Изобретение обеспечивает соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы (I), в которой параметры A ₁ , A ₂ , R ₂ , V, W, X, Y и Z были определены в заявке. Определенные соединения формулы (I), которые обладают потенциальной антивирусной активностью, описаны в заявке. Изобретение, в частности, обеспечивает соединения формулы (I), которые являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита C. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) или соль, сольват или ацилированную пролекарственную форму таких соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей. Кроме того, изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных заболеваний, с помощью введения таким пациентам соединения формулы (I) в количестве, эффективном для снижения признаков или симптомов заболевания или расстройства. Эти инфекционные заболевания включают вирусные инфекции, в особенности инфекции HCV. Изобретение, в частности, включает способы лечения людей, страдающих от инфекционных заболеваний, но также включает способы лечения других животных, включая крупный рогатый скот и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания. Способы лечения включают введение соединения формулы (I) в качестве единственного активного средства или введение соединения формулы (I) вместе с одним или несколькими терапевтическими средствами.

 

(57) Реферат / Формула:
обеспечивает соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы (I), в которой параметры A ₁ , A ₂ , R ₂ , V, W, X, Y и Z были определены в заявке. Определенные соединения формулы (I), которые обладают потенциальной антивирусной активностью, описаны в заявке. Изобретение, в частности, обеспечивает соединения формулы (I), которые являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита C. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) или соль, сольват или ацилированную пролекарственную форму таких соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей. Кроме того, изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных заболеваний, с помощью введения таким пациентам соединения формулы (I) в количестве, эффективном для снижения признаков или симптомов заболевания или расстройства. Эти инфекционные заболевания включают вирусные инфекции, в особенности инфекции HCV. Изобретение, в частности, включает способы лечения людей, страдающих от инфекционных заболеваний, но также включает способы лечения других животных, включая крупный рогатый скот и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания. Способы лечения включают введение соединения формулы (I) в качестве единственного активного средства или введение соединения формулы (I) вместе с одним или несколькими терапевтическими средствами.

 

---

0610805
ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАЦИЛТИОМОЧЕВИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ; ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Эта заявка заявляет права на все преимущества предварительной заявки на патент США № 60/572,156, зарегистрированной 18 мая 2004 г, которая включена сюда путем отсылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение обеспечивает производные арилтиомочевины и родственные соединения, полезные в качестве антивирусных средств. Некоторые производные арилтиомочевины и родственные соединения, раскрытые в заявке, являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита С. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько производных арилтиомочевины или родственных соединений и одно или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать производное арилтиомочевины или родственное соединение в качестве единственного активного средства или могут содержать комбинацию производного арилтиомочевины или родственного соединения и одного или нескольких фармацевтически активных средств. Изобретение также обеспечивает способы лечения инфекций вируса гепатита С у млекопитающих.
Уровень техники
В 1940-ых годах заболевание, исходно отнесенное к вирусному гепатиту, было разделено на два отдельных заболевания, названных инфекционным гепатитом (гепатит A, HAV) и гомологичным сывороточным гепатитом (гепатит В, HBV). Было показано, что общим путем передачи вирусного гепатита является переливание продуктов крови. Изначально было предположено, что HBV является этиологическим фактором, вызывающим посттрансфузионный гепатит, так как эпидемиологические и клинические характеристики заболевания не соответствовали признакам HAV.
Вскоре после того, как стал доступным радиоиммунный анализ поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) как способ идентификации пациентов, инфицированных HBV, стало очевидно, что большинство пациентов с посттрансфузионным гепатитом имели отрицательный тест на HBsAg. Таким образом, гепатит, возникающий после
переливания крови, который не был вызван гепатитом А или гепатитом В, впоследствии был отнесен к гепатиту "ни-А, ни-В".
Этиологический фактор гепатита "ни-А, ни-В" (вирус гепатита С, HCV) был открыт в 1989 г. с помощью скрининга к-ДНК-экспрессионных библиотек, созданных с применением РНК и ДНК шимпанзе, инфицированных сывороткой крови пациента с посттрансфузионным гепатитом "ни-А, ни-В" Чтобы идентифицировать части генома, которые кодируют вирусные белки, скрининг библиотек проводили с помощью антител пациентов с гепатитом "ни-А, ни-В". Эти исследователи продолжали показывать, что вирус, который они идентифицировали, отвечал за огромное большинство случаев гепатитов "ни-А, ни-В".
Вирус гепатита С является одним из наиболее распространенных причин хронического заболевания печени в Соединенных Штатах Америки. Насчитывается около 15% случаев острого вирусного гепатита, от 60 до 70% случаев хронического гепатита и до 50% случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени, и рака печени. Почти у 4 миллионов американцев или у 1,8% всех жителей США имеются антитела к HCV (анти-HCV), указывающие на происходящую в настоящее время или на предшествующую инфекцию вирусом. Ежегодно гепатит С является причиной примерно от 8000 до 10000 смертных случаев в Соединенных Штатах Америки. Инфекции вирусом гепатита С (HCV) случаются во всем мире и перед тем, как они были идентифицированы, их представляли как основную причину гепатита, ассоциированного с переливанием крови. Было показано, что распространенность анти-HCV в крови доноров по всему миру колеблется от 0,02% до 1,23%. HCV также является главной причиной гепатита у субъектов, которые были в контакте с продуктами из крови. По подсчетам только в Соединенных Штатах Америки за последние десять лет ежегодно было зарегистрировано около 150000 новых случаев инфекции HCV.
Острая фаза инфекции HCV обычно ассоциирована с мягкими симптомами. Однако существуют данные, которые свидетельствуют о том, что только 15-20% инфицированных людей освободятся от HCV. Среди группы хронически инфицированных людей 10-20% будут прогрессировать в сторону опасных для жизни заболеваний, известных как цирроз, а другие 1-5% будут развиваться в сторону рака печени, названного гепатоцеллюлярной карциномой. К сожалению, вся инфицированная популяция рискует в отношении этих опасных для жизни заболеваний, так как никто не может предсказать, какой из пациентов будет со временем прогрессировать в любую из сторон.
HCV представляет собой небольшой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК
позитивной полярности из семейства Flaviviridae. Геном состоит примерно из 10000 нуклеотидов и кодирует единственный полипротеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. Полипротеин процессируется клеткой хозяина и вирусными протеазами в три главных структурных белка и несколько неструктурных белков, необходимых для репликации вируса. Впоследствии были идентифицированы несколько различных генотипов HCV со слегка различающимися последовательностями генома, которые коррелируют с различиями в ответе на лечение интерфероном альфа.
HCV реплицируется в инфицированных клетках в цитоплазме в тесной связи с эндоплазматическим ретикулумом. Входящая позитивная РНК высвобождается и с помощью внутреннего механизма инициации начинается трансляция. Внутренняя инициация направляется с помощью цис-действующего элемента РНК на 5'-конце генома; в некоторых сообщениях было предположено, что полная активность этого внутреннего участка посадки рибосомы (или IRES) видна на первых 700 нуклеотидах, которые охватывают 5'-нетранслируемую область (UTR) и первые 123 аминокислоты открытой рамки считывания (ORF). Все белковые продукты HCV получаются путем протеолитического расщепления большого (около 3000 аминокислот) полипротеина, осуществляемого одной из трех протеаз: сигнальной пептидазой хозяина, вирусной саморасщепляемой металлопротеиназой NS2 или вирусной сериновой протеазой NS3/4A. Совместная работа этих ферментов приводит к получению структурных белков (С, Е1 и Е2) и неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B), которые необходимы для репликации и упаковки вирусной геномной РНК. NS5B представляет вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (RDRP), которая отвечает за превращение входящей геномной РНК в линейную копию отрицательной полярности (комплементарная РНК или кРНК); кРНК затем служит матрицей для транскрипции с помощью NS5B дополнительных положительных смысловых геномных/информационных РНК.
Крайне необходима эффективная вакцина, хотя ее разработка в ближайшем будущем маловероятна, из-за: 1) отсутствия эффективной системы клеточных культур и моделей небольших животных; 2) слабого нейтрализующего гуморального и защитного клеточного иммунного ответа; 3) значительной генетической изменчивости вируса и 4) потери механизма проверочного считывания у вируса.
Несколько институтов и лабораторий предпринимают попытки найти и разработать лекарственные средства против HCV. В настоящее время единственным эффективным средством лечения HCV является альфа-интерферон, который снижает количество вируса в печени и крови (вирусная нагрузка) только у небольшой части
инфицированных пациентов. Альфа- интерферон впервые был применен при лечении HCV более десяти лет назад. Альфа-интерферон является белком хозяина, который синтезируется в ответ на вирусные инфекции и обладает естественной антивирусной активностью. Эти стандартные формы интерферона, однако, в настоящее время заменяют на пегилированные интерфероны (пегинтерфероны). Пегинтерферон представляет собой альфа-интерферон, который был химически модифицирован с помощью присоединения большой инертной молекулы полиэтиленгликоля. В настоящее время оказалось, что оптимальным режимом является 24- или 48-недельный курс комбинированной терапии пегилированным альфа-интерфероном и нуклеозидом рибаварином, пероральным антивирусным средством, которое обладает активностью против широкого спектра вирусов. Сам по себе рибаварин обладает слабым эффектом на HCV, но добавление его к интерферону повышает уровень продолжительности ответа от двух до трех раз. Несмотря на то, что уровни ответов для комбинированной терапии интерфероном/рибаварином повышаются в диапазоне 50-60%, уровни ответов для отдельных генотипов HCV (в особенности генотипов 2 и 3) обычно выше. Среди пациентов, у которых во время лечения тест на РНК HCV становится отрицательным, при остановке лечения значительная их часть переносит рецидивы заболевания.
Кроме того, часто существуют значительные неблагоприятные побочные эффекты, связанные с каждым из этих соединений. Пациенты, получающие интерферон, часто живут с симптомами, похожими на грипп. Пегилированный интерферон ассоциирован с эффектами подавления костного мозга. Важно, что альфа-интерферон обладает множественными нервно-психическими эффектами. Продолжительная терапия может вызывать заметное раздражение, беспокойство, изменение личности, депрессию и даже приводить к суицидальному или острому психозу. Терапия интерфероном также ассоциирована с рецидивами у людей, злоупотреблявших ранее наркотиками или алкоголем.
Побочные эффекты лечения рибаварином включают гистамин-подобные побочные эффекты (зуд и заложенность носа) и анемию, возникающую в результате дозо-зависимого гемолиза эритроцитов и гистамин-подобных побочных эффектов.
Суммируя, можно заключить, что рассмотренные факты свидетельствуют о значительной необходимости в эффективных небольших молекулярных ингибиторах репликации вируса гепатита С, которые лишены указанных выше недостатков.
Раскрытие изобретения
Изобретение обеспечивает соединения формулы I (показана ниже) и включает определенные производные арилацилтиомочевины и родственные соединения, которые
обладают антивирусной активностью. Изобретение обеспечивает соединения формулы I, которые являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы I или соль, сольват или ацилированное пролекарство таких соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей.
Кроме того, изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных заболеваний, с помощью введения таким пациентам некоторого количества соединения формулы I, эффективного для уменьшения проявлений или симптомов заболевания или нарушения. Эти инфекционные заболевания включают вирусные инфекции, в частности инфекции HCV. Изобретение в частности включает способы лечения людей, страдающих инфекционным заболеванием, но также включает способы лечения других животных, в том числе крупный рогатый скот и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания.
Способ лечения включает введение соединения формулы I в качестве единственного активного средства или введение соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы I:
или их фармацевтически приемлемую соль.
Ai и А2 независимо являются необязательно замещенным С^Спалкилом, необязательно замещенным моно- или ди-(С1-С8алкил)амино-, необязательно замещенным Сг-Спалкенилом, необязательно замещенным Сз-Св-циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или необязательно замещенной насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; где, по меньшей мере, один из Ai и Аг является необязательно замещенной ароматической карбоциклической группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой.
X и W независимо являются О, S, NR или отсутствуют, где R является водородом, необязательно замещенным Ci-Сбалкилом или необязательно замещенным арил(Со-С4алкилом).
(I)
V является Ci-Сбалкилом, Сг- Сбалкенилом, Сз-С7-циклоалкилом или отсутствует; и Y является Сi-Сбалкилом, Ci-Сбалкилом, замещенным Сз-С7-циклоалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-С7-циклоалкилом или отсутствует; где если V отсутствует, то отсутствует W; й Z является карбонилом, тиокарбонилом, имино или Ci-Сбалкилимино.
Ri и R2 независимо являются водородом, или Ri и R2 независимо являются Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или Сг-Сбалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, СгС^кокси, d-Сггалоалкила и С^Сггалоалкокси, или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насьпценного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СгСггалоалкила и С^Сггалоалкокси.
Определенные соединения формулы I, раскрытые в заявке, демонстрируют хорошую активность в анализе репликации HCV, например, в анализе репликона HCV, изложенном в примере 8, приведенном ниже. Предпочтительные соединения формулы I в анализе репликона HCV демонстрируют ЕС50 около 10 мкМ и ниже или более предпочтительно ЕС50 около 1 мкМ и ниже, или еще более предпочтительно ЕС50 около 500 нМ или ниже.
Осуществление изобретения
Терминология
Прежде, чем описать изобретение в деталях, было бы полезно предоставить определения некоторых терминов, используемых в заявке. Соединения настоящего изобретения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если специально не оговорено, все технические и научные термины, используемые в изобретении, имеют то же самое значение, которое понятно специалистам в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Формула I включает все ее подформулы. Например, формула I включает соединения формул IA-VII и формул 1-34.
В некоторых случаях соединения формулы I могут содержать один или несколько ассиметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т. п., например, ассиметрические атомы углерода, таким образом, соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Для соединений с двумя или более ассиметрическими элементами, эти соединения могут быть дополнительно смесью
диастереомеров. Следует понимать, что соединения, имеющие асимметрические центры, включают все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойной связью углерод-углерод могут быть представлены как Z-, так и Е-формами, и все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В этих случаях отдельные энантиомеры, например, оптически активные формы, можно получить с помощью асимметрического синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или с помощью разделения рацематов. Разделение рацематов можно также усовершенствовать, например, с помощью общепринятых методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или с помощью хроматографии, использующей, например, хиральную колонку HPLC.
Если соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается любым из специфических таутомеров, а предпочтительно включает все таутомерные формы.
Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотипов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют тот же самый атомный номер, но другие атомные массы. С помощью общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий и изотопы углерода включают 11 С, 13С и 14С.
В заявке описаны некоторые соединения с помощью общей формулы, которая включает варианты, например, V, W, Y, Z, AI, А2, R1 и R2. Если специально не указано, каждая переменная внутри этой формулы определена независимо от других переменных. Таким образом, если сказано, что группа замещена, например, с помощью 0-2 R*, то группа может быть замещена R* в количестве до двух раз и R* в каждом случае выбирают независимо от описания R*. Также допускаются комбинации заместителей и/или переменных, если только такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин "замещенный", используемый здесь, означает, что любой водород или несколько водородов при указанном атоме или группе заменяют на выбранную указанную группу, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается. Если заместитель является оксо-группой (например, =0), то замещаются два водорода при атоме. Если ароматические компоненты замещаются оксо-группой, ароматическое кольцо заменяется на соответствующее частично ненасыщенное кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксо-группой, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допускается только в том случае если комбинации приводят к стабильным соединениям или полезным интермедиатам синтеза. Стабильное соединение или стабильная структура означают предполагаемое соединение, которое
является достаточно прочным, чтобы выдержать получение из реакционной смеси и последующее включение в состав эффективного терапевтического средства.
Фраза "необязательно замещенный" указывает на то, что такие группы могут либо быть незамещенными, либо замещенными в одном или нескольких возможных допустимых положениях, обычно в 1, 2, 3 или 4 положении, одной или несколькими подходящими группами, такими как те, которые раскрыты в заявке.
Подходящие группы, которые могут присутствовать в "замещенном" положении включают, но не ограничиваются только ими, например, галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (например, Сг-Сбалканоильная группа, такая как ацил и т. п.); карбоксамидо; алкильные группы (включая циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов, или от 1 до 6 углеродных атомов); алкенильные или алкинильные группы (включая группы, имеющие один или несколько ненасыщенных связей и от 2 до 8, или от 2 до 6 углеродных атомов); алкокси-группы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до 8 или от 1 до 6 углеродных атомов; арилокси, например, фенокси; алкилтио-группы, включающие группы с одним или несколькими тиоэфирными связями и имеющие от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфинильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфонильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; аминоалкильные группы, включающие группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; арил, имеющий 6 или более углеродов и одно или несколько колец, (например, фенил, бифенил, нафтил и т. п., каждое кольцо или замещенное или незамещенное ароматическое); арилалкил, имеющий от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов с бензилом в качестве примера арилалкильной группы; арилалкокси, имеющий от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов с бензилокси в качестве примера арилалкокси-группы; или насыщенная, ненасыщенная или ароматическая гетороциклическая группа, имеющая от 1 до 3 отдельных или слитых колец с 3 и до 8 членов в цикле и один или несколько атомов N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил,фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, тиазинил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещенными, например, гидрокси, алкилом, алкокси,
галогеном и амино.
Дефис ("-"), который не находится между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -(СНг)Сз-С8 циклоалкил присоединен через углеродный атом метиленовой группы (СН2).
Связь, обозначенная комбинацией сплошной и пунктирной линии, например, , может быть как одинарной, так и двойной связью.
"Пендантное кольцо" (подвешенное кольцо) представляет собой кольцо, такое как арильное или гетероарильное кольцо, присоединенное к другой группе одной ковалентной связью. Бифенильная группа - пример фенильных колец, которые свисают друг относительно друга. Если говорится, что кольцо свисает из группы или атома, то оно присоединено к этому атому в этой группе или атому через одну одинарную ковалентную связь.
"Спиросоединение" - бициклическое соединение, имеющее один и только один углерод, общий для двух колец.
Термин "алкил", используемый здесь, включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода, обычно от 1 до примерно 12 атомов углерода. Термин "Ci-Сбалкил", используемый в заявке, означает алкильную группу, имеющую от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Если алкил Со-С" используется вместе с другой группой, например арилСо-Спалкил, указанная группа, в этом случае арил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью с Со, либо прикреплена с помощью алкильной цепи, имеющей определенной число атомов углерода, в этом случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, н-пропил, изопропил, к-бутил, 3-метилбутил, трет-бушл, н-пентил и втор-иетия.
Для определенных воплощений, описанных в изобретении, предпочтительные алкильные группы являются низшими алкильными группами; эти алкильные группы, имеют от 1 до примерно 8 атомов углерода, от 1 до примерно 6 атомов углерода или от 1 до примерно 4 атомов углерода, например, Ci-Cg-, Ci-Сб- и Ci-CjajnauibHbie группы.
Термин "алкенил", используемый здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую одну или несколько ненасыщенных связей углерод-углерод, которые могут быть в любом стабильном положении цепи. Алкенильные группы, описанные в изобретении, обычно имеют от 2 до 12 атомов углерода. Для некоторых воплощений, описанных здесь, алкенильные группы являются низшими алкенильными группами; эти алкенильные группы, имеют от 2 до примерно 8 атомов углерода, например, Сг-Cg-, Сг-Сб- и С2-С4алкенильные группы.
Термин "алкинил", используемый здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут быть в любом стабильном положении цепи, например, этинил или пропинил. Алкинильные группы, описанные в изобретении, обычно имеют от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы являются низшими алкинильными группами; эти алкинильные группы, имеют от 2 до примерно 8 атомов углерода, например, Сг-Св-, Сг-Сб- и Сг^алкинильные группы.
Термин "алкокси" обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик (-0-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваются только ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, к-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.
Термин "алкенокси" обозначает алкенильную группу, определение которой было дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик (-0-). Примеры алкенокси-групп включают, но не ограничиваются только ими, про-1-енилокси, бут-1-енилокси.
В термине "алкокси(алкил)" алкокси и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. Например, С1-Сбалкокси(С1-С4алкил) означает, что алкокси-группа, имеющая от 1 до примерно 6 атомов углерода, присоединена через свой кислородный атом к алкильной группе, имеющей от 1 до примерно 4 атомов углерода и кроме того присоединена к остову молекулы через атом углерода в С1-С4алкильной части молекулы.
"Алкилоксоацетиламино" является группой, имеющей формулу:
дано выше, имеющей указанное число атомов углерода.
Термин "алканоил" обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, присоединенную через кето-мостик (-(С=0)-). Алканоильные группы имеют указанное количество атомов углерода, углерод кето-группы включен в пронумерованные атомы углерода. Например, С2алканоильная группа является ацетильной группой, имеющей формулу СНз(С=0)-.
Используемый здесь термин "алканоилокси" обозначает алканоильную группу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода,
, где алкил является алкильной группой, определение которой было
присоединенную через кислородный мостик (-0-). Примеры алканоилокси-групп включают группы с формулой СН3(СН2)(С=0)-0- и т. п.
Используемый здесь термин "моно- и/или диалкилкарбоксамид" относится к группам с формулой (алкил1)-> Щ-(С=0)- и (алкил1)(алкил2)-Ы-(С=0)-,в которых группы алкил 1 и алкил2 независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Моно- и/или диалкилкарбоксамид также относится к группам с формулой -КН(С=0)(алкил1)- и -Н(алкил2)(С=0)(алкил1), карбоксамидным группам, в которых местом присоединения является атом азота, в которых группы алкил! и алкилг независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Используемый здесь термин "моно- и/или диалкилсульфонамид" относится к группам с формулой (алкилО-ГЧН-^Ог)- и (алкил1)(алкил2)-> 1-(802)-,в которых группы алкил! и алкилг независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Используемый здесь термин "алкилсульфинил" обозначает алкил-(80)- , имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилсульфинильной группы является этилсульфинил.
Используемый здесь термин "алкилсульфонил" обозначает алкил-СБОг)- , имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилсульфонильной группы является метилсульфонил.
Используемый здесь термин "алкилтио" обозначает алкил-S-, имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилтио- группы является метилтио.
Используемый здесь термин "алкоксикарбонил" обозначает алкокси-группу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенную через кето-мостик (-(С=0)-). Алкокси-часть алкоксикарбонильной группы имеет указанное количество атомов углерода, и углерод кето-мостика не включен в нумерацию. Сзалкоксикарбонильная группа является, например, группами с формулой СН3(СН2)2-0-(С=0)- или (СН3)2(СН)-0-(С=0)-.
