Данное изобретение относится к изделию для медицинского аэрозоля с повышенной химической стабильностью, включающему дозирующий ингалятор под давлением, содержащий контейнер для аэрозоля, снабженный дозирующим клапаном с герметизирующими кольцами и / или прокладками, изготовленными из вулканизата эластомерной композиции, содержащей бутилкаучук, сшивающий агент для бутилкаучука, ускоритель для сшивающего агента, причем ускоритель включает полисульфидное соединение, полученное из замещенной дитиокарбоновой кислоты или ее производного, при этом контейнер содержит состав медицинского аэрозоля, содержащий b ₂ -агонист длительного действия, фторуглеводородный пропеллент, сорастворитель и минеральную кислоту в качестве стабилизатора активного ингредиента.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к изделию для медицинского аэрозоля с повышенной химической стабильностью, включающему дозирующий ингалятор под давлением, содержащий контейнер для аэрозоля, снабженный дозирующим клапаном с герметизирующими кольцами и / или прокладками, изготовленными из вулканизата эластомерной композиции, содержащей бутилкаучук, сшивающий агент для бутилкаучука, ускоритель для сшивающего агента, причем ускоритель включает полисульфидное соединение, полученное из замещенной дитиокарбоновой кислоты или ее производного, при этом контейнер содержит состав медицинского аэрозоля, содержащий b ₂ -агонист длительного действия, фторуглеводородный пропеллент, сорастворитель и минеральную кислоту в качестве стабилизатора активного ингредиента.

 

---

Изделие для медицинского аэрозоля
Данное изобретение относится к изделиям с медицинскими аэрозольными составами и, в частности, к изделиям с аэрозолями, таким как изделия с составами для дозирующих ингаляторов (MDIs) для доставки аэрозольных составов, содержащих активный ингредиент, подвергающийся разложению со временем при хранении в дозирующем ингаляторе. В настоящее время дозирующие ингаляторы являются наиболее эффективным и распространенным средством для точной доставки лекарств в небольших дозах в дыхательные пути человека. Терапевтические агенты, обычно доставляемые при помощи ингаляции, включают бронхорасширяющие (Зг-адренергические агонисты, в частности, Рг-агонисты длительного действия.
MDIs содержат контейнер для аэрозоля, обычно наполненный таким продуктом, как лекарство, растворенное в сжиженном пропелленте, или микронизированные частицы, суспендированные в сжиженном пропелленте, причем контейнер снабжен дозирующим клапаном. Запуск дозирующего клапана приводит к выделению небольшой порции распыляемого продукта, при этом давление сжиженного пропеллента способствует доставке растворенного или микронизированньгх частиц лекарства из контейнера пациенту. Исполнительный механизм клапана используется для направления аэрозоля в ротовую часть глотки.
Вообще клапан включает каучуковое уплотнение (диафрагму или прокладку), предназначенное для возвратно-поступательного движения штока клапана и предотвращения утечки пропеллента из контейнера.
Указанные каучуковые уплотнения клапанов обычно изготавливают из эластомерного материала по традиционной технологии вулканизации синтетического или натурального каучука.
В некоторых документах, входящих в уровень техники, например, в заявке WO 93/11743, стр. 8, строки 4 - 9, в заявке WO 02/02167, стр. 13, строка 16 - до стр. 14, строка 23, указаны галоидированный бутиловый или бутиловый каучук наряду с другим эластомерным материалом, таким как полиэтилен низкой плотности, черный и белый бутадиен - акрилонитрильные каучуки, неопрен и многие другие, в качестве материалов для прокладок, которые должны применяться в клапанах дозирующих ингаляторов, в которых находится под давлением фторуглеводород ( HFA или HFC ) в качестве пропеллента.
В противоположность этому, в ЕР 708805 заявляется, что обычные устройства, включающие диафрагмы (то есть прокладки или уплотнительные кольца) из неопрена
(полихлоропрена), бутилкаучука или бутадиен - акрильных каучуков "Buna", характеризуются значительной утечкой HFC - 134а или HFC - 227 из некоторых составов с течением времени. Эта утечка может вызвать значительное повышение концентрации активного ингредиента в составе, что приводит к доставке не соответствующей дозы. Далее, в некоторых составах шток клапана имеет тенденцию к прилипанию, остановке или задержке во время запуска. Для решения этих проблем в ЕР 708805 был предложен материал для диафрагмы, стойкий к изменению размеров при действии HFC - 134 и содержащий этилен - пропилен - диеновый каучук.
