Представлены композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, необязательно, со вспомогательными веществами, и способ получения такой композиции. Также представлены способ лечения и использования такой композиции для снижения патологических липидных показателей, связанных с гиперлипидемией. Композиции данного изобретения пригодны для фармацевтических препаратов или в качестве пищевой добавки.

 

(57) Реферат / Формула:
композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, необязательно, со вспомогательными веществами, и способ получения такой композиции. Также представлены способ лечения и использования такой композиции для снижения патологических липидных показателей, связанных с гиперлипидемией. Композиции данного изобретения пригодны для фармацевтических препаратов или в качестве пищевой добавки.

 

---

2420-139888ЕА/092 НОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ВЫСШИЕ ПЕРВИЧНЫЕ СПИРТЫ И НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
Данное изобретение относится к новой композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов из 2439 атомов углерода; по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, и никотиновую кислоту, ее соли, или их производные, необязательно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, и способу получения такой композиции. Описаны также методы лечения и использования такой композиции из представленного выше для снижения ненормальных липидных показателей, связанных с гиперлипидемией. Композиции данного изобретения пригодны для использования в фармации или в качестве пищевой добавки. В частности, данное изобретение относится к композициям и способу снижения уровня общего холестерина и триглицеридов (ТГ) или повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) в крови млекопитающего.
Повышенные сывороточные уровни холестерина (> 200 мг/дл), как было показано, являются главным фактором риска в отношении сердечных заболеваний, главной причины смертей во всем мире. Атеросклеротические сосудистые заболевания, особенно коронарная болезнь сердца (КБС), являются главной причиной заболеваемости и смертности в среднем возрасте и у пожилых людей по всему миру (Pyorala et al., 1994; Sans et al., 1997). Таким образом, первичная и вторичная профилактика заболеваемости и смертности от КБС представляет главную проблему здравоохранения.
Однако назначение современных доступных в настоящее время статинов и фибратов должно применяться с осторожностью у особых групп пациентов с повышенной чувствительностью к связанным с лекарством побочным действиям и при частом приеме некоторых сопутствующих лекарственных препаратов, у таких как пожилые люди, пациенты с активными заболеваниями печени и т.д. Кроме того, эти снижающие уровень липидов лекарственные средства
связаны с побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные расстройства, повышение в сыворотке трансаминаз и креатининкиназы, миопатии, головная боль, холелитиаз, снижение фертильности и пониженное либидо. Из-за того факта, что снижающие холестерин лекарственные средства должны приниматься на долговременной основе, все еще существует потребность в новых эффективных и хорошо переносимых гипохолестеринемических средствах.
Алифатические спирты с длинной цепью растительного происхождения, как подтверждено документально, снижают уровни холестерина в сыворотке на экспериментальных моделях и у пациентов с гиперхолестеринемией типа II. В последние несколько лет было показано, что смесь высших первичных алифатических спиртов является многообещающей, о чем сообщалось в ряде публикаций по клиническим испытаниям у людей. Механизм действия таких смесей неизвестен, но различные исследования выявили, что такие смеси подавляют биосинтез холестерина, повышают число ЛНП-Х рецепторов (Menendez et al., 1994), и тем самым снижают сывороточные уровни ОХ, ЛПН-Х и повышают уровни ЛВП.
Механизм действия смеси высших алифатических спиртов неизвестен, но исследования in vitro показали, что такая смесь высших первичных алифатических спиртов подавляет биосинтез холестерина на стадии, находящейся между усвоением ацетата и продукцией мевалоната. Кроме того, исследования in vitro показали также, что такие смеси повышают число рецепторов ЛНП-Х (Menendez et al., 1994). Это объясняет способность смеси высших первичных алифатических спиртов не только снижать общий уровень холестерина, но также снижать сывороточные уровни ЛНП и повышать уровни ЛВП. Исследования in vivo в корреляции с исследованиями in vitro показали, что такая смесь подавляла повышение ОХ и ЛНП-Х, индуцируемые атерогенной диетой, свидетельствуя о возможном подавлении биосинтеза холестерина (Menendez et al., 1996). Кроме того, применение таких смесей у пациентов с диабетом значительно снижало уровни ОХ и ЛНП-Х в крови (Omayda Torres et al., 1995).
В патенте США 5856316 описан способ получения смеси высших
первичных алифатических спиртов из воска сахарного тростника и их использование для лечения гиперхолестеринемии. Такая смесь из воска сахарного тростника содержит смесь алифатических спиртов из 24-34 атомов углерода, и они были эффективными гипохолестеринемическими средствами, при введении в суточных дозах от 1 до 100 мг.
В публикации США № 200302327 96 описана композиция, содержащая частицы, по меньшей мере, одного поликозанола или его соли, причем частицы поликозанола имеют эффективный средний размер частиц менее примерно 2000 нм; и, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор, предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из анионного поверхностного стабилизатора, катионного поверхностного стабилизатора и цвиттерионного поверхностного стабилизатора, и ионного поверхностного стабилизатора.