Используемый здесь термин "аминоалкил" обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода и замещенную, по меньшей мере, одним амино-заместителем (-NH2). Если указано,
аминоалкильная группа, как и другие группы, описанные здесь, может быть дополнительно замещена.
Используемый здесь термин "моно- и/или диалкиламино" обозначает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы определены выше и имеют указанное количество атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является азот. Алкильные группы выбирают независимо. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метил-пропил-амино. "Моно-и/или диалкиламиноалкильные" группы являются моно- и/или диалкиламиногруппами, присоединенными через алкильньгй линкер, имеющий определенное количество атомов углерода, например, через диметиламиноэтильную группу. Третичные аминозаместители можно обозначать с помощью номенклатуры следующего вида N-R-N-R', показывающей, что группы R и R' обе присоединены к одному атому азота.
Используемый здесь термин "арил" обозначает ароматические группы, содержащие в ароматическом кольце или кольцах только углерод. Такие ароматические группы могут быть дополнительно замещены углеродными или неуглеродными атомами или группами. Типичные арильные группы содержат 1 или 2 отдельных, сконденсированных или подвешенных кольца и от 6 до примерно 12 атомов в кольце, без гетероатомов в составе кольца. Если указано, арильные группы могут быть замещены. Такое замещение может включать конденсацию в 5-7-членную насыщенную циклическую группу, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, что приводит к образованию, например, 3,4-метиленедиокси-фенильной группы. Арильная группа включает, например, фенил, нафтил, в том числе 1-нафтил и 2-нафтил, и бифенил.
В термине "арил(алкил)" арилу и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. "Арил(Со-С4алкил)" обозначает арильную группу, которая присоединена непосредственно через одинарную ковалентную связь (арил(Соалкил) или присоединена через алкильную группу, имеющую от 1 до примерно 4 атомов углерода. Термин "арил(алкил)" включает, но не ограничивается только ими, бензил, фенилэтил и пиперонил.
Термин "карбоциклическая группа" означает 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее в составе кольца только атомы углерода или 6-11-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую бициклическую карбоциклическую кольцевую систему. Если специально не указано, карбоциклическое кольцо может быть присоединено к его пендантной группе при любом атоме углерода, если это приведет к стабильной структуре. Если указано,
карбоциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещенными на любом доступном углероде кольца, если полученное соединение будет стабильным. Карбоциклические группы включают циклоалкильные группы, например, циклопропил и циклогексил; циклоалкенильные группы, например, циклогексенил, соединенные мостиком циклоалкильные группы; и арильные группы, такие как фенил.
Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает моноциклическую или мультициклическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую определенное количество атомов углерода, обычно от 3 до примерно 10 атомов углерода в кольце. Моноциклические циклоалкильные группы обычно имеют от 3 до примерно 8 атомов углерода в кольце или от 3 до примерно 7 атомов углерода в кольце. Мультициклические циклоалкильные группы могут иметь 2 или 3 сконденсированных циклоалкильных кольца или содержат соединенные мостиком или образующие решетчатую структуру циклоалкильные группы. Циклоалкильные заместители могут быть подвешены к замещенному атому азота или углерода или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может иметь циклоалкильную группу, которая присоединена в качестве спиро-группы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также соединенные через мостик или образующие решетчатую структуру насыщенные кольцевые группы, такие как норборнан или адамантан.
В термине "циклоалкил(алкил)" циклоалкилу и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. Термин включает, но не ограничивается только ими, циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилметил.
Используемый здесь термин "циклоалкилкарбоксамид" относится к циклоалкильной группе, определение которой было дано выше,
присоединенной через линкер -NH-(C=0), где циклоалкильная группа ковалентно связана с атомом азота.
Используемый здесь термин "галоалкил" обозначает либо разветвленную, либо линейную алкильную группу, имеющую определенное количество атомов углерода, замещенную одним или несколькими атомами галогенов. Примеры галоалкилоа включают, но не ограничиваются только ими, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
Термин "галоалкокси" обозначает галоалкильную группу, определение которой было дано выше, присоединенной через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
Термины "гало" или "галоген", используемые здесь, относятся к фтору, хлору,
брому и иоду.
Используемый здесь термин "гетероарил" обозначает стабильное 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором оставшиеся атомы являются углеродом, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую, по меньшей мере, одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором оставшиеся атомы являются углеродом. Если общее количество атомов S или О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не располагаются по соседству. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероарильной группе не было бы больше 2. Особенно предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышало 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолпиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензоИоксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает насьпценную моноциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в которой оставшиеся атомы кольца являются углеродом, или насьпценную бициклическую кольцевую систему, имеющую в кольце, по меньшей мере, один атом N, О и S, и в которой оставшиеся атомы являются углеродом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы имеют в кольце от 4 до 8 атомов и более типично имеют от 5 до 7 атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные группы обычно имеют от примерно 5 до примерно 12 атомов в кольце. Размер гетероциклоалкильной группы может быть задан числом атомов углерода в кольце, которое содержит группа. Например, Сг-Су-гетероциклоалкильная группа содержит в кольце от 2 до примерно 7 атомов углерода, с другими оставшимися атомами кольца в примерном количестве до 3, выбранными из N, О и S. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают С2-С7- моноциклические гетероциклоалкильные группы и Cs-Сю-бициклические гетероциклоалкильные группы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинильные, пиперазинильные, пиперидинильные и пирролидинильные группы.
Термин "гетероциклическая группа" обозначает 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором остальные атомы кольца являются углеродом, или 7-11
членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или
ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, 1 гетероатом во множественной кольцевой системе, выбранный из N, О и S, и содержащую до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S в каждом кольце множественной кольцевой системы. Если специально не указано, гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей пендантной группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Если указано, гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены при углероде или при атоме азота, при условии, что полученное соединение является стабильным. Атом азота в гетероцикликле может быть необязательно кватернизован. Предпочтительно, чтобы общее число гетероатомов в гетероциклических группах было не более, чем 4 и чтобы общее число атомов S и О в гетероциклической группе было не более, чем 2, более предпочтительно не более, чем 1. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бензо [^тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил, дигидроизоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, пиридинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил.
Дополнительные примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, 1,1-диоксо-тиено-тетрагадротиоггиранил, 1,1-диоксотиохроманил, 1,4-диоксанил, 5-птеридинил, тетрагидроиндазолил, азетидинил, бензимидозалил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензоизоксолил, бензопиранил, бензопиразолил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоксазолинонил, бензоксазолил, бета-карболинил, карбазолил, карболинил, хроманонил, хроманил, циннолигил, кумаринил, дигидроазетидинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидробензодиоксинил,
дигидробензофуранил, дигидробензоимидазолил, дигидробензотиофенил,
дигидробензоксазолил, дигидрокумаринил, дигидроиндолил, дигидроизокумаринил, дигидроизооксазолил, дигидроизохинолинонил, дигидроизотиазолил,
дигидрооксадиазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинонил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, гексагидроазепинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил,
имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиофенил, индолинил, индолизинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинонил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксибензил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксетанил, оксопиперидинил, оксопиразолил, оксопиридинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пуринил, пиразинил, пиразолопиранизил, пиразолопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолотиофенил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридопиридинил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроимидазопиразинил,
тетрагидроимидазопиридазинил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидроимидазопиримидил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиразолопиразинил, тетрагидропиразолопиридинил, тетрагидропиразолопиримидил, тетрагидрохинолинил, тетрагидротиенил,
тетрагидротриазолопиримидил, тетрагидротриазолопиразинил, тетрагадротриазолопиридазинил, тетрагидротриазопиридинил, тетразолопиридинил, тетразолил, тиадиазолил, тиенотетрагидротиопиранил, тиенил, тиохроманил, триазинил, триазолопиразинил, триазолопиридазинил, триазолопиридил, триазолопиримидинил, триазолотиофенил и, если возможно, их N-оксиды.
Используемый здесь термин "иминогруппа" относится к группе с формулой C=N, где атом углерода кроме того содержит две одинарные связи. "Алкилиминогруппа" содержит алкильную группу, определение которой было дано выше, ковалентно связанную с атомом азота в иминогруппе. Если указано, алкильная часть алкилиминогруппы может быть необязательно замещенной.
Используемый здесь термин "тиокарбонильная" группа относится к группе с формулой C=S, где атом углерода кроме того содержит две одинарные связи.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает производные раскрытых соединений, в которых исходные вещества модифицированы путем получения их нетоксичных кислых или основных солей, и, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли минеральных и органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, нетоксичными
неорганическими или органическими кислотами. Например, общепринятые соли нетоксичных кислот включают соли, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, ециловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетобензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая кислоты, НООС-(СН2)п-СООН, где п равен от 0 до 4 и т. п. Некоторые воплощения в настоящем изобретении включают соли соляной кислоты и трифторуксусной кислоты и соединений, раскрытых здесь. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, основной или кислой части с помощью общепринятых химических методов. Обычно такие соли можно получить с помощью реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (например, гидроксида Na, Са, Mg или К, карбоната, бикарбоната и т. п.) или с помощью реакции основных форм соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если удобно, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
Термин "пролекарство" включает любые соединения, которые становятся соединениями формулы I, при введении субъекту-млекопитающему, например, в результате метаболического процессинга пролекарственного средства. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, ацетатные, формиатные, бензоатные и т п. производные функциональных групп (например, спиртовых или аминогрупп) в соединениях формулы I.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения этого изобретения означает количество, эффективное при введении человеку или субъекту, не являющемуся человеком, для обеспечения терапевтической пользы, такой как уменьшение симптомов, например, количество, эффективное для уменьшения симптомов вирусной инфекции, и предпочтительно количество, достаточное для уменьшения симптомов инфекции HCV. В некоторых случаях пациент, страдающий вирусной инфекцией, может не обнаруживать симптомов инфекции. Таким образом, терапевтическое эффективное количество
соединения является также количеством, достаточным для предупреждения
значительного повышения или значительного снижения обнаруживаемого уровня вируса или антител к вирусу в крови, сыворотке крови или тканях пациентов. Значительное повышение или снижение обнаруживаемого уровня вируса или антител к вирусу является любым обнаруживаемым изменением, которое является статистически значимым в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как Т-тест Стьюдента, если р <0,05.
Термин "репликон", используемый здесь, включает любой генетический элемент, например, плазмиду, космиду, бакмиду, фаг или вирус, способный к репликации в значительной степени под своим собственным контролем. Репликон может быть либо РНК, либо ДНК и может быть одноцепочечным или двухцепочечным.
Термины "нуклеиновая кислота" или "молекула нуклеиновой кислоты", используемые здесь, относятся к любой молекуле ДНК или РНК, или одноцепочечной, или двухцепочечной, и, если молекула одноцепочечная, то термин относится к ее комплементарной последовательности как в линейной, так и кольцевой форме. В обсуждении молекулы нуклеиновой кислоты, последовательность или структура специфической молекулы нуклеиновой кислоты может быть описана здесь в соответствии с обычным способом предоставления последовательности в направлении от 5'- к 3'-концу.
Вирусные ингибиторы
Как было раскрыто выше, изобретение обеспечивает соединения и соли формулы I, которые были определены выше.
Кроме того изобретение включает соединения и соли формулы I, которые имеют ту же химическую структуру, что и формула I, показанную выше,
но в которой значения Аь А2, Ri, R2, X, Y, Z, V и W определены следующим образом:
Ai и Аг независимо являются СрСпалкилом, Сг-С^алкенилом, Сз-Cs-циклоалкилом или частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой, или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; каждая из групп Ai и Аг содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с),
Ri R2
где
(a) независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) независимо выбирают из Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, d-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С]-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, С^Саалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (С3-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(CKkV, С2-С4алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-5 где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают в каждом случае из Сз-С8Циклоалкила, С2-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидропиридила, арила и гетероарила.
Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила;
где, по меньшей мере один из Ai и Аг является карбоциклической группой или гетероциклической группой, содержащей от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с).
X и W независимо являются О, S, NR или отсутствуют, где R является водородом или R является Ci-Сбалкилом или арил(Со-С4алкилом), каждый из которых содержит от О до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, пиано, амино, нитро, оксо, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино.
V является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-С7-циклоалкилом или отсутствует; Y является Ci-Свалкилом, Ci-Сбалкилом, замещенным Сз-С7-циклоалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-С7-циклоалкилом или отсутствует; и если V отсутствует, то отсутствует W.
Z является карбонитом, тиокарбонилом или имино.
Ri и R2 независимо являются водородом или Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или Сг-Сбалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, СгСггалоалкила и Q-С2галоалкокси; или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один
дополнительный гетероато'м, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С\-Сггалоалкила и СгСггалоалкокси.
Такие соединения будут относиться к соединениям формулы IA.
Изобретение также включает соединения и соли формулы I и IA, где X отсутствует, Y также отсутствует.
Изобретение предоставляет соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы IB, где
О S
Ai является ди-(С1-С8алкил)амино, группой ^-(С1-Сбалкил)-Лг-фенил-амино, группой N-(С1-Сбалкил)-А'-пиридил-амино, 5-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле IB через атом азота, 5-7-членной моноциклической частично ненасыщенной гетероциклической группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле IB через атом азота, 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле IB через атом углерода, который расположен рядом с атомом азота, или 8-11-членным бициклическим гетероциклоалкилом, в котором кольца сконденсированы или являются спироциклами, и который ковалентно связан в месте присоединения в формуле IB через атом азота.
Аг является Сз-Свциклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой.
Каждая из групп Ai и Аг содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где
(a) независимо выбирают из галогена, гидрокси, пиано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -S02NH2, -SH, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) независимо выбирают из Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, СгС4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Сх-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (С3-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио,
арил(Со-С4алкил)тио, Q- Сбалкилсульфинила и Ci-
Сбалкилсульфонила, и
(с) является -GRa, где G выбирают из -(CEbV, С2-С4алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают в каждом случае из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, Cs-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, С^Сггалоалкокси и фенила.
W является О, S, NR или отсутствует, где R является водородом или R является Ci-Сбалкилом или арил(Со-С4алкилом), каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, Q-Сггалоалкила, С^Сггалоалкокси, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и моно- и ди-(Сг Сбалкил)амино.
V является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-С7ЦИКлоалкилом или отсутствует; и если V отсутствует, отсутствует W.
Y является Ci-Сбалкилом, замещенным Сз-С7-циклоалкилом в количестве от 0 до 1, 5-7-членньгм моноциклическим гетероциклоалкилом или 8-11-членным бициклическим гетероциклоалкилом, в котором кольца сконденсированы или являются спироциклами; каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и СрСггалоалкокси; или Y отсутствует.
Ri и R2 независимо являются водородом или
Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или Сг-Свалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С\-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С^Сггалоалкокси; или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насьпценного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, Ci-dairKOKCH, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СрСггалоалкила и СрСггалоалкокси.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы IB, в которых V и W отсутствуют.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы IB, в которых Y
отсутствует или в которых Y является -СН2- , или в которых Y является группой -СН2-,
замещенной Сз-СбЦиклоалкилом, пирролидинилом или пиперидинилом.
Изобретение также обеспечивает соединения и соли формулы IB, в которых R\ и R2
независимо являются водородом или С1-С4алкилом; или другие воплощения формулы IB,
в которых Ri и R2 независимо являются водородом или метилом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы IB, в которых
Аг является С5-С7Циклоалкилом, фенилом, пиридилом, нафтилом, пиримидинилом,
пиразинилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом,
каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и
(с),
где:
(a) выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, СгСггалоалкила и С^Сггалоалкокси,
(b) выбирают из Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалканоила и СгСвалкоксикарбонила, и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СНг)пО(СНг)т- и -(СНг)пН(СНг)т-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают в каждом случае из Сз-С8Циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидро изохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, бензотиофенила и бензофуранила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от О до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Cjaracana, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Сг Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение также включает соединения формулы II
и их фармацевтически приемлемые соли.
В формуле II значения А2, Ri, R2, J, V и Z определяются следующим образом:
Аг является С3-С8Циклоалкилом или частично ненасыщенной или ароматической
карбоциклической группой, или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической
гетероциклической группой, содержащей от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных
из:
(а) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2,
-SH, СгСггалоалкила и СгСггалоалкокси, и
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тао, Ci-Сбалкилсульфинила и С i-Свалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг-С^кенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают в каждом случае из Сз-Сзциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, СгС4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
V является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или отсутствует. Z является карбонилом, тиокарбонилом или имино. Ri и R2 независимо являются водородом или
Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или Сг-Сбалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-С^алкокси, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси; или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насьпценного или мононенасьгщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и С^Сггалоалкокси.
Группа:
^-^ является группой формулы (1), которая является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой, в которой J является О, S или NH3, замещенным заместителями в количестве от 0 до 5, независимо выбранными из: (а), (Ь) и (с), указанными выше.
R.3 является
(d) водородом, С^Сггалоалкилом или Ci-Сггалоалкокси;
(e) Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сг-Сбалкинилом, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом) или амино(С1-Сб)алкилом;
(f) -LRb, где L выбирают из -(СНг)г-, Сг-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(CH2)rO(CH2)s-и -(CH2)rN(CH2)s-, где г и s независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Rb независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (е) и (f) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, СгС4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Некоторые воплощения изобретения имеют отношение к соединениям и солям формулы II, в которой Z является карбонилом.
Дополнительные воплощения имеют отношение к соединениям и солям формулы II, в которой V является С1-С4алкилом.
Изобретение включает соединения и соли формулы II, в которой Ri и R2 независимо являются водородом или метилом.
Кроме того, изобретение обеспечивает соединения и соли формулы И, в которой А2 является С5-С7ЦИКлоалкилом, фенилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, нафтилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а), (Ь) и (с) определены, как указано выше для этих параметров в формуле П.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулы II, в которой А2 является Сз-Суциклоалкилом, фенилом, пиридилом, нафтилом, пиримидинилом, пиразинилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а) выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -S02NH2, -SH, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) выбирают из Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалкинила, Ci-Свалкокси, С2-Сбалканоила, Ci-Свалкоксикарбонила, и (с) является -GRa, где G выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, пиперидинила, гашеразинила, морфолинила, тетрагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, бензотиофенила и бензофуранила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Gjamoma, Ci-
С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, СгСггалоалкила, С^Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение имеет отношение к соединениям и солям формулы II, в которой
v-^ является группой формулы (i), где формула (i) представляет собой гетероарильную группу, которая является пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[ <з(] оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом или
тиенилпиразолилом, ориентированными таким образом, что гетероатом J расположен рядом (отделен одной одинарной, двойной или ароматической ковалентной связью) с местом присоединения группы формулы (i) в формуле II; и группа формулы (i) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а), (Ь) и (с) определены выше как параметры формулы II.
J является S, О или NR3.
R3 является
(d) водородом, С1-С2галоалкилом или СгСггалоалкокси;
(e) Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сг-Сбалкинилом, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом) или амино(С1-Сб)алкилом; или
(f) -LRb, где L выбирают из -(СНгУ, Сг^алкенила, С2-С4алкинила, -(СНг)Г0(СН2)8-и -(CH2)rN(CH2)s-, где г и s независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Rb независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (е) и (f) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, Сх-Сггалоалкокси и фенила.
Определенные воплощения изобретения имеют отношение к соединениям и солям формулы II, в которой
^--' является группой формулы (i), где формула (!) представляет собой гетероарильную группу, которая является пиридилом,
пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[ тиенилпиразолилом, ориентированными таким образом, что гетероатом J расположен рядом (отделен одной одинарной, двойной или ароматической ковалентной связью) с местом присоединения группы формулы (i) в формуле П. Группа формулы (i) содержит от О до 5 заместителей, независимо выбранных из: (а) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С^Сггалоалкила и СгСггалоалкокси, (b) Q-Сбшгкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Свалкокси, Сг-Свалканоила, Q-Сзалкоксикарбонила, и (с) -GRa, где G выбирают из -(СНгУ, С2-С4алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Rj независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридина, бензотиофенила и бензофуранила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С^С^алкила, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, С^Сггалоалкокси и фенила. J является S, О или NR3.
R3 является (d) водородом, (е) Ci-Сбалкилом, или (f) -LRb, где L выбирают из -(СНг)г-, -(CH2)rO(CH2)s- и -(CH2)rN(CH2)s-, где г и s независимо являются 0,1,2, 3 или 4; и Rb независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила и пиридила, каждый из (е) и (f) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Gtajnouia, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СгСггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли формулы III, в которой V и W отсутствуют.
Ai Y N N
R1 R2 (III)
Значения Ai, X, Y, Z, Ri и R2 в формуле III определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. В некоторых соединениях и солях формулы III Ri и R2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли формулы IV, в которой V и W оба отсутствуют:
д/ N N
Rt R7 (TV)
Значения Ai, X, Y, Z, Ri и R2 в формуле IV определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. В некоторых соединениях и солях формулы IV Ri и R2 оба являются водородом.
Изобретение также включает соединения и соли формулы V, в которой V и W оба отсутствуют и Z является карбонилом:
О S
Значения Ai, X, Y, Ri и R2 в формуле V определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. В некоторых соединениях и солях формулы V Ri и R2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли формулы VI, в которой V является Ci-Сгалкилом и W отсутствует.
R1 R2 z=l или 2 (VI)
Значения Ai, X, Y, Z, Ri и R2 в формулах 1-4 определены так же, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. В определенных соединениях и солях формулы VI Ri и R2 оба являются водородами.
Изобретение также включает соединения и соли формулы VI, в которой X и Y отсутствуют и Z является карбонилом. Кроме того, изобретение включает соединения и соли формулы VI, в которой X является кислородом, Y является С^-Сгалкилом и Z является карбонилом.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ri и R2 независимо являются водородом или С1-С4алкилом, Сг^алкенилом или С2-С4алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, СУСггалоалкила и Q-Сггалоалкокси. В определенных соединениях и солях с указанными выше формулами Ri и
Ra независимо являются водородом, метилом или этилом. Изобретение также включает соединения и соли с указанными выше формулами, в которых Ri и R2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СиСггалоалкила и С\-Сггалоалкокси.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых R] и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, не содержащего дополнительные гетероатомы; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от О до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила и СгС4алкокси.