В заявке WO 03/078538 предложено зтглотнение для клапана, применяемого в фармацевтических дозирующих устройствах, сформованное из конкретной эластомерной композиции, включающей один или несколько полимеров, выбранных из полиизобутилена, полибутена, бутилкаучука, галоидированного бутилкаучука и их производных. Конкретная эластомерная композиция в действительности содержит полимер или сополимер изобутилена, сшивающий агент и ускоритель для сшивающего агента, причем ускоритель включает полисульфид на основе дитиокарбоновой кислоты или ее производного.
Техническая задача, решаемая данным изобретением, состоит в создании состава для медицинского аэрозоля, в частности, используемого в дозирующем ингаляторе (MDI) для доставки аэрозолей, при этом улучшается химическая стабильность предпочтительного класса Рг-агонистов длительного действия, используемых в качестве терапевтических агентов, содержащихся в составе аэрозоля, который должен быть доставлен при помощи дозирующего ингалятора, то есть жизнеспособность состава медицинского аэрозоля для доставки аэрозольных составов, содержащих этот вид активных ингредиентов, увеличивается.
Эта техническая задача согласно данному изобретению решается путем создания изделия с составом медицинского аэрозоля с повышенной химической стабильностью для дозирующего ингалятора, включающего контейнер для аэрозоля, снабженный дозирующим клапаном, в котором предусмотрены уплотнительные кольца и/или прокладки, изготовленные из вулканизата эластомерной композиции на основе бутилкаучука, сшивающего агента для бутилкаучука и ускорителя для сшивающего агента, при этом ускоритель включает полисульфидное соединение, полученное из замещенной дитиокарбоновой кислоты или ее производного, причем дозирующий ингалятор, работающий под давлением, содержит в контейнере для аэрозоля состав медицинского аэрозоля, содержащий Рг-агонист длительного действия,
фторуглеводородный пропеллент, сорастворитель и минеральную кислоту в качестве стабилизатора для активного ингредиента.
Примерами подходящих минеральных кислот являются соляная, фосфорная, азотная и серная кислоты.
На Фиг. 1 показан типичный дозир;утощий ингалятор, известный из уровня техники.
На Фиг. 2а показан дозирующий клапан обратного действия (Valois, France). На Фиг. 2Ь представлен дозирующий клапан для вертикального применения (Bespak, UK).
Как показано на Фиг. 1, типичный дозирующий ингалятор включает контейнер (1), пусковой механизм (2), дозирующий клапан (3) и отверстие в пусковом механизме (4).
Дозирующий клапан должен доставлять точно измеренное количество продукта, которое должно быть воспроизводимым не только для каждой дозы, доставленной из одного и того же устройства, но и от устройства к устройству. Доступными являются два основных типа дозирующих клапанов, один - обратного действия (см. Фиг. 2а) и другой для вертикального применения (см. Фиг. 2 Ь). Вообще клапаны для вертикального применения содержат тонкий капилляр (303) и используются с аэрозолями растворов. С другой стороны, суспензионные или дисперсионные аэрозоли применяются в случае обратных клапанов, которые не содержат трубочки. На Фиг. 2а и 2Ь показаны оба типа клапанов, типичных для коммерчески доступных устройств.
На Фиг. 2а и 2Ь позиции имеют следующие значения:
Фиг. 2а:
кожух / корпус
пружина
дозир)тощая прокладка
внутреннее кольцо
дозирзтощая камера
наконечник
герметизирующая прокладка
диафрагме / прокладка штока
шток
Фиг. 2b:
301
седло
302
седло
303
погружная трубка
311
корпус
322
пружина
355
дозирующая камера
366
наконечник
377
прокладка
399
шток
Проблема, возникающая при применении бронхорасширяющих pV адренергических агонистов, обычно доставляемых дозирующими ингаляторами, заключается в нестабильности этих терапевтически активных агентов в составах, содержащихся в дозирующих ингаляторах.
Таким образом, задача, решаемая данным изобретением, состоит в создании медицинского изделия для аэрозольного состава с повышенной химической стабильностью Рг-агониста длительного действия, содержащегося в составе аэрозоля в качестве активного ингредиента.