Никотиновую кислоту, известную также как ниацин, в течение многих лет использовали для лечения гиперлипидемии. Это соединение, как давно известно, оказывает благоприятное действие, снижая уровни ОХ, ЛНП-Х, ТГ и Lp(a) в организме человека, при повышении желательного ЛВП-Х. Никотиновая кислота, ее соли или их производные обычно применяли три раза в день после еды для получения очень хорошего эффекта на липиды крови, что обсуждалось у Knopp et al. (Metabolism 34; 645 (1985)). Хотя такой режим дозирования дает хорошие эффекты, у пациентов с гиперлипидемией, которые принимают это соединение, очень часто происходит прилив крови к коже и тому подобное.
Чтобы устранить или снизить прилив крови к коже был предложен ряд веществ для введения вместе с эффективным антигиперлипидемическим количеством никотиновой кислоты, включая гуаровую камедь, в патенте США № 4 965252, и минеральные соли, которые описаны в патенте США № 502324 5; или неорганические соли магния, о которых сообщено в патенте США № 4911917. Эти вещества, как сообщено, устраняют или снижают побочный эффект прилива крови к коже, обычно связанный с лечением никотиновой кислотой, ее солями или ее производными. Другим методом устранения или снижения побочных эффектов,
связанных с немедленным высвобождением никотиновой кислоты, является использование препаратов с длительно поддерживаемым уровнем высвобождения. Препараты с длительно поддерживаемым уровнем высвобождения создаются так, чтобы соединение медленно высвобождалось из дозированной формы. Медленное высвобождение лекарственного средства снижает и удлиняет сроки присутствия уровней лекарственного вещества в крови и, таким образом, сводит к минимуму побочные эффекты. Были разработаны препараты с длительно поддерживаемым уровнем высвобождения никотиновой кислоты, такие как капсулы никобид(r) (Nicobid(r); Rhone-Poulenc Rorer) и эндурацин(r) (Endur-acin(r); Innovite Corporation).
В патенте США № 5126145 описан препарат таблеток с длительно поддерживаемым уровнем высвобождения, причем таблетка включает гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую
поддерживающим высвобождение действием, связывающее вещество и гидрофильный компонент. Однако препараты с длительно поддерживаемым уровнем высвобождения никотиновой кислоты нашли лишь ограниченное применение в некоторых пределах из-за риска, связанного с потенциальным повреждением печени.
Патентная заявка № W0 0390547 относится к композициям, содержащим, по меньшей мере, восковую кислоту из 23-50 атомов углерода и/или ее производных и 0-99,99% по весу, по меньшей мере, компонента со свойствами воздействия на сывороточный уровень холестерина и, по меньшей мере, 0-20% по весу фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для изготовления препарата.
По научной литературе можно видеть, что все еще существует неудовлетворенная потребность в разработке новых лекарственных средств или комбинаций существующих антигиперлипидемических средств с возможным аддитивным, потенцирующим или синергидным действием, приводящим к снижению дозы, и способа введения, которые обеспечили бы сбалансированное изменение уровня липидов, т.е. снижение ОХ, ЛНП-Х, ТГ и Lp(a), а также повышают ЛВП-Х при приемлемых характеристиках безопасности, особенно что касается токсичности для печени и эффектов на метаболизм глюкозы и уровни мочевой кислоты у пациентов с гиперлипидемией.
Объектом данного изобретения является получение новой композиции, содержащей смесь из высших первичных алифатических спиртов из 24-39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции, по меньшей мере, один другой органической компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы всей композиции, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, по существу не содержащей какой-либо восковой кислоты, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
Объектом данного изобретения является создание способа получения такой композиции, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) проведение экстрагирования воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистку экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушку экстракта и превращение его в порошковую форму;
vi) добавление никотиновой кислоты, ее солей или производных;
vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработку их в подходящую дозированную форму.
Еще одним объектом данного изобретения является создание способа снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии, который включает введение композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов из 2439 атомов углерода, от 2 до 99,9 от массы композиции; по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы
композиции, и никотиновую кислоту, ее соли, аналоги или их производные, по существу не содержащей какую-либо восковую кислоту, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
Композиции данного изобретения обладают, предпочтительно, синергидным эффектом в отношении снижения уровня холестерина в сыворотке у млекопитающих.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции; по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновую кислоту, ее соли, аналоги или их производные.
Композиции данного изобретения по существу не содержат какой-либо восковой кислоты, необязательно представлены с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
Высшие первичные алифатические спирты в смеси данного изобретения выбраны, но не ограничены этим, из группы, состоящей из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола, 1-нонакозанола, 1-тетратриаконтанола,
1-триаконтанола, 1-гексаконтанола, эйкозанола, 1-гексакозанола, 1-тетракозанола, 1-дотриаконтанола, 1-тетраконтанола и тому подобного. Предпочтительно, смесь высших первичных
алифатических спиртов состоит из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола и
1-триаконтанола.
В дополнительном воплощении данное изобретение представляет композицию, в которой, смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, состоит из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола,
1-октакозанола и 1-триаконтанола, что составляет, по меньшей мере, 4 0% от массы композиции.
