EA200602220A1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/200602220 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/200602220 Полный текст описания EA200602220 20050608 Регистрационный номер и дата заявки EP04013636.8 20040609 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2005/006169 Номер международной заявки (PCT) WO2005/120476 20051222 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [eaa] EAA20702 Номер бюллетеня [RU] НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМИОТРОФИЧЕСКОГО БОКОВОГО СКЛЕРОЗА Название документа A61K 31/165, A61K 31/16 Индексы МПК [DE] Штёр Томас Сведения об авторах [DE] ШВАРЦ ФАРМА АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea200602220a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения амиотрофического бокового склероза (ALS) и других форм заболеваний мотонейронов и периферических нейропатий.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения амиотрофического бокового склероза (ALS) и других форм заболеваний мотонейронов и периферических нейропатий.

 


0610769
НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМИОТРОФИЧЕСКОГО БОКОВОГО СКЛЕРОЗА
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения амиотрофического бокового склероза (ALS) и других форм заболеваний мотонейронов и периферических нейропатий.
Уровень техники
Известно, что определенные пептиды проявляют активность в центральной нервной системе (ЦНС) и полезны при лечении эпилепсии и других заболеваний ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте США № 5378729, имеют формулу (1а):
R-NH-[-С-CNH-L
О I
формула (1а),
где R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, и R является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;
Ri- это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых незамещен или замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или одной электронодонорной группой;
-Ri
Z - это О, S, S(0)a, NR4 , PR4 или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, и Y может быть незамещенным или замещенным электронодонорной группой или электроноакцепторной группой, при условии, что когда Y является галогеном, Z является химической связью или,
ZY, взятые вместе, - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7,
NR4SR7, SPR4R5 ИЛИ PR4SR7, NR4PR5R6 ИЛИ PR4NR5R7,
NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR5. SC-ORs;
I " И II
0 0 0 0
R4, R5 и R$ - это независимо водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, где R4, R5 и R$ могут быть незамещенными или замещенными электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; и
R7 - это Re или COORg или CORg;
Re - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной электроноакцепторной или электронодонорной группой; и
п-это 1-4; и
а-это 1-3.
Патент США № 5773475 раскрывает также дополнительные соединения, полезные для лечения расстройств ЦНС. Эти соединения являются М-бензил-2-амино-3-метокси-пропионамидом, имеющим формулу (11а):
Н Н Н
I I I Аг-С Н г-N-С-С-N-С-R1
II I II
О сн2 о
формулу (Па),
где
Аг - это арил, который незамещен или замещен галогеном, R3 - это низший алкокси, и Ri - это метил.
Таким образом, патенты США 5378729 и 5773475 включены сюда путем ссылки. Однако ни один из этих патентов не описывает применение этих соединений как специфических нейропротективных агентов для лечения ALS и других заболеваний
мотонейронов и периферических нейропатий.
WO 02/074297 относится к применению соединения, соответствующего формуле (Па), где Аг - это фенил, который может быть замещен, по меньшей мере, одним галогеном, R3 - это низший алкокси, включающий 1-3 атома углерода, и R\ - это метил, для приготовления фармацевтических композиций, полезных для лечения аллодинии, относящейся к периферической нейропатической боли.
WO 02/074784 относится к применению соединения, имеющего формулу (1а) и/или формулу (Па), имеющего антиноцицептивные свойства для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно ненейропатической воспалительной боли, например, боли при ревматоидных артритах или/и вторичной воспалительной остео-артритной боли.
Амиотрофический боковой склероз характеризуется дегенерацией и утратой мотонейронов в переднем роге спинного мозга и стволе мозга и, в различной степени, дегенерацией нисходящих моторных путей в кортико-спинальном тракте (Deng et al., 1993; Rothstein et al., 1995). Это расстройство приводит к прогрессирующей атрофии мышц, слабости, параличу и в итоге к смерти, обусловленной дыхательной недостаточностью (Andersen et al., 1995). ALS существует в двух формах: семейной (FALS) и спорадической (SALS). FALS составляет 5-10% от всех случаев и имеет аутосомный доминантный характер наследования (Gurney et al., 1994; Rosen et al., 1993). Примерно 20% случаев FALS ассоциировано с мутациями в SOD1, гене, кодирующем цитозольную, Си, Zn-зависимую супероксидисмутазу (SOD) (Beckman et al., 1993; Rosen et al., 1993). Это недавнее открытие мутаций, влияющих на ген SOD, дало импульс для исследования роли окислительного стресса в патогенезе FALS.
Для того чтобы иметь модель FALS на животных, было произведено несколько линий трансгенных мышей, несущих ген SOD1 человека. Мыши, для которых характерна сверхпродукция человеческой СиДп-зависимой SOD дикого типа, клинически нормальны и действительно демонстрируют повышенную резистентность к окислительному стрессу (Yang et al., 1994). У мышей, производящих мутантную Си,гп-зависимую SOD, быстро развивается прогрессирующее заболевание мотонейронов, которое чрезвычайно напоминает ALS (Gurney et al., 1994; Mohajeri et al., 1998). Этот фенотип имеется у мышей с мутацией G93A, а также при мутации глицин-"аргинин (Gurney et al., 1994).
Механизм нарушений в мотонейронах недостаточно ясен. В современных способах лечения применяют разнообразные фармакологические, хирургические, физические и психологические подходы. Однако доказательства многих видов лечения все еще ограничены.
До настоящего времени не было сообщений о применении соединений формулы (lb) и/или формулы (lib) для лечения нарушений в мотонейронах. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению названных соединений формулы (lb) и/или (ПЬ) для приготовления фармацевтической композиции для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах, таких как ALS, прогрессирующих спинально-мьппечный атрофий или прогрессивного бульбарного паралича или/и периферических нейропатий, таких как синдром Гийена-Барре или синдрома Шарко-Мари-Тута.
