Описаны соединения указанной формулы, где каждый из R ¹ и R ² независимо представляет собой H, W или защитную группу феноксила; R ⁴ представляет собой H или W, при условии, что по крайней мере один из R ¹ , R ² и R ⁴ представляет собой W; R ³ представляет собой водород, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, амино, C ₁ -C ₁₀ алкокси, -NHC(=O)R ^a или -C(=O)N(H)R ^a ; R ^a представляет собой алкил, арил или гетероциклил; Z представляет собой -O-, -O(C=O)- или -NH(C=O)-, где, если Z представляет собой -O-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало, и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил; и R ⁷ представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил; и где, если Z представляет собой -O(C=O)-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало; и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил; и R ⁷ представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил; и где, если Z представляет собой -NH(C=O)-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало; и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил. Также описаны способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединения, и способы лечения пациентов посредством введения фармацевтических композиций.

 

(57) Реферат / Формула:
соединения указанной формулы, где каждый из R ¹ и R ² независимо представляет собой H, W или защитную группу феноксила; R ⁴ представляет собой H или W, при условии, что по крайней мере один из R ¹ , R ² и R ⁴ представляет собой W; R ³ представляет собой водород, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, амино, C ₁ -C ₁₀ алкокси, -NHC(=O)R ^a или -C(=O)N(H)R ^a ; R ^a представляет собой алкил, арил или гетероциклил; Z представляет собой -O-, -O(C=O)- или -NH(C=O)-, где, если Z представляет собой -O-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало, и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил; и R ⁷ представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил; и где, если Z представляет собой -O(C=O)-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало; и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил; и R ⁷ представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил; и где, если Z представляет собой -NH(C=O)-, тогда R ⁵ представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный C ₁ -C ₁₀ алкилом, C ₁ -C ₁₀ алкокси или гало; и где W представляет собой формулу, указанную в описании, где каждый из R ⁶ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкил или линейный или разветвленный C ₁ -C ₁₀ алкоксиалкил. Также описаны способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединения, и способы лечения пациентов посредством введения фармацевтических композиций.

 

---

2420-140514ЕА/22 ОКУЛОСЕЛЕКТИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПРОЛЕКАРСТВА
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 60/574157, поданной 25 мая 2004 года, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям, пригодным для лечения глаукомы и других состояний. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления композиции изобретения представляют собой пролекарства и лекарственные средства, где последние из них содержат бета-блокаторы, способные оказывать локализованное в глазу воздействие, при этом по существу избегая системных эффектов.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описание каждого патента, патентной заявки и публикации, цитированное или описанное в этом документе, таким образом, включены сюда в качестве ссылки в полном объеме.
Глаукома является состоянием глаза, которое состоит из группы заболеваний глаз, которые приводят к потере зрения вследствие повреждения зрительного нерва. Повышенное внутриглазное давление (ВГД) вследствие недостаточного глазного оттока является основной причиной глаукомы. Глаукома может развиваться в глазах с возрастом или может возникать в результате повреждения глаза, воспаления, опухоли или при запущенном случае катаракты или диабета. Также к ней могут привести определенные лекарственные средства, такие как стероиды. Глаукома может развиваться в отсутствие повышенного ВГД. Эта форма глаукомы ассоциирована с наследованием (т.е., глаукома нормального давления в семейном анамнезе) от японских предков, а также с заболеванием левого отдела сердца, таким как нерегулярное сердцебиение.
Существует две главных анатомических классификации глаукомы. Эти классификации основаны на том, является ли угол передней камеры открытым или узким. Наиболее распространенная открытоугольная глаукома представляет собой хроническое
заболевание, в то время как менее распространенная закрытоугольная глаукома представляет собой острое заболевание. Открытоугольная глаукома обычно ассоциирована с повышением внутриглазного давления, приводящим к повреждению зрительного нерва и появлению эскавации диска зрительного нерва. Происходит увеличение соотношения "чаша-диск" и зрительная дисфункция среднепериферического поля зрения.
Традиционная терапия глаукомы включает в себя местное введение пилокарпина и/или адреналина и, позднее, бета-блокаторов, вводимых в глаз ежедневно несколько раз. Для снижения внутриглазного давления используют различные бета-блокаторы. Такое использование списано, например, в обзорах W.P. Boger в Drugs, 18, 25-32 (1979) и T.J. Zimmerman и W.P. Boger в Survey Ophthalmol. 23 (b) ,, 347 (1979). В патенте США № 4195085, выданном Stone, описан способ лечения глаукомы введением в глаз соединения с бета-блокирующими свойствами тимолола малеата. Однако эти способы также обладают значительными недостатками, так как всасывание соединения с бета-блокирующими свойствами в большой круг кровообращения может привести к нежелательным, даже опасным для жизни побочным эффектам. Такие побочные эффекты являются следствием пролонгированного бета-блокирующего действия на сердце, бронхиолы и кровеносные сосуды. Таким образом, существует необходимость в соединениях и способе лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления, которые относительно лишены системных побочных эффектов.
Определенные бета-блокаторы, которые содержат неустойчивые под действием ферментов сложноэфирные группы, как известно, проявляют бета-блокирующие эффекты короткого действия в большом круге кровообращения. Такие соединения короткого действия с бета-блокирующими свойствами (SAAB) предлагались для лечения или профилактики нарушений сердечной деятельности в качестве способа снижения работы сердца или улучшения ритмичности на короткий период времени. Такие соединения короткого действия с бета-блокирующими свойствами позволяют избегать иногда контрпродуктивных эффектов традиционных бета-блокаторов,
эффекты которых являются продолжительными и, таким образом, сложными для точного контроля. Бета-блокаторы с такими свойствами описаны Matier, et al., в патенте США № 4402974, выданном б сентября 1983; Matier, в патентах США № 4454154 и 4455317.
Глазные капли для местного применения являются наиболее распространенным медицинским способом лечения открытоугольной глаукомы. Миотические средства, главным образом
парасимпатические (например, пилокарпин), суживают зрачок с увеличением водного потока через трабекулярную сеть. Однако миоз зрачков препятствует ночному зрению. Ингибиторы фермента карбоангидразы (например, ацетазоламид) являются средствами для перорального и местного введения (например, дорзоламид), которые снижают продукцию жидкости в цилиарном теле, таким образом, снижая ВГД. Недавно внедренные синтетические аналоги простагландинов (например, латанопрост) снижают внутриглазное давление посредством повышения оттока жидкости.
Как правило, всасывается менее 1% местно закапанной дозы (N.L. Burstein и J.A. Robinson, J. Ocular Pharmacol. 1, 309 (1985). Даже при таком низком всасывании, сильные бета-блокаторы с большой длительностью действия могут привести к тяжелым системным побочным эффектам, особенно у пациентов, которые также страдают сердечно-сосудистым или
бронхоспастическим заболеванием. В попытке снизить или устранить побочные эффекты и усилить глазную проницаемость, было разработано несколько пролекарств бета-блокаторов, содержащих пропаноламин, на осноЕе сложных эфиров с остатком карбоновой кислоты. См., например, Vincent, H.L. Lee и Hans, Bundgaard, "Prodrugs", Chapter 7, Marcel Dekker, Inc, Kenneth
B. Sloan (ed.), 1992, p.221; M. Shammem, T. Imai и M. Otagiri, J. Pharm. Pharmacol., 45,246, 1993 (где описаны пролекарства пропранолола); 246; Hans Bundgaard, Anders Buur, Shih-Chieh Chang и Vincent H.L. Lee, International Journal of Pharmaceutics, 77-88, 1988 (где описаны пролекарства тимолола);
C. G. Jordan, J. Pharm. Sci. , 87 (7), 880-885, 1998 (где описаны пролекарства окспренолола); Patil, et al., патент США №
4897417, выданный 30 января 1990 года; и Patil, et al., патент США № 4966914, выданный 30 октября 1990 года, которые описаны ниже более подробно.
Среди пролекарств бета-блокаторов, опубликованных в литературе в качестве средств против глаукомы, наиболее распространенной изученной ацильной функциональной группой является пивалоиловое производное сложного эфира по вторичной гидроксильной группе в боковой цепи оксипропаноламина бета-блокаторов. Интересно, что физические и химические характеристики каждого пролекарства пивалоилоксибета-блокатора различаются. Например, период полураспада пролекарства окспренолола
в фосфатном буфере (рН 7,4) при 37°С составляет 2035,5 суток. В идентичных условиях период полураспада пролекарства тимолола
и соединения Patil, et al., патент США. № 4966914, формулы
составляет 3,6 часов и 0,9 часа соответственно. Эти данные
показывают, что физические и химические характеристики ацильного пролекарства бета-блокатора нельзя предсказать только исходя из свойств структурно отличающихся, но сходных производных пролекарств бета-блокаторов.
Вышеупомянутое соединение, описанное в патенте США № 4 966914, как сообщалось, является окулоселективным бета-блокатором с большой длительностью действия в глазной жидкости и короткой длительностью действия в большом круге кровообращения. Вследствие различия в его внутриглазной и системной стабильности, предположили, что соединение обладает способностью к снижению повышенного внутриглазного давления (ВГД) в глазу на продолжительный период, и в то же время снижает уровень тяжелых системных побочных эффектов. Два соединения, описанные в патентах США №№ 4897417 и 4966914, выданных Patil et al.,
являются сложноэфирными "пролекарствами", которые in vivo превращаются в активное вещество по патенту 914. Пролекарства и их активное исходное соединение оценивали в исследованиях на животных по их бета-блокирующиму действию, окулярной биодоступности и их безопасности для глаз или системной безопасности. Было обнаружено, что ни одно из двух пролекарств не является удовлетворительным в отношении стабильности в растворе и профиля безопасности для глаз.
Для способов лечения, включающих в себя введение лекарственных средств в глаз, идеальное пролекарство бета
блокатора должно быть стабильным в буферном растворе в течение большого периода хранения, и должно быстро гидролизоваться в роговице для доставки исходного соединения во внутриглазную жидкость. Таким образом, предоставленное исходное соединение должно быть достаточно стабильным во внутриглазной жидкости, для того чтобы продлить период снижения внутриглазного давления, избегая раздражения в глазу и локальной анестетической активности, и должно быстро элиминироваться из большого круга кровообращения для снижения или устранения системных эффектов, таких как сердечная недостаточность и бронхоспазм. В заключение, соединение пролекарства не должно связываться с бета-рецепторами при системном всасывании. Из следующего ниже обсуждения можно видеть, что все еще существует необходимость в пролекарственных формах бета-блокаторов, а также в самих новых бета-блокаторах, которые обладают этим сочетанием желательных свойств. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение частично относится к соединениям формулы I:
R20^4^R3 OR о
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила;
R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -С (=0)N(H)Ra;
R4 представляет собой Н или W, при условии, что по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил;
R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил,
пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкил ом; W представляет собой:
каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил;
или их стереоизомеру, гидрату, сольвату, кислотно-солевому гидрату или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также частично относится к соединениям формулы II:
R,°TYll4o"Y7s R5
R20A^AR3 ^OR4
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила;
R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -С (=0)N(H)Ra;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил;
R4 представляет собой Н или W;
Z представляет собой -О- или -0(С=0)-;
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом; W представляет собой:
каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил; и
R7 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил;
при условии, что: если Z представляет собой -0(С=0)-, тогда R5 отличен от Н;
или их стереоизомеру, гидрату, сольвату, кислотно-солевому гидрату или фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение частично относится к процессу получения соединения формулы II1а:
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила/
R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -C(=0)N(H)Ra;
R4 представляет собой Н или W, при условии, что по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил; и
Z представляет собой -0-, -0(С=0)- или -NH(C=0)-;
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный
Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фурапил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом; W представляет собой:
АЛ / * т
R6 V ;
каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил; и
R7 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил;
при условии, что:
если Z представляет собой -0(С=0)-, тогда R5 отличен от Н;
если Z представляет собой -NH(C=0)-, тогда R5 отличен от
включающий в себя взаимодействие соединения формулы IIlb:
R20A^R3 OR < Н
где:
по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой Н; с по крайней мере одним соединением формулы W-L, где
каждый из L независимо представляет собой уходящую группу;
в течение периода времени и при условиях, эффективных для получения соединения формулы Ша.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения глаза пациента, предпочтительно, где заболевание или нарушение представляет собой глаукому, внутриглазную гипертензию, или ассоциированную с ними оптическую невропатию. Эти композиции содержат офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение формулы I или формулы II, как описано выше.
Также в соответствии с настоящим изобретением представлены способы лечения заболеваний или нарушений глаза, а именно глаукомы, внутриглазной гипертензии или оптической невропатии, ассоциированной, например, с глаукомой. Способы включают введение в глаз пациента композиции, содержащей офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение формулы I или формулы II в терапевтически достаточном количестве для облегчения состояния, замедления или предотвращения развития, или уменьшения симптомов заболевания или нарушения.
