Настоящее изобретение относится к способу получения ингибитора АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-(((1S)-1-(этоксикарбонил)бутил)амино)-1-оксопропил)октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, а также промежуточных продуктов, которые можно применять при указанном способе.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к способу получения ингибитора АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-(((1S)-1-(этоксикарбонил)бутил)амино)-1-оксопропил)октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, а также промежуточных продуктов, которые можно применять при указанном способе.

 

---

WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРИНДОПРИЛА И ЕГО СОЛЕЙ.
Настоящее изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения периндоприла и к соли, используемой в качестве промежуточного соединения при синтезе периндоприла.
Периндоприл, предпочтительно его mpem-бутиламиновая соль, является соединением, обладающим способностью ингибировать ангиотензин-превращающий фермент (АПФ).
Существует потребность в улучшенном способе синтеза периндоприла для использования в промышленных масштабах, с помощью которого можно достичь высокой чистоты и высокого выхода конечного продукта без образования нежелательных побочных продуктов.
Периндоприл, химическое наименование которого (2S,3aS,7aS)-1 -((2S)-2-(((1 S)-1 -(этоксикарбонил)бутил)амино)-1 -оксопропил)октагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, раскрыт в ЕР 49 658. Описанный в этом источнике синтез является многостадийным процессом и включает разделение изомеров колоночной хроматографией.
ЕР 308 341 описывает улучшенный способ крупномасштабного синтеза периндоприла в форме трет-бутиламиновой соли. П-толуолсульфоновую соль бензилового эфира (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты и N-((S)-1-
WO 2005/113500 2 PCT/EP2005/005048
карбетоксибутил)-1_-аланин подвергают взаимодействию в присутствии триэтиламина, КМ-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. После завершения реакции получают бензиловый эфир периндоприла, который сжижают, подвергают лиофильной сушке и превращают в соль с mpem-бутиламином в этилацетате.
В WO 01/58868 раскрыто использование более низкого соотношения п-толуолсульфоновой соли бензилового эфира (2S,3aS,7aS)- октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, N-((S)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина, триэтиламина, N,N-
дициклогексилкарбодиимида и 1- гидроксибензотриазола с целью уменьшить образование побочных продуктов реакции между бензиловым эфиром периндоприла и N,N-дициклогексилкарбодиимидом. Несмотря на низкое соотношение, побочные продукты все равно присутствуют.
В WO 03/064388 раскрыт синтез периндоприла без побочных продуктов реакции с N.N-дициклогексилкарбодиимидом. Реакцию проводят между (28,За8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой и хлоридом-1Ч-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина, защищенного N-ацилом. Хлорангидрид получают с использованием тионил хлорида и предварительно защищенного М-((8)-1-карбетоксибутил)-1.-аланина. Недостатком указанного способа является низкий выход, получаемый после конденсации и удаления защитной группы, а именно всего лишь от 35 до 55%.
Было неожиданно обнаружено, что с помощью настоящего изобретения, направленного на разработку метода синтеза периндоприла с использованием незащищенного-Ы-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина в форме его хлорангидрида или соли хлорангидрида можно избежать вышеупомянутых недостатков.
К основным преимуществам настоящего изобретения относится
WO 2005/113500 3 PCT/EP2005/005048
получение периндоприла высокого качества и чистоты с высоким выходом без побочных продуктов.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится, прежде всего, к способу получения периндоприла формулы I или его фармацевтически приемлемых солей,
. НООС
Н5С2ООС СНз V-л. н
характеризующегося тем, что хлорангидрид формулы III или его соль
подвергают реакции с (23,ЗаЗ,7аЗ)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой формулы IV,
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
где R обозначает защитную группу, такую как бензиловая, трет-бутиловая, триметилсилиловая группа, или водород или катион, такой как калий, литий или натрий, a R1 обозначает водород или защитную группу, такую как триметилсилиловая группа,
с образованием соединения формулы V,
где R имеет значение, указанное выше,
которое, в случае если R не является водородом, преобразуют в периндоприл формулы I путем гидрогенолиза или гидролиза.
После этой реакции периндорпил могут преобразовывать в желаемую соль. Предпочтительно, чтобы в конкретном случае реакции хлорангидрида формулы III с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой формулы IV R не являлся бензилом.