Раскрытие изобретения
Неожиданно применение соединений (lb) или/и (lib), особенно (К)-2-ацетамид-М-бензил-3-метоксипропионамида (SPM 927) продемонстрировало значительную эффективность в продлении выживания и улучшении моторной координации у мышей, страдающих от заболеваний моторных нейронов. Таким образом, соединения полезны при лечении расстройств мотонейронов или периферических нейропатий.
Соединение в соответствии с изобретением имеет общую формулу (lb)
R2 I
R-NH-Г-С-CNH-L-С-Ri
li II
о I о
формула lb,
где
R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низшего алкила, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил или низший циклоалкил низший алкил, и R - это незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одной электроноакцепторной и/или, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Ri - это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил^низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых незамещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой;
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший
алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой и/или, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Z - это О, S, S(0)a, NR4, NR'e, PR4 или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, и Y может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, при условии, что когда Y является галогеном, Z является химической связью, или
ZY, взятые вместе - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или N^sReR?,
NR4C-R5, SCRs. NR*C-ORs, SC-ORs, NR,NRs-C-OR.;
II II Я " J!.
OOOO О
R'e - это водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R4, R5 и Re - это независимо водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, где R4, Rs и Re могут быть независимо незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R7 - это Re или COORg или CORg, где R7 может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Rg - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;и
п-это 1-4; и
а-это 1-3.
Предпочтительно, соединение соответственно имеет основную формулу (lib)
н н н
Ar-CHr-N-C-C-N-O-R,
II I II О R3 О
формула (ПЬ),
где
Аг - это арил, главным образом, фенил, который незамещен или замещен, по меньшей мере, одним галогеном; R3 - это -Cbfe-Q, где Q - это низший алкокси; и Ri - это низший алкил, главным образом, метил.
Настоящее изобретение направлено также на фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с формулой (lb) или/и формулой (ПЬ), полезную для предотвращения, облегчения и/или лечения нарушений в мотонейронах или/и периферических нейропатий.
Осуществление изобретения
Группы "низший алкил", когда они применяются по одному или в комбинации с другими группами, представляют собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, особенно, от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть прямой или разветвленной цепью. Эти группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и подобное.
Группы "низший алкокси" представляют собой низший алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, особенно, от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть прямой или разветвленной цепью. Эти группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, гексокси и подобное.
Группы "арил низший алкил" включают, например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и подобное.
Термин "арил", когда он используется один или в комбинации, относится к ароматической группе, которая содержит от 6 до 18 атомов углерода в кольце и всего до 25 атомов углерода, и включает полиядерные ароматические соединения. Эти арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и являются конденсированными кольцами. Полиядерное ароматическое соединение, как это применяется здесь, означает включающее бициклические и трициклические конденсированные ароматические кольцевые системы,
содержащие 10-18 кольцевых атомов углерода и всего до 25 атомов углерода. Арильная группа включает фенил и полиядерную ароматику, например, нафтил, антрацетил, фенантренил, азуленил и подобное. Арильные группы включают также группы, подобные ферроценилу. Арильные группы могут быть замещены моно или полинасьпценными электроноакцепторными или/и электронодонорными группами, как описано ниже.
"Низший алкенил" - это алкенильная группа, включающая от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Эти группы могут быть с прямыми или разветвленными цепями и могут быть в Z или Е форме. Такие группы включают винил, пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, (г)-2-пентенил, (Е)-2-пентенил, ^)-4-метил-2-пентенил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, например, 1,3 или 2,4-пентадиенил, и подобное.
Термин "низший алкинил" - это алкинилная группа, включающая 2-6 атомов углерода, которая может быть как с прямой, так и с разветвленной цепью. Это включает такие группы как этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобное.
Термин "низший циклоалкил", когда он используется один или в сочетании - это циклоалкильная группировка, включающая от 3 до 18 кольцевых атомов углерода и всего до 25 атомов углерода. Циклоалькильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими, а кольца могут быть конденсированными. Циклоалкил может быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктенил, циклогептенил, декалинил, гидроинданил, инданил, фенцил, пиненил, адамантил и подобное. Циклоалкил включает цис- и транс-формы. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или моно-, или полизамещенными электроноакцепторными, или/и электронодонорными группами, как описано ниже. Дополнительно заместители могут быть в мостиковых бициклических системах либо в эндо-, либо в экзо-положениях.
Термин "электроноакцепторный или электронодонорный" относится к способности заместителя акцептировать или донировать электроны, соответственно, относительно таковой водорода, если атом водорода занимает то же положение в молекуле. Эти термины хорошо понятны специалистам и обсуждаются в Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), таким образом, обсуждение включено сюда путем ссылки. Электроноакцепторные группы включают галоген, в том числе бром, фтор, хлор, йод и подобное, нитро, карбокси, низший алкенил, низший алкинил, формил, карбоксиамино, арил, четвертичный аммоний,
галогеноалкил, такой как трифторометил, арил низший алканоил, карбалкокси и подобное. Электронодонорные группы включают такие группы как гидрокси, низший алкокси, включая метокси, этокси и подобное; низший алкил, такой как метил, этил и подобное; амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, арилокси, такой как фенокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилмеркапто, дисульфид (низший алкилдитио) и подобное. Специалист оценит, что некоторые упомянутые выше заместители могут рассматриваться как электронодонорные или электроноакцепторные в различных химических условиях. Кроме того, настоящее изобретение рассматривает любую комбинацию заместителей, выбранную из состава идентифицированных выше групп.
Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром, йод и подобное.
Термин "ацил" включает низший алканоил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, причем цепь может быть как прямой, так и разветвленной. Эти группы включают, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, третичный бутирил, пентаноил и гексаноил.
