Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов от 0,3 до 30 мас.% амлодипина бесилата и от 0,1 до 75 мас.% лизиноприла дигидрата, в смеси с одним или более наполнителей, традиционно используемых в фармацевтической промышленности, при условии, что наполнитель не является кальциевой солью фосфорной кислоты. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения указанной выше фармацевтической композиции.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов от 0,3 до 30 мас.% амлодипина бесилата и от 0,1 до 75 мас.% лизиноприла дигидрата, в смеси с одним или более наполнителей, традиционно используемых в фармацевтической промышленности, при условии, что наполнитель не является кальциевой солью фосфорной кислоты. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения указанной выше фармацевтической композиции.

 

---

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции и способу ее получения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию двух активных ингредиентов, а именно, 3-этил-5-метил(4/?8)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-пиридин-3,5-дикарбоксилата бензолсульфонат (далее именуемый как амлодипина бесилат (номер по CAS: 83915-83-7) [см. Европейскую Фармакопею, далее - Ph. Eur.]) и (8)-1-[М2-(1-карбокси-3-фенилпропил)-1_-лизил]-1_-пролин-дигидрат (далее именуемый как лизиноприла дигидрат (номер по CAS: 111470-99-6; номер по CAS свободного основания: 88150-42-9 [см. Ph. Eur. и Фармакопею США, далее - USP]). Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительный способ получения фармацевтической композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что комбинация активных фармацевтических ингредиентов, выбранных из амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ, inhibitor АСЕ), например, лизиноприла является полезной для предотвращения (профилактики) и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний (см., например, патент США 6245787 и патентный документ Венгрии № Р02 02416). Из предшествующего уровня техники известны результаты клинических исследований, подтверждающие это, однако данных, касающихся состава используемой фармацевтической композиции и способа ее получения, не имеется.
Известно, что фармацевтические композиции, содержащие амлодипина бесилат в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента, дополнительно содержат микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, стеарат магния, карбоксиметиламилопектин натрия, а также могут включать красители в качестве наполнителей (например, таблетки Норваск (Norvask) (см. Physicians' Desk Reference (PDR), 58-я редакция, 2004, Thomson PDR Date).
Известно, что фармацевтические композиции, содержащие лизиноприла дигидрат в качестве единственного фармацевтически активного ингредиента, дополнительно содержат в качестве наполнителей гидрофосфат кальция, крахмал,
стеарат магния, маннит, а также могут включать красители (например, таблетки Привинила (Privinil), Принзида (Prinzide), Зестрила (Zestril) (см. Physicians' Desk Reference (PDR), 58-я редакция, 2004, Thomson PDR Date) и таблетки Ацербона (Acerbon), Coric, Лизигексала (Lisihexal), Лизиноприла (Lisinopril), произведенные 5 фирмой Ratiopharma (см. каталог "Rote Liste", 2003).
Фармацевтические композиции, содержащие в качестве фармацевтически активных ингредиентов и амлодипина бесилат, и лизиноприла дигидрат, а также фосфат кальция, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, могут дополнительно включать красители в качестве наполнителей. Указанные 10 композиции описаны на странице http://203.115.112.137:8080/ipca-corp/index.html. 2004 сети Интернет.
Необходимо указать, что все из указанных выше наполнителей являются хорошо известными и широко используются в течение десятков лет в фармацевтической промышленности. Кальциевая соль фосфорной кислоты
15 присутствует в каждой из описанных композиций и является полезной при изготовлении лекарств чувствительных к влаге (см. Lachman, L. et al.: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, pp. 326, 1986). Фосфат кальция известен как негигроскопичный наполнитель, который не поглощает воду даже в случае высокой относительной влажности (см. Schmidt P.S., Hercog I.L.: Calcium phosphate in
20 pharmaceutical tableting. Pharm. World. Sci. 15(3) pp. 105-115, 1993). Однако это полезное свойство сужает область его применения, так как он функционирует просто как наполнитель и не имеет другой вспомогательной роли. Установлено, что при использовании фосфата кальция в качестве единственного наполнителя даже в присутствии веществ, способствующих скольжению и/или смазывающих веществ, у
25 изготовляемых таблеток может проявиться ломкость и/или образование корки. Поэтому фосфат кальция обычно не применяют в качестве единственного наполнителя (см. Kachrimanis К, Malamataris S .: Apparent Young's elastic modulus and radial recovery for some tableted pharmaceutical excipients. Eur. J. Pharm. Sci., 21, pp. 127-207, 2004). Дополнительными ценными свойствами фосфата кальция являются
30 отличная текучесть и исключительная стабильность, которые позволяют использовать его для изготовления активных агентов, характеризующихся неудовлетворительной текучестью и/или недостаточной стабильностью, в особенности, недостаточной чувствительностью к влаге (см. Banker G.S., Rhodes СТ.: Modern Pharmaceutics, Marc Dekker, New York, pp. 364, 1990). Основная
35 трудность в случае изготовления фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармацевтически активного ингредиента лизиноприла дигидрат и фосфат
кальция, заключается в различии их объемных плотностей. Объемная плотность, характерная для фосфата кальция гораздо больше, чем объемная плотность, характерная для лизиноприла дигидрата.