В еще одном дополнительном воплощении данное изобретение представляет композицию, в которой соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и никотиновой кислоты, ее солей, аналогов или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
В другом воплощении данного изобретения смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода и другого(их) органического(их) компонента(ов), выбранного(ых) из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, состоит из следующего:
1-тетраконазол
0,0-
2,0%
1-гексаконазол
0,2-
2,0%
1-гептаконазол
0,0-
1,0%
1-октаконазол
30, 0
-40,0%
1-триаконтанол
б, 0-
9,5%
Смолы и пигменты
5,0-
10, 0%
Углеводороды
1,0-
10, 0%
Сложные эфиры
1,0-
10, 0%
Кетоны и альдегиды
1,0-
10, 0%
Фенольные соединения
0,0-
5,0%
В еще одном дополнительном воплощении данного изобретения смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода и другого(их) органического(их) компонента(ов), выбранного(ых) из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, фитостеролов и фенольных соединений, состоит из следующего:
1-тетраконазол 0,0-2,0%
1-гексаконазол 0,2-2,0%
1-гептаконазол 0,0-1,0%
1-октаконазол 30,0-40,0%
1-триаконтанол 6,0-9,5%
Фитостеролы 01-1,0%
Смолы и пигменты 5,0-10,0%
Углеводороды 1,0-10,0%
Сложные эфиры 1,0-10,0%
Кетоны и альдегиды 1,0-10,0%
Фенольные соединения 0,0-5,0%
Смесь высокомолекулярных алифатических спиртов данного изобретения встречается в природе в форме воска и характеризуется длиной цепи жирных спиртов, находящейся в интервале от 20 до 39 атомов углерода. Главными компонентами такой смеси являются алифатические спирты 1-октаконазол и 1-триаконтанол, а в число компонентов входят 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол, 1-нонакозанол, 1-тетратриаконтанол, 1-триаконтанол, 1-гексаконтанол,
эйкозанол, 1-гексакозанол, 1-тетракозанол, 1-дотриаконтанол, 1-тетраконтанол и тому подобное/ и другие органические компоненты, такие как смолы и пигменты, углеводороды, сложные эфиры, кетоны и альдегиды, фитостеролы, фенольные соединения и тому подобное. Такую смесь высокомолекулярных алифатических спиртов и других органических компонентов данного изобретения, предпочтительно, выделяют из ряда разных источников, включая воск сахарного тростника, пчелиный воск и воск из отрубей риса, более предпочтительно, из воска сахарного тростника. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение не ограничивается в этом отношении, и что такую смесь высокомолекулярных алифатических спиртов обычно можно получить из других встречающихся в природе источников и можно использовать синтетические источники.
В данном изобретении используют никотиновую кислоту, ее соли или производные, или другое соединение, кроме никотиновой кислоты, которое в организме метаболизируется в никотиновую кислоту, с получением, таким образом, того же эффекта, который описан здесь. Другие соединения, в частности, включают, но не ограничиваются этим, следующее: никотинилалкоголь-тартрат, d-глюцитолгексаникотинат, алюминия никотинат, ницеритол и d,1-альфа-токоферилникотинат. Каждое такое соединение
собирательно называется далее "никотиновой кислотой". Никотиновая кислота обладает многими эффектами на липопротеиновый метаболизм. В жировой ткани ниацин подавляет липолиз ТГ посредством гормонозависимой липазы, что снижает транспорт свободных жирных кислот в печень и снижает синтез в
печени ТГ (Grundy et al., 1981). Кроме того, она снижает также синтез ТГ путем подавления как синтеза, так и эстерификации жирных кислот, эффектов, которые повышают разложение ароВ в печени (Jin et al., 1999). Более того, снижение синтеза ТГ дополнительно снижает продукцию ЛОНП в печени, что является причиной сниженных уровней ЛНП. Она повышает также активность липопротеиновых липидов, что способствует выведению хиломикронов и триглицеридов ЛОНП, повышая, кроме того, уровни ЛНП-Х путем снижения выведения ароА-I в ЛВП, а не путем повышения синтеза ЛВП (Blum et al., 1977). Кроме того, она снижает выведение через печень ЛНП-apoA-I, но не холестероилэфиров, тем самым, повышая содержание аро-A-I в плазме, усиливая обратный транспорт холестерина (Jin et al., 1997).
Смесь высших первичных алифатических спиртов и никотиновой кислоты, ее солей или их производных снижает связывание холестерина в сыворотке двумя независимыми и несвязанными механизмами действия. Указанная смесь высокомолекулярных алифатических спиртов подавляет биосинтез холестерина и увеличивает число рецепторов ЛНП-Х в печени. Никотиновая кислота, ее соли или их производные действуют на липидный метаболизм в печени и жировой ткани посредством многих механизмов. Однако в сочетании эти два соединения показали значительный синергический эффект по снижению холестерина в сыворотке. Таким образом, комбинация указанной смеси высокомолекулярных алифатических спиртов и никотиновой кислоты, ее солей или их производных в одной композиции в данном изобретении представляет более эффективное лечение в отношении повышенных уровней холестерина в сыворотке, чем ожидалось бы от аддитивного эффекта обоих.