Как это применяется здесь, гетероциклическая группа содержит в кольце, по меньшей мере, один атом серы, азота или кислорода, но также может содержать в кольце несколько перечисленных атомов. Гетероциклические группы, рассматриваемые настоящим изобретением, включают гетероароматические и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические соединения. Эти гетероциклы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и являются слитыми кольцами. Они могут предпочтительно содержать в кольце до 18 атомов и до 17 кольцевых атомов углерода, а всего до 25 атомов углерода. Гетероциклы имеют также тенденцию включать так называемые бензогетероциклы. Репрезентативные гетероциклы включают фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил, индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имадазолидинил, пирролидинил, фуразанил, N-метилиндолил, метилфурил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оцетанил, ацетидинил, N-оксиды азота содержащих гетероциклов, такие как N-оксиды пиридила, пиразинила и пиримидинила, и подобное. Гетероциклические группы могут быть незамещенными или моно-, или полизамещенными электроакцепторными или электронодонорными группами.
Предпочтительными гетероциклами являются тиенил, фурил, пирролил,
бензофурил, бензотиенил, индолил, метилпирролил, морфолинил, пиридил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пирадазинил. Предпочтительными гетероциклами являются 5- или 6-членные гетероциклические соединения. Особенно предпочтительными гетероциклами являются фурил, пиридил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пирадазинил. Наиболее предпочтительными гетероциклами являются фурил и пиридил.
Предпочтительными соединениями являются те, где п равно 1, но ди (п=2), три (п=3) и тетрапептиды (п=4) также рассматриваются как находящиеся в рамках этого изобретения.
Предпочтительно R является арилом низшим алкилом, особенно бензилом, особенно таким, где его фенильное кольцо является незамещенным или замещенным электронодонорными группами или/и электроноакцепторными группами, такими как галоген (например, F).
Предпочтительно Ri является Н или низшим алкилом. Наиболее предпочтительно группа Ri является метилом.
Предпочтительными электронодонорными заместителями или/и электроноакцепторными заместителями являются следующие группы: галоген, нитро, алканоил, формил, арилалканоил, арилоил, карбоксил, карбалкокси, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероциклил, гуанидин, четвертичный аммоний, низший алкенил, низший алкинил, соли сульфония, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, амино, низший алкиламино ди(низший алкил) амино, амино низший алкил, меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио. Термин "сульфид" включает меркапто, меркаптоалкил и алкилтио, где термин дисульфид включает алкилдитио. Особенно предпочтительными электронодонорными и/или электроноакцепторными группами являются галоген или низший алкокси, наиболее предпочтительными являются фтор или метокси. Эти предпочтительные заместители могут быть представлены в любой одной из групп формулы (lb) или/и (ПЬ), например, R, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, Re', R7, Re и/или R50, как определено здесь.
Группы ZY, отображающие R2 или/и R3, включают гидрокси, алкокси, такие как метокси, этокси, арилокси, такой как фенокси; тиоалкокси, такой как триометокси, тиоэтокси, тиоарилокси, такой как тиофенокси, амино, алкиламино, такой как метиламино, этиламино; ариламино, такой как анилино; низший диалкиламино, такой как диметиламино; аммониевую соль триалкиламино, гидразино; алкилгидразино и арилгидразино, такие как N-метилгидразино, N-фенилгидразино, карбалкокси гидразино, арилоксикарбонилгидразино, гидроксиламино, такой как N-гидроксиламино (-NH-OH), низшего алкокси амино [(NHORis), где Ris является низшим алкилом], N-низпшй
алкилгидроксиламино [(NRig)OH, где Rjg является низшим алкилом], N-низший алкил-О-низший алкилгидроксиамино, то есть [N(Ri8)0 R19, где Rig и R19 являются независимо низшим алкилом] и о-гидроксиламино (-O-NH2); алкиламидо, такой как ацетамидо; трифторацетамидо; низший алкоксиамино; низший алкоксиамино (например, NH(OCH3); гетероциклиламино, такой как пиразоиламино.
Предпочтительными гетероциклическими группами, являющимися представителями R2 и R3, являются моноциклические 5-ти или 6-членные гетероциклические структуры с общей формулой:
(СН)"'
или таковые, соответствующие ее частично или полностью насыщенной форме, где п-это 0 или 1; и
R50 - это Н, или электроноакцепторная группа, или электронодонорная группа;
А, Е, L, и G независимо являются СН или гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О, S;
когда п равно 0, G - это СН или гетероатом, выбранный из группы, включающей NH, О и S, с условием, что, по меньшей мере, два из А, Е, L, и G являются гетероатомами.
Когда п равно 0, вышеназванные ароматические структуры являются пятичленным кольцом, в то время как, если п равно 1, то гетероциклическая структура - это шестичленный моноциклический гетероциклический компонент. Предпочтительными гетероциклическими компонентами являются те вышеупомянутые гетероциклы, которые являются моноциклическими.
Когда цикл, изображенный выше, содержит атом азота кольца, тогда предусмотрено, что N-оксидные формы также находятся в объеме изобретения.
Когда R2 и R3 являются гетероциклилом указанной выше формулы, они могут быть связаны с основной цепью атомом углерода, входящим в состав кольца. Когда п равно 0, R2 и R3 могут быть дополнительно связаны с основной цепью атомом азота, входящим в состав кольца.
Другими предпочтительными структурами R2 и R3 являются водород, арил,
например, фенил, арилалкил, например, бензил, и алкил.
Понятно, что предпочтительными группами R2 и R3 могут быть незамещенные или моно-, или полизамещенные электронодонорные или/и электроноакцепторные группы. Предпочтительно, R2 и R3 являются независимо водородом, низшим алкилом, который незамещен или замещен электроноакцепторными группами и/или электронодонорными группами, такими как низший алкокси (например, метокси, этокси и подобное), N-гидроксиламино, N-низший алкилгидроксиамино, N-низший алкил-О-низший алкил и алки лги дроксиамино.
Предпочтительно, R2 и R3 - это водород.
Предпочтительно, п равно единице.
Более предпочтительно, п равно 1, и один из R2 и R3 - это водород. Особенно предпочтительно, что в этом воплощении R2 - это водород и R3 - низший алкил или ZY; Z - это О, NR4 или PR4; Y -это водород или низший алкил, ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5,
ONR4R7. NR.C-R. NR.C-OR,.