В случае новой фармацевтической композиции, в первую очередь, следует испытать наиболее простую технологию, которая требует минимального оборудования и минимального числа технологических стадий. Это простая гомогенизация с последующим прямым прессованием или наполнением капсул (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy chapter 37 and 45, 2000). Однако если существует большое различие в размерах частиц и/или форме и/или плотности различных материалов, то простая гомогенизация является сложной для осуществления и трудно воспроизводимой. Поэтому является существенным выполнение требований к показателю "однородности состава единичной дозы композиции" (uniformity of content of single-dose preparation) (см. Ph. Eur. chapter 2.9.6., 2004, USP chapter 905, 2004). Плохие свойства текучести и однородности материалов, полученных из характерных частиц, могут быть улучшены посредством способов агломерации.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
При получении фармацевтической композиции, содержащей два различных фармацевтически активных ингредиента, а именно, амлодипина бесилат и лизиноприла дигидрат, были выявлены следующие трудности:
1. Лизиноприла дигидрат характеризуется малым размером частиц (по меньшей мере, 80% частиц имеют размер менее 40 мкм, и, по меньшей мере, 95% частиц имеют размер менее 125 мкм), игольчатой формой частиц и малой объемной плотностью (приблизительно от 0,05 до 0,30 г/мл). Все из вышеперечисленных признаков являются причиной нежелательной текучести и уплотняемое(tm), даже если лизиноприла дигидрат присутствует в минимальном для обеспечения терапевтического воздействия количестве, и могут отрицательно влиять на требуемую гомогенность, прессуемость и/или наполнение капсул даже после сухой грануляции. Добавление веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ и разжижителей в фармацевтически приемлемых количествах не обеспечивают подходящих объемных свойств. Решить эту проблему можно путем использования способа влажной грануляции.
2. Различия между размерами частиц и объемными плотностями амлодипина бесилата и лизиноприла дигидрата являются весьма существенными. Гранулометрический состав лизиноприла дигидрата указан выше, размер частиц
амлодипина бесилата является следующим: по меньшей мере, 50% частиц имеют размер менее 45 мкм, и, по меньшей мере, 90% частиц имеют размер менее 90 мкм, объемная плотность равна приблизительно от 0,50 до 0,80 г/мл. Поэтому возможность гомогенизации этих двух активных ингредиентов является весьма сомнительной
3. При нагревании лизиноприла дигидрат подвергается дегидратации, сначала с образованием моногидрата (при температуре приблизительно от 60 до 70°С), затем с образованием дегидратированной формы (при температуре приблизительно от 80 до 90°С) (Brittain H.G., Analytical profiles of drag substances and excipients, Volume 21, pp.234-276, Academic Press Inc., 1992), которая не соответствует форме, указанной в Ph. Eur и USP. По этой причине при изготовлении фармацевтической композиции стараются избегать любой стадии, которая может вызвать дегидратацию. Поэтому сушка флюидицацией (сушка сыпучих веществ в токе газа, в псевдоожиженном слое), обычно используемая после стадии влажной грануляции, может быть без риска использована только при низкой температуре. Недостатком сушки с такими ограниченными параметрами является то, что процесс сушки требует очень больших затрат времени (Handbook of pharmaceutical granulation technology, Marcel Dekker, pp. 246, 1997 и Remington: The Science and Practice of Pharmacy pp. 865, 2000).