В одном из воплощений данное изобретение представляет композиции пищевой добавки или фармацевтические композиции, пригодные для снижения уровня ЛНП-Х и ТГ или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих или обоих эффектов путем включения в комбинацию смеси высокомолекулярных алифатических спиртов и, по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из
смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений; с никотиновой кислотой, ее солями или их производными, или их смесями в какой-либо подходящей пищевой субстанции, такой как пищевой маргарин, кулинарные жиры, мороженое, йогурт и другое, или фармацевтических формах, таких как таблетки, капсулы или обе формы, которые могут также содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как краситель, антиоксидант, связывающее вещество, стабилизатор и тому подобное.
Данное изобретение представляет способ получения комбинации с фиксированной дозой, содержащей смесь высокомолекулярных алифатических спиртов и, по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений; с никотиновой кислотой, ее солями или их производными, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которая может быть изготовлена в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированной формы для внутрилегочного и назального введения, такой как жидкость для впрыскивания, получения аэрозолей и т.д.; дозированных форм для местного применения, таких как гели, мази, кремы и т.д.; парентеральных дозированных форм; препаратов с регулируемым высвобождением; легкоплавких препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с длительным высвобождением и продленным (отсроченным) высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и препаратов со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.
Композиции данного изобретения могут быть изготовлены в форме для введения путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, пульмонарного, ректального, через толстый кишечник, парентерального, локального, защечного, назального и местного.
В одном из воплощений данного изобретения, данные
композиции могут быть предпочтительно заключены в композиции в форме капсул. Эти капсулы могут также включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как разбавитель, антиоксидант, краситель, стабилизатор и тому подобное. Композиция может быть также представлена в форме таблеток, содержащих комбинацию из смеси высокомолекулярных алифатических спиртов и, по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений с никотиновой кислотой, ее солями или их производными, которые могут также включать вспомогательные вещества, такие как разбавитель, краситель, антиоксидант, связывающее вещество, стабилизатор и тому подобное.
В одном из воплощений данного изобретения композиция в виде таблеток/капсул или в любой другой подходящей фармацевтической форме предназначена для снижения уровня ЛНП-Х и повышения уровня ЛВП-Х у млекопитающих.
В одном из воплощений данного изобретения соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов или их сложных эфиров и никотиновой кислоты, ее солей или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
В дополнительном воплощении композиция, содержащая комбинацию смеси высших первичных алифатических спиртов из 2439 атомов углерода, состоящей из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола и
1-триаконтанола; фитостеролов; смол и пигментов; углеводородов, сложных эфиров; кетонов и альдегидов; и фенольных соединений с никотиновой кислотой, ее солями или их производными, по желанию, включает фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В дополнительном воплощении данного изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из разбавителей (растворителей), дезинтеграторов, заполнителей, наполнителей, носителей, поддерживающих рН веществ, стабилизаторов, антиоксидантов, связывающих веществ, буферных веществ,
смазочных веществ, антиагрегантов, веществ для создания покрытия, консервантов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, регулирующих высвобождение веществ, полимеров, красителей, улучшающих вкус и запах веществ, пластификаторов, растворителей, консервантов, улучшающих скольжение веществ, комплексообразующих веществ и тому подобного; используемых или отдельно, или в их комбинации.
В данном изобретении разбавитель выбран, но не ограничивается этим, из группы, состоящей из лактозы, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита,
двухзамещенного фосфата кальция, предварительно гелированного крахмала и тому подобного, используемых или отдельно, или в их сочетании.
В данном изобретении связывающее вещество выбрано, но не ограничивается этим, из группы, состоящей из
поливинилпирролидона, целлюлозных производных, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, полимеры метакриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты и тому подобное.
Регулирующие высвобождение вещества и/или полимеры данного изобретения, содержащие, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение полимер, выбраны, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из поливинилпирролидон/поливинилацетатного сополимера (Kollidon(r) SR), полимеров метакриловой кислоты, полимеров акриловой кислоты, производного целлюлозы и тому подобного. Полимер метакриловой кислоты выбран из группы, но не ограничивается ею, состоящей из Eudragit(r) (Degussa), такого как аммониометакрилатный сополимер типа А по USP (Eudragit(r) RL) , аммониометакрилатный сополимер типа В по USP (Eudragit(r) RS) , Eudragit(r) RSPO, Eudragit(r) RLPO и Eudragit(r) RS30D.
В одном из воплощений смазочное(ые) вещество(а), используемые в данном изобретении, выбраны, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, цетостеарилового спирта, гидрированного растительного масла и тому подобного, используемых отдельно или в их сочетании.
В дополнительном воплощении фармацевтически приемлемые
вспомогательные вещества присутствуют в количестве примерно 0,5-80,0% от массы композиции.
В еще одном дополнительном воплощении данное изобретение представляет способ получения композиции по пункту 1, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) проведение экстрагирования воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистку экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушку экстракта при температуре, предпочтительно, ниже 70°С и превращение его в порошковую форму;
vi) добавление никотиновой кислоты, ее солей или их производных;
vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработку их в подходящую дозированную форму.
Воск, предпочтительно, выделяют из ряда различных источников, включая воск сахарного тростника, пчелиный воск и воск из рисовых отрубей, более предпочтительно, из воска сахарного тростника.