^ или &
В другом, особенно предпочтительном воплощении, п=1, и R2 - это водород, и R3 -это низший алкил, который может быть незамещен или замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой NR4OR5 или ONR4R7 •
В другом, особенно предпочтительном воплощении n=l, R2 - это водород и R3 -это низший алкил, который может быть незамещен или замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где Rt, R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил, R - это арил низшего алкила, арильная группа которого может быть незамещенной или замещенной электроноакцепторной группой, и Ri - это низший алкил. В этом воплощении наиболее предпочтительно, когда арил - это фенил, который не замещен или замещен галогеном.
Предпочтительно, если R2 - это водород и R3 - это водород, алкильная группа, которая является незамещенной или замещенной, по меньшей мере, электронодонорной группой или электроноакцепторной группой или ZY. В этом предпочтительном воплощении более предпочтительно, когда R3 - это водород, алкильная группа, такая как метальная, которая является незамещенной или замещенной электронодонорной группой или NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил.
Предпочтительно, электронодонорная группа - это низший алкокси, и особенно предпочтительно - метокси или этокси.
Предпочтительно R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил или ZY; Z - это О, NRt или PRt;
Y - это водород, или низший алкил, или
ZY - это NR4R5R7, или NR4OR5, или ONR4R7 NR4C-R5, или NR4C-OR5.
О О
Предпочтительно также, когда R - это арил низший алкил. Наиболее предпочтительным арилом для R является фенил. Наиболее предпочтительной группой R является бензил. В предпочтительном воплощении арильная группировка может быть незамещенной или замещенной электронодонорной или электроноакцепторной группой. Если арильное кольцо в R является замещенным, наиболее предпочтительно, когда оно замещено электроноакцепторной группой, особенно в арильном кольце. Наиболее предпочтительной электроноакцепторной группой для R является галоген, особенно фтор.
Предпочтительным Ri является низший алкил, особенно метил.
Более предпочтительно, когда R - это арил низший алкил и R\ - это низший алкил.
Дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения формулы (lb), где п равно 1; R2 - это водород; R3 - это водород, низшая алкильная группа, особенно метил, который замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой или ZY; R - это арил, арил низшего алкила, такой как бензил, где арильная группа является незамещенной или замещенной электронодонорной или электроноакцепторной группой, и Ri - это низший алкил. В этом воплощении более предпочтительно, когда R3 - это водород, низшая алкильная группа, особенно метил, который может быть замещен электронодонорной группой, такой как низший алкокси, (например, метокси, этокси и подобной), NR4OR5, или ONR4R7, где эти группы определены выше.
Наиболее предпочтительными применяемыми соединениями являются соединения формулы (ПЬ):
н н н
I I I
Аг-С H^N-C-C-N-C-R,
II I II О R3 О
формула lib,
где
Аг - это арил, особенно фенил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, особенно галогеном, Ri - это низший алкил, особенно содержащий 1-3 атомов углерода; и R3 - как определено здесь, но особенно водород, низший алкил, который не
замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, или ZY. Еще более предпочтительно, когда R3 в этом воплощении - это водород, алкильная группа, которая не замещена или замещена электронодонорной группой, NR4OR5 или ONR4R7. Наиболее предпочтительно, когда R3 -это CH2-Q, где Q - это низший алкокси, особенно включающий 1-3 атомов углерода, NR4OR5 или ONR4R7, где R4 - это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода, Rs - это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода, и R7- это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода.
Наиболее предпочтительным Ri является СН3. Наиболее предпочтительным R3 является CH2-Q, где Q - это метокси.
Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.
Наиболее предпочтительные соединения включают:
^)-2-ацетамидо-М-бензил-3-метокси-пропионамид;
О-метил-М-ацетил-О-серин-м-фторобензиламид;
О-метил-М-ацетил-О-серин-п-фторобензиламид;
Н-ацетил-В-фенилглицинбензиламид:
В-1,2-(К,0-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид;
В-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид.
Должно быть понятно, что различные комбинации и перестановки групп Маркуша заместителей Ri, R2, R3, R и п, описанные здесь, предусматриваются как находящиеся в рамках изобретения. Более того, настоящее изобретение включает также соединения и композиции, которые включают один или более элементов каждой группировок Маркуша в Ri, R2, R3, п и R, и различные их комбинации. Таким образом, например, настоящее изобретение предусматривает, что Ri может быть одним или более заместителем из перечисленных здесь выше в комбинации с любым или со всеми заместителями R2, R3 и R в отношении каждого значения п.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут включать один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного углерода может быть либо D, либо L-формой. Специалистам хорошо известно, что конфигурации вокруг хиральных атомов могут быть описаны как R или S в номенклатурной системе Канна-Прелога-Ингольда. Все различные конфигурации относительно каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереоизомеры, или то и другое, рассматриваются настоящим изобретением.
В главной цепи существует асимметрия при атоме углерода, к которому присоединяются группы Ri и R2. Когда п равно 1, соединения настоящего изобретения представлены формулой
R2 О I н || R-4J Н-С-С-N-С-Ri
II I О Ra
формула (Ш),
где Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Re', R7, Rs, R50, Z и Y определены ранее.
Термин конфигурация, как он применяется здесь, будет относиться к конфигурации относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, даже несмотря на то, что в молекуле могут быть представлены другие хиральные центры. Таким образом, когда это относится к индивидуальной конфигурации, такой как D или L, он понимается как означающий D или L стереоизомер относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3. Однако он также включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры относительно других хиральных центров, если любой из них представлен в соединении.
Соединения настоящего изобретения направлены на все оптические изомеры, то есть соединения настоящего изобретения являются либо L- стереоизомером, либо D-стереоизомером (относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3). Эти стереоизомеры могут быть обнаружены в смесях L и D стереоизомеров, например, в рацематных смесях. D-стереоизомер является предпочтительным.
Более предпочтительным является соединение формулы (Ш) в R-конфигурации, предпочтительно, по существу, энантичистое, где заместитель R - это бензил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной галогеновой группой, где R3 - это CH2-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и где Ri - это метил. Предпочтительно R - это незамещенный бензил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной галогеновой группой, которая является фтором.