Другие свойства и преимущества настоящего изобретения будут понятны на основании подробного описания и примеров, которые следуют ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой график, на котором показана деградация в процентах с течением времени соединения (-^-) , соединения 1_ (-¦-) и соединения 8 (-¦-) при рН 3,5, 40°С.
Фигура 2 представляет собой график, на котором показана глазная проницаемость тимолола (--¦-), соединения б (-А-), соединения 1_ (--Х--) и исходного соединения, образованного из соединений б и 7 (соединение 4, --¦-) .
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Определения:
Как использовалось выше и во всем описании, следующие ниже термины, если нет иных указаний, станут понятными, имея
следующие значения. Очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать ассиметрично замещенные атомы углерода, и их можно выделить в оптически активной или рацемической формах. В данной области хорошо известно, как получать оптически активные формы, а именно разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Подразумеваются все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структуры, если конкретная стереохимия или изомерная форма конкретно не указана.
"Пролекарство" относится к соединениям, конкретно разработанным для увеличения до максимума количества активных продуктов, которые достигают желательной области реакции, которые, как правило, сами по себе неактивны или минимально активны по сравнению с желательной активностью, но посредством биотрансформации (например, с помощью ферментативной активности) превращаются в биологически активные продукты.
Настоящее изобретение предполагает использование описанных здесь соединений в качестве пролекарств. Под термином "пролекарство" подразумевают, что он включает в себя соединения по настоящему изобретению, а та:гсже любые молекулы, которые могут быть трансформированы в соединение, соответствующее формулам (I) или (II), или любое другое соединение по настоящему изобретению после введения млекопитающим in vivo. Пролекарственную форму соединения по настоящему изобретению можно получать, например, модификацией функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, чтобы модификации поддавались расщеплению либо рутинными манипуляциями, либо in vivo до исходного соединения. Пролекарства включают в себя соединения по настоящему изобретению, где гидрокси- или аминогруппа связана с любой группой так, чтобы при введении пролекарства млекопитающему субъекту она отщеплялась с образованием свободного гидроксила или свободного амино, соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются ими, ацетатные, муравьинокислые и бензойнокислые производные спиртовой и аминной функциональной групп соединений
по настоящему изобретению и сходных с ними.
Как используется здесь, термин "побочный эффект" относится к последствию, иному чем последствие(я), для которого средство или доза используются, в виде вызванных лекарственным средством неблагоприятных эффектов, в особенности, на ткань или систему органов, иные чем те, для которых стремятся достичь пользы посредством их введения. В случае лекарственных средств против глаукомы термин "побочный эффект" может относиться к таким состояниям, как, например, бронхоспазм, блокада сердца или сердечная недостаточность.
Как используется здесь, термины "стереоизомер" и "стереоизомеры" относятся к соединениям или смесям соединений с идентичным химическим составом, но различающимся в отношении расположения атомов или групп в пространстве. Подразумеваются все хиральные, рацемические и диастереоизомерные формы структуры за исключением тех хиральных центров, для которых стереохимия конкретно указана здесь.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано посредством получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли остатков с основными свойствами, таких как амины; щелочные или органические соли остатков с кислотными свойствами, таких как карбоновые кислоты; и сходные с ними. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и сходных с ними; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, сорбиновая, малеиновая,
гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфсновая, этандисульфоновая,
щавелевая, изэтиновая и сходных с ними. Эти физиологически приемлемые соли получают способами, известными в данной области, например, растворением свободных оснований аминов в водном спирте с избытком кислоты или нейтрализацией свободной карбоновой кислоты основанием щелочного металла, таким как гидроксид, или амином.
Соединения, описанные везде в данном документе, можно использовать или получать в альтернативных формах. Например, многие соединения, содержащие аминогруппу, можно использовать или получать в качестве кислотно-аддитивных солей. Часто такие соли улучшают свойства, связанные с выделением, и технологические свойства соединения. Например, в зависимости от реагентов, условий реакций и сходных с ними, соединения, как описано здесь, можно использовать или получать, например, в форме их солей гидрохлорида или тозилата. Изоморфные кристаллические формы, все хиральные и рацемические формы, N-оксиды, гидраты, сольваты и кислотно-солевые гидраты также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Определенные соединения по данному изобретению содержат аминогруппы и, таким образом, способны образовывать соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Такие соли также находятся в объеме этого изобретения. Репрезентативные соли включают в себя ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, этансульфонат, фумарат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, метансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат,
2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцикат, сульфат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Соли можно получать традиционными способами, такими как реакция продукта в форме свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль не растворима или в
растворителе, таком как вода, который позднее удаляется в вакууме или лиофильной сушкой. Также соли можно получать обменом анионов существующей соли на другой анион на пригодной ионообменной смоле.
Определенные кислотные или основные соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме цвиттерионов. Все формы соединений, включая сюда свободную кислоту, свободное основание и цвиттерионы, рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. В данной области хорошо известно, что соединения, содержащие и аминогруппу, и карбоксильную группу, часто находятся в равновесии с их цвиттерионными формами. Таким образом, любые из соединений, описанных везде в данном документе, которые содержат, например, и аминогруппу, и карбоксильную группу, также включают в себя ссылку на соответствующие им цвиттерионы.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств совместно с фармацевтически приемлемыми носителями. Термин "фармацевтически приемлемый" используют здесь в отношении таких соединений, веществ, композиций и/или дозированных форм, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для использования с контактированием с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, сопоставимых с приемлемым соотношением пользы и риска.
Соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с носителями, эксципиентами и/или разбавителями с формированием новых композиций. Такие композиции можно использовать в способах профилактики, диагностики и/или терапии. Введением эффективного количества такой композиции, можно вызвать профилактический или терапевтический ответы у человека и некоторых других типов млекопитающих. Следует понимать, что появление профилактических или терапевтических ответов включает в себя стимуляцию или усиление желательных ответов, а также ослабление, прекращение или подавление нежелательных ответов. Для композиций по данному изобретению ожидают найти множество
применений, как подробнее описано ниже.
Как используется здесь, термин "алкил" относится к необязательно замещенному, насыщенному линейному,
разветвленному или циклическому углеводороду с количеством атомов углерода от приблизительно 1 до приблизительно 20 (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретного количества атомов углерода в нем), с предпочтительным количеством атомов углерода от приблизительно 1 до приблизительно 8, относящемуся здесь к "низшему алкилу". Алкильные группы включают в себя, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, циклогексил, циклооктил, адамантил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил.
Как используется здесь, любой из "гало" и "галоген" относится к группе фтор, хлор, бром или иод, связанной с соединением по данному изобретению. Предпочтительно "гало" и "галоген" относятся к группам фтор или хлор.
Как используется здесь, "гетероарил" относится к необязательно замещенным моно-, ди-, три- или иным полициклическим системам с ароматическими кольцами, которые включают в себя по крайней мере один и, предпочтительно, от 1 до приблизительно 4 атомов серы, кислорода или азота в качестве членов гетероатомных колец. Гетероарильные группы могут иметь, например, от приблизительно 3 до приблизительно 50 атомов углерода (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретных количеств атомов углерода в них), с предпочтительным количеством атомов углерода от приблизительно 4 до приблизительно 10. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают в себя, например, пиррил, фурил, пиридил, 1,2,4-тиадиазолил, пиримидил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, тиофенил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, пуринил, карбазолил, бензимидазслил и изоксазолил. Термин "углерод гетероарильного кольца" относится к атому углерода, находящемуся в каркасе кольца, где гетероарил представляет собой гетероарил, соответствующий приведенному выше
определению.
Как используется здесь, термины "алкокси" и "алкоксил" относятся к необязательно замещенным группам алкил-О-, где алкил представляет собой алкил, соответствующий приведенному выше определению. Иллюстративные группы алкокси и алкоксил включают в себя метокси, зтокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Под терминами "галоалкоксил" или "галоалкокси" подразумевают, что они включают в себя и разветвленные и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с конкретным количеством атомов углерода, замещенные 1 или несколькими галогенами. Использование приставок "моно- и поли-" относится к одной замещенной группе или двум или более, соответственно. Примеры галоалкильных групп, включают в себя, но не ограничиваются ими, трифторметильную, трихлорметильную, пентафторэтильную и пентахлорэтильную группы.
Как используется здесь, термин "спироалкил" относится к бирадикалу алкилена, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода в исходной группе с образованием спироциклической группы. Спироалкильная группа, взятая вместе с ее исходной группой в соответствии с приведенным здесь определением, имеет от 3 до 20 атомов в кольце. Предпочтительно, она имеет от 3 до 10 атомов в кольце. Неограничивающие примеры спироалкильных групп, взятых вместе с исходной группой, включают в себя 1-(1-метилциклопропил)пропан-2-он, 2-(1-феноксициклопропил)этиламин, и 1-
метилспиро[4,7]додекан. Спироалкильные группы по данному изобретению могут быть замещенными или незамещенными.
Алкенильные и алкинильные группы включают в себя и линейные и разветвленные углеродные цепи. Алкенильные группы в соответствии с этим изобретением представляют собой линейные или разветвленные цепи алкильных групп, которые включают в себя одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Предпочтительными алкенильными группами являются группы с количеством атомов углерода от двух до десяти. Алкинильные группы в соответствии с этим изобретением представляют собой
линейные или разветвленные цепи алкильных групп, которые включают в себя одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Таким образом, алкенильные и алкинильные группы в соответствии с этим изобретением включают в себя, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как этен, этин, пропен, пропин, бутенильную, пентинильную, 2-бутенильную,
2-метилбутинильную и изопентинильную группы с количеством атомов углерода от 1 до приблизительно 10, и, в некоторых аспектах этого изобретения, предпочтительно от 1 до приблизительно б атомов углерода.
Как используется здесь, термин "аралкил" относится к алкильным радикалам, несущим арильный заместитель с количеством атомов углерода от приблизительно б до приблизительно 50 (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретных количеств атомов углерода в них), с предпочтительной формой с количеством атомов углерода от приблизительно б до приблизительно 10. Аралкильные группы могут быть необязательно замещенными. Неограничивающие примеры включают в себя, например, бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил.
Как используется здесь, термин "арил" относится к необязательно замещенным моно-, ди-, три- или другими полициклическими системами ароматических колец с количеством атомов от приблизительно 5 до приблизительно 50 (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретных количеств атомов углерода в них), с предпочтительней формой с количеством атомов углерода от приблизительно 6 до приблизительно 10. Неограничивающие примеры включают в себя, например, фенил, нафтил, антраценил и фенантренил.
Как используется здесь, термин "гетероциклил" относится к моно-, ди-, три- или другим полициклическим системам алифатических колец, которые включают в себя по крайней мере один и предпочтительно от 1 до приблизительно 4 атомов серы, кислорода или азота в качестве членов гетероатомных колец. Гетероциклильные группы могут иметь от приблизительно 3 до приблизительно 2 0 атомов углерода (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретных количеств атомов углерода в
них) , с предпочтительной формой с количеством атомов углерода от приблизительно 4 до приблизительно 10. Гетероциклильная группа может быть ненасыщенной, и также может быть конденсированной с ароматическими кольцами. Примеры гетероциклильных групп включают в себя, например, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинил,
декагидрохинолил, октагидрохроменил, октагидроциклопента[с]пиранил, 1,2,3,4,-тетрагидрохинолил,
октагидро[2]птеридинил, декагидроциклоокта[с]фуранил и
имидазолидинил. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать защитные группы. Защитные группы сами по существу известны как химические функциональные группы, которые могут быть селективно присоединены к функциональной группе и удалены из функциональной группы, такой как гидроксильная группа и аминогруппа, находящиеся в химическом соединении, для того, чтобы придать такой функциональной группе инертность к определенным условиям химических реакций, которым это соединение подвергается. См., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d edition, John Wiley & Sons, NeW York, 1991. Многочисленные защитные группы гидроксила известны в данной области, включая сюда кислотолабильные трет-бутилдиметилсилильную, диэтилизопропилсилильную и триэтилсилильную группы и кислотоустойчивые аралкильную (например, бензильную), триизопропилсилильную и третбутилдифенилсилильную группы. Пригодные защитные группы аминов включают в себя аллилоксикарбонильную (Alloc), бензилоксикарбонильную (CBz), хлорбензилоксикарбонильную, третбутилоксикарбонильную (Вое), фторенилметоксикарбонильную (Fmoc),
изоникотинилоксикарбонильную (I-Noc) группы.