4. Известным продуктом разложения лизиноприла дигидрата является S,S,S-дикетопиперазин (см. Ph. Eur и USP). Процесс разложения начинается при температуре от 40 до 50°С, поэтому стадию сушки следует проводить при этой критической температуре. Ограничение параметров приводит к тому, что процесс сушки требует очень больших затрат времени.
5. Известным продуктом разложения амлодипина бесилата является окисленный амлодипина бесилат (см. Ph. Eur). Окислители, УФ-свет, одновременное воздействие высокой температуры и влажности могут усилить процесс разложения, поэтому необходимо избегать использования перечисленных выше условий. Поэтому подходящими условиями могут быть простая гомогенизация с последующим прямым прессованием или наполнением капсул.
6. Полученная смесь амлодипина бесилата и лизиноприла дигидрата после смачивания 10 масс. % воды хранилась при температуре выше комнатной (при 40-50°С). При таких условиях хранения было обнаружено увеличение общего количества продуктов разложения по сравнению с общим количеством продуктов разложения, в условиях отдельного хранения активных ингредиентов в тех же самых условиях. Это обстоятельство указывает на несовместимость, которая может
место в случае таких композиций. Поэтому влажная грануляция с последующей часто используемой сушкой флюидицацией не являются подходящими с технологической точки зрения для изготовления указанных композиций.
Принимая во внимание все указанные выше данные и затруднения, следует подчеркнуть, что задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, который был бы удобен для изготовления композиции, содержащей два активных ингредиента. Указанный способ должен гарантировать воспроизводимое промышленное производство продукта (композиции), который удовлетворяет всем жестким фармацевтическим нормативным актам, требованиям, касающимся стабильности и безопасности, а также экологичности проведения процесса.
Установленная фармацевтическая несовместимость, чувствительность к влажности и повышению температуры подвергают сомнению возможность успешной совместной грануляции/объединения двух активных ингредиентов. Однако форма частиц и гранулометрический состав амлодипина бесилата могут позволить гомогенизировать его как часть, внешней фазы по отношению к лизиноприла дигидрату, являющемуся внутренней фазой. Грануляцию лизиноприла дигидрата вряд ли удастся избежать.
В ходе экспериментов, проведенных авторами настоящего изобретения, было установлено, что влажная грануляция является подходящей для достижения необходимого гранулометрического состава лизиноприла дигидрата. Для того чтобы обеспечить необходимую абсолютную влажность конечных гранул, стадию сушки после грануляции следует проводить при давлении меньшем, чем атмосферное. Это необходимо для уменьшения температуры кипения грануляционной жидкости и, следовательно, температуры продукта для предотвращения дегидратации активного ингредиента. Стадия сушки может быть ускорена посредством конвективного нагрева и/или диэлектрического нагрева (Lucisano und Poska, Microwave technology, Pharmaceutical Technology, pp. 38-42, Apr. 1990). Благодаря высокой селективности, диэлектрический нагрев (нагрев токами сверхвысокой частоты) является весьма предпочтительным. Это означает, что для того, чтобы высушить различные компоненты смеси, они должны поглотить различное количество электромагнитной энергии, поэтому температура сушки для активных ингредиентов может быть ниже, чем для вспомогательных веществ.
Также является известным тот факт, что свободная вода поглощает больше энергии, чем связанная, поэтому свободная грануляционная жидкость поглощает тепло быстрее, чем вода, входящая в состав лизиноприла дигидрата. Следовательно, температура активных ингредиентов может быть ниже, чем
температура окружающей среды (Stem P.D. Vacuum drying; Manufacturing Chemistry, p. 39, May 1989 and Meredith R. Engineer's handbook of industrial microwave heating, pp. 19-51, 1998). При использовании вакуумной сушки, ускоренной посредством диэлектрического нагрева, необходимая абсолютная влажность гранул может быть обеспечена без риска разложения и/или дегидратации активного ингредиента (активных ингредиентов). В результате этого стабильность продукта, даже полученного без фосфата кальция, неожиданно явилась, по меньшей мере, такой же хорошей, как стабильность продукта, полученного традиционным способом, с использованием фосфата кальция. В случае масштабирования процесса, сушка с диэлектрическим нагревом также является предпочтительной, поскольку она не зависит от соотношения объем/поверхность в отличие от сушки с конвективным нагревом (Poska: Integrated mixing granulation and microwave drying, Pharmaceutical Engineering Vol. 11, №1, 1991).