В зависимости от заместителей настоящие соединения могут также образовывать соли. Все эти формы предусматриваются в рамках этого изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение применяемых соединений описано в патентах США № 5378729 и № 5773475, содержание которых включено сюда путем отсылки.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, полезны как такие, что описаны формулами (lb) или/и (ПЬ), или они могут применяться в форме солей из-за их
основной природы, что обусловлено присутствием свободной аминогруппы. Следовательно, соединения формул (lb) или/и (lib) образуют соли с широким набором кислот как органических, так и неорганических, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, конечно, полезны в приготовлении фармацевтических композиций, где повышенная растворимость в воде является выгодной.
Эти фармацевтически приемлемые соли обладают также терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как виннокаменная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая (например, п-толуолсульфоновая кислота, бензосульфоновая), фосфорная, малоновая и подобные.
Дополнительно настоящее изобретение направлено на способ профилактики, облегчения или/и лечения заболевания или нарушения, которое описано выше, у млекопитающего, включая человека, включающий введение, по меньшей мере, одного соединения формул (lb) или/и (lib).
Предпочтительно, соединения, применяемые в настоящем изобретении, применяются в терапевтически эффективных количествах.
Врач сможет определить дозировку настоящих терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей, и будет варьировать форму введения и выбирать индивидуальное соединение, и, кроме того, он будет менять это в зависимости от пациента, его возраста, типа расстройства, которое лечится. В основном, он будет желать начать лечение малыми дозами, существенно меньшими, чем оптимальная доза соединения, и понемногу увеличивать дозу до тех пор, пока не достигнет оптимального эффекта при определенных обстоятельствах. Когда композиция вводится орально, для получения того же эффекта, что и с малым количеством, вводимым парентерально, будут требоваться большие количества активного агента. Соединения применимы тем же способом, как сравнимые терапевтические агенты, и уровень дозировки составляет величину того же порядка, что и обычно применяемые для этих других терапевтических агентов.
В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения вводятся в количествах в ряду примерно от 1 до 100 мг на килограмм веса тела в день, более предпочтительно, в количествах в ряду от примерно 1 до 10 мг на килограмм веса тела в день. Этот режим дозировок может быть приспособлен врачом для получения
оптимального терапевтического ответа. Пациентов, нуждающихся в этом, можно будет лечить дозировками соединения настоящего изобретения, по меньшей мере, 50 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день. Максимально пациента, нуждающегося в этом, можно лечить дозировками 6 г/день, более предпочтительно максимум 1 г/день и наиболее предпочтительно, 600 мг/день. Однако в некоторых случаях могут требоваться более высокие или более низкие дозировки.
В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозировки увеличиваются до тех пор, пока не достигается предварительно определенная ежедневная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
В еще одном предпочтительном воплощении несколько раздельных дозировок может быть введено ежедневно. Например, могут быть введены три дозировки в день, предпочтительно две дозировки в день. Более предпочтительно вводить единственную дозировку в день.
Еще в одном воплощении может быть введено количество соединений настоящего изобретения, которое обеспечивает получение концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (низкая точка) и от 5 до 18,5 мкг/мл (пик), рассчитанных как среднее для множества леченых субъектов.
Соединения формул (lb) или/и (lib) могут быть введены подходящим способом, таким как оральный, внутривенный (когда оно водорастворимо), внутримьппечный, интратекальный или подкожный. Оральное или/и внутривенное введение предпочтительно.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена для таких режимов лечения, которые описаны выше, в частности, для лечения дозировками, описанными выше, для получения концентраций в плазме, которые описаны выше, для периодов введения или/и способов введения, как установлено в воплощениях настоящего изобретения, описанных выше.
В другом предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения, как он описан выше для лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в этом, включает введение соединения настоящего изобретения в сочетании с введением дополнительного активного агента для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферической нейропатий. Соединение настоящего изобретения и дополнительный активный агент могут быть введены вместе, то есть в одной лекарственной форме, или могут быть введены отдельно, то есть в раздельной лекарственной форме. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего
изобретения может включать соединение настоящего изобретения, как определено выше, и может дополнительно включать активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферической нейропатий. Фармацевтическая композиция может включать единичную лекарственную форму или может включать раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение настоящего изобретения, как определено выше, и вторую композицию, включающую дополнительный активный агент.
Дополнительный активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферической нейропатий может быть любым подходящим агентом, известным специалисту.
Соединение настоящего изобретения может быть применено для приготовления препарата фармацевтической композиции, как описано выше.
Соединения формул (lb) или/и (lib) могут быть введены орально, например, с инертным разбавителем или с ассимилируемым съедобным носителем, или они могут быть помещены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или они могут быть спрессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в диету. Для орального терапевтического введения активное соединение формулы (lb) и/или (lib) может быть включено с эксципиентами и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и подобного. Такие композиции и препараты должны включать, по меньшей мере, 1% активного соединения формулы (lb) или/и (ПЬ). Процентное содержание соединения в композициях и препаратах может варьировать и удобно, когда оно может быть в ряду между примерно 5-80% от веса единицы. Количество активного соединения формулы (lb) и/или (ПЬ) в таких терапевтически применяемых композициях таково, что будет получена подходящая дозировка. Предпочтительно композиции или препараты в соответствии с настоящим изобретением включают примерно между 10 мг и 6 г активного соединения формулы (lb) и/или (ПЬ).
Таблетки, пилюли, капсулы и подобное могут также включать следующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как двузамещенный фосфат кальция; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и подобное; смазочный агент, такой как стеарат магния, и может быть добавлен агент, придающий сладкий вкус, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или вкусовой агент, такой как перечная мята, масло гаультерии или агент, придающий вишневый вкус. Когда единичная лекарственная форма представлена капсулой, в
добавление к материалам указанного выше типа она может включать жидкий носитель.
