Настоящее изобретение направлено на применение одного класса пептидных соединений для лечения боли при тригеминальной невралгии.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение направлено на применение одного класса пептидных соединений для лечения боли при тригеминальной невралгии.

 

---

0610799
НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ ПРИ ТРИГЕМИНАЛЬНОЙ НЕВРАЛГИИ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения боли при тригеминальной невралгии.
Уровень техники
Известно, что определенные пептиды проявляют активность на центральную нервную систему (ЦНС) и полезны при лечении эпилепсии и других заболеваний ЦНС. Эти пептиды, которые описаны в патенте U.S. No. 5,378,729, имеют формулу 1а:
R-NH-[-С--CNH-]•!"¦-С-Rt
О | О R3
Формула 1а
где R означает водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низпшй алкил, при этом R не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;
Ri означает водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низпшй алкил, арил, гетероциклил низший алкил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен либо замещен электронодонорной группой или электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 независимо означают водород, низший алкил, низший алкенил, низпшй алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, при этом R2 и R3 могут быть не замещены либо замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;
Z означает О, S, S(0)a, NR4, PR4 или химическую связь;
Y означает водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил,
низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, при этом Y может быть не замещен либо замещен электронодонорной группой или электроноакцепторной группой, с условием, что если Y означает галоген, то Z означает химическую связь, или
ZY совместно означают NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 или PR4SR7, NR4PRSR6 или PR4NR5R7,
NR+C-Rs, SCRs, NR4C-OR5, SC-ORs;
II " II II
ООО о
R4, R5 и Rg независимо означают водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низпшй алкинил, при этом R4, R5 и R$ могут быть не замещены либо замещены электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; и
R7 означает R$ либо COORg или CORg;
Rg означает водород либо низший алкил или арил низший алкил, при этом арильная или алкильная группа может быть не замещена либо замещена электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; и
п= 1-4; и
а =1-3.
В патенте U.S. N0. 5,773,475 также раскрыты и другие соединения, применимые для лечения заболеваний ЦНС. Эти соединения представляют собой Ы-бензил-2-амино-3-метоксипропионамид, имеющий формулу Па:
Н Н Н
Ar-CHz^N-C-Ci-N-C-Ri I I II'
О сн3 о
Формула Па
где Аг означает арил, который не замещен либо замещен галогеном; R3 означает низший алкокси; и Ri означает метил.
Патенты США 5,378,729 и 5,773,475 ввлючены в настоящее изобретение путем отсылки. Однако ни в одном из этих патентов не описано применение этих соединений в качестве специфических анальгетиков для лечения боли при тригеминальной невралгии.
WO 02/074297 касается применения соединений согласно формуле Па, где Аг означает фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним галогеном, R3
означает низпшй алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и Ri означает метил, для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения аллодинии, связанной с болью при периферической невропатии.
WO 02/074784 касается применения соединений согласно формуле 1а и/или формуле На, проявляющих антиноцицептивные свойства, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно не невропатической воспалительной боли, напр., боли при ревматоидном артрите и/или боли при вторичном воспалительном остеоартрите.
Боль - это субъективное ощущение, а восприятие боли происходит в особых участках центральной нервной системы (ЦНС). Обычно болевые (периферические) сигналы предварительно передаются на центральную нервную систему (ЦНС), но боль не всегда связана с ноцицепцией (восприятием боли). Существует целый ряд различных типов клинической боли, в основе которых лежат разные патофизиологические механизмы, причем они требуют различных подходов к лечению.
Восприятие боли можно охарактеризовать тремя главными типами клинической
боли:
- острая боль
- хроническая боль
- невропатическая боль.
Острая клиническая боль может возникнуть при воспалении или повреждении мягких тканей, к примеру. Этот тип боли является адаптивным и имеет биологически важную функцию предупреждения и позволяет спокойное излечение и восстановление поврежденной части тела. Защитная функция выполняется так, что поврежденный/ воспаленный участок и окружающая ткань становятся сверхчувствительными ко всем раздражителям с тем, чтобы предупредить контакт с любым внешним раздражителем. Нервные механизмы, лежащие в основе этого типа клинической боли, достаточно хорошо изучены, и имеются эффективные средства для фармакологического контроля острой клинической боли, напр., от нестероидных противовоспалительных средств (NSAIDs) до опиоидов, в зависимости от типа и протяженности этого ощущения.
Хроническая клиническая боль проявляется в виде длительных сенсорных нарушений, возникающих при продолжающейся периферической патологии типа рака или хронического воспаления (напр., артрита), либо она может и не зависеть от запускающих механизмов. В последнем случае она не является адаптивной, так как не дает жизненного преимущества, и очень часто не имеется эффективного лечения.
Существует несколько причин невропатии у человека, при значительной
вариабельности симптомов и неврологических дефектов. Болевые невропатии определяются как неврологические нарушения, характеризующиеся стойкостью боли и гиперчувствительностью той части тела, в которой повреждена сенсорная иннервация, однако повреждение чувствительных нервов не всегда вызывает невропатическую боль, обычно наблюдается потеря чувствительности, а не гиперчувствительность или боль.
Невропатические боли можно классифицировать как периферические и центральные боли. Периферическая невропатическая боль вызывается повреждением либо инфекцией периферических чувствительных нервов, тогда как центральная невропатическая боль вызывается повреждением ЦНС и/или спинного мозга. Как периферическая, так и центральная невропатическая боль может возникнуть и без явного первоначального повреждения нервов.
Обычные анальгетики типа опиоидов и нестероидных противовоспалительных средств (NSAID) лишь в недостаточной степени облегчают такие синдромы хронической аномальной боли, как периферическая и центральная невропатическая боль вследствие недостаточной эффективности или ограничительных побочных эффектов. В поисках альтернативных режимов лечения, дающих удовлетворительное и продолжительное снятие боли, испытывали кортикостероиды, блокаду проводимости, глицерин, антидепрессанты, местные анестетики, ганглиозиды и электростимуляцию, однако почти только антиконвульсанты оказались полезными против различных типов состояния периферической невропатической боли. Одна подгруппа пациентов с невропатической болью восприимчива к опиоидам. Карбамазепин эффективно уменьшает боль у пациентов с тригеминальной невралгией.