Как используется здесь, термин "защитные группы феноксила" относится к химическим функциональным группам, которые могут
быть селективно присоединены к гидроксильной функциональной группе и удалены из гидроксильной функциональной группы, находящейся в фенольном соединении (Ar-ОН) для того, чтобы придать такой функциональной группе инертность к определенным условиям химических реакций, которым соединение подвергается. В соединениях по данному изобретению, где имеются две феноксильные группы, каждая может иметь свою собственную независимую защитную группу. Альтернативно можно использовать одну защитную группу с двойной функцией для защиты обеих феноксильных групп одновременно, так чтобы две феноксильные группы вместе с атомами углерода, через который они связаны, представляли собой соединенную форму диоксанильного (шестичленное кольцо, где два атома кислорода находятся в кольце в положениях 1 и 3 по отношению друг к другу) или диоксоланильного (пятичленное кольцо, где два атома кислорода находятся в кольце в положениях 1 и 3 по отношению друг к другу) кольца. Примеры защитных групп феноксила включают в себя бензил и замещенный аралкил. Примеры защитных групп с двойной функцией включают в себя ацетальную или кетальную группу из соседних феноксильных групп с альдегидом или кетоном, соответственно. Дополнительные примеры защитных групп феноксила и катехина (две соседние феноксильные группы) можно найти в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d edition, John Wiley & Sons, NeW York, 1991.
Как используется здесь, термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, где один или несколько атомов водорода на алкиле замещены алкоксильной группой. Алкоксиалкильные группы могут иметь от приблизительно 2 до приблизительно 2 0 атомов углерода (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретного количества атомов углерода в них), с предпочтительной формой с количеством атомов углерода от приблизительно 2 до приблизительно 10. Примеры алкоксиалкильной группы включают в себя, например, этоксиметил, метоксиметил, метоксибутил, метоксиэтил и пропоксиметил. Алкоксиалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Группы низших алкоксиалкилов могут иметь от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов
углерода. Более предпочтительно, они могут иметь от приблизительно 2 до приблизительно б атомов углерода.
Как используется здесь, "циклоалкил" относится к необязательно замещенным алкильным группам с одним или несколькими кольцами в своей структуре с количеством атомов углерода от приблизительно 3 до приблизительно 20 (и все сочетания и подсочетания размеров и конкретного количества атомов углерода в них), с предпочтительной формой с количеством атомов углерода от приблизительно 3 до приблизительно 10. Полициклические структуры могут быть соединенными мостиком структурами или конденсированными кольцевыми структурами. Группы включают в себя, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, 2-[4-изопропил-1-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептанил], 2- [1,2,3,4-
тетрагидронафталенил] и адамантил.
Как используется здесь, термины "аралкокси" и "аралкоксил" относятся к необязательно замещенной группе аралкил-О-, где аралкил является аралкилом, соответствующим приведенному выше определению. Иллюстративные группы аралкокси и аралкоксил включают в себя бензилокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси и 3-нафтилгептокси.
Как используется здесь, термин аралкоксиалкил относится к необязательно замещенной группе аралкил-О-алкил, где аралкоксил и алкил являются группами, соответствующими приведенным выше определениям. Иллюстративные аралкоксиалкильные группы включают в себя бензилоксиметил, 2,4-диметилбензилоксиметил,
3-трифторметилбензилоксиметил, нафтилэтилоксипропил и
3-(фенэтилокси)-2-метилпропил.
Следует понимать, что группы в соответствии с этим изобретением могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько заместителей. Например, в некоторых вариантах осуществления термины "циклогексил", "бензил", "фуранил", "тетрагидрофуранил", "дигидрофуранил", "морфолинил",
"пиперидинил", "тетрагидропиранил", "диоксоланил", "диоксанил", "пирролинил", "тетрагидрооксазолил" и "дигидрооксазолил" относятся к рассматриваемым группам, как являющимся
необязательно замещенными. Как правило, замещенные химические группы включают в себя один или несколько заместителей, которые замещают водород. Таким образом, под термином "замещенный" подразумевают, что он указывает на то, что один или несколько атомов водорода в установленной группе замещены выбранной из указанных группой(ами) , при условии, что нормальная валентность в установленной группе не увеличивается и что замещение приведет к стабильному соединению. Иллюстративные заместители включают в себя, например, гало (например, -F, -CI, -Вг) , при условии, что если гало представляет собой -Вг, указанный -Вг связан с углеродом арильного или гетероарильного кольца, алкокси, моногалоалкокси, полигалоалкокси, алкила, спироалкила, алкенила, алкинила, аралкила, арила, гетероарила,
гетероциклила, гидроксила (-ОН), нитро (-N02) , циано (-CN), сульфонила (-S02R*)f сульфамоила (-S02N''R'' ' ) , амино (-NH2, NHR'', NHR'''', N(R''R''') и сходными с ними, где каждый из R' , R' ' и R' ' ' может независимо включать в себя алкил, арил, аралкил циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и сходные с ними. Если заместитель представляет собой =0 (кетогруппа), тогда два атома водорода, связанных с атомом углерода, являются замещенными. В целях иллюстрации, если углеродное кольцо, содержащее один кислород, замещено по углероду, соседнему с кислородом =0, то образуется лактон.
Если любая переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей или в любой формуле, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения во всех остальных случаях. Таким образом, например, если показано, что группа W замещена, например, 1-5 линейными или разветвленными Ci-Сюалкилами, или линейными или разветвленными Ci-Сюалкоксиалкилами, тогда указанная группа W может быть необязательно замещена вплоть до пяти указанных выше заместителей, и заместитель в каждом случае выбирают независимо от указанного выше перечня возможных заместителей. Сочетания заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. Кроме того понятно, что, несмотря на то, что определенные заместители
являются минимально необходимыми, такие как, например в группе W, группы могут быть, кроме того, замещены указанным заместителем(ями), заместителем(ями) из группы предусмотренных заместителей или другим заместителем (ями) не из группы предусмотренных заместителей.
Под терминами "стабильное соединение" и "стабильная структура" подразумевают, что они означают соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы сохраняться при выделении до пригодной степени очистки из реакционной смеси и при включении в состав эффективного терапевтического средства. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными являются стабильные соединения.
Полагают, что химические формулы и названия, используемые здесь, правильно и безошибочно отражают лежащие в их основе химические соединения. Однако сущность и объем настоящего изобретения не зависят от теоретической правильности этих формул, в целом или в частности. Таким образом, понятно, что формулы, используемые здесь, а также химические названия, относящиеся к соответствующим указанным соединениям, в любом случае не предназначены для ограничения изобретения, включая сюда ограничение в отношении любой конкретной таутомерной формы или любого конкретного оптического или геометрического изомера, за исключением тех случаев, когда такая стереохимия явно обозначена.
Как используется здесь, термин "контактирование" относится к сближению соединений на расстояния, которые делают возможными межмолекулярные взаимодействия и химические превращения, сопровождающие такие взаимодействия. Часто контактирующие соединения находятся в жидкой фазе.
Термины "субъект" или "пациент" относятся к животным, включая сюда млекопитающих, предпочтительно человека.
"Эффективное количество" относится к количеству соединения, как описано здесь, которое может быть терапевтически эффективным для замедления, предотвращения или лечения симптомов конкретного заболевания, нарушения, состояния или побочного эффекта.
Описание:
Соединения. Один аспект настоящего изобретения описывает соединения, содержащие сложноэфирную группу, которые обладают селективным, локализованным бета-блокирующим эффектом в глазах после местного применения. Не ограничиваясь теорией, полагают, что такие соединения быстро инактивируются посредством метаболизма при проникновении в большой круг кровообращения и, таким образом, не могут быть доступными для воздействия на рецепторы сердца и легких. Было обнаружено, что эти указанные соединения являются относительно стабильными в глазных жидкостях, т.е. в слезной жидкости и во внутриглазной жидкости, и в тканях глаза, таких как радукно-ресничный комплекс. Таким образом, такие соединения являются пригодными для лечения глаукомы или для снижения внутриглазного давления, так как они остаются стабильными при местном применении для глаза, но быстро метаболизируются при последующем всасывании в большой круг кровообращения. Таким образом, соединения и способы по настоящему изобретению относятся к особенно ценной терапевтической альтернативе для лечения глаукомы или для снижения внутриглазного давления, наряду с остальными благоприятными свойствами.
Соединения по настоящему изобретению включают в себя формулу I или формулу II, как описано здесь. Формулы I и II включают в себя новые классы пролекарств, которые подвергаются гидролизу при проникновении через роговицу с образованием эффективных бета-адренергических средств с длительным периодом полураспада во внутриглазной жидкости. Кроме того, пролекарства обладают одним или несколькими свойствами, которые делают их явно предпочтительными для офтальмологического применения. Например, было показано, что соединения по данному изобретению являются стабильными в буферном растворе в течение большого срока хранения и быстро гидролизуются в роговице с доставкой активного соединения во внутриглазную жидкость. Предоставленные таким образом активные соединения являются достаточно стабильными во внутриглазной жидкости для увеличения продолжительности их эффективности снижения внутриглазного
давления по сравнению с известными соединениями. В некоторых вариантах осуществления соединения по данному изобретению обладают сниженной способностью к раздражению глаз или местной анестетической активностью. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления у соединений по существу отсутствует способность вызывать раздражение глаз или локальную анестетическую активность. Еще более предпочтительно у них по существу отсутствует способность вызывать раздражение глаз и локальную анестетическую активность. В некоторых
предпочтительных вариантах осуществления для снижения или устранения системных эффектов, таких как сердечная недостаточность и бронхоспазм, активные соединения быстро элиминируются из большого круга кровообращения. В некоторых вариантах осуществления пролекарственное соединение по существу не связывается с бета-рецепторами при системном всасывании. Под пролекарственным соединением подразумевают, что по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R4 представляет собой Н; более предпочтительно, если R4 представляет собой Н, тогда по крайней мере один из R1 и R2 также представляет собой Н. В определенных предпочтительных вариантах осуществления каждый из R1, R2 и R4 представляет собой Н.
Гидролиз соединений формулы I приводит к образованию соединений с бета-блокирующими свойствами, таких как соединения, описанные Patil, et al., в патенте США № 4966914. Однако, в частности, в соответствии с настоящим изобретением бета-блокирующие лекарственные средства, образованные при гидролизе соединений формулы II, составляют новый класс бета-блокаторов, которые не были описаны до настоящего времени. Таким образом, формула II включает в себя и пролекарства, и лекарственные средства. Пролекарства обладают свойствами и преимуществами, описанными выше. Лекарственные средства, относящиеся к формуле II, пригодны не только для лечения глаукомы, но также для широкого множества других целей, для которых бета-блокаторы короткого действия известны в качестве пригодных или предпочтительных. Например, было показано, что
соединения с бета-блокирующими свойствами, содержащие катехин, такие как соединения, описанные в патенте США № 4 966914 и соединения, относящиеся к формуле II, оказывают высокое антиоксидантное и цитопротективное воздействие на миокарда, направленное против опосредованного свободными радикалами перикисного окисления липидов мембран клеток сердца (Mousa, et al., 1992, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. Toxicol. 30: 10310 6) , таким образом, повышая их ценность для лечения посттравматических или послеоперационных состояний сердца, наряду с другими ценными свойствами в отношении сердечнососудистой системы. Кроме того, поскольку было показано, что ингибиторы перекисного окисления липидов оказывают нейропротективное действие (Huh, et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 389: 79-88), бета-блокирующие лекарственные средства, относящиеся к формуле II, должны оказаться ценными для лечения множества острых и хронических неврологических состояний, при которых нейропротекция оказывается полезной. Такие состояния включают в себя, но не ограничиваются ими: острые нейродегенеративные нарушения, такие как ишемия вследствие инсульта или ассоциированная с местной или диффузной травмой головного мозга, диффузное повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга, а также хронические состояния или заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, церебральный паралич и ассоциированная с глаукомой оптическая невропатия. Другие показания, по которым соединения по данному изобретению могут использоваться для получения пользы, включают в себя, но не ограничиваются ими, лечение повышенного кровяного давления, стабилизация стенокардии, лечение определенных аритмий, увеличение продолжительности жизни пациентов после инфаркта миокарда, лечение гипертрофической кардиомиопатии, лечение сердечной
недостаточности, лечение вазовагальных обмороков, лечение мигреней, лечение эссенциального тремора, профилактика кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и профилактика или уменьшение страха перед аудиторией.
В определенных вариантах осуществления соединений по данному изобретению каждый из R3 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или W, или каждый R1 и R2 может независимо представляет собой защитную группу феноксила. В определенных вариантах осуществления, где каждый R1 и R2 независимо представляет собой защитную группу феноксила, одна группа может выполнять функцию згицитной группы, включающей в себя R1 и R2 и атомы, через которые они связаны с кольцом диоксана или диоксолана. В других предпочтительных вариантах осуществления по крайней мере один из R1 и R2 представляет собой Н; более предпочтительно и R1 и R2 представляют собой Н. Предпочтительно, если и R1 и R2 представляют собой Н, тогда по крайней мере один из заместителей R6 независимо от других отличен от Н. В некоторых вариантах осуществления защитная группа гидроксила представляет собой циклический кеталь или ацеталь, образованный при реакции производного катехина (соединение, где и R1 и R2 представляют собой Н) с кетоном или альдегидом, соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 независимо представляет собой аралкил, предпочтительно бензил.