Могут быть представлены другие разнообразные материалы, такие как покрытия или другая модификация физической формы единичной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими компонентами. Сироп или эликсир могут включать активное соединение, сахарозу как подслащаюпщй агент, метил и пропилпарабензоаты в качестве консервантов, краситель и вкусовой агент, такие, что придают вкус вишни или апельсина. Конечно, любой материал, примененный для приготовления единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и в примененных количествах, по существу, нетоксичным. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и композиции с замедленным освобождением. Например, рассматриваются лекарственные формы с замедленным высвобождением, где активный ингредиент связан с ионо-обменной смолой, которая необязательно может быть покрыта диффузионным покрытием-барьером для модификации способности смолы обеспечивать освобождение.
Активное соединение может быть также введено парентерально или интраперитонеально. Могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях, смесях этого и в масле. При обычных условиях хранения и применения эти препараты включают консерванты, предотвращающие рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы (в случае воднорастворимых) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в таких пределах, чтобы легко вводиться шприцем. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, включая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и подобное), подходящие смеси этого и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, благодаря применению покрытия, такого как лецитин, благодаря поддержанию требуемого размера частицы в случае дисперсий и благодаря применению сурфактантов. Предохранение от действия микроорганизмов может быть обеспечено добавлением различных антибактериальных и антигрибковых агентов, например, парабензоатов, хлоробутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и подобного. Во многих случаях будет предпочтительно включить изотонические агенты,
например, сахара или хлорид натрия. Продолжительная абсорбция инъецируемых композиций может быть достигнута благодаря применению в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы приготавливаются путем включения активного соединения в требуемых количествах в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по требованию с последующей стерилизацией фильтрованием. В основном, дисперсии приготавливают путем включения различно стерилизованного активного ингредиента в стерильный носитель, который включает основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительным способом приготовления является вакуумная сушка и лиофилизация плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно стерилизованного фильтрацией раствора этого.
Как это используется здесь, "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антимикробный и антигрибковый агент, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтически активных веществ, которые хорошо известны специалистам. Кроме тех случаев, когда любая традиционная среда или агент не являются совместимыми с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.
Это особенно выгодно для создания парентеральных композиций в единичной лекарственной форме или легкого введения и единообразия дозировки. Единичная лекарственная форма, как это применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичная дозировка для субъектов-млекопитающих, которые подвергаются лечению; каждая единица, включающая предопределенное количество активного материала, рассчитанного для производства желаемого терапевтического эффекта в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Специфика новых единичных форм дозировки изобретения диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик активного материала в достижении индивидуального терапевтического эффекта, и (б) ограничений, присущих мастерству составления композиций, таких как активный материал для лечения заболевания у живых субъектов, находящихся в состоянии болезни, в которых здоровье организма ухудшается, как это раскрыто здесь.
Основной активный ингредиент составляется для традиционного и эффективного
введения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в единичной форме дозировки, как раскрыто здесь выше. Единичная лекарственная форма может, например, включать основное активное соединение в количествах, находящихся в ряду примерно от 10 мг до 6 г. Выраженное в виде соотношения, активное соединение, в основном, представлено в дозировке примерно от 1 до 750 мг/мл носителя. В случае композиций, включающих дополнительные активные ингредиенты, дозировка определяется путем отсылки к обычной дозе и способу введения названного ингредиента.
Как он применяется здесь, термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровному животному, предпочтительно млекопитающему, такому как, например, кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительным пациентом является человек.
Термин "лечить" относится либо к облегчению боли, ассоциированной с заболеванием или состоянием, для лечения или облегчения заболевания или состояния пациента или для продления выживания.
Соединения настоящего изобретения вводятся пациенту, страдающему от упомянутого выше типа расстройства, в эффективном количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным здесь выше.
Следующие примеры и фигуры показывают свойства SPM 927 в улучшении моторной координации и продлении выживания мутантных по SOD мышей.
Примененная субстанция была SPM 927, что является синонимом для Гаркосерида. В соответствии со стандартной химической номенклатурой это (К)-2-ацетамид-М-бензил-3-метоксипропионамид. Международное непатентованное название SPM 927 - лакозамид.
Подписи к фигурам
Фигура 1 показывает, что в зависимости от дозировки SPM 927 увеличивается продолжительность жизни мутантных по SOD мышей.
Фигура 2 показывает, что SPM 927 (30 мг/кг) ослабляет моторные нарушения (выполнение теста решетки) мутантными по SOD мышами.
Фигура 3 показывает, что SPM 927 (10 мг/кг) ослабляет моторные нарушения (задержку в мышечном потенциале действия) у мутантных по SOD мышей.
Пример
Эффекты SPM 927 на модели ALS в виде мутантных по SOD мышей
Это исследование демонстрирует, что хроническое лечение SPM 927 ослабляет
моторные симптомы и увеличивает время выживания у мышей в модели ALS (мутантные по SOD мыши). Показано, что лечение SPM 927 ослабляет моторные симптомы, включая ненормальности в регистрируемых электрофизиологических параметрах (EMG) и увеличение времени выживания после появления симптомов на мышиной модели.
Настоящее исследование изучает эффекты SPM 927, приводящие к защите и редукции нарушений, наблюдаемых при этой модели ALS. С этой целью выполнены исследования поведения и определены EMG у мышей с мутацией SOD G93A, характеризующихся сверхэкспрессией мутантной формы человеческой Си, Zn-зависимой SOD.
Материалы и методы
Для этого исследования была применена линия трансгенных мышей G1H (Gurney et al., 1994). Признаки слабости задней конечности начинали появляться у животных примерно в 3 месячном возрасте, и они умирали в возрасте 4 месяцев.
В исследование были включены 40 мышей, разделенных на 4 группы по 10 мышей в каждой.
• группа SOD - обработка носителем
• группа SOD после лечения (SPM 927 3 мг/кг)
• группа SOD после лечения (SPM 927 10 мг/кг)
• группа SOD после лечения (SPM 927 30 мг/кг)
Животных взвешивали каждый день. Ежедневно регистрировали общее состояние мышей, особенно на наличие тремора, состояние кожи и состояние мышц. Регистрацию EMG осуществляли один раз каждую неделю, начиная в возрасте от 70 дней до смерти животных. Регистрировали долю выживших и интервал времени от появления симптомов до смерти.