Например, изобретение включает соединения и соли формулы VII
Ri R* (vii)
где R4 представляет собой заместители в количестве от 0 до 2, независимо выбранные из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино и С1-С2галоалкокси. Параметры А2, А2, V, W, X, Y и Z определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. В определенных соединениях формулы VIIZ является карбонилом.
Изобретение также включает соединения и соли формулы VIII
RI R2 . (VIII)
где V и Y являются СгС4алкилом. Параметры Ai, А2, V и X определены также, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле IA. Для соединений формулы VIII предпочтительно, чтобы Ri и R2 были водородом.
Изобретение включает соединения и соли формул I, IA, III, IV, VI и VII, в которых
Z является тиокарбонилом.
Изобретение включает соединения и соли формул I, IA, III, IV, VI и VII, в которых Z является имино или (С1-Сбалкил)имино. В других воплощениях изобретение включает соединения и соли формул I, IA, III, IV, 1-4 и 1-5, в которых Z является имино или метилимино.
Изобретение включает соединения и соли формул I, IA, III, IV, VI и VII, в которых Z является карбонилом.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых X является кислородом и Y является -СН2-.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых X и Y отсутствуют.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых:
Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Св-циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; и Аг является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом.
Каждая из групп Ai и А2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных
из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, Ci-Сггалоалкила и С1-С2галоалкокси, и
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (С3-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинилаи Ci-Сбалкилсульфонила, и
с) -GRa, где G выбирают из -(СН2)П-, Сг^алкенила, Сг^алкинила, -(СНг)пО(СНг)т- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; где каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг^алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, Q-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых:
Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Св-циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; и А2 является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или фенилом, сконденсированными с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S.
группа А2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(i) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси, и
(ii) Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, С2-Сбалкенилокси, Ci-Сбалкоксикарбонила, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(Сг Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила,
(iii) -GRa, где G выбирают из -(СН2)п-5 С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СНг)т- и -(CH2)nN(CH2)m-5 где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra независимо выбирают из Сз-Свциклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, декагидрохинолинила, декагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, пиримидинила и тиенила; каждый из (ii) и (iii) содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Gtamama, С1-С4алкокси, моно- и ди-(СгС4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ai содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, СгСггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Свалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Сзалканоилокси, Ci-Сзалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг^алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где п и m независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и
гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг^алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С^Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ai является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[ (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С1-С2галоалкилаи С1-С2галоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг-С^кенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-С8Циклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ai является фенилом, нафтилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидинил-4-илом, пиримидин-5-илом, тиен-2-илом, тиен-3-илом, тиазол-4-илом, пиррол-1-илом, пиррол-2-илом, пиррол-3-илом, фуран-2-илом, фуран-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-2-илом, пиразол-4-илом, пиразол-5-илом, имидазол-1-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, имидазол-5-илом, тиазол-2-илом, тиазол-3-илом, тиазол-5-илом, 7,2,3-триазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-5-илом, оксазол-2-илом, изоксазол-4-илом, изоксазол-5-илом, изоксазол-3-илом, бензофуран-2-илом, бензофуран-3-илом, бензопиран-2-илом, бензопиран-3-илом,
бензопиран-4-илом, бензоИоксазол-2- илом, бензо[йГ]тиазол-2-илом, бензо[*/]тиофен-2-илом, 4#-хромен-2-илом, бензо[с][1,2,5]оксадиазолилом, 2,3-дигидробензо[6] [ 1,4] диоксин-2-илом, пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-илом,
дигидробензо[6][1,4]диоксин-3-илом, индол-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илом, 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-4-илом или 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-илом.
В этом воплощении группа Ai содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С1-С2галоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Сзалканоилокси, С\-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GR а, где G выбирают из -(СНг)п-5 Сг-С4алкенила, Сг-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)щ- и -(CH2)nN(CH2)m-, где п и m независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Сзциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, Q-CtaiTKOKCH, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СгСггалоалкила, СгСггалоалкокси и фенила.
Альтернативно возможными заместителями при Ai могут быть заместители в количестве от 0 до 5, выбранные из
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, Сх-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, и (с) -GRa, где G выбирают из -(СН2)"-, -(СН2)"0(СН2)т- и -(CH2)nN(CH2)m- и Ra является С3-Свциклоалкилом, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, 5- или 6-членньгм гетероарилом, содержагцим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N, инданилом и фенилом, каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С^Сдакокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С\-Сггалоалкила и С^Сггалоалкокси.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых:
Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Суциклоалкилом или С2-Сумоноциклическим гетероциклоалкилом.
Группа Ai в этом воплощении содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С^Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(СгСбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг-С^кенила, С2-С4алкинила, -(СНг)пО(СНг)т- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Gtarnaira, Ci-CtaracoKcn, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение кроме того включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Суциклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом.
Группа Ai содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С^Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, С2-Сбалкенила, С2-С6алкинила, Ci-Сбалкокси, С2-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и да-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (С3-Суциклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, Сг-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где п и m независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra
выбирают из Сз-Свциклоалкила и фенила.
Изобретение включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли
В формуле 1 значения Ai, V, W, X, Y, Z, R\ и Ra определены следующим образом: Ai является необязательно замещенным диалкиламино, необязательно змещенной арильной группой, необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероарильной группой, необязательно замещенной бициклической гетероарильной группой, имеющей 5-членное гетероарильное кольцо, сконденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенную частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую два 6-членных кольца, необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, необязательно замещенную частично ненасыщенную 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом или сконденсированную или спироциклическую 811-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов.
Аг является
формулы 1
(1)
X и W независимо являются О, S, NR или отсутствуют, где R является водородом, необязательно замещенным Ci-Сбалкилом или необязательно замещенным арил(С0-
С4алкилом).
V является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-Суциклоалкилом или отсутствует.
Y является Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкилом, замещенным Сз-Суциклоалкилом, С2-Сбалкенилом, Сз-Суциклоалкилом или отсутствует; где если V отсутствует, отсутствует W.
Z является карбонилом, тиокарбонилом, имино или Ci-Сбалкиламино.
Ri и R2 независимо являются водородом или Ri и R2 независимо являются С\-Сбалкилом, С2-Сбалкенилом или С2-Сбалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-QajiKOKcn, Ci-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насьпценного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, Ci-Cianioura, СрС^алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^Сггалоалкила и С1-С2галоалкокси.
Rio является Ci-Сбалкилом.
Каждый из Rn и Ri2 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, С2-Сбалканоила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Ri3 и RH независимо выбирают в каждом случае из водорода и СгС4алкила.
Ri5 является С4-Сбалкокси или С4-Сбалкилом.
Rie является С2-Сбалкокси или С2-Сбалкилом.
Rn представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, метила и метокси.
Изобретение также включает определенные соединения и соли формулы 1 (см. выше), которые будут отнесены к соединениям формулы 1А, где параметры А2 и R10-17 имеют то же значение, что и аналогичные параметры в указанной выше формуле 1, но где параметры Аь V, W, X, Y, Z, Ri и R2 определены следующим образом:
Ai является ди-(С1-С8алкил)амино, арильной группой, 5- или 6-членной гетероарильной группой, бициклической гетероарильной группой, имеющей 5-членное гетероарильное кольцо, сконденсированное с фенильным кольцом, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой, имеющей два 6-членных кольца, 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и О или 1 дополнительный гетероатом, частично ненасыщенной 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей, по меньшей мере один атом азота и 0 или 1
дополнительный гетероатом, или 8-11- членной бициклической гетероциклоалкильной группой, в которой кольца сконденсированы или являются спироциклами, которая соержит, по меньшей мере, один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов; каждая из групп Ai содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С^Сггалоалкила и СгСггалоалкокси,
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, С2-С8алканоилокси, Ci-Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СНгУ, Сг^алкенила, Сг-С4алкинила, -(СН2)пО(СНг)т- и -(СНг)пН(СНг)т-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, СгС^алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сг-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила;
X и W независимо являются О, S, NR или отсутствуют, где R является водородом или R является Ci-Сбалкилом или арил(Со-С4алкилом), каждый из которых содержит от О до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси и моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино.
V независимо является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-Суциклоалкилом или отсутствует.
Y является Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкилом, замещенным Сз-Суциклоалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сз-Суциклоалкилом или отсутствует; где если V отсутствует, отсутствует W.
Z является карбонилом, тиокарбонилом или имино.
Ri и R2 независимо являются водородом или Rj и R2 независимо являются Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом или Сг-Сбалкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, Ci-Сггалоалкила и СгСггалоалкокси; или Ri и R2 соединены между собой с образованием 5
7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно
содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^-Сггалоалкила и СгСггалоалкокси.
В определенных воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых Z является тиокарбонилом или Z является имино или Ci-Сбалкилимино; или в которых Z является имино или метилимино; или в которых Z является карбонилом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых X является кислородом и Y является -СНг; и также обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых X является кислородом и Y является -СН2-СН2; и, кроме того, обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых X и Y отсутствуют.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых V и W отсутствуют; или в других воплощениях V является Сх-Сгалкилом и W отсутствует.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых Ri и R2 независимо являются водородом или С1-С4алкилом, Сг^алкенилом или С2-С4алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, СгСггалоалкила и Q-Сггалоалкокси. В определенных воплощениях Ri и R2 независимо являются водородом, метилом или этилом. В другом воплощении оба Ri и R2 являются водородом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых:
Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N, S, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и Q-Сггалоалкокси. В некоторых воплощениях Ri и R2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, СрСгалкила, С1-С2.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых:
Aj является арилом, частично ненасыщенной гетероциклической группой или гетероарильной группой, замещенными заместителями в количестве от 0 до 5, независимо выбранными из (а), (Ь) и (с),
где:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С^Сггалоалкилом и Ci-Сггалоалкокси, и
(b) является Ci-Сбалкилом, Сг-Свалкенилом, Сг-Сбалкинилом, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-Сб)алкилом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом, Сг-Сбалканоилом, Сг-Свалканоилокси, С^Свалкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамидом, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамидом, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинилом и Ci-Сбалкилсульфонилом, и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, С2-С4алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбипиклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей; независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, Ci-QaiKOKCH, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, Ci-Сггалоалкила, С^Сггалоалкокси и фенила
В некоторых воплощениях
Ai в формуле 1 и формуле 1А является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[с/]оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом, тиенилпиразолилом или 4Я-хроменилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с),
где:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С1-С2галоалкилом и Ci-Сггалоалкокси,
(b) является Ci-Сбалкилом, Сг-Сбалкенилом, Сг-Свалкинилом, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-Сб)алкилом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом, Сг-Сбалканоилом, Сг-Свалканоилокси, СгСвалкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамидом, (С3-С7Циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамидом, Ci-Сбалкилтио,
арил(Со-С4алкил)тио, Cj- Сбалкилсульфинилом и Ci-Сбалкилсуль-
фонилом,и
(с) является -GRa, где G выбирают из -(СНг)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где пит независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свгхиклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, Сб-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых Ai является фенилом, нафтилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидинил-4-илом, пиримидин-5-илом, тиен-2-илом, тиен-3-илом, тиазол-4-илом, пиррол-1-илом, пиррол-2-илом, пиррол-3-илом, фуран-2-илом, фуран-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-2-илом, пиразол-4-илом, пиразол-5-илом, имидазол-1-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, имидазол-5-илом, тиазол-2-илом, тиазол-3-илом, тиазол-5-илом, /ДЗ-триазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-5-илом, оксазол-2-илом, изоксазол-4-илом, изоксазол-5-илом, изоксазол-3-илом, бензофуран-2-илом, бензофуран-3-илом, бензопиран-2-илом, бензопиран-3-илом, бензопиран-4-илом, бензо[йГ]оксазол-2-илом, бензо[б/]тиазол-2-илом, бензоИтиофен-2-илом, 4Я-хромен-2-илом, бензо[с][1,2,5]оксадиазолилом, 2,3-
дигадробензо[6][1,4]диоксин-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илом, дигидробензо[6][1,4]диоксин-3-илом, индол-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илом, 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-4-илом или 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-илом.
Каждая из групп Ai содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из:
(a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, Ci-Сггалоалкила и СгСггалоалкокси, и
(b) Ci-Сбалкила, Сг-Сбалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, Ci-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила, и
(c) -GRa, где G выбирают из -(СН2)П-, Сг-С4аженила, С2-С4алкинила, -(СНг)пО(СНг)т- и -(CH2)nN(CH2)ra-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, Сг-Сумоноциклического гетероциклоалкила, С5-
Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^Сггалоалкила, С^-Сггалоалкокси и фенила.
В некоторых воплощениях (а), (Ь) и (с) определены следующим образом:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, Ci-Сггалоалкилом и С^-Сггалоалкокси,
(b) является Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(Сг Сб)алкилом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом; и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(СНгУ, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m- и Ra является Сз-Свциклоалкилом, 5- или 6-членньгм гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из О, S и N, инданилом и фенилом. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино и СгСггалоалкила, С^Сггалоалкокси.
Альтернативно, группа Ai в формуле 1 и формуле 1А содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила, С^Сггалоалкокси, Ci-Сбалкила, Ci-Сбалкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС 1-С4алкила.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Суциклоалкилом или Сг-Сумоноциклическим гетероциклоалкилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с),
где:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -S02NH2, -SH, С1-С2галоалкилом и С^Сггалоалкокси,
(b) является Ci-Сбалкилом, С2-Сбалкенилом, Сг-Свалкинилом, Ci-Сбалкокси, С2-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-Сб)алкилом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом, Сг-Сбалканоилом, Сг-Свалканоилокси, Ci-Сзалкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамидом, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамидом, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинилом и Ci-Сбалкилсульфонилом, и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(СНг),,-, Сг^алкенила, Сг-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где п и m независимо являются 0, 1, 2, 3
или 4; и Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила, С2-С7Моноциклического гетероциклоалкила, С5-Сюбициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
В определенных воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулой 1 и формулой 1 А, в которых:
Ai является Ci-Сбалкилом, Сз-Суциклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с),
где:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, -SO2NH2, -SH, С1-С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси,
(b) является Ci-Сбалкилом, Сг-Свалкенилом, С2-Сбалкинилом, Ci-Сбалкокси, С2-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-Сб)алкилом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом, С2-Сбалканоилом, Сг-Свалканоилокси, СиСвалкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамидом, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамидом, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинилом и Ci-Сбалкилсульфонилом, и
(c) является -GRa, где G выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(CH2)nO(CH2)m- и -(CH2)nN(CH2)m-, где п и m независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ra выбирают из Сз-Свциклоалкила и фенила.
Кроме того, изобретение имеет отношение к соединениям и солям с формулами 216.
о s
к J
Формула 2
Формула 3
Формула 4
О S Щ R2
Формула 5
О S Ri Rz
Формула б
Формула 7
О S
^1 R^i
, Формула 9
Формула 11
Формула 12
Формула 13
, Формула 14
? 1
R13 RM У
А/ Y N
° /\ R13 Ru
R12
Формула 15
О 5 RI
^ Rtr
Формула 1 б
Значения Ai, X и Y в формулах 2-16 определены так же, как в формуле I, формуле IA или формуле 1.
Ri и R.2 независимо являются водородом или метилом. Rio является Ci-Сбалкилом.
Каждый из Rn и R12 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СУСггалоалкила и СгСггалоалкокси.
Rn и R14 независимо выбирают в каждом случае из водорода и метила.
R15 является С4-Сбалкокси или С4-Сбалкилом.
Ri6 является Сг-Сбалкокси или Сг-Сбалкилом.
Rn представляет собой от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, метила и метокси.
В других воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых X является NR (который определен так же, как в указанной выше формуле 1) и Y является -СН2- или -СН2-СН2. В других воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых X является О и Y является -СН2- или -СН2-СНг; или в которых X и Y отсутствуют.
Параметр A j
Изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых Ai является пиразинилом, пиридилом или хиноксолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^-Сггалоалкила и С1-С2галоалкокси.
Изобретение обеспечивает соединения и их фармакологически приемлемые соли
формул 17-29
Формула 17
О S ,0^ "X.,Дч.JL^Ai
I I
Формула 18
Формула 19
* ,(rrV
Формула 20
Формула 21
Формула 22
Формула 23
Формула 24
. Формула 25
q = 1-5 4
Формула 26
Формула 27
Формула 29
Параметры Аг, Ri и R2 в формулах 17-29 определены так же, как для указанных выше соединений формулы I и формулы IA. В определенных воплощениях параметры Ai, Ri и R2 определены так же, как для указанных выше соединений солей формулы 1. В некоторых воплощениях эти параметры определены, как указано ниже для соединений формул 17-29.
Итак, в формулах 17-29 параметры r,s, Q, X, Y, Rb R2, RISA, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R27, R285 R29 и R30 определены следующим образом: q является целым числом от 1 до 5; г является 1,2 или 3; s является 1,2 или 3;
X и Y отсутствуют, и Ri и R2 независимо являются водородом или метилом, в других воплощениях X является кислородом и Y является -СН2-.
RISA является водородом, галогеном, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкилом, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси.
Ri8 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сх-Сггалоалкила, СгСггалоалкокси и фенила.
R20 и R21 независимо выбирают из водорода и С1-С4алкила; или R20 и R2i соединены между собой с образованием Сз-С7Циклоалкильной группы.
R22 и R23 независимо выбирают из Ci-Сбалкильных групп, каждая из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и Q-Сггалоалкокси.
R24 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, -СООН, -CONH2, -S02NH2, -SH, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси, Ci-Сбалкила, Сг-Свалкенила, Сг-Сбалкинила, Ci-Сбалкокси, Сг-Сбалкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-Сб)алкила, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, Сг-Сбалканоила, Сг-Свалканоилокси, С^Свалкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-Сбалкил)карбоксамида, (Сз-С7Циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-Сбалкил)сульфонамида, Ci-Сбалкилтио, арил(Со-С4алкил)тио, Ci-Сбалкилсульфинила и Ci-Сбалкилсульфонила. В определенных воплощениях R24 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, Ci-Gtainauia, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси.
Каждый из R25 и R26 представляет собой от 0 до 3, в некоторых воплощениях от О до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, Q-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Сх-Сггалоалкила и Ci-С2галоалкокси. В определенных воплощениях изобретение включает соединения и соли формулы 24 и формулы 25, в которых R25 представляет собой заместитель ди-(С1-Сбалкил)амино и от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси.
R28 является фенилом или пиридилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, Q-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси.
R29 является водородом, метилом или этилом.
R30 является 5-членным гетероарильным заместителем, содержащим 1 атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О или S; содержащим от 0 до 2
заместителей, независимо выбранных из галогена, СгСгалкила и С^-Сгалкокси.
R31 и R32 независимо выбирают из Ci-Сбалкила и фенила; каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, СгС4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С^-Сггалоалкила и С1-С2галоалкокси.
G является О, S, S02 или NR.26; где R26 является водородом или R26 является Ci-Сбалкилом, фенилом, пиридилом или пиримидинилом, каждый из которых содержит от О до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, Ci-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и Ci-Сггалоалкокси.
Q является О, S или NR26; где R26 является водородом или R26 является Ci-Сбалкилом, фенилом, пиридилом или пиримидинилом, каждый из которых содержит от О до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, Q-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, СрСггалоалкила и Ci-Сггалоалкокси.
Изобретение включает соединения и соли формул 17-29, в которых группа Аг имеет такое же определение, как для соединений и солей с любой из указанных выше формул, например, определение для Аг в указанных выше формулах I, IA, 1 и которая не встречается в формулах 2-16. Значения Аг не встречается в формулах 2-16, так как каждая из этих структур в своем составе имеет определенную группу вместо группы Аг. Например, в формуле 3 в положении Аг имеется 4-феноксифенильная группа. Таким обарзом изобретение включает соединения и соли формул 17-29, в которых Аг является любой из групп, появляющихся в положении А2 в формулах 2-16.
Изобретение включает соединения и соли формул I, IA и 1-16, в которых группа Ai является 5-членной гетероарильной группой, выбранной из фуран-2-ила, фуран-3-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиррол-2-ила, пиррол-Зила и пиразолила, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, Ci-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила, Ci-Сггалоалкокси и фенила. В таких соединениях X может быть кислородом, и Y может быть -СН2-, или X и Y могут отсутствовать.
Изобретение включает соединения и соли формул I, IA и 1-16, в которых группа Ai является 5-членной гетероарильной группой, выбранной из фуран-2-ила, фуран-3-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиррол-2-ила, пиррол-Зила и пиразолила, каждый из которых содержит от 0 до 2 заместителей, независимо
выбранных из галогена, С1-С4алкила, Ci- С4алкокси, Ci-Сггалоалкила, Q-Сггалоалкокси и фенила, и содержит один 5-членный гетероарильный заместитель, имеющий один атом азота и О или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, этот 5-членный гетероарильный заместитель содержит от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4алкила и С1-С4алкокси. В таких соединениях X может быть кислородом, и Y может быть -CH2-, или X и Y могут отсутствовать.
Изобретение также включает соединения и соли формул I, IA и 1-16, в которых Ai является пиридин-2-илом или пиридин-3-илом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, Ci-С^алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, Ci-Сггалоалкила, Ci-С2галоалкокси и фенила. В таких соединениях X может быть кислородом, и Y может быть -СНг-, или X и Y могут отсутствовать.
Дополнительно к определенным предпочтительным соединениям формул I, IA, II и 1 и их подформулами, в которых V, W, X и Y отсутствуют, Z является карбонилом, и оба Рч и R2 являются водородом, применяют следующие условия:
Если Ai является 4-хлорфенилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является 3,4,5-триметоксйфенилом, то А2 не является 4-хлорфенилом;
Если Ai является 3-метилфенилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является 4-метоксифенилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является 2,4-дихлорфенилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является 2-нитрофенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является циклопропилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является 4-тирет-бутилфенилом, то Аг не является 4-фенилоксифенилом;
Если Ai является фенилом или фенилом, содержащим от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, нитро, Ci-Cianmna и С]-С4алкокси, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
Если Ai является бензофуран-2-илом или бензофуран-2-илом, замещенным метилом, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
Если Ai является нафтилом или тиенилом, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
Если Ai является фенилом, то Аг не является 4-(3,5-ди-трифторметилфенилокси)фенилом;
Если Ai является 1,5-диметил-2-хлорпиррол-3-илом, то Аг не является 4-(4-нитрофенилокси)-(3,5-дихлорфенилом)-; и
Если Ai является 2-галофенилом, 2,6-дигалофенилом или 2-метилфенилом, то А2
не является 4-фенилоксифенилом, содержащим от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4алкила, метокси, трифторметила, трифторметокси и трифторметилтио.