В других вариантах осуществления R4 представляет собой Н или W. В определенных предпочтительных вариантах осуществления по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W; более предпочтительно R4 представляет собой W. Еще более предпочтительно, если R4 представляет собой W, тогда и R1 и R2 представляют собой Н. Предпочтительно, если R4 представляет собой W, тогда по крайней мере один из заместителей R6 независимо отличен от Н. Более предпочтительно, если R4 представляет собой W и R3 и R2 оба представляют собой Н, тогда по крайней мере один из заместителей R6 независимо отличен от Н.
Кроме того, в других вариантах осуществления, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила и R4 представляет собой Н или W, по крайней
мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra, или -С (=0) N (Н) Ra, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил; предпочтительно R3 представляет собой Н или линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, более предпочтительно Н или линейный или разветвленный Ci-Сьалкил, еще более предпочтительно Н или метил и еще более предпочтительно метил.
В некоторых других вариантах осуществления Z представляет собой -0-, -0(С=0)- или -Ш(С=0)-. В определенных вариантах осуществления Z представляет собой -NH(C=0)-. В других вариантах осуществления Z представляет собой -0(С=0)- или -0-. Кроме того, в других вариантах осуществления Z представляет собой -0(С=0)-. Кроме того, в других вариантах осуществления Z представляет собой -0-.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил,
дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил,
тетрагидропиранил, диоксоланил:, 2,2-диметилдиоксоланил,
диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом.
В других вариантах осуществления R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил,
дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил,
тетрагидропиранил, диоксоланил, 2,2-диметилдиоксоланил,
диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Са-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом.
В некоторых других вариантах осуществления R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, амино,
циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало. В некоторых вариантах осуществления циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил и фуранил необязательно являются замещенными.
В других вариантах осуществления R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Сц-Сюалкилом.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой линейный или разветвленный Сх-Сюалкил, алкоксиалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало. В некоторых вариантах осуществления циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил и фуранил необязательно являются замещенными. Более предпочтительно они замещены алкилом.
Кроме того, в других вариантах осуществления R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил,
диоксоланил, диоксанил, пирролинил, тетрагидрооксазолил или дигидрооксазолил или фенил, или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало. В некоторых вариантах осуществления циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил,
диоксоланил, диоксанил, пирролинил, тетрагидрооксазолил или дигидрооксазолил необязательно являются замещенными. Более предпочтительно они замещены алкилом.
В некоторых предпочтительных: вариантах осуществления R5 представляет собой фуранил, дигидрофуранил или
тетрагидрофуранил. Более предпочтительно, R5 представляет собой тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидрофуран-3-ил. Еще более предпочтительно R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил. В некоторых альтернативных предпочтительных вариантах
осуществления тетрагидрофуран-3-ил необязательно является
замещенным. Более предпочтительно тетрагидрофуран-3-ил замещен по крайней мере одним алкилом.
В других вариантах осуществления, если Z представляет собой -Ш(С=0)-, тогда R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало.
В других вариантах осуществления, если Z представляет собой -NH(C=0)-, тогда R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, пирролинил, тетрагидрооксазолил или дигидрооксазолил, или фенил, или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало.
В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил,
диоксоланил, диоксанил, пирролинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало; и
W представляет собой:
где каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления по крайней мере один из R° отличен от Н. В других предпочтительных вариантах осуществления по крайней мере один из R6 представляет собой С1~С5алкил, более предпочтительно Ci-Сзалкил, еще более предпочтительно метил. В других определенных предпочтительных Е;ариантах осуществления по
крайней мере один из R6 представляет собой алкоксипропил, алкоксиэтил или алкоксиметил; более предпочтительно, где указанный алкокси указанного алкоксипропила, алкоксиэтила или алкоксиметила представляет собой Ci-Сьалкокси, еще более предпочтительно Ci-Сзалкокси и еще более предпочтительно метокси.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой фуранил, дигидрофуранил или
тетрагидрофуранил. Более предпочтительно R5 представляет собой тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидрофуран-3-ил. Еще более предпочтительно R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил. Еще более предпочтительно, если R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил, тогда он замещен алкилом.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой алкил, замещенный тетрагидрофург.нилом. Предпочтительно, он представляет собой 3-алкилтетрагидрофуранил. Еще более предпочтительно, R5 представляет собой 3-алкилтетрагидрофуран-3-ил.
В определенных вариантах осуществления, если Z представляет собой -0-, тогда R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом.
В определенных вариантах осуществления, если Z представляет собой -О-, тогда R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, циклоалкил, замещенный по крайней мере одним: линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил,
тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало.
В определенных вариантах осуществления, если Z представляет собой -0(С=0)-, тогда R5 представляет собой
линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, алкоксиалкил, амино, циклогексил, тетрагидрофуранил, 3-алкилтетрагидрофуранил, бензил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало.
В других определенных вариантах осуществления, если Z представляет собой -0(С=0)-, тогда R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, алкоксиалкил, амино, циклогексил, бензил, тетрагидрофуранил, фенил или фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало.
Кроме того, в других вариантах осуществления W представляет собой:
где каждый из R независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил; или W может представлять собой -C(=0)-R7, где R7 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил. Предпочтительно, если W представляет собой:
тогда по крайней мере один из заместителей R6 независимо отличен от Н. Предпочтительно, каждый из R6 независимо представляет собой Н, С1-С5алкил или низший алкоксиалкил, более предпочтительно, независимо представляет собой Н или С1~С5алкил. Альтернативно, каждый из R6 независимо может представлять собой Н, метил или СН2ОСН3, более предпочтительно, независимо представляет собой Н или метил. Альтернативно, каждый из R6 может независимо представлять собой Н или СН20СН3.
Кроме того, в других предпочтительных вариантах осуществления каждый из W независимо представляет собой:
Более предпочтительно, если R1 и R2 представляют собой Н, тогда R4 представляет собой:
В определенных предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I имеют следующею структуру:
более предпочтительно,
В определенных предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I или II имеют следующую стереохимию:
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или II или их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, кислотно-солевым гидратам или изоморфным кристаллическим формам. В определенных предпочтительных вариантах осуществления соединения представлены в качестве фармацевтических солей формулы:
[А]-НХ;
где А представляет собой соединение формулы I или II и НХ представляет собой кислоту. В вариантах осуществления, где А представляет собой соединение формулы I или II, оно предпочтительно имеет структуру:
еще более предпочтительно А представляет собой соединение со структурой:
и НХ представляет собой кислоту; более предпочтительно, кислота выбрана из группы, состоящей из хлористоводородной, серной, малеиновой, фумаровой, щавелевой, янтарной, лимонной и виннокаменной кислот. В других предпочтительных вариантах осуществления соединения представлены в форме фармацевтических солей формулы:
[А]-НХ;
где А представляет собой соединение формулы I или II и НХ
представляет собой кислоту; более предпочтительно, кислота выбрана из группы, состоящей из хлористоводородной, серной, малеиновой, фумаровой, щавелевой, янтарной, лимонной и виннокаменной кислот.
Соединения по данному изобретению и их эквиваленты, обладающие по существу сходными фармакологическими свойствами, можно получать в соответствии со стандартными протоколами синтетической химии. Некоторые из таких протоколов приведены здесь далее в примерах. Общая схема предоставляет изложение типичной процедуры получения соединений по данному изобретению (схема 1). Можно осуществить реакцию бензойной кислоты I с рацемическим или хирально активированным производным эпоксипропана II с получением глицидилового сложного эфира III. Реакции можно проводить в присутствии растворителя или без него при широком диапазоне условий, например, используя основание, такое как гидрид натрия в N-метилпирролидиноне при 0-25°С. Необязятельное использование хирального производного глицидила II позволяет, если желательно, внести хиральность в конечное соединение. Далее осуществить реакцию сложного эфира III с IV с добавлением основания или без него с получением вторичного спирта V. Типичные растворители включают в себя N-метилпирролидинон и ацетонитрил. Выбор основания обычно не является важным, поскольку оно по существу не участвует в реакции. Например, можно добавлять основание на основе амина, такое как триэтиламин. Если необходимо можно получить производные соединений структуры V или VI. Например, если Z-R5 представляет собой -ОН, V можно дополнительно превращать в сложный или простой эфир способами, такими как, например, описан Wuts, с получением соответствующего сложного или простого эфира. Альтернативно диамин или аминоспирт, соответствующий IV, можно превращать в сложный эфир, простой эфир или N-ацилировать перед реакцией с соединением III. Соединение V (в рацемической или хиральной форме) можно дополнительно превращать в сложный эфир с R4-L, используя основные процедуры зтерификации (где L представляет собой пригодную уходящую группу), такие как в Greene, T.W. и Wuts,
P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, описание которой, таким образом, полностью включено сюда в качестве ссылки, с получением VI (один стереоизомер представлен в качестве примера).
Схема Г
* обозначен стереоизомер; R4 представляет собой R7C(=0)
Как более подробно описано ниже, соединения по данному изобретению могут использоваться отдельно или в сочетании с другими средствами. Например, приведенное соединение по данному изобретению можно использовать в схеме лечения глаукомы отдельно или в сочетании с одним или несколькими соединениями по данному изобретению, или в сочетании с соединениями, не являющимися бета-блокаторами, такими как ингибиторы карбоангидразы (например, дорзоламид) , такие как миотические средства/парасимпатомиметики (например, пилокарпин),
простагландины (например, латанопрост), симпатомиметики (например, адреналин) , (J-адреноблокаторы, гиперосмотические средства, селективные адренергические ог2-агонисты (например, бримонидин) или каннабиноиды. Более того, в вариантах осуществления, не относящихся к лечению глаз, соединения по данному изобретению в схеме такого лечения можно комбинировать с другими пригодными терапевтическими средствами.
Фармацевтические композиции. С соответствии с другим аспектом данного изобретения соединения по данному изобретению входят в состав композиций для применения для глаз пациентов, нуждающихся в лечении. Таким образом, такие композиции адаптированы для фармацевтического использования в качестве капель, мази, порошка, раствора, аэрозоля или в контактных линзах, вкладышах или сходных с ними, как более подробно описано ниже. Таким образом, добавление соединения в стерильную воду, содержащую любые желательные разбавители, соли, вещества, модифицирующие рН и сходные с ними, известные специалистам в области фармацевтических составов, можно провести в целях получить раствор, совместимый с применением для глаз. Возможно, что для капель для глаз, вкладышей, контактных линз, гелей и других жидких форм для местного применения иногда могут быть необходимы различные составы. Таким образом, охватываются все такие составы, совместимые с введением непосредственно в глаз.
Составы могут содержать активное соединение
предпочтительно в форме растворимой кислотно-аддитивной соли в количествах, находящихся в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% по массе, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе. В иллюстративном варианте осуществления состав содержит соединение 7 (пример 1) в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,05 до 3,0% масс./об., более конкретно, от приблизительно 0,1 до 2,0% (масс./об.). Единичная доза активного соединения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,0 мг, предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,0 мг. Доза, вводимая пациенту, зависит от необходимости для пациента и конкретного используемого соединения, как легко будет понять и вычислить специалисту в данной области.
Носители, используемые в препаратах по настоящему изобретению предпочтительно являются нетоксичными
офтальмологически приемлемыми органическими или неорганическими композициями, такими как вода; смеси воды с растворимыми в воде растворителями, такими как низшие спирты; минеральные масла;
вазелиновое масло; этилцеллюллоза; поливинилпирролидон и другие традиционные носители. Кроме того, фармацевтические препараты также могут содержать дополнительные компоненты, такие как, эмульгаторы, консерванты, увлажняющие и стерилизующие агенты. Они включают в себя полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600, карбоваксы 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000, бактерицидные компоненты, такие как четвертичные аммониевые соединения, соли фенилртути, которые, как известно, обладают свойством холодной стерилизации и которые не являются вредными для использования, тимеросал, метил- и пропилпарабензойную кислоту, бензиловый спирт, фенилэтанол, сорбиновую кислоту, буферные ингредиенты, такие как хлорид натрия, борат натрия, ацетат натрия, глюконатные буферы и другие традиционные ингредиенты, такие как сорбитанмонолаурат, триэтаноламин, олеат, полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат, диоктилсульфосукцинат натрия, монотиоглицерин, тиосорбит, этилендиаминтетрауксусная кислота и сходные с ними. Более того, для представленной цели офтальмологически приемлемые носители могут использоваться в качестве среды-носителя, включая сюда традиционные системы носителей на основе фосфатного буфера, изотонические носители на основе борной кислоты, изотонические носители на основе хлорида натрия, изотонические носители на основе бората натрия и сходные с ними. Композиции или составы также могут содержать растворители (например, глицерин) или хелатирующие агенты (например, ЭДТА для ионов металла).