Определение моторной координации
Тест с вращающимся стержнем: этот тест оценивает способность животного оставаться на вращающемся стрежне, что позволяет оценить моторную координацию и проприоцептивную чувствительность. Аппарат представляет собой автоматизированный стержень диаметром 3 см, который вращается со скоростью 12 оборотов в минуту (Bioseb, Париж, Франция). Тест с вращающимся стержнем определяет, как долго мышь может поддерживать себя на стержне без падения. Тест останавливают после произвольного лимита 120 с. Если животное падает вниз до истечения 120 с, регистрируется его выполнение и проводится два дополнительных тестирования. Рассчитывается среднее время удерживания из трех испытаний. На моторный дефицит указывает уменьшение
времени ходьбы.
Тест с решеткой: во время тестирования мыши помещаются на решетку (длина: 37 см, ширина: 10,5 см, размер ячейки: 1*1 см), расположенную выше плоскости опоры. Подсчитывается число случаев, когда мышь ставит свои лапы сквозь решетку, и это число служит оценкой моторной координации.
Тест с подвешиванием: этот тест выявляет способность животного висеть на проволоке. Аппарат представляет собой проволоку, натянутую горизонтально на 40 см выше стола. Животное прикрепляется к проволоке передними лапами. Регистрируется время, необходимое животному для того, чтобы поймать натянутую проволоку задними лапами (максимально 60 с) во время трех последовательных испытаний.
Электрофизиологические измерения
Электромиографическая регистрация была выполнена с применением нейроматического электромиографического аппарата 2000 М. Во время проведения EMG крысы были анестезированы (60 мг/кг-1, Imalgene (r)). Определенные параметры представляют собой амплитуду и задержку в проведении мышечного потенциала действия (СМАР). СМАР определяется на икроножной мышце (gastrocnemius) после стимуляции седалищного нерва. Электрод сравнения вставлен вблизи ахиллова сухожилия, и активная игла помещена на основание хвоста. Заземляющая игла расположена в нижней части спины мыши. Седалищный нерв стимулируется единичным 0,2 мс импульсом сверхмаксимальной интенсивности (12,9 мА). Определяется амплитуда (мВ) и задержка ответа (мс). Амплитуда является индикатором числа активных моторных единиц, в то время как периферическая задержка отражает скорость проведения по моторному нейрону.
Введение лекарства
Животным вводили лекарство от возраста 60 дней (до начала появления клинических признаков) до смерти. Лекарство вводили два раза в день внутриперитонеально.
Анализ данных
Глобальный анализ данных был проведен с применением однофакторного анализа или анализа повторных измерений отклонений (ANOVA). Для множественного сравнения индивидуальных тестированных групп с контрольной группой или между парами групп был применен тест Фишера или t-тест Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Для выявления
вариаций характеристик внутри каждой группы был выполнен внутригрупповой анализ. Результаты
Было обнаружено, что SPM 927:
• продлевает время выживания после появления симптомов (фигура 1);
• ослабляет моторные симптомы, выявленные на тестах с вращающимся стержнем, с решеткой (фигура 2) и с подвешиванием;
• уменьшает аномалии EMG (фигура 3).
Заключение
Эти результаты демонстрируют, что SPM 927 и родственные соединения полезны при лечении ALS и при лечении других мотонейронных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, прогрессирующие спинальные мышечные атрофии и прогрессивный бульбарный паралич. Кроме того, результаты показывают, что SPM 927 и родственные соединения активны при лечении периферических нейропатий, включая, но не ограничиваясь этим, синдромы Гийена-Барре и Шарко-Мари-Тута.
Литература
Andersen P.M. Nolson P., Ala-Hurula V., Keranen, M.L., Tarvainen I., Haltia Т., Nilsson L., Binzre M., Forsgren S. (1995) Amiotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for an Asp90Ala mutation in Cu, Zn superoxide dismutase. Nature Genet. 10: 61-66.
Beckman J.S., Carson M., Smith CD., Koppenol W.H. (1993) ALS, SOD and peroxynitrite. Nature 364: 584.
Brown R.H. (1995) Superoxide dismutase in familial amiotrophic sclerosis: models for gain of function. Curr. Opin. Neurobiol. 5:841-846.
Deng H.X., Hentati A., Tainer J.A., Iqbal Z., Cayabiyab A., Huang W.Y., Getzoff E.D., Hu P., Herzfeldt В., Roos R.P. et al. (1993) Amiotrophic lateral sclerosis and structural defects in Cu, Zn superoxide dismutase. Science 261: 1047-1051.
Gurney M.E., Pu H., Chiu A.Y., Dal Canto M.C., Polchow C.Y., Alexander D.D., Caliendo J., Hentati A., Kwon Y.W., Deng H.X. et al. (1994) Motor neuron degeneration in mice express a human Cu, Zn superoxide dismutase mutation. Science 264: 1772-1775.
Gurney M.E., Cutting F.B., Zhai P., Doble A., Taylor C, Andrus P.K., Hall E.D. (1996) Benefit of vitamin E riluzole, and gabapentin in transgenic model of familial amiotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. Sci. 39:147-157.
Gurney M.E. (1997) The use of transgenic mouse model of amiotrophic lateral sclerosis in preclinical drug stidies. J. Neurol. Sci. 152: S67-73.