На основании экспериментов, проведенных авторами настоящего изобретения, был разработан способ получения фармацевтической композиции, имеющей необходимую чистоту и стабильность, причем указанный способ характеризуется высоким выходом конечного продукта.
Перед последующими стадиями активные ингредиенты могут быть смешаны с лактозой, целлюлозой, крахмалом, сахарозой, маннитом, сорбитом, фосфатом кальция и сульфатом кальция, которые традиционно используются как наполнители. Микрокристаллическая целлюлоза действует не только как наполнитель, она также обладает некоторыми смазывающими и дезинтегрирующими свойствами, что делает ее использование предпочтительным не только в качестве наполнителя. Кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармелоза, кросповидон, крахмалы и натриевая соль гликолята крахмала могут быт добавлены наряду с другими веществами в качестве агентов, вызывающих дезинтеграцию; крахмалы, желатин, гидроксипропилцеллюлоза,
гидроксипропилметилцеллюлоза и повидон могут быт добавлены наряду с другими веществами в качестве связующих веществ. Для изменения растворимости и/или высвобождения активного ингредиента (активных ингредиентов) могут быть добавлены и другие наполнители.
В случае если внутренняя фаза содержит только один из активных ингредиентов, предпочтительно лизиноприла дигидрат в смеси с одним из указанных выше наполнителей или несколькими наполнителями, то до проведения стадии прямого прессования или наполнения капсул в качестве части внешней
фазы к первоначальной смеси может быть примешан другой активный ингредиент в смеси с дополнительным наполнителями.
СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
5 Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию,
содержащую в качестве активных ингредиентов от 0,3 до 30 мае. % амлодипина бесилата и от 0,1 до 75 масс. % лизиноприла дигидрата и дополнительно содержащую один или более из наполнителей, традиционно используемых в фармацевтической промышленности, с тем лишь условием, что наполнитель не
10 является кальциевой солью фосфорной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение амлодипина бесилата и лизиноприла дигидрата представляет собой 1:2, предпочтительно 0,00694 г амлодипина бесилата и 0,01088 г лизиноприла дигидрата. Что касается наполнителей, то предпочтительным является следующий
15 состав: от 20 до 90 масс. % микрокристаллической целлюлозы, от 2 до 8 масс. % натрий карбоксиметиламилопектина и не более чем 5 масс. % стеарата магния.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения указанной выше фармацевтической композиции, который включает приготовление смеси, содержащей лизиноприла дигидрат, натрий карбоксиметиламилопектин и
20 микрокристаллическую целлюлозу; гранулирование полученной смеси в воде; сушку полученной влажной гранулированной массы в вакууме при температуре продукта ниже 35-40°С; гомогенизацию сухой смеси, полученной смешением амлодипина бесилата, натрий карбоксиметиламилопектина и микрокристаллической целлюлозы; заключительное смешение полученной смеси со стеаратом магния и прессование
25 смеси с получением таблеток, или наполнение капсул.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения первой подвергается грануляции смесь, содержащая только лизиноприла дигидрат. Грануляция проводится в флюидизаторе или в оборудовании, позволяющем осуществить грануляцию с высоким усилием сдвига. При необходимости смесь
30 может быть рассортирована по размеру, затем процесс получения продолжается, композиция сушится при температуре ниже 40°С и атмосферном или пониженном давлении. Стадия сушки может быть ускорена посредством конвективного нагрева и/или являющегося более предпочтительным диэлектрического нагрева (с использованием токов сверхвысокой частоты).
Сухая смесь может быть снова рассортирована по размеру, например с помощью микрофильтра. В случае если смесь уже гранулирована, то стадия грануляции, проведенная после сушки, представляет собой так называемую стадию повторной грануляции. 5 При необходимости дополнительные наполнители, например, коллоидный
диоксид кремния, тальк, стеарат кальция, моностеарат глицерина, стеарат магния, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота и стеарат цинка добавляются в качестве смазывающих веществ или веществ, способствующих скольжению, и/или различных красителей, и/или вкусовых и/или ароматизирующих 10 добавок, и/или добавок, изменяющих высвобождение лекарства.
Таблетки, полученные посредством прессования, и заполненные капсулы могут быть покрыты пленкой или сахаром.
Фармацевтическая композиция, полученная в соответствии со способом, раскрытом в настоящем изобретении, удовлетворяет всем требованиям, 15 предъявляемым к фармацевтическим композициям, и способ является надежным и воспроизводимым как на опытной установке (от 20 до 50 кг), так и в производственных масштабах (от 200 до 500 кг).
Проверка стабильности проводилась в соответствии со следующим документом: "Испытания стабильности и установлением сроков годности 20 лекарственных препаратов" (ICH Harmonized Tripartite Guideline Stability Testing of New Drug Substance and Products (1998)).
В Таблице 1 приведены данные, касающиеся стабильности композиции согласно настоящему изобретению в сравнении с соответствующими данными для известных композиций, содержащих амлодипина бесилат и/или лизиноприла 25 дигидрат.
Таблица 1
Экспериментальные данные продолжительных и сокращенных испытаний стабильности различных продуктов
Известные на рынке продукты, содержащие фосфат кальция
Продукт согласно настоящему изобретению, полученный способом по изобретению, как описано в Примере 3 (без фосфата кальция)
Пределы высвобождения
Таблетки, содержащие 0,00694 г амлодипина бесилата (табл. Нормодипин, Normodipin, Gedeon Richter Ltd.)
Таблетки, содержащие 0,01088 г лизиноприла дигидрата (табл. Лизопресс, Lisopress, Gedeon Richter Ltd.)
Таблетки, содержащие 0,00694 г амлодипина бесилата и 0,01088 г лизиноприла дигидрата (табл. Chalcek L5, !рса Ltd.)
Таблетки, содержащие 0,00694 г амлодипина бесилата и 0,01088 г лизиноприла дигидрата (Gedeon
Rir.htPr I tH ^
амлодипина бесилат
95-105%
98,6
105,1
98,3
лизиноприла дигидрат
95-105%
99,3
96,2
96,1
окисленный амлодипин
20,3%
0,02
0,07
s,s,s-
дикетопиперазин
20,3%
0,04
0,25
0,07
Третий месяц 25°С
, 60% RH
амлодипина бесилат
Конец срока годности
90-105%
100,7
102,4
98,6
лизиноприла дигидрат
90-105%
93,5
96,8
окисленный амлодипин
20,5%
0,02
0,71
S.S.S-дикетопиперазин
20,6%
0,58
0,12
Шестой месяц 25°С; 60% RH
амлодипина бесилат
Конец срока годности
90-105%
97,6
104,4
97,5
лизиноприла дигидрат
90-105%
100,6
96,5
97,6
окисленный амлодипин
20,5%
0,03
0,46
S.S.S-дикетопиперазин
20,6%
0,08
0,40
0,13
Двенадцатый месяц 25°С; 60% RH
амлодипина бесилат
90-105%
97,4
103,5
96,9
лизиноприла дигидрат
90-105%
97,4
94,2
95,6
окисленный амлодипин
20,5%
0,04
0,35
S,S,S-дикетопиперазин
20,6%
0,12
0,55
0,18
Третий месяц 40°С
75% RH
амлодипина бесилат
90-105%
102,0
101,4
97,6
лизиноприла дигидрат
90-105%
99,6
92,5
96,1
окисленный амлодипин
20,5%
0,15
0,85
S.S.S-дикетопиперазин
20,6%
0,19
1,27
0,33
Шестой месяц 40°С; 75% RH
амлодипина бесилат
90-105%
96,5
101,0
95,8
лизиноприла дигидрат
90-105%
99,1
93,1
93,6
окисленный амлодипин
20,5%
0,24
0,64
S.S.S-дикетопиперазин
20,6%
0,15
1,38
0,53
Сравнивая данные стабильности композиций, содержащих амлодипина бесилат (см. Табл. 1) следует отметить, что композиция согласно настоящему изобретению содержит продукт разложения, а именно, окисленный амлодипин в гораздо меньших количествах, чем известные продукты.
В композициях, содержащих только лизиноприла дигидрат и фосфат кальция, степень разложения лизиноприла дигидрата является наименьшей. При сравнении композиций, содержащих два активных ингредиента, было отмечено, что композиция, полученная способом согласно настоящему изобретению, содержит S,S,S-дикетопиперазин (продукт разложения) в количестве меньшем, чем половина от количества указанного продукта разложения, содержащегося в известных продуктах, полученных с гидрофосфатом кальция и содержащих два активных ингредиента.