Более конкретно, композиции также могут содержать антиоксиданты в диапазонах значений, которые варьируют в зависимости от типа используемого антиоксиданта. Также использование зависит от количества антиоксиданта, необходимого для того, чтобы обеспечить срок хранения фармацевтической композиции по крайней мере 2 два. года. В состав могут быть включены один или несколько антиоксидантов. Определенные широко используемые антиоксиданты имеют максимальные уровни, допускаемые контролирующими органами.
Приемлемые диапазоны составляют от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,15% масс./об. ЭДТА, от приблизительно 0,01% до
приблизительно 2,0% масс./об. сульфата натрия и от приблизительно 0,01% до приблизительно 2,0% масс./об. метабисульфита натрия. Специалист в данной области может использовать концентрацию приблизительно 0,1% масс./об. для каждого из указанных выше. N-ацетилцистеин может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 5,0% масс./об., предпочтительно, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%. Аскорбиновая кислота или соль также может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 5,0% масс./об., предпочтительно, от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% масс./об. Другие сульфгидрилы, если включены в состав, могут находиться в том же диапазоне, что и N-ацетилцистеин. Другие иллюстративные соединения включают в себя меркаптопропионилглицин, N-ацетилцистеин,
(3-меркаптоэтиламин, глутатион и сходные типы, хотя можно использовать и другие антиоксидантные вещества, пригодные для введения в глаз, например, аскорбиновая кислота и ее соли или сульфит или метабисульфит натрия.
Буферные вещества можно использовать для поддержания рН составов глазных капель в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 8,0; это необходимо для предотвращения раздражения роговицы. Вследствие того, что соединения по данному изобретению представляют собой сложные эфиры; рН предпочтительно поддерживают на уровне от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,0, предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,5, в целях предотвращения гидролиза сложноэфирной связи и обеспечения большого срока хранения продукта.
Композиции по настоящему изобретению также могут включать в себя осмотические агенты, пригодные для введения в глаз. Среди них пригодными являются маннит, изотонические носители на основе борной кислоты, изотонические носители на основе хлорида натрия, изотонические носители на основе бората натрия и сходные с ними. Например, составы по настоящему изобретению могут быть изготовлены приблизительно изотоническими с помощью 0,9% физиологического раствора.
В определенных вариантах осуществления в состав офтальмологических композиций включены агенты, повышающие вязкость. Иллюстративные агенты представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Компоненты, изменяющие вязкость, могут находиться в соединениях вплоть до приблизительно 1,6% масс./об. Может быть предпочтительным, что агенты находятся в диапазоне от приблизительно 0,2% до приблизительно 1,0% масс./об. Предпочтительный диапазон для поливинилпирролидона может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,2% масс./об. Специалист в данной области может предпочесть любой диапазон, установленный как приемлемый Управлением по контролю за продуктами и лекарствами.
В состав соединений по данному изобретению могут быть включены ко-растворители, добавляемые если необходимо. Пригодные ко-растворители могут включать в себя глицерин, полиэтиленгликоль (PEG), полисорбат, пропиленгликоль и поливиниловый спирт. Имеющиеся ко-растворители могут быть представлены в диапазоне от приблизительно 0,2% до приблизительно 1,0% масс./об. Также может быть предпочтительным, что поливиниловый спирт может быть включен в состав соединений по данному изобретению в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 4,0% масс./об. Специалист в данной области может предпочесть диапазоны, установленные как приемлемые Управлением по контролю за продуктами и лекарствами.
Консерванты могут использоваться в соответствии с этим изобретением в конкретных диапазонах. Среди тех, которые являются предпочтительными, вплоть до 0,013% масс./об. бензалкония хлорида, вплоть до 0,013% масс./об. бензетониума хлорида, вплоть до 0,5% масс./об. хлорбутанола, вплоть до 0,004% масс./об. или ацетата или нитрата фенилртути, вплоть до 0,01% масс./об. тимеросала, вплоть до приблизительно 0,2% сорбиновой кислоты и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2% масс./об. метил- или пропилпарабензойной кислоты.
Как отмечалось выше, формула II включает в себя и пролекарства, и бета-блокирующие лекарственные средства. В
другом варианте осуществления по данному изобретению, бета-блокирующие лекарственные средства, описанные здесь, могут быть включены в состав для введения в иные, чем глаз, отделы организма. Другие составы для введения композиций по настоящему изобретению, где не требуется доставка в глаз, могут включать в себя таблетки, жидкости и аэрозоли:; растворы для внутривенных, подкожных и внутрибрюшинных инъекций; композиции или приспособления для нанесения на кожу, такие как пластырь или мазь; а также клизмы, суппозитории или аэрозоли.
Как упоминалось, соединения по данному изобретению могут использоваться отдельно или в сочетании с другими веществами. Фармацевтические композиции, содержащие сочетания соединений могут быть включены в состав в соответствии со стандартными методологиями. Такие сочетания могут включать в себя, например, сочетания двух или более соединений по данному изобретению или сочетания одного или нескольких соединений по данному изобретению с соединениями, не являющимися бета-блокаторами, такими как ингибиторы карбоангидразы (например, дорзоламидом) , такими как миотические средства, парасимпатомиметики (например, пилокарпин), простагландины (например, латанопрост),
симпатомиметики (например, адреналин), р-адреноблокаторы, гиперосмотические средства, селективные адренергические аг-агонисты (например, бримонидин} или каннабиноиды, в схеме лечения глаукомы. Более того, в вариантах осуществления, не относящихся к лечению глаз, в композиции для такого лечения соединения по данному изобретению могут быть комбинированы с другими пригодными терапевтическими средствами.
Один вариант осуществления по данному изобретению включает в себя лечение гипертензии глаза сочетанием соединения по данному изобретению и производного простагландина. Предпочтительно это сочетание обеспечивает синергический эффект. Более подробно, соединения по данному изобретению комбинированы с по крайней мере одним простагландином, таким как офтальмологический раствор биматопроста 0,03%, латанопроста 0, 005% и травопроста 0, 004% и с их фармацевтически приемлемыми аналогами и производными. Предпочтительный простагландин
представляет собой латанопрост. В иллюстративных составах конечная концентрация производного простагландина в композиции составляет между приблизительно 0,001 и приблизительно 0,5 (масс./об.%), и конечная концентрация в композиции окулоселективного бета-блокатора или соответствующего пролекарства, как описано здесь, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%) . Конкретный фармацевтический препарат против глаукомы содержит сочетание производного простагландина и соединения 7 (пример 1) .
Другой вариант осуществления по данному изобретению относится к лечению внутриглазной гипертензии сочетанием (предпочтительно синергическим сочетанием) соединения по данному изобретению и ингибитора карбоангидразы. Несмотря на то, что полагают, что и бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы снижают ВГД посредством снижения образования внутриглазной жидкости, каждый из этих классов лекарственных средств действует различными механизмами, так что их сочетание может обеспечить синергический эффект. Предпочтительным ингибитором карбоангидразы является дорзоламид. В конкретном варианте осуществления конечная концентрация производного ингибитора карбоангидразы в композиции составляет между приблизительно 1,0 и приблизительно 5,0 (масс./об.%) и конечная концентрация в композиции соединения по данному изобретению, такого как соединение 7, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%).
В другом варианте осуществления изобретение относится к лечению глазной гипертензии сочетанием соединения по данному изобретению и каннабиноидного соединения. Основной активный ингредиент марихуаны, Д9-тетрагщ;роканнабинол, как известно, вызывает широкий диапазон фармакологических эффектов, включая сюда снижение внутриглазного давления при глаукоме (Dewley, W.L. 1986, Pharmac. rev. 38, 151-178). Новые агонисты каннабиноидных рецепторов (СВ2), их композиции и способы их получения описаны в патентах США №№ 5605906 и 5532237. Было показано, что соединения пригодны для снижения ВГД или лечения
глаукомы вследствие действия на каннабиноидные рецепторы либо самостоятельно, либо в сочетании с бета-блокаторами, такими как тимолол. Недавно периферические рецепторы каннабиноидов (СВ2), которые не экспрессируются в головном мозге, но, скорее, в макрофагах в маргинальной зоне селезенки, были выделены и охарактеризованы (Munro et al., 1993, Nature, 365, 61-65). Таким образом, селективный агонист СВ2 может обладать противовоспалительными, обезболивающими, противоотечными, иммунодепрессивными свойствами и способностью к снижению внутриглазного давления, ассоциированными с каннабиноидами без психотропных эффектов, ассоциированных с рецепторами СВ1. Было показано, что определенные 1,9-
дигидроксиоктагидробензо[с]хинолины (Johnson, патент США № 4260764; и Johnson, et al., патент США № 4228169), а также 9-оксоаналоги (патент Бельгии № 854 655, 1977 год) являются пригодными в качестве средств для ЦНС, особенно в качестве обезболивающих средств и транквилизаторов, в качестве гипотензивных, диуретических средств и в качестве средств для лечения глаукомы. Было показано, что соответствующие 9-амино- и 9-оксиаминоаналоги обладают сходными свойствами (Johnson, патент США № 4309545) . Любые из этих или другие каннабиноиды или их производные могут использоваться в настоящем варианте осуществления. Предпочтительно конечная концентрация
производного каннабиноидов в композиции составляет между приблизительно 0,001 и приблизительно 1,0 (масс./об.%) и конечная концентрация в композиции соединения по данному изобретению, такого как соединение ]_, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%) .
Другой вариант осуществления относится к лечению глазной гипертензии сочетанием (предпочтительно синергическим) соединения по данному изобретению и пилокарпина. Предпочтительно конечная концентрация пилокарпина в композиции составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%) и где конечная концентрация в композиции соединения по данному изобретению, такого как соединение 7, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0
(масс./об.%).
Еще один вариант осуществления по данному изобретению относится к лечению глазной гипертезии сочетанием (предпочтительно синергическим) соединения по данному изобретению и производного клонидина. Известно, что соединения с активностью а-2 агонистов снижают внутриглазное давление. Например, известно, что замещенные 2-(арилимино)имидазолидины, описанные в York, Jr., в патентах США №№ 4461904 и 4517199; и Cavero, et al., в патенте США № 4515800, снижают внутриглазное давление. Полагают, что эти средства снижают внутриглазное давление посредством снижения поступления внутриглазной жидкости. Использование сочетания а-2 агонистов типа клонидина, таких как апраклонидин (например, парааминоклонидин) или бримонидин, и бета-блокаторов, таких как тимолол для регулирования внутриглазного давления, описано DeSantis, в патенте США № 5502052. Предпочтительно, конечная концентрация производного клонидина в композиции составляет между приблизительно 0,05 и приблизительно 1,0 (масс./об.%), и конечная концентрация в композиции соединения по данному изобретению, такого как соединение 7, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%).
Другой вариант осуществления по данному изобретению относится к лечению глазной гипертензии сочетанием (предпочтительно синергическим) соединения по данному изобретению и адреналина или дипивалиладреналина (DPE) . Препарат для снижения внутриглазного давления, по существу состоящий из терапевтически эффективного количества определенного сочетания дипивалиладреналина и бета-блокатора, описан Gramer, в патенте США № 5459140. Использование двух или более различных типов лекарственных средств для снижения повышенного внутриглазного давления является распространенной практикой, в частности, в отношении пациентов, у которых выявлены тяжелые случаи повышения внутриглазного давления и/или развитие устойчивости к эффекту снижения внутриглазного давления одного лекарственного средства. Эта практика включает в себя сочетание терапии бета-блокатором и альфа-агонистом.
Ссылки на следующие статьи приведены для дополнительного разъяснения в этом отношении: McGuinn.ess, et al., "Timolol and Dipivalyl Epinephrine Combination Therapy", Aust. J. Ophthalmol., Vol. 10, стр. 179-182 (1982); и Weineb, et al., "Effect of Adding Betaxolol to Dipivefrin Therapy", Am. J. Ophthalmol., Vol. 101, стр. 196-198 (1986). В предпочтительном варианте осуществления конечная концентрация
дипивалиладренилина в композиции составляет между приблизительно 0,01 и приблизительно 0,25 (масс./об.%) и конечная концентрация в композиции соединения по данному изобретению, такого как соединение 1_, составляет между приблизительно 0,1 и приблизительно 1,0 (масс./об.%).
Введение. Композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут быть доставлены в глаз пациента одним или несколькими способами доставки, известными в данной области. В предпочтительном варианте осуществления композиции доставляют в глаз местно в виде капель для глаз или примочек. В другом варианте осуществления композиции могут быть доставлены в различные области глаза посредством периодических внутриглазных инъекций или инфузии в промывочном растворе, таком как BSS(r) или BSSPLUS(r) (Alcon USA, Fort Worth, TX) , или используя предварительно полученные растворы бета-блокатора в эксципиентах, таких как BSS(r) или BSSPLUS(r). Этот вариант осуществления будет обладать отдельной полезностью для доставки лекарственного средства для предотвращения резкого подъема ВГД в течение или после хирургических процедур.
Альтернативно композиции можно применять в других офтальмологических дозированных формах, известных специалистам в данной области, таких как предварительно полученные или полученные in situ гели или липосомы, например, как описано Herrero-Vanrell, в патенте США 5718922. В другом варианте осуществления композиция может быть доставлена к роговице или через роговицу глаза, который необходимо лечить, посредством контактных линз (например, Lidofilcon В, Bausch & Lomb CW79 или DELTACON (Deltafilcon А) или других предметов, временно находящихся на поверхности глаза. В других вариантах
осуществления могут использоваться подложки, такие как коллагеновые накладки для роговицы (например, растворимые накладки для роговицы BIO-COR, Summit Technology, Watertown, Mass.). Композиции также можно вводить посредством инфузии в глазное яблоко, или через канюлю осмотического насоса (ALZET(r) AlZa Corp., Palo Alto, Calif.), или посредством имплантации капсул с высвобождением через установленное время (OCCUSENT(r)) , или биологически деградируемых дисков (OCULEX(r), OCUSERT(r)) , которые содержат композиции. Эти способы введения имеют преимущество, которое заключается в обеспечении непрерывной доставки композиции в глаз.
Доступно несколько других типов систем доставки, которые пригодны конкретно для доставки фармацевтических композиций к передней или задней стенке глаза. Например, Parel, et al. в патенте США 6154 671 описывают устройство для транспорта лекарственного средства в глазное яблоко посредством ионофореза. В средстве используется резервуар для содержания активного средства, который содержит по крайней мере один активный поверхностный электрод, направленный к ткани глаза, расположенной по периферии роговицы. Также в резервуаре имеется обратный электрод, контактирующий с частично закрытыми веками пациента. Wong, et al в патенте США 58 6907 9 описывают сочетание гидрофильного и гидрофобного компонентов в биологически деградируемых глазных имплантатах с непрерывным высвобождением. Кроме того, Guo et al. в патенте США 6375972, Chen et al. в патенте США 5902598, Wong, et al. в патенте США 6331313, Ogura et al. в патенте США 5707643, Weiner, et al. в патенте США 5466233 и Avery, et al. в патенте США 6251090, все описывают устройство для внутриглазной имплантации и системы, которые могут использоваться для доставки фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению.
Как упоминалось выше, некоторые из соединений по данному изобретению будут полезными в областях, более широких, чем офтальмология. Эти области включают в себя показания при которых, как правило, используются бета-блокаторы короткого действия, например, снижение кровяного давления, ослабление
стенокардии, лечение застойной сердечной недостаточности и аритмий и лечение посттравматической или послеоперационной ишемии, а также применение в целях нейропротекции, указанных выше. Другие пути введения композиций по настоящему изобретению, где доставка в глаз не предусмотрена, могут включать в себя пероральную и интраназальную доставку, внутривенную, подкожную и внутрибрюшинную инъекцию и трансдермальную доставку или доставку через слизистую оболочку, как будет понятно специалисту в данной области.
Для эффективного лечения глаукомы или любых других заболеваний или состояний, указанных здесь, специалист в данной области может рекомендовать схему применения и количество доз, подходящие для субъекта, которого лечат. Введение доз может происходить менее часто, если композиции составлены с носителями для непрерывной доставки или если они доставляются через имплантаты. Для местной доставки в глаз может быть предпочтительным, чтобы доставка осуществлялась от одного до четырех раз в сутки до тех пор, пока это необходимо. Дозировка может составлять одну или две капли на дозу. Схема применения также может варьировать в зависимости от концентрации активного лекарственного средства, которая может зависеть от конкретного используемого бета-блокатора и от необходимости для пациента. Кроме того, композиции, содержащие соединения по данному изобретению можно вводить по комбинированной схеме с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, как упомянуто выше и как будет понятно специалисту в данной области. В этом варианте осуществления, понятно, что комбинированную терапию можно осуществлять введением двух или более различных терапевтических соединений вместе в виде единой фармацевтической композиции или раздельно в различных фармацевтических композициях и/или в различных дозированных формах или по различным схемам.
Дополнительные преимущества и новые свойства этого изобретения станут очевидными специалисту в данной области при изучении следующих ниже примеров, которые не предназначены для того, чтобы быть ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Все соединения можно получать в форме свободного основания или кислой соли. Как правило, экспериментальный препарат относится к кислой соли, если нет иных указаний.
Стандартные способы получения свободного основания и кислой соли
Типичный способ получения свободного основания: 0,1 г соли щавелевой кислоты или гидрохлоридной соли суспендировали в 50 мл этилацитата и перемешивали со 100 мл насыщенного раствора карбоната калия в течение 1 минуты. Слой этилацетата отделяли и промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом магния, сушили, фильтровали и использовали в таком состоянии для следующего этапа.
Типичный способ получения соли щавелевой кислоты: к раствору свободного основания (из приведенного выше эксперимента) в 20 мл этилацетата, капельно добавляли насыщенный раствор щавелевой кислоты в этилацетате до тех пор, пока не получали рН 2 и соли давали возможность кристаллизоваться. Затем кристаллизованную соль фильтровали, промывали этилацетатом и сушили перед использованием.
Типичный способ получения гидрохлоридной соли: к раствору свободного основания (из приведенного выше эксперимента) в 20 мл этилацетата капельно добавляли 1М хлористоводородную кислоту в безводном эфире до тех пор, пока не получали рН 2 и соли давали возможность кристаллизоваться. Если кристаллов не получали, тогда добавляли либо безводный диэтиловый эфир, либо изопропиловый эфир до тех пор, пока раствор не становился мутным. Затем кристаллизованную соль фильтровали, промывали этилацетатом и сушили перед использованием.
Типичный способ получения других кислых солей: с соединениями по данному изобретению можно осуществлять взаимодействие других кислот, описанных здесь, для получения их комплексов или кислых солей, или фармацевтически приемлемых солей соединений по данному изобретению, используя способы, сходные со способами, описанными выше. Например, соединение 7 обрабатывали отдельно серной, янтарной, малеиновой, фумаровой
или виннокаменной кислотой с получением соответствующей соли. В таблице А представлено несколько неограничивающих примеров некоторых кислых солей, полученных с использованием указанных выше способов.
Таблица А
Структура
Точка плавления
о н ,-^
161.2-162.2 °С
132.0-135.4 °С
164.3-168.2 °С
102.1-104.4 °С
Пример 1 - Синтез соединения 7.
Стадия 1. Синтез 2-(1-метилциклопропанкарбонилокси)-3-{1,1-диметил-2-[(тетрагидрофуран-3-карбонил)-
амино]этиламино}пропилового эфира 4,5-?а5-бензилокси-2-
метилбензойной кислоты [промежуточное соединение 2] в виде его гидрохлоридной соли
Промежуточное соединение 1
ВпО
CH3CN /кипячение с обратным холодильником
Промежуточное соединение 2
Синтез промежуточного соединения 1 описан Patil, et al. в
патентах США №№ 4897417 и 4966914, описания которых, таким образом, включено сюда в качестве ссылок в полном объеме. К суспензии 3-{1,1-диметил-2-[(тетрагидрофуран-3-
карбонил)амино]этиламино}-2-гидроксипропилового эфира 4,5-bis-бензилокси-2-метилбензойной кислоты [Промежуточное соединение _1 (10 г, 14,7 ммоль) ] в сухом ацетонитриле (130 мл) в атмосфере азота добавляли свежий дистиллированный
1-метилциклопропилкарбонилхлорид (7,15 г, 60 ммоль). Полученный чистый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем выпаривали с получением масла. К этому осадку добавляли н-гексан (100 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 30 мин и слой гексана сливали, пока раствор был горячим. Эту процедуру повторяли дважды. Вязкий осадок промывали простым эфиром и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 2, (11 г) в виде его гидрохлоридной соли. Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Стадия 2. 3-{1, 1-диметил-2- [ (тетрагидрофуран-3-карбонил) -амино]этиламино}-2-(1-метилциклопропанкарбонилокси)пропиловый эфир 4,5-дигидрокси-2-метилбензойной кислоты [Соединение 7]
ВпО. BnO'
\Г 80 фунт/кв.дюйм \~Н"~
изопропанол N Промежуточное соединение 2 Соединение 7
Смесь, содержащую промежуточное соединение 2 в виде его гидрохлоридной соли (стадия 1, 10 г) и 10% палладий на активированном угле (1 г) в изопропиловом спирте (300 мл) , гидрогенизировали в устройстве Parr при 80 фунт/кв. дюйм в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали до высушивания. Осадок растворяли в этаноле (50 мл) . Слой этанола (рН=7) подкисляли 1 М хлористоводородной кислотой в простом эфире до рН ~2 и снова выпаривали до высушивания с получением белой пены. Эту пену обрабатывали этилацетатом и перемешивали в течение 30 минут. Затем к этой смеси
последовательно добавляли простой эфир с получением соединения 7 в виде белого твердого вещества (6,8 г). Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 2 - Синтез соединения 8
Стадия 1. Синтез 2-(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-3-{1,1-диметил-2- [ (тетрагидрофуран-3--
карбонил)амино]этиламино}пропилового эфира 4,S-bis-бензилокси-2-метилбензойной кислоты [промежуточное соединение 3] в виде его гидрохлоридной соли.
CHjCN /кипячение с
Промежуточное соединение 1 обратным
холодильником _ "
Промежуточное соединение 3
К суспензии промежуточного соединения 1^ (3,66 г, 5,38 ммоль) в сухом ацетонитриле (35 мл) в атмосфере азота добавляли свежий дистиллированный 2,2-диметилциклопропилкарбонилхлорид (2,12 моль, 16 ммоль). Полученный чистый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток, а затем выпаривали до высушивания. Осадок растворяли в хлороформе (200 мл) и промывали насыщенным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором. Слой хлороформа высушивали (MgS04) и выпаривали. Эту смесь очищали колоночной хроматографией с силикагелем с получением промежуточного соединения 1 в форме свободного основания в виде белого порошка, который растворяли в ацетоне и подкисляли 1 М хлористоводородной кислотой в простом эфире до тех пор, пока не достигали значения рН 2. Добавляли дополнительное количество эфира до тех пор, пока раствор не становился мутным. Полученную белую соль выделяли, сливая супернатант, и сушили в высоком вакууме с получением промежуточного соединения 3 в виде белой пены (900 мг) . Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Стадия 2. Синтез 2-(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-3
{1,1-диметил-2-[(тетрагидрофуран-3-
карбонил)амино]этиламино}пропилового эфира 4,5-дигидрокси-2-метилбензойной кислоты [Соединение 8].
Промежуточное соединение 3 Соединение 8
Свободное основание промежуточного соединения 3 превращали в соответствующую ему соль щавелевой кислоты, как описано выше. Смесь, содержащую промежуточное соединение 3 в виде соли щавелевой кислоты (200 мг) и 101 палладий на активированном угле (100 мг) в изопропиловом спирте (30 мл) гидрогенизировали в устройстве Parr при 60 фунт/кз. дюйм в течение 12 часов. Завершение реакции подтверждали посредством TLC (промежуточное соединение 3_:TLC в 5% метаноле в метиленхлориде, содержащем 1 каплю концентрированного аммиака, RF 0,5; Соединение 8, (10% метанол в метиленхлориде, содержащий 1 каплю концентрированного аммиака, Rf 0,3). Реакционную смесь фильтровали через целит, выпаривали до высушивания и растирали с простым эфиром до получения полутвердого вещества. Слой простого эфира сливали и полутвердое вещество подвергали воздействию высокого вакуума с получением соединения 8 в виде белой пены (68 мг) . Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 3 - Синтез соединения 9
Стадия 1. Синтез 3-{1,1-диметил-2-[(тетрагидрофуран-3-карбонил)амино]этиламино}-2-(2-
метоксиметилциклопропанкарбонилокси)пропилового эфира 4,5-bis-бензилокси-2-метилбензойной кислоты [промежуточное соединение 4] .
в ДХСНз X и X_нохлСНз X"o I
тетрахлорэтан Vj
Промежуточное соединение 1 кипячение с обратным ^N/°^
холодильником " .
Промежуточное соединение 4
Свежий дистиллированный 2-метоксиметилциклопропилкарбонилхлорид (0,8 91 г, 6 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 1_ (1,02 г, 1,5 ммоль) в сухом тетрахлорэтане [35 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут и выпаривали до высушивания в высоком вакууме. Осадок суспендировали в толуоле, выпаривали до высушивания в вакууме и полученный осадок растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgS04) и выпаривали. Эту смесь очищали колоночной хроматографией с силикагелем с использованием смеси хлороформ:метанол:аммиак (1:19:0,1) с получением промежуточного соединения 4 в форме свободного основания в виде белого порошка (1,58 г), который растворяли в этилацетате (5 мл) и к раствору добавляли простой эфир (50 мл) . Осажденную смолу выделяли и сушили в вакууме с получением пены (0,518 г). Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Стадия 2. Синтез 3-{1,1-диметил-2-[(тетрагидрофуран-З-карбонил) амино] этиламино } -2- (2-
метоксиметилциклопропанкарбонилокси)пропилового эфира 4,5-дигидрокси-2-метилбензойной кислоты [Соединение 9] (в виде его соли щавелевой кислоты).
11 о Н О 10%Pd/C,H2
60 фунт/кв.дюйм изопропанол
Соединение 9
Промежуточное соединение 4
К смеси, содержащей промежуточное соединение 4 в виде соли
щавелевой кислоты (518 мг) и 10% палладий на активированном угле (100 мг) в этиловом спирте (50 мл), гидрогенизировали в устройстве Parr при 60 фунт/кв. дюйм в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, выпаривали до высушивания и растирали с простым эфиром до получения твердого вещества. Слой простого эфира сливали и твердое вещество подвергали воздействию высокого вакуума с получением соединения 9 в виде белой пены (354 мг) . Спектры ЯМР и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 4 - Синтез соединения XZ
Оксиранилметиловый эфир (S) -4,5-Ыз-бензилокси-2-
метилбензойной кислоты.
10 N0* ,2
В атмосфере азота к ледяному раствору 4,S-bis-бензилокси-2-метилбензойной кислоты [10, 40 г, 0,11 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (80 мл) добавляли гидрид натрия (5,5 г, 60% суспензия масле) и перемешивали в течение 30 минут. Затем к этой смеси добавляли 2-(S)-глицидилнозилат (11_, 38,7 г, 0,15 моль, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) и перемешивали в течение 2 0 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (800 мл) и продукт реакции эктрагировали этилацетатом (4 х 200 мл) , промывали насыщенным солевым раствором (2 00 мл) , сушили над сульфатом натрия и выпаривали до высушивания с получением не совсем белого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением 12 (41,2 г, 88,7%). (TLC, Rf=0,8, 1,6% метанол в метиленхлориде). Данные ЯМР и IR соответствовали указанной структуре.
Пример 5 - Синтез соединений 14а и 14Ь
2-гидрокси-З- (2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино) пропиловый эфир (S)-4, 5-?из-бензилокси-2-метилбензойной кислоты в виде
соли щавелевой кислоты или гидрохлоридной соли (14а и 14Ь, соответственно).
snoYyU0^_7 V он сн3ск> °"°YVL-°^Xn^oh
JL О H2N кипячение с _ Л А... НО I
Jl О п214 кипячение С J^. ^^s. . НО
ВпС^^СНз 13 обратным BnO ^-^ СН3 w н
холодильником
12 14а соль щавелевой кислоты
14ЬНС1 соль
Смесь эпоксида 12 (24, 66 г, 0,061 моль) и аминоспирта 13 (13 г, 0,14 6 моль) в безводном ацетонитриле (высушенным над молекулярными ситами 4 А) кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов и выпаривали до высушивания при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (4x100 мл) , сушили над сульфатом натрия и выпаривали до высушивания при пониженном давлении. Осадок повторно растворяли в этилацетате, подкисляли щавелевой кислотой в этилацетате и давали возможность кристаллизоваться. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением 20,1 г (56,5%) неочищенного 14а. Кристаллическое твердое вещество 14а (17,6 г) превращали в форму его свободного основания и хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием 5% метанол/метилхлорида в качестве элюента с получением свободного основания в виде масла, которое растворяли в простом эфире и подкисляли с применением смеси HCl/простой эфир, выпаривали до высушивания и помещали в высокий вакуум с получением 14Ь в виде белой пены. Данные ЯМР и IR соответствовали указанной структуре.
Пример 6 - Синтез соединения 15
2-гидрокси-З-(2-гидрокси-1,1-циметилэтиламино)пропиловый эфир (S)-4,5-дигидрокси-2-метилбензойной кислоты в виде его гидрохлоридной соли.
Г^г^г-.и- НО J, изопропанол НХГ^^СН Н° н
ВпО^^СНз Н0 н изопропанол НПА^АПН, НО
14Ь, в виде соли HCI
15, в виде соли HCI
К раствору 14b (3,0 г, 9,43 ммоль) в изопропаноле (100 мл) добавляли 10% Pd/C (300 мг) и гидрогенизировали в Parr Hydrogenation Shaker при 70 фунт/кв. дюйм в течение 6 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, подкисляли с помощью смеси HCl/простой эфир и выпаривали при пониженном давлении с получением желтой смолы. Указанное в заголовке соединение 15 (0,8 г) получали из этой смолы при кристаллизации из смеси этилацетата (20 мл) и изопропанола (10 мл) . Спектры ЯМР и IR и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 7 - Синтез соединения 16
3-[2-(2, 2-диметилпропионилокси) -1,1-диметилэтиламино]-2-гидроксипропиловый эфир (S)-4,5-?и5-бензилокси-2-метилбензойной кислоты.
14Ь, в виде соли HCI ,6 в виде сош НС|
Смесь аминодиола 14Ь (6,4 г, 0,012 моль) и пивалоилхлорида (1,9 г, 0,016 моль) в безводном ацетонитриле (100 мл, высушенный над молекулярными ситами 4А) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов и выпаривали до высушивания. Осадок обрабатывали гексаном и сливали. Оставшееся после сливания масло слоя гексана растворяли в 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором карбоната калия, промывали насыщенным солевым раствором и сушили с получением 16 в виде формы его свободного основания и хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола в метиленхлориде. Масло подкисляли с помощью смеси HCl/простой эфир с получением 3,2 г в виде пены. TLC в 5% метаноле в метиленхлориде показала гомогенное пятно при Rf=0,25). ЯМР и IR соответствовали указанной структуре.
Пример 8 - Синтез соединения 17
3- [2- (2, 2-диметилпропионилокси) -1,1-диметилэтиламино] -2-гидроксипропиловый эфир (S)-4,5-Ь23-дигидрокси-2-метилбензойной
кислоты.
BnO
СН3
16, в виде соли HCI
изопропанол
сн3 • -~ н
17, в виде соли HCI
Смесь 16 (1,0 г, 1,63 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в уксусной кислоте (100 мл) гидрогенизировали в устройстве для гидрогенизации Parr при 80 фунт/кв. дюйм в течение 60 минут, фильтровали и выпаривали до высушивания и затем выпаривали совместно с толуолом. Осадок повторно растворяли в изопропаноле, нерастворимые вещества отфильтровывали и раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученную смолу растирали с гексаном и слой гексана сливали. Эту процедуру растирания повторяли с простым эфиром и осадок, полученный после сливания простого эфира, сушили в высоком вакууме с получением 17 в виде белой пены (0,6 г, 85%).
Пример 9 - Синтез соединения 18
2-[3-(4,5-Ь2з-бензилокси-2-метилбензоилокси)-2-гидроксипропиламино]-2-метилпропиловый эфир (S)-
тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (18).
BnO,
BnO
CHjCN
BnO.
BnO
14b,в виде соли HCI
СН3 Нб Н
18, в виде соли HCI
Смесь аминодиола 14Ь (5,26 г, 8,92 ммоль) и 3-тетрагидрофуранкарбонилхлорида, (1,7 г, 12,86 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл, высушенный над молекулярными ситами 4А) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и выпаривали до высушивания. Осадок обрабатывали простым эфиром, и белый осадок осаждался. Супернатант с простым эфиром сливали и твердое вещество повторно кристаллизовали из изопропанола (20 мл) с получением _18 (270 мг) в виде белого кристаллического твердого вещества. Спектры ЯМР и IR и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали
указанной структуре.
Пример 10 - Синтез соединения 3^9
2-[3-(4,5-дигидрокси-2-метилбензоилокси)-2-гидроксипропиламино-2-метилпропиловый эфир (S) -тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты.
^п^гы. HO I Я "._____.."Л ипЛЛлн. но I И
ВпХГ^ХН3 пи н 5 изопропанол НО'^*~СНэ н
1в.в виде соли HCI 19> в виде соли HCI
Смесь 18 (570 мг, 0,91 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в изопропаноле (50 мл) гидрогенизировали в устройстве для гидрогенизации Parr при 80 фунт/кв. дюйм в течение 60 минут, фильтровали и выпаривали до высушивания и подкисляли смесью HCl/простой эфир. Осадок растирали с этилацетатом с получением смолы. Слой этилацетата сливали и желтую смолу подвергали воздействию высокого вакуума с получением _19 в виде желтой пены (440 мг).
Пример 11 - Синтез соединения 21
3-(2-третбутокси-1,1-диметилэтиламино)-2-гидроксипропиловый эфир (S)-4,5-Ь1з-бензилокси-2-метилбензойной кислоты.
JL ^^*ч. О 1-метил-2-пир|юлидинон II \ ... .
ВпО-^^СНз 20 ВпО-^^СНз НО н
12 21 в виде соли щавелевой кислоты
Смесь эпоксида 12 (2,47, 6,1 ммоль), аминоспирта 20 (1,62 г, 6,7 ммоль) и триэтиламина (1,36 мл, 13,4 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (высушенном над молекулярными ситами 4А) нагревали при 80 °С в течение 48 часов и выпаривали до высушивания в высоком вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате (300 мл) и промывали карбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до высушивания при пониженном давлении. Осадок повторно растворяли в этилацетате, подкисляли щавелевой кислотой в этилацетате и фильтровали для удаления любых
нерастворимых твердых веществ. К фильтрату добавляли простой эфир с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из изопропанола, фильтровали и сушили в вакууме с получением 2_1 (0,9 г, 1,4 ммоль) . Спектры ЯМР и IR и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 12 - Синтез соединения 22
3-(2-третбутокси-1,1-диметилэтиламино)-2-гидроксипропиловый эфир (S)-4,5-дигидрокси-2-метилбензойной кислоты.
V/ O(t-Bu) N Н
Н изопропанол
Смесь 21 (820 мг, 1,25 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в 2-пропаноле (50 мл) гидрогенизировали в устройстве для гидрогенизации Parr при 50 фунт/кв. дюйм в течение 16 ч, фильтровали и выпаривали до высушивания и подкисляли смесью HCl/простой эфир. Осадок растирали с 20 мл этилацетатом с получением смолы. Слой этилацетата сливали. Этот процесс повторяли пять раз, и полученную смесь подвергали воздействию высокого вакуума с получением 22 в виде пены (38 мг) . TLC в 5% метаноле в метиленхлориде показала единичное гомогенное пятно при Rf=0,5. Данные ЯМР и IR и данные элементного анализа (углерод, водород и азот) соответствовали указанной структуре.
Пример 13 - Эффективность связывания выбранных соединений по данному изобретению
Анализ человеческого рекомбинантного адренергического бета-1 соединения (связывание меченого лиганда) проводили в соответствии с процедурой, описанной Feve, В., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 5677, 1994, с использованием [[125I]]цианопиндолола в качестве меченного лиганда. Результаты выражены в 1С5о (нМ) . (Таблица В)
ТАБЛИЦА В
R2OAAR3 OH H
Номер соединения
Эффективность связывания ICso (нМ)
6,4
Пример 14 - Оценка раздражения глаза
Тридцать кроликов-альбиносов случайным образом разделяли на пять групп. Каждому кролику местно вводили дозу в конъюнктивальный мешок правого глаза каждые десять минут в течение одного часа (шесть доз) в количестве 50 мкл 0,0%, 0,3%, 0,5%, 1,0% и 2% тестируемого соединения в 0,9% физиологическом растворе. Обработанный глаз каждого кролика обследовали на наличие признаков раздражения глаза, включая сюда припухлость, наличие отделяемого, покраснение, воспаление конъюнктивы, глазного века, радужной оболочки, а также помутнение и вовлечение роговицы. Были введены индивидуальные шкалы для оценки степени легкого, умеренного или тяжелого раздражения. Обследования глаз проводили перед обработкой, через один час после первого и шестого закапывания и затем через 1, 2, 3, 4 и 7 суток, используя щелевую лампу.
Результаты: Соединение 7 (пример 1) сравнивали с соединением формулы, приведенной ниже, именуемым здесь и далее как "соединение 6" и описанным Patil, et al. в патентах США №№ 4897417 и 4966914.