Mohajeri M.H., Figlewicz D.A. Bohn M.C. (1998) Selective loss of alpha motoneurons innervating the medial gastrocnemius muscle in a model of amiotrophic lateral sclerosis. Exp. Neurol. 150: 329-336.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения, имеющего формулу (lb)
R2 I
R-NH-[-C-CNH-]"-С-Ri
II II О О
формула (lb),
где R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклилил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, и R не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и одной электронодонорной группой;
Ri - это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой;
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y,
где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой; и где гетероциклил в R2 и R3 - это фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил, индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имидазолиндинил, пирролидинил, фуразанил, N-метилиндолил, метилфурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оксетанил, азетидинил или, когда в гетероциклиле представлен N, его N-оксид;
Z - это 0, S, S(0)a, NR4, NIV или PR4, или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил и Y может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, где гетероциклил имеет то же значение, что и в R2 и R3, при условии, что когда Н - это галоген, Z - это химическая связь или ZY, взятые вместе, - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или N+RsReR?,
NR4C-R5, SCRs. N^C-ORs, SC-ORs, NR.NRs-C-ORe;
R' - это водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R4, R5 и R6 независимо являются водородом, низшим алкилом, арилом, арилом низшим алкилом, низшим алкинилом или низшим алкинилом, где R4, R5 и R^ могут независимо быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R7 - это Re или COORg или CORg, где R7 может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Rg - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой; и
п-это 1-4; и
а-это 1-3,
или его фармацевтически приемлемой соли,
для приготовления фармацевтической композиции, полезной для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферических нейропатий.
2. Применение по пункту 1, где расстройство - это амиотрофический боковой склероз (ALS).
3. Применение по любому из пунктов 1-2, где один из Ri и R3 - это водород.
4. Применение по любому из пунктов 1-3, где п - это 1.
5. Применение по любому из пунктов 1-4, где один из R2 и R3 - это водород, и п -
это 1.
6. Применение по любому из пунктов 1-5, где R - это арил низший алкил и Ri - это низший алкил.
7. Применение по любому из пунктов 1-6, где:
R2 и Rj - это независимо водород, низший алкил или ZY;
Z - это О, NR4 или PR4;
YH - это водород или низший алкил или
ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C- R5 или NR4C-OR5
О О
8. Применение по пункту 7, где R2 - это водород и R5 - это низший алкил или ZY; Z - это О, NR4, или PR4;
Y - это водород или низший алкил;
ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C- R5 или NR4C-OR5
О О
9. Применение по любому из пунктов 1-8, где R2 - это водород и R3 - это низший алкил, который может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой; NR4OR5 или ONR4R7.
10. Применение по любому из пунктов 1-9, где R3 - это низший алкил, который не замещен или замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил, R - арил низший алкил, арильная группа которого может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, и Ri - это низший алкил.
11. Применение по любому из пунктов 1-10, где арил - это фенил, и он не замещен или замещен галогеном.
12. Применение по любому из пунктов 1-11, где соединение - это: ^)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метокси-пропионамид; О-метил-Ы-ацетил-В-серин-м-фторобензиламид; О-метил-Ы-ацетил-В-серин-п-фторобензиламид; Н-ацетил-Б-фенилглицинбензиламид:
В-1,2-(К,0-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид; Б-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-адетамидоуксусной кислоты бензиламид.
13. Применение по любому из пунктов 1-12, где соединение имеет формулу (lib)
н н н
I I I
Ar-CHz-N-C-C-N-C-R,
О Rj О
формула (lib),
где:
Аг - это фенил, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной галогеновой группой;
Яз - это СНг-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и Ri - это низший алкил, включающий 1-3 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Применение по пункту 13, где Аг - это незамещенный фенил.
15. Применение по пункту 13 или 14, где галоген - это фтор.
16. Применение по пунктам 13-15, где R3 - это CH2-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и Аг - это незамещенный фенил.
17. Применение по любому из пунктов 1-16, где соединение существует в R конфигурации и имеет формулу
R2 О I н || R-NH-C-C-N-O-Ri
II I О Ra
где R - это бензил, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной галогеновой группой;
R3 - это CH2Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и R3 - это метил
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Применение по пункту 17, которое, по существу, является энантиомерночистым.
19. Применение по пункту 17 или 18, где R является незамещенным бензилом.
20. Применение по пунктам 17-19, где галоген является фтором.
21. Применение по пунктам 17-20, где R3 - это CH2Q, где Q - это алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и R - это незамещенный бензил.
22. Применение по пункту 1 или 2, где соединение формулы (lb) - это (R)-2
ацетамидо-К-бензил-З-метоксипропионамид или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Применение по пункту 22, где соединение, по существу, является энантиомерночистым.
24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозами соединения, по меньшей мере, 100 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день.
25. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозами соединения максимально 6 г/день, более предпочтительно максимально 1 г/день и наиболее предпочтительно максимально 600 мг/день.
26. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения увеличивающимися ежедневными дозами до тех пор, пока не достигается предварительно определенная ежедневная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
27. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения тремя дозами в день, предпочтительно, двумя дозами в день, более предпочтительно, одной дозой в день.
28. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения, приводящего к концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (нижняя точка) и от 5 до 18,5 мкг/мл (пик), рассчитанной как среднее для множества субъектов, подвергнутых лечению.
29. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для орального или внутривенного ведения.
30. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно включает активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферических нейропатий.
31. Применение по пункту 30, где фармацевтическая композиция включает единичную лекарственную форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение, как определено в любом из пунктов 1 и 3 - 23, и вторую композицию, включающую дополнительный активный агент.
32. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения млекопитающим.
33. Применение по пункту 33, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения людям.
34. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) соединение, как определено в любом из пунктов 1 и 3 - 23, и
(б) дополнительньш активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения нарушений в мотонейронах или/и периферических нейропатий.
35. Фармацевтическая композиция по пункту 34, которая представляет собой единичную лекарственную форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение, как определено в любом из пунктов 1 и 3 - 23, и вторую композицию, включающую дополнительньш активный агент (б).
WO 2005/120476
Фигура 1
1/3
PCT/EP2005/006169
Носитель
lis
155
150-
145-
140 -
<1>
135-
130-
Esssa SPM 927 (3 мг/кг) виза SPM 927 (10 мг/кг) SPM 927 (30 мг/кг)
WO 2005/120476
Фигура 2
2/3
PCT/EP2005/006169
Возраст(недели)
WO 2005/120476
3/3
PCT7EP2005/006169
Фигура 3
^ Носитель
SPM 927 (10 мг/кг)
-J-1-1-1-1-¦-Г-> -1-r--I-•-1-1-Г
8 10 12 14 16 18 20 22
Возраст (недели)