие в ремоделировании кости, и в частности в резорбции кости.
В одном из вариантов заболевания или расстройства костей лечат способами по настоящему изобретению посредством стимуляции образования кости. В другом из вариантов способы лечения по настоящему изобретению обеспечивают поддержание костной массы. Костная масса поддерживается в результате баланса между активностью остеобластов, которые образуют кость, и остеокластов, которые ее разрушают. В одном из вариантов
соединения и способы по настоящему изобретению обеспечивают средства, посредством которых такой баланс поддерживается.
На фиг.1-2 показано, что соединение SARM III индуцировало дифференцировку клеток костного мозга в остеокласты и при этом ингибировало индукцию остеокластов, что свидетельствует о прямом действии SARM как на остеобласты, так и на остеокласты, которые могут быть использованы для увеличения костной массы у пациентов с остеопорозом.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединения SARM по настоящему изобретению или его пролекарства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любой их комбинации для 1) лечения истощающего мышцы расстройства; 2) профилактики истощающего мышцы расстройства; 3) лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышц вследствие истощающего мышцы расстройства; 4) лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления мышечного истощения вследствие истощающего мышцы расстройства; и/или 5) лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка вследствие истощающего мышцы расстройства. В одном из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II), (III) или (IV), которые описаны в данной публикации. В другом. из вариантов изобретение относится к композиции, содержащей SARM по настоящему изобретению, для применения в способах, которые описаны в данной публикации.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для лечения индивидуума, страдающего от истощающего мышцы расстройства. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (1), (II), (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой
их комбинацией или содержащей их композицией. Таким образом осуществляя лечение индивидуума, страдающего от истощающего мышцы расстройства.
В другом из вариантов применение соединения SARM для лечения индивидуума, страдающего от истощающего мышцы расстройства, включает в себя введение фармацевтической композиции, содержащей соединение SARM. В другом из вариантов стадия введения включает внутривенную, внутриартериальную или внутримышечную инъекцию указанному индивидууму указанной фармацевтической композиции в жидкой форме; подкожную имплантацию указанному индивидууму пилюли, содержащей указанную фармацевтическую композицию; пероральное введение указанному индивидууму указанной фармацевтической композиции в жидкой или твердой форме; или местное нанесение на поверхность кожи указанного индивидуума указанной фармацевтической композиции.
Мышца является тканью организма, которая главным образом функционирует как источник силы. В организме существует три типа мышц: а) скелетная мышца - мышца, отвечающая за движение конечностей и внешних поверхностей тела; Ь) сердечная мышца -мышца сердца; и с) гладкая мышца - мышца, которая находится в стенках артерий и кишечника.
Истощающее состояние или расстройство определяют в данном описании как состояние или расстройство, которое характеризуется, по меньшей мере частично, аномальной, прогрессирующей потерей массы тела, органов и тканей. Истощающее состояние может возникать в результате такой патологии, как например злокачественная опухоль или инфекция, или оно может быть следствием физиологического или метаболического состояния, такого как детренированность в результате бездействия, которая может возникать например вследствие длительного постельного режима или когда конечность иммобилизована, например в гипсовой повязке. Истощающее состояние также может быть связано с возрастом. Потеря мышечной массы, которая происходит при истощающем состоянии, может характеризоваться потерей общей массы тела или потерей массы органов, например потерей костной или мышечной массы вследствие
снижения содержания белка в ткани.
В одном из вариантов термины "гипотрофия мышц" или "мышечное гипотрофия", используемые в данном описании взаимозаменяемо, относятся к прогрессирующей потере мышечной массы и/или к прогрессирующему ослаблению и дегенерации мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие мышцы. В одном из вариантов истощающее мышцы состояние или расстройство является хроническим истощающим мышцы состоянием или расстройством. "Хроническая гипотрофия мышц" определяют в данном описании как хроническую (т.е. продолжающуюся в течение длительного периода времени) прогрессирующую потерю мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и дегенерацию мышцы.
Потеря мышечной массы, которая происходит при гипотрофии мышц, может характеризоваться разрушением или деградацией мышечного белка, катаболизмом мышечного белка. Катаболизм белков происходит вследствие необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или комбинации обоих факторов. Катаболизм или гипотрофия белка, вызванное либо высокой степенью деградации белка, либо низкой степенью синтеза белка, приводит к снижению мышечной массы и к гипотрофии мышц. Термин "катаболизм" имеет общеизвестное в данной области значение, конкретно как сжигающая энергию форма метаболизма.
Гипотрофия мышц может происходить в результате патологии, заболевания, состояния или расстройства. В одном из вариантов патология, болезнь, заболевание или состояние является хроническим. В другом из вариантов патология, болезнь, заболевание или состояние является генетическим. В другом из вариантов патология, болезнь, заболевание или состояние является неврологическим. В другом из вариантов патология, болезнь, заболевание или состояние является инфекционным. Как описано в данной публикации, патологии, заболевания, состояния или расстройства, в случае которых вводят соединения и композиции согласно настоящему изобретению, представляют собой
патологии, заболевания, состояния или расстройства, которые непосредственно или опосредованно вызывают гипотрофия (т.е. потерю) мышечной массы, то есть являются истощающим мышцы расстройством.
В одном из вариантов гипотрофия мышц у индивидуума является результатом наличия у индивидуума мышечной дистрофии; мышечной атрофии; Х-сцепленной бульварной спинальной атрофии (SBMA), кахексии; недостаточного питания, туберкулеза, проказы, диабета, заболевания почек, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), злокачественной опухоли, почечной недостаточности в конечной стадии, саркопении, эмфиземы, остеомаляции или кардиомиопатии.
В другом из вариантов истощающее мышцы расстройство является следствием инфекции энтеровирусом, вирусом Эпштейна-Барр, опоясывающим герпесом, ВИЧ, трипаносомами, вирусом гриппа, вирусом Коксаки, риккетсиями, трихинеллами, шистосомами или микобактериями.
Мышечные дистрофии являются генетическими заболеваниями, характеризуемыми прогрессирующим ослаблением и дегенерацией скелетных или произвольно сокращающихся мышц, которые контролируют движение. Мышцы сердца и некоторые другие непроизвольно сокращающиеся мышцы также поражаются в случае некоторых форм мышечной дистрофии. Основными формами мышечной дистрофии (MD) являются: мышечная дистрофия Дюшенна, миотоническая дистрофия, мышечная дистрофия Дюшенна, мышечная дистрофия Беккера, мышечная дистрофия Лейдена, плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия, врожденная мышечная дистрофия, дистрофия мышц глазного яблока и глотки, дистальная мышечная дистрофия и мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса.
Мышечная дистрофия может поражать людей всех возрастов. Хотя некоторые формы впервые проявляются в младенчестве и в детстве, другие не проявляются вплоть до среднего возраста или позже, мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространенной формой, обычно поражающей детей. Миотическая дистрофия является наиболее распространенным из указанных заболеваний у взрослых.
Мышечная атрофия (MA) характеризуется непрерывной гипотрофией или уменьшением мышцы и снижением мышечной массы. Например МА после полиомиелита представляет собой гипотрофия мышц, которая возникает в виде части постполиомиелитного синдрома (PPS). Атрофия включает слабость, утомляемость мышц и боль.
Другим типом МА является Х-сцепленная бульварная спинальная мышечная атрофия (SBMA - также известная как болезнь Кеннеди). Указанное заболевание возникает в результате дефекта в гене андрогеновых рецепторов в Х-хромосоме, поражает только мужчин, и оно наступает во взрюслом состоянии. Поскольку причиной первичного заболевания является мутация андрогеновых рецепторов, то замещение андрогенов не является современной методикой терапии. Существуют некоторые исследования, в которых дают экзогенный пропионат тестостерона, чтобы повысить уровни андрогена в надежде преодолеть нечувствительность к андрогенам и вероятно обеспечить анаболический эффект. Все же применение уровней тестостерона выше физиологических в качестве дополнения будет иметь ограничения и другие потенциально серьезные осложнения.
Кахексия представляет собой слабость и потерю массы, вызванную заболеванием или является побочным эффектом болезни. Кахексия сердца, т.е. потеря мышечного белка как сердечной, так и скелетной мышцы, является характерным признаком застойной сердечной недостаточности. Злокачественная кахексия является синдромом, который возникает у пациентов с твердыми опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями и проявляется потерей массы с массивной гипотрофией как жировой ткани, так и массы мышц без жира.
Кахексия также наблюдается при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИДе), связанная с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) миопатия и/или слабость/гипотрофия мышц является сравнительно общим проявлением СПИДа. Индивидуумы с миопатией или слабостью или гипотрофиям мышц, связанными с ВИЧ, обычно испытывают значительную потерю массы, генерализованную или проксимальную мышечную слабость, болезненность и мышечную
атрофию.
Саркопения является ослабляющим заболеванием, которое поражает пожилых людей и хронически больных пациентов и характеризуется потерей мышечной массы и функции. Кроме того, снижение массы тела связано с пониженной заболеваемостью и смертностью в случае некоторых истощающих мышцы расстройств. Кроме того, другие обстоятельства и состояния связаны и могут вызывать истощающие мышцы расстройства. Например исследования показали, что в тяжелых случаях хронической боли в нижнем отделе спины имеет место гипотрофия параспинальной мышцы.
Гипотрофия мышц также связана с пожилым возрастом. Предполагается, что общая слабость в пожилом возрасте является следствием истощения мышц. По мере старения организма возрастающая доля скелетной мускулатуры замещается фиброзной тканью. Результатом является значительное уменьшение мышечной силы, работоспособности и выносливости.
Долговременная госпитализация вследствие заболевания или повреждения или детренированность в результате бездействия, которая возникает например в том случае, когда конечность иммобилизована, также могут приводить к гипотрофии мышц. Исследования показали, что у пациентов, страдающих от повреждений, хронических заболеваний, ожогов, травмы или злокачественной опухоли, которых госпитализируют в течение длительных периодов времени, имеет место долговременная односторонняя гипотрофия мышц с последующим уменьшением массы тела.
Поражение или повреждение центральной нервной системы (ЦНС) также связаны с истощающими мышцы расстройствами. Поражения или повреждение ЦНС могут быть например вызваны заболеваниями, травмой или химическими веществами. Примерами являются центральное нервное поражение или повреждение, поражение или повреждение периферических нервов и поражение или повреждение спинного мозга.
В другом из вариантов гипотрофия мышц может быть результатом алкоголизма, и его можно лечить соединениями и композициями согласно изобретению, представляющими собой
варианты его осуществления.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для профилактики гипотрофии мышцы у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомеромом, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией. В другом из вариантов введение заключается во введении фармацевтической композиции, содержащей указанный SARM и/или его пролекарство, аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, гидрат, N-оксид или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом осуществляют профилактику истощающего мышцы расстройства у индивидуума.
В одном из вариантов изобретение относится к применению соединений SARM для лечения состояний, вызывающих гипотрофию мышц, связанных с хроническими болезнями. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II), (III) или (IV). В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией, или содержащей их композицией. В другом из вариантов применение соединений SARM представляет собой пероральное введение указанному индивидууму.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM для профилактики истощающего мышцы расстройства у индивидуума, в другом из вариантов для подавления истощающего мышцы расстройства у индивидуума, в другом из вариантов для ингибирования истощающего мышцы расстройства у индивидуума, в другом из вариантов для уменьшения частоты появления истощения мышц у индивидуума. В
другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией или содержащей их композицией.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM по настоящему изобретению или его пролекарства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любой их комбинации или содержащей их композиции для лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения частоты возникновения истощающего мышцы расстройства у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению SARM по настоящему изобретению или его пролекарства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любой их комбинации или содержащей из композиции для повышения работоспособности мышц, размера мышц, мышечной силы или любой их комбинации у индивидуума.
В другом из вариантов SARM и композиции по настоящему изобретению может использоваться для стимуляции или ускорения восстановления после хирургической операции.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM для уменьшения жировой массы у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией или содержащей их
композицией.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM по настоящему изобретению, такого как соединение, имеющее структуру формулы (I), (II), (III) или (IV), или его пролекарства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли,
фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любой их ?:омбинации или содержащей их композиции для лечения ожирения или диабета, связанного с метаболическим синдромом, у индивидуума.
В другом из вариантов индивидуум имеет гормональный дисбаланс, расстройство или заболевание. В другом из вариантов у индивидуума наблюдается менопауза.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к применению соединения SARM для увеличения нежировой массы у индивидуума. В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II) , (III) или (IV) . В другом из вариантов соединение SARM является соединением формулы (I) , (II), (III) или (IV) или его пролекарством, аналогом, изомером, метаболитом, производным, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, N-оксидом, гидратом или любой их комбинацией. Таким образом осуществляют повышение нежировой массы у индивидуума.
В другом из вариантов индивидуум имеет гормональный дисбаланс, расстройство или заболевание. В другом из вариантов у индивидуума наблюдается менопауза.
На фиг.3-7 показано, что соединение III является анаболическим соединением, однако минимально андрогенным, таким образом такие соединения могут использоваться для лечения групп пациентов, которым андрогены были противопоказаны в прошлом. Показано, что соединение III стимулирует мышечный рост, либо в присутствии, либо в отсутствии тестостерона, при этом оказывая антипролиферативное действие на простату, соответственно в одном из вариантов SARM по настоящему изобретению восстанавливают утраченную мышечную массу у пациентов с саркопенией или кахексией.
В одном из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят внутривенно, посредством инъекции индивидууму фармацевтической композиции в жидкой форме. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят внутриартериально, посредством инъекции индивидууму фармацевтической композиции в жидкой форме. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят внутримышечно посредством инъекции индивидууму фармацевтической композиции в жидкой форме. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят подкожно посредством имплантации индивидууму пилюли, содержащей фармацевтическую композицию. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят перорально посредством введения индивидууму фармацевтической композиции в жидкой или твердой форме. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению вводят местно посредством нанесения фармацевтической композиции на поверхность кожи индивидуума.
Настоящее изобретение в одном из вариантов относится к безопасному и эффективному способу лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышечной массы и/или катаболизма мышечного белка вследствие истощения мышц. В другом из вариантов изобретение применимо для лечения индивидуума, страдающего от истощающего мышцы расстройства, или в другом из вариантов для лечения связанного с костями расстройства. В одном из вариантов индивидуумом является млекопитающее.
В другом из вариантов изобретение относится к способу профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения частоты развития ожирения у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации, в количестве, эффективном для профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения частоты развития ожирения у индивидуума.
В одном из вариантов соединения SARM по настоящему изобретению изменяют уровни лептина у индивидуума. В другом из вариантов соединения SARM снижают уровни лептина. В другом из вариантов соединения SARM согласно настоящему изобретению повышают уровни лептина у индивидуума. Известно, что лептин оказывает влияние на аппетит, на потерю массы у мышей с ожирением и таким образом вовлечен в ожирение.
SARM по настоящему изобретению в одном из вариантов влияют на уровни лептина в циркуляции или в другом из вариантов на тканевые уровни. В одном из вариантов термин "уровень/уровни лептина" относится к уровню лептина в сыворотке. Как рассмотрено в данной публикации, соединения SARM согласно настоящему изобретению оказывают Блияние на уровни лептина in vitro и in vivo. Уровни лептина можно измерить способами, известными специалисту в данной области, например помощью коммерчески доступных наборов для ELISA. Кроме того, уровни лептина можно определить в анализах in vitro или in vivo любым способом, известным специалисту в данной области.
Так как лептин вовлечен в регуляцию аппетита, потерю массы, потребление пищи и потребление энергии, то модулирование и/или регулирование уровней лептина является полезным терапевтическим способом лечения, профилактики, ингибирования или уменьшения частоты развития ожирения у индивидуумов, страдающих ожирением. Модулирование уровня лептина может приводить к потере аппетита, уменьшению потребления пищи и повышению потребления энергии у индивидуума, и таким образом может вносить вклад в контроль и лечение ожирения.
Термин "ожирение" в одном из вариантов определяют как увеличение массы тела сверх предела, определяемого скелетными и физическими потребностями, в результате избыточного накопления жира в организме.
Термин "связанное с ожирением метаболическое расстройство" в одном из вариантов относится к расстройству, которое возникает в результате, является следствием, обостряется или является вторичным по отношению к ожирению. Неограничивающими примерами такого расстройства являются остеоартрит, сахарный
диабет типа II, повышенное кровяное давление, инсульт и болезнь сердца.
Термин "остеоартрит" в другом из вариантов относится к невоспалтельному дегенеративному заболеванию суставов, возникающему главным образом у пожилых людей, характеризующемуся дегенерацией суставного хряща, гипертрофией костей и краев и изменениями синовиальной оболочки. В других вариантах он сопровождается болью и ригидностью, особенно после длительной активности.
Термин "диабет" в одном из вариантов относится к относительному или абсолютному отсутствию инсулина, приводящему к неконтролируемому метаболизму углеводов. Большинство пациентов можно клинически классифицировать как имеющих либо инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM или диабет типа I) , либо инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM или диабет типа II) .
Термин "повышенное кровяное давление" или "гипертония" относится в других вариантах к часто возникающему высокому кровяному давлению выше 140 на 90 мм Нд. Хронически повышенное кровяное давление может вызывать изменения кровеносных сосудов в задней стенке глаза, утолщение сердечной мышцы, почечную недостаточность и повреждение головного мозга.
Термин "инсульт" в других вариантах относится к повреждению нервных клеток в головном мозге вследствие недостаточного снабжения кровью, часто вызванного разрывом кровеносного сосуда или кровяным сгустком. В других вариантах термин "болезнь сердца" относится к нарушению нормального функционирования и активности сердца, включая сердечную недостаточность.
Кроме того, недавно показано, что андрогены вовлечены в коммитирование мезенхимных полипотентных клеток в миогенную линию и блокируют дифференцировку в адипогенную линию (Singh et al. , Endocrinology, 2003, Jul 24). Соответственно соединения избирательных модуляторов андрогеновых рецепторов могут быть использоваться в способах блокирования адипогенеза, и/или изменения дифференцировки стволовых клеток, которые описаны в
данной публикации.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу стимуляции, повышения или облегчения потери массы у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для стимуляции, повышения или облегчения потери массы у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу снижения, подавления, ингибирования или уменьшения аппетита у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для снижения, подавления, ингибирования или уменьшения аппетита у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу изменения строения тела индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для изменения строения тела индивидуума. В одном из вариантов изменение строения тела включает в себя изменение нежировой массы тела, не содержащей жира массы индивидуума или их комбинации.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу изменения нежировой массы тела или не содержащей жира массы тела индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов
(SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для изменения нежировой массы тела или не содержащей жира массы тела индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу превращения жира в не содержащую жира мышцу у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для превращения жира в не содержащую жира мышцу у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу лечения связанного с ожирением метаболического расстройства у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения связанного с ожирением метаболического расстройства у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения связанного с ожирением метаболического расстройства у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для профилактики, подавления, ингибирования или
уменьшения связанного с ожирением метаболического расстройства у индивидуума.
В одном из вариантов, связанным с ожирением, метаболическим расстройством является гипертония. В другом из вариантов расстройство представляет собой остеоартрит. В другом из вариантов расстройством является сахарный диабет типа II. В другом из вариантов расстройством является повышенное кровяное давление. В другом из вариантов расстройством является инсульт. В другом из вариантов расстройством является болезнь сердца.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу снижения, подавления, ингибирования или уменьшения адипогенеза у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для снижения, подавления, ингибирования или уменьшения адипогенеза у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу изменения дифференцировки стволовых клеток у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для изменения дифференцировки стволовых клеток у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу изменения уровня лептина у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в
количестве, эффективном для изменения уровня лептина у индивидуума. В одном из вариантов изменение уровня лептина заключается в снижении уровня лептина у индивидуума.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к способу снижения, подавления, ингибирования или уменьшения уровня лептина у индивидуума, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для снижения, подавления, ингибирования или уменьшения уровня лептина у индивидуума.
В одном из вариантов SARM, который может использоваться для а) лечения, профилактики, подавления, ингибирования или снижения ожирения; Ь) стимуляции, увеличения или облегчения потери массы; с) снижения, подавления, ингибирования или уменьшения аппетита; d) изменения строения тела; е) изменения нежировой массы тела или не содержащей жира массы тела; f) превращения жира в не содержащую жира мышцу; д) лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения связанного с ожирением метаболического расстройства, например гипертонии, остеоартрита, сахарного диабета типа II, повышенного кровяного давления, инсульта или болезни сердца; h) снижения, подавления, ингибирования или уменьшения адипогенеза; i) изменения дифференцировки стволовых клеток; и/или j) изменения уровня лептина, является соединением, представленным структурой формулы (I), (II), (III) или (IV) .
В одном из вариантов SARM по настоящему изобретению может использоваться для лечения или остановки прогрессирования или лечения симптомов диабета. В другом из вариантов SARM по настоящему изобретению используются для лечения заболеваний, сопутствующих диабету. Указанные состояния включают: гипертонию, заболевание сосудов мозга, атеросклеротическое заболевание коронарной артерии, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию (болезнь глаз) и слепоту, катаракты,
системное воспаление (характеризуемое повышением воспалительных маркеров, таких как скорость седиментации эритроцитов или С-реактивный белок), врожденные дефекты, связанный с беременностью диабет, предэклампсию и гипертонию беременных, болезнь почек (почечную недостаточность, почечное расстройство и т.д.), нервное заболевание (диабетическую невропатию), поверхностные и системные грибковые инфекции, застойную сердечную недостаточность, подагру/гиперурикемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, болезнь ожирения печени (неалкогольный стеатогепатит или NASH) и связанные с диабетом заболевания кожи, такие как липоидный диабетический некробиоз (NLD), диабетические пузыри (Bullosis diabeticorum), эруптивный ксантоматоз, цифровой склероз, диссеминированную кольцевидную гранулему и акантокератодермию.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу а) лечения, профилактики, подавления, ингибирования атеросклероза; Ь) лечения, профилактики, подавления, ингибирования повреждения печени вследствие жировых отложений, включающему в себя стадию введения индивидууму избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) по настоящему изобретению и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или любой их комбинации или содержащей их композиции, в количестве, эффективном для лечения, профилактики или ингибирования атеросклероза и повреждения печени вследствие жирового отложения.
В одном из вариантов SARM может использоваться для а) лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения атеросклероза; Ь) лечения, профилактики, подавления, ингибирования повреждения печени вследствие жировых отложений.
В одном из вариантов атеросклероз относится к медленному, комплексному заболеванию, которое может начинаться с повреждения наиболее глубокого слоя артерии. В другом из вариантов причины повреждения стенки артерии могут включать: а) повышенные уровни холестерина в крови; Ь) высокое кровяное
давление; с) табачный дым; d) диабет. В другом из вариантов состояние поддается лечению у курильщика, несмотря на тот факт, что табачный дым может сильно ухудшать состояние при атеросклерозе и ускорять его развитие в коронарных артериях, аорте и артериях ног. Подобным образом, в другом из вариантов способы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения индивидуумов с ранним сердечно-сосудистым заболеванием в семейном анамнезе, для которых повышен риск развития атеросклероза.
В одном из вариантов повреждение печени вследствие жировых отложений относится к накоплению жира в клетках печени с образованием жирового гипотоза, что может быть связано или может приводить к воспалению печени. Это может вызывать рубцевание и затвердение печени. В том случае, когда рубцевание становится обширным, его назывгшт циррозом. В другом из вариантов жир накапливается в печени в виде ожирения. В другом из вариантов жировой гипотоз также связан с сахарным диабетом, высоким содержанием триглицеридов в крови и чрезмерным потреблением алкоголя. В другом из вариантов жировой гипотоз может встречаться в случае некоторых болезней, таких как туберкулез и недостаточное питание, шунтирование тонкой кишки в случае ожирения, избыток витамина А в организме или применение некоторых лекарственных средств, таких как вальпроевая кислота (торговые названия: депакен/депакот) и кортикостероиды (кортизон, преднизон). Иногда жировая печень встречается как осложнение беременности.
В одном из вариантов способы применения для лечения индивидуума представляют собой способы, в которых индивидуумом является человек, и в другом из вариантов, когда индивидуумом является мужчина, или в другом из вариантов, когда индивидуумом является женщина.
В другом из вариантов настоящее изобретение относится к применению SARM по настоящему изобретению или содержащей его композиции для стимуляции или подавления сперматогенеза у мужчин. Некоторые SARM по настоящему изобретению наряду с прочим проявляют андрогенную активность, которая в свою очередь
стимулирует сперматогенез. В других вариантах SARM по настоящему изобретению проявляют антагонистическую активность в половых железах индивидуума, которая в свою очередь может подавлять сперматогенез. Поэтому в одном из вариантов SARM могут быть использованы в качестве контрацептива.
Понятно, что любые применения SARM по настоящему изобретению, включая наряду с прочим использованием в случае применений, относящихся к заболеваниям или состояниям, которые имеет отношение к мышечной, жировой ткани, ткани сердца, печени, половой железы или костной ткани, при которых введение соединений SARM по настоящему изобретению или содержащей их композиции изменяет течение таких заболеваний или состояний благоприятно для индивидуума, рассматривают как часть данного изобретения.
Следующие примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительные варианты изобретения. Однако их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие широкий объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1:
Влияние соединении_III избирательного модулятора
андрогеновых рецепторов (SARM) на дифференцировку клеток-предшественников в остеобласты и остеокласты
Материалы и способы:
Химические вещества
Соединение III, ТНТ и РТН готовили в концентрациях в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ. Животные
Четырехмесячных самок крыс умерщвляли эвтаназией и у животных вырезали бедренные кости. Бедренные кости очищали от всех мышц и соединительных тканей и хранили на льду в минимальной питательной среде (MEM) с пенициллином, стрептомицином и фунгизоном вплоть до культивирования клеток.
Культивирование клеток костного мозга
Все вещества для культивирования клеток получали из Invitrogen (Carlsbad, СА) . Бедренные кости сначала промывали в
7 0% этаноле и три раза промывали по 5 мл каждый раз пенициллином и стрептомицином. Оба конца бедренных костей обрубали и клетки костного мозга вымывали 15 мл MEM с пенициллином, стрептомицином и фунгизоном в коническую пробирку объемом 50 мл и хранили на льду. Такую же процедуру осуществляли со всеми бедренными костями. Клетки костного мозга объединяли, центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин в клинической центрифуге. Клетки ресуспендировали с MEM без фенолового красного с добавлением 10% очищенной на угле сыворотки, пенициллина, стрептомицина и фунгизона. Клетки растирали, пропуская через иглу калибра 22, подсчитывали под микроскопом и высевали по 1,5 миллиона клеток на лунку в 6-луночную чашку в MEM без фенолового красного с добавлением 15% очищенной на угле сыворотки, пенициллина, стрептомицина, 300 нг/мл фунгизона, 0,28 мМ аскорбиновой кислоты и 10 мМ S-глицерофосфата для дифференцировки в линию
фибробластов/остеобластов, и по 2,5 миллиона клеток на лунку в 24-луночный планшет в MEM без фенолового красного с добавлением 10% очищенной на угле сыворотки, пенициллина, стрептомицина и 300 нг/мл фунгизона для дифференцировки в линию остеокластов. Среду заменяли на 2 день и клетки обрабатывали указанным гормоном. Культивирование остеокластов осуществляли в присутствии 50 нг лиганда RANK и 10 нг GM-CSF, чтобы индуцировать остеокластогенез. Среду полностью меняли каждые три дня в случае культур остеокластов. В случае культивирования фибробластов половину культуральной среды заменяли каждые три дня, чтобы удалить факторы роста, секретируемые клетками. Окрашивание клеток
К концу 12 дня клетки фиксировали в 10% забуференном формалине в случае культивируемых фибробластов и в 4% формальдегиде в PBS в случае культур остеокластов. Фибробласты красили в отношении активности щелочной фосфатазы и измеряли OD при 405 нм, используя спектрофотометр, как описано ранее. Остеокласты красили в отношении активности резистентной к тартрату кислой фосфатазы (TRAP) и клетки, имеющие 2 или более ядер, подсчитывали под микроскопом и полученные результаты
откладывали на графике, как описано ранее. Результаты
SARM являются сильными индукторами дифференцировки клеток костного мозга в линию остеобластов и остеокластов
Андрогены оказывают анаболическое влияние на кости, и отсутствие андрогенов в таких условиях, как андрогеннная депривационная терапия при раке простаты и в пожилом возрасте, четко показало пользу андрогенов в качестве защищающего кости гормона. Однако применение эктопического андрогена ограничено вследствие его побочных эффектов, а также вследствие риска превращения андрогенов в эстрогены.
Чтобы определить, могут ли SARM быть терапевтическими средствами, избегая при этом указанные выше побочные эффекты, оценивали различные избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARM) в отношении их способности оказывать защитное действие на кости с небольшими побочными эффектами, которые наблюдается в случае исходного гормона. Эффективность дигидротестостерона (DHT) и паратиреоидного гормона (РТН) сравнивали с SARM, соединением III, в отношении их способности дифференцировать первичные клетки костного мозга крыс в линию остеобластов и остеокластов (фиг.1 и 2). Клетки костного мозга крыс культивировали в присутствии или отсутствии указанных выше гормонов в течение 12 дней в культуральной среде и оценивали в отношении их дифференцировки в линию остеобластов или остеокластов.
И DHT и соединение III увеличивали дифференцировку первичных клеток костного мозга в линию остеобластов, которую измеряли по активности щелочной фС'Сфатазы (ALP) клеток (фиг.1). В концентрации 1 М DHT и SARM индуцировали активность ALP в сравнимой степени, тогда как при более низких концентрациях 100 нМ и 10 нМ соединение III показывало более высокую индукцию, чем DHT. РТН, другой анаболический по отношению к костям гормон, индуцировал окрашивание ALP только при более высокой концентрации, но не индуцировал при более низких концентрациях.
На фиг.2 показано явное увеличение количества
TRAP-позитивных многоядерных остеокластов в случае инкубации клеток в присутствии лиганда RANK и GM-CSF. Обработка клеток DHT или SARM значимо ингибировала индуцированную лигандом RANK и GM-CSF пролиферацию TRAP-позитивных многоядерных остеокластов. РТН ингибировал индукцию при более высоких концентрациях, однако при более низких концентрациях РТН увеличивал количество TRAP-позитивных остеокластов. Эстрадиол ингибировал остеокластогенез при всех оцениваемых дозах. ПРИМЕР 2:
Влияние SARM на кости отдельно и в комбинации со средством против резорбции, алендронатом Материалы и способы:
Шестьдесят виргинных самок интактных крыс Sprague-Dawley получали из лаборатории Charles River (Wilmington, МА) и достигали возраста 23 недель. Животных содержали по 2-3 в клетке и акклиматизировали к 12-часовому циклу свет/темнота. Корм (7012С LM-485 стерилизуемый корм для мышей/крыс, Harlan Telclad, Madison, WI) и воду предоставляли по желанию. Комитет по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных университета Теннеси проверил и одобрил протокол по использованию животных в данном исследовании.
Ложные операции или овариэктомию осуществляли в 0 день. В исследование включали следующие шесть групп обработки: (1) интактные + наполнитель, (2) интактные + соединение III, (3) OVX + наполнитель, (4) OVX + соединение III, (5) OVX + алендронат, (б) OVX + алендронат + соединение III. Дозы (200 мкл) вводили ежедневно через пероральные зонды в наполнителе ДМСО:ПЭГ300 (10:90), начиная в 1 день. Животных умерщвляли на 4 5 день исследования. Извлекали бедренные кости, очищали от мягких тканей и хранили в смоченной физиологическим раствором марле при -20°С вплоть до анализа. Девять животных погибли в ходе исследования. Указанные смертельные исходы приписывали послеоперационным осложнениям, возникающим в результате овариэктомии, и техническим ошибкам во время перорального введения доз (т.е. раствор с дозой поступал в легкие). Группы дозирования перечислены в таблице 1.
Таблица 1
Группы обработки
Группа Состояние Обработка Доза Животных/группу
половых желез
1 Интактные Наполнитель Не 9
анализировали
2 Интактные СОЕДИНЕНИЕ 3 мг/сутки 9
III
3 OVX Наполнитель Не 7
анализировали
4 OVX СОЕДИНЕНИЕ 3 мг/сутки 8
III
5 OVX Алендронат 1 мг/сутки+1 10
Алендронат мг/сутки + 3
OVX СОЕДИНЕНИЕ мг/сутки
III
Левые бедренные кости отправляли в SkeleTech Inc. (Bothell, WA) для анализа биомеханической прочности (изгиб в трех точках) и анализа pQCT. Для анализа pQCT использовали Stratec ХСТ RM и сопутствующую компьютерную программу (Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Germany. версия 5.40 С). Бедренную кость анализировали в двух областях: середине диафиза и дистальной области. Анализ середины диафиза осуществляли в области, соответствующей 50% длины бедренной кости. Дистальный анализ осуществляли в области, соответствующей 20% длины бедренной кости, начиная с дистального конца. Для анализа использовали один срез толщиной 0,5 мм, сделанный перпендикулярно длинной оси бедренной кости. Общее минеральное содержание кости, общую площадь кости, общую минеральную плотность кости, минеральное содержание кортикальной кости, площадь кортикальной кости, минеральную плотность кортикальной кости, толщину кортикальной кости, надкостничный периметр
(окружность) и внутрикостный периметр определяли в середине диафиза бедренной кости. В дистальном отделе бедренной кости определяли общее минеральное содержание кости, общую площадь кости, общую минеральную плотность кости, минеральное содержание трабекулярной кости, площадь трабекулярной кости и минеральную плотность трабекулярной кости. После анализа pQCT определяли прочность бедренной кости в тесте с изгибом в трех точках. Переднезадний диаметр (АРЭ) (единицы: мм) в средней точке диафиза бедренной кости изменяли с помощью электронного кронциркуля. Бедренную кость помещали на нижние опоры зажима для изгибов в трех точках, при этом передняя сторона бедренной кости была повернута вниз в аппарате для механического тестирования Instron (Instron 4465 модифицированная в 5500) (Canton, МА) . Устанавливали длину (L) между нижними опорами, равную 14 мм. Устройство для верхней нагрузки совмещали с центром диафиза бедренной кости. Нагрузку прикладывали при постоянной скорости перемещения 6 мм/мин вплоть до перелома бедренной кости. Аппарат для механического тестирования непосредственно измерял максимальную нагрузку (Fu) (единицы: Н) , жесткость (S) (единицы: Н/мм) и поглощенную энергию (W) (единицы: мДж) . Осевой момент инерции площади (I) (единицы: мм4) рассчитывали с использованием компьютерной программы в ходе анализа pQCT середины диафиза бедренной кости. Механическое напряжение (о) (единицы: Н/мм2) , модуль упругости (Е) (единицы: МПа) и прочность (Т) (единицы: мДж/м3) рассчитывали по следующим формулам: механическое напряжение: о = (Fu * L * (а/2))/(4* I); модули упругости: Е = 8*L3/ (48*1); прочность: Т = 3*W*(APD/2)2/(L*I) .
Статистический анализ осуществляли по Т-критерию Стьюдента. Значения Р меньше 0,05 считали статистически значимыми различиями.
Результаты:
Максимальную нагрузку бедренной кости определяли посредством изгиба бедренной кости в 3 точках. Результаты показаны на фиг.3. Не наблюдали различий между контрольными группами интактных животных в случае наполнителя (210 Н) и
OVX-животных в случае наполнителя (212 Н) . Авторы наблюдали в группах, обработанных соединением III, тенденцию к увеличению максимальной нагрузки до 224 и 233 ньютонов в группах интактных животных и OVX, соответственно. Группы, обработанные алендронатом (213 Н) и алендронатом + соединением III (207 Н) не отличались от контролей.
Минеральную плотность трабекулярной кости анализировали в pQCT в дистальном отделе бедренной кости. Результаты показаны на фиг.4. Авторы наблюдали значительную потерю трабекулярной кости после OVX. Плотность трабекулярной кости уменьшалась с 37 9 до 215 мг/мм3 в контрольных группах интактных животных и OVX, обработанных наполнителем, соответственно. У интактных животных, обработанных соединением III, авторы наблюдали небольшое увеличение плотности трабекулярной кости до 3 98 мг/мм3. У OVX-животных, обработанных соединением III, авторы наблюдали значимое увеличение по сравнению с контрольной группой OVX с наполнителем до 406 мг/мм3. Алендронат увеличивал плотность трабекулярной кости до 480 мг/мм3. Комбинированная терапия алендронатом и соединением III давала аддитивные эффекты, увеличивая плотность трабекулярной кости до 552 мг/мм3.
ПРИМЕР 3:
Андрогенная и анаболическая активность у интактных и ORX-
крыс
Материалы и способы:
Самцов крыс Sprague-Dawley весом примерно 200 г приобретали из Harlan Bioproducts for Science (Indianapolis, IN). Животных содержали в условиях цикла 12 час свет/темнота с доступом к корму (7 012С LM-4 85 стерилизуемый корм для мышей/крыс, Harlan Teklad, Madison, WI) и воде по желанию. Протокол по использованию животных был проверен и одобрен комитетом по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных университета Теннеси. Оценивали анаболическую и андрогенную активность соединения III у интактных животных, а также оценивали эффект дозы у животных с острой орхидэктомией (ORX). Также анализировали
восстанавливающее действие соединения III у хронически (9 дней) ORX-крыс.
Соединение взвешивали и растворяли в 10% ДМСО (Fisher) , разбавленном ПЭГ 300 (Acros Organics, NJ) , для приготовления соответствующих дозовых концентраций. Животных содержали в группах по 2-3 животных в клетке. Интактных и ORX-животных случайным образом распределяли в одну из семи групп, состоящих из 4-5 животных в каждой группе. Контрольным группам (интактные и ORX) ежедневно вводили наполнитель. Соединение III вводили через пероральный зонд в дозах 0, 01, 0, 03, 0, 1, 0, 3, 0,75 и 1 мг/сутки животных обеих групп - интактным и ORX.
Кастрированных животных (в первый день исследования) случайным образом распределяли на группы дозирования (4-5 животных/группу) 0, 01, 0, 03, 0,1, 0, 3, 0, 75 и 1 мг/сутки для оценки зависимости доза-ответ. Введение доз начинали через девять дней после ORX и вводили ежедневно через пероральный зонд в течение четырнадцати дней. Животных умерщвляли при анестезии (кетамин/ксилазин, 87:13 мг/кг) после 14-дневной схемы дозирования и регистрировали массы тела. Кроме того, извлекали вентральную простату, семенные пузырьки и мышцу levator ani, отдельно взвешивали, нормализовали по отношению к массе тела и выражали в виде процента от интактного контроля. Т-критерий Стьюдента использовали для сравнения отдельных групп дозирования с интактной контрольной группой. Значимость определяли априори в виде значения Р < 0,05. В качестве меры андрогенной активности оценивали массы вентральной простаты и семенных пузырьков, тогда как массу мышцы levator ani оценивали в качестве меры анаболической активности. Кровь собирали из брюшной аорты, центрифугировали и сыворотку замораживали при -80°С до определения уровней гормона в сыворотке. Концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке определяли в University of Virginia Center for Research in Reproduction Ligand Assay and Analysis Core (NICHD (SCCPRR) грант U54-HD28934) .
Результаты:
Массы простаты после обработки соединением III составляли
111% ± 21%, 88% ± 15%, 77% ± 17%, 71% ± 16%, 71% ± 10% и 87% ± 13% от интактных контролей после доз 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/сутки, соответственно (фиг.5). Подобным образом массы семенных пузырьков снижались до 94% ± 9%, 77% ± 11%, 80% ± 9%, 73% ± 12%, 77% ± 10% и 88% ± 14% от интактных контролей после доз 0, 01, 0, 03, 0, 1, 0, 3, 0, 75 и 1 мг/сутки, соответственно. Однако наблюдали значимые увеличения массы мышцы levator ani у животных с имитацией во всех группах дозирования по сравнению с интактными контролями. Массы мышцы levator ani составляли 120% ± 12%, 116% ± 7%, 128% ± 7%, 134% ± 7%, 125% ± 9% и 146% ±17% от интактных контролей в группах дозирования 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/сутки, соответственно. Результаты представлены графически на фиг.5.
Соединение III частично поддерживало массу простаты после орхидэктомии. Масса простаты в обработанных наполнителем ORX-контролях снижалась до 5% ± 1% от интактных контролей. В дозах 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/сутки соединение III поддерживало массу простаты на уровне 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% ± 19%, 56% ± 9%, 80% ± 28% и 74 ± 12,5% от интактных контролей, соответственно. У кастрированных контрольных животных масса семенных пузырьков снижалась до 13% ± 2% от интактных контролей. Соединение III частично сохраняло массу семенных пузырьков у ORX-животных. Массы семенных пузырьков от обработанных лекарственным средством животных составляли 12% ± 4%, 17% ± 5%, 35% ± 10%, 61% ± 15%, 70% ± 14% и 80% ± 6% от интактных контролей после доз 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/сутки, соответственно. У контрольных ORX-животных масса мышцы levator ani снижалась до 55% ± 7% от интактных контролей. Авторы наблюдали анаболическое действие в мышце levator ani животных обработанных соединением III. Соединение III полностью сохраняло массы мышцы levator ani в дозах > 0,1 мг/сутки. Доза > 0,1 мг/сутки приводили к значимому увеличению массы levator ani по сравнению с массой levator ani у интактных контролей. Массы мышцы levator ani в виде процента от интактных контролей составляли 59% ± 6%, 85% ± 9%, 112% ± 10%, 122% ± 16%, 127 ± 12% и 129, 66 ± 2% для групп дозирования 0,01, 0,03, 0,1, 0,3,
0,75 и 1,0 мг/сутки, соответственно. Результаты графически представлены на фиг. 6. Значения Етах и ED50 определены в каждой ткани анализом нелинейной регрессии в WinNonlin(r) и представлены на фиг. 7. Значения Етах составляли 83% ± 25%, 85% ± 11% и 131% ± 2% для простаты, семенных пузырьков и levator ani, соответственно. ED50 в простате, семенных пузырьках и levator ani составляла 0,09 ± 0,07, 0,17 ± 0,05 и 0,02 ± 0,01 мг/сутки, соответственно.
Анализ гормонов сыворотки
ЛГ и ФСГ сыворотки для животных представлены в таблице 1. Уровень ЛГ снижался зависимым от дозы образом как у интактных, так и у кастрированных животных. После доз > 0,1 мг/сутки уровни ЛГ были ниже предела количественного определения (0,07 нг/мл). Доза 0,1 мг/сутки у ORX-животных снова возвращала уровни ЛГ к уровням, наблюдаемым у интактных контролей. Сходные эффекты наблюдали в случае ФСГ. У интактных животных значимое снижение уровней ФСГ наблюдали при дозах 0,75 и 1 мг/сутки. У ORX-животных наблюдали зависимое от дозы снижение уровней ФСГ. Дозы соединения III > 0,1 мг/сутки у ORX-животных возвращали уровни ФСГ к уровням у интактных контролей.
Таблица 1
Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке животных в Arm 1 и Arm 2
Лютеинизирующий гормон
Фолликулостимулирующий гормон
Соединение
III (мг/сутки)
Интактные (нг/мл)
ORX (нг/мл)
Интактные (нг/мл)
ORX (нг/мл)
Носитель
0,281±0,126й
9,66±1,13а
6,4011,58й
43,45±4,97а
0,01
0,195±0,106й
8,45+2,44а
5,81±0,31е
36,23±7,75а
0, 03
0,176±0,092й
4, 71±1, 72а'й
5,74±0,78й
40,15±3,33а
0,1
0,177±0,058е
0,778±0,479й
6,60±1,06й
20, 69±3, 52а'й
0,3
< LOQ
< LOQ
5,32±1,80й
8,73±2,25й
0,75
< LOQ
< LOQ
4, 30±0, 62а'й
7,19±1,11й
< LOQ
< LOQ
4,38±0,42а,й
6,33±0,70й
а Р < 0,05 по сравнению с интактными контролями
Р < 0,05 по сравнению с ORX-контролями
Андрогенная и анаболическая активность после замедленного введения доз
Соединение III частично восстанавливало как массу простаты, так и массу семенных пузырьков у ORX-животных. Масса простаты восстанавливалась до 9% ± 3%, 11% ± 3%, 23% ± 5%, 50% ± 13%, 62% ± 12% и 71% ± 5%, тогда как семенные пузырьки восстанавливались до 7% ± 1%, 9% ± 1%, 23% ± 8%, 49% ± 5%, 67% ± 12% и 67% ± 11% от интактных контролей для групп дозирования 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/сутки, соответственно. Соединение III полностью восстанавливало массу мышцы levator ani в дозах > 0,1 мг/сутки. Масса мышцы levator ani восстанавливалась до 56% ± 7%, 82% ± 9%, 103% ± 11%, 113% ± 11%, 121% ± 7% и 120% ± 7%, что соответствовало дозам 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/сутки, соответственно. Результаты представлены графически на фиг. 8. Значения Етах и ED50 определены в каждой ткани анализом нелинейной регрессии в WinNonlin(r) и представлены на фиг. 9. Значения Emax составляли 75% ± 8%, 73% ± 3% и 12 6% ± 4% для простаты, семенных пузырьков и levator ani, соответственно. ED50 в простате, семенных пузырьках и levator ani составляла 0,22 ± 0,05, 0,21 ± 0,02 и 0,13 ± 0,01 мг/сутки, соответственно.
ПРИМЕР 4:
Фармакокинетическая характеристика нового перорального анаболического SARM, соединения III:
Первый анализ на здоровых добровольцах мужчинах Материалы и способы
В группах, состоящих максимально из 12 здоровых добровольцев мужчин, вводили дозы в каждом случае на определенном уровне (9 активного соединения, 3 плацебо), в рандомизированном двойном слепом исследовании. Набирали восемь групп (в возрасте 18-4 5 лет), и каждая группа получала одну однократную пероральную дозу, соответствующую либо 1, 3, 10, 30 или 100 мг соединения III (или плацебо в равном объеме ПЭГ 300) в растворе, либо 3 или 30 мг в экспериментальных капсулах.
Исследовали влияние микронизации (т.е. уменьшения размера частиц) на фармакокинетику соединения III в твердой пероральной дозированной форме 30 мг. Образцы для фармакокинетической оценки исходного лекарственного средства брали вплоть до 72 часов после введения дозы. Результаты
Дозы соединения III в основанных на ПЭГ300 растворах, составляющие 1, 3, 10, 30 и 100 мг, быстро всасывались из желудочно-кишечного тракта. Все уровни доз давали концентрации соединения III в плазме, которые были количественно измеримы вплоть до последней временной точки сбора (72 часа) (фиг.1012). Воздействие (Cmax и AUC) соединения III возрастало с увеличением дозы и было линейным для растворов в диапазоне доз от 1 до 100 мг. Ттах достигали от 0,8 до 2,3 часа (медианное значение =1,0 час) в случае соединения III в растворе и от 3,2 до 3,9 часа после твердых пероральных препаратов (фиг.13 и 14). Время полужизни на конечной стадии элиминации было в диапазоне от 19 до 22 часов (медианное значение = 20 часов) для растворов 1-100 мг и капсул, содержащих 3 мг, и увеличивалось при использовании 30 мг-капсул до 27 и 31 часов в случае микронизированных и немикронизированных капсул, хотя и не значимо (р > 0,1). Клиренс при пероральном введении был обратно пропорционален времени полужизни, при этом немикронизированная капсула, содержащая 30 мг, имела самое длительное время полужизни и самый низкий клиренс по сравнению с другими дозированными формами и количествами. Немикронизированная капсула, содержащая 3 мг, и раствор имели одинаковую биодоступность, но при более высокой дозе (30 мг) микронизация улучшала пероральную биодоступность (р < 0,05) (фиг.12). Как свидетельствует постоянный второй пик на протяжении фазы элиминации лекарственного средства, возможно, что
энтеропеченочная рециркуляция через гепатобилиарную систему играет роль в перераспределении исходного лекарственного средства.
ПРИМЕР 5
Анаболическая и андрогенная активность SARM
Материалы
SARM синтезировали по существу согласно способам, которые описаны в публикации заявки на выдачу патента США номер 2004/0014975 А1. Осмотические насосы Alzet (модель 2002) приобретали из Alza Corp.. (Palo Alto, CA).
Тестируемые SARM будут включать следующие соединения:
^\^^NHCOCH3
\> н
¦NHCOCH3
NH' СН3' ОН
и будет проведено сравнение их активности с активностью:
NHCOCH3
NHCOCH3
O^N
NH ус "OV СН3' '*ОН
сн3с:
02N
-ШСОСНЗ
Дизайн исследования. Неполовозрелых самцов крыс Sprague-Dawley массой 90-100 г случайным образом распределяли на группы, по меньшей мере по 5 животных на группу. За один день до начала лечения лекарственным средством животных по отдельности извлекали из клетки, взвешивали и анестезировали внутрибрюшинной дозой кетамина/ксилазина (87/13 мг/кг; примерно 1 мл на кг). При анестезии надлежащим образом (т.е. при отсутствии реакции на защемление пальца) уши животных
маркировали в целях идентификации. Затем животных помещали на стерильную прокладку и брюшную полость и мошонку животных промывали бетадином и 70% спиртом. Семенники извлекали через разрез мошонки по средней линии с помощью стерильной нити, используемой для перевязки ткани над семенниками перед хирургическим удалением каждого семенника. Место операционной раны закрывали стерильными стальными зажимами для ран и место очищали бетадином. Животным давали возможность прийти в чувство на стерильной подкладке (вплоть до того, как они могли стоять) и затем возвращали в их клетку.
Через двадцать четыре часа животных повторно анестезировали кетамином/ксилазином и осмотический
насос(насосы) Alzet (модель 2002), содержащие соединение SARM, помещали подкожно в область лопатки. Осмотические насосы содержали соответствующее средство лечения (как описано в примере 3), растворенное в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ300). Осмотические насосы заполняли соответствующим раствором за день до имплантации. За животными наблюдали ежедневно в отношении признаков острой токсичности обработки лекарственным средством (например, летаргии, грубая шерсть).
Через 14 дней обработки лекарственным средством крыс анестезировали кетамином/ксилазином. Животных умерщвляли обескровливанием при анестезии. Образец крови собирали венепункцией брюшной аорты и передавали для полного анализа клеток крови. Часть крови помещали в отдельную пробирку, центрифугировали при 12000 g в течение 1 минуты и слой плазмы извлекали и замораживали при -20°С. Вентральные простаты, семенные пузырьки, мышцу levator ani, печень, почки, селезенку, легкие и сердце извлекали, очищали от посторонней ткани, взвешивали и помещали во флаконы, содержащие 10% нейтральный забуференный формалин. Законсервированные ткани подвергали гистопатологическому анализу.
Для анализа данных массы всех органов нормализовали относительно массы тела и анализировали в отношении любого статистически значимого различия однофакторным анализом AN0VA. Массы простаты и семенного пузырька использовали в качестве
показателей для оценки андрогенной активности, а массу мышцы levator ani использовали для оценки анаболической активности.
Пропионат тестостерона (TP) в возрастающих дозах использовали в качестве позитивного контроля анаболического и андрогенного действия. Таким образом, эффекты конкретных соединений можно сравнить с эффектом ТР.
Предполагается, что массы простаты, семенного пузырька и мышцы levator ani у кастрированных, обработанных наполнителем крыс существенно снижаются вследствие устранения продукции эндогенного андрогена. Предполагается, что экзогенное введение пропионата тестостерона, андрогенного и анаболического стероида увеличивает массы простаты, семенного пузырька и мышцы levator ani у кастрированных крыс зависимым от дозы образом. Будет проведена сравнительная оценка SARM в отношении их влияния на массы простаты, семенного пузырька и мышцы levator ani у кастрированных животных. Соединения, которые проявляют более низкую эффективность и собственную активность в увеличении массы простаты и семенного пузырька, но более высокую эффективность и собственную активность в увеличении массы мышцы levator ani, будут считаться слабо андрогенными, но анаболическими и представлять собой соединения, которые могут быть использованы например в терапии рака простаты или лечения побочных эффектов, связанных с современными способами терапии рака простаты, такими как например андрогенная депривационная терапия.
ПРИМЕР 6
Снижение уровней холестерина при действии SARM Материалы и способы
Сто крыс Sprague Dawley (50 самцов и 50 самок) делили на пять групп (п = 10 представителей одного пола на группу) , представляющих собой группу обработки только наполнителем (ПЭГ300:40% Cavasol(r) (75/25 (об./об.)]) и четыре группы дозирования соединения III. Животным вводили соединение III раз в сутки с помощью перорального зонда в соответствии с их самой последней массой в дозах 0, 3, 10, 30 или 100 мг/кг. В течение периода исследования крысы имели доступ к воде и стандартному
лабораторному корму для грызунов Harlan Taklad по желанию. Через 28 следующих друг за другом дней дозирования животных подвергали голодовке в течение ночи, собирали образцы крови и обрабатывали для получения сыворотки. Уровни общего холестерина в сыворотке определяли с использованием автоматизированного лабораторного способа анализа. Результаты
Самцы и самки крыс в группе, обработанной только наполнителем (0 мг/кг) имели значения общего холестерина в сыворотке 92 ± 13,5 и 102 ± 13 мг/дл, соответственно. Считается, что указанные значения находятся в нормальном диапазоне, исторически полученном для испытательной лаборатории. Суточные пероральные дозы соединения III, равные или выше 3 мг/кг вызывали значимое снижение уровней общего холестерина как у самцов, так и у самок крыс. В случае 3 мг/кг по сравнению с контрольными животными, обработанными наполнителем, отмечали примерно 30% снижение суммарного холестерина, при этом самцы и самки имели значения 63 ± 17,4 и 74 ± 14,2 мг/дл, соответственно. Хотя немного более высокий эффект отмечали в группе с наиболее высокой дозой (100 мг/кг в сутки) , в общем не наблюдали зависимую от дозы взаимосвязь при снижении уровней общего холестерина у крыс Sprague Dawley. Результаты представлены графически на фиг.15.
Будет проведена оценка эффекта SARM в отношении вызывания острой токсичности, который измеряли с помощью диагностических гематологических тестов и визуального наблюдения за животными, получающими обработку, а также в отношении подавления лютеинизирующего гормона (ЛГ) или фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), как описано в примере 4 выше.
Хотя некоторые отличительные признаки изобретения проиллюстрированы и описаны в данной публикации, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты теперь могут быть осуществлены специалистами в данной области. Поэтому должно быть понятно, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации и изменения, которые составляют истинную сущность данного изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любая их комбинация, представленное структурной формулой (I):
где X означает О;
Z означает N02, CN, COR или CONHR;
Y означает I, CF3, Br, CI, F или Sn(R)3;
Q означает CN.
T означает OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3.
2. Соединение SARM по п.1, в котором указанное соединение SARM представлено структурной формулой (II):
где X означает О;
Z означает N02, CN, COR или CONHR; Y означает I, CF3, Br, CI, F или Sn(R)3; R означает алкильную группу или ОН; и Q означает CN.
3. Соединение избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарство, аналог, изомер,
Н3С ОН
(И)
метаболит, производное, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любая их комбинация, представленное структурной формулой (III):
Н3С ОН NH 0
ГУ |
(Ш)
4. Соединение избирательного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любая их комбинация, представленное структурной формулой (IV):
N11 уГ "X"
где X означает О;
Т означает ОН, OR, NHCOCH3, NHCOR или OC(0)R; Z означает водород, алкил, N02, CN, СООН, COR, NHCOR или CONHR;
Y означает водород, алкил, CF3, галоген, гидроксиалкил или алкиловый альдегид;
А означает группу, выбранную из:
где
R2/ R3/ R4/ R5/ R6 независимо означают Н, галоген, CN, N02/ NHCOCF3;
R означает алкил, галогеналкил, дигалогеналкил,
тригалогеналкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН; и
Ri означает СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3.
5. Соединение SARM по п.4, в котором X означает О.
6. Соединение SARM по п.4, в котором Т означает ОН.
7. Соединение SARM по п.4, в котором Ri означает СН3.
8. Соединение SARM по п.4, в котором Z означает N02.
9. Соединение SARM по п.4, в котором Z означает CN.
10. Соединение SARM по п. 4, в котором R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода и R4 означает NHCOCF3.
11. Соединение SARM по п. 4, в котором R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода и R4 означает F.
12. Соединение SARM по п. 4, в котором R2, R3, R5, R6 означают атомы водорода.
13. Соединение SARM по п. 4, в котором R2, R3, R5, R6 означают F и R4 означает NHCOCF3.
14. Соединение SARM по п. 4, в котором R2, R3, R5, R6 означают F.
15. Соединение SARM по п. 14, в котором R2, R3, R4, R5 и R6 означают F.
16. Соединение SARM по п. 4, в котором Z находится в пара-положении.
17. Соединение SARM по п. 4, в котором Y находится в мета-положении.
18. Композиция, содержащая соединение SARM по п.1, 2, 3 или 4 и подходящий носитель или разбавитель.
19. Композиция по п.18, дополнительно содержащая алендронат.
20. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для лечения пациента, страдающего заболеванием костей.
21. Применение п.16, в котором указанным заболеванием костей является остеопороз, остеопения, повышенная резорбция костей, перелом костей, хрупкость костей, потеря минеральной плотности костей (BMD) или любая их комбинация.
22. Применение по п.16, в котором указанная композиция
дополнительно содержит алендронат.
23. Применение соединения SARM по п.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для увеличения прочности или массы кости у индивидуума или для стимуляции образования кости у индивидуума.
24. Применение по п.23, в котором указанная композиция дополнительно содержит алендронат.
25. Применение по п.23, в котором указанная кость является трубчатой костью.
26. Применение по п.23, в котором указанная кость является трабекулярной или губчатой костью.
27. Применение по п.23, в котором указанное соединение SARM стимулирует или усиливает остеобластогенез.
28. Применение по п.23, в котором указанное соединение SARM ингибирует пролиферацию остеокластов.
29. Применение по п.23, в котором указанный индивидуум страдает саркопенией или кахексией.
30. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для воздействия на остеопороз или остеопению или для их профилактики.
31. Применение по п.25, в котором указанный индивидуум страдает остеопорозом.
32. Применение по п.25, в котором указанный остеопороз индуцирован гормонально.
33. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения частоты возникновения гипотрофии мышц у индивидуума.
34. Применение по п.33, в котором указанная гипотрофия мышц является следствием патологии, болезни, заболевания или состояния.
35. Применение по п.34, в котором указанная патология, болезнь, заболевание или состояние является неврологическим, инфекционным, хроническим или генетическим.
36. Применение по п.35, в котором указанная патология, болезнь, заболевание или состояние представляет собой мышечную
дистрофию, мышечную атрофию, Х-сцепленную бульбарную спинальную мышечную атрофию (SBMA), кахексию, недостаточное питание, проказу, диабет, болезнь почек, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), злокачественную опухоль, почечную недостаточность в конечной стадии, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД, застойную сердечную недостаточность (CHF) или кардиомиопатию.
37. Применение по п.33, в котором указанная гипотрофия мышц является связанной с возрастом гипотрофией мышц; гипотрофией мышц, связанной с детренированностью в результате бездействия; или гипотрофия мышц является следствием хронической боли нижней части спины; ожогов; поражения или повреждения центральной нервной системы (ЦНС) ; поражения или повреждения периферических нервов; поражения или повреждения спинного мозга; химического поражения или повреждения или алкоголизма.
38. Применение по п.33, в котором указанную композицию вводят внутривенно, внутриартериально или внутримышечно в жидкой форме; подкожно имплантируют указанному индивидууму в форме пилюли; вводят перорально в жидкой или твердой форме; вводят подъязычно в жидкой или твердой форме; или указанную фармацевтическую композицию наносят местно на поверхность слизистой оболочки указанному индивидууму.
39. Применение по п.35, в котором указанная композиция представляет собой пилюлю, таблетку, капсулу, раствор, суспензию, эмульсию, эликсир, гель, крем, суппозиторий или парентеральный препарат.
40. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для повышения работоспособности мышцы, размера мышцы, мышечной силы или любой их комбинации у индивидуума.
41. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для лечения ожирения или диабета, связанного с метаболическим синдромом, у индивидуума.
42. Применение по п.41, в котором указанный индивидуум имеет гормональный дисбаланс, расстройство или заболевание.
43. Применение по п.42, в котором указанный индивидуум находится в состоянии менопаузы.
44. Применение по п.42, в котором указанный SARM увеличивает нежировую массу у индивидуума.
45. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для стимуляции или ускорения восстановления после хирургической операции.
46. Применение соединения SARM по пп.1, 2, 3 или 4 или содержащей его композиции для стимуляции или подавления сперматогенеза у мужчины.
По доверенности
140227
1/15
ФИГ. 1
2/15
2001 180 160140120100 80 60 40 20
l ill
О О
Я о
о о
'. о
о о
DHT
CMPD Ж
РТН
о о
Я о о
ЭСТРАДИОЛ
RANKL+M-CSF
ФИГ. 2
3/15
Р <0.05 по сравнению с интактными контролями, обработанными наполнителями
ФИГ.З
4/15
650
'Р <0.05 по сравнению с интактными контролями, обработанными наполнителями °Р <0.05 по сравнению с OVX-контролями, обработанными наполнителями
ФИГ. 4
5/15
т-i-i-i-i-г
Ж О О ОООО
кооооо о ОгЮОою о ООг- ION О
оо о оо ^
т-1-I-1-I-I-г
хоооооо ее о о о о о о о"~ю о ою о
OOflON О
" * • • • •
ООО о О
. Т-1-I-fill ЧХОООООО
1коооооо В О ою о
1 ciddddr
ПРОСТАТА СЕМЕННЫЕ ПУЗЫРЬКИ LEVATOR ANI
ФИГ. 5
6/15
-г-1-i-i-i-i-I-r 2 X о о о оо о х ее оо о оо о ? о о о ю о
Е О О т- Ю о
х * • * " • •
s оо ооо> т-I-I-I-г
оо о оо о
с-OQOOQO " 00 <-WNO О О О О О
SXOOOOOO IKOOOOOO to:-roooino
1 оо о о о "~
ПРОСТАТА СЕМЕННЫЕ ПУЗЫРЬКИ LEVATOR ANI
ФИГ. 6
7/15
0.01 0.03 0.10 0.30 0.75 1.00
CMPD3I (мг/сутки)
ФИГ. 7
8/15
i-i-i-i-i-i-г
"ХОООООО
1 ceo оо оо о
I О О T7- ION О
I odd ddr^
ПРОСТАТА
-i-I-T-i-m-i-г % X ООО оо о х DC ООО О О О ? О T"_fr> о ою о Е ООг ГОГ*. О I ООО О О -г-
хоооооо сеоооооо О г; го о о ю о
о о О О О г-
СЕМЕННЫЕ ПУЗЫРЬКИ LEVATOR ANI
ФИГ. 8
9/15
CMPD1 (мг/сутки)
ФИГ. 9
10/15
-S8~ 1 мг РАСТВОР -Ж-Змг РАСТВОР 10 мг РАСТВОР 30 мг РАСТВОР 100 мг РАСТВОР
ФИГ. 10
11/15
*- 3 мг капсула немикронизированная Ж- 3 мг раствор
1 i-1-Г
О 20 40 60
Время (час)
ФИГ. 11
12/15
-¦- 30 мг капсула немикронизированная
-щ-30 мг раствор
-А- 30 мг капсула микронизированная
1000
Время (час)
ФИГ. 12
13/15
100000 10000 1000
100
1 I I 1
1 3 10 30 100
Доза (мг)
ФИГ. 13
14/15
10000
1000
100'
-1-1-
10 30 100
Доза (мг)
ФИГ. 14
15/15
0 САМЦЫ
САМКИ
120 i
0 3 10 30 100
Доза, мг/кг
* Р <0.05; **Р <0.01
ФИГ. 15