ROOC H5C> OOC СН3
Также предпочтительно, чтобы хлорангидрид формулы III
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
И5С2ООС сн3
был получен путем преобразования из N-((S)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина формулы II
I-ljCSOOC си?
Также было показано, что в способе по изобретению предпочтительно использовать соль хлорангидрида формулы III, предпочтительно, гидрохлорид. Эти соли легче очищать, чем соединение III, благодаря чему можно использовать высокоочищенное исходное вещество. Это, в свою очередь, позволяет получить более чистый конечный продукт.
Реакцию конденсации, т.е. образование пептидной связи между соединением формулы III и соединением формулы IV, предпочтительно проводить в органических растворителях, таких как ацетон, ацетонитрил, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран или, возможно, в их смеси с водой, предпочтительно, в присутствии основания, при температуре от -20 °С до +20 °С, предпочтительно, при температуре от 0 °С до -20 °С.
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли выделяют известными или обычными способами.
WO 2005/113500 6 PCT/EP2005/005048
Соединение можно выделить в форме mpem-бутиламиновой соли, которая известна из ЕР 308 341 и может существовать в виде различных полиморфных форм, таких как, например, раскрытые в WO 01/87835 (полиморфная форма альфа), WO 01/87836 (полиморфная форма бета) и WO 01/83439 (полиморфная форма гамма).
Соединение I может быть также выделено в виде других фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, аргининовая соль, раскрытая в WO 03/087050.
Изобретение относится также к соединению формулы III
Н5С> (Х)С сн3 Н О
в форме его соли. Эта соль предпочтительно представляет собой гидрохлорид.
Соль по изобретению можно получить соответствующим преобразованием соединения III.
Однако, эту соль также можно получить непосредственно из соединения формулы II в форме соли, предпочтительно в форме гидрохлорида.
Гидрохлорид соединения формулы II описан в Tetrahedron Lett.
WO 2005/113500 7 PCT/EP2005/005048
1982, 23 (16) 1677-1680, Drug Design and Discovery 1992, 9 (1) 1128, и в ЕР 1 403 278.
Предпочтительно на первой стадии осуществлять преобразование соединения II, например, с использованием HCI в дихлорметане, в его соль, а затем преобразовывать эту соль в соединение III по изобретению.
Соединение формулы III можно получить из N-((S)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина, т.е., соединения II, используя реагенты для получения хлоридов, такие как пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, хлористый фосфорил или хлористый тионил. Для получения хлорида можно использовать избыток реагента от 10 до 50%, причем реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от -30 °С to +30 "С, предпочтительно от 0 °С до +10 °С.
Соединение формулы III в форме соли, предпочтительно в форме гидрохлорида, можно выделить частичным испарением растворителя и осаждением с помощью осаждающего реагента, такого как различные простые эфиры или углеводороды.
Кроме того, изобретение также относится к способу получения периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, при котором используют соль по изобретению.
Наконец, изобретение относится также к использованию соли по изобретению для получения периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей.
WO 2005/113500 8
Публикации, относящиеся к реагентам, вышеупомянутых способах, приведены ниже.
РСТ/ЕР2005/005048 используемым в
Производное L-аланина формулы N раскрыто в ЕР 308 340, ЕР 308 341, ЕР 309 324, ЕР 1 362 845, ЕР 1 400 431, ЕР 1 400 531, WO 01/56353 и WO 01/56972.
Октагидроиндол-2-карбоновая кислота формулы IV хорошо известна из ЕР 37231, ЕР 308339, ЕР 308341, ЕР 1323729, US 5258525 и ЕР 1338591.
Настоящее изобретение проиллюстрировано, но не ограничено следующими примерами.
Примеры
Пример 1: Получение гидрохлорида N-((S)-1-карбетоксибутил)-1_-аланил хлорида.
К суспензии М-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина (13,2 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли HCI при перемешивании при температуре от 20 до 25 °С до получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор охлаждали до температуры от -5 °С до 0 °С, добавляли PCI5 (12,9 г) и продолжали перемешивание при той же температуре в течение следующих пяти часов. Приблизительно половину дихлорметана выпаривали из суспензии, добавляли диизопропиловый эфир (180 ml) и продолжали перемешивание при температуре от 10 до 25 °С в течение следующего часа. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали диизопропиловым эфиром (90 мл).
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
Получали гидрохлорид М-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-
аланилхлорида (15,1 г).