Предпочтительный класс Рг-агонистов длительного действия представлен следующей формулой (I)
где
Ri обозначает метил и R.2 обозначает водород или Ri и R2 образуют метиленовый мостик - (СН2)П - при n = 1 или 2;
R3, R4, R5 и Re каждый независимо обозначает водород, гидрокси, линейный или разветвленный С\ - С4 алкил, линейный или разветвленный Q - С4 алкил, замещенный
одним или более атомами галогена и/или гидроксильными группами, галоген, линейный или разветвленный С\ - С4 алкокси;
К.7 обозначает водород, гидрокси, линейный или разветвленный Ci - С4 алкил, линейный или разветвленный Ci - С4 алкокси и
Rg и R9 независимо обозначают водород С\ - С4 алкил или вместе образуют винильный (-СН = СН-) радикал или этиленовый (- СН2 - СН2 -) радикал, и их энантиомерами, солями и сольватами.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Ri обозначает метил, R4 обозначает метокси, R2, R3, R5, R6, Rs, R9 обозначают водород, R7 обозначает гидрокси и n = 1 (формотерол) и
Ri обозначает метил, R4 обозначает метокси, R2, R3, R5, Re обозначают водород, R7 обозначает гидрокси, Rg и Rg вместе образуют виниленовый (-СН = СН-) радикал и n = 1. Наиболее предпочтительный 02 - агонист имеет формулу (I)
Этот 8-гидрокси -5- [(1R) -1- гидрокси -2- [[(1R) - 2 - ( 4 - метоксифенил ) - 1 -метилэтил] - амино] этил ] - 2(1Н) - хинолинона гидрохлорид также известен под экспериментальными кодами ТА 2005 и CHF 4226.
ТА 2005 является высокоактивным, и его доза значительно меньше, чем у многих других лекарств, которые могут быть введены при помощи MDIs. Следовательно, его концентрация в составе аэрозоля очень невелика и этот фактор, наряду с его химико-физическими свойствами, создает проблемы при производстве состава, который является стабильным и обеспечивает хорошую воспроизводимость доз при введении с помощью
Еще один предпочтительный р2-агонист длительного действия, который может быть стабилизирован согласно данному изобретению, представляет собой сальметерол.
Далее, как указано выше, состав по изобретению содержит сжиженный пропеллент.
Так как известно, что галоидированные пропелленты расщепляют озоновый слой, подходящими пропеллентами считаются фторуглеводороды ( HFC или HFA ), которые
MDIs.
содержат алкильные молекулы с атомами фтора и водорода в основной углеродной цепи. Состав по изобретению содержит сжиженный пропеллент, а именно HFA, выбранный из HFA 134а (1, 1, 1,2- тетрафторэтана) и HFA 227 (1, 1, 1,2, 3,3,3 - гептафторпропана) и их смесей.
Состав предпочтительно представляет собой раствор, в котором полностью растворен активный ингредиент.
Он включает также адъювант, имеющий большую полярность, чем у пропеллента, в качестве сорастворителя для солюбилизации активного ингредиента в пропелленте. Таким сорастворителем предпочтительно является спирт, наиболее предпочтителен этанол. Он будет содержаться в количестве, пригодном для солюбилизации активного ингредиента в пропелленте, в концентрации между 6 % и 30 %, предпочтительно между 8 % и 25 %, наиболее предпочтительно между 10 % и 20 % в расчете на вес состава.
Композиции такого вида описаны в более ранних заявках заявителя ЕР 1157689 ('689), поданной 18.05.2001, WO 03/074024 ('024), поданной 26.02.2003, и WO 03/074025 ('025), поданной 27.02.2003.
Как указано в этих заявках, активные вещества в растворе HFA/сорастворителя по изобретению приводят к проблемам, связанным с химической стабильностью, и могут быть стабилизированы путем добавления сильных минеральных кислот, предпочтительно выбранных из соляной, фосфорной, азотной и серной кислот. Фосфорная кислота предпочтительна для стабилизации ТА 2005, в частности, концентрированная фосфорная кислота, такая как 15 М фосфорная кислота. Фосфорная кислота предпочтительно содержится в составе медицинского аэрозоля в количестве эквивалентном 0,001 - 0,040 % вес / вес, более предпочтительно 0,004 - 0,027 % вес / вес 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава.