Жидкий экстрагент для данного изобретения выбирают, но не ограничивают этим, из группы, состоящей из гексана, гептана, петролейного эфира, хлорированных углеводородов, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона и тому подобного, или их смесей.
В указанном способе растворимую смесь из указанного экстрагента выделяют путем дистилляции с применением или без применения вакуума.
Экстракт очищают, предпочтительно, повторным промыванием и кристаллизацией. Используемые для промывания растворители выбраны, но не ограничиваются этим, из гексана, гептана,
петролейного эфира, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона и тому подобного, или их смесей, и растворители для кристаллизации выбраны, но не ограничиваются этим, из гексана, гептана, петролейного эфира, хлорированных углеводородов, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона, толуола и тому подобного, или их смесей.
Экстракт сушат, помещая его в горячий воздушный сушильный шкаф или в сушилке с псевдоожиженным слоем, предпочтительно, при температуре ниже 70°С.
Данное изобретение представляет также способ снижения сывороточного уровня холестерина и лечения гиперлипидемии, который включает применение композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции; по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, по существу не содержащие какой-либо восковой кислоты, необязательно, с вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
Композиции данного изобретения, предпочтительно, обладают синергидным действием в отношении снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии, в частности, у млекопитающих.
Способность смеси высших первичных алифатических спиртов подавлять синтез холестерина и никотиновой кислоты, ее солей или их производных снижать уровни общего холестерина (ОХ) , холестерина липротеинов низкой плотности (ЛНП-Х), ТГ и липопротеина (a) (Lp(a)) при увеличении ЛВП-Х; при сочетании в данном изобретении дает в результате, предпочтительно, синергический эффект по снижению холестерина в сыворотке.
В одном из воплощений композиции для снижения уровня ЛНП-Х или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих или изменения обоих показателей содержат смесь высших первичных алифатических спиртов, и, по меньшей мере, один другой органический
компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений; с никотиновой кислотой, ее солями или их производными, и способ снижения уровня ЛНП-Х и/или ТГ или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих или изменения обоих показателей включает пероральное введение указанному млекопитающему таких композиций.
В одном из аспектов данного изобретения снижающие уровень липидов композиции, содержащие смесь высших первичных алифатических спиртов, и, по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений; и никотиновую кислоту, ее соли или их производные связаны со снижением дозы никотиновой кислоты, ее солей или их производных, и повышенным соблюдением приема пациентами.
В данном изобретении смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода; и других органических компонентов, таких как смолы и пигменты, углеводороды, сложные эфиры, кетоны и альдегиды, и фенольные соединения; обозначают как "экстракт А".
Определение биологической активности
Вызванная холестериновой диетой гиперхолестеринемия у
мышей
В данном изобретении наблюдаемый неожиданный синергический эффект комбинации экстракта-А и никотиновой кислоты по снижению липидов показан испытанием, проведенным на мышах. Мыши Swiss обоих полов были поставлены из Central Animal House Facility; Panacea Biotec Ltd., Индия. Во время испытания использовали животных, весящих 20-25 г. Всем животным последовательно вводили пероральным путем дозу экстракта-А и/или никотиновой кислоты, суспендированную в 0,5% растворе
карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Дозированный объем в 2 мл/кг использовали для каждой последующей суспензии.
Перед началом эксперимента определяли липидный профиль сыворотки, взятой натощак (ОХ, ТГ, ЛНП-Х, ЛВП-Х). Общая
продолжительность исследования составила 8 недель. Гиперхолестеринемию вызывали путем кормления мышей стандартным кормом, смешанным с 7% холестерина и 0,2% холевой кислоты на мышь (Kaur and Kulkarni, 2000). Контрольные животные получали стандартный корм для мышей в течение 8 недель, тогда как контрольные животные с гиперхолестеринемией получали пищу для получения гиперхолестеринемии в течение 8 недель. Наличие гиперлипидемии у мышей подтверждали путем оценки липидных показателей сыворотки через 4 недели. Затем вводили разные дозы экстракта-А и/или никотиновой кислоты в течение еще 4 недель, в течение которых животных кормили пищей с высоким содержанием холестерина. Образцы крови забирали у мышей натощак и анализировали на какое-либо изменение липидных показателей сыворотки после 4 недель введения испытуемого(ых) соединения(й).
Все данные выражены как среднее ± СОС (стандартная ошибка среднего значения). Для сравнения липидных параметров животных, которые получали стандартную диету и гиперхолестеринемическую диету, использовали t-тест Стьюдента. Различие между группами, которым вводили разные лекарства, анализировали с помощью ANOVA с последующим тестом Dunnett. Значение с Р <0,05 считали статистически значимым.
Диета для получения гиперхолестеринемии в течение четырех недель создавала значительное изменение всех липидных показателей (ОХ, ЛНП-Х, ЛВП-Х, ТГ и ЛОНП-Х) в сравнении с животными, которые получали стандартный корм. Экстракт-А зависимым от дозы образом (10-40 мг/кг, р.о.) изменял в обратную сторону все липидные показатели по сравнению с контрольными мышами с гиперхолестеринемией. Никотиновая кислота зависимым от дозы образом (10-40 мг/кг, р.о.) изменяла в обратную сторону все липидные показатели по сравнению с контрольными мышами с гиперхолестеринемией. Неожиданно то, что когда более низкие дозы экстракта-А (10 и 20 мг/кг) и никотиновой кислоты (10 и 20 мг/кг) вводили в комбинации, наблюдали синергетическое снижение уровней ОХ, ТГ, ЛОНП-Х, ЛНП-X и повышение уровней ЛВП-Х (таблица 1 и фигуры 1-5).
Данные исследования представлены в таблицах 1 и показаны в виде диаграммы на фигурах 1-5. Описание фигур:
Фигура 1: Действие экстракта-А и/или никотиновой кислоты на уровень общего холестерина в сыворотке у мышей
Фигура 2: Действие экстракта-А и/или никотиновой кислоты на уровень триглицеридов в сыворотке у мышей
Фигура 3: Действие экстракта-А и/или никотиновой кислоты на уровень ЛВП-Х в сыворотке у мышей
Фигура 4: Действие экстракта-А и/или никотиновой кислоты на уровень ЛНП-Х в сыворотке у мышей
Фигура 5: Действие экстракта-А и/или никотиновой кислоты на уровень ЛОНП-Х в сыворотке у мышей
Таблица 1: Действие поликозанолов и/или никотиновой кислоты, ее солей или их производных на липидные показатели сыворотки у
мышей
сыворотки
Воздействие
Общий холестерин мг/дл
Триглицериды мг/дл
ЛВП-
X мг/дл
ЛНП-
X мг/дл
ЛОНП-
X мг/дл
Стандартная диета
97,62±6,24
35,25+3,63
50,371 4,61
40,2+ 7,98
7,051 0,72
Гиперхолестеринемическая диета
222,33119,24*
57,4115,73*
22,75+ 1,59*
188,11 19,86*
11,481 1,14*
Экстракт-А (10 мг/кг)
127,6619,45"
59,014,95
281 1,77
87,86+ 9,60"
11,81 0,99
Экстракт-А (20 мг/кг)
103,8313,84"
69,517,0
34,661 6,01
55,261 8,15"
13,91 1,40
Экстракт-А (40 мг/кг)
94,1613,78"
56,5014,31
39,01 2,90
43,861 4,98"
11,31 0,86
Никотиновая кислота, ее соли или их производные (10 мг/кг)
118,014,3"
33,312,6"
45,821 4,9"
65,51 7,01"
201 0,52"
Никотиновая кислота, ее соли или их производные (20 мг/кг)
109,511,60"
30,6611,58"
42,161 3,19"
61,21 2,14"
6,131 0,31"
Никотиновая кислота, ее соли или их производные (40 мг/кг)
101,612,59"
29,011,46"
51,33+ 2,04"
44,531 2,17"
5,81 0,29"
Экстракт-А/никотиновая кислота, ее соли или их производные (10/10 мг/кг)
80,3312,17Ь
2611,57ь
57,661 3,0"
35,251 4,44ь
5,21 0,30"
Экстракт-А/никотиновая кислота, ее соли или их производные (20/20 мг/кг)
65,3312,77ь
20,1611,24Ь
59,331 4,7Ь
30,041 1,29ь
4,031 0,24ь
Все представленные выше значения выражены как среднее
арифметическое ± С.О.С.
п (№ мыши)=6-9 на группу;
*Р <0,05 по сравнению с контрольной группой;
аР <0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую диету;
ЬР <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).
Примеры, представленные ниже, служат для иллюстрации воплощений данного изобретения. Однако они не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Получение экстракта Пример 1
4 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования) , полученных в качестве побочного продукта во время производства сахара из сахарного тростника превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз с 20 л дихлорэтана. Дихлорэтановый экстракт отфильтровывали, и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (400 г) . Остаток экстрагировали 4 л кипящего метанола 3 раза, и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт отгоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (200 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего этилметилкетона и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. И процедуры
кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (50 г). Пример 2
Пчелиный воск, полученный после извлечения меда из медовых сот, сушили и превращали в порошок и экстрагировали четыре раза, каждый раз с кипячением с этиловым спиртом. Спиртовой экстракт фильтровали, и растворитель отгоняли с получением остатка. Остаток экстрагировали кипящим метанолом 3 раза, и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Профильтрованный экстракт перегоняли для удаления метанола до получения зеленого остатка. Остаток растворяли в кипящем этилацетате и оставляли для кристаллизации. После завершения кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема дистилляцией и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. Процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные комки превращали в тонкий порошок.
Пример 3
4 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования) превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз 20 л гексана. Гексановый экстракт фильтровали, и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (350 г) . Остаток экстрагировали 3,5 л кипящего метанола 3 раза, и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт отгоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (200 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего ацетона и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. Процедуры
кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (45 г). Пример 4
10 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования) превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз с 50 л метанола. Метанольный экстракт фильтровали, и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (650 г). Остаток экстрагировали 6,5 л кипящего метанола 3 раза, и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт перегоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (500 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего этилацетата и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. Процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 7 0°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (102 г).
Получение композиций
Пример 5 (капсулы)
Ингредиент
мг/капсулу
Экстракт-А
80,0
Никотиновая кислота
500, 0
Микрокристаллическая целлюлоза
200, 8
Маннит
72, 0
Тальк
3,2
Натрий-крахмалгликолят
12, 0
Коллоидная двуокись кремния
12, 0
Методика:
1) Экстракт-А, никотиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу и маннит просеивают и смешивают воедино.
2) Тальк, натрий-крахмалгликолят и коллоидную двуокись кремния пропускают через сита, каждый отдельно, и затем смешивают воедино.
3) Материалы со стадии 1 и 2 смешивают и заполняют ими пустые твердые желатиновые капсулы.
Пример 6 (таблетки без покрытия) Ингредиент мг/таблетку
Экстракт-А 80,0 Никотиновая кислота 500,0 Микрокристаллическая целлюлоза 120,0 Маннит 80,0 Натрийкроскармеллоза 10,0 Лактоза 66,0 Тальк 4,0 Коллоидная двуокись кремния 10,0 Натрийкроскармеллоза 10,0
Методика:
1) Экстракт-А, никотиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают воедино.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Прессовку со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидную двуокись кремния и натрийкроскармеллозу пропускают через тонкое сито и затем смешивают воедино.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии
4 .
6) Материал со стадии 5 прессуют в таблетки. Пример 7 (покрытые пленкой таблетки)
Ингредиент мг/таблетку
Состав ядер таблеток
Экстракт-А 100,0 Никотиновая кислота 500,0 Микрокристаллическая 120,0
целлюлоза
Маннит 80,0 Натрийкроскармеллоза 10,0 Лактоза 66,0 Тальк 4,0 Коллоидная двуокись кремния 10,0 Натрийкроскармеллоза 10,0 Состав пленочного покрытия
Гидроксипропилметилцеллюлоза 12,0
(Е-15)
Полиэтиленгликоль 4 00 (ПЭГ 2,4 400)
Красный оксид железа 0,7 5
Желтый оксид железа 0,50 Диоксид титана 0,25 Изопропиловый спирт q.s. (теряется при переработке)
Дихлорметан q.s. (теряется при переработке)
Методика:
1) Экстракт-А, никотиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают воедино.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Прессовку со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидную двуокись кремния и натрийкроскармеллозу пропускают через тонкое сито и затем смешивают воедино.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии
4 .
6) Материал со стадии 5 прессуют в таблетки.
7) Гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют в смеси из изопропилового спирта и дихлорметана при непрерывном перемешивании в гомогенизаторе.
8) К представленному выше раствору со стадии 7 добавляют ПЭГ 4 00 и перемешивают.
9) Красный оксид железа, желтый оксид железа и диоксид
титана пропускают через тонкое сито и перемешивают.
10) Материал со стадии 9 добавляют к материалу со стадии 8 и перемешивают в течение 30 минут.
11) Ядра таблеток загружают в чан для нанесения покрытия и покрывают раствором для покрытия со стадии 10 до тех пор, когда прирост среднего веса таблетки достигнет ~2-3%.
Пример 8 (Двухслойные таблетки)
A. Получение слоя экстракта-А
Ингредиент мг/таблетку Экстракт-А 80,0 Микрокристаллическая целлюлоза 120,0 Маннит 80,0 Натрийкроскармеллоза 10,0 Лактоза 66,0 Тальк 4,0 Коллоидная двуокись кремния 10,0 Натрийкроскармеллоза 10,0 Методика:
1) Экстракт-А, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают воедино.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Прессовку со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидную двуокись кремния и натрийкроскармеллозу пропускают через тонкое сито и затем смешивают воедино.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии
B. Получение слоя никотиновой кислоты, ее солей или их производных
Ингредиент мг/таблетку
Никотиновая кислота 500,00 Лактоза 85,00 Сополимер метакриловой кислоты
(Eudragit RSPO) 60,00
Стеариновая кислота 20, 00
Изопропиловый спирт (ИПС) q.s.
Дихлорметан q.s.
Стеарат магния
10, 00
Стеариновая кислота 20, 00
Методика:
1. Смешивают никотиновую кислоту, лактозу, Eudragit RSPO (40 мг) и пропускают через сито с размером меш 40.
2. Растворяют Eudragit RSPO (20 мг) и стеариновую кислоту в ИПС и дихлорметане.
3. Гранулируют материал со стадии 1 с материалом со стадии 2 и гранулы сушат.
4. После сушки гранул пропускают их через сито с размером меш 60.
5. Пропускают стеарат магния и стеариновую кислоту через сито с размером меш 4 0 и смешивают с высушенными гранулами.
С. Изготовление двухслойных таблеток
Прессуют материал со стадии 5 А с материалом со стадии 5 В в двухслойные таблетки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции; по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, по существу не содержащая какой-либо восковой кислоты, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
2. Композиция по п.1, причем смесь высших первичных алифатических спиртов состоит из 1-тетраконазола, 1-гексаконазола, 1-гептаконазола, 1-октаконазола и 1-триаконтанола.
3. Композиция по п.1 и 2, причем смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, состоящая из 1-тетраконазола, 1-гексаконазола, 1-гептаконазола, 1-октаконазола и 1-триаконтанола, присутствует в количестве, по меньшей мере, 4 0% от массы композиции.
4. Композиция по пп.1-3, причем соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и никотиновой кислоты, ее солей или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
5. Композиция по пп.1-4, причем вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из разбавителей, дезинтеграторов, заполнителей, наполнителей, носителей, регулирующих рН веществ, стабилизаторов, антиоксидантов, связывающих веществ, буферных веществ, смазочных веществ, антиагрегантов, веществ покрытия, консервантов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, регулирующих высвобождение веществ, полимеров, красителей, улучшающих вкус и запах веществ, пластификаторов, растворителей, консервантов, улучшающих скольжение веществ, комплексообразующих веществ и тому подобного, используемых отдельно или в их сочетании.
6. Композиция по пп.1-5, которую изготавливают в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли,
капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированных форм для внутрилегочного и назального введения, таких как препараты для впрыскивания и аэрозолей и т.д.; дозированных форм для местного применения, таких как гели, мази, кремы и т.д.; парентеральных дозированных форм; препаратов с регулируемым высвобождением; легкоплавких препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным (отсроченным) высвобождением, препаратов с высвобождением с поддерживаемой скоростью, препаратов с длительным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и препаратов со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.
7. Способ получения композиции по п.1, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) проведение экстрагирования воска с помощью жидкого органического экстрагента, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистку экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушку экстракта и превращение его в порошковую форму;
vi) добавление никотиновой кислоты, ее солей или производных;
vii) необязательно, добавление вспомогательных веществ и переработку их в подходящую дозированную форму.
8. Способ по п. 7, причем смесь высших первичных алифатических спиртов состоит из 1-тетраконазола, 1-гексаконазола, 1-гептаконазола, 1-октаконазола и 1-триаконтанола.
9. Способ по пп.7 и 8, причем смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, состоящая из 1-тетраконазола, 1-гексаконазола, 1-гептаконазола, 1-октаконазола и 1-триаконтанола, присутствует в количестве, по меньшей мере, 4 0% от массы композиции.
10. Способ по пп.7-9, причем соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и никотиновой кислоты, ее солей или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
11. Способ снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии, который включает применение композиции, содержащей смесь из высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции/ по меньшей мере, один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновую кислоту, ее соли или их производные, по существу не содержащей какой-либо восковой кислоты, необязательно со вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от массы композиции.
12. Использование смеси из высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99, 9% от массы композиции; по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновой кислоты, ее солей или их производных, по существу не содержащей какой-либо восковой кислоты, для изготовления композиции для снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии.
13. Композиция, содержащая смесь из высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции; по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновой кислоты, ее солей или их производных, по существу не содержащей какой-либо восковой кислоты, которая описана здесь и проиллюстрирована примерами.
14. Способ получения композиции, содержащей смесь из высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от массы композиции; по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и
пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от массы композиции, и никотиновой кислоты, ее солей или их производных, по существу не содержащей какую-либо восковую кислоту, которая описана здесь и проиллюстрирована примерами.
По доверенности
1/5
139888
ФИГ.1
300
260
Стандартная ГХ Экстракт-А Экстракт-А Экстракт-А НК (10) НК (20) НК (40) Экстракт-А Экстракт-А диета диета (з з) (6 6) (13 32) (3,33)+НК (10) (6,66)+НК (20)
Воздействие (мг/кг, р.о.)
*Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест);
" р <0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую диету;
р <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).
2/5
ФИГ.2
а Ф з-
Е s а I-
ш 3 i •у о
а. о ю
10 : 1
a a a
-X.
Стандартная px Экстракт-А Экстракт-А Экстракт-А HK(10) НК(20) НК (40) Экстракт-А Экстракт-А Диета дивта (3 3) (6 6) (13 32) (3,33)+НК(10)(6,66)+НК(20)
Воздействие (мг/кг, р.о.)
*Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест);
"р <0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую t Диету;
р <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).
3/5
ФИГ.З
.g:
3i0
b b
Стандартная px Экстракт-А Экстракт-А Экстрает-А HK(10) НК(20) НК(40) Экстракт-А Экстракт-А диета дивта (3 3) (6 б) (13 32) (3,33)+НК(10) (6,66)+НК (20)
Воздействие (мг/кг, р.о.)
*Р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест);
"р <0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую диету;
р <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).
4/5
ФИГ.4
250
с; .g i_ S
с: х с;
200
150 '
100
а а а а
Стандартная ГХ Экстракт-А Экстракт-А Экстракт-А НК(10) НК(20) НК(40) Экстракт-А Экстракт-А диета дивта (3,3) (б,е) (13,32) (3,33)+НК (10) (6,66)+НК (20)
Воздействие (мг/кг, р.о.)
*р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест);
" р <0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую диету;
р <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).
ФИГ.5
5/5
о с;
0 •
Стандартная fX Экстракт-А Экстракт-А Экстракт-А НК (10) НК (20) НК (40) Экстракт-А Диета дивта (33) (е6) (13,32) (3,33)+НК (10)
Воздействие (мг/кг, р.о.)
*р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (t-тест);
" р < 0,05 по сравнению с мышами, получавшими гиперхолестеринемическую диету;
р <0,05 по сравнению с лечением одним препаратом (ANOVA с последующим тестом Dunnett).