EA200602242A1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/200602242 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/200602242 Полный текст описания EA200602242 20050627 Регистрационный номер и дата заявки US60/583,482 20040628 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2005/022793 Номер международной заявки (PCT) WO2006/004684 20060112 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [eaa] EAA20702 Номер бюллетеня [RU] 3-АМИНОЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Название документа A61K 31/497, A61K 31/445, A61K 31/44, C07D403/14, C07D241/04, C07D401/10 Индексы МПК [US] Ксуе Чу-Биао, Чжэн Чаншэн, Фэн Хао, Ксиа Майкл, Гленн Джозеф, Цао Ганьфэн, Меткаф Брайан В. Сведения об авторах [US] ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea200602242a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

которые являются модуляторами хемокиновых рецепторов. Соединения настоящего изобретения или их композиции можно использовать для лечения заболеваний, связанных с экспрессией и/или активностью хемокиновых рецепторов.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к соединениям формулы I

которые являются модуляторами хемокиновых рецепторов. Соединения настоящего изобретения или их композиции можно использовать для лечения заболеваний, связанных с экспрессией и/или активностью хемокиновых рецепторов.

 


2420-140724ЕА/052 3-АМИНОЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ
ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ОПИСАНИЕ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов, таких как CCR2. В некоторых вариантах, указанные соединения являются селективными в отношении CCR2. Указанные соединения можно использовать, например, для лечения заболеваний, связанных с экспрессией и активностью хемокиновых рецепторов, таких как воспалительные заболевания, иммунные заболевания и раковые заболевания.
Предпосылки изобретения
Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в больные ткани участвуют в инициировании нормальных воспалительных реакций борющихся с заболеванием. Указанный процесс, известный также как рекрутинг лейкоцитов, также связан с развитием воспалительного или автоиммунного заболевания. Возникающая в результате таких заболеваний патология обусловлена атакой защитной иммунной системы организма на очевидно нормальные ткани. Соответственно, предотвращение и блокирование рекрутинга лейкоцитов в отношении мишеневых тканей при воспалительных заболеваниях, метаболических заболеваниях, автоиммунных заболеваниях и раковых заболеваниях обеспечило бы эффективный подход к терапевтическому вмешательству.
Различные классы клеток лейкоцитов, которые участвуют в клеточных иммунных реакциях, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, природные: киллерные клетки, тучные клетки и базофилы. В большинстве случаев, моноциты и лимфоциты представляют классы лейкоцитов, которые инициируют, координируют и поддерживают хронические воспалительные реакции, и желательно блокирование этих клеток от проникновения в воспалительные сайты. Лимфоциты привлекают моноциты в сайты тканей, которые, вместе с лимфоцитами отвечают за большинство из реальных повреждений тканей, которые происходят при воспалительных заболеваниях. Известно, что инфильтрация
лимфоцитов и/или моноцитов приводит к широкому кругу хронических автоиммунных заболеваний, а также к отторжению трансплантированных органов. Такие заболевания включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, астму, гипераллергические состояния, воспалительные заболевания кишечника, волчанку, системную волчанку, рассеянный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз, идиопатический пульмонарный фиброз, дерматомиозит, пемфигоид кожи и родственные заболевания, (например, Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), гломерулонефрит, васкулит, гепатит, диабет, отторжение аллотрансплантата, и заболевание трансплантат-против-хозяина.
Способ, посредством которого лейкоциты покидают поток крови, накапливаются в воспалительных сайтах и дают старт заболеванию, имеет, как считают, ло меньшей мере, три стадии, которые были описаны как (1) скатывание, (2) активация/плотная адгезия и (3) трансэндотелиальная миграция [Springer, Т. А., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859873 (1991); Butcher, E. C, Cell 67:1033-1036 (1991)]. Вторая стадия опосредствована на молекулярном уровне
хемоаттрактантными рецепторами. Хемоаттрактантные рецепторы, на поверхности лейкоцитов связывают хемоаттрактантные цитокины, которые секретируют клетки в сайте выраженного повреждения или инфицирования. Связывание рецептора активирует лейкоциты, повышает адгезионную способность адгезионных молекул, которые опосредствуют трансэндотелиальную миграцию, и промотируют направленную миграцию клеток в направлении источника хемоаттрактантных цитокинов.
Хемотаксические цитокины (лейкоцитные
хемоаттрактант/активирующие факторы), известные также как хемокины, известны также как интеркрины и SIS цитокины, и являются группой воспалительно/иммуномодуляторных полипептидных факторов с молекулярным весом 6-15 кДа, которые выделяются широким кругом клеток, таких как макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, фибробласты, сосудистые эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, и
тучные клетки, в сайтах воспалений (reviewed in Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909928 (1997)). Кроме того, хемокины были описаны Oppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., и Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Хемокины обладают способностью стимулировать направленную миграцию клеток, процесс, известный как хемотаксис. Хемокины можно сгруппировать в два основные субсемейства, на основании того, расположены ли два аминоконцевых цистеиновых остатка непосредственно рядом (СС семейство), или они разделены одной аминокислотой (СХС семейство). Указанные различия коррелируют с организацией двух субсемейств в два различных генных кластера. В каждом генном кластере хемокины обычно демонстрируют сходство
последовательностей от 25 до 601. СХС хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), активирующий нейтрофилы белок-2 (NAP-2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA), являются хемотаксическими главным образом для нейтрофилов и Т лимфоцитов, тогда как СС хемокины, такие как RANTES, М1Р-1а, MIP-ip, моноцитные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4, и МСР-5) и эотаксины (-1 и -2) являются хемотаксическими для, наряду с другими типами клеток, макрофагов, Т лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Существуют также хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба С хемокины), и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не попадают ни в одно из основных субсесмейств хемокинов.
МСР-1 (известный также как MCAF (сокращение для макрофагомый хемотаксичекий и активирующий фактор) или JE) представляет собой СС хемокин, продуцируемый
моноцитами/макрофагами, клетками гладкой мускулатуры,
фибробластами, и сосудистыми эндотелиальными клетками, и вызывает миграцию клеток и клеточную адгезию моноцитов (см. например Valente, A. J. , et al. , Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, К., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, Т., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins,
B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), memory T лимфоцитов (см. например Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T лимфоцитов (см. например Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) и природных киллерных клеток (см. например Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), также как опосредствуют выделение гистамина базофилами (см. например Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.
C, et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Кроме того, сообщалось о высокой экспрессии МСР-1 при заболеваниях, при которых, как считают, накопление моноцитов/макрофагов и/или Т клеток является важным для инициирования и развития заболеваний, таких как атеросклероз (см. например Hayes, I. М. , et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 3S7; Takeya, M. . et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см. например Koch, А. Е., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, Т., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), нефрит (см. например Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, Т., at al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), нефропатия (см. например Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12( 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), пульмонарный фиброз, пульмонарный саркоидоз (см. например Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), астма (см. например Karina, М., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, Т. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R. , et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), рассеянный склероз (см. например McManus, С, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), псориаз (см. например
Gillitzer, R. , et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), воспалительные заболевания кишечника (см. например Grimm, М. С., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), миокардит (см. например Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), эндометриоз (см. например Jolicoeur, С, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), внутрибрюшинная адгезия (см. например Zeyneloglu, Н. В., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см. например Aurust, Р., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), хроническое заболевание печени (см. например Marra, F. , et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), вирусный менингит (см. например Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см. например Wong, М.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24,1179) и сепсис (см. например Salkowski, С. A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Кроме того сообщалось, что анти-МСР-1 антитела демонстрируют ингибирующий эффект или терапевтический эффект в моделях на животных в отношении ревматоидного артрита (см. например Schimmer, R. С, et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), рассеянного склероза (см. например Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), нефрита (см. например Lloyd, С. M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, Т., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), астмы (см. например Gonzalo, J.-A.p et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), атеросклероза (см. например Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), гиперчувствительности замедленного типа (см. например Rand, М. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), пульмонарной гипертензии (см. например Kimura, Н., et al. , Lab. Invest., 1998, 78, 571) и внутрибрюшинной адгезии (см. например Zeyneloglu, Н. В., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Пептидный антагонист МСР-1, МСР-1 (97 6), как сообщалось, ингибирует артрит в модели на мышах (см. Gong, J.-H., J. Exp., 4 ed., '.997, 186, 131), также как исследования на МСР-1-дефицитных мышах показали, что МСР-1
являются существенными для рекрутинга моноцитов in vivo (см. Lu, В., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601/ Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).
Хроническое обструктивное пульмонарное заболевание попадает в число наиболее обычных причин смертности в западных сообществах. Оно характеризуется прогрессирующим снижением функции легких, которое лишь частично восстанавливается бронхолитическими лекарствами. СОРЕ) характеризуется хроническим воспалением в дыхательных путях или альвеолах, которое отличается от того, что наблюдается при астме, и включает повышенные количества нейтрофилов,, макрофагов, CD8+T клеток, и/или тучных клеток в стенках дыхательных путей, в альвеолярных отделах и в гладкой мускулатуре сосудов. Считают, что цитокины, связанные с COPD, включают фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон (IFN)-гамма, интерлейкин (IL)-l бета, IL-6, IL-8 и МСР-1. Известно, что CCR2 является рецептором для МСР-1, и последние данные подтверждают роль, которую играют МСР-1 и CCR2 в коррекции дыхательных путей и воспалениях непосредственно, или через посредство макрофагов. Так, антагонисты CCR2 являются привлекательным подходом к терапевтическому лечению COPD (De Boer, W. I., Chest, 2002, 121, 209S-218S).
Литературные источники свидетельствуют, что хемокины, такие как МСР-1 и М1Р-1а притягивают моноциты и лимфоциты к болезненным сайтам, и опосредсти;уют их активацию, и таким образом считают, что они тесно связаны с инициированием, развитием и поддержанием заболеваний, в которых существенную роль играют моноциты и лимфоциты, таких как атеросклероз, диабет, рестеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, пульмонарный фиброз, миокардит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, нейропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см. например Rovin, В. Н., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy и
Astma Proc, 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M. , et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
Хемокины связываются с поверхностными рецепторами специфических клеток, принадлежащими к семейству связанных с G-белком семи-трансмембранными-доменными белками (обзор Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), которые носят название "хемокиновые рецепторы". После связывания с родственными для них лигандами, хемокиновые рецепторы преобразуют
внутриклеточный сигнал через сопутствующие тримерные G белки, что приводит, наряду с другими реакциями, к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция, к изменениям формы клеток, к усиленной экспрессии клеточных адгезионных молекул, к дегрануляции и промотированию миграции клеток.
Гены, кодирующие рецепторы специфических хемокинов, были клонированы, и известно, что указанные рецепторы являются соединенными с G белком семи-трансмембранными рецепторами, присутствующими на различных популяциях лейкоцитов. До настоящего времени были идентифицированы, по меньшей мере, шесть СХС хемокиновых рецепторов, (CXCR1-CXCR6) и девять СС хемокиновых рецепторов, (CCR1-CCR8 и CCR10). Например IL-8 является лигандом для CXCR1 и CXCR2, М1Р-1а является лигандом для CCR1 и CCR5, и МСР-1 является лигандом для CCR2A и CCR2B (для ссылки, см. например, Holmes, W. Е., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F. , et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Ccmmun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C, et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem. , 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M. , Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633) . Сообщалось, что воспаление легких и образование гранулемы подавляются у CCRl-дефицитных мышей (см. Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C,
et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), и что рекрутинг макрофагов и образование атеросклеротических поражений снижается у CCR2-дефицитных мышей (см. Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, Т., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).
Хемокиновые рецепторы, известны также как сорецепторы для проникновения вирусов, что приводит к вирусной инфекции, такой как, например, HIV инфекция. Обратная транскрипция и процессинг белка являются классическими стадиями жизненного цикла вирусов, для блокирования которого создают противоретровирусные терапевтические агенты. Хотя многие новые лекарства, которые, как считают, блокируют проникновение вирусов, являются многообещающими, в настоящее время не существует агента, к которому HIV-1 не был бы способен приобрести резистентность. Множественные циклы репликации вирусов необходимы для создания генетического многообразия, которое составляет основу резистентности. Комбинированная терапия, при которой репликация максимально подавляется, остается краеугольным камнем лечения ингибиторами проникновения, также как и другими агентами. Считают, что борьба с процессом проникновения вирусов на многих стадиях перспективна для синергического взаимодействия (Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 20C2, 22(3), 681.)
HIV-1 проникновение в CD4(+) клетки требует
последовательных взаимодействий гликопротеинов вирусной оболочки с CD4 и сорецепторами, такими как хемокиновые рецепторы, CCR5 и CXCR4. Приемлемым подходом к блокированию указанного процесса является использование небольших молекул антагонистов функций сорецепторов., ТАК-77 9 молекула является одним из таких антагонистов CCR5, действие которого заключается в предотвращении HIV-1 инфекции. ТАК-77 9 ингибирует HIV-1 репликацию на стадии слияния мембран, за счет блокирования взаимодействия гликопротеина вирусной поверхности др120 с CCR5. Сайт связывания для ТАК-77 9 на CCR5 расположен вблизи внеклеточной поверхности рецептора, внутри полости,
образующейся между трансмембранными спиралями 1, 2, 3, и 7 (Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639).
Считают, что хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR5, используют как сорецепторы, тропичные для Т клеток (Х4) и тропичные для макрофагов (R5) HIV-1 штаммы, соответственно, для проникновения в свои клетки-хозяева. Распространение R5 штаммов HIV-1 на CD4 лимфоциты и макрофаги требует экспрессии CCR5 сорецепторов на поверхность клеток. Индивидуумы, у которых отсутствуют CCR5 (CCR5 дельта 32 гомозиготный генотип), являются фенотипически нормальными, и резистентны в отношении инфекции HIV-1. Проникновение вирусов можно ингибировать природными лигандами для CXCR4 (СХС хемокин SDF-1) и CCR5 (СС хемокины RANTES, М1Р-1альфа и М1Р-1бета). Первым непептидным соединением, которое взаимодействует с CCR5, но не с CXCR4, является производное четвертичного аммония под названием ТАК-779, которое обладает также эффективной, но переменной, анти-HIV активностью (De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Suppl. 1, 19).
SCH-C (SCH 351125) является другой малой молекулой ингибитором проникновения HIV-1 через CCR5 сорецептор. SCH-C, соединение оксим-пиперидина, является специфическим
антагонистом CCR5, по данным анализов связывания множества рецепторов и анализа преобразования сигналов. Указанное соединение специфически ингибирует HIV-1 инфекцию, опосредствованную CCR5 в U-87 астроглиомных клетках, но не оказывает воздействия на инфицирование экспрессирующих CXCR4 клеток. (Strizki et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718 и Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336).
AD101, химически родственный SCH-C, также ингибирует проникновение вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1) через CCR5 человека. Было обнаружено, что AD101 ингибирует проникновение HIV-1 через CCR5 резус-макак, тогда как SCH-C не ингибирует. Среди восьми остатков, которые отличаются в вариантах сорецепторов человека и макак только один, метионин
198, отвечает за невосприимчивость CCR5 макак к ингибированию за счет SCH-C. Положение 198 находится в CCR5 трансмембранной (ТМ) спирали 5, и не расположено внутри определенного ранее сайта связывания для AD101 и SCH-C, который включает остатки в ТМ спиралях 1, 2, 3, и 7. На основании результатов исследования замещения аминокислот в CCR5, было выдвинуто предположение, что участок CCR5 вблизи остатка 198 может оказывать влияние на конформационное состояние указанного рецептора. (Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8), 4134),
Идентификация соединений, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов, представляет желательный конструктивный подход к необходимой разработке фармакологических агентов для лечения заболеваний, связанных с активностью хемокиновых рецепторов. Соединения настоящего изобретения помогают удовлетворить эти и другие запросы..
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I:
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы, где значения параметров представлены далее.
В настоящем изобретении предложены далее композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении предложены далее способы модулирования активности хемокинэвого рецептора, включающие осуществление взаимодействия указанного хемокинового рецептора с соединением формулы I.
В настоящем изобретении предложены далее способы лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора у пациента, включающие введение
указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении предложено далее раскрытое здесь соединение для использования в терапии.
В настоящем изобретении предложено далее раскрытое здесь соединение для получения лекарства для использования в терапии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения
В настоящем изобретении предложены, наряду с другими, соединения формулы I:
R7 О z^v EIR8 \ V^LA/.Y
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы, где:
пунктирная линия обозначает необязательную связь; W представляет:
KZ3H Крн
VTpR*1 ИЛИ ^В1 .
V представляет N, N0 или CR5; X представляет N, N0 или CR2;
Y представляет N, N0 или CR3;
Z представляет N, N0 или CR4; где не более чем один из X, Y и Z представляет N0;
А представляет О, S, CRCRD; или NRF;
RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н, ОН, галоген, С]_б алкил, Ci-б алкенил, С]-б алкинил, Ci-б галогеналкил, Ci_6 алкокси, Ci-б галогеналкокси, гетероциклил, карбоциклил, NR10R12, NR10CO2Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-RU, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, SC2R10; или SO2-NR10R12;
Rc и RD каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б
алкил, Ci-б галогеналкил, Ci_6 алкокси, Ci-б галогеналкокси, Ci_6 тиоалкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, NR10R12, NR10CO2Ru; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12, где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci-б алкокси, и Ci_6 галогеналкила, и где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси,
гетероциклилалкил, и карбоциклилалкил каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, галогена, Ci-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
RF представляет H, OH, Ci_6 алкил, Ci-6 галогеналкил, Ci-e алкокси, Ci-б галогеналкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12, где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci-б алкокси, и Ci-б галогеналкила, и где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, и
карбоциклилалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2_б алкенила, С2.6 алкинила, галогена, Сх-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR1:'C (0) R14, NR15C (0) OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
R1 представляет Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, Ci_6 гидроксиалкил, -(Со-б алкил)-О-(Ci-б алкил), - (С0-б алкил) -S- (Ci-б алкил), -(Со-б алкил)-(Сз_7 циклоалкил) - (С0-б алкил), ОН, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, карбоциклил, гетероциклил, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 или CR10RnOCOR10;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-б галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci_6 галогеналкокси, Ci-6 тиоалкокси, NR10R12, NR10C02Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, гетероциклил, карбоциклил,
карбоциклилокси, гетероциклилокси, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или 3O2-NR10R12;
R7 представляет H или Ci_6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, СО2Н, С02- (Ci-б алкила) или С1-3 алкокси;
R8 и R8' каждый независимо представляет Н, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, галоген, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкил, С3-б циклоалкилокси, ОН, CO2R10, OCOR10; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из F, Ci-з алкокси, ОН или C02R10;
или R7 и R8 вместе образуют мостиковую С2-4 алкиленовую или -(Со-2 алкил)-О-(Ci-з алкил)- группу с образованием 5-7 членного кольца;
или R8 и R8' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
R9 и R9' каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, галоген, Ci-з алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилокси, ОН, CO2R10, OCOR10, где указанный Ci-б алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из F, С1-3 алкокси, ОН или CO2R10;
или R9 и R9' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированную 3-7 членную циклоалкильную группу или 3-7 членную гетероциклоалкильную группу;
R10 представляет Н, Ci-б алкил, бензил, фенил и С3-6 циклоалкил, где указанный Ci-б алкил, бензил, фенил, или С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, С1-3 галогеналкила, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С02Н и C02-(Ci_6 алкила);
R11 представляет Н, ОН, Ci-б алкил, Ci-б алкокси, бензил, фенил, бензилокси, фенилокси, С3-6 циклоалкил или Сз-6 циклоалкилокси, где указанный Ci-б алкил, Ci-б алкокси, бензил, фенил, бензилокси, фенилокси, С3-6 циклоалкил или С3-6 циклоалкилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями,
выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, С02Н, С02-(Ci-б алкила) и CF3;
R12 представляет Н, Ci-б алкил, бензил, фенил, или С3-6 циклоалкил, где указанный Ci-б алкил, бензил, фенил или С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з галогеналкила, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкокси, С02Н, и С02- (Ci-б алкила) ;
R13 и R14 каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, Ci-6 галогеналкил, С2-б алкенил, С2-б алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
R15 и R16 каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, Ci-б галогеналкил, С2-б алкенил, С2_б алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6 членную гетероциклильную группу;
р представляет 0 или 1; и
при условии, что если А представляет О и один из R8 и R8 представляет Н, другой из R8 и R8' отличается от Ci_3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкилокси или ОН.
В настоящем изобретении предложены далее, наряду с другими, соединения формулы II:
R9-
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы, где:
пунктирная линия обозначает необязательную связь; W представляет:
V Тр R*1 ИЛИ rB1 .
X представляет N, N0 или CR2;
Y представляет N, NO или CR3;
Z представляет N, NO или CR4; где не более чем один из X, Y и Z представляет N0;
А представляет О, S, CRCRD; или NRF;
RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н, ОН, галоген, Ci-6 алкил, Ci-б алкенил, C:L-6 алкинил, Ci-e галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, гетероциклил, карбоциклил, NR10R12, NR10C02Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, SG2R10; или SO2-NR10R12;
Rc и RD каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, Ci-6 тиоалкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, NR10R12, NR10CO2R1:L; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12, где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci-б алкокси, и Ci-б галогеналкила, и где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси,
гетероциклилалкил, и карбоциклилалкил каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, галогена, Ci-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
RF представляет H, OH, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, Ci-e алкокси, Ci-6 галогеналкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, S0R10, S02R10; или SO2-NR10R12, где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci-б алкокси, и Ci-б галогеналкила, и где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, и
карбоциклилалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, галогена, Ci-4 галогеналкила, CN, N02, 0R:-3, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C (0) OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
R1 представляет Ci-б алкил, Ci-б галогеналкил, (Со-б алкил) -0-(Ci-б алкил) , (Со-б алкил) -S- (Ci-e алкил) , (Со-б алкил) - (Сз_7 циклоалкил) - (Со-б алкил), ОН, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, карбоциклил, гетероциклил, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10RnCO2R10 или CR10R11OCOR10 ;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, Ci-6 тиоалкокси, NRL0R12, NR10CO2Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, гетероциклил, карбоциклил,
карбоциклилокси, гетероциклилокси, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12;
R7 представляет H или Ci-б алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, C02H, С02- (Ci-6 алкила) , или Ci-з алкокси;
R8 и R8' каждый независимо представляет Н, Ci-e алкил, галоген, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкокси, Сз-б циклоалкил, Сз-б циклоалкилокси, ОН, C02R10, 0C0R1C; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен одним илл более из заместителей, выбранных из F, Ci-з алкокси, ОН или C02R10;
или R7 и R8 вместе образуют мостиковую С2.4 алкиленовую или -(Со-2 алкил) -О- (Ci-з алкил)- группу с образованием 5-7 членного кольца;
или R8 и R8' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
R9 и R9' каждый независимо представляет Н, Ci-e алкил, галоген, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, Сз_б циклоалкил, Сз_б циклоалкилокси, ОН, C02R10, OCOR10 , где указанный Ci-б алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из F, Ci_3 алкокси, ОН или C02R10;
или R9 и R9' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированную 3-7 членную циклоалкильную группу или 3-7 членную гетероциклоалкильную группу;
R10 представляет Н, Ci-e алкил, бензил, фенил, или Сз-б
циклоалкил, где указанный Ci_6 алкил, бензил, фенил, или Сз-б циклоалкил, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з галогеналкила, Ci-з алкокси, Ci_3 галогеналкокси, С02Н, и С02- (Ci-6 алкила) ;
фенил, бензилокси, фенилокси, Сз-б циклоалкил или С3-6 циклоалкилокси, где указанный Ci-б алкил, Ci-б алкокси, бензил, фенил, бензилокси, фенилокси, С3-6 циклоалкил или Сз-б циклоалкилокси, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-3 алкила, С1-3 алкокси, С02Н, С02-(Ci-б алкила) и CF3;
R12 представляет Н, Ci-б алкил, бензил, фенил, или С3-6 циклоалкил, где указанный Ci-б алкил, бензил, фенил, или Сз-б циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 галогеналкила, Ci-з алкокси, Ci_3 галогеналкокси, С02Н, и С02-(Ci_6 алкила) ;
R13 и R14 каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, С1-6 галогеналкил, С2_б алкенил, С2-б алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
R15 и R16 каждый независимо представляет Н, Ci-6 алкил, Ci-e галогеналкил, С2_б алкенил, С2_6 алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил или циклоалкилалкил;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6 членную гетероциклильную группу;
р представляет 0 или 1; и
при условии, что если А представляет О, и один из R8 и R8 представляет Н, другой из R8 и R8' отличается от Ci-з алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкилокси или ОН.
В некоторых вариантах W представляет
R 11
представляет Н, ОН, Ci_6 алкил, Ci-б алкокси, бензил,
В некоторых вариантах W представляет
RB1 .
некоторых
вариантах
V представляет
CR5.
некоторых
вариантах
X представляет
CR2.
некоторых
вариантах
Y представляет
CR3.
некоторых
вариантах
Z представляет
CR4.
некоторых
вариантах
X представляет
некоторых
вариантах
Z представляет
некоторых
вариантах
оба X и Z представляют N.
некоторых
вариантах
X представляет CR2; Y i
CR3; и Z представляет CR4.
В некоторых вариантах V представляет CR5, X представляет CR2; Y представляет CR3; и Z представляет CR4.
В некоторых вариантах не более чем 2 из V, X, Y, и Z представляют N.
В некоторых вариантах, по меньшей мере, 2 из V, X, Y, и Z отличаются от N и N0.
В некоторых вариантах ни один из V, X, Y, и Z не представляют N и N0.
В некоторых вариантах 1 из V, X, Y, и Z представляет N.
В некоторых вариантах 2 из V, X, Y, и Z представляют N.
В некоторых вариантах А представляет О.
В некоторых вариантах А представляет CRCRD.
В некоторых вариантах А представляет CRCRD, один из Rc и RD представляет ОН или Ci_6 алкокси, и другой из Rc и RD представляет гетероциклил и карбоциклил, где указанный гетероциклил и карбоциклил необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2-б алкенила, С2-б алкинила, галогена, С1-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR1;'R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S (0) NR15R16 или S02NR15R16.
В некоторых вариантах RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-б алкенил, Ci-6 алкинил, Ci-б галогеналкил, Ci-б алкокси или Ci-б галогеналкокси.
В некоторых вариантах RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н, ОН или Ci_6 алкокси.
В некоторых вариантах RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет, Н или ОН.
В некоторых вариантах RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н.
В некоторых вариантах R1 представляет Ci-б алкил, Ci-б гидроксиалкил, -(Со-б алкил) -О- (Ci-6 алкил), или гетероциклил (например, 3-7 членную гетероциклоалкильную группу, такую как тетрагидрофуранил).
В некоторых вариантах R1 представляет - (Со-б алкил) -О- (Ci-6 алкил).
В некоторых вариантах R1 представляет Ci_6 алкил.
В некоторых вариантах R1 представляет проп-2-ил.
В некоторых вариантах один из R5 и R6 отличается от Н.
В некоторых вариантах один из R5 и R6 представляет
Ci_4 галогеналкил.
В некоторых вариантах R6 представляет С1-4 галогеналкил. В некоторых вариантах R6 представляет CF3. В некоторых вариантах R7 представляет Н.
В некоторых вариантах один из R8 и R8' представляет Н и другой представляет Ci-б алкил, Ci-б алкил или галоген.
В некоторых вариантах один из R8 и R8' представляет Н и другой представляет Ci-б алкил.
В некоторых вариантах один из R8 и R8' представляет Н и другой представляет метил или этил.,
В некоторых вариантах R9 и R9' оба представляют Н.
В некоторых вариантах р представляет 0.
В некоторых вариантах р представляет 1.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения имеют формулу 1а:
la.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения имеют формулу lb, Ic или Id:
Id.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения имеют формулу 1е или If:
R9V\ W k^N Z R6
If.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения имеют формулу Ig:
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения имеют формулу In и Ii:
В различных местах рассматриваемого описания заместители соединений настоящего изобретения классифицированы по группам или интервалам. Специально подразумевается, что настоящее изобретение включает каждую и каждую отдельную субкомбинацию членов таких групп и интервалов. Например, термин "Ci-б алкил" в частности обозначает метил, этил, Сз алкил, С4 алкил, С5 алкил, и Сб алкил.
Для соединений настоящего изобретения, в которых переменные встречаются более одного раза, каждое из переменных может быть отличающимся фрагментом, выбранными из группы Маркуша, определяющей переменные. Например, если раскрыта структура, содержащая две R группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, эти две R группы могут представлять различные фрагменты, выбранные из группы Маркуша, определенной для R.
Далее предполагается, что некоторые отличительные особенности настоящего изобретения, которые для ясности раскрыты в контексте отдельных вариантов, могут также быть
представлены в комбинации в одном варианте. И наоборот, различные характеристические особенности настоящего
изобретения, которые для краткости раскрыты в контексте одного варианта, могут быть также представлены отдельно, или в любой подходящей подкомбинации.
Используемый в описании термин "алкил" означает насыщенную углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильной группы включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до около 20, от 2 до около 20, от 1 до около 10, от 1 до около 8, от 1 до около 6, от 1 до около 4, или от 1 до около 3 атомов углерода.
Используемый в описании термин, "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе.
Используемый в описании термин, "С2_4 алкилен" относится к алкиленовым группам, состоящим из от 2 до 4 атомов углерода.
Используемый в описании термин, "алкенил" относится к алкильной группе, содержащей одну или более из двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п.
Используемый в описании термин "алкинил" относится к алкильной группе, содержащей одну или более из тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п.
Используемый в описании термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, содержащей один или более из галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильной группы включают CF3, C2F5, CHF2, CCI3, СНС12, С2С15, и т.п.
Используемый в описании термин "арил" относится к моноциклическим и полициклическим (например, содержащим 2, 3 и 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах арильные группы содержат от б до около 20 атомов углерода.
Используемый в описании термин "карбоциклил" обозначает группы, которые являются насыщенными (т.е., не содержат двойных и тройных связей) или ненасыщенными (т.е., содержат одну или более двойную и тройную связи) циклическими углеводородными фрагментами. Карбоциклильные группы могут быть моно- , поли-(например, 2, 3 и 4 конденсированных кольца) или спироциклическими. Примеры карбоциклильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, 1,3-циклопентадиенил, циклогексенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил, фенил, и т.п. Карбоциклильные группы могут быть ароматическими (например, "арил") или неароматическими (например, "циклоалкил"). В некоторых вариантах, карбоциклильные группы могут содержать от около 3 до около 30 атомов углерода, от около 3 до около 20, от около 3 до около 10, или от около 3 до около 7 образующих кольцо атомов углерода.
Используемый в описании термин "циклоалкил" относится к неароматическим карбоциклам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 и 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, такие как спиро кольцевые системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил,
циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. Включены также в определение циклоалкила фрагменты, которые содержат одно или более из ароматических колец, которые конденсированы (т.е., имеют общую связь с) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. В некоторых вариантах, циклоалкильные группы могут содержать от около 3 до около 10, от около 3 до около 10, или от около 3 до около 7 образующих кольцо атомов углерода. В некоторых вариантах, циклоалкильные группы могут содержать 0, 1, 2, 3, 4 или 5 двойных или тройных связей. В еще других вариантах, один или более из образующих кольцо атомов углерода циклоалкильной группы может быть замещен оксо или сульфидо
группой.
Используемые в описании термины "гетероциклил" или "гетероцикл" относятся к насыщенному или ненасыщенному циклическому углеводороду, где один или более из образующих кольцо атомов углерода циклического углеводорода заменен гетероатомом, таким как О, S или N. Гетероциклильные группы могут быть ароматическими (например, "гетероарил") или неароматическими (например, "гетероциклоалкил").
Гетероциклильные группы могут также соответствовать гидрированным или частично гидрированным гетероарильным группам. Гетероциклильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированные кольца) кольцевые системы. Гетероциклильные группы могут быть охарактеризованы как содержащие 3-14 или 3-7 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах гетероциклильные группы могут содержать, в дополнении к, .по меньшей мере, одному гетероатому, от около 1 до около 13, от около 2 до около 10, или от около 2 до около 7 атомов углерода, и могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом. В следующих вариантах, любой образующий кольцо атом углерода или гетероатом может быть окислен (например, может содержать оксо или сульфидо заместитель) или атом азота может быть кватернизован. Примеры гетероциклильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, и т.п., также как и любые из групп, перечисленные далее для терминов "гетероарил" и "гетероциклоалкил". Дальнейшие примеры гетероциклов включают пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 3, б-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птерицинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил,
пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил,
тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1, 3,4-триазолил, ксантенил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1, 2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил,
хинуклидинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил,
бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, метилендиоксифенил,
морфолинил, нафтиридинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил,
фуразанил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил,
изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил и изоксазолил. Дальнейшие примеры гетероциклов включают азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6-дигидропиридин-1-ил, 2,З-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9-
тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-е]пиридин-6-ил, 3,4,10,10а-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4а,5,6-
гексагидропиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, пиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[f]изохинолин-3-ил, 1,4,4а,5,6,10Ь-гексагидро-2Н-бензо[f]изохинолин-3-ил,
3,За,8,8а-тетрагидро-1Н-2-аза-циклопента[а]инден-2-ил, и 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-1-ил, азепан-1-ил.
Используемый в описании термин "гетероарильные" группы относится к ароматическому гетероциклу, содержащему, по меньшей
мере, один гетероатомный член кольца, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничений, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил,
изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах, гетероарильная группа содержит от 1 до около 20 атомов углерода, и в следующих вариантах от около 3 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах, гетероарильная группа содержит от 3 до около 14, от 3 до около 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах гетероарильная группа содержит от 1 до около 4, от 1 до около 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Используемый в описании термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическим гетероциклам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, в которых один или более из образующих кольцо атомов углерода заменен гетероатомом, таким как О, N или S атом. Примеры "гетероциклоалкильных" групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан,
пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Включены также в определение гетероциклоалкила фрагменты, которые содержат одно или более из ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь с) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталимидил, нафталимидил, и бензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовые или изоиндоленовые группы. В некоторых вариантах гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до около 20 атомов углерода, и в следующих вариантах от около 3 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах гетероциклоалкильная группа
содержит от 3 до около 14, от 3 до около 7, или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до около 4, от 1 до около 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах гетероциклоалкильная группа содержит 0-3 двойные связи. В некоторых вариантах гетероциклоалкильная группа содержит 0-2 двойные или тройные связи.
Используемый в описании термин "спироциклил" относится к 3-14 членной циклоалкильной и 3-14 членной гетероциклоалкильной группе, один атом которой является также атомом другой циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, к которой она присоединена.
Используемый в описании термин "гало" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
Используемый в описании термин "алкокси" относится к -0-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.
Используемый в описании термин, "тиоалкокси" относится к -S-алкильной группе.
Используемый в описании термин "галогеналкокси" относится к -О-галогеналкильной группе. Примером галогеналкокси группы является OCF3.
Используемый в описании термин "карбоциклилокси" относится к -О-карбоциклилу.
Используемый в описании термин "циклоалкилокси" относится к -О-циклоалкилу.
Используемый в описании термин "карбоциклилалкил" относится к алкилу, замещенному кар> боциклилом.
Используемые в описании термины "аралкил" и "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
Используемый в описании термин "циклоалкилалкил" относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой.
Используемый в описании термин "гетероциклилалкил" относится к алкильному фрагменту, замещенному
гетерокарбоциклильной группой. Примеры гетероциклилалкильных
групп включают "гетероарилалкил" (алкил, замещенный гетероарилом) и "гетероциклоалкилалкил" (алкил, замещенный гетероциклоалкилом). В некоторых вариантах
гетероциклилалкильные группы содержат от 3 до 24 атомов углерода в дополнении к, по меньшей мере, одному образующему кольцо гетероатому.
Используемый в описании термин "оксо" относится к =0.
Раскрытые здесь соединения могут быть асимметричными (например, содержащими один или более из стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, если нет других указаний. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны специалистам, к ним относятся такие, как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, C==N двойные связи и т.п. также могут присутствовать в раскрытых здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры включены в настоящее изобретение. Цис и трас геометрические изомеры соединений настоящего изобретения раскрыты, и их можно выделить в виде смеси изомеров или в виде выделенных изомерных форм.
Разделение рацемических смесей соединений можно осуществить любым из многочисленных способов, известных специалистам. Пример способа включает фракционную
перекристаллизацию, используя "хир> альную разрешающую кислоту", которая является оптически активной, образующей соль органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D и L формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты и различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как р-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для способов фракционной кристаллизации, включают
стереоизомерно чистые формы а-метилбензиламина (например, S и R формы или диастереоизомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина, N-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2-диаминоциклогексана и т.п.
Разделение рацемических смесей можно также осуществить, используя элюирование на колонке заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящие для элюирования композиции растворителей могут определить специалисты.
Соединения настоящего изобретения включают также таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры.
Соединения настоящего изобретения могут включать также все изотопы атомов, встречающиеся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают атомы с одним и тем же атомным номером, но с различными массовыми числами. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Выражение "фармацевтически приемлемый", в том смысле, как здесь использовано, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозовым формам, которые, с точки зрения объема медицинских знаний, пригодны для использования в контакте с тканями людей или животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением преимущество/риск.
Настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли раскрытых здесь соединений. В том смысле, как здесь использован термин "фармацевтически приемлемые соли", он относится к производным раскрытых здесь соединений, где исходное соединение модифицируют, превращая существующие кислотные или щелочные фрагменты в их солевые формы. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины; соли щелочей и органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают обычные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония исходных
соединений, образованных, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходных соединений, которые содержат щелочные или кислотные фрагменты, обычными химическими способами. Обычно такие соли можно получить, осуществляя взаимодействие формы свободной кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух; обычно предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол и ацетонитрил. Список подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые включены сюда для ссылки в своей полноте.
Настоящее изобретение включает также пролекарственные формы раскрытых здесь соединений. В том смысле как здесь использован термин "пролекарственные формы", он относится к любым ковалентно связанным носителям, которые выделяют активное исходное лекарство после введения млекопитающему.
Пролекарственные формы можнс получить, модифицируя присутствующие в соединениях функциональные группы таким образом, что указанные модификации расщепляются или в результате рутинных манипуляций, или in vivo до исходных соединений. Пролекарственные формы включают соединения, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная или карбоксильная группы связаны с любой группой, которая, после введения в организм млекопитающего, отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарственных форм включают, но ими не ограничиваются, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп соединений настоящего изобретения. Получение и использование
пролекарственных форм обсуждается Т. Higuchi и V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design,
ed. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены сюда для ссылки в их полноте.
Синтез
Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, можно получить, используя известные способы органического синтеза, и можно синтезировать в соответствии с любым из многочисленных возможных способов синтеза.
Реакции для получения соединений настоящего изобретения можно вести в подходящих растворителях, которые легко может выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть практически не взаимодействующими с исходными материалами (реагентами) промежуточными соединениями и продуктами при температурах, прк которых происходит реакция, например, при температурах, которые находятся в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Указанную реакцию можно вести в одном растворителе или в смеси двух или более растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать растворители, подходящие для этой конкретной стадии реакции.
Получение соединений настоящего изобретения может включать защиту различных химических групп и удаление указанных защитных групп. Необходимость введения и удаления защитных групп и выбор соответствующих защитных групп может легко осуществить специалист в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в книге T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая включена сюда для ссылки в ее полноте.
За ходом реакции можно следить, используя любой подходящий известный специалистам способ. Например, образование продукта можно контролировать, используя спектроскопические методы, такие как спектроскопия ядер> ного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С) инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия или хроматография, такая как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Примеры способов получения соединений настоящего изобретения представлены на схемах 1-13 далее, где составляющие члены представленных формул определены здесь.
3-аминопентанкарбоновые кислоты формул 1-5 можно получить, используя протокол, представленный на схеме 1. Коммерчески доступные карбоновые кислоты 1-1 можно превратить в сложные эфиры, такие как метиловый эфир, обрабатывая их смесью иодометан/карбонат калия в ДМФ. Полученный сложный эфир 1-2 можно подвергнуть алкилированию галогенидом, таким как иодид (R1!), используя основание, такое как гексаметилдисилазид лития (LHMDS), получая алкилированный продукт 1-3 в виде смеси цис и транс диастереоизомеров (отношение 4:1). Находящийся в меньшем количестве транс диастереоизомер можно удалить, используя кристаллизацию с последующим гидролизом сложного эфира до кислоты. Полученную энантиомерно чистую кислоту 1-4 можно подвергнуть гидрированию, используя катализатор, такой как Pd-С, получая насыщенную карбоновую кислоту 1-5.
Схема 1
1-6
Циклопентанкарбоновые кислоты формулы 2-5 можно получить, используя методику, изображенную на схеме 2. Коммерчески доступные 3-оксоциклопентанкарбоновые кислоты 2-1 можно превратить в сложные эфиры, такие как метиловый эфир. Кетон
полученного сложного эфира 2-2 можно защитить, обрабатывая триметилортоформиатом в присутствии кислотного катализатора, такого как паратолуолсульфоновая кислота. Алкилирование полученного кеталя 2-3 алкилиодидом (R1!) можно осуществить, используя основание, такое как LHMDS. В результате гидролиза алкилированного сложного эфира 2-4 основанием, таким как LiOH, NaOH или КОН, получают карбоновые кислоты формулы 2-5.
Схема 2
0=О^0Н ' ° <У^омв (tm)0F/pTSA"
2-1 2-2
? О
LHMDS/THF о . 1 ОН"
2-3
2-5
Производные пиперазина можно получить, используя способ, представленный на схеме 3. В результате реакции присоединения производного пиперазина формулы 3-2 и производного иодобензола формулы 3-1 в присутствии иодида меди(1) и фосфата калия получают промежуточное соединение 3-3. После удаления Вое группы, используя кислоту, такую как НС1 в диоксане или TFA, получают производные пиперазина формулы 3-4.
Схема 3
r4 rV/RB1 RB
R2^4^ R3 RzAf^R5
HN^ R <
3-1 3-3 RB
3-* R3
В другом варианте производные пиперазина (формула 4-3) можно получить, заменяя производное 2-хлорпиридина или 2-хлорпиримидина формулы 4-1 производным пиперазина формулы 4-2.
Схема 4
RBv RB1 ^RB
C"YZYR" HN^NH 4-2 ^ R°
Nv^R5 TEA/DMF R3 4-1
4-3
В другом варианте производные пиперазина можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 5. Коммерчески доступный 3,5-дибромпиридин 5-1 можно превратить в З-бром-5-иодопиридин 5-2 путем обработки
изопропилмагнийбромидом и йодом. Реакцию присоединения полученного йода и производного пиперазина формулы 3-2 можно осуществить, используя йодид меди(1) и фосфат калия. После превращения брома полученного промежуточного соединения 5-3 в йод с помощью изопропилмагнийбромида и йода, йод можно заменить трифторметилом путем обработки Me3SiCF3/CuI/KF/flM , получая производное трифторметилпиридина формулы 5-5. Удаление Вое с помощью кислоты, такой как НС1 в диоксане и TFA приводит к получению производных пиперазина формулы 5-6.
Схема 5
¦wr
BrYVBr 1-РгМдВгЛ2> Iv^^Br BocN^NH 3-2 ^гГ " 4NJ Cul/K3P04
5-1 5-2 ^rB ^RB
8004 _ i-PrMgBr/l2 B0C?. 1 . Me3SiCF3
Г J. " 1-РгМдВгЛ2 Г J, ,
^^V'--*¦
5-3 N 5-4 rB RB
5-5 N 5-6 N
Cul/KF/DMF
Производные пиперидина и тетрагидропиридина можно
синтезировать как представлено на схеме 6. Цитирование производных бром- или йодобензола формулы 6-1 алкиллитием, таким как н-бутиллитий или трет-бутиллитий с последующим гашением производного кетона формулы 6-2 приводит к получению третичного спирта формулы 6-3. После дегидратации с помощью дегидратирующих агентов, таких как тионилхлорид/пиридин, полученный олефин 6-4 можно восстановить гидрированием, используя катализатор, такой как Pel на угле. Обработка 6-3, 6-4 или 6-5 кислотой, такой как НС1 в диоксане или TFA приводит к получению соединений формул 6-6, 6-7 и 6-8.
Схема 6
В другом варианте производные пиперидина и тетрагидропиридина можно синтезировать как представлено на схеме 7. Коммерчески доступные производные 2-хлорпиридина или 2-хлорпирилидина формулы 4-1 можно превратить в производные 2-бромпиридина формулы 7-1, используя обработку BrSiMe3. Используя аналогичные способы, представленные на схеме 6, можно получить производные пиперидина и тетрагидропиридина формул 7-5 и 7-6 из 7-1.
Схема 7
В другом варианте производные пиперидина и тетрагидропиридина можно синтезировать как представлено на схеме 8. 3-нитро-5-трифторметилг:иридин-2-ол можно получить путем нитрования коммерчески доступного 5-трифторметилпиридин-2-ола (8-1). После превращения гидроксигруппы в 8-2 в хлор, полученное хлорсодержащее соединение 8-3 гидрируют, используя катализатор, такой как Pd на угле, получая З-амино-5-трифторметилпиридин 8-4. Диазотирование 8-4, используя ЫаЫОг/НВг в присутствии Cu(I)Br приводит к получению З-амино-5-трифторметилпиридина 8-5. После проведения методики, представленной на схеме 6, 8-5 можно превратить в производные пиперидина или тетрагидропиридина формул 8-9 и 8-10.
Схема 8
Производные тетрагидропирана можно получить, как подробно представлено на схеме 9 (где R8 представляет алкил; X представляет галоген). Коммерчески доступный тетрагидропиранон 9-1 можно алкилировать алкилгалогенидом, используя основания, такие как LDA, получая тетрагидропиронон формулы 9-2. Кетон 9-2 можно превратить в амин формулы 9-4, используя восстановительное аминирование с помощью аминодифенилметана, используя восстановительный агент, такой как
триацетоксиборгидрид натрия, с последующим гидрированием, используя катализатор, такой как гидроксид палладия.
Схема 9
R" R" Ph
/~\_ LDA/ReX H2NCHPh2 /~ < /-Ph
о > =o -+• o. }=o - о V-nh
N-' 4-' Na(OAc> 3BH > -'
9-1 9-2 9-3
R8 -NH2 9-4
Производные циклогексана формулы 10-6 можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 10. Гетероцикл 11-1 (RD-X; где X представляет Н или галоген) можно литировать, обрабатывая бутиллитием, и полученный анион можно погасить моно-этиленкеталем 1,4-циклогексанона, получая спирт 10-2. Обработка 10-2 водным раствором кислоты, такой как НС1 в воде, превращает кеталъ в кетон. Алкилирование полученного кетона 10-3 обработкой LDA с последующим гашением алкилгалогенидом, таким как RSII, приводит к получению производных циклогексанона формулы 10-4. Заместители у гетероцикла могут присутствовать до литирования, или их можно ввести в результате другого литирования перед превращением ацеталя 10-2 в кетон 10-3. Превращение кетонов 10-4 в амины формулы 10-6 можно осуществить в соответствии со схемой 9.
Схема 10
R0_x бутиллитий НС^у-у^О^ НСУНгО
10-1 О Х=Н, галогенид 10-2
"Згу* """.jSrC H2NCHP112
\-/ R V-/ Ма(ОАс)зВН
10-3 1(М
r" Ph R"
10-6 10-е
Конечные соединения формулы I можно собрать, используя способ, представленный на схеме 11. Карбоновую кислоту формулы
1-5 можно конденсировать с амином 11-1, используя стандартный агент амидирования, такой как ВОР или РуВгор (сочетающий агент). После удаления Вое с помощью кислоты, такой как НС1 или TFA, полученный амин 11-3 подвергают восстановительному аминированию кетоном формулы 11-4, используя восстанавливающий агент, такой как триацетоксиборгидрид натрия, и получая конечные соединения формулы 11-5.
Схема 11
сочетающий агент ->
1 */
воснн^ЛЛон + hw4 )-R6
W R1 x-Y 1-5 11-1
f R6
11-3
BocHN-
W"R1 ' WV '
11-2
R9v fR" ?
-^ i^fJLAW
Na(OAc)jBH R"J^~ < V=/r'
В другом варианте соединения настоящего изобретения можно собрать в соответствии со схемой 12. В результате реакции сочетания карбоновой кислоты формулы 2-5 и амина формулы 11-1, используя стандартный способ образования амида, получают амид формулы 12-1. Последующее превращение кеталя в кетон с помощью водной кислоты и восстановительного аминирования полученного кетона 12-2 амином формулы 12-3 с помощью восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, приводит к получению соединения формулы 12-4.
Схема 12
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения могут модулировать активность одного или более из хемокиновых рецепторов. Подразумевается, что термин "модулирует" относится к способности повышать или снижать активность рецептора. Соответственно, соединения настоящего изобретения можно использовать в способах модулирования хемокинового рецептора путем контактирования указанного рецептора с одним или более из раскрытых здесь соединений или композиций. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения могут действовать как ингибиторы хемокиновых рецепторов. В следующих вариантах соединения настоящего изобретения можно использовать для модулирования активности хемокинового рецептора у индивидуума, который нуждается в модулировании рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формулы I.
Хемокиновые рецепторы, с которыми связываются и/или которые модулируют соединения настоящего изобретения, включают любые хемокиновые рецепторы. В некоторых вариантах хемокиновый рецептор принадлежит к СС семейству хемокиновых рецепторов включая, например, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CCR10. В некоторых вариантах, хемокиновым рецептором является CCR2.
Соединения настоящего изобрет€:ния могут быть селективными. Под термином "селективный" подразумевают, что соединение связывается с хемокиновым рецептором и ингибирует хемокиновый рецептор с большим сродством и эффективностью, соответственно, по сравнению с, по меньшей мере, одним другим хемокиновым рецептором.
Соединения настоящего изобретения могут быть селективными ингибиторами или связующими CCR2, что подразумевает, что соединения настоящего изобретения могут связываться с CCR2 или ингибировать CCR2 с большим сродством и эффективностью, соответственно, нежели другой хемокиновый рецептор, такой как, по меньшей мере, один из CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CCR10. В некоторых вариантах, соединения настоящего изобретения обладают большей селективностью связывания или ингибирования в отношении CCR2 нежели в отношении CCR5. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения обладают большей селективностью связывания или ингибирования в отношении CCR2 нежели в отношении CCR1. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения обладают большей селективностью связывания или ингибирования в отношении CCR2 нежели в отношении любых других CCR. Указанная селективность может быть, по меньшей мере, примерно 10-кратной, по меньшей мере, примерно 20-кратной, по меньшей мере, примерно 50-кратной, по меньшей мере, примерно 100-кратной, по меньшей мере, примерно 200-кратной, по меньшей мере, примерно 500-кратной, или по меньшей мере, примерно 1000-кратной. Сродство связывания или ингибиторную эффективность можно измерить рутинными способами, известными специалистам, такими как представленные далее анализы.
В настоящем изобретении далее предложены способы лечения заболеваний или нарушений, связанных с хемокиновыми рецепторами у индивидуума (например, пациента) путем введения нуждающемуся в таком лечении индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции. Связанные с хемокиновыми рецепторами заболевания могут включать любое заболевание,
нарушение или состояние, которое непосредственно или косвенно связано с экспрессией или активностью хемокина или хемокинового рецептора. Заболевания, связанные с хемокинами или хемокиновыми рецепторами, могут также включать любое заболевание, нарушение или состояние, которые можно предотвратить, облегчить или вылечить, модулируя активность хемокинового рецептора.
Примеры заболеваний, нарушений или состояний, связанных с хемокинами или хемокиновыми рецепторами, включают воспаления или воспалительные заболевания, метаболические заболевания, иммунные нарушения и рак. В некоторых вариантах заболевание, связанное с хемокиновым рецептором, является вирусной инфекцией, такой как HIV инфекция. Примеры воспалительных заболеваний включают заболевания, включающие воспалительную компоненту, такие как астма, сезонные или сохраняющиеся круглый год аллергические риниты, синуситы, конъюнктивиты, возрастную пятнистую дегенерацию кожи, аллергию на пищу, скомброидное отравление, псориаз, крапивницу, зуд, экзему, воспалительное заболевание кишечника, тромботическое заболевание, средний отит, цирроз печени, сердечное заболевание, болезнь Альцгеймера, сепсис, рестеноз, атеросклероз, диабет II типа, метаболический синдром, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, болезнь гиперчувствительности легких, вызванный лекарствами легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), ревматоидный артрит, нефрит, язвенный колит, атопический дерматит, удар, острое нервное нарушение, саркоидоз, гепатит, эндометриоз, невропатическая боль, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильные пневмонии, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальная болезнь легких (ILD) (например, идиопатический пульмонарный фиброз или ILD связанный с ревматоидным артритом, системная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит) и т.п. Примеры иммунных нарушений включают ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную волчанку, тяжелую миастению, ювенильный диабет; гломерулонефрит, автоиммунный тиреоидит, отторжение
трансплантированных органов, включая отторжение
аллотрансплантата и реакцию трансплантат-против-хозяина. Примеры раковых заболеваний включают такие раковые заболевания, как рак молочной железы, рак яичников, множественная миелома и т.п., которые характеризуются инфильтрацией макрофагов (например, связанных с опухолями макрофагов, TAMs) в опухоли или больные ткани.
Используемый в описании термин "контактирование" относится к соединению вместе указанных фрагментов в системе in vitro, или в системе in vivo. Например, "контактирование" хемокинового рецептора с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму или пациенту, такому как человек, обладающему хемокиновым рецептором, также как, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, соджержащий клеточный или чистый препарат, содержащий хемокиновый рецептор.
Используемые в описании термины "индивидуум" и "пациент", используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей и приматов, и наиболее предпочтительно людей.
Используемое в описании выражение "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, в тканях, в системе, в животном, в индивидууме или человеке, которая рассматривается как значимая исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, и которая включает одно или более из следующего:
(1) профилактику заболевания; например, профилактику заболевания, состояние или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к указанному заболеванию, состоянию или нарушению, но до сих пор не испытывал или не демонстрировал патологию или симптоматику указанного заболевания (нелимитирующими примерами являются профилактика легочного заболевания гиперчуствительности, вызванного лекарством пульмонарного фиброза, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), заболевания трансплантат-против-хозяина
и/или отторжения аллотрансплантата после трансплантации, вирусной инфекции, резистентности к инсулину, атеросклероза, или профилактика аллергических реакций, таких как атопический дерматит, гиперчувствительность замедленного типа и сезонные или круглогодичные аллергические риниты);
(2) ингибирование заболевания или его развития; например, ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е., остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), такие как ингибирование воспалительной или автоиммунной реакции при легочных заболеваниях гиперчувствительности, легочного фиброза, вызванного лекарствами, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), ревматоидного артрита, волчанки или псориаза, или ингибирование прогрессирования развития атеросклеротических бляшек, болезни Альцгеймера, пятнистой дегенерации кожи или прогрессирования резистентности к инсулину до состояния диабета, или ингибирование роста опухоли или стабилизация количества вирусов в случае вирусной инфекции; и
(3) ослабление заболевания; например, облегчение заболевания, состояние или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е., изменение в лучшую сторону патологии и/или симптоматики), таких как ослабление автоиммунной реакции при легочном заболевании гиперчувствительности, вызванный лекарствами пульмонарный фиброз, хроническое обструктивное пульмонарное заболевание (COPD), ревматоидный артрит, волчанка или псориаз, или сокращение опухоли, связанной с раковым заболеванием, или уменьшение количества вирусов в случае вирусной инфекции.
Один или более из фармацевтических агентов, таких как, например, противовирусные агенты, антитела,
противовоспалительные агенты, стимулирующие секрецию агенты и сенсибилизаторы инсулина, агенты, модулирующие липиды сыворотки и носители липидов и/или иммуносупрессоры можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения для лечения
заболеваний нарушений или состояний, связанных с хемокиновыми рецепторами. Агенты можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения в отдельной или непрерывной дозовой форме, или агенты можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных дозовых форм.
Подходящие противовирусные агенты, пригодные для использования с соединениями настоящего изобретения, могут включать нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторы протеазы, ингибиторы встраивания, ингибиторы слияния, ингибиторы вызревания и другие противовирусные лекарства.
Примеры подходящих NRTIs включают зидовудин (AZT); диданозин (ddl); залцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (ЗТС); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (BMS-180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; 6eTa-L-FD4 (называемый также 6eTa-L-D4C или называемый бета-L-2',3'-диклеокси-5-фторцитиден) ; DAPD, ((-)-6eTa-D-2, б, -
диаминопурин диоксолан) и лоденозин (FddA).
Типичные подходящие NNRTIs включают невирапин (BI-RG-587); делавирадин (ВНАР, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; МКС-442 (1-(этокси-метил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,ЗН)-пиримидиндион); и (+)-каланолид А (NSC-675451) и В.
Типичные подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нелфнавир (AG-1343); ампреназир (141W94); лазинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378; и AG-1 549.
Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид, энфувиртид, С-34, циклотриазадисульфонамид CADA, РА-4 57 и Yissum Project No.11607.
В некоторых вариантах, противовоспалительные или анальтезирующие агенты, подходящие для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут включать, например, агонисты опиатов, ингибиторы липоксигеназы,
такие как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибиторы
циклооксигеназы, такие как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибиторы интерлейкина, такие как ингибитор интерлейкина-1, ингибиторы TNF, такие как инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб, антагонист NNMA, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза оксида азота, нестероидный
противовоспалительный агент, или подавляющие цитокины противовоспалительные агенты, например, такие как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кетодолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, санлиндак, тенидап и т.п. Аналогично, рассматриваемые соединения можно вводить с агентами, облегчающими боль; потенциаторами, такими как кафеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксиды алюминия или магния; противоотечными агентами, такими как фенилэприн,
фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгкседфин или
леводезоксиэфедрин; противокашлевыми агентами, такими как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или
декстраметорфан; диуретиками; и седативными или неседативными антигистаминовыми агентами.
В некоторых вариантах, фармацевтические агенты, подходящие для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут включать, но ими не ограничиваются, (a) VLA-4 антагонисты такие как раскрыты в патентах США 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207, и W098/58902; (Ь) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (с) иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин и другие иммуносупрессанты типа FK50 6; (d) антигистамины (антагонисты HI-гистамина) такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин,
антазолин, фенирамин пириламин, астернизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезеарбоэтоксилоратадин и т.п.; (е) нестероидные противоастматические агенты, такие как тербуталин, метапротеренол, фенотеренол, изоэталин, албутерол, битолтерол, пирбутерол, теофиллин, натрийкромолин, атропин, ипратропиум бромид, антагонисты лейкотриена (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, SKB-106,203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (например, зилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные агенты (NSAIDs), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен,. флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацернетацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоксиловой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота,
сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (д) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-IV); (i) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, особенно CXCR-4, CCRl, CCR2, CCR3 и CCR5 ; (j) снижающие содержание холестерина агенты, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симивастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин, и другие статины), секвестранты (холестерамин и холестирол) , никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (к) противовоспалительные биологические агенты, такие как агенты противо-TNF терапии, анти-IL-l рецептор, CTLA-4Ig,
анти-СЭ20, и анти-УЪА4 антитела; (1) противодиабетические агенты, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы U-глюкозидазы (акарбоза) и орлитазоны (троглитазон и пиоглитазон); (т) препараты бета-интерферона (интерферон бета- 1о., интерферон бета-1 Р) ; (п) другие соединения, такие как аминосалициловые кислоты, антиметаболиты, такие как азатиоприн и б-меркаптопурин, и цитотоксические раковые хемотерапевтические агенты. Весовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может меняться, и будет зависеть от эффективной дозы каждого из ингредиентов.
Например, антагонист CCR2 можно использовать в комбинации с противовоспалительным фармацевтическим агентом при лечении воспаления, метаболического заболевания, автоиммунного заболевания, рака или вирусной инфекции для усиления реакции на лечение по сравнению с реакцией на один только терапевтический агент, без усиления его токсических эффектов. Аддитивный или синергический эффекты являются желательными результатами комбинации антагониста CCR2 настоящего изобретения с дополнительным агентом.
Фармацевтические композиции и дозовые формы Если соединения формулы I используют в качестве лекарственных препаратов, их можно вводить в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции можно получить способом, который хорошо известен специалистам, и их можно вводить различными способами в зависимости от того, необходимо локальное или системное лечение, и от подлежащего лечению участка. Введение может быть наружным (включая офтальмическое или нанесение на мембраны слизистой, включая интраназальное, вагинальное или ректальное введение), пульмонарным (например, путем ингаляций или вдуваний порошков или аэрозолей, включая способ с использованием аэрозольного аппарата; интратрахеальное, интраназальное, эпидермальное или трансдермальное), пероральное или парэнтеральное.
Парэнтеральное введение включает внутривенное,
интраартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное
или путем инъекций или вливаний; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное введения. Парэнтеральное введение может быть в форме единичных болюсных доз, или может осуществляться, например, с помощью непрерывных перфузионных насосов. Фармацевтические композиции и формы для наружного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут оказаться необходимыми или желательными обычные фармацевтические носители, водные растворы, порошки или масляные основания, загустители и т.п. Могут оказаться полезными кондомы, перчатки и т.п.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более из приведенных выше соединений формулы I, в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей. При приготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают внутрь такого носителя в форме, например, капсул, саше, бумажных или других контейнеров. Если эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым веществом, полу-твердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, переносчика или среды для активного ингредиента. Так, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% от веса активного соединения, мягкой или твердой желатиновой капсулы, суппозиториев, стерильных рстворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении композиций активное соединение можно измельчить, обеспечив соответствующий размер частиц, до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, его можно измельчить до размера частиц менее чем 200 мешей. Если активное соединение хорошо растворяется в воде, размер частиц при измельчении можно установить таким, чтобы обеспечить практически однородное
распределение в композиции, например, около 40 мешей.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмалы, смолу акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- или пропилгидрокси-бензоаты; подсластители и вкусовые агенты. Композиции настоящего изобретения можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное выделение активного ингредиента после его введения пациенту с помощью известных специалистам способов.
Композиции можно приготовить в виде единичных дозовых форм, причем каждая доза может содержать от около 5 до около 1000 мг (1 г), обычно чаще от около 100 до около 500 мг активного ингредиента. Термин "единичные дозовые формы" относится к физически дискретным единицам, которые пригодны в качестве унитарных доз для пациентов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для обеспечения необходимого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Специалисту должно быть понятно, что такое определение включает соединения и композиции, содержащие от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15 до около 20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45 и от около 4 5 до около 50 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Специалисту должно быть понятно, что такое определение включает соединения и композиции, содержащие от
около 50 до около 75, от около 75 до около 100, от около 100 до около 125, от около 125 до около 150, от около 150 до около 175, от около 175 до около 200, от около 200 до около 225, от около 225 до около 250, от около 250 до около 275, от около 275 до около 300, от около 300 до около 325, от около 325 до около 350, от около 350 до около 375, от около 375 до около 400, от около 400 до около 425, от около 425 до около 450, от около 450 до около 475, и от около 475 до около 500 мг активного ингредиента.
В некоторых вариантах соединения или композиции настоящего изобретения содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Спциалисту должно быть понятно, что такое определение включает соединения или композиции, содержащие от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800, от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950, и от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.
Активное соединение может быть эффективным в широком интервале величин доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество соединения, которое реально вводят пациенту, обычно определяет врач в соответствии с сопутствующими обстоятельствами, включая подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, реально вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, получая твердую предварительную форму композиции, содержащую гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. Когда упоминают указанные предварительные формы композиции как гомогенные, активный ингредиент обычно равномерно диспергирован во всей композиции, так что указанную композицию можно легко разделить на равно эффективные единичные дозовые формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную форму композиции затем делят на единичные дозовые формы
указанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения.
Таблетки или пилюли настоящего изобретения можно заключить в оболочку, или компаундировать другим способом, получая дозовые формы, обеспечивающие преимущества пролонгированного действия. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренние дозовые и внешние дозовые компоненты, причем последние представляют собой оболочку, в которой заключены первые. Указанные две компоненты могут быть разделены кишечным слоем, который служит цели препятствия дизинтеграции в желудке, и позволяет внутренней компоненте проходить нетронутой в двенадцатиперстную кишку и обеспечить замедленное выделение. Различные материалы можно использовать для таких кишечных слоев и покрытий, причем такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включить соединения и композиции настоящего изобретения, для перорального введения или введения путем инъекций, включают водные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми агентами, водные или масляные суспензии и эмульсии с вкусовыми агентами с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а такж:е эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляций или вдуваний включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или в их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как указано выше. В некоторых вариантах композиции вводят, используя пероральный или назальный респираторный способ для достижения локального или системного эффекта. Композиции можно распылять, используя инертные газы. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или указанное распыляющее устройство может быть присоединено к тенту лицевой маски, или к установке искусственного дыхания в режиме пульсирующего положительного
давления. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить перорально или назально, используя устройства, которые обеспечивают доставку композиции соответствующим образом.
Вводимое пациенту количество соединения или композиции будет меняться в зависимости от того, что подлежит введению, от целей введения, таких как профилактика или терапия, от состояния пациента, способа введения, и т.п. При терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, который уже болен, в таком количестве, которого достаточно для лечения, и которое, по меньшей мере, частично купирует симптомы заболевания и его осложнения. Эффективные дозы будут зависеть от подлежащего лечению болезненного состояния а также от точки зрения лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента, и т.п.
Вводимые пациенту композиции могут быть в форме описанных выше фармацевтических композиций. Указанные композиции можно стерилизовать, используя обычные методы стерилизации, или можно использовать стерильное фильтрование. Водные растворы можно упаковывать как они есть, или лиофилизировать, причем лиофилизированные препараты объединяют со стерильным водным носителем непосредственно перед введением. Величина рН препаратов соединений обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9, и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует учитывать, что использование некоторых из указанных выше эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтические дозы соединений настоящего изобретения могут варьироваться, например, в соответствии с конкретным случаем, который подлежит лечению, со способом введения соединения, с общим состоянием здоровья и конкретным состоянием пациента, и суждением назначающего лечение врача. Пропорция и концентрация соединения настоящего изобретения в
фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая величину дозы, химические характеристики
(например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения настоящего изобретения можно представить в водном физиологическом буферированном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% вес/объем соединения для парэнтерального введения. Некоторые типичные интервалы доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах дозовый интервал составляет от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг веса тела в день. Величина дозы, по-видимому, зависит от таких переменных как тип и степень развития заболевания или нарушения, от общего состояния здоровья конкретного пациента, от относительной биологической эффективности выбранного соединения, формы эксципиента и от способа его введения. Эффективные дозы можно экстраполировать на основании кривых доза-реакция, полученных в тестовых системах in vitro или в моделях на животных.
Соединения настоящего изобретения можно также приготовить в комбинации с одним или более из дополнительных активных ингредиентов, которые могут включать любые фармацевтические агенты, такие как антитела, иммуносупрессанты,
противовоспалительные агенты, химиотерапевтические агенты, агенты, понижающие содержание липидов, агенты, повышающие содержание HDL, агенты, способствующие выделению инсулина, и сенсибилизаторы, лекарства, которые используют для лечения ревматоидного артрита, и т.п.
Схема лечения ревматоидного артрита (RA)
Пациенты с ревматоидным артритом (RA), которые подвергаются агрессивному лечению агентами, модифицирующими заболевание (метотрексат, противомалярийные агенты, золото, пеницилламин, сульфасалазин, дапсон, лефлунамид и биологические агенты), могут достичь различных степеней контроля заболевания, включая полную ремиссию. Такие клинические реакции связанны с улучшением стандартизованных оценок активности заболевания, причем специфические ACR критерии включают: боль, функцию, число болезненных суставов, число опухших суставов, общую оценку пациента, общую оценку врача, лабораторные исследования воспаления (CRP и ESR), и радиологическую оценку структурного
повреждения сустава. Существующие в настоящее время модифицирующие заболевание лекарства (DMARD) требуют непрервного введения для поддержания оптимального преимущества. Хроническое введение доз указанных агентов связано с компромиссом между значительной токсичностью и безопасностью для пациента. Кроме того, пациенты часто оказываются невосприимчивыми к конкретной терапии, и требуется альтернативная схема. По этим причинам новая, эффективная терапия, которая позволяет отказаться от стандартных DMARD оказалась бы клинически важным достижением.
Пациентов с существенной реакцией на анти-TNF терапии (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб), анти-IL-l терапию (кинарет) и другие модифицирующие заболевание
противоревматические лекарства (DMARD), включая, но ими не ограничиваясь, метотрексат, циклоспорин, соли золота, противомалярийные агенты, пеницилламин и лефлунамид, которые достигли клинической ремиссии заболевания, можно лечить веществом, которое ингибирует экспрессию и/или активность CCR2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые или siPHK молекулы), белки (например, анти-CCR2 антитела), ингибиторы небольших молекул (например, раскрытые здесь соединения и другие ингибиторы хемокиновых рецепторов, известные специалистам).
В некоторых вариантах веществом, которое ингибирует экспрессию и/или активность CCR2, являются небольшие молекулы, CCR2 ингибиторы (или антагонисты). Антагонисты CCR2 можно дозированно вводить перорально q.d. или b.i.d в дозе, которая не превышает около 500 мг в день. Пациентам можно отменить или уменьшить дозу их текущей терапии, и поддерживать лечение, используя CCR2 антагонисты. Лечение пациентов комбинацией CCR2 антагониста и их текущей терапией можно осуществлять, например, в течение от около одного до около двух дней, перед прекращением или уменьшением дозы DMARD и продолжением лечения CCR2 антагонистом.
Преимущества замены традиционных DMARD на CCR2 антагонисты многочисленны. Традиционные DMARD обладают серьезными
кумулятивными ограничивающими дозы побочными эффектами, причем большинство из них обычно повреждает печень, а также обладает иммуносупрессивными действиями. Ожидается, что CCR2 антагонизм обладает улучшенным длительным безопасным профилем, и не будет обладать иммуносупрессивными свойствами, аналогичными свойствам, связанным с традиционными DMARD. Кроме того, срок полураспада биологических агентов обычно составляет дни и недели, что является исходом, когда имеют дело с вредными реакциями. Ожидают, что срок полураспада биодоступного при пероральном введении антагониста CCR2 должен быть порядка часов, так что риск непрерывного экспонирования лекарству после вредного эффекта весьма минимален по сравнению с биологическими агентами. Кроме того, используемые в настоящее время биологические агенты (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, кинарет), которые обычно вводят либо внутривенно, либо подкожно, требуют введения врачом или самостоятельно пациентом. Это приводит к возможности возникновения реакции на вливание или реакции сайта инъекции. Эти проблемы можно обойти, используя пероральное введение CCR2 антагониста.
Схема лечения диабета и резистентности к инсулину Диабет 2 типа является одной из основных причин заболеваемости и смертности в западных обществах. У большинства пациентов заболевание характеризуется дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы сопровождаемой резистентностью к инсулину в печени и в периферических тканях. На основании первичных механизмов, которые связаны с заболеванием, два общих класса для пероральной терапии доступны для лечения диабета 2 типа: агенты способствующие выделению инсулина (сульфонилмочевины, такие как глибурид) и инсулиновые сенсибилизаторы (метформин и тиазолидиндионы, такие как розиглитазон). Как было показано, комбинированная терапия, которая адресована к обоим механизмам, исправляет метаболические дефекты указанного заболевания, и во многих случаях можно показать, что уменьшается необходимость во введении экзогенного инсулина. Однако, со временем резистентность к инсулину часто прогрессирует, что приводит к необходимости дальнейшего дополнения инсулина. Кроме того,
предиабетическое состояние, именуемое метаболическим синдромом, как было продемонстрировано, характеризуется ослабленной толерантностью к глюкозе, особенно в связи с тучностью. Большинство пациентов, у которых развивается диабет 2 типа, начинают с развития резистентности к инсулину, причем гипергликемия наблюдается, когда такие пациенты не могут далее поддерживать степень гиперинсулинэмии, необходимую для предотвращения утраты глюкозного гомеостаза. Возникновение компоненты устойчивости к инсулину является существенно предсказательным фактором в отношении наступления болезни, и связано с повышением риска развития диабета 2 типа, гипертензии и коронарной болезни сердца.
Одной из сильнейших корреляций ослабленной толерантности к глюкозе и прогрессирования от состояния резистентности к инсулину до диабета 2 типа является наличие "центральной тучности". Большинство пациентов с диабетом 2 типа являются тучными, и сама по себе тучность связана с резистентностью к инсулину. Очевидно, что "центральная тучность" является основным фактором риска для развития резистентности к инсулину, приводящей к диабету 2 типа, что позволяет предположить, что сигналы от висцерального жира вносят вклад в развитие резистентности к инсулину и дальнейшей прогрессии к заболеванию. В дополнении к факторам секретированного белка, тучность индуцирует клеточные воспалительные реакции, в которых макрофаги, полученные из костного мозга, аккумулируются в адипозных депо, превращаясь в макрофаги адипозных тканей. Макрофаги адипозных тканей накапливаются в адипозной ткани пропорционально степени адипозности. Макрофаги, инфильтрующие ткани, являются источником многих воспалительных цитокинов, которые, как было показано, вызывают резистентность к инсулину в адипоцитах.
Адипозные ткани продуцируют МСР-1 пропорционально адипозности, что позволяет предположить, что их активность за счет передачи сигнала через CCR2 также может играть важную роль в накоплении макрофагов в адипозной ткани. Неизвестно, является ли взаимодействие MCP-1/CCR2 непосредствено ответственным за
рекрутинг моноцитов в адипозную ткань, или пониженный рекрутинг макрофагов в адипозную ткань у людей непосредственно приводит к снижению продуцирования провоспалительных молекул, и связано ли непосредственно продуцирование провоспалительных молекул с резистентностью к инсулину.
Пациентов, демонстрирующих резистентность к инсулину либо предиабетически (нормогликемически) либо диабетически (гипергликемически), можно лечить веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность CCR2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые и siPHK молекулы), белки (например, анти-ССИ2 антитела) , ингибиторы небольших молекул (например, раскрытые здесь соединения и другие ингибиторы хемокиновых рецепторов, известные специалистам). В некоторых вариантах веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность CCR2, являются ингибиторы небольших молекул CCR2 (или антагонисты). Антагснисты CCR2 можно вводить перорально q.d. и b.i.d в дозах, которые не превышают около 500 мг в день. Пациентам можно отменить или уменьшить дозу проводимой им терапии, и продолжать лечение, используя антагонисты CCR2. В другом варианте лечение антагонистами CCR2 можно использовать для дополнения проводимой им терапии для повышения ее эффективности или для предотвращения дальнейшего прогрессирования зависимости от инсулина.
Преимущества замены или дополнения традиционных агентов антагонистами CCR2 многочисленны. Такие агенты могут оказаться полезными, например, для предотвращения развития
предиабетического состояния резистентности к инсулину в диабетическое состояние. Такие агенты могут снизить или заменить необходимость в использовании сенсибилизаторов инсулина с присущей им токичностью. Такие агенты могут также уменьшить необходимость в дополнительном введении экзогенного инсулина, или продлить промежуток времени за который возникнет необходимость в дополнительном введении экзогенного инсулина.
Схема лечения атеросклероза
Атеросклероз представляет собой состояние, характеризуемое отложениями жирных веществ на стенках артерий. Бляшки включают
такие отложения жирных веществ, холестерина, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и других веществ, которые встраиваются во внутренний выстилающий слой артерии. Бляшки могут разрастись довольно сильно, так что могут значительно уменьшить поток крови через артерию. Однако, более значительные повреждения происходят тогда, когда бляшка становится нестабильной и отрывается. Бляшки, которые отрываются, образуют сгустки крови, которые могут блокировать поток крови и могут разрушаться и перемещаться в другие части тела. Если тромб блокирует кровеносный сосуд, который питает сердце, он вызывает сердечный приступ. Если он блокирует ковеносный сосуд, который питает мозг, он вызывает удар. Атеросклероз является медленным, комплексным заболеванием, которое обычно начинается в детстве, и часто прогрессирует по мере того, как человек становится старше.
Высокие уровни холестерина в крови являются основным фактором риска для коронарной болезни сердца. Основываясь на холестерине, как главном составляющем бляшек, с прогрессом образования бляшек справлялись, уменьшая количество циркулирующего холестерина и повышая количество переносящих холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL). Циркуляцию холестерина можно уменьшить, например, ингибируя его синтез в печени, или уменьшая его поступление из пищи. Такие медикаменты, которые действуют в соответствии с такими механизмами, могут включать лекарства, которые используют для снижения высоких уровней холестерина: агенты, абсорбирующие желчные кислоты, ингибиторы синтеза липопротеинов, ингибиторы синтеза холестерина и производные фибриновой кислоты. Циркуляцию HDL можно дополнительно повысить путем введения, например, пробукола или высоких доз ниацина. Было показано, что терапия, адресованная к множественным механизмам, замедляет развитие заболевания и его прогрессию до стадии отрыва бляшек.
Атеросклероз обычно сопровождается воспалительной клеточной реакцией, при которой макрофги, полученные из костного мозга, накапливаются в полосках жира вдоль стенок сосудов, превращаясь в пенные клетки. Пенные клетки являются
источником многих воспалительных цитокинов, которые, как было показано, индуцируют развитие бляшек, и ферментов, которые могут промотировать дестабилизацию бляшек. Атеросклеротические ткани также продуцируют МСР-1, что позволяет предположить, что их активность за счет подачи сигналов через CCR2 также может играть важную роль в накоплении макрофагов в виде пенных клеток в бляшках. Было показано, что CCR2--/- мыши обладают значительно уменьшенным количеством макрофагов в полосках жира, образующихся в результате диеты с высоким содержанием жира или генетически измененного метаболизма, липидов.
Пациентов, которые демонстрируют высокие уровни циркулирующего холестерина, низкие уровни HDL, и повышенные уровни циркулирующих CRP или присутствие бляшек на стенках сосудов, или любые другие доказательства наличия атеросклероза, можно лечить веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность CCR2, включая, например, нуклеиновые кислоты (например, антисмысловые или siРНК молекулы), белки (например, анти-CCR2 антитела), ингибиторы небольших молекул (например, раскрытые здесь соединения и другие ингибиторы хемокиновых рецепторов, известные специалистам). В некоторых вариантах веществами, которые ингибируют экспрессию и/или активность CCR2, являются ингибиторы небольших молекул CCR2 (или антагонисты), такие как соединения настоящего изобретения. Антагонисты CCR2 можно вводить перорально q.d. и b.i.d в дозах, которые не превышают около 500 мг в день. Пациентам можно отменить или уменьшить дозу проводимой им терапии, и продолжать лечение, используя антагонисты CCR2. В другом варианте лечение антагонистами CCR2 можно использовать для дополнения уже проводимой терапии для повышения ее эффективности, например, для предотвращения развития бляшек, стабилизации уже образовавшихся бляшек или индуцирования регрессии бляшек.
Преимущества замены или дополнения традиционных агентов антагонистами CCR2 многочисленны. Такие агенты можно использовать, например, для предотвращения развития бляшек до стадии нестабильности, когда существует связанный с этим риск отрыва бляшек. Такие агенты могут уменьшать или заменять
необходимость в использовании модифицирующих холестерин лекарств или повышающих уровни HDL лекарств, с сопровождающими их токсичностями, включая, но ими не ограничиваясь, гиперимию, повреждения печени и мышечные повреждения, такие как миопатия. Такие агенты могут также уменьшать необходимость в хирургическом вмешательстве для очистки стенок сосудов или продлить промежуток времени до такого вмешательства, или до необходимости использования антикоагулянтов, чтобы свести к минимуму повреждения, связанные с потенциальным отрывом бляшек. Меченые соединения и методы анализа
Другой аспект настоящего изобретения относится к флуоресцентным красителям, спиновым меткам, тяжелым металлам или радио-меченым соединениям формулы I, которые были бы полезны не только для получения изображений, но также и в анализах, как in vitro, так и in vivo, для локализации и количественного определения хемокиновых рецепторов в образцах тканей, включая человека, и для идентификации лигандов хемокиновых рецепторов путем ингибирования связывания меченых соединений. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы хемокиновых рецепторов, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение включает далее меченые изотопами соединения формулы I. "Изотопно" или "радио-меченое" соединение является соединением настоящего изобретения, в котором один или более из атомов заменен или замещен атомом, с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа обычного природного соединения (т.е., встречающегося в природе). Подходящие радионуклиды, которые можно включать в соединения настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, 2Н (который обозначают как D для дейтерия) , 3Н (который обозначают еще как Т для трития) , ПС, 13С, 14С, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 3бС1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231 , 1241 , 1251 и 1311. Радионуклиды, которые включают в рассматриваемые радио-меченые соединения, зависят от специфического применения указанного радио-меченого соединения. Например, для in vitro меток хемокинового рецептора и
конкурентного анализа обычно бывают наиболее полезны соединения с включенными 3Н, 14С, 82Br, 125", 131I, 35S. Для получения изображений с помощью радио-меток обычно наиболее удобны 1:1С, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br и 77Br.
Следует понимать, что термины "радио-меченое" или "меченое соединение" обозначают соединения, в которые включен, по меньшей мере, один радионуклид. В некоторых вариантах радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125I, 35S и 82Вг.
Синтетические методы для введения радиоизотопов в органические соединения применимы к соединениям настоящего изобретения и хорошо известны специалистам.
Радио-меченые соединения настоящего изобретения можно использовать в анализах скрининга для идентификации/оценки соединений. Вообще говоря, ЕНОВЬ синтезированные или идентифицированные соединения (т.е., тестируемые соединения) можно оценить по их способности уменьшать связывание радиомеченых соединений настоящего изобретения с хемокиновыми рецепторами. Соответственно, способность тестируемого
соединения конкурировать с радио-меченым соединением за связывание с хемокиновым рецептором непосредственно коррелирует с его связывающей афинностью.
Комплекты
Настоящее изобретение включает также фармацевтические комплекты, пригодные, например, для лечения или профилактики связанных с хемокинами заболеваний, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Такие комплекты могут включать далее, при желании, один или более из различных обычных фармацевтических компонентов комплекта, таких как, например, контейнер с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные контейнеры, и т.д., что легко понять специалисту в данной области. Инструкции, либо в виде вкладышей, либо в виде ярлыков, указывающие подлежащие введению количества компонентов, указания относительно введения, и/или указания
относительно смешивания компонентов также включаются в комплект.
Настоящее изобретение будет раскрыто более подробно с помощью конкретных примеров. Прилагаемые далее примеры предложены только с иллюстративной целью, и ни коим образом не ограничивают настоящее изобретение. Специалистам будут очевидны различные некритические параметры, которые можно изменить или модифицировать, чтобы получить практически те же результаты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
0^ k-Nv^^CFg
Получение N-[(1R, 3S)-З-изопропил-3-9{4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина Стадия А-1
BocHN-Qr^OMe
Метил (lR,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилат
К раствору (1R,4S)-4-[(трет-
бутоксикарбонил )амино]циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 44 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляют карбонат калия (6,33 г, 45,8 ммоль), а затем метилиодид (4,0 мл, 64 ммоль) . После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют EtOAc. Указанный раствор промывают водой четыре раза и солевым раствором один раз, сушат (MgSCj) и концентрируют. Полученный остаток сушат в высоком вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (11 г, 99%). МС вычислено для Ci2H19N04: (М+Н)+ 242; найдено 142,1 (М-Вос+Н)+. ХН ЯМР (CDC13) 5 5, 86 (м, 2Н) , 4,90 (м, 1Н) , 4,80 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,50 (м, 1Н) , 2,51 (м, 1Н) , 1,86 (м, 1Н) , 1,42 (с, 9Н).
Стадия А-2
BocHN--^^_OMe
Метил (IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
изопропилциклопент-2-ен-1-карбоксил:ат
К 1,00 М раствору литийгексаметилдисилазида в ТГФ (202 мл) при -78°С добавляют раствор метил {1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил )амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (22,10 г, 91,59 ммоль) в ТГФ (36,2 мл) в течение 10 мин. Указанный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин перед тем, как одной порцией добавляют изопропилиодид (10,0 мл, 100 ммоль). Полученную смесь переносят в морозильник при -24°С и выдерживают в течение ночи. Реакцию гасят, используя водный аммонийхлорид, и полученный раствор трижды экстрагируют эфиром. Эфирные слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (20,2 г). МС вычислено для Ci5H25N04: (М+Н)+ 284; найдено 184,2 (М-Вос+Н)+.
Стадия А-3
BocHN
(IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
К раствору метил (IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоксилата (18,42 г, 65 ммоль) в ТГФ (500 мл), метанола (500 мл) и воды (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (5,00 г, 119 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Через 18 часов, по данным ТСХ остаются следовые количества исходного вещества. Органические растворители удаляют в вакууме, и водный слой экстрагируют эфиром (200 мл) для удаления непрореагировавшего исходного вещества. Водный
слой подкисляют концентрированной НС1 до рН=4, охлаждая при этом реакционную смесь на бане со льдом. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты сушат над MgS04 и концентрируют, получая твердое вещество (17 г) . Твердое вещество растворяют в горячем этилацетате (22 мл) , и к полученному раствору добавляют гексаны (550 мл). Указанный раствор охлаждают до комнатной температуры, прежде чем поместить в морозильник при температуре от -22 до - 24°С. Через два дня кристаллы удаляют, и жидкость выпаривают в вакууме, получая нужный продукт в виде твердого пенистого вещества белого цвета (9,78 г, 56%). МС вычислено для C14H23NO4: (М+Н)+ 270; найдено 170,1 (М-Вос+Н)+. Стадия А-4
BocHN- < он
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновая кислота
К раствору (IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (9,78 г, 36,3 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (550 мг) . Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 55 psi в течение ночи и фильтруют через целит. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,45 г, 96%). МС вычислено для C14H25NO4: (М+Н)+ 272; найдено 172,1 (М-Вос+Н)+.
Стадия В
Трет-бутил [ (1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]карбамат
К раствору (15, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,37 ммоль), N
(3-трифторметил)фенилпиперазина (85 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,74 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфат (160 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным NaHC03. Водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgSO-a) , концентрируют и очищают на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc/гексаны до 100% EtOAc, получая 8 6 мг (52%) нужного продукта. МС вычислено для C25H36F3N3O3: (М+Н) 4 84; найдено 384,2 (М-Вос+1).
Стадия С
Бис(трифторацетат) (1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]карбамат (82 мг, 0,18 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (3 мл) в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют и используют на следующей стадии без очистки. МС вычислено для C20H28F3N3O: (М+Н) 383; найдено 383,2. Стадия D
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору бис(трифторацетат) (1R, 35)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамина (98 мг, 0,16 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,044 мл, 0,48
ммоль) и триэтиламина (0,067 мл, 0,4 8 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (68 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным ЫагСОз. Водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgS04) , концентрируют и очищают на силикагеле, элюируя EtOAc до 1% Et3N/EtOAc, получая 63 мг (84%) нужного продукта, который далее очищают, используя ВЭЖХ, получая продукт в виде диТГА соли. МС вычислено для C25H36F3N3O2: (М+Н) 4 68; найдено 4 68,2. Пример 2
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу, указанному в примере 1, исходя из N-(4-трифторметилфенил) пиперазина. МС вычислено для C25H36F3N3O2: (М+Н) 4 68; найдено 4 68,2.
Пример 3
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[2-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил} карбонил) циклопентил ] тетрагидро--2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, исходя из N-(2-трифторметилфенил) пиперазина. МС вычислено для C25H36F3N3O2: (М+Н) 4 68; найдено 4 68,2.
Пример 4
Получение N-[(1R,3S)-3-({4-[3, 5-
бис(трифторметил)фенил]липеразин-1-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]тетрагидро-2Н~пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 1, исходя из N-(3,5-бистрифторметилфенил) пиперазина. МС вычислено для C26H35F6N3O2: (М+Н) 536; найдено 536,2.
Пример 5
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-он
К раствору N,N-диизопропиламина (3,8 мл, 27 ммоль) в ТГФ (80 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (17 мл). После перемешивания в течение 15 мин, температуру снижают до -73°С, и добавляют тетрагидро-4Н-пиран-4-он (2,24 г, 22,4 ммоль) в ТГФ (60 мл) и гексаметилфосфорамид (4 мл, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, перед тем, как добавляют метилиодид (7 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреться до 0°С, и перемешивание продолжают при 0°С в течение 1,5 часа, и при комнатной температуре еще в течение 30 минут. После повторного охлаждения до 0°С реакцию гасят насыщенным водным NH4C1. Полученный раствор трижды экстрагируют
EtOAc. Объединенные экстракты сушат над MgS04 и концентрируют в вакууме. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (80% гексаны/20% EtOAc до 50% гексаны/50% EtOAc) получают нужный продукт. *Н ЯМР (CDC13) 5 4,30-4,10 (2Н, м), 3, 75-3, 65 (1Н, м) , 3, 35-3, 30 (1Н, м), 2, 70-2, 60 (1Н, м), 2,422,35 (2Н, м), 1,00 (ЗН, д, J=5 Гц). Стадия В
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору {1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]карбонил)циклопентанамина
(80 мг, 0,2 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (71 мг, 0,62 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,8 3 ммоль) в дихлорметане
(10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (130 мг, 0,62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, указанный раствор разбавляют дихлорметаном. Полученный раствор промывают NaHC03 и солевым раствором, сушат над MgS04 и концентрируют. Полученный остаток очищают на силикагеле, получая нужный продукт, который выделяют далее, используя хиральную ВЭЖХ, и получая четыре изомера. МС вычислено для C26H38F3N302: (М+Н) 4 82, найдено 4 82, 2 для четырех изомеров. Пример 6
Получение З-этил-N-[{1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
3-этилтетрагидро-4Н-пиран-4-он
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, аналогичный способу, раскрытому для 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она. *Н ЯМР (CDC13) 8 4,20-3,40 (4Н, м), 2,60-2,40 (ЗН, м), 1, 40-0, 80 (5Н, м) .
Стадия В
З-этил-N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают способом,
аналогичным способу примера 5. МС вычислено для C27H40F3N3O2:
(М+Н) 496; найдено 496,2. Пример 7
Получение N-[(1R,35)-З-изопропил-3-({4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
3-(метоксиметил)тетрагидро-4Н-пиран-4-он.
К раствору диизопропиламина (6,1 г, 60 ммоль) в ТГФ (100
мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (37 мл, 6С ммоль). Полученный раствор охлаждают до -78°С. К этому раствору добавляют тетрагидро-4Н-пиран-4-он (5 г, 50 ммоль), затем фосфоргексаметилтриамид (10 мл, 55 ммоль). Через 10 мин добавляют раствор бромметилметилового эфира (25 г, 200 ммоль) в ТГФ (50 мл) . Перемешивание продолжают при 0°С в течение 1 часа, и при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор аммонийхлорида в воде. Полученный раствор трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты сушат над MgS04 и концентрируют. В результате обработки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% эфир/петролейный эфир, получают нужный продукт (0,9 г, масло).
2Н ЯМР (CDC13) 5 4,2 (2Н, м) , 4,1 (ЗН, с), 3,6-3,4 (4Н, м) , 2,42,3 (ЗН, м).
Стадия В
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пилеразин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают в результате восстановительного аминирования 3-(метоксиметил)тетрагидро-4Н-пиран-4-она, используя (li?, 3S)-З-изопропил-3-({ 4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамин и способ, аналогичный способу примера 5. МС вычислено для С27Н4оГзЫ3Оз: (М+Н) 512; найдено 512,2.
Пример 8
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин
Раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (2,0 г, 11 ммоль), пиперазина (3 г, 30 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают при 100°С в течение ночи и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, (EtOAc до EtOAc/MeOH/Et3N = 9/1/0,5), получая 1,09 г (43%) чистого продукта. МС вычислено для C10H12F3N3: (М+Н) 232; найдено 232, 1.
Стадия В
BocHN
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]карбамат
К раствору 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (145 мг, 0, 627 ммоль), (IS, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (140 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют бензотриазол-1-
илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (253 мг, 0,572 ммоль), затем добавляют триэтиламин (0,156 мл, 1,12 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным NaHC03. Водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат
(MgS04), концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (20% EtOAc/гексаны до 40% EtOAc/гексаны), получая 0,15 г нужного продукта. МС вычислено для C24H35F3N4O3: (М+Н)
485; найдено 385,2 (М-Вос+Н). Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамин
Трет-бутил [(1R,35)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]карбамат (150 мг, 0,31 ммоль) обрабатывают 4,0 М раствором НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт, который используют на следующей стадии без очистки. МС вычислено для C19H27F3N4O: (М+Н) 385; найдено 385,2. Стадия D
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентанамина (140 мг, 0,31 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (70 мг, 0,61 ммоль) и триэтиламина (0,21 мл, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (190 мг, 0,92 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным Na2C03. Водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат
(MgS04) , концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (EtOAc до 1% Et3N/Et0Ac до 5% Et3N/EtOAc), получая 101 мг продукта. Продукт выделяют далее, используя хиральную ВЭЖХ и получая изомер 1 и изомер 2. МС вычислено для C25H37F3N402
(М+1) 483; найдено 4 83,2. Пример 9
Получение З-этил-N-[[1R,35)-З-изопропил-3-({ 4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, аналогичнй способу примера 8. МС вычислено для C26H39F3N4O2 (М+1) 4 97/ найдено 4 97,2.
Пример 10
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-
(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А-1
З-бром-5-иодопиридин
К раствору 3,5-дибромпиридина (48 г, 200 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют 2 М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (80 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, указанный раствор охлаждают до -78°С. К нему добавляют предварительно охлажденный раствор иода (51 г, 200 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученную смесь разбавляют эфиром и промывают насыщенным раствором аммонийхлорида, 2 М раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Полученный органический слой сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. В результате кристаллизации из этанола получают 33,5 г (58%) нужного продукта. ХН ЯМР (CDC13) 5 8,75 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,20 (1Н, с) .
Стадия А-2
Трет-бутил 4- (5-бромпиридин-3--ил) пиперазин-1-карбоксилат Раствор З-бром-5-иодопиридина (13,0 г, 45,8 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (8,53 г, 45,8 ммоль), иодида меди(1) (0,871 г, 4,57 ммоль), К3Р04 (19,46 г, 91,68 ммоль), 1,2-этандиола (5,1 мл, 91 ммоль) в изопропиловом спирте (80 мл) в запаянной ампуле нагревают при 80 °С на масляной бане в течение 2 дней. После охлаждения при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток помещают в EtOAc, и указанный раствор промывают насыщенным NaHC03, сушат (MgS04) и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (20% EtOAc/гексаны до 30% EtOAc/гексаны) получают 5,75 г (37%) нужного продукта. МС вычислено для Ci4H2oBrN302: (М+Н) 343; найдено 342, 0, 344, 0. Стадия А-3
Трет-бутил 4-(5-иодопиридин-З-ил)пиперазин-1-карбоксилат К раствору трет-бутил 4-(3-бромфенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 2 М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (5 мл) . После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов указанный раствор охлаждают до -78°С. К этому добавляют предварительно охлажденный раствор иода (3,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (2 мл) . После перемешивания при -78°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение еще 30 мин, полученную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором аммонийхлорида, 2 М раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, сушат (MgS04) и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматсграфию на силикагеле (20%
EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны), получая нужный продукт (1,40 г) с 75% чистоты. МС вычислено для C15H21IN2O2: (М+Н) 390; найдено 390,0.
Стадия А-4
Трет-бутил 4-[5- (трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат
Иодид меди(1) (0,49 г, 2,6 ммоль) и фторид калия (0,15 г, 2,6 ммоль) в колбе нагревают пламенем при осторожном встряхивании и в высоком вакууме до появления зеленоватого цвета. Добавляют раствор трет-бутил 4-(3-иодофенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,0 ммоль) и (трифторметил)триметилсилана (0,37 г, 2,6 ммоль) в ДМФ (5 мл). Раствор коричневого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще (трифторметил)триметилсилан (0,37 г). Полученную смесь нагревают при 50°С в течение ночи, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным аммонийхлоридом. Водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgSCj) , концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (20% до 40% EtOAc/гексаны), получая 120 мг нужного продукта. МС вычислено для C15H20F3N3O2: (М+Н) 332; найдено 332,1.
Стадия А-5
1-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин
Трет-бутил 4- [5- (трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,25 ммоль) обрабатывают 4,0 М раствором НС1 в 1,4-диоксане (7 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют. Полученный остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС вычислено для CioH12F3N3: (М+Н) 232; найдено 232, 1.
Стадия В
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-({4- [5-
(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]карбамат
К раствору тригидрохлорида 1-[5-(трифторметил)пиридин-Зил] пиперазина (0,22 г, 0,23 ммоль), (IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил )амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты
(0,18 г, 0,бб ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
(0,338 г, 0,7 64 ммоль), а затем триэтиламин (0,22 мл, 1,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют EtOAc. Указанный раствор промывают насыщенным NaHC03, сушат (MgSCj) и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле
(20% EtOAc/гексаны до 40%EtOAc/reKcaHbi) , получая 0,19 г (61%) нужного продукта. МС вычислено для C24H35F3N4O3: (М+Н) 485; найдено 4 85,2.
Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-Зил] пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамин
Трет-бутил [ (1.R, 3S) -З-изопропил-3- ({ 4- [5-
(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]карбамат (190 мг, 0,14 ммоль) обрабатывают 4,0 М раствором НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют и очищают, используя ВЭЖХ, и получая 35 мг нужного продукта. МС вычислено для C19H27F3N4O; (М+Н) 385;
найдено 385,1.
Стадия D
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-Зил] пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору трис(трифторацетата) (1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентанамина (25 мг, 0,034 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (11 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,024 мл, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (22 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют EtOAc. Полученный раствор промывают насыщенным NaHC03, сушат (MgSO,}) , и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (EtOAc до EtOAc/MeOH/Et3N = 9:1:0,5), получая 14 мг нужного продукта в виде смеси двух изомеров. Два изомера разделяют, используя хиральную ВЭЖХ и получая пик 1 и пик 2. МС вычислено для C25H37F3N4O2: (М+Н) 4 83; найдено 483,2. Пример 11
Получение З-этил-N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-
(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 10. МС вычислено для C26H39E3N4O2: (М+Н) 4 97; найдено 4 97,2.
Пример 12
Получение N-{ {1R, 3S) -З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-
дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
Трет-бутил { (1R, 3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-
дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}карбамат
В высушенной колбе (IS,3R)-3-[(трет-
бутоксикарбонил )амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновую кислоту (200 мг, 0,7 ммоль) и 4-фенил-1,2,3,б-тетрагидропиридин (160 мг, 0,81 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (4 мл) в атмосфере N2. Добавляют триэтиламин (0,22 г, 2,2 ммоль), а затем бензотриазол-1-илскситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфат (0,36 г, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор ЫаНСОз. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиент: 0-4 5% В в течение 15 мин. Элюент А = гексаны, элюент В = EtOAc), получая 234 мг (80%) нужного продукта. МС вычислено для C25H36N2O3: (М+Н) 413; найдено 413,2.
Стадия В
(1R,3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-дигидропиридин-1(2Н)-
ил)карбонил]циклопентанамин
Трет-бутил {(1R,35)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-
дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}карбамат (0,23 г, 0,56 ммоль) растворяют в 1,0 М растворе НС1 в эфире (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, указанный раствор концентрируют, получая бесцветное масло (17 0 мг) . МС вычислено для C20H28N2O: (М+Н) 313; найдено
N-{(1R,3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору гидрохлорида (1R,3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентанамина (50 мг, 0,1 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (43 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,50 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (91 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре добавляют насыщенный раствор NaHCC> 3. Указанный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиент: 0-15% В в течение 15 мин. Элюент А = 1% NH4OH/3% MeOH/EtOAc, элюент В = 1% NH4OH/MeOH), получают нужное соединение. МС вычислено для C25H36N2O2: (М+Н) 397; найдено 397,2.
Пример 13
Получение N- { (1R, 35) -З-изопропил-3-[(4-фенил-З, 6-
дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
313,2.
Стадия С
Указанное в заголовке соединение получают, используя способ, аналогичный способу примера 12. МС вычислено для C26H38N2O2: (М+Н) 411; найдено 411,1.,
Пример 14
Получение N-{(1R, 3S) -З-изопропил-3-[(4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
К раствору N-{{1R,3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З, 6-
дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (22 мг, 0,055 ммоль) в метаноле (2,0 мл) в атмосфере N2 добавляют палладий (10 мг) (10% сухой вес на влажном активированном угле). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи (22 час) и фильтруют через целит. Целит промывают метиленхлоридом, и полученный фильтрат концентрируют, получая 20 мг нужного продукта после лиофилизации. МС вычислено для C25H38N2O2: (М+Н) 399; найдено 399,2.
Пример 15
Получение 1-[((IS,3R)-1-изопропил-З-{[3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}циклопентил)карбонил]-4-[3-(трифторметил) фенил] пиперидин-4-ола.
CF3
Стадия А-1
F3C
Трет-бутил 4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 1-бром-2-(трифторметил)бензола (1,18 г, 5,24 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлажденному до -78°С по каплям добавляют
1,60 М раствор н-бутиллития в гексане (3,4 мл). После перемешивания в течение 40 мин добавляют раствор трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (3 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при -78°С. Реакцию гасят насыщенным аммонийхлоридом. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют, получая 0,78 г твердого вещества белого цвета, которое используют в следующей реакции без очистки. МС вычислено для C17H22F3NO3: (М+Н) 34 6; найдено 246,0 (М-Вос+1). Стадия А-2
F3C
4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол
Трет-бутил 4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат (0,40 г, 1,0 ммоль) растворяют в 2,0 М растворе НС1 в эфире (5 мл) . После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, указанный раствор разбавляют эфиром. Твердое вещество белого цвета фильтруют и промывают эфиром, получая 17 0 мг чистого продукта. МС вычислено для Ci2Hi4F3NO: (М+Н) 246; найдено 246, 1.
Стадия В
BocHN
Трет-бутил [(1R,3S)-3-({4-гидрокси-4-[2-
(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]карбамат
К раствору (IS, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,55 ммоль), гидрохлорида 4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола (170 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (0,17 г, 1,6 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (0,31 г, 0,60 ммоль). После перемешивания в
течение 2,5 часа, реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор NaHCC> 3. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. Сырой продукт используют на следующей стадии без очистки. МС вычислено для C26H37F3N2O4: (М+Н) 4 99; найдено 4 99, 2. Стадия С
1-{[(IS,3R)-З-Амино-1-изопропилциклопентил]карбонил}-4-[2-(трифторметил)фенил]пилеридин-4-ол
В колбу, содержащую трет-бутил [(1R,3S)-3-({4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]карбамат (0,27 г, 0,54 ммоль), добавляют 2,00 М раствор НС1 в эфире (5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 часа. Указанный раствор концентрируют, получая масло, которое используют в следующей реакции без очистки. МС вычислено для C21H29F3N2O2: (М+Н) 399; найдено 399,2.
Стадия D
1-({(IS,3R)-1-изопропил-З-[(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол
К раствору гидрохлорида 1-{[(IS,3R)-З-амино-1-
изопропилциклопентил]карбонил}-4-[2-
(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола (50 мг, 0,1 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (39 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,048 мл, 0,34 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (73 мг, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют насыщенный раствор ЫаНСОз. Указанный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат
(MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (0-20% В в течение 15 мин. Элюент А = 1% NH4OH/2% MeOH/EtOAc, элюент В = 1%
NH4OH/MeOH) получают нужный продукт в виде масла. МС вычислено для C27H39F3N2O3: (М+Н) 4 97; найдено 4 97,2. Пример 16
Получение 1-[((IS,3R)-1-изопропил-З-{[ 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}циклопентил)карбонил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола
XF3
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 15. МС вычислено для C2-7H39F3N2O3: (М+Н) 4 97; найдено 4 97,2.
Пример 17
Получение N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[2-
(трифторметил)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил] карбонил}циклопентил) тетрагидро--2Н-пиран-4-амина
.И.
СТОЙ
Стадия А-1
¦-O-Q
F3C
Трет-бутил 4-[2-(трифторметил)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-[2-
(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (0,75 г, 2,2 ммоль) в пиридине (15 мл), охлажденному на бане со льдом, медленно добавляют тионилхлорид (0,79 мл, 11 ммоль), и полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (17 час). Реакцию гасят ледяной водой. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш
хроматографию на силикагеле (0-40% В в течение 25 мин. Элюент А = гексаны, элюент В = EtOAc), получают 209 г нужного продукта в виде твердого вещества. МС вычислено для C17H20F3NO2: (М+Н) 328; найдено 228,0 (М-Вос+Н). Стадия А-2
4-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин К раствору трет-бутил 4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (200 мг, 0,61 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин, указанный раствор концентрируют, получая масло. МС вычислено для C12H12F3N: (М+Н) 228; найдено 228, 1. Стадия В
BocHN
Трет-бутил ((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-фенил-2-
(трифторметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)карбамат
К раствору (IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (115 мг, 0,424 ммоль) и трифторацетата 4-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,3,6-
тетрагидропиридина (152 мг, 0,445 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триэтиламин (0,21 г, 2,1 ммоль), и затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
(210 мг, 0,47 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (0-50% В в течение 15 мин. Элюент А = гексаны, элюент В = EtOAc), получают 174 мг нужного продукта
в виде твердого вещества белого цвета. МС вычислено для C26H35F3N2O3: (М+Н) 481; найдено 481,1. Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентанамин
Трет-бутил ({1R, 3S)-З-изопропил-3-{ [4-[2-
(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-
ил]карбонил}циклопентил)карбамат (0,17 г, 0,00035 моль) растворяют в 2,0 М растворе НС1 в эфире (2,2 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, указанный раствор концентрируют, получая 14 4 мг нужного продукта в виде прозрачного масла. МС вычислено для C21H27F3N2O: (М+Н) 381; найдено 381,1. Стадия D
N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору гидрохлорида {1R,3S)-З-изопропил-3-{ [4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-
ил]карбонил}циклопентанамина (46 мг, 0,11 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (33 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламина (0, 054 мл, 0,39 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (70 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, добавляют насыщенный раствор NaHC03. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (0-20% В в течение
15 мин. Элюент А = 1% NH4OH/2% MeOH/EtOAc, элюент В = 1% NH4OH/MeOH), получают нужный продукт. МС вычислено для C26H35F3N2O2: (М+Н) 4 65; найдено 4 65,2. Пример 18
Получение N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-
(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 17. МС вычислено для C26H35F3N2O2: (М+Н) 4 65; найдено 4 65,2.
Пример 19
Получение N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-
(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 17. МС вычислено для C27H37F3N2O2: (М+Н) 479; найдено 479,2.
Пример 20
Получение З-этил-N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-
(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 17. МС вычислено для C28H39F3N2O2: (М+Н) 492; найдено 492,2.
Пример 21
Получение N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-
3',б'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А-1
2-бром-4-(трифторметил)пиридин
Смесь 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (2,70 г, 14,9 ммоль) и бромтриметилсилана (3,90 мл, 29,6 ммоль) в пропаннитриле (15,0 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Продукт (очень летучий) тщательно выпаривают, используя роторный испаритель, получая 4,07 г (содержащей пропаннитрил) густой суспензии коричневого цвета без дальнейшей очистки. ЖХ-МС вычислено для C6H3BrF3N (М+Н) 226,9; найдено 225,9/227,8.
Стадия А-2
Трет-бутил 4-гидрокси-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-
ил]пиперидин-1-карбоксилат
К слегка мутноватому раствору 2-бром-4-
(трифторметил)пиридина (4,0 г, 14,2 ммоль) в сухом метиленхлориде (52,7 мл) охлажденному до -78°С, добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (9,65 мл). После перемешивания в течение 40 мин при -78°С, по каплям добавляют раствор трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (2,59 г, 12,9 ммоль) в сухом метиленхлориде (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78 °С в течение 1 часа и гасят водным раствором NH4C1. ТГФ удаляют, используя роторный испаритель. Водный слой трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои
сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (30:70 EtOAc/гексаны), получая 2,63 г (59%) нужного продукта в виде масла коричневого цвета. ЖХ-МС вычислено для C16H21F3N2O3: (М+Н) 347; найдено 247,0 (М-Вос+1). Стадия А-3
Трет-бутил 4-(трифторметил)-3',61-дигидро-2,4'-бипиридин-11(21Н)-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 2,31 ммоль) в пиридине (15,9 мл), охлажденному на бане со льдом, медленно добавляют тионилхлорид (0,84 мл, 12 ммоль). Полученную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры, и перемешивают в течение ночи (17 час). Коричневую реакционную смесь гасят ледяной водой и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (0-10% В в течение 25 мин. Элюент А = гексаны, элюент В = EtOAc), получая 404 мг (53%) нужного продукта в виде масла коричневого цвета. ЖХ-МС вычислено для Ci6H19F3N202: (М+Н) 32S; найдено 273, 1 (M-tBu+1).
Стадия А-4
PF3
нО-0
4-(трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин Трет-бутил 4-(трифторметил)-31,6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат (380,0 мг, 1,157 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (12,0 мл) до образования светло желтого прозрачного (затем мутного) раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 38 9 мг продукта в виде смолы желтого цвета. ЖХ-МС вычислено для
CiiHiiF3N2: (М+Н) 229; найдено 229,1 Стадия В
BocHN
Трет-бутил ( (1R, 3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-
3',б'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)карбамат
К раствору (IS, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (0,288 г, 1,06 ммоль) и дигидрохлорид 4-(трифторметил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-
бипиридина (0,320 г, 1,06 ммоль) в сухом метиленхлориде (11,5 мл) добавляют триэтиламин (0,592 мл, 4,25 ммоль) и затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (0,517 г, 1,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, коричневую реакционную смесь промывают NaHC03 и солевым раствором, сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (30:70 EtOAc/гексаны), получая твердый продукт светло желтого цвета: 2 65 мг (52%) . ЖХ-МС вычислено для C25H34F3N303: (М+Н) 482; найдено 382,2 (М-Вос+1).
Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',б'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамин
Трет-бутил ((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-
3',б'-дигидро-2,41-бипиридин-1'(2'Н)-
ил]карбонил}циклопентил)карбамат (260,0 мг, 0,54 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (6 мл) получая светло желтый прозрачный раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь
концентрируют в вакууме, получая 300 мг продукта в виде ди-НС1 соли. Твердое вещество обрабатывают 1 М раствором NaOH. Свободное основание трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют, получая 194 мг (94%) продукта в виде смолы светло желтого цвета. ЖХ-МС вычислено для C2oH26F3N;iO (М+Н) 382; найдено 382, 1. Стадия D
N-((1R, 3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Раствор (1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',б'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамина (51 мг, 0,13 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (46 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (0,037 мл, 0,27 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл) обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (85 мг, 0,4 0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. Реакцию гасят водным раствором NaHC03 и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт (90 мг) пропускают через небольшой слой силикагеля (30:70 МеОН/EtOAc). Полученный фильтрат концентрируют и разделяют, используя хиральную ВЭЖХ и получая два изомера: первый изомер,; второй изомер. МС вычислено для C26H36F3N302: (М+Н) 480; найдено 480, 1 для обоих изомеров.
Пример 22
Получение З-этил-N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[4-
(трифторметил)-3',б'-дигидро-2,41-бипиридин-1'(2'Н) -ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают, используя последовательность реакций, аналогичную способу примера 21. МС
вычислено для C27H38F3N3O2: (М+Н) 4 94; найдено 4 94, 2 для обоих изомеров.
Пример 23
Получение N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-
3',6'-дигидро-3,41-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А-1
З-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ол
5-(трифторметил)пиридин-2-ол (10,0 г, 61,31 ммоль) добавляют к перемешиваемой концентрированной серной кислоте (50,0 мл) при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор помещают на баню со льдом, и медленно добавляют нитрат калия (12,4 г, 123 ммоль), поддерживая при этом температуру при 0°С. Полученную смесь нагревают при 65°С в течение 4 час перед тем, как выливают на лед и осторожно обрабатывают 50% NaOH (83 мл) до рН=8. Водный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют, получая 9,78 (77%) сырого продукта (> 90% чистоты) в виде твердого вещества желтого цвета. Дальнейшая очистка путем тщательного растирания с EtOAc приводит к получению 8,4 0 г чистого продукта. ЖХ-МС вычислено для C6H3F3N203: (М+Н) 209; найдено 209,0.
Стадия А-2
2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин
К раствору фосфорилхлорида (2,0 мл, 21,2 ммоль) и хинолина (1,30 мл, 10,8 ммоль) добавляют твердый порошок З-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ола (4,00 г, 18,3 ммоль) (95% чистоты).
Полученную густую суспензию темно коричневого цвета нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов, и она постепенно превращается в очень мутный темно коричневый раствор. После охлаждения до 100°С медленно добавляют воду (11 мл) к полученной смеси, которую охлаждают далее до комнатной температуры, и тщательно нейтрализуют Ыа2СОз. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Полученные экстракты объединяют, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (EtOAc/гексаны 30:70) получая 2,28 г нужного продукта. Стадия А-3
5-(трифторметил)пиридин-3-амин
К раствору 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина (1,25 г, 5,518 ммоль) в метаноле (25,0 мл) в атмосфере N2 добавляют палладий (1,17 г, 1,10 ммоль) (10% сухого веса в расчете на влажный активированный уголь). Реакционную смесь помещают в аппарат Парра и гидрируют при 50 psi в течение 90 мин. Катализатор отфильтровывают через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют, получая сырой продукт (1,08 г) который оказывается достаточно чистым (> 98% по данным ВЭЖХ) без дальнейшей очистки. ЖХ-МС вычислено для C6H5F3N2: (М+Н) 163; найдено 163,1.
Стадия А-4
З-бром-5-(трифторметил)пиридин
Раствор нитрита натрия (402 мг, 5,83 ммоль) в воде (6,8 мл) медленно добавляют к суспензии 5-(трифторметил)пиридин-3-амина (947 мг, 5,55 ммоль) в бромистом водороде (48% водный раствор, 1,57 мл) на бане лед-вода. После перемешивания в течение 10 мин, полученный оранжевый диазораствор медленно переносят в перемешиваемую смесь бромида меди(1) (87 6 мг, 6,11 ммоль) и бромистого водорода (48% водный раствор, 0,38 мл).
Полученную коричневую смесь нагревают при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 50% NaOH (до рН = 11) и водой. Водный слой снова экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты осторожно концентрируют в вакууме, получая сырой продукт без очистки. Стадия А-5
CF3
Трет-бутил 4-гидрокси-4-[5-(трифторметил)пиридин-З-
ил] пиперидин-1-карбоксилат
К слегка мутноватому раствору З-бром-5-
(трифторметил)пиридина (2,20 г, 30% чистоты, 2,92 ммоль) в сухом метиленхлориде (15,0 мл) при -78°С добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (1,99 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С, по каплям добавляют раствор трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (0,534 г, 2,65 ммоль) в сухом метиленхлориде (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа и гасят водным раствором NH4C1. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (50:50 EtOAc/гексаны), получая 330 мг (25%) нужного продукта в виде масла желтого цвета. ЖХ-МС вычислено для Ci6H2iF3N203: (М+Н) 347; найдено 247,1 (М-Вос+1).
Стадия А-б
CF3
Трет-бутил 5-(трифторметил)-3',б'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-[5-
(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0, 4 33 ммоль) в пиридине (3,00 мл), охлажденному на бане со
льдом, добавляют тионилхлорид (0,158 мл, 2,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи (16 час) , коричневую реакционную смесь гасят ледяной водой и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют. В результате очистки, используя флеш-хроматографию на силикагеле (0-20% В в течение 35 мин. Элюент А = гексаны, элюент В = EtOAc), получают 65 мг (46%) нужного продукта в виде масла светло желтого цвета. ЖХ-МС рассчитано для C16H19F3N2O2: (М+Н) 329; найдено 329, 1. Стадия А-7
_ РЬ
нМ Л
5-(трифторметил)-1',2',3,,6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин Трет-бутил 5-(трифторметил)-3',б 1-дигидро-3,4'-бипиридин-1' (21Н)-карбоксилат (50,0 мг, 0,152 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) до образования светло желтого прозрачного (затем мутного) раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 4 0,0 мг (87%) продукта в виде смолы желтого цвета. ЖХ-МС вычислено для CiiHuF3N2: (М+Н) 229; найдено 229, 0. Стадия В
BocHN
Трет-бутил ( (1R, 3S)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-
3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(21Н)-ил]карбонил}циклопентил)карбамат
К раствору (IS, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (40,0 мг, 0,147 ммоль) и дигидрохлорида 5-(трифторметил)-1',21,3',б'-тетрагидро-3,4'-бипиридина (44,4 мг, 0,147 ммоль) в сухом метиленхлориде (2,5 мл) добавляют триэтиламин (0,103 мл, 0,737 ммоль) и затем бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
(71,7 мг, 0,162 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят водным раствором ЫаНСОз. Полученный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют, концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (30:70 EtOAc/гексаны, затем градиентное элюирование 50:50 EtOAc/гексаны), получая продукт в виде геля бледно желтого цвета: 24 мг (34%). ЖХ-МС вычислено для C25H34F3N3O3: (М+Н) 482; найдено 382,0 (М-Вос+1). Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамин
Трет-бутил ((1R,35)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-
3',61-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2 ' Н) -
ил]карбонил}циклопентил)карбамат (24,0 мг, 0,0498 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (2,0 мл) до образования светло желтого прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 1 М раствором NaOH, и указанный раствор трижды экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют, получая 28 мг продукта в виде твердого вещества светло желтого цвета. ЖХ-МС вычислено для C20H26F3N3O: (М+Н) 382; найдено 382, 1. Стадия D
N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору (1R,3S)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',6'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентанамина (9,0 мг, 0,024 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (8,1
мг, 0,071 ммоль) и триэтиламина (0,0066 мл, 0,047 ммоль) в сухом метиленхлориде (2,0 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (15,0 мг, 0,071 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят водным раствором NaHCC> 3 и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (30:70 MeOH/EtOAc), получая чистый продукт. МС вычислено для C26H36F3N3O2: (М+Н) 480; найдено 480,1. Пример 24
Получение З-этил-N-((1R,3S)-З-изопропил-3-{[5-
(трифторметил)-3',б'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают, используя последовательность реакций, аналогичную способу примера 23. МС вычислено для C27H38F3N302: (М+Н) 4 94; найдено 4 94, 2.
Пример 25
Получение N-[ (1R, 3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
2-пиперазин-1-ил-4-(трифторметил)пиримидин
Раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (2,0 г, 11
ммоль), пиперазина (2,8 г, 33 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 22 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при 100°С в запаянной ампуле в течение ночи. После удаления большей части раствора, полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (EtOAc до EtOAc/MeOH/NEt3 9/1/0,5), получая 1,4 8 г (56%) нужного продукта. МС вычислено для C9HiiF3N4: (М+Н) 233; найдено 233, 1. Стадия В
Трет-бутил [ (1R, 3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]карбамат
К раствору 2-пиперазин-1-ил-4-(трифторметил)пиримидина
(250 мг, 1,08 ммоль), (IS, 3.R)-3-[ (трет-бутоксикарбонил) амино] -1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (300 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфат (520 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию гасят насыщенным раствором NaHC03. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgS04) и концентрируют. В результате очистки, используя хроматографическую колонку с силикагелем
(20%-40% EtOAc/гексаны), получают 290 мг нужного продукта. МС вычислено для C23H34F3N503: (М+Н) 486; найдено 386, 1 (М-Вос+1). Стадия С
(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентанамин
Трет-бутил [ [1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]карбамат (290
мг,
0, 60
ммоль)
растворяют в 4,0 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, полученную смесь концентрируют, получая 27 0 мг нужного продукта. МС вычислено для C18H26F3N3O: (М+Н) 38 6; найдено 386, 1.
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентанамин дигидрохлорида (135,0 мг, 0,29 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (100 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (190 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgS04) и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (EtOAc до EtOAc/Et3N=10:0,1) , получая нужный продукт в виде смеси двух изомеров. Два изомера разделяют, используя хиральную ВЭЖХ и получая изомер 1 и изомер 2. МС вычислено для C24H36F3N502: (М+Н) 4 84; найдено 4 84, 1. Пример 26
Получение З-этил-N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({ 4-[4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия D
раствору
(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-
Указанное в заголовке соединение получают, используя
100
последовательность реакций, аналогичную способу примера 25. МС вычислено для C25H38F3N502: (М+Н) 4 98; найдено 4 98, 1. Пример 27
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
О /CF3
Стадия А
PF3
hnCnhC5
1-[б-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин
Раствор 2-хлор-б-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,5 ммоль), пиперазина (1,4 г, 16,0 ммоль) и триэтиламина (1,5 мл, 11,0 ммоль) смешивают в ДМФ ('.0 мл) в запаянной ампуле. Полученную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат до EA/MeOH/Et3N=9:1:0,5) , получая 1,05 г нужного продукта. МС вычислено для Ci0Hi2F3N3: (М+Н) 232, 1; найдено 232, 1.
Стадия В
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
К раствору 1-[б-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (24 9 мг, 1,08 ммоль), (IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (300 мг, 1,10 ммоль) и триэтиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют бензотриазол-1-илскситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфат (524 мг, 1,18 ммоль). После перемешивания в
101
течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (MgS04) и концентрируют. В результате очистки, используя хроматографическую колонку с силикагелем (20% ЕА/гексаны до 40%ЕА/гексаны) получают 310 мг нужного продукта. МС вычислено для C24H36E3N4O3: (М+Н) 485, 3; найдено 485,3.
Стадия С
Дигидрохлорид (1R, 3S) -З-изопропил-3-(4- [6-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамат (300 мг, 0,62 ммоль) растворяют в 4,0 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, указанный раствор концентрируют, получая 260 мг нужного продукта. МС вычислено для Ci9H2-'F3N40: (М+Н) 385,2; найдено 385,2.
Стадия D
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентанамина (120 мг, 0,26 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (75 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,0 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,17 г, 0,79 ммоль).
102
После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (этилацетат до EtOAc:/Et3N=10: 0,1) , получая нужный продукт (100 мг, 7 9%) . ЖХ-МС вычислено для C25H38F3N402 : (М+1) 4 83,2; найдено 4 83,2. Пример 28
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
4-хлор-б-(трифторметил)пиримидин
Раствор б-(трифторметил)пиримидин-4-ола (5,0 г, 30,5 ммоль), фосфорилхлорида (3,41 мл, 36, б ммоль) и хинолина (2,16 мл, 18,3 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия,
фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (10% EtOAc/гексан), получая нужный продукт (1,20 г, 21,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,21 ppm (1Н, с), 7,78 (1Н, с).
Стадия А
Стадия В
CF3
103
4-пиперазин-1-ил-6-(трифторметил)пиримидин
Раствор 4-хлор-б-(трифторметил)пиримидина (1,0 г, 5,4 8 ммоль), пиперазина (2,36 г, 27,4 ммоль) и триэтиламина (2,29 мл, 16,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (10%MeOH/5%Et3N/EtOAc), получая нужный продукт (720 мг, 56,6%). ЖХ-МС вычислено для C9H12F3N4: (М+1) 233,1; найдено 233,1.
Стадия С
CF3
Трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
Раствор 4-пиперазин-1-ил-6-(трифторметил)пиримидина (1,0 г, 4,31 ммоль), (IS, 3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (1,75 г, 6,46 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфата (2,86 г, 6,46 ммоль) и триэтиламина (1,20 мл, 8,61 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию, получая нужный продукт (800 мг, 38,3%). ЖХ-МС вычислено для C23H35F3N5O3: (М+1) 4 8 6,2; найдено 486,2. Стадия D
104
Раствор трет-бутил [(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамата (800 мг, 1,65 ммоль), растворенного в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию, и получая нужный продукт (0,6 г, 99%). ЖХ-МС вычислено для C18H27F3N5O: (М+1) 386,2; найдено 386,2.
Стадия Е
CF3
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору (1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-
(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентанамина (120 мг, 0,30 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (120 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,90 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию и получая нужный продукт в виде смеси четырех
105
изомеров. ЖХ-МС вычислено для C24H36F3N502: (М+1) 484, 2; найдено 4 84,2 для четырех изомеров. Пример 29
Получение N- [ (1R, 3S)-З-изопропил-3-(4-[б-метил-4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
CF3
Стадия А
1-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин Раствор 2-хлор-б-метил-4-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,11 ммоль), пиперазина (1,32 г, 15,3 ммоль) и триэтиламина (0,71 мл, 5,1 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (10 мл). После перемешивания при 100°С в течение 5 часов реакционный раствор разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию
(10%MeOH/5%Et3N/EtOAc), получая нужный продукт (880 мг, 70,2%). ЖХ-МС вычислено для CuHi5F3N3: (М+1) 24 6, 1; найдено 24 6, 1. Стадия В
CF3
Трет-бутил [ (1R, 3S)-З-изопропил-3-(4-[6-метил-4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
106
К раствору 1-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-
ил]пиперазина (280 мг, 1,1 ммоль) и (IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил ) амино]-1-изопропилциклопентанкарбоновой кислоты (4 60 мг, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (0,60 г, 1,4 ммоль) и триэтиламин (0,20 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию получая нужный продукт (200 мг, 35,1%). ЖХ-МС вычислено для C25H37F3N4O3: (М+1) 499,3; найдено 499,2.
Стадия С
CF3
(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамин
Раствор трет-бутил [(1R, 3S)-З-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамата (200 мг, 1,65 ммоль), растворенного в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая нужный продукт (0,15 г, 94%). ЖХ-МС вычислено для C20H30F3N4O: (М+1) 399,2; найдено 399,2. Стадия D
107
N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[б-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору (1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[б-метил-4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентанамина (120 мг, 0,30 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (100 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,90 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,19 г, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию и получая нужный продукт в виде смеси четырех изомеров. ЖХ-МС вычислено для C26H39F3N4O2: (М+1) 4 97, 3; найдено 4 97,2 для четырех изомеров. Пример 30
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперидин-1-
илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
К раствору N-((1R,3S)-З-изопропил-3-[4-[3-
(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-
ил]карбонилциклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (12,0 мг, 0,026 ммоль) в метаноле (1,0 мл) в атмосфере N2 добавляют палладий (5,5 мг) (10% сухого веса в расчете на вес влажного активированного угля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи (22 часа) и фильтруют через целит. Целит промывают метиленхлоридом, и полученный фильтрат концентрируют, получая нужный продукт (11,9 мг, 99%). МС вычислено для C26H38F3N2O2: (М+Н) 467, 3; найдено 4 67,2.
108
Пример 31
Получение N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-(4-[3-
(трифторметил)фенил]пиперидин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 30. МС вычислено для C27H39F3N2O2: (М+Н) 481,3; найдено 481,3.
Пример 32
Получение бис(трифторацетат) 2-[(1R, 3S)-3-[(3-
метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола
2 CF3COOH
Стадия А
BocHNL Ч"Р
Метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-
гидрокси-1-метилэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
К 1,00 М раствору литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (45 мл), перемешиваемому при -78°С, добавляют раствор метил (lR,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (5,0 г, 21 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную золотистую смесь нагревают до температуры от -28 °С до -23°С (СС1 <а/сухой лед) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до -7 8°С и добавляют безводный ацетон (1,8 мл, 25 ммоль). После добавления реакционную смесь помещают на баню со смесью СС14/сухой лед, и
109
оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Темный раствор гасят насыщенным NH4C1 и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (EtOAc/гексан), получая нужный продукт (1,4 г, 22,6%).
Стадия В
BocHN. 4Q
Метил (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоксилат
Метил (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат (1,4 г, 4,7 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) в аппарате Парра, и продувают азотом. Добавляют 10% палладий-на-угле (0,14 г), и полученную смесь встряхивают в течение ночи в атмосфере азота при 50 psi. Полученную смесь фильтруют через целит, промывают метиленхлоридом и концентрируют, получая нужный продукт (1,06 г, 86%).
Стадия С
BocHN^ О
чон
(3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоновая кислота
К раствору метил (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоксилата (1,0 г, 3,3 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (30 мл) и воды (6 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,22 г, 5,3 ммоль), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи (110°С). Органические растворители выпаривают, и водный слой один раз промывают эфиром. Водный слой затем подкисляют, используя 6 н НС1, до около рН 4 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат,
110
фильтруют и концентрируют, получая нужный продукт (0,47 г, 49%) .
Стадия D
Трет-бутил [3- (1-гидрокси-1-метилэтил) -3- (4- [4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
К суспензии (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,52 ммоль) и 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (130 мг, 0,57 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) в атмосфере N2 добавляют триэтиламин (0,16 г, 1,6 моль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (0,25 г, 0,57 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют и очищают, используя колоночную флеш-хроматографию и получая нужный продукт (76 мг, 29%) .
Стадия Е
Дигидрохлорид 2-[(1R,3S)-З-амино-1-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола
Трет-бутил [ (3R) -3- (1-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамат (75 мг, 0,15 ммоль) смешивают с 2,00 М раствором хлористого водорода в эфире (2 мл) и тетрагидрофуране (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа
Ill
при комнатной температуре, реакционный раствор концентрируют, получая нужный продукт (70 мг, 98,7%). ЖХ-МС вычислено для Ci7H28F3N402: (М+Н) 473,2; найдено 473,2. Стадия F
2 CF3COOH
Бис(трифторацетат) 2- [ (1R,3S)-3-[(3-метилтетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола (соль)
К раствору дигидрохлорида 2-[(1R,3S)-З-амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола (80 мг, 0,16 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (54 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламина (88 мкл, 0,63 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (99,8 мг, 0,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором NaHC03 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют, очищают, используя хроматографию, и затем превращают в нужный продукт, TFA соль (33,6 мг, 29%). ЖХ-МС вычислено для C25H37F3N403: (М+Н) 499, 3; найдено 499, 3. Пример 33
Получение бис(трифторацетат) 2-[(IS,3R)-3-[(4R)-3-
метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола
2 CF3COOH
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 32. МС вычислено для C24H36F3N503: (М+Н) 500,3; найдено 500,3.
112
Пример 34
Бис(трифторацетат) 2-[ (IS,3S)-3-[(3-метилтетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)амино]-1-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-
1- илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола (соль)
он JJ
2CF3COOH
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 32. МС вычислено для C25H37F3N4O3: (М+Н) 499,3; найдено 499,3
Пример 35
Получение N-[(IS,3S)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-
2- ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
Метил (1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
этилциклопент-2-ен-1-карбоксилат
К раствору 1,00 М литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (61,5 мл, 61,5 ммоль) добавляют раствор метил (1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (6,71 г, 27,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) при -78°С в течение 10 мин. Полученный светло коричневый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин перед добавлением иодоэтана (2,67 мл, 33,4 ммоль) одной порцией. Полученную смесь выдерживают при -25°С в течение ночи. Реакцию гасят водным NH4C1. Органический слой выделяют, и водный слой
113
затем трижды экстрагируют эфиром. Затем объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию и получая нужный продукт в виде смеси 7:1 цис/транс изомеров (4,83 г, 65%). МС вычислено для C14H23NO4: (М+Н) 170,2; найдено 170,1 (М+Н-Вос). Стадия В
(1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
К раствору метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,80 г, 17,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (100 мл), метанола (100 мл) и воды (20 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,2 г, 28,6 ммоль), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Органические растворители выпаривают. Водный слой затем подкисляют, используя 6 н НС1, до около рН 4, и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют, получая смесь цис/транс изомеров (2,93 г, цис/транс = 7:1) в виде твердого вещества светло желтого цвета. Это твердое вещество растворяют в EtOAc (4,0 мл) при нагревании, и разбавляют гексанами (100 мл), получая прозрачный раствор. Этот раствор оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры в течение 1 часа, и затем выдерживают при -25°С в течение ночи. Цис-изомер кристаллизуют и сушат, получая нужный продукт (1,40 г, 31%) в виде твердого вещества белого цвета. МС вычислено для Ci3H2iN04: (М+Н) 256,2; найдено 156,1 (М+Н-Вос).
Стадия С
114
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопентанкарбоновая кислота
К раствору (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (1,38 г, 5,41 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (200 мг). Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 psi в течение 18 часов и фильтруют через целит. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме, получая нужный продукт (1,5 г). МС вычислено для C13H23NO4: (М+Н) 258, 2; найдено 158,1 (М+Н-Вос).
Стадия D
BocHN <
N^1
Трет-бутил [(IS, 3R)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
К раствору (1R, 3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-этилциклопентанкарбоновой кислоты (0,30 г, 1,2 ммоль) и дигидрохлорида 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (0,39 г, 1,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере N2 добавляют триэтиламин (0,65 мл, 4,7 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N 1,N 1-тетраметилуроний гексафторфосфат (0, 663 г, 1,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию, получая нужный продукт (400 мг, 72,9%). МС вычислено для C23H34F3N4O3: (М+Н) 471,3; найдено 371,2 (М+Н-Вос).
Стадия Е
HZN^^An^ 2HCI
Дигидрохлорид (IS, 3R)-З-этил-3-(4- [4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [(IS,3R)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат (0,39 г, 0,83 ммоль) растворяют в 4 М растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (3,1 мл), и указанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выпаривают, получая нужный продукт в виде порошка желтого цвета (0,36 г, 96%).
Стадия F
N-[(IS, 3S)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (IS,3S)-З-этил-3-(4-[ 4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пипераэин-1-
илкарбонил)циклопентанамина (100 мг, 0,20 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (96 мг, 0,71 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,79 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (96 мг, 0,45 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат (MgSCj) , фильтруют, концентрируют, очищают, используя флеш-хроматографию (NH4OH/MeOH/EtOAc), получая нужный продукт (38 мг, 40%). МС вычислено для C24H35F3N4O2: (М+Н) 469, 3; найдено 469,3.
Пример 36
Получение (4R)-N-[(1R,3S)-З-этил-3-(4-[4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом аналогичным способу примера 35. МС вычислено для C23H34F3N5O2 (М+Н) 470,3; найдено 470,3.
Пример 37
N-[(IS,3S)-З-этил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают способом аналогичным способу примера 35. МС вычислено для C24H35F3N4O2 (М+Н) 469,3; найдено 469,3.
Пример 38
Получение бис(трифторацетат) (4R)-N-[(1R,3S)-З-метил-3-(4 [4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом аналогичным способу примера 35. МС вычислено для C22H32F3N5O2 (М+Н) 456,3; найдено 456,3.
Пример 39
Получение (4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
117
1-иодо-2-метоксиэтан
К раствору 1-бром-2-метоксиэтана (2,0 г, 14 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляют иодид натрия (11 г, 72 ммоль), и полученный раствор кипятят с обратным холодильником (70°С) в атмосфере N2 в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают и фильтруют. После дальнейшего охлаждения в холодильнике, в осадок выпадает дополнительное вещество, и его отфильтровывают перед концентрированием, получая остаток оранжевого цвета. Полученный остаток помещают в эфир и промывают Na2S203, в результате чего получают почти бесцветный раствор. Указанный раствор сушат (MgSC> 4) , фильтруют и концентрируют, получая масло желтого цвета (1,8 г, 64%). :Н ЯМР (CDC13) б 3,70-3,60 (2Н, т, J=5 Гц), 3,40 (ЗН, с), 3,30-3,20 (2Н, т, J=5 Гц).
Стадия В
Метил (IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-
метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
К 1,00 М раствору литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (9,1 мл, 9,1 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С добавляют раствор метил (1R,4S)-4-[(трет-
бутоксикарбонил) амино] циклопент-2-ен-1-карбоксилата (1,0 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Полученный светло коричневый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин перед добавлением раствора 1-иодс-2-метоксиэтана (0,93 г, 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2,, 0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение часа при -78°С, затем хранят в холодильнике при -20°С в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным аммонийхлоридом. Слои разделяют, и водный слой трижды экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывают солевым раствором, сушат (сульфат магния), фильтруют и очищают, используя флеш-хроматографию (EtOAc/гексан), получая нужный продукт (0,28 г, 23%). ЖХ-МС вычислено для C15H26NO5: (М+Н) 300,2; найдено 300,2.
118
Стадия С
BocHN
(IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
К перемешиваемому
раствору
метил
(IS,4S)-4-[(трет-
бутоксикарбонил) амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (0,78 г, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), метаноле (15 мл) и воде (3,0 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,55 г, 13 ммоль), и полученную смесь оранжевого цвета перемешивают при 80 °С в течение ночи. Растворители выпаривают, и полученную смесь подкисляют 6 н НС1 до рН около 4. Водный слой затем трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат (MgS04) , фильтруют и концентрируют в вакууме, получая нужный продукт в виде масла (0,47 г, 63,2%). ЖХ-МС вычислено для C14H24NO5: (М+Н) 286,2; найдено 286,2. Стадия D
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопентанкарбоновая кислота
К раствору (IS,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (1,56 г, 5,47 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (150 мг) . Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 psi в течение ночи и фильтруют чер> ез целит. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме, получая нужный продукт (1,57 г, 99,9%). МС вычислено для Ci4H26N05 (М+Н) 288,2; найдено 188,2 (М+Н-Вос).
Стадия Е
119
Трет-бутил [ (1R, 2S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(2-метоксиэтил)циклопентанкарбоновую кислоту (276,6 мг, 0,96 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-
ил]пиперазина (322,0 мг, 1,06 ммоль), триэтиламин (0,54 мл, 3,85 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N 1-тетраметилуроний гексафторфосфат (547,6 мг, 1,44 ммоль) (HBTU) смешивают в сухом ДМФ (6,6 мл) и полученный раствор коричневого цвета перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором Na2CC> 3. Водный слой четыре раза экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (EtOAc/гексан), получая нужный продукт (252 мг, 52%). МС вычислено для C24H36F3N404 (М+Н) 501,3/ найдено 401,3 (М+Н-Вос).
Стадия F
2HCI
Дигидрохлорид (1R,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [ (1R,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамат (252 мг, 0,503 ммоль) растворяют в 2 М растворе хлористого водорода в эфире (8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, получая нужный продукт в виде порошка желтого цвета (0,36 г, 96%). МС вычислено для Ci9H27F3N402 (М+Н) 401,3/ найдено 401,3.
120
Стадия G
(4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3- (4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (1R,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентанамина (130,0 мг, 0,275 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (94 мг, 0,824 ммоль) и триэтиламина (0,153 мл, 1,10 ммоль) в сухом метиленхлориде (12 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (174,6 мг, 0,824 ммоль). После перемешивания в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят насыщенным раствором ЫаНСОз и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (MeOH/EtOAc), получая нужный продукт (52 мг, 38%) . МС вычислено для C25H37F3N4O3: (М+Н) 499,3; найдено 499,4. Пример 40
Получение З-метил-N-[(IS,3S)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 27. МС вычислено для C24H36E3N5O3: (М+Н) 500,3; найдено 500,3.
Пример 41
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]
Получение
(4R)-N-[(1R,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-
121
3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Стадия А
Метил (1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоксилат
К 1,0 М раствору литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (36,7 мл, 36,7 ммоль) добавляют раствор метил
(1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,00 г, 1,66 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) при -78°С. Полученный раствор светло коричневого цвета перемешивают при -78°С в течение 30 мин перед тем, как добавляют (хлорметокси)этан (1,88 г, 19,9 моль) одной порцией. Полученную смесь перемешивают при -7 8°С в течение 1 часа, и затем выдерживают в холодильнике при -25°С в течение ночи. Затем реакцию гасят насыщенным раствором NH4C1 (50 мл) . Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (0 до 15% EtOAC в гексанах), получая нужный продукт (3,29 г, 66%) в виде смеси цис/транс изомеров (3:2) по данным ВЭЖХ с обращенной фазой. МС вычислено для Ci5H26N05: (М+Н) 300,2; найдено 200,2 (М+Н-Вос). Стадия В
BocHN
(1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
122
(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
К раствору метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоксилата (3,25 г, 10,8 ммоль) в тетрагидрофуране (58,7 мл), метаноле (58,7 мл) и воде (12,6 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,731 г, 17,42 ммоль). Смесь розового цвета нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Органические растворители удаляют в вакууме, и водный слой промывают один раз эфиром и затем медленно подкисляют концентрированной НС1 до рН 4. Полученную суспензию трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют, получая нужный продукт в виде смеси двух цис/транс изомеров (2,75 г, 89%). МС вычислено для C14H24NO5: (М+Н) 286,2; найдено 186,2 (М+Н-Вос). Стадия С
BocHN
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопентанкарбоновая кислота
К раствору (1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-(этоксиметил)циклопент-2-ен-1-карбоновой кислоты (2,70 г, 9,46 ммоль) в этаноле (69,5 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (350 мг) . Полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 psi в течение 18 часов, фильтруют через целит, и промывают метиленхлоридом. Полученный фильтрат концентрируют, получая нужный продукт (2,87 г). МС вычислено для Ci4H26N05 (М+Н) 288,2; найдено 188,2 (М+Н-Вос). Стадия D
BocHN
Трет-бутил [(3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
123
илкарбонил)циклопентил]карбамат
(1S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-
(этоксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (42 9,4 мг, 1,4 94 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-
ил]пиперазина (500,0 мг, 1,64 4 ммоль), триэтиламин (0,833 мл, 5,98 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N 1,N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (850,3 мг, 2,242 моль) (HBTU) смешивают в сухом ДМФ (10,2 мл). Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH2CI2 и промывают насыщенным раствором Ыа2СОз. Водный слой экстрагируют СН2С1г четыре раза. Объединенные органические слои сушат (MgSCj) , концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию, получая нужный продукт
(304,4 мг, 40%). МС вычислено для C24H36F3N4O4: (М+Н) 501,3; найдено 501,3. Стадия Е
Дигидрохлорид (1R, 3S)-3-(этоксиметил)-3- (4 - [4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [ (3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамат (295 мг, 0,589 моль) растворяют в 2 М растворе хлористого водорода в эфире (10 мл) . После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая нужный продукт (330 мг) в виде твердого вещества светло желтого цвета. МС вычислено для C19H28F3N4O2: (М+Н) 401,3; найдено 401,3. Стадия F
124
(4R)-N-[(1R,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (1R,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил) циклопентанамина (100,-0 мг, 0,211 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (72,3 мг, 0,634 ммоль) и триэтиламина (0,118 мл, 0845 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (134,3 мг, 0,634 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи, реакцию гасят водным раствором ЫаНСОз и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, сушат над MgS04, фильтруют, очищают, используя систему Combi-Flash на силикагеле (градиент от 0 до 40% МеОН в EtOAc, колонка 12 грамм), получая нужный продукт (34 мг, 34%). МС вычислено для С25Нз7Е3КЦОз: (М+Н) 499,3; найдено 4 99,3. Пример 42
Получение (4R) -N-[(1R,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 41. МС вычислено для С2бНз9ЕзЫ503: (М+Н) 513,3; найдено 513,3.
Пример 43
Получение (4R)-N-[(1R,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4
125
(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 41. МС вычислено для C24H36F3N5O3: (М+Н) 500,3; найдено 500,3.
Пример 44
Получение (4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 41. МС вычислено для C24H35F3N4O3: (М+Н) 485,3; найдено 485,3.
Пример 45
Получение (4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил) циклопентил] тетрагидро--2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 41. МС вычислено для C23H34F3N5O3: (М+Н) 586,3; найдено 586,3.
Пример 46
Получение (4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
126
Стадия А
(3R)-3-иодотетрагидрофуран
К раствору (S)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (0,50 г, 5,7 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют последовательно трифенилфосфин (3,0 г, 11 ммоль), 1Н-имидазол (0,75 г, 11 ммоль), и йод (2,9 г, 11 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение ночи, реакцию гасят, используя 0,2 М ЫагЭгОз (60 мл). Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат (MgSO-j) , фильтруют и концентрируют, получая влажное твердое вещество желтого цвета. К твердому веществу добавляют пентан (100 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют, получая нужный продукт (970 мг, 79,4%) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCI3) 8 4,30-3,85 (5Н, м), 2,50-2,20 (2Н, м).
Стадия В
BocHN
Метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-
тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоксилат
К 1,00 М раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (34,8 мл, 34,8 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С добавляют раствор метил (1R,4S)-4-[(трет-
бутоксикарбонил ) амино] циклопент-2-ен-1-карбоксилата (4,0 г, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор коричневого цвета перемешивают при -78°С в течение 30 мин перед
127
добавлением раствора (3R)-3-иодотетрагидрофурана (3,75 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при -78°С, затем хранят в холодильнике при -25°С в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным раствором аммонийхлорида, трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты сушат (MgS04) , фильтруют, концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (EtOAc/Гексан), получая нужный продукт (1,6 г, 31%). МС вычислено для Ci6H25N05: (М+Н) 312,2; найдено 312,2. Стадия С
BocHN
(1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоновая кислота
К раствору метил (1R,4S)-4- \ (трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоксилата (1,60 г, 5,14 ммоль) в тетрагидрофуране (27,8 мл), метанола (27,8 мл) и воды (6,0 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,346 г, 8,25 ммоль). Смесь розового цвета нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Органические растворители удаляют в вакууме, и водный слой экстрагируют один раз эфиром и затем медленно подкисляют 6 М НС1 до рН 3-4. Полученную суспензию трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде смеси двух цис/транс изомеров (1,59 г) в виде твердого вещества светло желтого цвета. МС вычислено для Ci5H24N05: (М+Н) 298, 2; найдено 198,2 (М+Н-Вос) .
Стадия D
BocHN
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопентанкарбоновая кислота
128
(1R, 4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопент-2-ен-1-карбоновую кислоту (0,79 г, 2,6 моль) растворяют в этаноле (20,0 мл), дегазируют, продувая N2, затем добавляют диоксид платины (0,150 г, 0,528 моль). Реакционную смесь помещают в аппарат Парра, и гидрируют при 55 psi Н2 в течение 18 часов. Полученную смесь фильтруют через слойцелита, промывают МеОН, концентрируют, получая нужный продукт (730 мг, 91,8%). МС вычислено для Ci5H26N05 (М+Н) 300,2; найдено 200,2 (М+Н-Вос). Стадия Е
BocHN
Трет-бутил [ (1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]карбамат
(IS,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]циклопентанкарбоновую кислоту (350,0 мг, 1,169 ммоль), дигидрохлорид 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина (391,1 мг, 1,286 ммоль), триэтиламин (0,652 мл, 4,68 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (665,1 мг, 1,754 моль) (HBTU) смешивают в сухом ДМФ (8,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляют СН2С1г и промывают насыщенным Na2C03. Водный слой экстрагируют СН2С12 четыре раза. Объединенные органические слои сушат (MgS04) , концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (Combi-flash система, 050% EtOAc в гексанах, градиентное элюирование, колонка 40 грамм), получая нужный продукт (270 мг, 45%). МС вычислено для C25H36F3N404 (М+Н) 513,3; найдено 513,3. Стадия F
129
Дигидрохлорид (1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3- (4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина
Трет-бутил [(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]карбамат (260 мг, 0,51 ммоль) растворяют в 2 М растворе хлористого водорода в эфире (8 мл) . После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая нужный продукт (2 90 мг) в виде твердого вещества светло желтого цвета. МС вычислено для C20H27F3N4O2: (М+Н) 413,2; найдено 413,0. Стадия G
(4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин
К раствору дигидрохлорида (1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентанамина (73,8 мг, 0,152 ммоль), 3-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (52,1 мг, 0,456 ммоль) и триэтиламина (0,0848 мл, 0,608 ммоль) в сухом метиленхлориде (4,1 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (96,7 мг, 0,456 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2, реакцию гасят водным раствором NaHCC> 3 и разбавляют СН2С12. Органический слой выделяют, и водный слой трижды экстрагируют CH2CI2. Органические экстракты объединяют, сушат над MgS04, фильтруют, концентрируют и очищают, используя хроматографию на силикагеле (система Combi-Flash, 0 до 40% МеОН в EtOAc, градиент, колонка 12 грамм), получая нужный продукт (9,1 мг, 12%). МС вычислено для C26H37F3N4O3: (М+Н) 511,3; найдено 511,3.
Пример 47
Получение (4R)-З-метил-N-[(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран
130
3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 46. МС вычислено для C25H36F3N5O3: (М+Н) 512,3; найдено 512,3.
Пример А
In vitro анализ CCR2
Способность новых соединений настоящего изобретения быть антагонистами хемокиновых рецепторов (например, CCR2) можно определить, используя подходящие системы скрининга (например, сплошной скрининг). Например, агент можно тестировать во внеклеточном анализе подкисления, в анализе потока кальция, в анализе связывания лигандов и в анализе хемотаксиса (см., например, Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):1568715692 (1998); WO 00/05265 и WO 98/02151).
В подходящем анализе используют CCR2 белок, который можно выделить или рекомбинантно получить, и который обладает, по меньшей мере, одним свойством, активностью или функциональной характеристикой CCR2 белка млекопитающего. Таким специфическим свойством может быть свойство связывания (например, с лигандом или ингибитором), сигнальная активность (например, активация G белка млекопитающего, индуцирование быстрого и кратковременного повышения концентрации цистолического свободного кальция [Ca++]i, функция клеточной реакции (например, стимуляция хемотаксиса или выделение медиаторов воспаления под действием лейкоцитов), и т.п.
В примере анализа связывания композицию, содержащую CCR2 белок или его вариант, выдерживают в подходящих для связывания условиях. Осуществляют контактирование CCR2 рецептора с подлежащим тестированию соединением, и затем регистрируют или измеряют связывание.
В примере анализа на клеточной основе используют клетки,
131
которые стабильно или кратковременно трансфектированы вектором или экспрессионной кассетой, содержащими последовательность нуклеиновых кислот, которая кодирует CCR2 рецептор. Клетки выдерживают в условиях, подходящих для экспрессии рецептора, и подвергают контактированию с агентом в условиях, подходящих для осуществления связывания. Связывание можно детектировать, используя стандартные методики. Например, степень связывания можно определить относительно подходящего контроля. Кроме того, вместо целых клеток можно использовать клеточные фракции, такие как мембранные фракции.
Детектирование связывания или образования комплекса в анализе можно осуществить непосредственно или косвенно. Например, агент может быть помечен введением подходящей метки (например, флуоресцентной метки, метки, изотопной метки, ферментной метки и т.п.) и связывание можно определить, детектируя соответствующую метку. Специфическое и/или конкурентное связывание можно оценить с помощью исследований конкуренции или замещения, используя немеченный агент или лиганд в качестве конкурента.
CCR2 антагонистическую активность соединений настоящего изобретения можно представить как концентрацию ингибитора, необходимую для 50% ингибирования (величина ИК50) специфического связывания в анализах связывания рецепторов с использованием в качестве лиганда 1251-меченых МСР-1, и периферических одноядерных клеток крови (Одноядерные клетки периферической крови (РВМС)), полученных из цельной крови здорового человека путем центрифугирования с градиентом плотности. Специфическое связывание предпочтительно определяют как полное связывание (например, полное число импульсов в минуту на фильтрах) минус неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание определяют как количество импульсов в минуту, все еще детектируемое в присутствии избытка немеченого конкурента (например, МСР-1).
Пример В
Анализ связывания
Человеческие PBMCs используют для тестирования соединений
132
настоящего изобретения в анализе связывания. Например, от 200000 до 500000 клеток инкубируют с 0,1-0,2 нМ 1251-меченных МСР-1, с добавлением или без добавления немеченного конкурента (10 нМ МСР-1) и различных концентраций подлежащих тестированию соединений. 1251-меченные МСР-1, приготавливают соответствующими способами или покупают у коммерческих поставщиков (Perkin Elmer, Boston MA). Реакции связывания осуществляют в 50-250 мкл буфера связывания, состоящего из 1М HEPES рН 7,2, и 0,1% BSA (альбумин телячьей сыворотки), в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции связывания заканчивают, собирая мембраны с помощью быстрой фильтрации через стекловолоконные фильтры (Perkin Elmer), которые предварительно смачивают в 0,3% полиэтиленимине и буферированном фосфатом солевом растворе (PBS). Фильтры промывают приблизительно 600 мкл буфера связывания, содержащего 0,5 М NaCl и PBS, затем сушат и определяют количество связанной радиоактивности, подсчитывая импульсы с помощью счетчика гамма-частиц (Perkin Elmer).
В соответствии с протоколом указанного анализа связывания соединения настоящего изобретения имеют значения ИК5о менее чем около 3000 нМ.
Пример С
Анализ хемотаксиса
Способность соединений настоящего изобретения быть антагонистами CCR2 определяют в анализе хемотаксиса лейкоцитов, используя одноядерные клетки периферической крови человека в модифицированной камере Бойдена (Eioyden Chamber (Neuro Probe) ) . 500000 клеток в не содержащей сыворотки среде DMEM (In Vitrogen) инкубируют с добавлением или без добавления ингибиторов при нагреве до 37°С. Камеру для хемотаксиса (Neuro Probe) также предварительно нагревают. 4 00 мкл подогретых 10 нМ МСР-1 добавляют на дно камеры во все лунки, кроме негативного контроля, в который добавлена DMEM. 8 микронный мембранный фильтр (Neuro Probe) помещают поверх, и крышку камеры закрывают. Затем добавляют клетки в отверстия в крышке камеры, которые связаны с лунками камеры ниже мембранного фильтра. Всю камеру инкубируют в условиях 37°С, 5% С02 в течение 30 минут.
133
Затем клетки отсасывают, крышку камеры открывают, и фильтр осторожно извлекают. Верх фильтра трижды промывают PBS, и нижнюю часть оставляют нетронутой. Фильтр сушат воздухом и окрашивают, используя краситель Wright Geimsa (Sigma). Фильтры подсчитывают, используя микроскопию. Лунки с негативным контролем служат для определения фоновых значений, которые вычитают из всех величин. Антагонистическую эффективность определяют, сравнивая количество клеток, которые мигрировали на дно камеры в лунках, которые содержали антагонист, с количеством клеток, которые мигрировали на дно камеры в МСР-1 контрольных лунках.
В соответствии с результатами анализа хемотаксиса соединения настоящего изобретения имеют значения ИК50 менее чем около 3000 нМ.
Различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к здесь раскрытым, будут очевидны специалистам в данной области из предшествовавшего описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая из цитированных в рассматриваемой заявке ссылок, включая патенты, патентные заявки и публикации, включена сюда для ссылки в своей полноте.
134
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I:
R8 R\ /*> чДиД^
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарственная форма, где:
пунктирная линия обозначает необязательную связь; W представляет:
l> pRA1 или RBI
V представляет N, N0 или CR5; X представляет N, NO или CR2;
Y представляет N, NO или CR3;
Z представляет N, NO или CR4; где не более чем один из X, Y или Z представляет N0;
А представляет О, S, CRCRD; или NRF;
R , R , R и R каждый независимо представляет Н, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-б алкенил, Ci_6 алкинил, Ci-6 галогеналкил, Ci_6 алкокси, Ci-б галогеналкокси , гетероциклил, карбоциклил, NR10R12, NR10CO2Rn; NR10CONR10R12, MR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12;
Rc или RD каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-б галогеналкил, Ci-e алкокси, Ci-б галогеналкокси, Ci_ 6 тиоалкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, NR10R12, NR10CO2R1:L; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, CN, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12, где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci_6 алкокси, или Ci-б галогеналкила, или где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси,
135
гетероциклилалкил, или карбоциклилалкил каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2-б алкенила, С2-6 алкинила, галогена, С1-4 галогеналкила, CN, Юг, OR13, SR13, C(0)R14, С (О) OR13, C(D)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
RF представляет H, ОН, Ci-6 алкил, Ci-б галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, карбоциклилалкил, SOR10, S02R10; или SO2NR10R12, где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из гидроксила, ОН, Ci-6 алкокси, или Ci-б галогеналкила, или где указанный гетероциклил, карбоциклил, карбоциклилокси, гетероциклилалкил, и
карбоциклилалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-б алкила, С2_б алкенила, С2_б алкинила, галогена, С1-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13, C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR:'5C (0) R14, NR15C (0) OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S(0)NR15R16 или S02NR15R16;
R1 представляет Ci_6 алкил, Ci-6 галогеналкил, Ci_e гидроксиалкил, -(Со-б алкил)-0-(Ci_6 алкил), -(Со-б алкил)-S-(Ci-6 алкил), -(Со-б алкил)-(С3-7 циклоалкил) - (Со-б алкил), ОН, OR10, SR10, COR11, C02R10, CONR10R12, карбоциклил, гетероциклил, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10RnCO2R10 или CR10RnOCOR10;
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-e галогеналкил, Ci-б алкокси, Ci-б галогеналкокси, Ci_6 тиоалкокси, NR10R12, NR10CO2Rn; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-Rn, гетероциклил, карбоциклил,
карбоциклилокси, гетероциклилокси, CN, N02, COR11, CONR10R12, C02R10, N02, SR10, SOR10, S02R10; или SO2-NR10R12;
R7 представляет H или Ci-б алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, C02H, C02-(Ci_6 алкил) , или Ci-з алкокси;
R8 или R8' каждый независимо представляет Н, Ci_6 алкил, Ci-б галогеналкил, галоген, Ci_3 алкор:си, Ci-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилокси, ОН, C02R10, OCOR10; где указанный
136
Ci-б алкил необязательно замещен одним или более из
заместителей, выбранных из F, Ci-з алкокси, ОН или CO2R ;
или R7 или R8 вместе образуют мостиковую С2-4 алкиленовую или -(С0-2 алкил)-О-(Ci-з алкильную) - группу, образуя 5-7 членное кольцо;
или R8 или R8' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
R9 или R9' каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, галоген, Ci_3 алкокси, Ci-з галогеналкокси, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилокси, ОН, C02R10, OCOR13 , где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из F, Ci_3 алкокси, ОН или CO2R10;
или R9 или R9' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7 членную спироциклильную группу;
или R8 или R9 вместе с С атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированную 3-7 членную циклоалкильную группу или 3-7 членную гетероциклоалкильную группу;
R10 представляет Н, Ci-б алкил, бензил, фенил, или С3-6 циклоалкил, где указанный Ci-б алкил, бензил, фенил или Сз-б циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з галогеналкила, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С02Н, или С02-(Ci_6 алкила) ;
R11 представляет Н, ОН, Ci_6 алкил, Ci_6 алкокси, бензил, фенил, бензилокси, фенилокси, Сз-б циклоалкил или Сз-б циклоалкилокси, где указанный Ci_ <; алкил, Ci_6 алкокси, бензил, фенил, бензилокси, фенилокси, Сз_б циклоалкил или С3-6 циклоалкилокси, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, СО2Н, С02-(Ci_6 алкила) и CF3;
R12 представляет Н, Ci_6 алкил, бензил, фенил, или С3-6 циклоалкил, где указанный Ci_6 алкил, бензил, фенил, или С3-б циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, СОгН, и С02-(Ci_6 алкила) ;
R13 или R14 каждый независимо представляет Н, Ci-e алкил, Ci_
137
б галогеналкил, С2-б алкенил, С2-б алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил, или циклоалкилалкил;
R15 или R16 каждый независимо представляет Н, Ci-б алкил, Ci-б галогеналкил, С2_б алкенил, С2_б алкинил, арил, циклоалкил, арилалкил, или циклоалкилалкил;
или R15 или R16 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-6 членную гетероциклильную группу;
р представляет 0 или 1; и
при условии, что если А представляет О или один из R8 или R8' представляет Н, другой из R8 или R8' отличается от Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкокси , Сз-б циклоалкилокси или ОН.
2. Соединение по п.1, где W представляет
3. Соединение по п.1, где W представляет
R81 .
4. Соединение по п.1, где V представляет CR5,
5. Соединение по п.1, где X представляет CR2,
6. Соединение по п.1, где Y представляет CR3.
7. Соединение по п.1, где Z представляет CR4,
8. Соединение по п.1, где X представляет CR2; Y представляет CR3; и Z представляет CR4.
9. Соединение по п.1, где V представляет CR5; X представляет CR2; Y представляет CR3; и Z представляет CR4.
10. Соединение по п.1, где А представляет О.
11. Соединение по п.1, где А представляет CRCRD.
12. Соединение по п.1, где А представляет CRCRD, один из Rc или RD представляет ОН или Ci_6 алкокси и другой из Rc или RD представляет гетероциклил или карбоциклил, где указанный гетероциклил или карбоциклил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из Ci-,5 алкила, С2.6 алкенила, С2_6 алкинила, галогена, С1-4 галогеналкила, CN, N02, OR13, SR13,
138
C(0)R14, С (0) OR13, C(0)NR15R16, NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(0)R14, NR15C(0)OR13, S(0)R14, S(0)2R14, S (0) NR15R16 или S02NR15R16.
13. Соединение по п.1, где RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет H, ОН, галоген, Ci-б алкил, Ci-б алкенил, Ci_6 алкинил, Ci-б галогеналкил, Ci-6 алкокси или Ci-б галогеналкокси.
14. Соединение по п.1, где RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н, ОН или Ci-б алкокси.
15. Соединение по п.1, где RA, RA1, RB и RB1 каждый независимо представляет Н или ОН.
16. Соединение по п.1, где R1 представляет Ci-б алкил, Ci_6 гидроксиалкил, - (Со-б алкил) -О- (Ci_6 алкил) или гетероциклил.
17. Соединение по п.1, где R1 представляет Ci-б алкил.
18. Соединение по п.1, где R1 представляет проп-2-ил.
19. Соединение по п.1, где один из R5 или R6 отличается от
20. Соединение по п.1, где один из R5 или R6 представляет
Ci_4 галогеналкил.
21. Соединение по п.1, где R6 представляет Ci-4 галогеналкил.
22. Соединение по п.1, где R6 представляет CF3.
23. Соединение по п.1, где R7 представляет Н.
24. Соединение по п.1, где один из R8 или R8' представляет Н, и другой представляет Ci-б алкил, Ci-б алкил или галоген.
25. Соединение по п.1, где один из R8 или R8' представляет Н, и другой представляет Ci-б алкил.
26. Соединение по п.1, где один из R8 или R8' представляет Н, и другой представляет метил или этил.
27. Соединение по п.1, где R9 или R9' оба представляют Н.
28. Соединение по п.1 формулы 1а:
la.
139
29. Соединение по п.1 формулы lb, Ic или Id:
Id.
30. Соединение по п.1 формулы Ie или If Ie
R9-
X,YAR"
If.
31. Соединение по п.1 формулы Ig:
> ~-^ V-J R1
Ig.
32. Соединение по п.1 формулы Ih или Ii:
140
33. Соединение п.1, которое Еыбрано из: N-[(1R,3S)-3-изопропил-3-9{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидрс-2Н-пиран-4-амина;
N-[{1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[{1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(If?,3S)-3-({4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)-3-изопропилциклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[{IR,35)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-их:}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
З-этил-N-[(1R,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-
ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(IR,3S)-З-изопропил-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(IR,3S)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
З-этил-N-[(IR,3S)-З-изопропил-3-({4-[4
141
(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(IR,3S)-З-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-Зил] пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
З-этил-N-[35)-З-изопропил-3-({4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-{ {1R, 35)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-{ {IR, 3S)-З-изопропил-3-[(4-фенил-З,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)карбонил]циклопентил}-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-{(IR,3S)-З-изопропил-3-[(4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]циклопентил}тетрагидрс-2Н-пиран-4-амина;
1-[((15,3R)-1-изопропил-З-{[3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}циклопентил)карбонил]-4-[3-(трифторметил) фенил] пиперидин-4-ох:а;
1-[((15,3R)-1-изопропил-З-{[3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}циклопентил)карбонил]-4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ола;
N-((IR, 3S)-З-изопропил-3-{[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-({IR,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-({IR,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
З-этил-N-({IR,3S)-З-изопропил-3-{[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-({1R,35)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',б'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
142
З-этил-N-((IK,3S)-З-изопропил-3-{[4-(трифторметил)-3',6'-дигидро-2,4'-бипиридин-1'(2'Н)-
ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-((1R,35)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',б'-дигидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил]карбонил}циклопентил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
З-этил-N-((1R,35)-З-изопропил-3-{[5-(трифторметил)-3',б'-дигидро-3,4'-бипиридин-1' (2'Н)-
ил]карбонил}циклопентил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[{1R,35)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина; и
З-этил-N-[35)-З-изопропил-3-({4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(1Я,35)-З-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(1R, 35)-З-изопропил-3-(4-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[{IR,3S)-З-изопропил-3-(4-[6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(1Я,35)-З-изопропил-3-(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-
илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N-[(IR,35)-З-изопропил-3- (4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
2-[{1R,35)-3-[(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола;
2-[(1R,35)-3-[(4Д)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино-1-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола;
143
2- [(IS,35)-3-[(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1-(4- [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]пропан-2-ола;
N-[(15,35)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-N-[{1R,35)-З-этил-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
N- [ (1S, 35) -З-этил-3-(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-N-[(1R,35)-З-метил-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-З-метил-N-[(1R,35)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
3- метил-N-[(15,35)-3-(2-метоксиэтил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-N-[{IR,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-N-[(IR,3S)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]-3-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4Я)-N-[(1R,35)-3-(этоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-
илкарбонил)циклопентил]-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
(4R)-З-метил-N-[(1R,35)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
{4R)-З-метил-N-[(IR,3S)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
144
(4Д)-З-метил-N-[{IR,3S)-3-[{3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина; и
(4К)-З-метил-N-[{IR,3S)-3-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-3-(4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-илкарбонил)циклопентил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина; или их фармацевтически приемлемых солей.
34. Композиция, включающая соединение по любому из п.п.1-33 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Способ регулирования активности хемокинового рецептора, включающий осуществление контактирования указанного хемокинового рецептора с соединением по любому из п.п.1-33.
36. Способ по п.35, где указанным хемокиновым рецептором является CCR2.
37. Способ по п.35, где указанным регулированием является ингибирование.
38. Способ по п.35, где указанным соединением является селективный ингибитор CCR2.
39. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п.1-33.
40. Способ по п.39, где указанным хемокиновым рецептором является CCR2.
41. Способ по п.39, где указанным соединением является селективный ингибитор CCR2.
42. Способ по п.39, где указанным заболеванием является воспалительное заболевание.
43. Способ по п.39, где указанным заболеванием является иммунное расстройство.
44. Способ по п.39, где указанным заболеванием является ревматоидный артрит, атеросклероз, волчанка, рассеянный склероз, невропатическая боль, отторжение трансплантата, диабет или тучность.
45. Способ по п.39, где указанным заболеванием является
рак.
145
46. Способ по п.45, где указанное раковое заболевание характеризуется присутствием опухоли, связанной с макрофагами.
47. Способ по п.45, где указанное раковое заболевание является раком молочной железы, раком яичников или множественной миеломой.
48. Способ по п.39, включающий, кроме того, введение противовоспалительного агента.
49. Способ по п.48, где указанным противовоспалительным агентом является антитело.
По доверенности