Изобретение, кроме того, включает соединения формулы 30
и их фармацевтически приемлемые соли, где:
R-зо, R31 и R33 все являются водородом; или
R30 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоСо-С2алкилом или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, и обе группы R31 и R33 являются водородом; или
R31 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоСо-С2алкилом, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоС1-С2алкокси, гидрокси(С1-С4алкилом), СгСгалканоилоксиССо-Сгалкилом), С^Сгалкилоксоацетиламино, H2N-C(0)-C(0)-HN-, моно- и ди-СгСгалкилкарбоксамидом, и обе группы R30 и R32 являются водородом; или
R31 является 5-7-членным гетероциклоалкил(Со-С2алкилом), 5-7-членным гетероциклоалкил(С1-С2алкокси), (5-7-членным гетероциклоалкил)-С(О)-, каждый из гетероциклоалкилов содержит 0 или 1 метальный или этильный заместитель; и обе группы R30 и R32 являются водородом; или
R32 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоСо-С2алкилом, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, или 5- или 6-членным гетероарилом, и обе группы R30 и R31 являются водородами;
Q является N или C-R35.
R33 является 0,1 или 2 метальными заместителями.
R34 является водородом, С4-Сюалкилом, С4-Сюалкокси, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино; или
R34 является фенил(Со-С2алкокси), С3-С10 циклоалкил(Со-С2алкокси), 5-7-членным гетероциклоалкилом, каждый из которых замещен 0 или 1 трифторметилом, трифторметокси, Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкокси или фенилом.
R35 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, трифторметилом или трифторметокси; или
R.35 является фенил(Со-Сгалкокси) или инданил(Со-С2алкокси); каждый из которых замещен 0 или 1 СгС4алкилом; или
R34 и R35 соединены между собой с образованием 5-6-членного частично ненасыщенного кольца, имеющего 1 или 2 кольцевых атомов кислдорода и замещенного О или 1 фенилом,
где R34 не является водородом, если Q является N или СН.
В изобретение включены соединения формулы 30, для которых, по меньшей мере, соблюдается одно из следующих условий:
(a) R30, R31 и R32 все являются водородом.
(b) R30 является фтором, С^Сгалкилом или 1-пирролидинилом и оба R31 и R32 являются водородом.
(c) R31 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоСо-С2алкилом, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоС1-С2алкокси, гидрокси(С 1 -С4алкилом), Сi-С2алканоилокси(Со-С2алкилом), Сi-Сгалкилоксоацетиламино, аминооксаламидо, моно- и ди-СрСгалкилкарбоксамидом, и обе группы R30 и R32 являются водородом.
(d) R31 является 5-7-членным гетероциклоалкил(Со-С2алкилом), гетероциклоалкил(С1-С2алкокси), (гетероциклоалкил)-С(О)-, в которых гетероциклоалкил является морфолинильной, тиоморфолинильной, пиперазинильной или пиперидинильной группой, каждая из которых содержит 0 или 1 метильный или этильный заместитель; и обе группы R30 и R32 являются водородом.
(e) R32 является гидроксилом, бромо, С1-С4алкилом, фуранилом, тиенилом, пиридинилом или пиримидинилом, и обе группы R30 и R31 являются водородом.
(f) Q является N.
(g) Q является C-R35.
(h) R33 является 0 заместителей, R34 является С4-Сюалкилом или С4-Сюалкокси; и R35 является водородом, галогеном, метилом, метокси или трифторметилом.
(i) R33 является 0 заместителей, R34 является водородом и R35 является фенил(Со-Сгалкокси) или инданилокси.
Изобретение включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли формул 31-34
о s fs
1 Н Н (32)
В формуле 32 Ai является 6-членной гетероарильной или гетероциклическлй группой с формулой:
%^ у*9
(хх)
(xxi)
(ххн)
(xxiii)
Или Ai является 6,6-гетероарильной, 5,6-гетероарильной или 5,5-гетероарильной группой формулы:
(xxiv)
^^^^ (xxv)
(xxvi)
(xxvii)
(xxiii)
(xxix)
At*
(xxx)
(juori)
(xxxii)
"с.
(xxxm)
(xxxiv)
В структурах xxv-xxxiv, приведенных выше, заместитель R36 представляет собой О или 1, или несколько заместителей, которые присоединены к любому из двух показанных колец.
Или Ai является 5-членной гетероарильной группой формулы:
R" (xxxv)
(xxxvi)
(xxxvii)
R3B
rn <
(xxxviii)
-•fir*
(xxxix)
Ox)
Oxi)
(Ixii)
HN\-N
Oxffi)
Также в изобретение включены соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы 33
Где в формулах 31-33:
G является О, NH или СНг.
Q является N или C-R35.
R33 является 0,1 или 2 метальными заместителями.
R34 является водородом, СгСюалкилом, СгСюалкокси, моно- и ди-(С1-Сбалкил)амино; или
R34 является фенил(Со-С2алкокси), Сз-СюЦиютоалкил(Со-С2алкокси), 5-7-членным гетероциклоалкилом, каждый из которых замещен 0 или 1 трифторметилом, трифторметокси, Ci-Сбалкилом, Ci-Сбалкокси или фенилом.
R35 является гидроксилом, галогеном, циано, СгС^алкилом, С1-С4алкокси, трифторметилом или трифторметокси; или
R35 является фенил(Со-Сгалкокси) или инданил(Со-С2алкокси); каждый из которых замещен 0 или 1 СгСдалкилом.
Где R34 не является водородом, если Q является N или СН.
R36 представляет собой 0 или 1, или более заместителей, независимо выбранных из
гидроксила, галогена, циано, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоСо-С2алкила, трифторметила и трифторметокси.
R37 является С1 -С4алкилом, который замещен 0 или 1 гидроксилом, -С(0)ОН или -C(0)NH2.
R38 представляет собой 0 или 1, или более метальных заместителей, хотя предпочтительно, чтобы R40 представлял собой 0 заместителей.
R39 и R40 независимо являются водородом или метилом, хотя предпочтительно, чтобы обе группы R39 и R40 были водородом.
R41 является водородом, Сз-С7Циклоалкил(Со-С2алкилом) или бензилом.
R42 представляет собой 0 или 1, или более пиридильных или фенильных заместителей, каждый из которых содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из галогена, гидрокси, метала или метокси.
В изобретение включены соединения формул 31-33, для которых, по меньшей мере, соблюдается одно из следующих условий:
(a) Q является N.
(b) Q является C-R35.
(c) R33 является 0 заместителей, R34 является С4-Сюалкилом или С4-Сюалкокси; и, R35 является водородом, галогеном, метилом, метокси или трифторметилом.
(d) R33 является 0 заместителей, R34 является водородом и R35 является фенил(Со-Сгалкокси).
(e) R36 является 0 заместителей.
(f) R37 является метилом.
Без намерения быть связанным рамками определенной теории предполагают, что активность соединений формулы I против вируса HCV связана с их ингибированием репликации HCV-репликона. Предпочтительные соединения формулы I демонстрируют в анализе HCV-репликона ЕС50 от приблизительно 10 мкМ или ниже, или более предпочтительно ЕС50 от приблизительно 1 мкМ или ниже, или ЕС50 от приблизительно 500 нМ или ниже, как например, в анализе, представленном в примере 7.
Предпочтительные соединения формулы I будут обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают, но не ограничиваются только ими, биологическую пользу перорального приема, низкую токсичность, низкую связываемость с сывороточными белками и желаемое полувремя жизни in vitro и in vivo.
Изобретение включает расфасованные фармацевтические композиции. Такие расфасованные композиции включают фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений и солей формулы I в контейнерах и инструкции по применению
композиций для лечения пациентов, страдающих инфекцией гепатитом С (инфекция HCV).
Фармацевтические препараты
Соединения и соли формулы I могут быть введены пациенту в виде индивидуальных соединений, однако предпочтительнее их прием в составе фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксипиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингридиентами.
Соединения общей формулы I могут быть введены перорально, локально, парентерально, с помощью ингаляции или распыления, сублингвально, трансдермально, с помощью буккального введения, ректально, в виде глазных капель или другими способами в композициях с единичными дозированными формами, содержащих обычные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, эксипиенты, адъюванты и наполнители.
В дополнение к основному веществу композиции изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких заполняющих разбавителей или капсулирующих соединений, которые пригодны для приема внутрь животными. Носители должны быть достаточно высоко очищенными и достаточно низко токсичными, чтобы считать их пригодными для введения животным, которые подвергаются лечению. Носитель может быть инертным или он сам по себе может обладать фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, применяемого вместе с соединением, должно быть достаточным для обеспечения практического количества материала для введения единичной дозы соединения.
Типичными примерами фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопка, кунжутное масло, оливковое масло и кукрузное масло; высокомолекулярные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENS, усилители биодоступности, такие как лауроил макроглицериды, включая
GELUCIRE, увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; ароматизаторы; таблетирующие вещества; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический соляной раствор и растворы фосфатного буфера.
В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного приема внутрь включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, высокомолекулярные спирты, альгиновую кислоту, растворы фосфатного буфера, эмульгаторы, изотонический соляной раствор и апирогенную воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло.
В состав фармацевтической композиции могут быть включены дополнительные активные соединения, которые не будут значительно влиять на активность соединения настоящего изобретения.
Эффективные концентрации одного или нескольких соединений настоящего изобретения, включая фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные, смешивают с подходящим фармацевтическим носителем, эксипиентами, адъювантом или наполнителем. В отдельных случаях, когда соединения настоящего изобретения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы различные способы растворения соединений. Такие способы известны специалистам в этой области техники и включают в себя, но не ограничиваются только ими, использование корастворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), использование поверхностно-активных веществ, таких как Tween, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарственные средства могут также быть использованы для составления эффективных фармацевтических композиций.
После смешивания или добавления соединений формулы I полученная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией и т. п. Тип полученной смеси зависит от набора факторов, включающих в себя предполагаемый способ применения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для улучшения симптомов болезни, нарушения или состояния, на которое направлено лечение, может определить эмпирически.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым способом,
известным в этой области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько соединений, например, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически изысканного и приятного на вкус препарата.
Композиции для перорального применения содержат от 0,1 до 99% вещества изобретения и обычно, по меньшей мере, 5% (% масс/масс) соединения настоящего изобретения. Некоторые воплощения содержат от 25% до -50% или от 5% до 75% соединения настоящего изобретения.
Жидкие композиции
Соединения изобретения могут быть включены в жидкие препараты для перорального применения, такие, например, как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, композиции, содержащие эти соединения, могут быть в виде сухого продукта для растворения в воде или другом подходящем наполнителе перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сорбитоловый сироп, метилцеллюлозу, глюкозу/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин, моноэфир сорбита и олеиновой кислоты или гуммиарабик), неводные наполнители, которые могут включать съедобные масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силильные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт), и консерванты (например, метил- или пропил-иара-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту).
Композиции для перорального применения также могут включать жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т. п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в этой области техники. Композиции для перорального применения могут содержать консерванты, ароматизаторы, подсластители, такие как сахароза или сахарин, вещества для маскировки вкуса и красители.
Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, раствор сахарозы, сорбит и вода. Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с применением подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство.
Суспензии
Что касается суспензий, типичные суспендирующие вещества включают метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие вещества включают лецитин и полисорбат 80 и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.
Водные суспензии содержат активное вещество (вещества) в смеси с эксипиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксипиенты являются суспендирующими веществами, например, натриевой карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидропропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия,
поливинилпирролидоном, трагакантовой камедью и гуммиарабиком; диспергирующими или увлажняющими веществами; возможно, фосфатидами натурального происхождения, например, лецитином, или продуктами конденсации оксида алкена с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например,
гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и гекситола, например, замещенным полиоксиэтиленсорбитом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и ангидридов гекситола, например, замещенным полиэтиленсорбитом. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или и-пропил-"ара-гидроксибензоат.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активных ингридиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус препаратов могут быть добавлены подсластители, указанные выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксидантов, например, аскорбиновой кислоты.
Эмульсии
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в виде эмульсии "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесью. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть камеди натурального происхождения, например, гуммиарабик или трагакантовая камедь,
фосфатиды натурального происхождения, например, лецитин из соевых бобов, и эфиры или неполные эфиры жирных кислот и гекситола, ангидриды, например, моноэфир сорбита и олеиновой кислоты, и продукты конденсации указанных выше неполных эфиров с этиленоксидом, например, моноэфир полиоксиэтиленсорбита и олеиновой кислоты.
Дисперсные порошки
Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькиси консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ были приведены ранее.
Таблетки и капсулы
Таблетки обычно включают традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, например, карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактозу и целлюлозу; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или сахароза; дезинтегрирующие вещества, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Глиданты, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, например, краски FD &C. Полезными вспомогательными средствами для жевательных таблеток являются подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматизаторы. Капсулы (включая составы с медленным и длительным высвобождением) обычно включают один или несколько твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов-носителей часто зависит от вторичных факторов, таких как вкус, стоимость и устойчивость при хранении.
С помощью традиционных методов такие композиции также могут быть покрыты оболочкой, обычно растворяющейся при изменении рН или во времени, для того, чтобы соединение высвобождалось в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от необходимого места применения или через различные временные промежутки для продления желаемого действия. Такие дозированные формы обычно включают, но не ограничиваются только ими, одно или несколько соединений, например, фталат ацетатцеллюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, эудрагитовые покрытия, воски и шеллак.
Композициии для перорального применения могут быть также в виде твердых
желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для инъекций и парентерального применения
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным в этой области техники применением подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ, указанных выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в растворе 1,3-бутандиола. Среди подходящих наполнителей и растворителей, которые могут применяться, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме этого, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме этого, при получении препаратов для инъекций могут быть полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения формулы I можно применять парентерально в стерильной среде. Парентеральное применение включает в себя подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные и интратекальные инъекции или способы вливания. Лекарственное средство, в зависимости от используемого наполнителя и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в наполнителе. Выгодно, чтобы адъюванты, такие как локальные анестетики, консерванты и буферные вещества могли растворяться в наполнителе. В композициях для парентерального применения носитель составляет, по меньшей мере, 90% по массе от общей массы композиции.
Суппозитории
Соединения общей формулы I можно также принимать в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксипиентом, который при обычной температуре является твердым веществом, а при ректальной температуре становится жидким, и, следовательно будет плавиться в прямой
кишке, высвобождая лекарственное средство. К таким материалам относятся какао-масло и полиэтиленгликоль.
Композиции для местного применения
Соединения настоящего изобретения могут входить в состав композиций для локального или местного применения, как, например, для местного применения на коже или слизистых оболочках, например, на слизистых глаз, в форме гелей, кремов, лосьонов, и для применения в глазах или для интрацистернального или интраспинального применения. Композиции настоящего изобретения могут быть в любой форме, включая, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, очищающие средства, увлажняющие средства, аэрозоли, кожные пластыри и т.п.
Подобные лосьоны могут входить в составы в виде 0,01-10%-ных изотонических растворов подходящих солей с рН около 5-7. Соединения настоящего изобретения могут также быть приготовлены для трансдермального введения в виде трансдермальных пластырей.
Композиции для местного применения, содержащие активный компонент, могут быть смешаны с различными материалами-носителями, известными в этой области техники, такими, например, как вода, спирты, гель Алоэ Вера, аллантоин, глицерин, масляные витамины А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, миристилпропионат PPG-2 и т. п.
Другие материалы, пригодные для использования в качестве носителей при местном применении, включают, например, смягчающие вещества, растворители, увлажнители, загустители и порошки. Примеры каждого из этих типов материалов, которые могут применяться как сами по себе, так и в смесях с одним или несколькими веществами, приведены ниже:
Смягчающие вещества, такие как стеариновый спирт, монорицинолеат глицерина, моностеарат глицерина, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковое масло, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацинат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, керосин, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат;
газы-вытеснители, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, углекислый газ и закись азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, флоридин, каолин, крахмал, смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный силикат магния-алюминия, органически модифицированная монтморрилонитовая глина, гидратированный силикат аллюминия, возогнанный кремнезем, полимер карбоксивинила, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и моностеарат этиленгликоля.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для местного применения в виде систем с высвобождением липосом, например, мелких однослойных везикул, крупных однослойных везикул и многослойных везикул. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие композиции
Другие композиции, пригодные для системной доставки соединений настоящего изобретения, включают сублингвальные, буккальные и назальные дозированные формы. Такие композиции обычно включают один или несколько растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит или маннит, и связующех веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или
гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, описанные выше.
Композиции для ингаляций обычно могут быть предоставлены в виде раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с применением обычного газа-вытеснителя (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Дополнительные компоненты
Композиции настоящего изобретения могут также дополнительно включать усилители активности. Усилитель активности может быть выбран из большого числа молекул, которые различными путями повышают противомикробные эффекты
соединений настоящего изобретения. Особого внимания заслуживает группа усилителей активности, включающая усилители проникновения через кожу и усилители абсорбции.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать дополнительные активные вещества, которые могут быть выбраны из большого числа молекул, различными путями увеличивающих противомикробные или терапевтические эффекты соединения настоящего изобретения. Если такие дополнительные активные вещества присутствуют, их обычно применяют в композициях настоящего изобретения в количестве, варьирующем от 0,01 до примерно 15%. Некоторые воплощения содержат от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе от общей массы композиции. Другие воплощения содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% по массе от общей массы композиции.
Расфасованные композиции
Изобретение включает в себя расфасованные фармацевтические композиции. Такие расфасованные композиции включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений или солей общей формулы I в упаковке и инструкции по применению композиции для лечения животного (обычно это человек), страдающего от заражения микроорганизмами, или для предотвращения заражения животного микроорганизмами.
Во всех указанных выше случаях соединения настоящего изобретения могут приниматься сами по себе или в смесях, и композиции могут также включать дополнительные лекарственные средства или эксипиенты, подходящие по показаниям.
Способы лечения
Изобретение включает способы лечения вирусных инфекций, в частности инфекций HCV, путем введения эффективных количеств одного или нескольких соединений формулы I пациентам, страдающим от вирусной инфекции. Эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для ослабления симптомов вирусной инфекции. Эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для подавления репликации вируса. Альтернативно, эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для заметного уменьшения количества вируса (вирусной нагрузки) или антител к вирусу, определяемых в тканях или телесных жидкостях.
Ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить с помощью любого
метода, известного в этой области техники. Например, ингибирование можно измерить с помощью клинического наблюдения или лабораторных тестов в виде ЕС50. Репликацию вируса гепатита С можно измерить с помощью анализа репликации HCV-репликона, такого как анализ в примере 7. В другом воплощении ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить по уменьшению продукции нуклеотидов или белков. Эффективное количество соединения формулы I может быть любым количеством, обеспечивающим уменьшение репликации HCV, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 25%, по меньшей мере, примерно на 35%, по меньшей мере, примерно на 45%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 55%, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 65%, по меньшей мере, примерно на 70%, по меньшей мере, примерно на 75%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 85%, по меньшей мере, примерно на 90%, по меньшей мере, примерно на 95%, по меньшей мере, примерно на 98%, по меньшей мере, примерно на 99% по сравнению с репликацией HCV до введения одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
В одном из воплощений настоящего изобретения ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить по уменьшению нагрузки вирусом гепатита С или количества вирусных антител, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 25%, по меньшей мере, примерно на 35%, по меньшей мере, примерно на 45%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 55%, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 65%, по меньшей мере, примерно на 70%, по меньшей мере, примерно на 75%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 85%, по меньшей мере, примерно на 90%, по меньшей мере, примерно на 95%, по меньшей мере, примерно на 98%, по меньшей мере, примерно на 99% по сравнению с нагрузкой вирусом гепатита С или количеством вирусных антител до применения одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
Способы лечения включают в себя применение соединения формулы I в количестве, достаточном для уменьшения или ослабления желтухи, утомления, черной мочи, болей в животе, потери аппетита и тошноты, связанных с инфекцией HCV.
Настоящее изобретение также включает способы лечения вирусных инфекций, отличающихся от инфекций HCV и включающих инфекции Herpes simplex (HSV), инфекции гепатитом В, ретро-вирусные инфекции, в том числе и HIV-AIDS, инфекции цитомегаловирусом (CMV), корью, свинкой, лихорадкой Ласса, инфекции гриппом А и В и инфекции пикорнавирусом.
Соединения формулы I, предположительно, ослабляют симптомы
заболевания HCV благодаря ингибированию репликации вируса гепатита С. Предоставленные здесь соединения могут обладать вируцидными свойствами, в этом случае они на самом деле убивают активные вирусы в дополнение к независимо происходящему ингибированию репликации вируса. Предоставленные соединения могут также действовать по механизмам, включающим комбинацию вируцидной активности и ингибирования репликации.
Способы лечения, охваченные в настоящем изобретении, включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску заражения вирусом, эффективного количества соединения формулы I как единственного активного компонента лечения, так и введение соединения формулы I в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами, как, например, с другим антивирусным средством, в частности, с антивирусным средством, эффективным против инфекции HCV. Настоящее изобретение включает введение одного или нескольких соединений формулы I совместно с одним или несколькими соединениями, такими как ингибитор протеазы, ингибитор полимеразы, ингибитор р7, ингибитор вирусного проникновения, ингибитор слияния, например, FUZEON (Trimeris), антифиброзное лекарственное средство, которое действует на ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH), например, MERIMEPADIB (Vertex Pharmaceuticals Inc.), синтетический тимозин альфа 1, например, ZADAXIN (SciClone Pharmaceuticals Inc.), терапевтическая вакцина, иммуномодулятор и ингибитор хеликазы.
Изобретение включает введение одного или более соединений формулы I совместно с соединениями, эффективными против HCV, включающих, но не ограниченных только ими, непегилированный интерферон альфа, ПЕГ-интерферон, ПЕГ-интерферон альфа 2Ь, рибаварин, натуральный интерферон, альбуферон, интерферон бета-la, IL-10, интерферон гамма-lb, амантадин.