Если рассматривать общую гиперактивность и низкий порог активации чувствительных нейронов в качестве одного из главных синдромов невропатии и ощущения невропатической боли с заметной механоаллодинией как клиническим симптомом, вызывающим наибольшую потерю трудоспособности, то селективное ингибирование этого патофизиологического явления вместо общего ингибирования болевых сигналов с высоким порогом (напр., местными анестетиками) при нормальной сенсорной ноцицепции дает явные преимущества.
Механизмы тригеминальной невралгии плохо изучены. В текущих способах лечения применяются разнообразные фармакологические, хирургические, физические и психологические подходы. Однако данные по многим из этих способов лечения все еще ограничены. Мононевропатии вообще могут быть вызваны какой-нибудь травмой или повреждением и даже могут существовать без установленной причины, как это очень часто бывает в случае атипической лицевой боли.
Сообщений о применении соединений формулы lb и/или формулы ПЬ для лечения боли при тригеминальной невралгии не было. Соответственно, настоящее изобретение касается применения данных соединений формулы lb и/или lib для получения фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения боли при тригеминальной невропатии и других формах мононевропатий или атипической лицевой боли.
Сущность изобретения
Вне ожидания оказалось, что применение соединений lb и/или ПЬ, в частности (R)-2-ацетамид-Ы-бензил-3-метоксипропионамида (SPM 927), весьма эффективно уменьшает механическую гиперчувствительность у крыс с повреждением подглазничного нерва. Таким образом, эти соединения полезны как анальгетики и/или антиаллодинные соединения для лечения тригеминальной невропатической боли. В частности, применение SPM 927 ведет к значительному повышению порога восприимчивости, что указывает на анальгетическую и/или антиаллодинную активность при тригеминальной невралгии.
Соединения по изобретению имеют общую формулу lb:
R2 I
R-NH-[-С--CNH-]n-С-R,
Формула lb
где R означает водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низпшй алкил, гетероциклил, гетероциклил низпшй алкил, низпшй алкил гетероциклил, низший циклоалкил или низший циклоалкил низший алкил, при этом R не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой и/или, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Ri означает водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен либо замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 независимо означают водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил,
низпшй алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, при этом R.2 и R3 могут быть не замещены либо замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
Z означает О, S, S(0)a, NR4, NR'e, PR4 или химическую связь;
Y означает водород, низпшй алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низпшй алкил, низший алкил гетероциклил, при этом Y может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, с условием, что если Y означает галоген, то Z означает химическую связь, либо
ZY совместно означают NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPRtRs, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или
NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR5, SC-ORs, NR4NR5-C-ORe;
II 1 1 II II
ОООО О
Rr6 означает водород, низший алкил, низпшй алкенил или низший алкинил, который может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
R4, R5 и Re независимо означают водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низпшй алкенил или низший алкинил, при этом R4, R5 и R5 независимо могут быть не замещены либо замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
R7 означает R6 либо COORg или CORg, при этом R7 может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
Rg означает водород либо низший алкил или арил низший алкил, при этом арильная или алкильная группа может быть не замещена либо замещена по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой; и
п= 1-4; и
а= 1-3.
Предпочтительно соединение по изобретению имеет общую формулу ПЬ:
н н н
I I I
Ar-CHr-N-C-C-N-C-Ri
tl I II О Rj О
Формула lib
где Аг означает арил, в особенности фенил, который не замещен либо замещен, по меньшей мере, одним галогеном; R3 означает -CH2-Q, где Q означает низший алкокси; и Ri означает низпшй алкил, в особенности метил.
Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле lb и/или формуле ПЬ, применимой для предотвращения, облегчения и/или лечения тригеминальной невропатической боли.
Осуществление изобретения
"Низшие алкильные" группы, сами по себе или в сочетании с другими группами, представляют собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть линейными или разветвленными. К этим группам относятся метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и им подобные.
"Низшие алкоксигруппы" представляют собой низпшй алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть линейными или разветвленными. К этим группам относятся метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, /ире/я-бутокси, пентокси, гексокси и им подобные.
К группам "арил низший алкил" относятся, к примеру, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и им подобные.
Термин "арил", сам по себе или в сочетании, относится к ароматической группе, содержащей в кольце от 6 до 18 атомов углерода и в целом до 25 атомов углерода, и включает многоядерные ароматические группы. Эти арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и они представляют собой конденсированные кольца. Многоядерное ароматическое соединение в настоящем изобретении охватывает бициклические и трициклические конденсированные ароматические кольцевые структуры, содержащие в кольце от 10 до 18 атомов углерода и в целом до 25 атомов углерода. К арильным группам относятся фенил и многоядерные ароматические группы, напр., нафтил, антраценил, фенантренил, азуленил и им подобные. К арильным группам также относятся группы типа ферроценила.
Арильные группы могут быть не замещены либо замещены одной или несколькими электроноакцепторными и/или электронодонорными группами, как описано ниже.
"Низший алкенил" представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Эти группы могут быть линейными или разветвленными и могут находиться в виде Z- или Е-форм. К таким группам относятся винил, пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, (Z)-2-пентенил, (Е)-2-пентенил, ^)-4-метил-2-пентен:ил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, напр., 1,3- или 2,4-пентадиенил и им подобные.
Термин "низший алкинил" означает алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая может быть как линейной, так и разветвленной. Он охватывает такие группы, как этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и им подобные.
Термин "низший циклоалкил", сам по себе или в сочетании, означает циклоалкильную группу, содержащую в кольце от 3 до 18 атомов углерода и в целом до 25 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими, а кольца у них конденсированные. Циклоалкил может быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктенил, циклогептенил, декалинил, гидроинданил, инданил, фенхил, пиненил, адамантил и им подобные. Циклоалкил охватывает цис- или mpawc-формы. Циклоалкильные группы могут быть не замещены либо замещены одной или несколькими электроноакцепторными и/или электронодонорными группами, как описано ниже. Кроме того, замещающие группы могут находиться в эндо- или экзо-положениях в мостиковых бициклических структурах.