Было установлено, что способ согласно настоящему изобретению является очень удобным для изготовления фармацевтических композиций, содержащих два активных ингредиента, даже без использования фосфата кальция.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих примеров, не ограничивающих его сущности.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Лизиноприла дигидрат (4896,0 г) и амлодипина бесилат (1171,125 г) смешивают с натриевой солью гликолята крахмала (1125,0 г), микрокристаллической целлюлозой (20000,0 г) и повидоном (450,0 г). Полученную смесь гранулируют в очищенной воде (8500 г) с помощью мешалки с высоким усилием сдвига. (Смесь также может быть добавлена в форме водного раствора полимера). Влажную массу сушат при давлении, составляющем от 1 до 500 мбар до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое значение абсолютной влажности. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (16615,375 г), стеарат магния (675,0 г) и коллоидный диоксид кремния (67,5 г). Таблетки получают посредством прессования. Состав фармацевтической композиции (на одну таблетку массой 0, 4 г) представлен ниже:
- амлодипина бесилат 0,01041 г
- лизиноприла дигидрат 0,04352 г
- коллоидный диоксид кремния 0,00060 г
- повидон 0,00400 г
- стеарат магния 0,00600 г
- натриевая соль гликолята крахмала 0,01000 г
- микрокристаллическая целлюлоза 0.32547 г
0,40000 г
Растворение продукта (таблетки) соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Пример 2
Продукт получают согласно способу, описанному в Примере 1, за исключением того, что способ осуществляют с применением флюидизатора.
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Пример 3
В оборудовании, позволяющем осуществить грануляцию с высоким усилием сдвига, смешивают лизиноприла дигидрат (2176,0 г), натриевую соль гликолята крахмала (500,0 г), микрокристаллическую целлюлозу (9444,0 г) и очищенную воду (7100 г). Гранулы сушат при давлении от 10 до 100 мбар. Стадия сушки может быть ускорена за счет использования конвективного нагрева и/или диэлектрического нагрева для поддержания температуры продукта ниже 35-40°С. Высушенные гранулы просеивают (сито 0,8 мм), затем гомогенизируют с амлодипина бесилатом (1388,0 г), натриевой солью гликолята крахмала (300,0 г) и микрокристаллической целлюлозой (25992,0 г). Полученную смесь смешивают со стеаратом магния (200,0 г) и из полученной смеси посредством прессования получают таблетки и/или наполняют смесью капсулы.
- амлодипина бесилат 0,00694 г
- лизиноприла дигидрат 0,01088 г
- стеарат магния 0,00100 г
- натриевая соль гликолята крахмала 0,00400 г
- микрокристаллическая целлюлоза 0,17718 г
0,20000 г
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Пример 4
Для получения фармацевтической композиции используется способ, описанный в Примере 3, с тем лишь изменением, что смесь лизиноприла дигидрата
(544,0 г), натриевой соли гликолята крахмала (500,0 г) и микрокристаллической целлюлозы (9444,0 г) гранулируют с повидоном (1200,0 г) в водном растворе этого полимера (5000 г). Высушенные гранулы гомогенизируют с амлодипина бесилатом (2776,0 г), натриевой солью гликолята крахмала (700,0 г) и микрокристаллической целлюлозой (24436,0 г), затем полученную смесь смешивают со стеаратом магния (400,0 г) и из полученной смеси посредством прессования получают таблетки массой 0,2 г или таким же количеством смеси наполняют капсулы.
- амлодипина бесилат 0,01388 г
- лизиноприла дигидрат 0,00272 г
- стеарат магния 0,00200 г
- натриевая соль гликолята крахмала 0,00600 г
- повидон 0,00600 г
- микрокристаллическая целлюлоза 0,16940 г
0,20000 г
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Пример 5
Лизиноприла дигидрат (61,2 г) смешивают с микрокристаллической целлюлозой (500,0 г), затем с натриевой солью гликолята крахмала (900,0 г), микрокристаллической целлюлозой (10000,0 г) и повидоном (225,0 г). Смесь гранулируют в воде (5000 г) в оборудовании, позволяющем осуществить грануляцию с высоким усилием сдвига (грануляторе) и сушат под вакуумом. (В качестве альтернативы может быть использован водный раствор полимера повидона (225,0 г)). Влажную массу сушат под вакуумом (от 1 до 500 мбар) до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое значение абсолютной влажности. После просеивания смесь амлодипина бесилата (156,15 г) и микрокристаллической целлюлозы (500,0 г) примешивают к уже имеющейся смеси и гомогенизацию полученной общей смеси завершают с микрокристаллической целлюлозой (31937,65 г). Затем полученную смесь смешивают со стеаратом магния (675,0 г) и коллоидным диоксидом кремния (45,0 г) и из полученной смеси посредством прессования получают таблетки массой 2 г. Состав фармацевтической композиции представлен ниже:
- амлодипина бесилат 0,00694 г
- лизиноприла дигидрат 0,00272 г
- коллоидный диоксид кремния 0,00200 г
- повидон 0,01000 г
- стеарат магния 0,03000 г
- натриевая соль гликолята крахмала 0,04000 г
- микрокриталлическая целлюлоза 1.90834 г
2,00000 г
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Лизиноприла дигидрат (163,2 г) смешивают с натриевой солью гликолята крахмала (60,0 г) и микрокристаллической целлюлозой (893,0 г), затем гранулируют в полимерном растворе, состоящем из повидона (30,0 г) и очищенной воды (500,0). Влажную массу сушат под вакуумом (от 1 до 500 мбар) до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое значение абсолютной влажности. После просеивания смесь амлодипина бесилата (832,8 г) и микрокристаллической целлюлозы (1000,0 г) примешивают к уже имеющейся смеси. Затем полученную смесь смешивают со стеаратом магния (18,0 г) и коллоидным диоксидом кремния (3,0 г) и полученной смесью (по 0,05 г) наполняют капсулы.
- амлодипина бесилат
0,01388 г
- лизиноприла дигидрат
0,00272 г
- коллоидный диоксид кремния
0,00005 г
- повидон
0,00050 г
- стеарат магния
0,00030 г
- натриевая соль гликолята крахмала
0,00100 г
- микрокриталлическая целлюлоза
0.03155 г
0,05000 г
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
Лизиноприла дигидрат (2176,0 г) смешивают с натриевой солью гликолята крахмала (80,0 г) и микрокристаллической целлюлозой (172,0 г), затем гранулируют в полимерном растворе повидона (15,0 г) и очищенной воды (100,0). Высушенные гранулы просеивают (сито 0,8 мм), затем гомогенизируют с амлодипина бесилатом (347,0 г), натриевой солью гликолята крахмала (20,0 г) и микрокристаллической
Пример 6
Пример 7
целлюлозой (160,0 г). Затем полученную смесь смешивают со стеаратом магния (25,0 г) и коллоидным диоксидом кремния (5,0 г) и из полученной смеси посредством прессования получают таблетки массой 0,06 г или наполняют капсулы.
- амлодипина бесилат 0,00694 г
- лизиноприла дигидрат 0,04352 г
- коллоидный диоксид кремния 0,00010 г
- повидон 0,00030 г
- стеарат магния 0,00100 г
- натриевая соль гликолята крахмала 0,00200 г
- микрокристаллическая целлюлоза 0.00614 г
0,06000 г
Растворение продукта соответствует требованиям, предъявляемым Европейской Фармакопеей (Ph. Eur).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов от 0,3 до 30 масс. % амлодипина бесилата и от 0,1 до 75 масс. % лизиноприла дигидрата, в смеси с одним или более из наполнителей, традиционно используемых в фармацевтической промышленности, при условии, что наполнитель не является кальциевой солью фосфорной кислоты.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что массовое соотношение амлодипина бесилата и лизиноприла дигидрата составляет 1 : 2, предпочтительно
0. 00694 г амлодипина бесилата и 0,01088 г лизиноприла дигидрата.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей содержит от 20 до 90 масс. % микрокристаллической целлюлозы, от 2 до 8 масс. % натриевой соли гликолята крахмала и менее 5 масс. % стеарата магния.
4. Способ получения фармацевтической композиции, как она определена в п.
1, включающий получение смеси лизиноприла дигидрата, натрий карбоксиметиламилопектина и микрокристаллической целлюлозы; гранулирование полученной смеси в воде; сушку полученной влажной гранулированной массы в вакууме при температуре продукта ниже 35-40°С; гомогенизацию сухой смеси, полученной смешением амлодипина бесилата, натрий карбоксиметиламилопектина и микрокристаллической целлюлозы; последующее смешивание полученной смеси со стеаратом магния и прессование полученной таким образом смеси с получением таблеток, или наполнение ею капсул.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что стадия сушки ускорена посредством использования диэлектрического нагрева.