В заявке '689 сообщаются данные по стабильности раствора HFA 134а, содержащего 8- гидрокси -5- [( 1R) - 1 - гидрокси -2- [[ (1R) -2- (4 - метоксифенил) -1- метилэтил] - амино] этил ] -2(1Н) - хинолинона гидрохлорид ( ТА 2005 ) в дозе 3,5 мкг/50 мкл, 12 % вес / вес этанола, 1 % вес/ вес изопропилмиристата, стабилизированного различными количествами 0,08 М НС1 (1,0, 1,4 и 1,8 мкл) (см. Пример 7).
Стабильность определяли для составов, хранившихся в вертикальном положении при 50° С в алюминиевых контейнерах, внутренняя поверхность которых содержит покрытие из тефлона и которые снабжены коммерческими клапанами.
Полагают, что эти составы имеют хорошую стабильность. Тем не менее, когда испытания повторяли изобретатели, они заметили прогрессирующее разложение активного ингредиента в составе.
Более того, состав, пример которого приведен в '689, содержал изопропилмиристат в качестве низколетучего соединения для увеличения MMAD (массовый медианный аэродинамический диаметр) доставляемых частиц. Затем было установлено, что будет очень благоприятным создание высокоэффективных составов ТА 2005, характеризующихся более глубоким проникновением в легкие значительной фракции, по меньшей мере, 30 % мелких частиц с диаметром равным или меньшим 1,1 мкм. Следовательно, следует исключить низколетучее соединение.
В другой предыдущей заявке '025 приведены данные о стабильности раствора HFA, содержащего 8-гидрокси-5-[(Ш) - 1 - гидрокси - 2 - [[(1R) -2- (4 - метоксифенил) -1- метилэтил]- амино]этил] - 2(1Н) - хинолинона гидрохлорид (ТА 2005), стабилизированного НС1.
Стабильность определяли для состава, содержащего 4 мкг/63 мкл активного ингредиента, хранившегося в вертикальном положении при 5° С в алюминиевых контейнерах, внутренняя поверхность которых содержит покрытие из тефлона и которые снабжены клапанами, содержащими EPDM (этилен - пропилен - диеновые) прокладки. В указанных условиях охлаждения через 9 мес. содержание ТА 2005 было выше 95 %.
Однако затем было установлено изобретателями, что в меньших концентрациях и при других условиях хранения активный ингредиент в составе быстро разлагается. Это происходит, например, когда контейнеры, описанные в WO 03/074025, хранили при 40° С и относительной влажности равной 70 %.
В '689 также предложен раствор HFA, содержащий в качестве (Зг-агониста формотерол и его производные, химическая стабильность которого повышалась при добавлении небольшого количества 1,0 М соляной кислоты.
Во второй предыдущей заявке '024 указано, что формотерол и его производные в высокоэффективных составах, содержащих бааыную фракцию частиц с размером равным или меньшим 1 мкм, чрезвычайно чувствительны к влажности, и что вода в количестве более 1500 ч/млн в расчете на общий вес состава отрицательно действует на его химическую стабильность.
Как указано выше, предпочтительным является состав в виде раствора.
Однако состав может быть и в виде суспензии и тогда он может включать другие вспомогательные добавки. Эти вспомогательные добавки включают небольшие количества адъюванта для смазки клапана или для уменьшения осадка в отверстии пускового механизма ингалятора, тем самым повышается воспроизводимость дозы после повторяющегося введения за счет поддержания "чистым" отверстия пускового механизма, используемого для диспергирования состава пациенту, а также обычные
диспергирующие агенты, используемые в составах такого рода, выбранные среди поверхностно-активных веществ, таких как полиэтоксилированные поверхностно-активные вещества, фторированные поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, их соли или эфиры моно-, ди- или триглицеридов, эфиры сорбитана, фосфолипиды, алкилсахариды, четвертичные аммониевые соли, масла или микронизированные объемные агенты, такие как лактоза, аланин, аскорбиновая кислота и другие.
Согласно первому аспекту данного изобретения было установлено, что стабильность составов на основе соединений формулы (I) в растворе HFA пропеллента повышается, когда они хранятся в контейнерах MDI, снабженных клапанами, у которых предусмотрены уплотняющие кольца и/или прокладки из эластомерного материала, включающего определенные виды бутилкаучуков.
В ЕР 1157689 на имя того же заявителя, что и в данной заявке, утверждается, что дозирующие клапаны, снабженные прокладками из каучуков на основе хлоропрена, могут предпочтительно применяться для снижения попадания влаги, которая может неблагоприятно повлиять на стабильность лекарства (стр. 5, строки 13 - 14). Кроме того, в заявке WO 03/074025 того же заявителя бутилкаучуки перечислены среди многих других подходящих эластомерных материалов для прокладок. Предпочтительными являются EPDM (этилен - пропилен - диеновые каучуки) и ТРЕ (термопластичный эластомер). EPDM предпочтительны особенно (стр. 16, строки 8-12).
Однако теперь изобретателями было установлено, что активные вещества формулы (I) по изобретению, растворенные в HFA пропелленте и сорастворителе, содержащих дополнительно минеральную кислоту, при хранении в контейнерах, снабженных клапанами, имеющими прокладку и/или уплотняющие кольца, изготовленные из эластомерного материала, включая определенные виды бутилкаучуков, описанных в заявке WO03/078538, содержание которой включено в качестве ссылки, имеют высокую химическую стабильность и отвечают требованиям ICH Guideline Q1A, относящимся к "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)", где значительное изменение количества лекарства определено как 5 % по сравнению с первоначальной величиной.
Уплотняющие кольца и/или прокладки для дозирующего клапана, используемого в дозирующем ингаляторе, работающем под давлением и содержащем медицинский аэрозоль, по изобретению изготовлены из вулканизата эластомерной композиции, содержащей бутилкаучук, сшивающий агент для бутилкаучука и ускоритель для сшивающего агента, при этом ускоритель включает полисульфидное соединение, полученное из замещенной дитиокарбоновой кислоты или ее производного.
Бутилкаучук представляет собой сополимер, полученный из изобутилена и небольшого количества диолефина, такого как изопрен (2 - метилбута - 1,3 - диен). Обычно согласно данному изобретению бутилкаучук содержит примерно 97 % изобутилена и примерно 3 % изопрена, он может быть получен методом полимеризации с применением хлорида алюминия в качестве катализатора.
Для целей данного изобретения особенно предпочтительными являются галоидированные бутилкаучуки вышеуказанного состава (примерно 97 % изобутилена и примерно 3 % изопрена), среди которых самыми предпочтительными являются бромбутилкаучуки.
Сшивающий агент (известный также как отверждающий агент) обеспечивает или способствует образованию сетчатой структуры, что приводит к трехмерной сетчатой структуре. Сшивающий агент может действовать путем реакции с функциональными группами полимерной цепи. Сшивающий агент обычно содержит серу или серусодержащее соединение. Сшивающий агент предпочтительно не содержит никаких перекисных отверждающих агентов, таких как перекись дикумила.
Полисульфидное соединение, используемое в качестве ускорителя, предпочтительно получается из замещенной ксантановой кислоты или ее производного, предпочтительно типа ROC(S)SH, где R обычно обозначает Ci - Сб- алкильный радикал.
Замещающая группа в полисульфидном соединении обычно является изопропильной группой.
Полисульфидное соединение предпочтительно содержит три или более мостиковьгх атомов серы, более предпочтительно 3, 4 или 5 мостиковых атомов серы.
Полисульфидное соединение предпочтительно не содержит атомов азота, фосфора и атомов металлов.
Предпочтительно, чтобы полусульфидное соединение содержало или представляло собой диизопропилксантогена полисульфид.
Эластомерная композиция для получения вулканизата обычно содержит до 3 % ускорителя в расчете на общий вес ускорителя и бутилкаучука в композиции, чаще до 1,5 % ускорителя в расчете на общий вес ускорителя и бутилкаучука в композиции, еще чаще до 1 % ускорителя в расчете на общий вес ускорителя и бутилкаучука.
Весовое отношение ускорителя к сшивающему агенту в эластомерной композиции предпочтительно находится в пределах от 1 : 1 до 3 : 1, более предпочтительно от 1 : 1 до 2 : 1.
Уплотняющие кольца и/или прокладки могут также содержать наполнитель, предпочтительно минеральный наполнитель, технологическую добавку, предпочтительно
низкомолекулярный полиэтилен, и дополнительно вспомогательные ингредиенты, как указано на стр. 9, строка 28 - стр. 10, строка 26 заявки WO03/078538.
Уплотняющие кольца или прокладки дозирующего клапана могут быть предусмотрены в качестве отдельного компонента или могут входить в состав клапана.
Предпочтительно обрабатывать каучуки подходящим фармацевтически приемлемым растворителем, предпочтительно теплым этанолом, перед их сборкой в дозирующем ингаляторе. В общем могут быть применены растворители, которые являются фармацевтически приемлемыми и способны экстрагировать из каучука окиси и перекиси.
Данные о стабильности ТА 2005 приведены в Примере 1. Пример 1.
Состав для доставки номинальной дозы равной 1 мкг ТА 2005 / запуск был приготовлен с применением следующей композиции:
Компоненты
Количество / единицу
ТА 2005 (1 мкг / 63 мкл)
0.154
0.0016 вес/об
Этанол
1650.0
15.00 вес/вес
15 М фосфорная кислота
1.00
0.009 вес/вес
HFA 134а до 9.72 мл
9348.8
Аналогично могут быть получены составы, способные доставлять номинальную дозу, равную 0,5, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мкг активного ингредиента / запуск.
Состав (120 запусков / контейнер, всего 30 запусков ) помещали в алюминиевые контейнеры, внутренняя поверхность которых содержит покрытие из тефлона (двухстадийное заполнение под давлением) и которые снабжены дозирующим клапаном, содержащим дозирующую камеру объемом 63 мкл, снабженную прокладкой из бутилкаучука, как описано в заявке WO 03 / 078538 (Bespak), указанной выше.
В частности, прокладки были изготовлены из бромбутилкаучука, полученного из примерно 97 % изобутилена и примерно 3 % изопрена полимеризацией в присутствии хлорида алюминия в качестве катализатора и обработкой полученного таким образом изопрен - изобутиленового каучука бромом.
Тот же самый состав помещали в контейнеры, снабженные клапанами с прокладками из EPDM каучука.
Изучение стабильности проводили после хранения состава в вертикальном положении и в опрокинутых контейнерах при температуре 40° С и относительной влажности равной 75 %.
Через 3 мес. количество ТА 2005 в опрокинутых и хранящихся в вертикальном положении контейнерах, снабженных клапанами с прокладками из бромированного бутилкаучука, составляло 97 % и 98 %, соответственно.
В противоположность этому количество ТА 2005 в составах, хранившихся в контейнерах в вертикальном положении и в опрокинутых контейнерах, снабженных прокладками из EPDM каучука, составляло 98 % и 77 % соответственно. Результаты были получены как средняя величина для двух контейнеров.
Данные о стабильности формотерола фумарата приведены в Примере 2.
Пример 2.
Состав для доставки номинальной дозы равной 12 мкг / запуск, содержащий формотерола фумарат, был получен с применением следующей композиции:
Компоненты
Количество / единицу
Формотерола фумарат (12 мкг/63 мкл)
1.92
0.019 вес/об
Этанол
1387.2
12.00 вес/вес
1 М соляная кислота
4.3
0.037 вес / вес
HFA 134а
10166,58
Составом (120 запусков / контейнер, всего 40 запусков) заполняли стандартные алюминиевые контейнеры, снабженные дозирующим клапаном с дозирующей камерой объемом 63 мкл, снабженным прокладкой из бутилкаучука, как описано в заявке WO03/078538 (Bespak), указанной выше. В частности, прокладки были изготовлены из бромированного бутилкаучука, полученного из примерно 97 % изобутилена и примерно 3 % изопрена полимеризацией в присутствии хлорида алюминия в качестве катализатора и обработкой полученного таким образом изопрен - изобутиленового каучука бромом.
Тот же самый состав помещали в контейнеры того же типа, снабженные клапанами с прокладками из EPDM каучука.
Стабильность определялась после хранения состава в контейнерах в вертикальном положении и в опрокинутых контейнерах при 25° С.
Через 3 мес. количество формотерола фумарата в контейнерах в вертикальном положении и в опрокинутых контейнерах, снабженных клапанами с прокладками из бромированного бутилкаучука, составляла 98 % и 97 %, соответственно.
В противоположность этому количество формотерола фумарата в контейнерах в вертикальном положении и в опрокинутых контейнерах, снабженных клапанами с прокладками из EPDM каучука, составляло 94 % и 93 % соответственно, уже через 31 день хранения при 40° С. Результаты определялись как средняя величина для двух контейнеров.
Результаты показывают, что материал клапана влияет на величину химической стабильности соединений формулы (I), и клапаны с прокладками из конкретного бромированного бутилкаучука приводят к повышению стабильности указанных соединений в растворах HFA.
Определение стабильности в Примерах 1 и 2 проводили для контейнеров, хранившихся в вертикальном положении и в опрокинутом положении. В опрокинутом положении состав находится в прямом контакте с материалами клапана в течение всего испытания для того, чтобы определить возможные химические взаимодействия с материалами клапана, которые могут отрицательно повлиять на стабильность активного ингредиента в составе. В контейнерах, хранившихся в вертикальном положении, взаимодействие между материалами клапана и составом очень ограничены и поэтому возможное отрицательное влияние на стабильность активного ингредиента в составе может быть незаметным.
Как показано в Примере 2, дозирующий клапан по изобретению, снабженный уплотняющим кольцом и/или прокладкой, содержащими эластомерный материал, включая конкретные виды бромированных бутилкаучуков, использовать предпочтительно также для дозирующих ингаляторов, заполненных медицинским составом, содержащим формотерол или его производные в растворе фторуглеводородного пропеллента, сорастворителя и минеральной кислоты. Для производных формотерола предпочтительной минеральной кислотой является соляная кислота, особенно 1,0 М соляная кислота, и для состава, доставляющего дозу равную 12 мкг / запуск, количество 1,0 М соляной кислоты равно 0,020 - 0,050 %, предпочтительно 0,025 - 0,045 % в расчете на общий объем состава, что соответствует 0,030 - 0,045 %, предпочтительно 0,035 - 0,040 % в расчете на общий вес состава.
В действительности, было найдено, что герметизирующие кольца и/или прокладки для дозирующего клапана, изготовленные из эластомерного материала, включая конкретные виды бутилкаучуков, типа описанных в заявке WO03/078538, могут также
повышать химическую стабильность формотерола фумарата , вероятно, вследствие герметизации контейнера, находящегося под давлением, что обеспечивает лучшую защиту состава от проникновения влаги из окружающей среды, что пагубно отражается на химической стабильности соединения.
Стабильность соединений формулы (Г) может также зависеть от наличия ионов металлов, выделившихся из металлических частей клапана, в частности, пружины, которые могут быть в контакте с составом.
Суммируя, следует отметить, что данное изобретение предусматривает изделие для медицинского аэрозоля с повышенной химической стабильностью, включающее дозирующий ингалятор под давлением (MDI), с применением конкретного бутилкаучука в качестве материала для уплотняющих колец и/или прокладок в дозирующем клапане и с использованием состава аэрозоля, стабилизированного подходящей минеральной кислотой.
Формула изобретения
1. Изделие для медицинского аэрозоля, включающее дозирующий ингалятор, работающий под давлением, содержащий контейнер с аэрозолем, снабженный дозирующим клапаном, снабженным герметизирующими кольцами и/или прокладками, изготовленными из вулканизата эластомерной композиции, содержащей бутилкаучук, сшивающий атент для бутилкаучука, ускоритель для сшивающего агента, причем ускоритель включает полисульфидное соединение, полученное из замещенной дитиокарбоновой кислоты или ее производного, при этом контейнер содержит состав медицинского аэрозоля, содержащий Рг-агонист длительного действия формулы (I)
Ri обозначает метил и R2 обозначает водород или Rj и R2 образуют метиленовый мостик -(СН2)П - при n = 1 или 2;
R3, R4, R5 и Re каждый независимо обозначает водород, гидрокси, линейный или разветвленный С1-С4 алкил, линейный или разветвленный С1-С4 алкил, замещенный одним или более атомами галогена и/или гидроксильными группами, галоген, линейный или разветвленный С1-С4 алкокси;
R7 обозначает водород, гидрокси, линейный или разветвленный С1-С4 алкил, линейный или разветвленный С1-С4 алкокси и
Rg И Rg независимо обозначают водород, С1-С4 алкил, или вместе образуют винильный (-СН = СН-) радикал или этиленовый (-СН2 - СН2-) радикал, его энантиомеры, соли и сольваты,
фторуглеводородный пропеллент, сорастворитель и минеральную кислоту в качестве стабилизатора для активного ингредиента.
где
2. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 1, отличающееся тем, что в формуле (I) Ri обозначает метил, R4 обозначает метокси и R2, R3, R5, R6, Rs и R9 обозначают водород и R7 обозначает гидрокси и "п" равен 1.
3. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 1, отличающееся тем, что в формуле (Г) Ri обозначает метил, R4 обозначает метокси и R2, R3, R5, R6 обозначают водород, R7 обозначает гидрокси, Rg и Rg вместе образуют виниленовый (-СН = СН-) радикал и п равен 1.
4. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 3, отличающееся тем, что состав медицинского аэрозоля представляет собой раствор.
5. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-3, отличающееся тем, что состав медицинского аэрозоля представляет собой суспензию.
6. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 5, отличающееся тем, что суспензия медицинского аэрозоля содержит смазывающие агенты для клапанов и/или диспергирующие агенты.
7. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 6, отличающееся тем, что фторуглеводородный пропеллент выбрав: из группы, состоящей из HFA 134а, HFA 227 и их смесей.
8. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 4, отличающееся тем, что сорастворитель представляет собой этанол.
9. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 8, отличающееся тем, что часть внутренних поверхностей дозирующего ингалятора, находящаяся под давлением, или вся эта внутренняя поверхность выполнена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или облицована инертным органическим покрытием.
10. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 9, отличающееся тем, что инертное органическое покрытие выполнено из перфторалкоксиалкана, перфторалкоксиалкилена, перфторалкилена, такого как политетрафторэтилен, эпоксифенольной смолы или фторированного сополимера этилена с пропиленом, полиэфирсульфона или их комбинации.
11. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-10, отличающееся тем, что дозирующий клапан содержит пружину, изготовленную из нержавеющей стали или сплава, содержащего титан.
12. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-11, отличающееся тем, что герметизирующие кольца и/или прокладки клапана перед использованием обработаны этанолом, предпочтительно теплым этанолом.
13. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 2, отличающееся тем, что минеральная кислота представляет собой соляную кислоту, в особенности 1 М соляную кислоту, и содержится в составе медицинского аэрозоля в количестве, эквивалентном 0,030 -0,045 % вес/вес 1 М соляной кислоты в расчете на общий вес состава.
14. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 3, отличающееся тем, что минеральная кислота представляет собой фосфорную кислоту, в особенности 15 М фосфорную кислоту, и содержится в составе медицинского аэрозоля в количестве, эквивалентном 0,001 - 0,040 % вес/вес 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава.
15. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 13, отличающееся тем, что бутилкаучук получен из примерно 97 % изобутилена и примерно 3 % изопрена и полимеризацией с применением хлорида алюминия в качестве катализатора.
16. Изделие для медицинского аэрозоля по п. 15, отличающееся тем, что бутилкаучук представляет собой бромированный бутилкаучук.
17. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-16, отличающееся тем, что сшивающий агент содержит серу или соединение, являющееся донором серы.
18. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 17, отличающееся тем, что полисульфидное соединение получено из замещенной ксантановой кислоты или ее производного.
19. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-18, отличающееся тем, что заместитель в полисульфидном соединении представляет собой или содержит изопропильную группу.
20. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1-19, отличающееся тем, что полисульфидное соединение представляет собой или содержит диизопропилксантогенполисульфид.
21. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 20, отличающееся тем, что полисульфидное соединение содержит три или более мостиковых атомов серы.
22. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 21, отличающееся тем, что полисульфидное соединение практически не содержит атомов азота, фосфора и атомов металла.
23. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 22, отличающееся тем, что эластомерная композиция содержит до 3 % ускорителя в расчете на общий вес ускорителя и бутилкаучука.
24. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 22, отличающееся тем, что эластомерная композиция содержит до 1,5% ускорителя в расчете на общий вес ускорителя и бутилкаучука.
25. Изделие для медицинского аэрозоля по любому из п. п. 1 - 24, отличающееся тем, что весовое отношение ускорителя к сшивающему агенту в эластомерной композиции находится в пределах от 1 : 1 до 3 : 1.
ФИГ. 2В