Термины "электроноакцепторные и электронодонорные" относятся к способности заместителя принимать или отдавать электроны, соответственно, по сравнению с водородом, если атом водорода занимает такое же положение в молекуле. Эти термины хорошо понятны специалистам в данной области и обсуждаются в Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), и это обсуждение включено в настоящее изобретение путем ссылки. К электроноакцепторным группам относятся галогены, в том числе бром, фтор, хлор, иод и т.п.; нитро, карбокси, низший алкенил, низший алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, такие галоалкилы, как трифторметил, низший алканоил арила, карбалкокси и др. К электронодонорным группам относятся такие ]руппы, как гидрокси, низшие алкокси, в том числе метокси, этокси и т.п.; низшие алкилы, такие как метил, этил и т.п.; амино,
низпшй алкиламино, ди(низший алкил)амино, арилокси типа фенокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилмеркапто, дисульфид (низпшй алкилдитио) и т.п. Специалист в этой области должен понимать, что некоторые из вышеприведенных заместителей могут рассматриваться как электронодонорные или электроноакцепторные при различных химических условиях. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает любую комбинацию заместителей, выбранных из вышеприведенных групп. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром, иод и т.п.
Термин "ацил" охватывает низшие алканоилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и они могут быть линейными или разветвленными. К этим группам относятся, к примеру, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, трет-бутярил, пентаноил и гексаноил.
В применении к настоящему изобретению гетероциклическая группа содержит в кольце по меньшей мере один атом серы, азота или кислорода, но может включать и несколько таких атомов в кольце. К гетероциклическим группам, предусмотренным в настоящем изобретении, относятся гетероароматические соединения и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические соединения. Эти гетероциклы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и они представляют собой конденсированные кольца. Они предпочтительно могут содержать в кольце до 18 атомов и всего до 17 атомов углерода в кольце, а в целом до 25 атомов углерода. К гетероциклическим группам также следует отнести и так называемые бензогетероциклы. К репрезентативным гетероциклам относятся фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изооксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил, индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имидазолиндинил, пирролидинил, фуразанил, N-метилиндолил, метилфурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оксетанил, азетидинил, N-оксиды азотсодержащих гетероциклов, такие как N-оксиды пиридила, пиразинила и пиримидинила и т.п. Гетероциклические группы могут быть не замещены либо замещены одной или несколькими электроноакцепторными и/или электронодонорными группами.
Предпочтительными гетероциклами являются тиенил, фурил, пирролил, бензофурил, бензотиенил, индолил, метилпирролил, пиридил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пиридазинил. Предпочтительно гетероцикл представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое соединение. Особенно предпочтительными геетроциклами
являются фурил, пиридил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пиридазинил. Наиболее предпочтительными гетероциклами являются фурил и пиридил.
Предпочтительными являются те соединения, у которых n = 1, но предусматривается, что и ди- (п=2), три- (п=3) и тетрапептиды (п=4) также относятся к области действия изобретения.
Предпочтительно R означает арил низпшй алкил, предпочтительно бензил, особенно такого, у которого фенильное кольцо не замещено либо замещено электронодонорными и/или электроноакцепторными группами, к примеру, галогенами (напр., F).
Предпочтительно Ri означает Н или низпшй алкил. Наиболее предпочтительной группой Ri является метил.
Предпочтительными электронодонорными заместителями и/или
электроноакцепторными заместителями являются галоген, нитро, алканоил, формил, арилалканоил, арилоил, карбоксил, карбалкокси, карбоксамидо, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероцикл, гуанидин, четвертичяый аммоний, низпшй алкенил, низший алкинил, сульфониевые соли, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, низший алкиламино, меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио. Термин "сульфид" охватывает меркапто, меркаптоалкил и алкилтио, тогда как термин дисульфид охватывает алкилдитио. Особенно предпочтительными электронодонорными и/или электроноакцепторными группами являются галоген или низпшй алкокси, а наиболее предпочтительны фтор или метокси. Эти предпочтительные заместители могут находиться на любой из групп в формуле lb и/или ПЬ, напр., R, Rb R2, R3, R4, R5, Re, R-'б, R7, Rs и/или R50, как определено в настоящем изобретении.
Группы ZY, представляющие R2 и R3, включают гидрокси, алкокси типа метокси, этокси, арилокси типа фенокси; тиоалкокси типа тиометокси, тиоэтокси; тиоарилокси типа тиофенокси; амино; алкиламино типа метиламино, этиламино; ариламино типа анилино; низший диалкиламино типа диметиламино; триалкиламмониевые соли, гидразино; алкилгидразино и арилгидразино типа N-метилгидразино, N-фенилгидразино, карбаклкоксигидразино, аралкоксигидразино, аралкоксикарбонилгидразино,
арилоксикарбонилгидразино, гидроксиламино типа N-гидроксиламино (-NH-OH), низший алкоксиамино [(NHORig), где Rig означает низший алкил], низший N-алкилгидроксиламино [(NRig)OH), где Rig означает низший алкил], низший N-алкил-О-гидроксиламино, т.е [N(Rig)ORi9, где Ris и R19 независимо означают низший алкил], и о-гидроксиламино (-O-NH2); алкиламидо типа ацетамидо; трифторацетамидо; низпшй алкоксиамино (напр., №1(ОСНз); и гетероцикламино типа пиразоиламино.
Предпочтительными гетероциклическими группами, представляющими R2 и R3, являются моноциклические 5- или 6-членные гетероциклические группировки формулы:
Rso
(СН)П
или соответствующие им частично или полностью насыщенные формы, где п = О или 1; и
R50 означает Н либо электроноакцепторн> то или электронодонорную группу;
А, Е, L, J и G независимо означают СН либо гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О, S;
но если п = 0, то G означает СН либо гетероатом, выбранный из группы, состоящей из NH, О и S, с условием, что не более чем два из А, Е, L, J и G являются гетероатомами.
Когда п = 0, то вышеприведенная гетероароматическая группировка представляет собой 5-членное кольцо, а если n = 1, то гетероциклическая группа представляет собой 6-членную моноциклическую гетероциклическую группировку. Предпочтительными гетероциклическими группировками являются те из вышеуказанных гетероциклов, которые являются моноциклическими.