Способы лечения и предотвращения заболеваний также включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску вирусной инфекции, эффективного количества соединения формулы I совместно с эффективным количеством одного или нескольких антивирусных соединений, являющихся аналогами нуклеозидов, которые включают, но не ограничиваются только ими, видарабин, ацикловир, ганцикловир, валцит (валганцикловир), пенцикловир, фамцикловир, BVDU, броавир, FIAC, FIAU, (S)-HPMPA, (S)-HPMPC, невирапин и делавирдин, нуклеозидные
аналоги ингибиторов обратной транскриптазы, такие как AZT (зидовудин), ddl (диданозин), ddC (зальцитабин), d4T (ставудин), ЗТС (ламивудин).
Способы лечения или предотвращения заболевания, кроме того,
включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску вирусной инфекции, эффективных количеств соединения формулы I совместно с эффективным количеством одного или нескольких антивирусных соединений, не являющихся нуклеозидными аналогами антивирусного соединения, которые включают, но не ограничиваются только ими, амантадин, римантадин, реленца, тамифлю и плеконарил; и ингибиторами протеаз, такими как саквинавир, ритонавир, индинавир и нелфинавир.
Способы лечения также включают ингибирование репликации HCV in vivo у пациента, инфицированного HCV, с помощью введения соединения формулы I в концентрации, достаточной для ингибирования репликации HCV-репликона in vitro. "Достаточная концентрация" соединения, вводимого пациенту, означает реально существующую концентрацию в организме пациента, необходимую для уничтожения инфекции. Такую концентрацию можно установить экспериментально, например, с помощью анализа концентрации соединения в крови, или теоретически, с помощью расчетов биодоступности.
При лечении указанных выше состояний полезен уровень дозировки порядка от примерно 0, 1 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г в день на пациента). Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения единичной дозированной формы будет различаться в зависимости от организма, принимающего лекарство, и конкретного способа применения. Единичные дозированные формы будут обычно содержать от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного компонента.
Частота приема дозировки может также варьировать в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, на которое направлено лечение. Однако для лечения большинства нарушений инфекционной природы предпочтительная схема лечения включает 4 приема в день или менее, особо предпочтительная схема лечения включает 1 или 2 приема в день.
Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность применяемого специфического соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время приема, пути введения и уровня экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению.
Синтез соединений
Объяснение получения соединений настоящего изобретения дано ниже и в
примерах 1-6. Специалистам в этой области техники понятно, что для получения соединения, включенного в настоящее изобретение, могут изменяться исходные вещества и могут быть использованы дополнительные стадии.
ПРИМЕРЫ Схемы Схема I
Общая формула I, где Z - карбонил
Общий способ получения соединений настоящего изобретения представлен на схеме I и описан в примерах синтеза далее. Как показано на схеме, хлорангидрид 1 (или бромангидрид) взаимодействует с тиоцианатом металла или аммония в подходящем растворителе, что приводит к образованию соответствующего ацилизотиоцианата 2. Взаимодействие соединения 2 с подходящим первичным (R2=H) или вторичным амином 3 приводит к образованию ацилтиомочевины 4. Дальнейшее алкилирование соединения 4, когда это необходимо, проводят с целью получения соединений общей формулы I. На
этой схеме группа Z в формуле I - карбонил. Альтернативно, соединения общей формулы I можно получить с помощью обработки первичного (R1=H) или вторичного амида 5 основанием с дальнейшим взаимодействием полученного аниона с подходящим замещенным изотиоцианатом 6, что приводит к образованию ацилтиомочевины 7. Если это необходимо, для получения соединений общей формулы I можно провести дальнейшее алкилирование соединения 7.
Реакцию образования хлорангидрида обычно проводят в растворителе. Подходящие растворители в данном случае - это инертные органические растворители, не подвергающиеся превращениям в условиях протекания реакции. Предпочтительно это простые эфиры, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран или третичный бутил-метиловый эфир; галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан или трихлорэтилен; углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, гептан или циклогексан; или фракции минеральных масел, нитрометан или ацетонитрил. Также возможно применение смесей указанных растворителей.
Реакцию хлорангидрида с тиоцианатом аммония или тиоцианатом калия обычно проводят в растворителе, в котором неорганический тиоцианат имеет среднюю растворимость. В некоторых случаях для увеличения растворимости можно добавлять воду. Процент добавленной воды может варьировать в пределах от 1 до 90%, но наиболее предпочтительно добавление 50% (об/об) воды.
В синтезе также могут быть использованы тиоцианаты других щелочных металлов. Например, тиоцианат лития обладает более высокой растворимостью в тетрагидрофуране, что, таким образом, позволяет применять меньшие количества водных компонентов. Как известно специалистам в этой области техники, в качестве противоионов тиоцианата также могут быть использованы цезий, рубидий, стронций и барий.
Пример 1. Получение бутилового эфира 4-[3-(нафталин-2-карбонил)-тиоуреидо]-бензойной кислоты
соови
2-Нафтоилхлорид (190 мг, 1 ммоль) добавляют к раствору тиоцианата аммония (200 мг, примерно 3 ммоля) в ацетоне (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют бутил-4-аминобензоат (180 мг, 0,93
ммоля). Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (2x5 мл), а затем смесью ацетон/гексан (3:1) (2x10 мл) и высушивают. Продукт (140 мг) был охарактеризован с помощью NMR ("Вгикег", 300 mHz) и MS. !Н NMR (300 mHz, CDCI3) 8 (ppm): 12,9 (s, 1Н), 9,27 (1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (d, 2H, J=6,0), 7,99 (d, 2H, J=6,0), 7,91 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 4,34 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz). MS (АРСГ) mlz 407 [M+H]+.
Пример 2. Получение бутилового эфира 4-[3-метил-3-(2-фенокси-ацетил)-тиоуреидо] бензойной кислоты
трет-ВиОК (0,55 мл 1,0 N раствора) в тетрагидрофуране (THF) добавляют к раствору фенокси-М-метилацетамида (83 мг, 0,5 ммоля) в THF (5 мл). Через 5 минут одним внесением добавляют бутил-4-изотиоцианатобензоат (118 мг, 0,5 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Неочищенную смесь фильтруют через стекловату. После очистки на силикагеле и элюции 25%-ным ЕЮАс в гексане получают требуемую ацилтиомочевину в виде желтого маслянистого вещества (20 мг).
'Н NMR (300 mHz, CDCI3): 8 12,38 (s, 1Н), 9,44 (s, 1H), 8,10 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,86 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz). MS (APCI) mlz 387 [M+H]+.
Пример 3. Синтез 1-(3-фенокси-фенил)-3-(пиридин-3-карбонил)-тиомочевины (Соединение 1)
Схема синтеза:
Соединение 1
К суспензии никотиновой кислоты (3,7 г, 30 ммолей) в метиленхлориде (35 мл) добавляют оксалил хлорид (2,8 мл, 32 ммоля), после чего добавляют 2 капли DMF. Реакцию проводят в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч и все летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Альтернативно, вместо превращения никотиновой кислоты в хлорангидрид можно использовать коммерческий препарат
солянокислого хлорангидрида никотиновой кислоты. Полученное твердое вещество ресуспендируют в смеси метиленхлорид/ацетон (1:1) (50 мл), затем добавляют тиоцианат аммония (3,5 г, 45 ммолей) в ацетоне (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 3-феноксианилин. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в воде (100 мл), после чего экстрагируют метиленхлоридом (3x75 мл). Органические фракции объединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют для удаления нерастворимых примесей и упаривают. Полученное вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем и кристаллизуют из метанола для получения требуемого продукта. MP: 144,5-145,5°С, 'Н NMR (300 mHz, DMSO): 5 12,330 (s, 1Н), 11,93 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,300 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,955 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,299 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 4H), 0,92-0,87 (t, 3H, J=7,l). MS (APCI) mlz 350,1 [M+H]+.
Пример 4. Синтез 1-(4-пентилокси-3-трифторметил-фенил)-3-(пиридин-3-карбонил)-тиомочевииы (Соединение 2) Схема 1
02NXXCF3 ^.тиг 0iNxxCFj м <юн и#о?Г^
Стадия 1. Синтез 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметил-бензола
К раствору 1-пентанола (5 мл) в обезвоженном THF (25 мл) добавляют NaH (0,7 г, 17,5 ммолей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 3,50 г (16,7 ммолей) 1-фтор-4-нитро-2-трифторметилбензола, после чего смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением воды и продукт реакции экстрагируют этилацетатом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя 33%-ным дихлорметаном в гексане. Удаление растворителя приводит к получению 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметил-бензола в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 2. Синтез 1-(4-пентшокси-3-трифторметил-фенил)-3-(пиридин-3-карбонил)-тиомочевины
Раствор 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметил-бензола (4,6 г, 16,6 ммолей) в метаноле (120 мл) гидрируют в присутствии 10%-ного Pd/C (0,2 г) водородом из баллона при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации с помощью CELITE и
концентрирования получают требуемый продукт в виде маслянистого вещества коричневатого цвета. Схема 2
Соединение 2
К суспензии солянокислого хлорангидрида никотиновой кислоты (3,6 г, 20 ммолей) в ацетоне (50 мл) добавляют раствор тиоцианата аммония (4,5 г, 60 ммолей) в ацетоне (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 4-пентилокси-З-трифторметил-анилина (4,9 г, 20 ммолей) в метиленхлориде (25 мл). Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток суспендируют в воде (100 мл), после чего экстрагируют этилацетатом (3x75 мл). Органический экстракт последовательно промывают 10%-ным водным раствором ЫаНСОз (1 раз)> водой и солевым раствором. Слой органической фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола для получения требуемого продукта 'Н NMR (300 mHz, CDC13): 5 12,34 (s, 1Н), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,91-8,88 (d, 1H, J=6,4 Hz), 8,23-8,20 (t, 1H, J=2,2 Hz), 7,85-7,81 (d, 1H, J=12 Hz), 7,54 - 7,50 (q, 2H, J=4,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,7, 1,0 Hz), 4,10-4,06 (t, 2H, J=6,3 Hz) 1,92-1,83 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 3H). MS (APCI) mlz 412,14 [M+H]+.
Пример 5. Синтез 1-[3-(дифенил-4-илметокси)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-ацетил)-тиомочевины (Соединение 3)
Схема 1. Синтез анилина
Стадия 1. 4-(3-нитро-феноксиметил)-дифенил
Смесь 3-нитро-фенола (3,5 г, 25 ммолей), 4-бромметил-дифенила (4,94 г, 20 ммолей) и карбоната калия (3,8 г, 30 ммолей) в 75 мл ацетона перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток смывают этилацетатом, промывают 1 N NaOH и солевым раствором, высушивают над сульфатом
натрия и концентрируют для получения твердого вещества. Твердое вещество промывают метанолом и высушивают при пониженном давлении для получения 4-(3-нитро-феноксиметил)-дифенила.
Стадия 2. 3-(дифенил-4-илметокси)-анилин
К раствору 4-(3-нитро-феноксиметил)-дифенила (4,6 г, 15 ммолей) в 120 мл метанола добавляют хлорид олова (II) (13,6 г, 60 ммолей). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют 4 N раствор NaOH для доведения рН до 8. Полученную смесь фильтруют через слой CELITE, фильтрат концентрируют и растворяют в этилацетате. Слой органического вещества промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное твердое вещество промывают небольшим количеством метанола для получения 3-(дифенил-4-илметокси)-анилина в виде желтого твердого вещества. MS: 276 (М+1).
Схема 2. Синтез 1-[3-(дифенил-4-илметокси)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-ацетил)-тиомочевины.
\^N^^o-^ "*> н ^n^4> K DCM Ацетон k^-KU^A^
соединение 3
Метилморфолинацетат (8,25 г, 52 ммоля) гидролизуют КОН (85%, 3,42 г, 52 ммоля) в 100 мл метанола при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток высушивают при пониженном давлении для получения 9,6 г порошка калиевой соли (100%) желтоватого цвета.
К суспензии указанной выше калиевой соли (2,75 г, 15 ммолей) в метиленхлориде (50 мл) добавляют оксалилхлорид (2,7 мл, 30 ммолей), после чего добавляют 2 капли DMF при 0°С. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Твердое вещество желтого цвета ресуспендируют в 80 мл ацетона и добавляют 2,9 г (38 ммолей) тиоцианата аммония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч до получения коричневатой суспензии. В указанную выше суспензию добавляют раствор 3-(дифенил-4-илметокси)-анилина (1,8 г, 6,7 ммоля) в 50 мл дихлорметана. Перемешивание
продолжают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления
нерастворимых солей растворитель выпаривают, а осадок растворяют в этилацетате, промывают 5%-ным водным раствором ЫаНСОз и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное вещество очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (30-50% EtOAc/гексан) и затем очищают на Prep-LC/MS для получения требуемого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 'Н NMR (300 mHz, CDC13): 5 12,20 (s, 1Н), 10,12 (brs, 1H), 7,66-7,61 (m, 5H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,507,35 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H, J=8,0,1,0 Hz), 6,93 (ddd, 1H, J=8,2,2,4, 0,8 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,84 (t, 4H, J=4,4 Hz), 3,21 (brs, 2H). MS (APCI) mlz 462 [M+H]+. Пример 6. Другие соединения арилацилтиомочевины.
Соединения, раскрытые в таблице I и таблице II получены с помощью процедур синтеза, указанных выше на схеме I и затем проиллюстрированных в примерах 1-5.
Для получения масс-спектральных данных, предоставленных для соединений таблицы II, были использованы следующие методы.
Метод А
Время удержания (TR) измеряли в градиенте 30-100% буфера В в течение более 3,00 мин с последующим пропусканием 100%-ного буфера В в течение 1 мин. Буфер А представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в воде и буфер В представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Применяли аналитическую колонку Phenomenex Luna С8 со скоростью протока 2,5 мл/мин. Все сеансы анализа HPLC/MS проводили при длине волны 220 нм на детекторе Gilson 151 UV/VIS, а затем на приборе ThermoFinnigan Surveyor MSQ.
Метод В
Время удержания (TR) измеряли в градиенте 10-100% буфера В в течение 3,00 мин с последующим пропусканием 100%-ного буфера В в течение 1 мин. Буфер А представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в воде и буфер В представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Применяли аналитическую колонку Phenomenex Luna С8 со скоростью протока 2,5 мл/мин. Все сеансы анализа HPLC/MS проводили при длине волны 220 нм на детекторе Gilson 151 UV/VIS, а затем на приборе ThermoFinnigan Surveyor MSQ.
Таблица I
№ соединения
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ
0137025
1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3 -
тиадиазол-4-
карбонил)тиомочевина
1 -(3 -(4-фенил-бензилокси)-фенил-3-(2-
морфолиноацетил)тиомочевина
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-
(хиноксалин-2-
карбонил)тиомочевина
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-(4-фенилбутаноил)тиомочевина
I т
1 -(3 -цианобензоил)-3 -(3 -бензилоксифенил)тиомочевина
1 -(3-цианобензоил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевина
С X
1 -(3 -цианобензоил)-3 -(4-пентилоксифенил)тиомочевина
1 -(3 -цианобензоил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
1 -(1 -метилпиперидин-3 -карбонил)-3-(4-
пентилоксифенил)тиомочевина
gmmSm-
СНГ4*
1 -(1 -метилпиперидин-3 -карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-
(хиноксалин-7-
карбонил)тиомочевина
1 -(4-пентилфенил)-3-(хинолин-3-карбонил)тиомочевина
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -
(хиноксалин-7-
карбонил)тиомочевина
1 -(4-(пентилфенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевина
P......Ii p
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевина
F" f",-F
1-(2-метил-5-
(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)-3-(4-
пентилокси)фенил)тиомочевина
1 -(4-пентил фенил)-3 -(1,2,3-
тиадиазол-4-
карбонил)тиомочевина
1 -(4-пентоксифенил)-3-(1,2,3-
тиадиазол-4-
карбонил)тиомочевина
1-(3-трифтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(Н-имидазо[1,2-а]гшридин-6-карбонил)тиомочевина
Таблица II
№ соединения
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ
МЕТОД
0 V
NH,
1 -(1 -(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-З -(трифторметил) фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,12 мин MS (APCI) m/z 468 [M-16]+
1 -(3 -циклопропил-4-(пентилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,02 мин MS (APCI) m/z 384 [M+HJ+
F--F
1 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,01 мин MS (APCI) m/z 442 [M+H]+
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,92 мин MS (APCI) m/z 388 ГМ+Щ+
Метиловый эфир 2-оксо-2(5-((3-(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиоуреидо)
карбонил)пиридин-2-иламино)уксусной
кислоты
HPLC(tR)= 2,32 мин MS (APCI) m/z 514 [М+Н]+
Метиловый эфир 2-(5-((3-(4-(гептилокси)фенил)тиоуреидо)карбонил) пиридин-2-иламино)-2-оксоуксусной кислоты
HPLC(tR)= 2,30 мин MS (APCI) m/z 474 [M+H]+
1-(2-(2-амино-2-
оксоацетамидо)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З -
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,06 мин MS (APCI) m/z 498 [M+H]+
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)мочевина
HPLC(tR)= 1,35 мин MS (APCI) m/z 402 [M+H]+
1-(2-( 1 Н-имидазо л-1-ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,46 мин MS (APCI) m/z 347 [M+HH-
tr^vO^-
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -(пиридин-3-ил)пропаноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,37 мин MS (APCI) m/z 372 fM+H]+
1 -(3 -фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,61 мин MS (APCI) m/z 436 [М+Н]+
1 -(4-(циклогексилметокси)-3 -фторфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,94 мин MS (APCI) m/z 388 [M+H]+
1 -(4-(4-гексилбицикло[2.2.2]октан-1 -ил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 4,35 мин MS (APCI) m/z 450 [M+H]+
1 -никотиноил-3-(4-((1 s,4r)-4-пропилциклогексил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,37 мин MS (APCI) m/z 382 [M+H]+
1 -(4-((18,4г)-4-гексшщиклогексил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 4,13 мин MS (APCI) m/z 424 [M+H]+
1 -(3-феноксифенил)-3-(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,4 мин MS (APCI) m/z 419 [М+Н]+
1-(3-бензилокси)фенил)-3-(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,40 мин MS (APCI) m/z 433 [M+H]+
1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил) тиомочевина
HPLC(tR)= 1,39 мин MS (APCI) m/z 414 [M+H]+
1 -(3 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-2-илокси) фенил)-3 -(2-(пирролидин-1 -ил) никотиноил)таомочевина
HPLC(tR)= 1,49 мин MS (APCI) m/z 459 [M+H]+
1-(2-(2-(диметиламино)этокси) никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил) тиомочевина
HPLC(tR)= 1,55 мин MS (APCI) m/z 499 [M+H]+
1 -(5-метилизоксазол-З -карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,27 мин MS (APCI) m/z 349 [М+Н]+
N-S г
1 -(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-
(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 2,41 мин MS (APCI) m/z 433 [M+H]+
1 -(3 -трет-бутш-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,05 мин MS (APCI) m/z 470 [M+H]+
1 -(2-метилникотиноил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,34 мин MS (APCI) m/z 359 [M+H]+
1 -(1,3 - диметил-1 Н-пиразол-5-карбонил)-3 -
(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил
тиомочевина
HPLC(tR)= 2,47 мин MS (APCI) m/z 428 [M+H]+
1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(2-
(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,56 мин MS (APCI) m/z 428 [M+H]+
1 -(б-(пентилокси)гшридин-З -ил)-3 -(2-
фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,09 мин MS (APCI) m/z 479 [М+Н]+
1 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3 -(2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4-карбонил)мочевина
HPLC(tR)= 2,17 мин MS (APCI) m/z 495 [M+H]+
1-(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,56 мин MS (APCI) m/z 410 [M+H]+
1 -(2,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,43 мин MS (APCI) m/z 480 [M+H]+
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3 -(6-(пентилоксипиридин-3 -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,51 мин MS (APCI) m/z 417 [M+H]+
1-(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,61 мин MS (APCI) m/z 492 [М+Н]+
1-(5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-З -
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,44 мин MS (APCI) m/z 416 [М+Н]+
1 -(5-метилизоксазол-З -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,59 мин MS (APCI) m/z 416 [M+H]+
1 -(6-(пентилокси)гшридин-3 -ил)-3 -(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,15 мин MS (APCI) m/z 352 [M+H]+
1 -(2-метил-Н-имидазол [ 1,2-а]пиридин-3 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,7 мин MS (APCI) m/z 465 [M+H]+
1 -(изоксазол-5 -карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,0 мин MS (APCI) m/z 335 [M+H]+
1 -(2-метилникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,68 мин MS (APCI) m/z 426 [М+Н]+
1 -(бензо [с] [ 1,2,5] оксадиазол-6-карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,29 мин MS (APCI) m/z 386 [M+H]+
1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил-
3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,86 мин MS (APCI) m/z 495 [M+H]+
1-(1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,31 мин MS (APCI) m/z 418 [M+H]+
1 -(2-метил-1,8-нафтиридин-З -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,88 мин MS (APCI) m/z 477 [M+H]+
1 -(2-метил-5 -(трифторметил)оксазо л-4-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,68 мин MS (APCI) m/z 484 [M+H]+
1 -(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)-3 -(1,2,3 -тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,48 мин MS (APCI) m/z 419 ГМ+Щ+
1 -(изоксазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,34 мин MS (APCI) m/z 402 ГМ+Щ+
1 -(бензо[с] [ 1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,61 мин MS (APCI) m/z 453 ГМ+Н1+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(4-
метил-1,2,3-тиадиазол-5-
карбонил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,69 мин MS (APCI) m/z 485 [M+H]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(4-метил-1,2,3 -тиадиазол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,29 мин MS (APCI) m/z 383 ГМ+Н1+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,03 мин MS (APCI) m/z 445 ГМ+Щ+
If-
1 -(2,7-диметилпиразо ло [1,5 -а]пиримидин-6-карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,3 мин MS (APCI) m/z 430 [М+Н]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,5 мин MS (APCI) m/z 442 [M+H]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(5-метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,31 мин MS (APCI) m/z 366 [M+H]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(5 -метилизоксазол-3-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,46 мин MS (APCI) m/z 366 [M+H]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-
пиридин-4-ил)тиазол-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,73 мин MS (APCI) m/z 445 [M+H]+
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-
фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,39 мин MS (APCI) m/z 496 [М+Н]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-метил-1,8-нафтиридин-З -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,72 мин MS (APCI) m/z 427 [M+H]+
\sasN
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-
метил-5-(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,69 мин MS (APCI) m/z 434 [M+H]+
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,34 мин MS (APCI) m/z 369 [M+H]+
<Д н н
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(изоксазол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,19 мин MS (APCI) m/z 352 [M+H]+
1 -(бензо[с] [ 1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(3-фтор-4-
(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,47 мин MS (APCI) m/z 403 [M+H]+
/ysA^F
--Vn-"
1 -(1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,51 мин MS (APCI) m/z 435 [М+Н]+
1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)гшридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,13 мин MS (APCI) m/z 366 [M+H]+
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,15 мин MS (APCI) m/z 362 [M+H]+
1 -(6-(пентилокси(пиридин-3 -ил)-3 -(2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,84 мин MS (APCI) m/z 428 [M+H]+
1 -(2,7-диметилпиризоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиримидин-3 -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,09 мин MS (APCI) m/z 413 [M+H]+
1 -(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-5 -карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,22 мин MS (APCI) m/z 425 [М+Н]+
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,45 мин MS (APCI) m/z 462 [M+H]+
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,42 мин MS (APCI) m/z 448 [M+H]+
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,64 мин MS (APCI) m/z 426 [M+H]+
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,57 мин MS (APCI) m/z 442 [M+H]+
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,57 мин MS (APCI) m/z 460 [M+H]+
1 -(2-(4-мети лпиперазин-1 -ил)никотинои л)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,43 мин MS (APCI) m/z 443[М+Н]+
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,71 мин MS (APCI) m/z 510 [M+H]+
1 -(3 -метил-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,69 мин MS (APCI) m/z 456 [M+H]+
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,63 мин MS (APCI) m/z 366,11 [M+H]+
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,79 мин MS (APCI) m/z 360,05 [M+H]+
jtVyY4^
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,93 мин MS (APCI) m/z 344,11 [M+H]+
100
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-гидроксиникотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,80 мин MS (APCI) m/z 378,11 [М+Н]+
101
HCT*N
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3 -(4-пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,97 мин MS (APCI) m/z 427,9 [M+H]+
102
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пиперидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,96 мин MS (APCI) m/z 426,04 [M+H]+
103
1 -(4-(метил(пентил)амино)-3-
(трифторметил)фенил-3-
никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,78 мин MS (APCI) m/z 426,01 [M+H]+
104
1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З -
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,81 мин MS (APCI) m/z 428,09 [M+H]+
105
1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,46 мин MS (APCI) m/z 365,97 [M+H]+
106
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -гидроксиникотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,66 мин MS (APCI) m/z 378,01 [М+Н]+
107
1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(пиразоле- [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,07 мин MS (APCI) m/z 452,01 [М+Щ+
108
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,88 мин MS (APCI) m/z 384,01 [M+H1+
109
1 -(4-пентилфенил)-3-(пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,0 мин MS (APCI) m/z 367,88 [M+H]+
1 -(3-феноксифенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,74 мин MS (APCI) m/z 389,76 [M+H]+
Ill
1 -(6-(пентилокси)пиримидин-3 -ил)-3 -(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,73 мин MS (APCI) m/z 384,9 [М+Н]+
112
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,91 мин MS (APCI) m/z 402,0 [M+H]+
113
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-
3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,14 мин MS (APCI) m/z 525,12 [M+H]+
114
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,72 мин MS (APCI) m/z 462,88 [M+H]+
115
1 -(2-(диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,54 мин MS (APCI) m/z 468,81 [M+H]+
116
1 -(2-ацетамидоникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,27 мин MS (APCI) m/z 470 [М+Н]+
117
(5 -((3 -(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)тиоуреидо)
карбонил)пиридин-2-ил)метилацетат
HPLC(tR)= 2,36 мин MS (APCI) m/z 482,11 [M+H]+
118
1 -(2-(гидроксиметил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,30 мин MS (APCI) m/z 441,7 [M+H]+
119
1 -никотиноил-3 -(3 -(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,99 мин MS (APCI) m/z 477,67 [M+H]+
120
1 -(3 -фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,61 мин MS (APCI) m/z 427,59 [M+H]+
121
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(2-фенилбензо [d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,65 мин MS (APCI) m/z 491,7 [М+Н]+
122
1 -(2-(морфо линометил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,75 мин MS (APCI) m/z 443,1 [M+H]+
123
1 -(2-(морфолинометил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,78 мин MS
(APCI) m/z 511,74 [M+H]+
124
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,28 мин MS (APCI) m/z 385,35 [M+H]+
125
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-
((диметиламино)метил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,18 мин MS
(APCI) m/z 421,78 [M+H]+
126
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(3-(феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,55 мин MS (APCI) m/z 407,56 [М+Н]+
127
1 -(4-(гептилокси)фенил)-3 -(2-(морфо лин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,29 мин MS (APCI) m/z 485,68 ГМ+Щ+
128
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,37 мин MS (APCI) m/z 499,77 [M+H]+
129
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,66 мин MS (APCI) m/z 463,61 [M+H]+
130
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(4-пентилфенил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 441,59 ГМ+Щ+
131
1 -(4-(гептилокси)фенил)-3 -(2-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,29 мин MS (APCI) m/z 484,64 [М+Щ+
132
1 -(2-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,71 мин MS (APCI) m/z 524,83 [M+H]+
133
1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,61 мин MS (APCI) m/z 401,64 [M+H]+
134
1 -(2-оксо-2Н-пиран-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,46 мин MS
(APCI) m/z 429,42 [M+H]+
135
1 -(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-гидроксиникотиноил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,49 мин MS (APCI) m/z 388,6 [M+H]+
136
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,90 мин MS (APCI) m/z 415,7 [М+Н]+
137
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(2-фенилбензо[ <1] [1,3]диоксол-5-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,16 мин MS (APCI) m/z 435,65 [M+H]+
138
1 -(2-(морфолинометил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,11 мин MS (APCI) m/z 449,54 [M+H]+
139
1 -(4-(гексилокси)фенил-3 -(2-
(морфолинометил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 2,44 мин MS (APCI) m/z 457,63 [M+H]+
140
1 -(4-(гептилокси)фенил-3-(2-
(морфолинометил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 2,61 мин MS (APCI) m/z 471,41 [M+H]+
141
1 -(2-(морфо линометил)никотиноил)-3 -(2-фенилбензо [d] [ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,10 мин MS (APCI) m/z 477,58 [М+Н]+
142
1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2-
карбонил)-3-(3-
феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,49 мин MS (APCI) m/z 432,1 [M+H]+
143
1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,83 мин MS (APCI) m/z 493,54 [M+H]+
144
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-морфолиноникотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,08 мин MS (APCI) m/z 447,23 [M+H]+
145
1 -(2-морфолиноникотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,87 мин MS (APCI) m/z 430,04 [M+H]+
146
1 -(2-цианоникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,38 мин MS (APCI) m/z 437,12 [М+Н]+
147
1 -(2-цианоникотиноил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,21 мин MS (APCI) m/z 387,07 [M+H]+
148
1 -(2-цианоникотиноил)-3-(6-пентилпиридин-3 -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,06 мин MS (APCI) m/z 354,02 [M+H]+
149
1 -(2-цианоникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 375,02 [M+H]+
150
1 -(2-цианоникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,23 мин MS (APCI) m/z 369,12 [M+H]+
151
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-цианоникотиноил) тиомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 389,08 [М+Щ+
152
1 -(2-(2-(морфо линоэтокси)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,65 мин MS (APCI) m/z 541,06 ГМ+Щ+
153
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(2-
морфолиноэтокси)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,51 мин MS (APCI) m/z 491,07 [М+Щ+
154
1 -(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,38 мин MS (APCI) m/z 474,14 [M+H1+
155
1 -(2-(2-(морфо линоэтокси)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,37 мин MS (APCI) m/z 479,39 [M+H]+
156
1 -(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,50 мин MS (APCI) m/z 473,2 [М+Н]+
157
1 -(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3 -(4-(пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,59 мин MS (APCI) m/z 457,14 [M+H]+
158
1-(3-(бензилокси)фенил-3-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил) тиомочевина
HPLC(tR)= 1,38 мин MS (APCI) m/z 493,13 [М+Щ+
159
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,57 мин MS (APCI) m/z 455,14 [M+H1+
160
1 -(3 -(бензил окси)фенил-3 -(2-диметиламино)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,30 мин MS (APCI) m/z 407,14 [M+H]+
161
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,32 мин MS (APCI) m/z 388,21 ГМ+Н1+
162
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,30 мин MS (APCI) m/z 393,09 [M+H]+
163
о s j^V"0-----
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,43 мин MS (APCI) m/z 387,16 [M+H]+
164
уем*7
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(4-(пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,50 мин MS (APCI) m/z 371,15 [M+H]+
165
1 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,33 мин MS (APCI) m/z 478,05 ГМ+Н]+
166
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил-3 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,20 мин MS (APCI) m/z 428,09 ГМ+Н]+
167
1 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,04 мин MS (APCI) m/z 411,07 [M+H]+
168
1 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 416,07 ГМ+Щ+
169
1 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,20 мин MS (APCI) m/z 410,12 [M+H]+
170
1 -(3 -циано-4-(пентилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,71 мин MS
(APCI) m/z 369,16 ГМ+Н]+
171
1 -(3 -бромникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,26 мин MS (APCI) m/z 491,99 [М+Н]+
172
1 -(3 -бромникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,20 мин MS (APCI) m/z 430,05 [M+H]+
173
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(3 -(пиримидин-5 -ил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,73 мин MS (APCI) m/z 428,05 [M+H]+
174
HPLC(tR)= 1,38 мин MS (APCI) m/z 426,0 [M+H]+
175
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-З -
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,08 мин MS (APCI) m/z 483,0 [M+H]+
176
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,96 мин MS (APCI) m/z 433,11 [М+Н]+
177
1 -(3 -циано-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-
(диметилкарбамоил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,78 мин MS (APCI) m/z 440,14 [M+H]+
178
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,77 мин MS (APCI) m/z 416,17 [M+H]+
179
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,71 мин MS (APCI) m/z 421,15 [M+H]+
180
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-
(диметилкарбамоил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,76 мин MS (APCI) m/z 435,1 [M+H]+
181
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,95 мин MS (APCI) m/z 415,22 [М+Н]+
182
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-цианоникотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,09 мин MS (APCI) m/z 402,95 [M+H]+
183
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,56 мин MS (APCI) m/z 479,81 [M+H]+
184
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,40 мин MS (APCI) m/z 430,00 [M+H]+
185
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)- 3-(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 2,59 мин MS (APCI) m/z 446,43 [M+H]+
186
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]
пиридин-5-карбонил)-3-(4-
(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,40 мин MS (APCI) m/z 411,83 [М+Н]+
187
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]
пиридин-5-карбонил)-3-(3-
феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,17 мин MS (APCI) m/z 417,94 [M+H]+
188
1 -(3 -цианоникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,32 мин MS (APCI) m/z 437,50 [M+H]+
189
1 -(3 -цианоникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,96 мин MS (APCI) m/z 375,21 [M+H]+
190
Метиловый эфир 5-((3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиоуреидо) карбонил)никотиновой кислоты
HPLC(tR)= 4,55 мин MS (APCI) m/z 470,26 [M+H]+
191
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-( 1 -
метилшшеразин-4-
карбонил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,30 мин MS (APCI) m/z 488,2 [М+Н]+
192
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-( 1 -
метилпиперазин-4-
карбонил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,37 мин MS (APCI) m/z 504,1 [M+H]+
193
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-( 1 -
метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,16 мин MS (APCI) m/z 490,0 [M+H]+
194
1 -(2-(1 -метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,27 мин MS (APCI) m/z 470,2 [M+H1+
195
1 -(3 -(4-пропилбензилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,94 мин MS (APCI) m/z 406 [М+Щ+
196
1 -(3 -(4-пропилбензилокси)фенил)-3 -(бензофуран-2-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 2,63 мин MS m/z 446 ГМ+Щ+
197
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,97 мин MS m/z 378;380 [М+Н]+
198
(ySAir^
1 -(бензофуран-2-карбонил)-3 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,58 мин MS m/z 417,419 [М+Н1+
199
1-(5-азидобензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,5 мин MS (APCI) m/z 492,08 [M+H]+
Таблица III
№ соединения
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ
МЕТОД
200
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-хлорникотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,00 мин MS (APCI) m/z 398,1 [M-16]+
201
1 -(2-хлорникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,13 мин MS (APCI) m/z 364 [М+Н]+
202
Этиловый эфир 5-((3-(3-феноксифенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты
HPLC(tR)= 2,25 мин MS (APCI) m/z 384,1 [M+H]+
203
Этиловый эфир 5-((3-(3-феноксифенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты
HPLC(tR)= 2,59 мин MS (APCI) m/z 461,62 [M+H]+
204
Ii JCT(tm)
Этиловый эфир 5-((3-(4-пентилфенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты
HPLC(tR)= 2,57 мин MS (APCI) m/z 439,66 ГМ+Щ+
205
1 -(4-пентилфенил)-3 -(пиримидин-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,17 мин MS (APCI) m/z 329,49 [M+H]+
206
1 -(4-феноксифенил)-3 -(пиримидин-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,77 мин MS (APCI) m/z 351,46 [М+Н]+
207
1 -(2Н-хромен-3 -карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,57 мин MS (APCI) m/z 403,1 [M+H]+
208
1 -(2Н-хромен-3 -карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,85 мин MS (APCI) m/z 417,2 [M+H]+
209
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,13 мин MS (APCI) m/z 400 [M+H]+
210
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,33 мин MS (APCI) m/z 394 [M+H]+
211
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,35 мин MS (APCI) m/z 412 ГМ+Н]+
212
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(фуран-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,86MHHMS (APCI) m/z 353 [M+H]+
213
1 -(2-(3 -метилморфо лино)ацетил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)таомочевина
HPLC(tR)= 1,39 мин MS (APCI) m/z 380,62 [М+Щ+
214
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-((2-
метоксиэтил)(метил)амино)ацетил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 5,89 мин MS (APCI) m/z 388,1 ГМ+Щ+
215
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,02 мин MS (APCI) m/z 415,2 [M+H]+
216
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,36 мин MS (APCI) m/z 400,98 [М+Н]+
217
1-(3-феноксифенил)-3-(2-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,42 мин MS (APCI) m/z 447,3 [M+H]+
218
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(2-(пирролидин-1-
ил)этил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,87 мин MS (APCI) m/z 441,3 [M+H]+
219
1 -(4-пентилфенил)-3 -(2-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,92 мин MS (APCI) m/z 425,3 [M+H]+
220
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3-(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,24 мин MS (APCI) m/z 362 [M+H]+
221
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,92 мин MS (APCI) m/z 371 [M+H]+
222
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,3 -тиадиазо л-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,92 мин MS (APCI) m/z 357 [М+Н]+
223
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-метил-5-
(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)таомочевина
HPLC(tR)= 2,20 мин MS (APCI) m/z 436 [M+H]+
224
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,97 мин MS (APCI) m/z 353 [М+Щ+
225
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,30 мин MS (APCI) m/z 331 ГМ+Н1+
226
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3 -(4-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,17 мин MS (APCI) m/z 347 [M+H1+
227
1 -(1 -метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,58 мин MS (APCI) m/z 406 [М+Щ+
228
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-(4-
хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,09 мин MS (APCI) m/z 531 [М+Н]+
229
T H н
1 -(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,14 мин MS (APCI) m/z 517 [M+H]+
230
1 -(2-(4-хлорфенил)-5-
(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(4-
пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,93 мин MS (APCI) m/z 495 [M+H]+
231
1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(1 -(4-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,57 мин MS (APCI) m/z 531 [M+H]+
232
1 -(1 -(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразо л-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,59 мин MS (APCI) m/z 517 [М+Н]+
233
1 -(1 -(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,10 мин MS (APCI) m/z 495 [M+H]+
234
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(4-метил-2-(4-
(трифторметил)фенил)тиазол-5-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,09 мин MS (APCI) m/z 528 [M+H]+
235
1-(4-метил-2-(4-
(трифторметил)фенил)тиазол-5-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,13 мин MS (APCI) m/z 514 [M+H]+
236
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-( 1 -метил-3 -(трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол-5-ил)тиофен-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,71 мин MS (APCI) m/z 517 [M+H]+
237
1 -(2-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1H-
пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(3-
феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,75 мин MS (APCI) m/z 503 [М+Н]+
238
1 -(2-(1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-
пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(4-
пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,44 мин MS (APCI) m/z 481 [M+H]+
239
1 -(2-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)тиофен-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,07 мин MS (APCI) m/z 497 ГМ+Н1+
240
1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(1 -фенил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразо л-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,37 мин MS (APCI) m/z 497 [M+H]+
241
0f F
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1 -фенил-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,38 мин MS (APCI) m/z 483 [M+H]+
242
1 -(4-пентилфенил)-3 -(1 -фенил-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразо л-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,90 мин MS (APCI) m/z 461 [M+H]+
243
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(5 -метил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,34 мин MS (APCI) m/z 443 [М+Н]+
244
1 -(5 -метил-1 -фенил-1 Н-пиразо л-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тимочевина
HPLC(tR)= 2,37 мин MS (APCI) m/z 429 [M+H]+
245
aXX
1-(3-(4-хлорфенилтио)тиофен-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,04 мин MS (APCI) m/z 499 [M+H]+
246
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-(2,3 -
дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)тиазол-
4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,74 мин MS (APCI) m/z 504 [M+H1+
247
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-(2,3 -
дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)тиазол-
4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,73 мин MS (APCI) m/z 490 [M+H]+
248
1 -(2-(2,3-дигидробензо[Ь] [1,4] диоксин-2-ил)тиазо л-4-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,31 мин MS (APCI) m/z 468 [M+H]+
249
l-(3-(бензил окси)фенил)-3-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,46 мин MS (APCI) m/z 474 [М+Н]+
250
1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,52 мин MS (APCI) m/z 460 [M+H]+
251
1 -(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,06 мин MS (APCI) m/z 438 [M+H]+
252
HPLC(tR)= 2,70 мин MS (APCI) m/z 459 [M+H]+
253
HPLC(tR)= 2,77 мин MS (APCI) m/z 445 [М+Н]+
254
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(3 -(2,6-дихлорфенил)-5 -метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,44 мин MS (APCI) m/z 514 [M+H]+
255
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,48 мин MS (APCI) m/z 500 [M+H]+
256
1 -(3 -(2,6-дихлорфенил)-5 -метилизоксазол-4-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,03 мин MS (APCI) m/z 478 [M+H]+
257
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,80 мин MS (APCI) m/z 494 [М+Н]+
258
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(2-фенил-5 -
(трифторметил)фуран-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,91 мин MS (APCI) m/z 497 [M+H]+
259
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(2-фенил-5 -
(трифторметил)фуран-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,82 мин MS (APCI) m/z 483 [M+H]+
260
1 -(4-пентилфенил)-3-(2-фенил-5-
(трифторметил)фуран-4-
карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,41 мин MS (APCI) m/z 461 [M+H]+
261
1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
262
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хинолин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,44 мин MS (APCI) m/z 413,97 [М+Н]+
263
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(хинолин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,12 мин MS (APCI) m/z 399,96 [M+H]+
264
1 -(4-пентилфенил)-3-(хинолин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,54 мин MS (APCI) m/z 377,97 [M+H]+
265
1 -(бензофуран-2-карбонил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,94 мин MS (APCI) m/z 397 [M+H]+
266
(S)-1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,84 мин MS (APCI) m/z 364 [M+H]+
267
(R)-1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,84 мин MS (APCI) m/z 364 [M+H]+
268
1 -(2-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)ацетил)-3-(4-
(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,70 мин MS (APCI) m/z 408,68 [М+Щ+
269
^Х^СУ
1 -никотиноил-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,35 мин MS (APCI) m/z 386 [M+H]+
270
1 -никотиноил-3-(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,51 мин MS (APCI) m/z 370 [M+H]+
271
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,13 мин MS (APCI) m/z 358 [M+H]+
272
1 -(4-гексилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,27 мин MS (APCI) m/z 342 [M+H]+
273
1 -(4-циклогексилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,13 мин MS (APCI) m/z 340 [M+H]+
274
1 -(3 -бензилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,83 мин MS (APCI) m/z 348 [M+H]+
275
1 -(З-феноксифенетил)-З-никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,87 мин MS (APCI) m/z 378 [М+Н]+
276
1 -(4-фенил-бензил)-3 -никотиноилтаомочевина
HPLC(tR)= 1,79 мин MS (APCI) m/z 348 [M+H]+
277
0'^ О
1 -(3 -фенилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,81 мин MS (APCI) m/z 334 [M+H]+
278
1 -(4-бензилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,83 мин MS (APCI) m/z 348 [M+H]+
279
0 S
1 -(4-фенилфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,81 мин MS (APCI) m/z 334 [M+H]+
280
1 -никотиноил-3 -(4-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,79 мин MS (APCI) m/z 350 [M+H]+
281
1 -(3 -(4-фенилбензилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,14 мин MS (APCI) m/z 440 [М+Н]+
282
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,86 мин MS (APCI) m/z 400 [M+H]+
283
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3-фторфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,90 мин MS (APCI) m/z 407 [M+H]+
284
1 -никотиноил-3 -(б-пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,84 мин MS (APCI) m/z 345 [M+H]+
285
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,99 мин MS (APCI) m/z 362 [M+H]+
286
1 -(3 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-2-илокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,91 мин MS (APCI) m/z 390 [M+H]+
287
1 -никотиноил-3 -(3 -фенэтоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,88 мин MS (APCI) m/z 378 [М+Н]+
288
P--F
1 -никотиноил-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,13 мин MS (APCI) m/z 412 [M+H]+
289
1 -никотиноил-3-(2-фенилбензо[(1][1,3]диоксол-5-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,77 мин MS (APCI) m/z 378 [M+H]+
290
1 -(4-бутилбензил)-3-никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,97 мин MS (APCI) m/z 328 [M+H]+
291
1 -(4-бутоксифенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,82 мин MS (APCI) m/z 330 [M+H]+
292
1 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-карбонил)-3-(4-
(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,32 мин MS (APCI) m/z 346 [M+H]+
293
О^А-О-0-^
1 -(1 -изопропилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,8 мин MS (APCI) m/z 391,7 [М+Н]+
294
1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-З-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,09 мин MS (APCI) m/z 464,3 [М+Щ+
295
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(пиридазин-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,64 мин MS (APCI) m/z 351 [M+H]+
296
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(пиридазин-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,86 мин MS (APCI) m/z 345 [M+H]+
297
1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(пиридазин-4-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,66 мин MS (APCI) m/z 346 [М+Щ+
298
1 -(1 -бутилпиперидин-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,02 мин MS (APCI) m/z 406 [М+Н]+
299
сУА-о-*-^
1 -(1 -бензилпиперидин-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,10 мин MS (APCI) m/z 440 [M+H]+
300
1 -(2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)ацетил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,33 мин MS (APCI) m/z 394,64 [M+H]+
301
1 -(4-гексилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,39 мин MS (APCI) m/z 407 [M+H]+
302
1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,09 мин MS (APCI) m/z 390 [M+H]+
303
1 -(4-гексилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,72 мин MS (APCI) m/z 362 [М+Н]+
304
1 -(3 -бензилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,25 мин MS (APCI) m/z 368 [M+H]+
305
1 -(3 -фенилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,18 мин MS (APCI) m/z 354 ГМ+Н1+
306
1 -(4-бензилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,27 мин MS (APCI) m/z 368 ГМ+Н]+
307
1 -(4-фенилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,18 мин MS (APCI) m/z 354 [M+H]+
308
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1 -метилпилеридин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,32 мин MS (APCI) m/z 420 [M+H]+
309
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-3-фторфенил)-3-(1 -метилшшеридин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,34 мин MS (APCI) m/z 427 [М+Н]+
310
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,44 мин MS (APCI) m/z 382 [M+H]+
311
1 -(4-фенил-фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,36 мин MS (APCI) m/z 410 [M+H]+
312
^^^^
1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-З-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,65 мин MS (APCI) m/z 432 [M+H]+
313
^гу^цоэ-о
1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(2-фенилбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил) тиомочевина
HPLC(tR)= 2,16 мин MS (APCI) m/z 398 fM+H]+
314
1 -(4-(октилокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,60 мин MS (APCI) m/z 451 [M+H]+
315
ОПfir
1 -(4-(октилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,88 мин MS (APCI) m/z 435 [М+Н]+
316
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,19 мин MS (APCI) m/z 423 [M+H]+
317
\ l н H
1 -(4-циклогексил фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,19 мин MS (APCI) m/z 405 [M+H]+
318
1 -(3 -бензилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,69 мин MS (APCI) m/z 413 [M+H]+
319
1 -(3 -фенил-фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,67 мин MS (APCI) m/z 399 [M+H]+
320
1 -(4-бензилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,72 мин MS (APCI) m/z 413 [М+Н]+
321
1 -(4-фенил-фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,68 мин MS (APCI) m/z 399 [M+H]+
322
1 -(4-феноксифенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,61 мин MS (APCI) m/z 415 [M+H]+
323
1 -(3-(4-фенил-бензилокси)фенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,19 мин MS (APCI) m/z 505 [M+H]+
324
1 -(3 -(3,4-дифторбензшюкси)фенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,75 мин MS (APCI) m/z 465 [М+Н]+
325
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,97 мин MS (APCI) m/z 427 [M+H]+
326
1 -(3 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,84 мин MS (APCI) m/z 455 [M+H]+
327
1 -(3-фенетоксифенил)-3-(1 -фенил- 1Н-пиразо л-5 -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,80 мин MS (APCI) m/z 443 [M+H]+
328
F-j-F
1 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,2 мин MS (APCI) m/z 477 [М+Н]+
329
1 -(4-бутоксифенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,75 мин MS (APCI) m/z 395 [M+H]+
330
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,4-триазин-З -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,80 мин MS (APCI) m/z 351,9 [M+H]+
331
1 -(4-пентилфенил)-3-(1,2,4-триазин-З-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,16 мин MS (APCI) m/z 330,0 [M+H]+
332
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(Н-имидазо [1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,52 мин MS (APCI) m/z 403 [M+H]+
333
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,56 мин MS (APCI) m/z 389 [М+Н]+
334
1 -(Н-имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-пенти лфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,58 мин MS (APCI) m/z 367 [M+H]+
335
1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(б-(пентилокси) пиридин-3 -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,54 мин MS (APCI) m/z 384 [M+H]+
336
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,16 мин MS (APCI) m/z 387 [M+H]+
337
1 -(2-морфолиноацетил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,65 мин MS (APCI) m/z 408 [M+H]+
338
H H
1 -(2-морфолиноацетил)-3-(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,73 мин MS (APCI) m/z 392 [M+H]+
339
этиловый эфир 2-((3-(6-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиоуреидо)карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-5-карбоновой кислоты
HPLC(tR)= 2,24 мин MS (APCI) m/z 461 [M+H]+
340
1 -(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1 -ил)ацетил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,57 мин MS (APCI) m/z 466,74 [М+Н]+
341
1 -(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1 -ил)ацетил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,71 мин MS (APCI) m/z 483,78 [M+H]+
342
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,06 мин MS (APCI) m/z 403 [M+H]+
343
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,22 мин MS (APCI) m/z 387 [M+H]+
344
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-(гексилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,39 мин MS (APCI) m/z 375 [M+H]+
345
1-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-гексилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,68 мин MS (APCI) m/z 359 [M+H]+
346
1 -(4-циклогексилфенил)-3 -(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,44 мин MS (APCI) m/z 357 [М+Н]+
347
1 -(3-бензил фенил)-3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,84 мин MS (APCI) m/z 365 [M+H]+
348
1 -(3 -фенил-фенил)-3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,85 мин MS (APCI) m/z 351 [M+H]+
349
1-(4-бензилфенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,87 мин MS (APCI) m/z 365 [M+H]+
350
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-фенилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,91 мин MS (APCI) m/z 351 [M+H]+
351
_0АйлйХТ и
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,83 мин MS (APCI) m/z 367 [М+Н]+
352
1 -(3 -(4-фенил)фенил)-3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,37 мин MS (APCI) m/z 457 [M+H]+
353
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3 -(1,5-диметил- 1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,90 мин MS (APCI) m/z 417 [M+H]+
354
о s ^уСО
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1Н)-ил)фенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,27 мин MS (APCI) m/z 406 [M+H]+
355
О 8
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)-3 -фторфенил)-3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,08 мин MS (APCI) m/z 424 [M+H]+
356
1 -(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,93 мин MS (APCI) m/z 362 [М+Н]+
357
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,16 мин MS (APCI) m/z 379 [M+H]+
358
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(3 -фенэтоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,98 мин MS (APCI) m/z 395 [M+H]+
359
F--F
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,34 мин MS (APCI) m/z 429 [M+H]+
360
1 -(5 -(2-метилтиазо л-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3-(4-
(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,09 мин MS (APCI) m/z 473 [M+H]+
361
1 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,42 мин MS (APCI) m/z 459 [М+Н]+
362
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3 -(5-(2-
метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 4,53 мин MS (APCI) m/z 445 [M+H]+
363
1-(4-гексилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,83 мин MS (APCI) m/z 429 [M+H]+
364
1 -(3 -бензилфенил)-3 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,98 мин MS (APCI) m/z 435 [M+H]+
365
о s 1^*1
1-(3-фенил-фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,94 мин MS (APCI) m/z 421 [М+Н]+
366
1-(4-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,98 мин MS (APCI) m/z 435 [M+H]+
367
о s j^Y^
1 -(4-фенил-фенил)-3 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,00 мин MS (APCI) m/z 421 [M+H]+
368
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,4-триазин-З -карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 3,92 мин MS (APCI) m/z 437 [М+Н]+
369
1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,45 мин MS (APCI) m/z 527 [M+H]+
370
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,99 мин MS (APCI) m/z 487 [M+H]+
371
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил-3 -фторфенил)-3 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,20 мин MS (APCI) m/z 494 [M+H]+
372
1 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,03 мин MS (APCI) m/z 432 [М+Н]+
373
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(5 -(2-
метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 4,23 мин MS (APCI) m/z 449 [M+H]+
374
1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазо л-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,14 мин MS (APCI) m/z 477 [M+H]+
375
1 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазо л-3 -
карбонил)-3-(3-
фенетоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,08 мин MS (APCI) m/z 465 [M+H]+
376
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-
карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,45 мин MS (APCI) m/z 499 [М+Н]+
377
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(2-
фенилбензо[ <1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,82 мин MS (APCI) m/z 465 [M+H]+
378
1-(4-бутоксифенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,05 мин MS (APCI) m/z 417 [M+H]+
379
F""{ F
1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-5-карбонил) тиомочевина
HPLC(tR)= 3,92 мин MS (APCI) m/z 413 [M+H]+
380
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,4-триазин-5-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,23 мин MS (APCI) m/z 352 [М+Н]+
381
F F+F
1-(2-морфолиноацетил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,46 мин MS (APCI) m/z 434 [M+H]+
382
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 409 [M+H]+
383
1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,98 мин MS (APCI) m/z 451 [M+H]+
384
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пирвдин-6-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,01 мин MS (APCI) m/z 397 [M+H]+
385
1 -никотиноил-3-октилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,85 мин MS (APCI) m/z 294,46 [M+H]+
386
1 -(4-(гептилокси)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 2,36 мин MS (APCI) m/z 440,67 [М+Н]+
387
1 -(бензо [d] оксазол-2-карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,02 мин MS (APCI) m/z 385,4 ГМ+Щ+
388
1 -(бензо [сЦоксазо л-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,06 мин MS (APCI) m/z 384,5 [М+Щ+
389
1 -(бензо [d] оксазол-2-карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,08 мин MS (APCI) m/z 402,6 [M+H]+
390
1 -(бензо Иоксазол-2-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,90 мин MS (APCI) m/z 390,5 [М+Щ+
391
1 -(бензо [d] оксазол-2-карбонил)-3 -(3 -(бензилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,91 мин MS (APCI) m/z 404,5 [M+H]+
392
1 -(бензо [сЦтиазо л-2-карбонил)-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,86 мин MS (APCI) m/z 442 [М+Н]+
393
1 -(бензо [сЦтиазо л-2-карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 6,37 мин MS (APCI) m/z 426 [M+H1+
394
1 -(бензо [с1]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,17 мин MS (APCI) m/z 414 [M+H]+
395
1 -(2-морфо линоацетил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,56 мин MS (APCI) m/z 398 [M+H]+
396
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-циклогексилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,26 мин MS (APCI) m/z 396 [M+H]+
397
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(3 -бензилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,49 мин MS (APCI) m/z 404 [M+H]+
398
1-(3-феноксифенетил)-3-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,45 мин MS (APCI) m/z 434 [М+Н]+
399
1 -(бензо [(1]тиазол-2-карбонил)-3 -(3 -фенил-фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,49 мин MS (APCI) m/z 390 [M+H]+
400
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-бензилфенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,47 мин MS (APCI) m/z 404 [M+H]+
401
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-фенил-фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,55 мин MS (APCI) m/z 390 [M+H]+
402
1-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)-3-(4-феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,47 мин MS (APCI) m/z 406 [M+H]+
403
1 -(3 -(4-фенил-бензилокси)фенил)-3 -(бензо[с!]тиазол-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,04 мин MS (APCI) m/z 496 [M+H]+
404
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3 -(бензо[(1]тиазол-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,50 мин MS (APCI) m/z 456 [М+Н]+
405
1 -(бензо [сЦтиазо л-2-карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,61 мин MS (APCI) m/z 401 [M+H]+
406
1 -(бензо [с!]тиазо л-2-карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,83 мин MS (APCI) m/z 418 [M+H]+
407
1 -(бензо [сЦтиазо л-2-карбонил)-3 -(3-(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-илокси) фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,65 мин MS (APCI) m/z 446 [M+H]+
408
^УДХХ-JO
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(3 -фенэтоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,58 мин MS (APCI) m/z 434 [M+H]+
409
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-З -
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 5,00 мин MS (APCI) m/z 468 [M+H]+
410
1 -(бензо [ <1]тиазол-2-карбонил)-3 -(2-фенилбензо [d] [1,3 ] диоксол-5 -ил) тиомочевина
HPLC(tR)= 4,31 мин MS (APCI) m/z 434 [М+Н]+
411
1 -(бензо [с1]тиазол-2-карбонил)-3 -(4-бутоксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 4,59 мин MS (APCI) m/z 386 [M+H]+
412
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(тиазоло [5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,06 мин MS (APCI) m/z 401,55 ГМ+Щ+
413
N-У
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(тиазоло [5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,83 мин MS (APCI) m/z 421,53 ГМ+Щ+
414
н н
1 -(2-морфолиноацетил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,16 мин MS (APCI) m/z 367,2 [M+H]+
415
1 -никотиноил-3 -(3 -(хино лин-2-илметокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,29 мин MS (APCI) m/z 415,1 ГМ+Н]+
416
1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2-
карбонил)-3-(3-
феноксифенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,49 мин MS (APCI) m/z 432,1 [М+Н]+
417
1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,29 мин MS (APCI) m/z 427,1 [M+H]+
418
1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,83 мин MS (APCI) m/z 494,1 [M+H]+
¦'"it
419
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-
с]пиридин-2-карбонил)-3-(4-
(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 0,589 мин MS (APCI) m/z 403 [M+H]+
420
1 -(2-(1 Н-имидазол-1 -ил)ацетил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 2,42 мин MS (APCI) m/z 347 [M+H]+
421
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -(пиридин-3 -ил)пропаноил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,37 мин MS (APCI) m/z 372 [M+H]+
422
1 -(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,61 мин MS (APCI) m/z 435 [М+Н]+
423
1 -(4-(циклогексилметокси)-3 -фторфенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,94 мин MS (APCI) m/z 389 [M+H]+
424
1 -(3 -(4-пропилбензилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,94 мин MS (APCI) m/z 406 [M+H]+
425
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
HPLC(tR)= 1,97 мин MS (AFASTA) m/z 378;380 [M+H]+
426
^"xXX^X"
1 -(3 -хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -
((диметиламино)метил)никотиноил)
тиомочевина
HPLC(tR)= 1,63 мин MS (APCI) m/z 469,65 [M+H]+
427
1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(4-изопропокси-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевина
HPLC(tR)= 1,59 мин MS (APCI) m/z 400,38 [M+H]+
186
1 -(4-изопропокси-З-
HPLC(tR)=
428
(трифторметил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина
1,69 мин MS (APCI) m/z 384,38 [M+H1+
158
Пример 7. Идентификация соединений, ингибирующих репликацию HCV
Соединения, заявленные здесь, были протестированы на способность ингибировать вирусную репликацию репликона гепатита С в культивируемых клетках, в которые была включена конструкция репликона HCV. Bartenschlager, et al. описали систему репликона HCV (Science, 285, pp. 110-113 (1999)). Репликонную систему предсказывают по активности антител к HCV in vivo; соединения, которые эффективны у людей, в анализе репликона неизменно свидетельствуют об активности.
В этом анализе клетки, содержащие репликон HCV, обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения, чтобы выяснить способность тестируемого соединения подавлять репликон HCV. В качестве положительного контроля клетки, содержащие репликон HCV, обрабатывают различными концентрациями интерферона альфа, известного ингибитора репликации HCV. Система анализа репликона включает неомицинфосфотрансферазу (NPT) в качестве собственного компонента репликона для того, чтобы детектировать транскрипцию продуктов репликонных генов в клетке-хозяине. Клетки, в которых репликон HCV активно реплицируется, обладают высоким уровнем NPT; уровень NPT пропорционален репликации HCV. Клетки, в которых репликон HCV не реплицируется, обладают низким уровнем NPT и поэтому не выживают после обработки неомицином. Уровень NPT каждого образца измеряют с помощью фиксирующего ИФА (captured ELISA).
Протокол для тестирования соединений на способность ингибировать вирусную репликацию репликона гепатита С в культивиуемых клетках, в которые была включена репликонная конструкция, приведен ниже.
7А. Репликон HCV и экспрессия репликона
Геном HCV состоит из единственной открытой рамки считывания (ORF), которая кодирует полипептид из 3000 аминокислот. ORF фланкирована на 5'-конце нетранслируемым участком, который служит внутренним участком посадки рибосомы (IRES), и на 3'-конце высоко консервативной последовательностью, необходимой для вирусной репликации (З'-NTR). Структурные белки, необходимые для вирусной инфекции, расположены вблизи 5'-конца ORF. Неструктурные белки, обозначенные как NS2 и NS5B, включены в оставшуюся часть ORF.
Репликон HCV содержит 5'-3', HCV-IRES, ген неомицинфосфотрансферазы (пео), IRES вируса энцефаломиокардита, который направляет трансляцию последовательностей HCV от NS3 до NS5B, и З'-NTR. Последовательность репликона HCV размещена в банке данных Geb-Bank (номер AJ242652).
159
Репликон трасфицируют в клетки Huh-7 с помощью стандартных методов, например, методом электропорации.
7В. Культивирование клеток
Оборудование и материалы включают, но не лимитируются только ими, клетки Huh-7, содержащие репликон HCV, среду культивирования (DMEM (среда Дюльбекко в модификации Игла), дополненную 10%-ной FBS, L-глутамином, незаменимьми аминокислотами, пенициллином (100 единиц/мл), стрептомицином (100 микрограммов/мл) и 500 микрограммами/мл генетицина G418), селективную среду (DMEM, дополненную 10%-ной FBS, L-глутамином и незаменимыми аминокислотами, пенициллином (100 единиц/мл) и стрептомицином (100 микрограммов/мл)), 96-луночные планшеты для тканевых культур (плоское дно), 96-луночные планшеты (U-образное дно для разведения лекарственных препаратов), интерферон альфа для положительного контроля, фиксирующий реагент (например, смесь метанол:ацетон), первичное антитело (кроличье анти-NPTII), вторичное антитело: Eu-Nl 1 и усиливающий раствор.
Клетки, содержащие репликон HCV, поддерживают высокий уровень репликации РНК-репликона при их подходящей плотности. Сверхконфлюэнция будет вызывать снижение репликации вирусной РНК. Поэтому необходимо поддерживать рост клеток в логарифмической фазе в присутствии 500 микрограммов G418 на мл. Обычно клетки необходимо пассировать дважды в неделю в разведении 1:4-6. Клетки культивировали следующим образом:
Клетки, содержащие репликон HCV, исследовали под микроскопом, чтобы убедиться в том, что они хорошо растут. Клетки один раз промывали PBS и добавляли 2 мл трипсина. Смесь клетки/трипсин инкубировали при 37°С в СОг-инкубаторе в течение 3-5 минут. Чтобы остановить реакцию трипсинолиза, после инкубации добавляли 10 мл полной среды. Клетки аккуратно встряхивали, помещали в пробирку на 15 мл и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 4 минут. Раствор трипсин/среда удаляли. Добавляли среду (5 мл) и клетки аккуратно перемешивали. Подсчитывали клетки.
Клетки затем засевали в 96-луночные планшеты в плотности 6000-7500 клеток/100 микролитров/лунку (6-7,5x105 клеток/10 мл/планшет). Затем планшеты инкубировали при 37°С в СОг-инкубаторе при 5% СОг.
Клетки исследовали под микроскопом приблизительно через 24 часа после посева и до добавления лекарственных препаратов. Если подсчет клеток и разведение были выполнены правильно, клетки на 60-70% были конфлюентны и почти все клетки должны были быть прикрепленными и равномерно распределенными в лунке.
160
1С. Обработка клеток, содержащих репликон HCV, тестируемыми соединениями
Клетки, содержащие репликон HCV, промывали один раз PBS; добавляли 2 мл трипсина. Клетки инкубировали при 37°С в С02-инкубаторе при 5% СОг в течение 3-5 минут. Добавляли 10 мл полной среды для остановки реакции. Клетки аккуратно встряхивали, помещали в пробирку на 15 мл и центрифугировали при 1200 об/мин в течение четырех минут. Раствор трипсин/среда удаляли и добавляли 5 мл среды (500 мл DMEM (высокая глюкоза) кат. №12430-054 (BRL); 50 мл 10%-ной FBS, 5% генетицина G418 (50 мг/мл, BRL 10131-035), 5 мл MEM-незаменимой аминокислоты (lOOxBRL #11140-050) и 5 мл пенициллина-стрептомицина (BRL #15140-148). Клетки и среду осторожно смешивали.
Клетки помещали в планшет с селективной средой (500 мл DMEM (BRL #21063029), 50 мл FBS (BRL#10082-147) и 5 мл MEM-незаменимой аминокислоты (lOOxBRL #11140-050)) в количестве 6000-7500 клеток/100 мкл/лунку 96-луночного планшета (6-7,5х105 клеток/10 мл/планшет). Планшеты помещали на ночь в СОг-инкубатор при 5% С02 при 37°С.
7D. Анализ
На следующее утро в 96-луночных планшетах с U-образным дном разводили лекарственные препараты (тестируемые соединения или интерферон альфа) средой или смесью среда/DMSO в зависимости от конечной концентрации, выбранной для скрининга. Обычно использовали 6 концентраций каждого тестируемого соединения в диапазоне от 10 мкМ до 0,03 мкМ. 100 мкл разведенного тестируемого соединения помещали в лунки 96-луночных планшетов, содержащих клетки с HCV-репликоном. В некоторые лунки в качестве отрицательного контроля добавляли среду без лекарственного препарата. Известно, что DMSO влияет на клеточный рост. Поэтому для скрининга единичной дозы, если применяли лекарственные препараты, разводенные в DMSO, все лунки, включая лунки с отрицательным контролем (только среда) и положительным контролем (интерферон альфа), должны были содержать одни и те же концентрации DMSO. Планшеты инкубировали при 37°С во влажной среде с 5% СОг в течение трех дней.
На четвертый день проводили количественную оценку анализа NTPII. Из планшетов выливали среду и промывали один раз 200 мкл PBS. Затем PBS декантировали и содержимое планшетов вытряхивали на бумажное полотенце, чтобы удалить остатки PBS. Клетки фиксировали in situ предварительно охлажденной (-20°С) смесью метанол:ацетон (1:1) в количестве 100 мкл/лунку, и планшеты на 30 минут оставляли при
161
2Q°C.
Фиксирующий раствор выливали из планшетов и планшеты оставляли до полного высыхания на воздухе (приблизительно 1 час). Регистрировали появление слоя высушенных клеток и невооруженным глазом подсчитывали плотность клеток в токсичных лунках. Альтернативно, выживаемость клеток можно оценить в анализе MTS, описанном ниже.
Лунки блокировали 200 мкл блокирующего раствора (10%-ная FBS; 3%-ный NGS в PBS) в течение 30 минут при комнатной температуре. Блокирующий раствор удаляли и в каждую лунку вносили по 100 мкл кроличьего анти-NPTII, разведенного 1:1000 в блокирующем растворе. Планшеты затем инкубировали 40-60 минут при комнатной температуре. После инкубации лунки промывали шесть раз раствором PBS с 0,05%-ным Твином-20. В каждую лунку вносили по 100 мкл разведенного 1:15000 козьего антитела к иммуноглобулинам кролика, конъюгированного с европием (EU), в блокирующем растворе и инкубировали при комнатной температуре в течение 30-45 минут. Планшеты снова промывали и в каждую лунку вносили по 100 мкл усиливающего раствора (Perkin Elmer #4001-0010). Каждый планшет встряхивали (при приблизительно 30 об/мин) на планшетном шейкере в течение 3 минут. Из каждой лунки в черный планшет переносили 95 мкл; сигнал EU оценивали количественно в планшетном ридере Perkin-Elmer VICTOR (EU-Lance).
Результаты тестирования
В указанном выше анализе были протестированы соединения 1-426, указанные в примерах 3-5 и таблицах I, II и III, и было показано, что они ингибируют репликацию HCV-репликона со значениями ЕС50 меньше, чем 10 мкМ.
Пример 8. Цитотоксические анализы
Чтобы убедиться, что снижение репликации репликона происходит скорее из-за активности соединения, направленной против репликона HCV, а не из-за неспецифической токсичности, проводили анализы для количественной оценки цитотоксичности соединений.
Пример 8А. Анализ клеточного белкового альбумина в тесте на цитотоксичность
Измерения клеточного белкового альбумина предоставляют еще один маркер цитотоксичности. Уровень белка, определенный с помощью анализов клеточного альбумина, также можно применять для нормирования антивирусной активности
162
соединений. При анализе белкового альбумина клетки, содержащие репликон HCV, обрабатывают в течение трех дней различными концентрациями гелиоксантина; соединения, для которого известно, что при высоких концентрациях оно является цитотоксичным. Клетки лизируют и клеточный лизат используют для связывания с прикрепленным к лункам козьим антителом к альбумину при комнатной температуре (25-28°С) в течение 3 часов. Планшет затем промывают 6 раз 1-кратным PBS. После промывания и удаления несвязавшихся белков применяют мышиное моноклональное антитело к человеческому сывороточному альбумину для связывания с альбумином в лунках планшета. Комплекс затем детектируют с помощью антитела к мышиным IgG, меченного фосфатазой, в качестве вторичного антитела.
Выживаемость клеток можно также определить с помощью анализа CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution Cell Proliferation (Promega, Madison WI), колориметрического анализа для определения количества жизнеспособных клеток. В этом методе перед фиксацией клеток в каждую лунку вносят 10-20 мкл реагента MTS в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, планшеты инкубируют при 37°С и проводят измерения оптического поглощения при 490 нм. Во время инкубации живые клетки превращают реагент MTS в продукт формазан, который поглощает при 490 нм. Поэтому поглощение при 490 нм прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре.
Прямое сравнение методов Cellular Album и MTS для определения цитотоксичности можно провести следующим образом: Клетки обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения или гелиоксантина в течение трех дней. Перед лизисом для определения альбумина, как описано выше, в каждую лунку добавляют реагент MTS в соответствии с инструкцией фирмы-производителя и инкубируют при 37°С и проводят измерения оптического поглощения при 490 нм. Затем проводят количественную оценку клеточного альбумина как описано выше.
Пример 9. Фармацевтические композиции
Примеры 9A-9G являются примерами фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I. Сокращение "V.I." обозначает соединения формулы I настоящего изобретения, являющиеся ингибиторами вируса.
Пример 9А. Пероральные капли
5 граммов V.I. растворяют в 5 мл 2-гидроксипропановой кислоты и 15 мл полиэтиленгликоля при приблизительно 60-80°С. После охлаждения до приблизительно 30-40°С добавляют 350 мл полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают. Затем
163
добавляют раствор 17,5 г натриевого сахарина в 25 мл очищенной воды. Для обеспечения раствора пероральных капель, включающего 10 мг/мл V.I, при перемешивании добавляют ароматизатор и полиэтиленгликоль q.s. (q.s. - количество, необходимое для доведения до нужного объема) до объема 500 мл.
Пример 9В. Капсулы
20 граммов V.I., 6 граммов лаурилсульфата, 56 граммов крахмала, 56 граммов лактозы, 0,8 грамма коллоидного диоксида кремния и 1,2 грамма стеарата магния энергично смешивают друг с другом. Затем полученной смесью заполняют 1000 подходящих капсул из затвердевшего желатина, включающих по 20 мг активного игредиента.
Пример 9С. Таблетки, покрытые оболочкой
Получение основы таблеток: Смесь 10 граммов V.I., 57 граммов лактозы и 20 граммов крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 0,5 граммов додецилсульфата натрия и 1,0 грамма поливинилпирролидона (KOLLIDON-K 90) в воде (приблизительный объем 20 мл). Влажную порошковую смесь просеивают, высушивают и просеивают снова. Затем добавляют 100 граммов микрокристаллической целлюлозы (AVICEL) и 15 граммов гидрогенизированного растительного масла (STEROTEX). Все тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, что приводит к получению 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Нанесение оболочки: К раствору 1,0 грамма метилцеллюлозы (Methocel 60 HG.RTM) в 7,5 мл денатурированного этанола добавляют этилцеллюлозу (0,5 грамма, ETHOCEL 22 CPS). Затем добавляют 7,5 мл дихлорметана и 0,25 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют полиэтиленгликоль (1,0 грамм) и растворяют в 7,5 мл дихлорэтане и добавляют в раствор, содержащий целлюлозу. Добавляют октадеканоат магния (0,25 грамма), 0,5 грамма поливинилпирролидона и 3 мл концентрированной цветной суспензии (OPASPRAY К-1-2109) и всю смесь гомогенизируют. Основу таблеток покрывают этой смесью в аппарате для нанесения покрытия.
Пример 9D. Растворы для инъекций
(i) 1,8 граммов метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 грамма пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 4 грамма молочной кислоты, 0,05 грамма пропиленгликоля и 4 грамма A.M. Раствор
164
охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой q.s. для инъекций, получая раствор, содержащий 4 мг/мл V.I. Раствор стерилизуют с помощью фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.
(ii) 100 граммов кислой соли V.I. изобретения растворяют в кипящей воде. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 37,5 граммов молочной кислоты (90% по массе). Раствор стерилизуют с помощью фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.
(iii) 5,00 граммов кислой соли V.I. изобретения растворяют в кипящей воде. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 2,20 граммов молочной кислоты (90% по массе). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду до 100 мл.
Пример 9Е. Гель
Соединение или соль изобретения можно получить в виде геля для местного нанесения.
Гель получают суспендированием A.M. (0,2 г - 5,0 г) в бензиловом спирте при комнатной температуре. К суспензии при перемешивании добавляют смесь гидроксипропилцеллюлозы (2,5 граммов) и деминерализованной воды (q.s. 100 г).
Пример 9F. Крем
Фаза I содержит моностеарат сорбита (2,0 г), полиоксиэтилен (20) моностеарата сорбита (1,5 г), синтетический спермацет (3,0 г), цетилстеариловый спирт (10,0 г) и 2-октилдодеканол (13,5 г). Смесь фазы I нагревали до 75°С и перемешивали.
Фаза II содержит V.I. (1,0 г). Фазу II добавляли к фазе I, перемешивали и суспендировали.
Фаза III содержит бензиловый спирт (1,0 г) и деминерализованную воду (100 г). Фазу III нагревали до 75°С и добавляли к фазе П. Крем интенсивно перемешивали и медленно охлаждали до комнатной температуры, продолжая перемешивать. После охлаждения до комнатной температуры крем гомогенизировали.
Пример 9G. Аэрозоль
Растворы активных соединений или суспензии, полученные как в примере 9D, можно также превратить в аэрозоли. С этой целью., например, 60-90%-ный раствор активного соединения смешивают с 20-40% обычного газа-вытеснителя, например, N2, N2O, СОг, пропана, бутана, галогеноуглеводородов и т.п.
165
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение является 1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-(2-морфолиноацетил)тиомочевиной; 1-(3-цианобензоил)-3-(3-бензилоксифенил)тиомочевиной; 1-(1-метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-пентилоксифенил)тиомочевиной; 1 -(1 -метилпиперидин-3 -карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-пентилфенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевиной; 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-(пентилфенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной; 1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-пентоксифенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной; 1 -(1 -(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-циклопропил-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной; 1 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(4-(гексилокси)фенил)-3-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)тиомочевиной;
метиловым эфиром 2-оксо-2-(5-((3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиоуреидо)карбонил)пиридин-2-иламино)уксусной кислоты; метиловым эфиром 2-(5-((3 -(4-(гептилокси)фенил)тиоуреидо)карбонил)пиридин-2-иламино)-2-оксоуксусной кислоты;
1-(4-пентилокси-3-трифторметилфенил)-3-(пиридин-3-карбонил)тиомочевиной; 1 -(2-(2-амино-2-оксоацетамидо)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)мочевиной;
1 -(2-(1 Н-имидазол-1 -ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -(пиридин-3 -ил)пропаноил)тиомочевиной;
166
1 -(3 -фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-(циклогексилметокси)-3-фторфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(4-(4-гексилбицикло[2.2.2]октан-1 -ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3-(4-((1з,4г)-4-пропилциклогексил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-((18,4г)-4-гексилциклогексил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(2-(пирро лидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(3 -бензил окси)фенил)-3 -(2-(пирро лидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3 -(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил)
тиомочевиной;
1 -(3 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(2-(пирро лидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(2-(даметиламино)этокси)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил) тиомочевиной;
1 -(5-метилизоксазол-З -карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевиной;
1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)
тиомочевиной;
1 -(3 -трет-бутп-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-метилникотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)
тиомочевиной;
1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(2-(пиридин-4-ил)тиазо л-4-карбонил) тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-
карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(6-(пентилоксипиридин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(5 -метилизоксазол-4-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3
167
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(5-метилизоксазол-З -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-метил-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(изоксазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-метилникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(бензо [с] [ 1,2,5]оксадиазо л-6-карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевиной;
1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил-З -(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-
карбони л)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(2-метил-1,8-нафтиридин-З -карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(изоксазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1 -(бензо[с] [ 1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)таомочевиной;
1 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(2,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3-(3-фтор-4-
(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(5-метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(5-метилизоксазол-З -карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)тиомочевиной;
168
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1,23-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(изоксазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3-(3-фтор-4-
(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной; 1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной; 1-(6-(пентилокси(пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(2,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиримидин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(3 -метил-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(4-метилпиперазин-1 -
ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-гадроксиникотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-гидроксиникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пиперидин-1 -ил)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(метил(пентил)амино)-3-(трифторметил)фенил-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(3-гидроксиникотиноил)тиомочевиной;
169
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-пентилфенил)-3-(пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-феноксифенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной; 1-(6-(пентилокси)пиримидин-3-ил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3- (пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной; 1 -(2-(морфо лин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-(морфо лин-4-карбонил)никотаноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной; 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-ацетамидоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; (5 -((3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиоуреидо)карбонил)пиридин-2-ил)метилацетатом;
1 -(2-(гидроксиметил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -никотиноил-3-(3-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной; 1 -(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(2-фенилбензо [d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)
тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(3-(феноксифенил)тиомочевиной; 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной; 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(2 -(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной; 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
170
1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)никотиноил)тиомочевиной; 1 -(2-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-оксо-2Н-пиран-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(4-(гептилокси)фенил)-3 -(2-гидроксиникотиноил)тиомочевиной; 1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(2-фенилбензо [d] [ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1 -(2-(морфолинометил)никотиноил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной; 1-(4-(гексилокси)фенил-3-(2-(морфолинометил)никотаноил) тиомочевиной; 1-(4-(гептилокси)фенил-3-(2-(морфолинометил)никотиноил) тиомочевиной; 1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(2- фeнилбeнзo[d][l,3]диoкcoл-5-ил)тиoмoчeвинoй; 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-морфолиноникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноникотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(6-пентилпиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-цианоникотиноил) тиомочевиной;
1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил) тиомочевиной;
1 -(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевиной; 1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил-3-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил) тиомочевиной;
171
1 -(2-(диметиламино)никотинои л)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)таомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил-3-(2-диметиламино)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(диметиламино)никотинои л)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -и л)тиомочевиной;
1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3 -(З-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3-ил)никотаноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметал)фенил)тиомочевиной;
1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил-3 -(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3-ил)никотаноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3-ил)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3-ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-циано-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-бромникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-бромникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(3-(пиримидин-5-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-циано-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-(димети лкарбамоил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-цианоникотиноил)тиомочевиной;
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)- 3 -(1,3-диметил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбонил) тиомочевиной;
1 -(1,3-диметил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3 -(3
172
феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-цианоникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
метиловым эфиром 5-((3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиоуреидо)
карбонил)никотиновой кислоты;
1 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(1 -метилпиперазин-4-
карбонил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(1 -метилпиперазин-4-
карбонил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(1-метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(2-(1 -метилпиперазин-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(3 -(4-пропилбензилокси)фенил)-3 -(бензофуран-2-карбонил) тиомочевиной;
1 -(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(бензофуран-2-карбонил)-3-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(5-азидобензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-хлорникотиноил)тиомочевиной; 1-(2-хлорникотиноил)-3-(феноксифенил)тиомочевиной;
этиловым эфиром 5-((3-(3-феноксифенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
этиловым эфиром 5-((3 -(3 -феноксифенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
этиловым эфиром 5-((3-(4-пентилфенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
1-(4-пентилфенил)-3-(пиримдин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(пиримдин-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(2Н-хромен-3 -карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(2Н-хромен-3-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(хинолин-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(фуран-2-карбонил)тиомочевиной;
1 -(2-(3 -метилморфолино)ацетил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
173
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)ацетил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)никотиноил)тиомочевиной;
1 -(4-пентилфенил)-3 -(2-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)никотаноил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,3 -тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(1-метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-
карбонил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(1 -(4-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(1 -(4-хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(1 -(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3 -(4-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(1-метил-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(2-( 1 -метил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3 -(4
174
пентилфенил)тиомочевиной;
1 -(2-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -ил)тиофен-5-карбонил)-3 -(4-(пентилоксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(З-феноксифенил)-З -(1 -фенил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-пентилфенил)-3 -(1 -фенил-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(5-метил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(3 -(4-хлорфенилтио)тиофен-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(3 -(бензил окси)фенил)-3 -(2-(2,3 -дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-2-ил)тиазол-4-
карбонил)тиомочевиной;
1 -(2-(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил)-3 -(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
175
1-(3-феноксифенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
1 -(Н-имидазо [ 1,2-а] пиридин-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хинолин-6-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -феноксифенил)-3 -(хино лин-6-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-пентилфенил)-3 -(хинолин-6-карбонил)тиомочевиной;
1 -(бензофуран-2-карбонил)-3 -(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной;
(S)-1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
К)-1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-никотиноилтаомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-циклогексилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-бензилфенил)-3-никотиноилтаомочевиной;
1 -(3-феноксифенетил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1 -(4-фенилбензил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(3-фенилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(4-бензил фенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3-(4-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
I -(3 -(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-илокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1 -никотиноил-3 -(3 -фенетоксифенил)тиомочевиной;
I -никотиноил-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3-(2-фенилбензо[ё][1,3]диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1 -(4-бутилбензил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-бутоксифенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(1-метил-1Д,3,6-тетращдропиридин-5-карбонил)-3-(4
176
(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1-изопропилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)-3 -(2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-З -карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-бутилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1-бензилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1 -(4-гексилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5 -карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -бензилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -фенилфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-бензилфенил)-3-(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-( 1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-
карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-фенил-фенил)-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(2-фенилбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил) тиомочевиной;
1 -(4-(октилокси)фенил)-3-(1 -фенил- 1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-(октилфенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-циклогексилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3-бензилфенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3-фенилфенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-бензилфенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-фенилфенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-феноксифенил)-3-( 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
177
1 -(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-илокси)фенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3-фенетоксифенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-бутоксифенил)-3-(1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевиной;
1 -(3-феноксифенил)-3-(1,2,4-триазин-З- карбонил)тиомочевиной;
1 -(4-пентилфенил)-3-(1,2,4-триазин-З- карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной;
1 -(Н-имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1 -(Н-имидазо [ 1,2-а] пиридин-6-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-
карбонил)тиомочевиной;
1 -(2-морфолиноацетил)-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(2-морфолиноацетил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевиной;
этиловым эфиром 2-((3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиоуреидо)карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-5-карбоновой кислоты;
1 -(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1 -ил)ацетил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1 -ил)ацетил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной; 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-гексилфенил)тиомочевиной; 1 -(4-циклогексилфенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевиной; 1 -(3 -бензилфенил)-3 -(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевиной; 1 -(3 -фенилфени л)-3 -(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевиной; 1 -(4-бензилфенил)-3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевиной; 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-фенилфенил)тиомочевиной;
178
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил) тиомочевиной; 1 -(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил) тиомочевиной;
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)фенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбонил) тиомочевиной;
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-3-фторфенил)-3-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбонил) тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной; 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3-(3 -фенетоксифенил)тиомочевиной; 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной; 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной; 1-(4-гексилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной; 1-(3-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной; 1 -(3 -фенилфенил)-3 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевиной; 1-(4-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной; 1 -(4-фенилфенил)-3 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил) тиомочевиной; 1 -(3-феноксифенил)-3-(1,2,4-триазин-3-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной; 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной;
1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -(5 -(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1 -(5 -(2-метилтиазо л-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3 -(б-(пентилокси)пиридин-З -ил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной;
1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(3-фенетоксифенил)тиомочевиной;
179
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(2-фенилбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил) тиомочевиной;
1-(4-бутоксифенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-5-карбонил) тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(1,2,4-триазин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-
(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной; 1 -никотиноил-3-октилтиомочевиной;
1-(4-(гептилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(бензо[(1]оксазол-2-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1 -(бензо [d ] оксазол-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
l-(бeнзo[d]oкcaзoл-2-кapбoнил)-3-(3-фтop-4-(пeнтилoкcи)фeнил)тиoмoчeвинoй;
l-(бeнзo[d]oкcaзoл-2-кapбoнил)-3-(3-фeнoкcифeнил)тиoмoчeвинoй;
1 -(бензо [d] оксазол-2-карбонил)-3 -(3 -(бензил окси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо^]тиазол-2-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
l-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)-3-(4-oктилфeнил)тиoмoчeвинoй;
l-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)-3-(4-oктилфeнил)тиoмoчeвинoй;
1 -(2-морфолиноацетил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(бензо Итиазол-2-карбонил)-3 -(4-циклогексилфенил)тиомочевиной;
l-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)-3-(4-бeнзилфeнил)тиoмoчeвинoй;
1 -(3 -феноксифенетил)-3 -(бензо |Ч1]тиазол-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензоИтиазол-2-карбонил)-3-(3-фенилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо^]тиазол-2-карбонил)-3-(4-бензилфенил)тиомочевиной;
l-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)-3-(4-фeнилфeнил)тиoмoчeвинoй;
1 -(бензо Итиазол-2-карбонил)-3 -(4-феноксифенил)тиомочевиной;
l-(3-(4-фeнилбeнзилoкcи)фeнил)-3-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)тиoмoчeвинoй;
i-(3-(3,4-дифтopбeнзилoкcи)фeнил)-3-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)тиoмoчeвинoй;
1-(бензо^]тиазол-2-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
l-(бeнзo[d]тиaзoл-2-кapбoнил)-3-(3-фтop-4-(пeнтилoкcи)фeнил)тиoмoчeвинoй;
180
1-(бензо[(1]тиазол-2-карбонил)-3-(3-(2,3-дигидро-Ш-инден-2-илокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)-3-(3-фенетоксифенил)тиомочевиной;
1-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1 -(бензо [с!]тиазол-2-карбонил)-3 -(2-фенилбензо [d] [ 1,3] диоксол-5-ил) тиомочевиной;
1-(бензо(^]тиазол-2-карбонил)-3-(4-бутоксифенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(тиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевиной;
1 -(3 -(бензи локси)фенил)-3 -(тиазоло [5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3-(3-(хинолин-2-илметокси)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-
ил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1 -(2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3 -(3 -(пиридин-3 -ил)пропаноил)тиомочевиной; 1 -(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 -ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной; 1-(4-(циклогексилметокси)-3-фторфенил)-3-никотиноилтиомочевиной; 1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной; 1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(3-((диметиламино)метил)никотиноил)тиомочевиной; 1 -(3 -гидроксиникотиноил)-3 -(4-изопропокси-З -(трифторметил)фенил)тиомочевиной или 1-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по п. 1 вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксипиентом.
3. Применение соединения или соли по п. 1 для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусной инфекции.
4. Применение по п. 3, где вирусная инфекция является инфекцией гепатитом С.
5. Способ ингибирования репликации HCV, включающий контакт соединения или соли по п. 1 с клеткой, которая инфицирована вирусом гепатита С, в котором ингибируется репликация вируса гепатита С.
181
6. Расфасованная фармацевтическая композиция, включающая фармацевтическую композицию по п. 2, в контейнере вместе с инструкцией по применению композиции для лечения вирусной инфекции.
7. Расфасованная фармацевтическая композиция по п. 6, где вирусная инфекция является инфекцией гепатитом С.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2, в котором композиция разработана для перорального введения.
9. Фармацевтическая композиция по п. 2, в котором композиция разработана как жидкость для инъекций, аэрозоль, крем, гель, таблетка, капсула, сироп, глазной раствор или трансдермальный пластырь.
10. Способ лечения или предупреждения инфекции вирусом гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом способе, способ, включающий введение субъекту соединения или соли по п. 1 в количестве, достаточном для лечения или предупреждения инфекции вирусом гепатита С.