Температурный интервал плавления = 89-98 °С (разложение), ИК (см"1): 2972, 1793, 1742, 1470 и 1206.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) б 0.90 (ЗН, t, J = 7.15 Гц), 1.24 (ЗН, t, J = 7.14 Гц), 1.40 (2Н, т), 1.51 (ЗН, d, J = 7.14 Гц) , 1.86 (2Н, т) , 4.07 (2Н, т) , 4.21 (2Н, т, J = 7.14 Гц), и 9.71 (2Н, Ь).
Пример 2: Получение периндоприла эрбумина (2-метилпропан-2-аминовой соли ((2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-(((1S)-1-(этоксикарбонил )бутил)амино)-1 -оксопропил )октагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты).
Триметилхлорсилан (2,86 мл) и триэтиламин (3,08 мл) добавили к (28,За8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоте (3,72 г) в дихлорметане (60 мл) при 20 - 25 °С и перемешивали при 20 - 25 °С в течение двух часов. Через два часа туда добавляли триэтиламин (2,8 мл), и охлаждали суспензию до -15 °С. Далее туда добавляли суспензию гидрохлорида N-((S)-1-карбетоксибутил)- L-аланилхлорида (5,5 г) в дихлорметане (60 мл), предварительно охлажденную до -15 °С, и продолжали перемешивание при -15°С в течение двух часов. Реакционный раствор нагревали до 0 °С, добавляли 25 мл раствора NaOH (0,8 г) и доводили рН до 4,2 с помощью 20% раствора NaOH. Органическую фазу отделяли, а водную фракцию повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные дихлорметановые фракции выпаривали, осадок растворяли в этилацетате (100 мл), нерастворившуюся часть отфильтровывали, а к фильтрату добавляли mpem-бутиламин (2.2 мл). Осажденные кристаллы растворяли при температуре кипения раствора, прозрачный раствор охлаждали до 10-20 °С и
WO 2005/113500 10 PCT/EP2005/005048
продолжали перемешивание в течение двух часов. Спустя два часа осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом (12 мл) и сушили при 35 - 40°С в воздушной сушилке.
Получали периндоприл эрбумин (7,1 г; 80%) в форме а, с чистотой более 99%, с содержанием отдельных примесей не более 0,1% каждой.
Пример 3: Получение периндоприла эрбумина (2-метилпропан-2-аминовой соли ((2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-(((1S)-l-(этоксикарбонил )бутил )амино)-1 -оксопропил )октагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты) с использованием изопропил ацетата.
Триметилхлорсилан (2,92 мл) и триэтиламин (3,2 мл) добавляли к (28,За8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоте (3,72 г) в дихлорметане (40 мл) при 20 - 25 °С и перемешивали при 20 - 25 °С в течение двух часов. Через два часа туда добавляли триэтиламин (2,77 мл), суспензию охлаждали до -15 °С, туда же добавляли предварительно охлажденную до -15 °С суспензию гидрохлорида М-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-аланилхлорида (5,5 г) в дихлорметане (80 мл) и продолжали перемешивание при -15 °С в течение двух часов. Реакционный раствор нагревали до 0 °С, осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали и промывали дихлорметаном (10 мл), затем добавляли к фильтрату 33 мл воды с растворенным в ней 0,8 г NaOH, и затем рН доводили до 4,2 20% раствором NaOH. Органическую фазу отделяли, а водную фракцию дважды экстрагировали дихлорметаном (2 х 20 ml). Объединенные дихлорметановые фракции выпаривали, осадок растворяли в изопропилацетате (125 мл), нерастворившуюся часть отфильтровывали и добавляли к фильтрату трет-бутиламин (2,2 мл). Выпавшие в
WO 2005/113500 11 PCT/EP2005/005048
осадок кристаллы растворяли при температуре кипения раствора, прозрачный раствор охлаждали до 10 - 20 °С и вели перемешивали в течение двух часов. Через два часа выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (15 мл) и сушили при 35 - 40 °С в воздушной сушилке.
Был получен периндоприл эрбумин (7.65 г; 86%) в форме а с чистотой более 99% с содержанием отдельных примесей не более 0,1% каждой.
Пример 4: Получение периндоприл эрбумина (2-метилпропан-2-аминовой соли ((2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-(((IS)-1-(этоксикарбонил)бутил)амино)-1- оксопропил)октагидро-1Я-индол-2-карбоновой кислоты) с использованием N,N-диметилформамида.