При местном применении соединения 1_ не наблюдалось раздражения глаза при дозировании шесть раз каждые десять минут в количествах 0,3%, 0,5%, 1,0% и 2,0% в правом конъюнктивальном мешке кроликов-альбиносов по сравнению с контрольной группой, которой вводили 0,9% физиологический раствор. Однако соединение б показывало умеренное раздражение при концентрации 1%.
Пример 15 - Определение анестезии роговицы
Эффект однократного закапывания 50 мкл 0,3%, 0,5%, 1,0% и 2,0% раствора соединения 1_ на анестезию роговицы после однократного закапывания в конъюнктивальный мешок правого глаза кроликов-альбиносов (N=5) определяли с использованием эстезиометра Cochet (нейлоновая нить: диаметр 0,12 мм, длина 10 мм) . Анестезию роговицы оценивали по количеству механических стимулов роговицы, требуемых для стимуляции мигательного рефлекса. Эффект растворов лекарственного средства сравнивали с эффектом у животных, обработанных стерильным 0,9% NaCl (контрольная группа) и 0,4% оксибупрокаином (Novesine(r)).
Результаты: соединение 7 не показало воздействия на чувствительность роговицы (местная анестетическая активность) при сравнении с 0,4% оксибупрокаином, где соединение б показало полную потерю чувствительности роговицы при концентрации 1%.
Пример 16 - Тесты стабильности
Ускоренный тест стабильности проводили с 0,25% раствором соединений б, 7 и 8 (пример 2) при 40°С в течение 1, 2, 3, 4, 8 и 12 недель и мониторировали на. исчезновение пролекарств и появление исходного соединения способом ВЭЖХ. Исходное соединение (именуемое здесь и далее как соединение 4_) имеет формулу:
Соответствующие соединения растворяли в ацетатном буфере с рН 3,5 (0,018% ацетат натрия, 0,135% уксусная кислота, 0,9% хлорид натрия в воде для инъекций) с получением 0,25% раствора. Стабильность соединения определяли при 40°С в течение 1, 2, 3,
4, 8 и 12 недель. Концентрацию исходного соединения, а также концентрации пролекарственных соединений 6, 7 и 8 определяли в каждый момент времени способом ВЭЖХ.
Результаты: как представлено на фигуре 1, соединение 7 является наиболее стабильным при 4 0°С и рН 3,5 по сравнению с соединениями 6 и 8. Традиционный состав капель для глаз с соединением 7 обладает предполагаемым сроком хранения по крайней мере 18 месяцев при комнатной температуре и состав с соединением обладает предполагаемым сроком хранения 7,9 месяца, а соединение 6 обладает предполагаемым сроком хранения 2, 6 месяца при комнатной температуре.
Пример 17 - Биодоступность для глаз
Для одного исследования использовали трех кроликов. 50 мкл тестируемого вещества вводили в конъюнктивальный мешок правого и левого глаза однократным закапыванием с использованием микропиетки. Кроликам осуществляли обезболивание посредством внутримышечной инъекции Imalgene(r) 1000 (кетамин 32 мг/кг), и Rompun(r) (ксилазин 7,5 мг/кг). Затем их обескровливали с помощью пункции сердца и затем умертвляли смертельной дозой фенобарбитала. Сразу после смерти проводили микродиссекцию глаз для получения: роговицы (С), внутриглазной жидкости (АН), и радужно-ресничного тела (ICB). Все образцы хранили при -80°С. Только образцы внутриглазной жидкости (АН) анализировали посредством ВЭЖХ.
Результаты: Как можно видеть на фиг.2, соединение 1_ быстро всасывается через роговицу и метаболизируется до исходного соединения 4 в значительно более высоких количествах по сравнению с соединением 6. Следует заметить, что некоторое количество пролекарственного самого соединения 7 представлено во внутриглазной жидкости, а уровни соединения 6 были ниже предела чувствительности способа ВЭЖХ.
Специалисты в данной области поймут, что ряд изменений и модификаций можно осуществлять в предпочтительных вариантах осуществления этого изобретения и что такие изменения и модификации можно осуществлять без отклонения от сущности этого изобретения. Таким образом, подразумевается, что прилагаемая
формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, как соответствующие истинной сущности и объему этого изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I:
° R3
R20-4^R3 О
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила;
R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -C(=0)N(H)Ra;
R4 представляет собой Н или W, при условии, что по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил;
R5 представляет собой линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом;
W представляет собой:
каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил;
или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R1 и Rz независимо
представляют собой Н или W.
3. Соединение по п.1 формулы 1а:
ячАЛ* 6R"" О
4. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой W.
5. Соединение по п.4, в котором каждый из R1 и R2 представляет собой Н.
6. Соединение по п. 5, в котором R3 представляет собой Ci-Сюалкил, R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и W представляет собой:
7. Соединение по п.б, в котором W представляет собой:
8. Соединение по п.4, в котором каждый из R1 и R2 представляет собой аралкил.
9. Соединение по п.8, в котором R4 представляет собой:
10. Соединение по п.1, в котором по крайней мере один из заместителей R6 отличен от Н.
11. Соединение по п.1, в котором каждый из R6 независимо представляет собой Н, С1~С5алкил или низший алкоксиалкил.
12. Соединение по п.1, в котором каждый из R6 независимо представляет собой Н, метил или СН2ОСН3.
13. Соединение по п.1, в котором каждый из W независимо представляет собой:
или
14. Соединение по п. 5, в котором каждый из W независимо представляет собой:
или
15. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой Н или С1-С5алкил.
16. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой метил.
17. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой фуранил, дигидрофуранил или тетрагидрофуранил.
18. Соединение по п.17, в котором R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.
19. Соединение по п.З, в котором R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.
20. Соединение формулы II:
0 yV^°^"h^ z^r5
ячЛ> Ъ' n0R4
где
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила;
R представляет собой водород, линейный или разветвленный
Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -С (=0)N(H)Ra;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил;
R4 представляет собой Н или W;
Z представляет собой -О- или -0(С=0)-;
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом;
W представляет собой:
каждый из R независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил; и
R7 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил;
при условии, что: когда Z представляет собой -0(С=0)-, тогда R5 отличен от Н;
или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат или фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п. 2 0 формулы II где R4 представляет собой Н.
22. Соединение по п.20, в котором каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или W.
23. Соединение по п. 20, в котором каждый из R1, R2 и R4 представляет собой Н.
24. Соединение по п.2 0 формулы 11(a):
25. Соединение по п.20, в котором R4 представляет собой W.
26. Соединение по п. 25, в котором каждый из R1 и R2 представляет собой Н.
27. Соединение по п.2 6, в котором R3 представляет собой Ci-Сюалкил, R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил и W представляет собой:
28. Соединение по п.27, в котором W представляет собой:
29. Соединение по п. 25, в котором каждый из R1 и R2 представляет собой аралкил.
30. Соединение по п.25, в котором R4 представляет собой:
31. Соединение по п.20, в котором по крайней мере один из заместителей R6 отличен от Н.
32. Соединение по п.20, в котором каждый из R6 независимо представляет собой Н, С1-С5алкил или низший алкоксиалкил.
33. Соединение по п.20, в котором каждый из R6 независимо представляет собой Н, метил или СН2ОСН3.
34. Соединение по п.20, в котором каждый из W независимо
представляет собой:
35. Соединение по п.26, в котором каждый из W независимо представляет собой:
36. Соединение по п.20, в котором R3 представляет собой Н или С1~С5алкил.
37. Соединение по п.20, в котором R3 представляет собой метил.
38. Соединение по п.20, в котором R5 представляет собой фуранил, дигидрофуранил или тетрагидрофуранил.
39. Соединение по п.38, в котором R5 представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.
40. Соединение по п.20, в котором W представляет собой:
41. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой З-алкилтетрагидрофуран-З-ил.
42. Соединение по п.20, в котором R5 представляет собой 3-алкилт е трагидрофуран-3-ил.
43. Соединение по п.1 формулы:
44. Соединение по п.43 формулы:
45. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 4 3 формулы:
[А] • НХ;
где А представляет софой соединение по п. 43 и НХ представляет собой кислоту, выбранную из группы, состоящей из хлористоводородной, серной, малеиновой, фумаровой, щавелевой, янтарной, лимонной и виной кислот.
46. Способ получения соединения формулы Ша:
R20--4^R3 OR Ша
где:
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, W или защитную группу феноксила;
R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, амино, Ci-Сюалкокси, -NHC(=0)Ra или -C(=0)N(H)Ra;
R4 представляет собой Н или W, при условии, что по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой W;
Ra представляет собой алкил, арил или гетероциклил; и
Z представляет собой -0-, -0(С-0)- или -NH(C=0)-;
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил, циклоалкил, Ci-Сюалкоксиалкил, амино, бензил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, диоксоланил,
2,2-диметилдиоксоланил, диоксанил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрооксазолил, дигидрооксазолил, фенил, фенил, замещенный Ci-Сюалкилом, Ci-Сюалкокси или гало, или циклоалкил, замещенный по крайней мере одним линейным или разветвленным Ci-Сюалкилом;
W представляет собой:
каждый из R6 независимо представляет собой Н, линейный или разветвленный Ci-Сюалкил или линейный или разветвленный Ci-Сюалкоксиалкил; и
R7 представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил;
при условии, что:
когда Z представляет собой -0(С=О)-, тогда R5 отличен от
Н; и
когда Z представляет собой -NH(C=0)-, тогда R5 отличен от Н, и W представляет собой:
АЛ/
включающий в себя взаимодействие соединения формулы IIlb:
r1°yVs°/Y4N^Z4R5
R2OAAR3 OR* Н
Illb
где:
по крайней мере один из R1, R2 и R4 представляет собой Н;
с по крайней мере одним соединением формулы W-L, где каждый из L независимо представляет собой уходящую группу;
в течение периода времени и при условиях, эффективных для получения соединения формулы Ша.
47. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы, глазной гипертензии или оптической невропатии, ассоциированной с глазом пациента, содержащая офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по п.1; или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
48. Композиция по п.47, в которой глаукому, глазную гипертензию или оптическую невропатию классифицируют как открытоугольную глаукому.
49. Композиция по п.47, составленная в виде глазных капель, глазной примочки или мази для глаз.
50. Композиция по п.47, составленная для введения из полимерного диска или пластины, помещенных на поверхность глаза.
51. Способ лечения глаукомы, глазной гипертензии или оптической невропатии, ассоциированной с глазом пациента, включающий: введение в глаз пациента композиции, содержащей офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по п.1 или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат, или фармацевтически приемлемую соль в терапевтически достаточном количестве для облегчения состояния, замедления или предотвращения развития симптомов глаукомы, глазной гипертензии или оптической невропатии.
52. Способ по п.51, где глаукому, глазную гипертензию или оптическую невропатию классифицируют как открытоугольную глаукому.
53. Способ по п.51, где композицию применяют в форме глазных капель, глазной примочки или мази для глаза.
54. Способ по п.51, где композиция водится из полимерного диска или пластины, помещенных на поверхность глаза.
55. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы, где глаукома, глазная гипертензия или оптическая невропатия
ассоциированы с глазом пациента, содержащая офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по п.20 или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат, или фармацевтически приемлемую соль.
56. Композиция по п.55, где глаукому, глазную гипертензию или оптическую невропатию классифицируют как открытоугольную глаукому.
57. Композиция по п.55, составленная в виде глазных капель, глазной примочки или мази для глаза.
58. Композиция по п.55, составленная для введения из полимерного диска или пластинки,- помещенной на поверхность глаза.
59. Способ лечения глаукомы, где глаукома, глазная гипертензия или оптическая невропатия ассоциированы с глазом пациента, включающий введение в глаз пациента композиции, содержащей офтальмологически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по п.20, или его стереоизомер, гидрат, сольват, кислотно-солевой гидрат, или фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически достаточном количестве для облегчения состояния, замедления или предотвращения развития, или уменьшения симптомов глаукомы, в случае глаукомы, глазной гипертензии или оптической невропатии.
60. Способ по п.59, где глаукому, глазную гипертензию или оптическую невропатию классифицируют как открытоугольную глаукому.
61. Способ по п.59, где композицию вводят в составе глазных капель, глазной примочки или мази для глаза.
62. Способ по п.59, где композиция вводится из полимерного диска или пластинки, помещенных на поверхность глаза.
По доверенности
1/2
140514
Стабильнось пролекарства при рН 3 5 при 40°С 0 14 28 42 56 70 84 98 112
. % Деградации соединения 6
_% Деградации "соединения 7
.% Деградации соединения 8
Сутки
ФИГ.1
2/2
Глазная проницаемость для соединений 6, 7 и тимолола
m m
3" о п; С
_^_Соединение 6
(как соединение 4)
-В_Тимолол
Соединение 6 (как соединение
Соединение 7 У (как соединение 7)
О 120 240
Время в мин 360 480
ФИГ.2