Если в представленном выше кольце содержится атом азота, то предусматривается, что N-оксидные формы также относятся к области действия изобретения.
Когда R2 или R3 представлены гетероциклами вышеприведенной формулы, то они могут соединяться с основной цепью через атом углерода в кольце. Если п = 0, то R2 или R3 могут также соединяться с основной цепью и через атом азота в кольце.
Другими предпочтительными группами для R2 и R3 являются водород, арил, напр., фенил, арилалкил, напр., бензил, и алкил.
Следует иметь в виду, что предпочтительные группы для R2 и R3 могут быть не замещены либо замещены одной или несколькими электронодонорными и/или электроноакцепторными группами. Предпочтительно R2 и R3 независимо означают водород, низший алкил, который не замещен либо замещен электроноакцепторными и/или электроно-донорными группами, такими как низший алкокси (напр., метокси, этокси и
т.п.), N-гидроксиламино, низший N-алкилгидроксиламино, низший N-алкил-О-алкил и алкилгидроксиламино.
Предпочтительно один из R2 и R3 представлен водородом.
Предпочтительно n = 1.
Более предпочтительно n = 1 и один из R2 и R3 представлен водородом. Особенно предпочтительно в этом воплощении R2 представлен водородом, a R3 - низшим алкилом или ZY; Z означает О, NR4 или PR4; Y означает водород или низший алкил; ZY означает
NR4C-R5 NRiC-CRb. ' I
NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, 0 или u
В другом особенно предпочтительном воплощении n = 1, R2 означает водород и R3 означает низпшй алкил, который может быть замещен либо не замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой, MP44OR5 или ONR4R7.
В следующем особенно предпочтительном воплощении n = 1, R2 означает водород и R3 означает низший алкил, который не замещен либо замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 независимо означают водород или низпшй алкил, R означает низпшй алкил арила, причем арильная группа может быть не замещена либо замещена электроноакцепторной группой, и Ri означает низший алкил. В этом воплощении наиболее предпочтительно арил представлен фенилом, который не замещен либо замещен галогеном.
Предпочтительно R2 означает водород, a R3 означает водород, алкильную группу, незамещенную либо замещенную, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, или ZY. В этом предпочтительном воплощении более предпочтительно R3 означает водород, алкильную группу типа метила, которая не замещена либо замещена электронодонорной группой, либо NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 независимо означают водород или низший алкил. Предпочтительно электронодонорной группой является низший алкокси, в особенности метокси или этокси.
Предпочтительно R2 и R3 независимо означают водород, низший алкил или ZY; Z означает О, NR4 или PR4; Y означает водород или низпшй алкил, либо ZY означает
NR4C-R5 NR4C-OR5. II II
NR4NR5R7,NR40R5,ONR4R7, 0 или 0
Также предпочтительно R означает арил низший алкил. Наиболее предпочтительным арилом для R является фенил. Наиболее предпочтительной группой R является бензил. В предпочтительном воплощении арильная группа может быть не
замещена либо замещена электронодонорной или электроноакцепторной группой. Если кольцо арила в R замещено, то наиболее предпочтительно оно замещено электроноакцепторной группой, особенно на кольце арила. Наиболее предпочтительной электроноакцепторной группой для R является галоген, в особенности фтор.
Предпочтительно Ri означает низший алкил, в особенности метил.
Более предпочтительно R означает низший алкил арила, a Ri означает низший
алкил.
Следующими предпочтительными соединениями являются соединения формулы lb, где n = 1, R2 означает водород, R3 означает водород, низший алкил, в особенности метил, замещенный электронодонорной или электроноакцепторной группой, либо ZY; R означает арил, низший алкил арила типа бензила, у которого арильная группа не замещена либо замещена электронодонорной или электроноакцепторной группой, и R\ означает низший алкил. В этом воплощении наиболее предпочтительно R3 означает водород, низший алкил, в особенности метил, который может быть замещен электронодонорной группой типа низшего алкокси (напр, метокси, этокси и т.п.), NR4OR5 или ONR4R7, как эти группы определены выше.
Наиболее предпочтительно применяются соединения формулы ПЬ:
Н Н Н
I I I Ar-CHr-N-C-C-N-C-Ri
II I " О R3 О
Формула ПЬ
где Аг означает арил, в особенности фенил, который не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, в особенности галогеном;
Ri означает низпшй алкил, в особенности содержащий 1-3 атома углерода; и R3 соответствует приведенному определению, но в особенности он означает водород, низший алкил, который не замещен либо замещен по меньшей мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, или ZY. Еще более предпочтительно в этом воплощении R3 означает водород, алкильную группу, которая не замещена либо замещена электронодонорной группой, NR4OR5 или ONR4R7. Наиболее предпочтительно R3 означает CH2-Q, где Q означает низший алкокси, в особенности содержащий 1-3 атома углерода, NR4OR5 или ONR4R7, где R4 означает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, Rs означает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и R7 означает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода.
Наиболее предпочтительно Ri означает СН3. Наиболее предпочтительно R3 означает CH2-Q, где Q означает метокси.
Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.
К наиболее предпочтительным соединениям относятся:
(Д)-2-ацетамидо-Н-бензил-3-метоксипропионамид,
0-метил-М-ацетил-В-серин-л <-фторбензиламид,
О-метил-М-ацетил-Б-серин-и-фторбензиламид,
Ы-ацетил-В-фенилглицинбензиламид,
В-1,2-(М,0-диметилгидроксиламино)-2-а11етамидоуксусной кислоты бензиламид,
Б-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-ацеталгадоуксусной кислоты бензиламид.
Следует иметь в виду, что предусматривается, что к области действия настоящего изобретения относятся разнообразные комбинации и перестановки групп Маркуша по Ri, R2, R3, R и п, описанным в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение также охватывает соединения и композиции, содержащие один или несколько элементов каждой из группировок Маркуша по Ri, R2, R3, п и R, и различные комбинации из них. Так, например, настоящее изобретение предусматривает, что Ri может означать один или несколько заместителей, перечисленных выше, в сочетании со всевозможными заместителями R2, R3 и R относительно каждого значения п.
Соединения, используемые в настоящем: изобретении, могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода и могут существовать в виде рацемических и оптически активных форм. Конфигурация по каждому асимметрическому атому углерода может представлять собой D- или L-форму. В этой области также хорошо известно, что конфигурация по хиральным атомам углерода может быть описана и как R- или S-конфигурация по системе номенклатуры Кана-Прелога-Ингольда. Настоящим изобретением предусмотрены все разнообразные конфигурации по каждому асимметрическому атому углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или тех и других.
В основной цепи существует асимметрия по тому атому углерода, к которому присоединены группы R2 и R3. Когда n = 1, соединения настоящего изобретения соответствуют формуле III:
R2 О
I н I
R-NH-C-C-N-C-R, (ill)
II I О Нз
где R, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R'6, R7, Re, R50, Z и Y определены ранее.
В настоящем изобретении термин конфигурация относится к конфигурации по тому атому углерода, к которому присоединены группы R2 и R3, даже если в молекуле могут быть и другие хиральные центры. Поэтому при указании конкретной конфигурации типа D или L следует иметь в виду, что это означает D- или L-стереоизомер по тому атому углерода, к которому присоединены группы R2 и R3. Тем не менее, сюда включаются и все возможные энантиомеры и диастереомеры по другим хиральным центрам, если только они есть в соединении.
Соединения настоящего изобретения относятся ко всем оптическим изомерам, т.е. соединения настоящего изобретения представлены либо L-стереоизомерами, либо D-стереоизомерами (по тому атому углерода, к которому присоединены группы R2 и R3). Эти стереоизомеры могут находиться в смесях из L- и D-стереоизомеров, напр., рацемических смесях. Предпочтителен D-стереоизомер.
Более предпочтительны соединения формулы III в R-конфигурации, предпочтительно практически чистые энантиомеры, у которых заместителем R является бензил, который не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной галогеновой группой, при этом R3 означает СНг-Q, где Q означает низший алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, a Ri означает метил. Предпочтительно R представляет собой незамещенный бензил либо бензил, замещенный, по меньшей мере, одной группой галогена, который представлен фтором.
В зависимости от заместителей, соединения настоящего изобретения также могут образовывать простые соли. Предусматривается, что все эти формы относятся к области действия изобретения, в том числе смеси стерео изомерных форм.
Получение используемых соединений описано в патентах U.S. Nos. 5,378,729 и 5,773,475, содержание которых включено путем отсылки.
Соединения, используемые в настоящем изобретении, применимы в том виде, как представлено формулами lb и/или ПЬ, либо они могут применяться в виде солей ввиду их основности, обусловленной наличием свободной аминогруппы. Так, соединения формул lb и/или ПЬ образуют соли с целым рядом кислот, неорганических и органических, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли, образованные с терапевтически приемлемыми кислотами, конечно, применимы: при получении тех лекарственных форм, для которых наиболее предпочтительна повышенная водорастворимость.
Такие фармацевтически приемлемые соли тоже обладают терапевтической эффективностью. К этим солям относятся соли таких неорганических кислот, как соляная,
HI, НВг, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, а также соли таких органических кислот, как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, хлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновые (напр., и-толуолсульфоновые, бензолсульфоновые) кислоты, фосфорная, малоновая и др.
Настоящее изобретение также касается способа предотвращения, облегчения и/или лечения заболеваний или состояний, описанных выше, у млекопитающих, включая человека, который включает введение, по меньшей мере, одного соединения формулы lb и/или ПЬ.
Предпочтительно соединение, используемое в настоящем изобретении, применяется в терапевтически эффективных количествах.
Дозировка терапевтических средств настоящего изобретения, которая будет наиболее адекватной и варьирует в зависимости от способа введения и конкретного соединения, а также от самого пациента, его возраста, типа заболевания, подлежащего лечению, определяется лечащим врачом. Как правило, он должен начать лечение небольшими дозами, значительно меньшими, чем оптимальная доза соединения, и постепенно повышать дозировку до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. При приеме композиции внутрь потребуются большее количество активного агента для получения такого же эффекта, как при парентеральном введении меньшего количества. Соединения могут применяться таким же образом, как и другие аналогичные терапевтические средства, а дозировка будет того же порядка, что вообще применяется в отношении таких терапевтических средств.
В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения вводятся в количестве от 1 мг до 100 мг на кг веса тела в день, более предпочтительно в количестве от 1 мг до 10 мг на кг веса тела в день. Такая схема дозировки может подвергаться корректировке лечащим врачом для полз'чения оптимального терапевтического результата. Нуждающимся в этом пациентам можно вводить дозы соединений настоящего изобретения, составляющие, по меньшей мере, 50 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день. Например, нуждающемуся в этом пациенту можно вводить дозы, составляющие максимум 6 г/день, более предпочтительно максимум 1 г/день и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/день. В некоторых случаях, однако, могут потребоваться меньшие или большие дозы.
В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозы повышают до тех пор, пока не будет достигнута заданная ежедневная доза, которая сохраняется на время дальнейшего лечения.
В следующем предпочтительном воплощении можно ежедневно вводить несколько раздельных доз. Например, можно вводить три дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более предпочтительно введение одной дозы в день.
В следующем предпочтительном воплощении можно вводить такое количество соединений настоящего изобретения, которое дает концентрацию в плазме крови, составляющую от 0,1 до 15 мкг/мл (в нижней точке) и от 5 до 18,5 мкг/мл (на пике) как среднее значение из множества подвергаемых лечению субъектов.
Соединения формулы lb и/или ПЬ можно вводить общепринятым способом, к примеру, перорально, внутривенно (если они водорастворимы), внутримышечно, интратекально или подкожно. Предпочтительным является пероральное и/или внутривенное введение.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена для режима лечения, описанного выше, в частности, для лечения дозами, описанными выше, для достижения концентраций в плазме, описанных выше, для продолжительности и/или способа введения, указанных в воплощениях настоящего изобретения, описанных выше.
В следующем предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения, описанный выше для лечения нуждающихся в этом млекопитающих, включая человека, включает введение соединения настоящего изобретения в сочетании с введением еще одного активного агента для предотвращения, облегчения и/или лечения тригеминальной невропатической боли. Соединение настоящего изобретения и дополнительное активное средство можно вводить вместе, т.е. в одной лекарственной форме, либо вводить по отдельности, т.е. в раздельных лекарственных формах. Таким образом, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать соединение настоящего изобретения, как определено выше, и дополнительно включать еще одно активное средство для предотвращения, облегчения и/или лечения тригеминальной невропатической боли. Фармацевтическая композиция может включать одну лекарственную форму или может включать раздельные лекарственные формы, содержащие первую композицию, включающую соединение настоящего изобретения, как определено выше, и вторую композицию, включающую дополнительное активное средство.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, как описано выше.
Соединения формулы lb и/или ПЬ можно принимать внутрь, к примеру, вместе с инертным разбавителем или с легко усвояемым носителем, либо их можно заключить в твердые или мягкие желатиновые капсулы, либо их можно запрессовать в таблетки, либо
их можно включить непосредственно в пищевой рацион. Для перорального терапевтического применения активное соединение формулы lb и/или ПЬ может быть включено вместе с наполнителями и может применяться в виде проглатываемых таблеток, защечных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, 1% активного соединения формулы lb и/или ПЬ. Это содержание в композициях и препаратах, конечно, может варьировать и обычно составляет от 5 до 80% их массы. Содержание активного соединения формулы lb и/или ПЬ в таких терапевтически применимых композициях должно быть таким, чтобы получилась подаодящая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты по настоящему изобретению содержат от 10 мг до 6 г активного соединения формулы lb и/или ПЬ.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующее: связующее вещество типа камеди трагаканта, ):уммиарабика, кукурузного крахмала или желатина; наполнители типа двузамещенного фосфата кальция; дезинтегрирующее вещество типа кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты и др.; смазывающее вещество типа стеарата магния; и может быть добавлено подслащивающее вещество типа сахарозы, лактозы или сахарина либо ароматизатор типа мяты перечной, грушанкового масла или аромата вишни. Если дозовая форма представлена капсулами, то она может содержать, наряду с материалами типа вышеприведенных, и жидкий носитель.
Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытия или иным образом модифицировать физическую форму дозовой единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабен в качестве консервантов, краситель или ароматизатор типа аромата вишни или апельсина. Конечно, любой материал, используемый при получении дозовой формы, должен быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и формы с замедленным выделением. Например, предусмотрены дозовые формы с замедленным высвобождением, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая, необязательно, может быть покрыта покрытием - диффузионным барьером с тем, чтобы модифицировать характеристики высвобождения его из смолы.
Активное соединение также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Также можно получить дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгликоле, а также в их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты
содержат консервант, чтобы предотвратить рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, охватывают стерильные водные растворы (если они водорастворимы) или дисперсии и стерильные порошки для быстрого приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях лекарственная форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы ее можно было легко набрать шприцем. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна содержать консервант против загрязняющих микроорганизмов типа бактерий и грибков. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащая, к примеру, воду, этанол, полиоль (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), подходящие смеси из них и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, к примеру, при помощи оболочки типа лецитина, соблюдением нужного размера частиц в случае дисперсий и с помощью поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов можно предотвратить с помощью различных противобактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и др. Во многих случаях предпочтительно включение поддерживающих изотоничность веществ, к примеру, Сахаров или хлорида натрия. Всасывание композиций для инъекций можно пролонгировать применением в композициях веществ, замедляющих всасывание, к примеру, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций получают заключением активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель вместе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии получают заключением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную среду для дисперсии и требуемые другие ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация вместе с любым дополнительным желательным ингредиентом из предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
В настоящем изобретении "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает всевозможные растворители, среды диспергирования, покрытия, противобактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства для фармацевтически активных веществ, что хорошо известно в этой области. За исключением случаев, когда какая-нибудь стандартная среда или вещество несовместимо с активным ингредиентом, предусматривается их использование в терапевтических
композициях. Также в композиции могут быть включены вспомогательные активные ингредиенты.
Особенно предпочтительно изготовление парентеральных композиций в единичной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Лекарственная форма в настоящем изобретении означает физически дискретные единицы, пригодные в качестве единиц дозировки для лечения субьектов-млекопитающих; каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы получить требуемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Характеристики новых единичных лекарственных форм по изобретению определяются и прямо зависят от (а) уникальных характеристик активного материала и ожидаемого конкретного терапевтического эффекта и (б) ограничений, присущих составлению рецептур с таким активным материалом для лечения заболеваний у живых субъектов, страдающих заболеванием, при котором происходит нарушение здоровья организма, как это подробно раскрыто в настоящем изобретении.
Основной активный ингредиент смешивают для удобства и эффективного введения в эффективном количестве вместе с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в единичной лекарственной форме, как описано перед этим. Единичная лекарственная форма, к примеру, может содержать основное активное соединение в количестве от 10 мг до 6 г. В пересчете на носитель активное соединение обычно составляет от 1 до 750 мг/ мл носителя. В случае композиций, содержащих вспомогательные активные ингредиенты, дозировка определяется, исходя из обычной дозы и способа применения данных ингредиентов.
В настоящем изобретении термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровным животным, предпочтительно млекопитающим, таким, к примеру, как кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая человека. Предпочтительным пациентом является человек.
Термин "лечить" относится либо к ослаблению боли, связанной с болезнью или заболеванием, либо к облегчению заболевания или состояния пациента.
Соединения настоящего изобретения вводятся пациентам, страдающим от вышеуказанного типа боли, в анальгетически активном количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным выше.
В следующем примере представлены свойства SPM 927 при уменьшении тригеминальной боли у крыс с ишемическим повреждением подглазничного нерва.
Используемое вещество представляет собой SPM 927, что является синонимом Harkoseride. По стандартной химической номенклатуре это (К)-2-ацетамид-М-бензил-3
метоксипропионамид.
Подпись к фигурам
На фиг. 1 представлен эффект (медиана ± абсолютное отклонение медианы, M.A.D.) введения носителя (п = 23 самца, белые кружочки) или SPM 927 в дозе 7,5 мг/кг (белые кружочки, 7 самок), SPM 927 в дозе 15 (белые квадратики, 7 самок, 8 самцов), 20 (черные кружочки, 7 самок, 7 самцов) и 30 мг/кг (черные квадратики, 15 самцов) на порог вокализации при стимуляции волосками фон Фрея у самцов (А) и самок (В) крыс после повреждения подглазничного нерва (IoN). *=р <(),05 **=р <0,01 относительно фона при t = 0 по критерию Уилкоксона со знаковым ранжированием.
ПРИМЕР
В данном исследовании продемонстрированы анальгетические эффекты SPM 927 на модели повреждения подглазничного нерва (IoN) у крыс, которая считается моделью тригеминальной невропатической боли.
Материалы и методы
Использовали самцов и самок крыс Sprague-Dawley (Mollegard, Дания) весом 200300 г в начале экспериментов. Все экспериментальные процедуры были одобрены местным комитетом по исследовательской этике.
Фотохимический метод ишемического повреждения подглазничного нерва
(IoN)
Крыс анестезировали хлоралгидратом. Вскрывали левый IoN через продольный надрез в верхнечелюстной области и осторожно поднимали все ветви нерва стеклянным крючком. Под нерв подкладывали кусочек атюминиевой фольги и облучали нерв в течение 6 мин перестраиваемым аргоновым люером. Крысу помещали таким образом, чтобы луч лазера проходил перпендикулярно и трансверсально вскрытому нерву. Сразу после облучения вводили внутривенно эритрозин В и повторяли инъекцию через 5 мин. После облучения ранку зашивали послойно.
Оценка механической чувствительности после повреждения IoN Механическую чувствительность тестировали с помощью набора волосков фон Фрея. Экспериментатор осторожно держал крысу, а волоски фон Фрея накладывали в восходящем порядке в области IoN на кожу волосяной подушечки усов (вибрисс). Стимуляция каждым волоском состояла из 4 последовательных надавливаний с частотой 1/s на поврежденной, а затем и на контралатераньной стороне. За порог восприимчивости принимали силу надавливания, при которой крыса проявляла реакцию избегания либо бегство или нападение в 75% проб (Vos et al., 1994). Крыс приучали к процедуре
тестирования в течение нескольких дней перед повреждением нерва, а исходную чувствительность определяли за два сеанса. Тестирование проводили через 3, 7, 10 и 14 дней после повреждения, чтобы оценить развитие механической гиперчувствительности. Эффекты SPM 927 (7,5, 15, 20 и 30 мг/кг) тестировали через 14-16 дней после повреждения, когда механическая гиперчувствительность уже была хорошо развита. Измерения делали через 30 мин, 1 ч, 2 ч и 3 ч после введения препарата. Препарат и статистика
SPM 927 растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно. Данные выражали в виде медианы ± M.A.D. и анализировали с помощью критерия Уилкоксона со знаковым ранжированием.
Результаты
Эффекты SPM 927 на механическую гиперчувствительность после повреждения IoN
Частичное повреждение IoN ведет к развитию механической гиперчувствительности в зоне иннервации нерва. В норме порог восприимчивости к механической стимуляции составляет 18-40 г, тогда как после повреждения он значительно снижался как у самцов, так и у самок крыс (медиана равняется 5,8 г и 4,0 г, соответственно). Механическая гиперчувствительность быстро развивалась после повреждения нерва IoN, достигая пикового уровня за 3 дня, после чего остается стабильной, по меньшей мере, 3-4 недели при том параметре облучения, который использовался в данном исследовании. У самцов крыс SPM 927 в дозе 15 или 20 мг/кг не снимал механическую гиперчувствительность, тогда как в дозе 30 мг/кг он значительно уменьшал механическую гиперчувствительность на протяжении 3 ч (фиг. 1А). У самок крыс SPM 927 значительно и заметно уменьшал механическую гиперчувствительность в дозах 15 или 20 мг/кг, но не оказывал эффекта в дозе 7,5 мг/кг (фиг. IB). SPM 927 не вызывал моторных нарушений.
Заключение
Системное применение SPM 927 вызывало дозозависимый анальгетический и/или антиаллодинный эффект на модели тригеминальной невропатической боли у крыс после однократного введения. Таким образом, SPM 927 и родственные соединения полезны для лечения боли при тригеминальной невралгии у млекопитающих, включая человека. Поскольку данное повреждение нерва можно рассматривать как модель мононевропатии, то SPM 927 и родственные соединения также полезны для лечения боли, возникающей при невропатии других нервов (мононевропатии). Кроме того, ее можно рассматривать как обобщенную модель атипической лицевой боли. Следовательно, SPM 927 и
родственные соединения полезны для лечения атипической лицевой боли. БИБЛИОГРАФИЯ
Vos В.Р., Strassmann A.M., and Maciewicz R.J. Behavioral evidence of trigeminal neuropathic pain following chronic constriction injury to the rat's infraorbital nerve. J. Neurosci. 1994,14: 2708-2323.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения формулы lb:
R2 I
R-NH-f-С-CNH-]n-С-R,
I! II
О о R3
Формула lb
где R означает водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, низший алкил гетероциклил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил или низший циклоалкил низший алкил, при этом R не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой и/или, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Ri означает водород или низпшй алкил. низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен либо замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой;
R2 и R3 независимо означают водород, низпшй алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низпшй алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, при этом R2 и R3 могут быть не замещены либо замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой; и при этом гетероциклил в R2 и R3 представляет собой фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изооксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил, индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имидазолиндинил, пирролидинил, фуразанил, N-метилиндолил, метилфурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оксетанил, азетидинил либо, если в гетероцикле присутствует N, то его N-оксид;
Z означает О, S, S(0)a, NR4, NR'6 или PR4 либо химическую связь;
Y означает водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, при этом Y может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной
электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, причем гетероциклил принимает те же значения, что в R2 или R3, с условием, что если Y означает галоген, то Z означает химическую связь, либо
ZY совместно означают NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или N+RjRsR/,
NR4C-R5, SCR5) NR^C-ORs, SC-OR5l NR^NRr-C-O Rs;
II II II II II
OOOO о
R'e означает водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, который может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
R4, R5 и Re независимо означают водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, при этом R4, R5 и R6 независимо могут быть не замещены либо замещены по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой; и
R7 означает R6 либо COORg или CORg, при этом R7 может быть не замещен либо замещен по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
Rg означает водород либо низший алкил или арил низший алкил, при этом арильная или алкильная группа может быть не замещена либо замещена по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой; и
п= 1-4; и
а= 1-3,
или его фармацевтически приемлемой соли,
для получения фармацевтической композиции, полезной для предотвращения, облегчения и/или лечения невропатической тригеминальной боли.
2. Применение по п. 1, в котором боль связана с тригеминальной невралгией, мононевропатией и/или атипической лицевой болью.
3. Применение по любому из п.п. 1-2, где один из R2 и R3 представляет собой водород.
4. Применение по любому из п.п. 1-3, где n = 1.
5. Применение по любому из п.п. 1-4, где один из R2 и R3 представляет собой
водород и п = 1.
6. Применение по любому из п.п. 1-5, где R означает низший алкил арила и Ri означает низший алкил.
7. Применение по любому из п.п. 1-6, где:
R2 и R3 независимо означают водород, низший алкил или Z-Y; Z означает О, NR4 или PR*;
Y означает водород или низпшй алкил, либо ZY означает NR4NR5R7, NR4OR5,
NR4C-R5 NR4C-OR5.
II I ONR4R7, 0 или 0
8. Применение по п. 7, где R2 означает водород и R3 означает низший алкил или
Z-Y;
Z означает О, NR4 или PR4;
Y означает водород или низпшй алкил;
NR4C-FU NFUC-ORs.
я I
ZY означает NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, О или
9. Применение по любому из п.п. 1-8, где R2 означает водород и R3 означает низший алкил, который может быть не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной и/или, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, NR4OR5 или ONR4R7.
10. Применение по любому из п.п. 1-9, г де R3 означает низший алкил, который не замещен либо замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 независимо означают водород или низший: алкил, R означает арил низший алкил, причем арильная группа может быть не замещена либо замещена, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, и Ri означает низший алкил.
11. Применение по любому из п.п. 1-10, где арил представлен фенилом, который не замещен либо замещен галогеном.
12. Применение по любому из п.п. 1-11, где соединение представляет собой ^)-2-ацетамидо-№бензил-3-метоксипронионамид; 0-метил-1Ч-ацетил-В-серин-л"-фторбензиламид; О-метил-Ы-ацетил-О-серин-л-фторбензиламид; М-ацетил-В-фенилглицинбензиламид;
D-1,2-(Н,0-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид; D-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид.
13. Применение по любому из п.п. 1-12, где соединение имеет формулу ПЬ:
Н Н Н
I I I Ar-CHr-N-C-C-N-C-R,
II I II О R3 О
Формула ПЬ
где Аг означает фенил, который не замещен либо замещен, по меньшей мере, одним галогеном;
R.3 означает СНг-Q, где Q означает низший алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и Ri означает низший алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Применение по п. 13, где Аг означает незамещенный фенил.
15. Применение по п. 13 или 14, где галог ен представлен фтором.
16. Применение по п.п. 13-15, где R3 означает CH2-Q, где Q означает алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и Аг означает незамещенный фенил.
17. Применение по любому из п.п. 1-16, где соединение находится в R-конфигурации и имеет формулу:
Ra О
I н I
R-NH-C-C-N-C-Rt II I
О R3 R
где R означает бензил, который не замещен либо замещен, по меньшей мере, одной галогеновой группой;
R3 означает СНг-Q, где Q означает низший алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и Ri означает метил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Применение по п. 17, где соединение является практически энантиомерно чистым.
19. Применение по п. 17 или 18, где R означает незамещенный бензил.
20. Применение по одному из п.п. 17-19, в котором галоген представлен фтором.
21. Применение по п.п. 17-20, где R3 означает CH2-Q, где Q означает алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и R означает незамещенный бензил.
22. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы lb представляет собой (R)
2-адетамидо-К-бензил-3-метоксипропионамид или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Применение по п. 22, где соединение является практически энантиомерно чистым.
24. Применение по любому из предьщущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для лечения дозами соединения, составляющими, по меньшей мере, 50 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день.
25. Применение по любому из предЕадущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для лечения дозами соединения, составляющими максимум 6 г/день, предпочтительно максимум 1 г/день и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/день.
26. Применение по любому из предьщущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для лечения повышающимися ежедневно дозами до тех пор, пока не будет достигнута заданная ежедневная доза, которая сохраняется на время дальнейшего лечения.
27. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для лечения по три дозы в день, предпочтительно две дозы в день, более предпочтительно по одной дозе в день.
28. Применение по любому из предьщущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для введения, приводящего к концентрации в плазме крови от 0,1 до 15 мкг/мл (в нижней точке) и от 5 до 18,5 мкг/мл (на пике), рассчитанной как среднее значение для множества подвергаемых лечению субъектов.
29. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для перорального или внутривенного введения.
30. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическая композиция дополнительно включает активное средство для предотвращения, облегчения и/или лечения невропатической тригеминальной боли.
31. Применение по п. 30, в котором фармацевтическая композиция составляет единую лекарственную форму или составляет раздельные лекарственные формы, содержащие первую композицию, включающую соединение по любому из п.п. 1 и 3-23, и вторую композицию, включающую дополнительное активное средство.
32. Применение по любому из предьщущих пунктов, в котором получают фармацевтическую композицию для применения у млекопитающих.
33. Применение по п. 32, в котором получают фармацевтическую композицию для применения у человека.
34. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) соединение по любому из п.п. 1 и 3-23, и
(б) дополнительное активное средство для предотвращения, облегчения и/или лечения тригеминальной невропатической боли.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, которая составляет единую лекарственную форму или составляет раздельные лекарственные формы, содержащие первую композицию, включающую соединение по любому из п.п. 1 и 3-23, и вторую композицию, включающую дополнительное активное средство (б).
WO 2005/120539
1/1
PCT/EP2005/006202
Физдра 1A
A: Самцы
В u о
со 3
я и о
со (0
о о
40-| 3020100-
120
Время (мин)
-9_. носитель о- 15 MS/KS •#- 20 мз/кз ¦в- 30 мз/кз
180
Физдра 1В