Триметилхлорсилан (2,92 мл) и триэтиламин (3,2 мл) добавляли к (23,ЗаЗ,7аЗ)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоте (3,77 г) в дихлорметане (40 мл) при 20 - 25 С1С и перемешивали при 20 - 25 °С в течение двух часов. Через два часа добавляли триэтиламин (2,77 мл), суспензию охлаждали до -15 °С, туда же добавляли предварительно охлажденную до -15 °С суспензию гидрохлорида М-((3)-1-карбетоксибутил)- L-аланилхлорида (5,5 г) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали при -15 °С в течение двух часов. Реакционный раствор нагревали до 0 °С, выпавший в осадок гидрохлоридтриэтиламин отфильтровывали и промывали дихлорметаном (10 мл), затем добавляли к фильтрату 33 мл воды с расторбенным в ней NaOH (0,8 г), а затем доводили рН до 4,2 20% раствором NaOH. Органическую фазу отделяли, а водную фракцию дважды экстргировали дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные дихлорметановые фракции выпаривали, остаток растворяли в N, N-диметилформамиде (90 мл). Нерастворившуюся часть
WO 2005/113500 12 PCT/EP2005/005048
отфильтровывали и добавляли к фильтрату mpem-бутиламин (2,2 мл). Выпавшие в осадок кристаллы растворяли при 80 °С, прозрачный раствор охлаждали до 10 - 20 °С и перемешивали в течение двух часов. Через два часа выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали N,N-диметилформамидом (9 мл) и сушили при 35 - 40 °С в воздушной сушилке.
Был получен периндоприл эрбумин (6, 9 г; 78%) в форме а с чистотой более 99% с содержанием отдельных примесей не более 0.1% каждой.
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения периндоприла формулы I или его фармацевтически приемлемых солей,
ноос
сличающийся тем, что хлорангидрид формулы III или его соль
115С2ООС сн3 Н О
подвергают реакции с (28,За5,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой формулы IV,
где R обозначает защитную группу, такую как бензиловая, трет-бутиловая, триметилсилиловая группа, или водород или катион, такой как калий, литий или натрий, a R1 обозначает водород или защитную группу, такую как триметилсилиловая группа,
с образованием соединения формулы V
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
ROOC
где R имеет значение, указанное выше,
которое, в случае если R не является водородом, преобразуют в периндоприл формулы I путем гидрогенолиза или гидролиза,
при условии, что при реакции хлорангидрида формулы III с (28,За8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой формулы IV R не является бензилом.
2. Способ по п. 1 отличающийся тем, что хлорангидрид формулы III
Ц5С> (ЮС сн3 Н о
получают путем преобразования из М-((8)-1-карбетоксибутил)-1_-аланина формулы II
шслюс СП? н о
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в нем используют соль хлорангидрида формулы III.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в нем используют гидрохлорид хлорангидрида III.
WO 2005/113500
PCT/EP2005/005048
5. Способ по любому из п. п. 1 - 4, отличающийся тем, что реакцию образования пептидной связи проводят в присутствии основания в органических растворителях, таких как ацетон, ацетонитрил, диоксан, хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, или их комбинации с водой.
6. Способ по любому из п. п. I - 5, отличающийся тем, что реакцию образования пептидной связи проводят при температуре от -20 °С до +20 °С, предпочтительно при температуре от 0 °С до -20 °С.
7. Соединение формулы III в форме его соли.
8. Соединение по п. 7 в форме его гидрохлорида.
9. Способ получения соединения по п.п. 7 или 8, отличающийся тем, что в нем используют соединение формулы II и реагенты для получения хлоридов, такие как пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид и тионилхлорид.
10. Способ получения соединения по п.п. 7 или 8, отличающийся тем, что в нем используют соединение формулы II в форме соли, предпочтительно в форме гидрохлорида.
11. Способ по п.п. 9 или 10, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде.
Н5С2(К)С
сн3
12. Способ по любому из п. п. 9 - 11, отличающийся тем, что
WO 2005/113500 16 PCT/EP2005/005048
реакцию проводят при температуре от -30 °С до 30 °С, предпочтительно от 0 °С до 10 °С.
13. Способ получения периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что в нем используют соединение по пунктам 8 или 9.
14. Использование соединения по пунктам 8 или 9 для получения периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей.