Настоящее изобретение относится к соединениям и способам лечения рака. В частности, данное изобретение предлагает соединения, которые ингибируют ферменты Aurora-киназы, фармацевтические композиции,содержащие эти соединения, и способы применения соединений для лечения рака.

 

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к соединениям и способам лечения рака. В частности, данное изобретение предлагает соединения, которые ингибируют ферменты Aurora-киназы, фармацевтические композиции,содержащие эти соединения, и способы применения соединений для лечения рака.

 

 

---

Заявка на евразийский патент PCT/US2005/016445 от 12.05.2005 с конвенционным приоритетом от 14.05.2004 и 08.10.2004 Заявитель: Миллениум Фармасьютикалз, Инк., США
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ МИТОТИЧЕСКОЙ
ПРОГРЕССИИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам лечения рака. В частности, это изобретение предоставляет соединения, которые ингибируют ферменты Aurora-киназы, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы применения соединений для лечения рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[002] Согласно оценкам Американского ракового общества, в 2004 г. у 1,4 миллиона американцев вновь диагностирован рак, причем от этого заболевания умерли приблизительно 560000 человек. Хотя благодаря достижениям медицины увеличивается степень выживания раковых пациентов, существует постоянная потребность в новых и более эффективных средствах лечения.
[003] Рак характеризуется неконтролируемым размножением клеток. Митоз представляет собой стадию клеточного цикла, в ходе которой ряд сложных актов обеспечивает качественное разделение хромосомы в двух дочерних клетках. В некоторых современных видах терапии рака, включая таксаны и алкалоиды всегдажива, предусмотрено ингибирование митотического механизма. Митотическая прогрессия регулируется главным образом актами протеолиза и фосфорилирования, в которых посредниками являются митотические киназы. Представители семейства Aurora-киназы (например, Aurora A, Aurora В, Aurora С) регулируют митотическую прогрессию за счет модулирования разделения центросомы, веретенообразной динамики, контрольной точки веретенообразного узла, ориентировка хромосомы и цитокинез (Dutertre и др., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik и др., Сип. Biol., 12: 640 (2002)). Избыточная экспрессия и/или амплификация Aurora-киназ связывается с развитием онкогенеза в некоторых типах опухолей, в том числе опухолей ободочной кишки и груди (Warner и др., Mol. Рак Ther., 2: 589 (2003); Bischoff и др., ЕМВО, 17: 3062 (1998); Sen и др., Рак Res., 94: 1320 (2002)). Более того, подавление Aurora-киназы в опухолевых клетках приводит к остановке митоза и апоптоза; это позволяет предположить, что указанные киназы являются важными целями
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
при терапии рака (Ditchfield, J. Клетк Biol, 161: 267 (2003); Harrington и др., Nature Med., 1 (2004)). Признавая центральную роль митоза в прогрессии практически всех злокачественных опухолей, полагают, что подавление Aurora-киназ будет иметь широкое применение для всевозможных опухолей человека. Таким образом, существует потребность в новых ингибиторах Aurora-киназ.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[004] Настоящее изобретение предлагает соединения, которые ингибируют Aurora-киназу. Эти соединения применяются для ингибирования Aurora-киназ in vitro или in vivo, и особенно применимы при лечении пролиферативных нарушений клеток, включая рак. Согласно изобретению, ингибиторы Aurora-киназы имеют формулу {А):
и каждая из переменных Ra, Re, R , R , Rx, Ry, и G имеют описанные ниже значения.
Rn означает водород, или Rfl и Ra вместе образуют связь.
Rc - водород, или Rc образует связь или с Rn, или с Rx.
Каждый из Rx и Ry независимо означает водород, фтор, или необязательно замещенную Ci-б алифатическую группу; или R" и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3 - 6-членное циклоалифатическое кольцо; или Rx и RG вместе образуют связь.
G означает водород, необязательно замещенную алифатическую группу, или кольцо В, когда Rn означает водород; и G - это водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, необязательно замещенная алифатическая группа или кольцо В, когда Rn и R*2 вместе образуют связь.
кольцо А является замещенным или незамещенным 5- или 6-членным арилом, гетероарилом, циклоалифатической группой, или гетероциклическим кольцом.
кольцо В представляет собой замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалифатическую группу или гетероциклическое кольцо.
или фармацевтически приемлемую соль соединения, в котором кольцо А, кольцо С,
WO 2005/111039 3 PCT/US2005/016445
кольцо С представляет собой замещенный или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо.
Ra означает водород, -C(0)R', -CO2R1, -SO2R1, или Сю алифатическую группу,
3 7
имеющую 0-2 заместителя, независимо выбранных из R или R .
Re означает водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2 или Сю алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7.
R1 - это Ci-б алифатическая группа или необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическая группа.
Каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Сю алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(Сьз алкила), -С02Н, -С02(С,.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci-3 алкила).
Каждый R4 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S.
Каждый R5 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу.
Каждый R6 независимо является необязательно замещенной алифатической или арильной группой.
Каждый R независимо является необязательно замещенной арильной, гетероциклической или гетероарильной группой.
[005] Кроме того, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы {А), а также применение заявленных соединений для ингибирования активности Aurora-киназы и для лечения нарушений, опосредованных Aurora-киназой.
[006] Соединения, соласно настоящему изобретению, включают соединения, описанные выше в общем виде, и, далее представлены классами, подклассами, и раскрытыми в них типами частиц. Термины, используемые в изобретении, соответствуют следующим определенным значениям, если не указано другое.
[007] Использованный в изобретении термин "Aurora-киназа" относится к любому представителю из семейства родственных серин/треониновых киназ, вовлеченных в митотическую прогрессию. Разнообразные клеточные протеины, которые играют роль в
WO 2005/111039 4 PCT/US2005/016445
клеточном делении, являются субстратами для фосфорилирования ферментами Aurora-киназы, которые включают в себя, без ограничения, гистон НЗ, р 53, CENP-A, регулятивную легкую цепь миозина II, протеинфосфатазу-1, ТРХ-2, INCENP, сурвивин, топоизомеразу II альфа, виментин, MBD-3, MgcRacGAP, десмин, Ajuba, XIEg5 (в Xenopus), NdclOp (в отпочкованных дрожжах) и D-TACC (в Drosophila). Кроме того, ферменты Aurora-киназы сами являются субстратами для аутофосфорилирования, например, в месте Thr288. Если из контекста не следует другое, подразумевается, что термин "Aurora-киназа" относится к любому протеину Aurora-киназы из любых видов, в том числе, без ограничения, Aurora A, Aurora В, и Aurora С, предпочтительно Aurora А или В. Предпочтительной Aurora-киназой является человеческая Aurora-киназа.
[008] Термин "Aurora-киназный ингибитор" или "ингибитор Aurora-киназы" используется для обозначения соединения, имеющего структуру, которая определена в изобретении, и которое способно взаимодействовать с Aurora-киназой и подавлять ее ферментативную активность. Подавление ферментативной активности Aurora-киназы означает уменьшение способности Aurora-киназы фосфорилировать субстратный пептид или протеин. В различных вариантах осуществления, такое снижение активности Aurora-киназы составляет, по меньшей мере, приблизительно 50%, по меньшей мере, около 75%, по меньшей мере, около 90%, по меньшей мере, около 95%, или по меньшей мере, около 99%. В различных вариантах осуществления концентрация ингибитора Aurora-киназы, которая требуется для снижения ферментативной активности Aurora-киназы, составляет меньше, чем приблизительно 1 мкмоль/л (мкМ), меньше, чем приблизительно 500 наноМ, меньше, чем приблизительно 100 наноМ, или меньше, чем приблизительно 50 наноМ.
[009] В некоторых вариантах осуществления такое ингибирование является селективным, т.е., ингибитор Aurora-киназы уменьшает способность Aurora-киназы фосфорилировать субстратный пептид или протеин при концентрации, которая ниже концентрации ингибитора, которая требуется для получения другого, неродственного биологического эффекта, например, уменьшения ферментативной активности другой киназы. В некоторых вариантах осуществления ингибитор Aurora-киназы также уменьшает ферментативную активность другой киназы, предпочтительно такой, которая вовлечена в раковое заболевание.
[010] Термин "около", используемый в изобретении, означает приблизительно, в области, ориентировочно или в диапазоне. Когда термин "приблизительно" используется в сочетании с числовым диапазоном, этот диапазон модифицируется, то есть, его границы расширяются выше и ниже указанных числовых значений. Обычно термин
WO 2005/111039 5 PCT/US2005/016445
"приблизительно", используемый в изобретении, изменяет числовые значения выше и ниже указанных значений за счет изменения на 10%.
[011] Использованный в изобретении термин "включает в себя" означает "включает, но не ограничивается".
[012] Используемый в изобретении термин "алифатический" означает углеводороды С].12 с линейной цепью, разветвленные или циклические, которые являются полностью насыщенными или содержат один или несколько ненасыщенных звеньев, однако они не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, или алкинильные группы и их сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. В различных вариантах осуществления алифатическая группа имеет от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
[013] Термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", используемые индивидуально или как часть более крупного фрагмента, относятся к алифатической группе с линейной и разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. В рамках настоящего изобретения, термин "алкил" будет использован, когда атом углерода, соединяющий алифатическую группу с остальной частью молекулы, является насыщенным атомом углерода. Однако алкильная группа может включать ненасыщенную связь при других атомах углерода. Таким образом, алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.
[014] В рамках настоящего изобретения, термин "алкенил" используется, когда атом углерода, соединяющий алифатическую группу с остальной частью молекулы, образует часть углерод-углеродной двойной связи. Алкенильные группы включают, без ограничения, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенили 1-гексенил.
[015] В рамках настоящего изобретения, термин "алкинил" будет используется, когда атом углерода, соединяющий алифатическую группу с остальной частью молекулы, образует часть углерод-углеродной тройной связи. Алкинильные группы включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинили 1-гексинил.
[016] Термины "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклический радикал", "карбоцикло" или "карбоциклический", используемые индивидуально или как часть более крупного фрагмента, относятся к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической системе, имеющей от 3 до приблизительно 14 членов, в которой алифатическая циклическая система является необязательно замещенной.
WO 2005/111039 6 PCT/US2005/016445
Циклоалифатические группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 6 атомов углерода. Термины "циклоалифатический", "карбоцикл", "карбоциклический радикал", "карбоцикло" или "карбоциклический" также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или место присоединения находится в алифатическом кольце.
[017] Термины "галоидалифатический", "галоидалкил", "галоидалкенил" и "галоидалкокси" относятся к алифатической, алкильной, алкенильной или алкокси группе, которая в зависимости от ситуации может быть замещена одним или несколькими атомами галогена. Используемый в изобретении термин "галоген" или "галоид" означает F, CI, Вг или I.
[018] Термины "арил" и "ар-", используемые индивидуально или как часть более крупного фрагмента, например, "аралкил", "аралкокси", или "арилоксиалкил", относятся к ароматическим фрагментам Сб - Си, содержащим от одного до трех ароматических колец, которые необязательно замещены. Предпочтительной арильной группой является арильная группа Сб-ю- Арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. Термин "арил", используемый в изобретении, также включает группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими гетероарильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или место присоединения находится в ароматическом кольце. Неограничивающие примеры таких конденсированных кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, флуоренил, инданил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиоксолил. Арильная группа может быть моно-, би-, три-, или полициклической, предпочтительно моно-, би-, или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "арил" может быть использован попеременно с терминами "арильная группа", "арильное кольцо", и "ароматическое кольцо".
[019] "Аралкильная" или "арилалкильная" группа содержит арильную группу, ковалентно присоединенную к алкильной группе, из которых любая является независимо и
WO 2005/111039 7 PCT/US2005/016445
необязательно замещенной. Предпочтительно аралкильная группа представляет собой Сб-юарил(С1-б)алкил, в том числе, без ограничения, бензил, фенэтил и нафтилметил.
[020] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые индивидуально или как часть более крупного фрагмента, например, гетероаралкил, или "гетероаралкокси", относятся к ароматическим группам, имеющим от 5 до 14 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце; имеющим 6, 10, или 14 пи-электронов обобщенных в совокупности циклов; и имеющим, дополнительно к одним или несколькими атомам углерода, от одного до четырех гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, и включает любую окисленную форму азота или серы, и любую кватернизированную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, и птеридинил. Кроме того, термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые в изобретении, включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Я-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и иридо[2,3-Ь]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три-, или полициклической, предпочтительно моно-, би-, или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован попеременно с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа", или "гетероароматический", причем любой из этих терминов включает кольца, которые необязательно являются замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, в котором алкильный и гетероарильный фрагменты независимо являются необязательно замещенными.
[021] Используемые в изобретении термины "гетероцикл", "гетероциклическая группа", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются попеременно и относятся к стабильной 3- 7-членной моноциклической или к конденсированной 7-10-членной или мостиковой 6-10-членной бициклической гетероциклической функциональной группе, которая является или насыщенной или частично ненасыщенной, и имеет, дополнительно к атомам углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, которые определены выше. Термин "азот", когда используется со
WO 2005/111039 8 PCT/US2005/016445
ссылкой на кольцевой атом гетероцикла, включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2#-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или *NR (как в ^/-замещенном пирролидиниле).
[022] Гетероциклическое кольцо может соединяться с боковой группой при любом гетероатоме или атоме углерода, в результате чего образуется стабильная структура, причем любой из атомов в кольце может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоксоланил диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклический ", "гетероциклическое кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал", используются в описании попеременно, и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцами, такими как индолинил, ЗЯ-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место присоединения находится в гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би-, или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероциклический алкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклическим радикалом, где алкильный и гетероциклический фрагменты независимо являются необязательно замещенными.
[023] Используемый в изобретении термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевой функциональной группе, которая включает, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между атомами в кольце. Предполагается, что термин "частично ненасыщенный" включает в себя кольца, имеющие несколько ненасыщенных связей, однако этот термин не предназначается для того, чтобы включать арильные или гетероарильные фрагменты, которые определены в изобретении.
[024] Термин "связывающая группа" или "линкер" означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Обычно линкеры включают в себя атом, такой как кислород или серу, звено, такое как -NH-, -СНг-, -С(О)-, -C(0)NH-, или цепочку из атомов, такую как алкиленовая цепочка. Молекулярная масса линкера обычно находится в диапазоне приблизительно от 14 до 200, предпочтительно в диапазоне от 14 до 96, причем линкера составляет около шести атомов. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой алкиленовую цепь Ci-6.
WO 2005/111039 9 PCT/US2005/016445
[025] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е., -(СН2)П-, где п является положительным целым числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько атомов водорода метиленовой группы замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы. Кроме того, алкиленовая цепь может быть замещена в одном или нескольких положениях алифатической группой или замещенной алифатической группой.
[026] Кроме того, алкиленовая цепь может необязательно прерываться функциональной группой. Алкиленовая цепь "прерывается" функциональной группой, когда внутреннее метиленовое звено заменяется функциональной группой. Примеры подходящих "прерывающих функциональных групп" включают -C(R*)=C(RA)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(0)N(R+)-, -N(R+)C02-, -C(0)N(R+)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -0C(0)O, -OC(0)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR*)=N-, -N(R+)-N(R+)-, или -N(R+)S(0)2-. Каждый радикал R+, независимо, означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу, или два R+ при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О, и S. Каждый R* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу. Каждый RA независимо означает водород -C02R*, -C(0)N(R+)2, или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу.
[027] Примеры алкиленовых цепей С3.6, которые "прерываются" группой -О-, включают -СН2ОСН2-, -СН20(СН2)2-, -СН20(СН2)3-, -СН20(СН2)4-, -(СН2)2ОСН2-, -(СН2)20(СН2)2-, -(СН2)20(СН2)3-, -(СН2)30(СН2)-, -(СН2)30(СН2)2-, и -(СН2)40(СН2> . Другие примеры алкиленовых цепей, которые "прерываются" функциональными группами, включают -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2)4-, -(CH2)2GCH2-, -(CH2)2G(CH2)2-, -(CH2)2G(CH2)3-, -(CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2- и -(CH2)4G(CH2)-, где G представляет собой одну из "прерывающих" функциональных групп, указанных выше.
[028] Термин "замещенный", используемый в изобретении, означает, что один или несколько атомов водорода в обозначенных группах замещены, при условии, что это замещение приводит к стабильным или химически осуществимым соединениям. Стабильным соединением или химически осуществимым соединением является соединение, химическая структура которого существенно не изменяется, при хранении при
WO 2005/111039 10 PCT/US2005/016445
температуре приблизительно от -80°С до +40°С, в отсутствие влаги или других химически реакционных условий, по меньшей мере, в течение недели, или соединение, которое достаточно долго сохраняет свою целостность, чтобы использоваться для терапевтического или профилактического введения пациенту. Выражение "один или несколько заместителей", используемое в изобретении, относится к числу заместителей, которое равно от одного до максимально возможного числа заместителей, с учетом числа имеющихся мест для связи, при условии, что удовлетворяются указанные выше условия стабильности и химической осуществимости.
[029] Арильная (в том числе арильный фрагмент в аралкиле, аралкокси, арилоксиалкиле и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероарильный фрагмент в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают галоид, -NCb, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)(RA), -C=C-RA, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -SO2R0, -SO3R*, -S02N(R\ -N(R\ -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+CC> 2R0, -O-CQzR*, -OC(OJN(R\ -0-C(0)R*, -CO2R*, -C(0> C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R\ -C^NCR^^NR^-NCRth, -NCR^CC^NR^-NCR^-C^R*, -C^MO-NCR^, -C(=NR> OR*, -NtR'yNO^h, -N(R+)C(=NR> N(R^2, -NR+SC> 2R0, -NR+SO-NCR^, -P(0)(R*)2, -P(0)(OR*)2, -0-P(0)-OR*, и -P^XMl^N^*)^ или два соседних заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 атомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, О, и S. В таких заместителях, R0 представляет собой необязательно замещенную алифатическую или арильную группу, и значения R+, R*, и RA определены выше.
[030] Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или несколькими заместителями. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничения, те, которые перечислены выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы, и представляют собой следующие: =0, =S, =C(R*)2, =N-NHR*, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R°, или =N-R*, где значения каждого радикала R* и R° определены выше.
[031] Подходящие заместители при атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R* -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, и -NR*S02R*; где значения каждого R* определены выше.
[032] Для специалиста в этой области будет понятно, что некоторые соединения этого изобретения могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные
WO 2005/111039 11 PCT/US2005/016445
формы соединений входят в объем данного изобретения. Если не указано другое, подразумевается, что приведенные в изобретении структуры также включают все стереохимические формы структуры; т.е., R- и 5-конфигурации для каждого асимметрического центра. Поэтому, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений настоящего изобретения входят в объем изобретения. В качестве примера, соединения формулы (А), в которой Rn означает водород, могут иметь R- или б'-конфигурацию при атоме углерода, несущем кольцо В. Как R-, так и 5-стереохимические изомеры, а также все их смеси, включены в объем данного изобретения.
[033] Если не указано другое, подразумевается, что приведенные в изобретении структуры также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуру согласно изобретению, за исключением замещения атома водорода на дейтерий или тритий, или замещения атома углерода на !3С- или 14С-обогащенный углерод, входят в объем изобретения.
[034] Если не указано другое, подразумевается, что приведенные в изобретении структуры также включают сольватированные и гидратированные формы приведенных соединений. Кроме того, в объем изобретения включаются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А), а также сольватированные и гидратированные формы таких солей.
[035] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (А), где Re означает водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, или алифатическую группу Сю, необязательно
3 7 с
замещенную радикалами R или R . В некоторых вариантах осуществления, R означает
3 7
водород или алифатическую группу Сю, необязательно замещенную одним из R или R . В некоторых вариантах осуществления Re означает водород.
[036] В некоторых вариантах осуществления, каждый радикал Rx и Ry независимо выбирают из водорода, фтора или алифатической группы Сю, необязательно замещенной одним или двумя R3. В некоторых других вариантах осуществления, Rx и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3 -6-членное циклоалифатическое кольцо. В некоторых других вариантах осуществления, Rx и Rc вместе образуют связь. В некоторых вариантах каждый радикал Rx и Ry представляет собой водород. В некоторых вариантах каждый Rx, Ry, и Rc означает водород.
[037] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (А), в которой Rn означает водород, RG - это водород, или Ra и Rx, взятые вместе,
WO 2005/111039 12 PCT/US2005/016445
образуют связь, и G представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу или кольцо В.
[038] Некоторые другие варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (А), в которой Rn и RQ вместе образуют связь, и G означает водород, -SR5, -OR5, -N(R4)2, или необязательно замещенную алифатическую группу. В таких вариантах G предпочтительно представляет собой водород, -OR5, -N(R4)2, или необязательно замещенную алифатическую группу. Более предпочтительно, G означает -Н, -ОН, -NH2, -0(С)-з алкил), -NH(Ci.3 алкил), -N(Ci-3 алкил)2, Сю алкил, Сю фторалкил, -O-L'-R7, -N(CI-3 алкил)-Ь'^7, или -L'-R7, где L1 является ковалентной связью или алкиленовой группой С 1.3.
[039] Другие варианты осуществления изобретения относится к подвиду соединений формулы (А), представленному формулой (А-1):
или их фармацевтически приемлемых солей, где значения переменных Re, Rx, и Ry определены выше для формулы (А). Ниже описаны значения и предпочтительные значения для колец А, В и С в формулах (А) и (А-1).
[040] Кольцо А представляет собой замещенное или незамещенное 5 - 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо. Примеры кольца А включают фурановое, дигидрофурановое, тиеновое, дигидротиеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, 2Н-пирроловое, пирроловое, пирролиновое, пирролидиновое, оксазоловое, тиазоловое, имидазоловое, имидазолиновое, имидазолидиновое, пиразоловое, пиразолиновое, пиразолидиновое, изоксазоловое, изотиазоловое, охадиазоловое, триазоловое, тиадиазоловое, 2Н-пирановое, 4Н-пирановое, бензольное, пиридиновое, пиперидиновое, диоксановое, морфолиновое, дитиановое, тиоморфолиновое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, пиперазиновое и триазиновое, причем любое кольцо из этой группы может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительные значения для колец А включают, без ограничения, замещенные или незамещенные кольца, выбранные из группы, состоящей из фуранового, тиенового, пирролового, оксазолового, тиазолового, имидазолового, пиразолового,
WO 2005/111039 13 PCT/US2005/016445
изоксазолового, изотиазолового, триазолового, бензольного, пиридинового, пиридазинового, пиримидинового и пиразинового.
[041] Кольцо А может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления каждый насыщенный атом углерода, способный к замещению в кольце А, является незамещенным или замещенным группой =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(0)R5, =N-NHC02R6, =N-NHS02R6, =N-R5 или -Rb, где значения Rb, R4, R5 и R6 определены ниже. Каждый насыщенный атом углерода, способный к замещению в кольце А, является незамещенным или замещенным радикалом -Rb. Каждый атом азота, способный к замещению в кольце А, является незамещенным или замещенным радикалом -R9b, причем один атом азота в кольце А необязательно является окисленным. Каждый радикал R9b независимо означает -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, или алифатическую группу См, необязательно замещенную радикалами R или R .
[042] Каждый R независимо представляет собой R , необязательно замещенную алифатическую, или необязательно замещенную арильную, гетероциклическую, или гетероарильную группу; или два смежных радикала Rb, взятые вместе с промежуточными атомами в кольце, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из групп состоящей из О, N и S.
[043] Каждый R2b независимо означает галоид, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -OC-R5, -OC-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2.
[044] Каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Ci-3 алкила), -CN, -N(R4)2, -C(0)(G,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(C,.3 алкила).
[045] Каждый R4 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную, или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4- to 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S.
[046] Каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную, или гетероциклическую группу;
WO 2005/111039 14 PCT/US2005/016445
[047] Каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенную алифатическую или арильную группу;
[048] Каждый R7 независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу;
[049] Каждый R независимо означает -CO2R или -C(0)N(R4)2.
[050] В некоторых вариантах осуществления каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из Cj-б алифатической, С^фторалифатической групп, -R2b, -R7b, -T'-R2b и -Tl-R7b; или два смежных радикала Rb, взятые вместе с промежуточными атомами в кольце, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Значение переменной R указано выше, а радикалы Т1 и R7b описаны ниже.
Т1 означает алкиленовую цепь Ci_6, необязательно замещенную R3 или R3b, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца.
Каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Сьз алкила), -CN, -N(R4)2, -C(0)(Ci_3 алкила), -С02Н, -С02(С,.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(C 1.3 алкила).
Каждый R3b независимо представляет собой алифатическую группу С).3, необязательно замещенную R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо.
Каждый R7b независимо означает необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
[051] В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено 0-3, 0-2 или 0-1 заместителями Rb, причем заместители Rb могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Ci-3, R2b, R7b, -T'-R2b и -T'-R7b, где T1 означает Ci-3 алкиленовую цепь, необязательно замещенную фтором. В некоторых вариантах два смежных заместителя Rb, взятых вместе с промежуточными кольцевыми атомами углерода, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых вариантах каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы С1.3, R2b и -T'-R2b, где Т1 означает алкиленовую цепь С1.3, необязательно замещенную фтором. В некоторых таких вариантах каждый R
WO 2005/111039 15 PCT/US2005/016445
независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2.
[052] В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено 0-2 заместителями Rb. В некоторых таких вариантах каждый Rb независимо представляет собой алифатическую группу С 1-з или R2b, и каждый R2b независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -OC-R5, -OR5 и -N(R4)2. В некоторых вариантах каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы С1-3, фторалифатической Сю и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сю- В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кольцо А замещено 0, 1 или 2 заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси- группы.
[053] Некоторые примеры функциональных групп кольца А показаны в таблице 1. Для упрощения восприятия, необязательные заместители Rb при кольцевых атомах углерода и R9b при кольцевых атомах азота не показаны.
Таблица 1. 'Примеры функциональных групп кольца А
К < К
А-1 А-2 А-3 А-4
"ич се А-5 А-6 А-7 А-8
6' У 'V
А-9 А-10 А-11 А-12
К К <
А-13 А-14 А-15 А-16
<°t <-ТЧ ft it
S^y N^y N'V
A-17 A-18 A-19 A-20
WO 2005/111039
PCT7US2005/016445
\\ n*x, °pC
A-21 A-22 A-23 A-24
HNV ^ ^
A-25 A-26 A-27 A-28
", 4 -PC cC
A-29 A-30 A-31 A-32
cC cC eg cct
A-33 A-34 A-35 A-36
N> ,*V ^7 A-37 A-38 A-39 A-40
CC; (X, ОС
A-41 A-42 A-43 A-44
s= < IT s= < Л < 1
A-45 A-46 A-47
[054] В некоторых вариантах осуществления два смежных радикала Rb в одной из указанных выше функциональных групп кольца А, взятые вместе с промежуточными атомами в кольце, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое конденсированное кольцо, таким образом, что кольцо А становится бициклическим. Определенные примеры таких бициклических функциональных групп показаны в таблице 2, причем любая из этих групп необязательно замещена при любом кольцевом атоме углерода, способном к замещению, и любом кольцевом атоме азота, способном к замещению.
WO 2005/111039 17 Таблица 2. Примеры бициклических функциональных групп кольца А
PCT/US2005/016445
А-48
А-52
А-60
А-49
А-53
А-61
А-50
А-54
А-58
А-62
А-51
А-55 А-59
А-63
А-64
[055] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (В):
(В)
или его фармацевтически приемлемым солям, где кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb. Кольца В и С, и значения переменных Re, Rx и Ry определены выше для формулы (А). [056] В таких определенных вариантах осуществления кольцо А имеет формулу A-i:
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
A-i
где каждый заместитель Rb2 и Rb3 независимо означает водород или Rb. В некоторых вариантах осуществления каждый Rb2 и Rb3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Ci-з, фторалифатической С1.3 и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С1.3. В некоторых вариантах каждый заместитель Rb2 и Rb3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси. В некоторых других вариантах осуществления Rb2 и Rb3, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами углерода, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
[057] В соединениях указанных выше формул (4), (А-1), и (В), кольцо В означает моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах осуществления точка присоединения кольца В к остальной части молекулы находится в арильном или гетероарильном кольце функциональной группы В. В других вариантах место присоединения находится в гетероциклическом или циклоалифатическом кольце. Предпочтительно, кольцо В является моно- или бициклическим.
[058] Каждый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце В, способный к замещению, является незамещенным или замещен группой =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(0)R5, =N-NHC02R6, =N-NHS02R6, =N-R5 или -Rc. Каждый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце В, способный к замещению, является незамещенным или замещенным радикалом -Rc. Каждый способный к замещению кольцевой атом азота в кольце В является незамещенным, или он замещен радикалом -R9c, причем один кольцевой атом азота в кольце В необязательно является окисленным. Каждый R9c независимо представляет собой -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2 или алифатическую группу См, необязательно замещенную R или R . Кольцо В может быть незамещенным или оно может быть замещено при любом одном или нескольких компонентах кольца, причем эти заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах кольцо В является замещенным 0-2 независимо выбранными радикалами Rc и 0-3 независимо выбранными R2c или алифатическими группами Ci-б. Значения переменных R3, R4, R5, R6 и R7 определены выше для кольца А, а радикалы Rc и R2c определены ниже.
WO 2005/111039 19 PCT/US2005/016445
[059] Каждый радикал RC независимо означает R2C, необязательно замещенную алифатическую группу Ci-б, или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
[060] Каждый R2c независимо означает галоид, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -OC-R5, -OC-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2.
[061] В некоторых вариантах осуществления, каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Ci-6, R2c, R7c, -T'-R20 И -T'-R7c, где значение R2c указано выше, аТ'и R7c описаны ниже.
Т1 представляет собой алкиленовую цепь С необязательно замещенную радикалом R или
R3b
, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца.
Каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Ci-3 алкила), -CN> , -N(R4)2, -С(0)(С,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci-3 алкила), -C(0)NH2 и -C(0)NH(Ci.3 алкила).
Каждый R3b независимо означает алифатическую группу С1-3, необязательно замещенную R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо.
Каждый R7c независимо представляет собой необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
[062] В некоторых вариантах осуществления каждый R° независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы С1.3, R2c, R7c, -T'-R2c и -T'-R7c, где Т1 означает алкиленовую цепь С 1.3, необязательно замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической ГруППЫ С 1-з, R2c и -T'-R2c, где Т1 означает алкиленовую цепь С1.3, необязательно замещенную фтором. В некоторых таких вариантах каждый R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -OC-R5, -OR5 и -N(R4)2.
[063] В некоторых вариантах осуществления кольцо В означает замещенное или незамещенное моно- или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, охадиазолила, триазолила, тиадиазолила, фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, индолизинила, индолила,
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
изоиндолила, индазолила, бензо[Ь]фуранила, бензо[Ь]тиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и птеридинила.
[064] В некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, замещенное 0-2 независимо выбранными Rc и 0-2 независимо выбранными R2c или алифатическими группами С1-6. В некоторых таких вариантах кольцо В является замещенным или незамещенным фенильным или пиридильным кольцом.
[065] В некоторых вариантах осуществления кольцо В замещено 0-2 заместителями Rc. В некоторых таких вариантах каждый Rc независимо означает алифатическую группу Ci-з или R2c, и каждый R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2. В некоторых вариантах каждый заместитель Rc независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы С1.3, галоидалифатической группы С 1.3 и OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С 1-з. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кольцо В замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси.
[066] В некоторых вариантах осуществления кольцо В имеет формулу B-i:
в которой Rel и Rc5 независимо означает водород или R°. В некоторых вариантах осуществления каждый Rcl и Rc5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода,
R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси.
[067] В соединениях указанных выше формул (А), (А-1), и (В), кольцо С представляет собой замещенную или незамещенную моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. В некоторых вариантах осуществления место присоединения кольца С к остальной части молекулы находится в арильном или гетероарильном кольце функциональной группы С. В других вариантах место присоединения находится в гетероциклическом или циклоалифатическом кольце. Предпочтительно, кольцо С является моно- или бициклическим.
B-i
галоида, Сьз алифатической группы, С1.3 фторалифатической и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу. В некоторых вариантах каждый заместитель Rcl и
WO 2005/111039 21 PCT/US2005/016445
[068] Каждый, способный к замещению насыщенный кольцевой атом углерода в кольце С является незамещенным, или он замещен группой =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(0)R5, =N-NHC02R6, =N-NHS02R6, =N-R5 или -Rd. Каждый, способный к замещению ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце С является незамещенным, или он замещен радикалом -Rd. Каждый, способный к замещению кольцевой атом азота в кольце С является незамещенным, или он замещен радикалом -R , причем один кольцевой атом азота в кольце С необязательно является окисленным. Каждый R9d независимо представляет собой -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2 или алифатическая группа См необязательно замещена радикалом R или R . кольцо С может быть незамещенным, или оно может быть замещено при любом одном или нескольких компонентах кольца, причем заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено 0-2 независимо выбранными радикалами Rd и 0-3 независимо выбранными R2d или алифатическими группами Сьб-Значения переменных R3, R4, Rs, R6 и R7 описаны выше для колец А и В. Переменные Rd и R2d описаны ниже.
[069] Каждый Rd независимо означает R2d, необязательно замещенную алифатическую группу, или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
[070] Каждый RM независимо означает галоид, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CCR^CR5)^10), -OC-R5, -OC-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -SOzR6, SCWGL\ -N(R4)z, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR^R6, -O-CC^R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -CO2R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2. Кроме того, R2d может представлять собой -SO3R5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5.
[071] В некоторых вариантах осуществления, каждый Rd независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы С).6, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T -R , где R имеет указанные выше значения, а Т , Т , V и R описаны ниже.
Группа Т означает алкиленовую цепь Ci-б, необязательно замещенную R или R , причем алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T2 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца.
Группа Т3 означает алкиленовую цепь Cj-б, необязательно замещенную R3 или R3b, причем алкиленовая цепь необязательно прерывается груштош -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-,
WO 2005/111039 22 PCT/US2005/016445
-C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T3 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца.
Группа V означает-C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -P(0)(R5)-, -P(0)(OR5)-0-, -P(0)-0- или -P(0)(NR5)-N(R5)-.
Каждый радикал R3b независимо представляет собой алифатическую группу С 1.3, необязательно замещенную R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо.
Каждый R7d независимо является необязательно замещенным арилом, гетероциклической или гетероарильной группой.
[072] В некоторых вариантах осуществления каждый R2d независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2 и -S02N(R4)2. В некоторых других вариантах каждый R2d независимо представляет собой галоид, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2 и -S02N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5.
[073] В некоторых вариантах осуществления, Т2 означает С].6 алкиленовую цепь,
которая необязательно замещена одним или двумя заместителями R , которые независимо выбраны из группы, состоящей из галоида, -С 1.3 алифатической группы, -ОН, и -0(Ci-3 алифатической группы), или два заместителя R при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах Т необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -С(О)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-.
[074] В некоторых вариантах осуществления, V означает -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -N(R4)-, -С(О)-, -N(R4)C(0)- или -C(0)N(R4)-. В некоторых вариантах Т3 представляет собой
алкиленовую цепь См, которая необязательно замещена одним или двумя радикалами R , которые независимо выбраны из группы, состоящей из галоида, алифатической группы С1.3, -ОН и -0(Ci-3 алифатической группы), или два заместителя R при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах Т3 означает алкиленовую цепь См, которая необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -С(О)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-.
WO 2005/111039 23 PCT/US2005/016445
[075] В некоторых вариантах осуществления каждый Rd независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы С1.3, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T3-R7d, где R2d выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2, и -S02N(R4)2. Кроме того, R2d может означать -S03R5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5.
[076] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем R7d, выбранным из группы, состоящей из:
причем любая из этих групп необязательно замещена при любом способном к замещению кольцевом атоме углерода или кольцевом атоме азота.
[077] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -Т -R или -Т -R , где:
Т2 означает алкиленовую цепь С^, причем Т2 необязательно замещена одним или двумя заместителями R3b, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы Ci-з, -ОН и -0(Ci-3 алифатической группы), или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо, и где Т необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -С(О)-, -NR4C(0)R5, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-; и
R2d выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, и -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5.
[078] В некоторых таких вариантах осуществления кольцо С замещено одной группой -T2-R2d или -T2-R7d, и необязательно одним другим заместителем, который выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы С|.з и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сьз. В некоторых вариантах Т2 означает алкиленовую цепь Ci^, которая необязательно прерывается группой -C(0)N(R4)- или -N(R4)C(0)-.
[079] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -V-T3-R2d или -V-T3-R7d, где:
V означает -N(R4)-, -О-, -C(0)N(R4)-, -С(О)- или -ОС-;
Т3 означает алкиленовую цепь См, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями R3b, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галоида,
WO 2005/111039 24 PCT/US2005/016445
алифатической группы Сьз, -ОН и -0(Ci-3 алифатической группы), или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо; и
R2d выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -CO2R5, -C(0)N(R4)2 и -S02N(R4)2.
[080] В некоторых таких вариантах осуществления кольцо С замещено одной группой -V-T3-R2d или -V-T3-R7d, и необязательно одним другим заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы С1.3 и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С 1.3.
[081] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено группой -V-T3-R2d, где V означает -C(0)N(R4)-, Т3 - это алкиленовая цепь С2А, и R2d означает -N(R4)2. Каждый радикал R4 независимо означает водород или алифатическую группу С1.3, или -N(R4)2 означает необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное кольцо или 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. В некоторых таких вариантах -N(R4)2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. В некоторых других таких вариантах -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила и азетидинила.
[082] В других вариантах осуществления кольцо С замещено группой -V-T3-R7d, где V означает -C(0)N(R4)-, Т3 представляет собой алкиленовую цепь С2-4 и R7d означает необязательно замещенный 4 - 8-членный гетероциклический радикал или необязательно замещенный 5 - 6-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах R7d выбирают из группы, состоящей из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, оксазолила, имидазолила и пиразолила. В некоторых других таких вариантах R7d представляет собой 6 - 8-членный бициклический гетероциклический радикал.
[083] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено одним или двумя заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из алифатической группы Си, галоида, -OR5, -CO2R5, -C(0)N(R4)2 и -S02N(R4)2. Дополнительные возможности выбора для заместителей в кольце С в этих вариантах осуществления включают -C(=NR4)N(R4)2, -NR4C(0)R5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 и -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5. В некоторых вариантах кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, который выбирают из группы, состоящей из -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -NR4C(0)R5. В некоторых вариантах осуществления кольцо
WO 2005/111039 25 PCT/US2005/016445
С замещено, по меньшей мере, одной группой -CO2R5, где R5 означает водород или алифатическую группу Ci-б.
[084] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C(0)-N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2 или -NR4C(0)R5, где -N(R4)2 означает необязательно замещенное 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, и R5 представляет собой необязательно замещенное 4 - 8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. В некоторых таких вариантах -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила. В некоторых других таких вариантах -N(R4)2 представляет собой мостиковый или спиро- бициклический гетероциклический радикал.
[085] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, имеющим формулу D-i:
D-i
в которой:
кольцо D необязательно замещено при одном или двух атомах углерода кольца; X представляет собой О или NH;
W1 означает водород, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2 или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу.
[086] В некоторых вариантах осуществления кольцо D в формуле D-i замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алифатической группы Ci-з, -C02R5, -C(0)N(R4)2 и -T5-Rm, где Т5 представляет собой алкиленовую цепь Сю и Rm означает -OR5, -N(R4)2, -C02R5 или -C(0)N(R4)2. В некоторых таких вариантах кольцо D в формул D-i замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алифатической группы Сю, -С02Н, -С02(Сю алкила), -С(0)> 1(Сю алкила)2, -С(0)> Ш(Сю алкила), -C(0)NH2, -(Сю лкил)-ОН, -(Сю алкилен)-0(Сю алкила), -(Сю алкилен)-Ш2, -(Сю алкилен)-МН(Сю алкила), -(Сю алкилен)-Ы(Сю алкила)2, -(Сю алкилен)-С02Н, -(Сю алкилен)-С02(Сю алкила), -(Сю алкилен)-С(0)МН2, -(Сю алкилен)-С(0)МН(Сю алкила), и -(Сю алкилен)-С(0)Н(Сю алкила)2.
WO 2005/111039 26 PCT/US2005/016445
[087] В некоторых других вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, имеющим одну из приведенных ниже формул D-ii - D-v:
Rz ^ Rz Rz
D-ii D-iii D-iv D-v
в которых:
кольцо D необязательно замещено при одном или двух атомах углерода кольца, способных к замещению;
X представляет собой О или NH;
W2 представляет собой R" или
Т означает алкиленовую цепь Ci-з, необязательно замещенную радикалами R или R ;
R" представляет собой -N(R4)2 или -C(0)N(R4)2; и
Rz означает водород, -CO2R5, C(0)N(R4)2, -C(0)R5 или алифатическую группу Сю, необязательно замещенную радикалами R или R ; или Rz и W2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4 - 7-членное циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо.
[088] В некоторых вариантах осуществления кольцо D в формулах от D-ii до D-v замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алифатической группы С1.3, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -OR5, -N(R4)2 и -T5-Rm, где T5 представляет собой алкиленовую цепь Сю и Rm означает -OR5, -N(R4)2, -C02R5 или -C(0)N(R4)2.
[089] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один заместитель в кольце С выбирают из группы, состоящей из:
о \ло \ло
*чЛн ^СН3 ^NH2
D-l D-2 D-3 D-4
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
X н V^N^j
CH3
Ън3
D-5
D-6
D-7
D-8
ii ^ сн3
x VOH
^%Н2
D-9
D-10
D-ll
D-12
-CH3
CH3
V^N^YCH3
X CH3
D-13
D-14
D-15
D-16
V^N^YCH3
CH3
D-17
где X представляет собой О илиЫН.
[090] В некоторых других вариантах осуществления, по меньшей мере, один заместитель в кольце С выбирают из группы, состоящей из:
X /-у
О о JL"NV_f N(R4Z)2 VN^NH
^N^N(R-)2 ^-N^N(R4Z)2 R-NR4Z Q> -NR4Z
D-18 D-19 D-20 D-21
^CH3
^NWNH R" Xv ^CH> X ^CH3 VA^
D-22 D-23 D-24 D-25
H3C
^CH3 NH
D-26
WO 2005/111039 28 PCT/US2005/016445
где X представляет собой О или NH, и каждый R4z независимо означает водород или метил.
[091] В некоторых других вариантах осуществления, по меньшей мере, один заместитель в кольце С выбирают из группы, состоящей из:
R4z
N R4z
D-27 D-28 D-29 D-30
Rl R4z R4z
,4Z
> M{ J-OO ^OO ^Kr
D-31 D-32 D-33 D-34
,4z R4Z
D-35 D-36 D-37 D-38
D-39 D-40
где X представляет собой О или NH, и каждый R4z независимо означает водород или -СНз.
[092] В некоторых вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C(0)N(R4)2 или -C(=NH)N(R4)2, где один R4 означает водород или Ci-з алкил, а другой R4 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал или гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы состоящей из:
^ X r^NH X r^N'CH3 v _
H CH3 CH3 4 Я
D-41 D-42 D-43 D-44
X i-\ X r-\
сн3 и CH3 .
D-45 D-46
WO 2005/111039 29 PCT/US2005/016445
где X представляет собой О или NH.
[093] В некоторых других таких вариантах осуществления кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
R4Z
D-47 D-48 D-49 D-50
D-51
где X представляет собой О или NH, и каждый R z независимо означает Н или -СНз.
[094] В некоторых вариантах осуществления кольцо С означает бициклическую арильную группу, которая замещена независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и независимо выбранными 0-3 радикалами R2d или алифатическими группами Ci.6. В некоторых таких вариантах осуществления кольцо С является фенильным кольцом, конденсированным с 5- или 6-членным карбоциклическим, гетероарильным или гетероциклическим кольцом, причем каждое кольцо независимо является замещенным или незамещенным. В некоторых таких вариантах кольцо С является необязательно замещенным бензодиоксанильным или бензодиоксолильным кольцом. В некоторых других таких вариантах кольцо С представляет собой необязательно замещенное бензимидазолильное, бензтиазолильное, бензоксазолильное или фталимидильное кольцо, причем кольцо С соединяется с остальной частью формулы (А), (А-1) или (В) в бензольном кольце бициклической функциональной группе кольца С.
[095] В некоторых других вариантах осуществления кольцо С представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 заместителями Rd и независимо выбранными 0-2 радикалами R2d или алифатическими группами Ci-б. В некоторых таких вариантах кольцо С означает необязательно замещенное гетероарильное кольцо, выбранное из группы состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, имидазолила, пиразолила и оксазолила. В некоторых других вариантах кольцо С является замещенным или незамещенным фенильным кольцом. В некоторых вариантах осуществления кольцо С
WO 2005/111039 30 PCT/US2005/016445
представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено 0, 1 или 2 заместителями Rd, которые определены выше.
[096] В еще одном варианте осуществления кольцо С представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 заместителями Rd и независимо выбранными 0-2 радикалами R2D или алифатическими группами С].6.
[097] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подклассу соединений формулы (А), который определен формулой (7):
. 0
или их фармацевтически приемлемых солей, где кольцо А, кольцо В, кольцо С и каждый из переменных радикалов Ra, Rb, Re, Rfl и RG имеет описанные ниже значения.
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb.
кольцо В является незамещенным, или оно замещено арильным или гетероарильным кольцом.
кольцо С является незамещенным, или оно замещено арильным или гетероарильным кольцом. Кроме того, кольцо С может быть гетероциклическим или циклоалифатическим кольцом.
Ra означает водород, -C(0)R', -CO2R1, -SO2R1 или алифатическую группу С1-3, имеющую 0-2 заместителя, независимо выбранных из R3 или R7.
R1 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу С].6 или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу.
Каждый R независимо означает R , необязательно замещенную алифатическую группу или необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Ci^, R2b, R7b, -T'-R2b и -T'-R7b. В некоторых вариантах две смежных группы Rb, взятые вместе с промежуточными атомами углерода,
WO 2005/111039 31 PCT7US2005/016445
образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы состоящей из О, N и S.
Т1 представляет собой алкиленовую цепь Ci-б, необязательно замещенную радикалом R3 или R3b, причем Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца.
Каждый R2b независимо означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2.
Каждый R3b независимо представляет собой алифатическую группу d-з, необязательно замещенную радикалом R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо.
Каждый R независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
Re означает водород или алифатическую группу Ci-з, необязательно замещенную R3 или R7.
Каждый Rn и Rc представляет собой водород, или Rn и Ra вместе образуют связь.
Каждый R3 независимо выбирают из группы состоящей из галоида, -ОН, -0(С[.з алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(С,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci-3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci-3 алкила).
Каждый R4 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую групп; или два радикала R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 4 - 8-членное или 5 - 8-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S.
Каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу.
Каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенную алифатическую или арильную группу.
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
Каждый R7 независимо представляет собой необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
Каждый R10 независимо означает -CO2R или -C(0)N(R4)2.
[098] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) характеризуется, по меньшей мере, одним, двумя или тремя следующими признаками (a)-(f):
(a) Ra представляет собой водород или Сю алкил;
(b) Rn и RG вместе образуют связь;
(c) кольцо А замещено 0-2 радикалами Rb, где каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2b, R7b, -T1-R2b и -T'-R71', где Т1 представляет собой алкиленовую цепь Сю;
(d) кольцо В означает моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено 0-2 радикалами Rc, причем каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2c, R7c, -T'-R2c и -T'-R70, где Т1 представляет собой алкиленовую цепь С 1.3;
(e) кольцо С представляет собой моно- или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и независимо выбранными 0-2 радикалами R2d или алифатическими группами С\.в; и
(f) Re означает водород.
[099] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) характеризуется всеми шестью признаками (a)-(f), указанными выше.
[0100] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подвиду соединений формулы (А), определенных формулой (В) или (II):
в которой каждый из заместителей Re, Rx, Ry и кольца А, В, и С имеют значения и предпочтительные значения, которые описаны выше для формул (В) и (I). В некоторых таких вариантах осуществления кольцо В означает моно- или бициклическое арильное или
(В)
(II)
WO 2005/111039 33 PCT7US2005/016445
гетероарильное кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc и независимо выбранными 0-2 радикалами R2c или алифатическими группами Ci-б, а кольцо С означает моно- или бициклическое арильное, гетероарильное, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и независимо выбранными 0-2 радикалами R2d или алифатическими группами Q.6.
[0101] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) определяется формулой (Па):
(Па)
в которой кольцо А замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rb, а кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc. В некоторых вариантах соединения формулы (Па) характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих признаков (а)-(с):
(a) каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Ci-з, R2b, R7b, -T'-R215 И -T'-R7b, где T1 представляет собой Сю алкиленовую цепь, необязательно замещенную фтором, и каждый R2b независимо выбирают из группы состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2;
(b) каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2c, R7c, -T'-R20 и -T'-R70, где T1 представляет собой алкиленовую цепь Сю, необязательно замещенную фтором, и каждый R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5 и -N(R4)2; и
(c) Re представляет собой водород.
[0102] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подвиду соединений формулы (На), определенных формулой (III):
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
в которой каждый из заместителей Rb, Rc, Re и кольцо С имеют значения или предпочтительные значения, которые описаны выше для любой предшествующей формулы.
[0103] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подвиду соединений формулы (Па), которые определены формулой (Ша):
(Ша)
в которой: каждый из радикалов Rb2 и Rb3 независимо представляет собой водород или Rb; каждый из Rcl и R°5 независимо означает водород или Rc; причем каждое кольцо С, радикалы Rb, Rc, и Rc имеют значения и предпочтительные значения, которые описаны выше для любой предшествующей формулы.
[0104] В некоторых вариантах осуществления каждый радикал Rb в формуле (III) или (Ша) выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сиз, фторалифатической С[.з, и R2b; и каждый радикал R° выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сиз, фторалифатической Сиз, и R2c. В определенных таких вариантах каждый из радикалов R2b и R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2.
[0105] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (Ша), в которой Re означает водород; каждый радикал Rb2 и Rb3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сиз, фторалифатической группы Сиз, и -OR5, где R5 представляет собой водород или
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
алифатическую группу Сю; и каждый радикал Rc и Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сю- В некоторых вариантах осуществления, каждый радикал Rb3 и Rcl независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, где R5 - это водород или алифатическая группа Сю. В определенных таких вариантах осуществления Rb2 означает водород, Rc5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, и каждый радикал Rb3 и Rcl независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С 1.3. В некоторых вариантах Rb2 представляет собой водород, Rc2 означает водород, хлор, фтор, бром, метил, трифторметил или метокси, и каждый радикал Rb3 и Rcl независимо представляет собой хлор, фтор, бром, метил, трифторметил или метокси.
[0106] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подвиду соединений формулы (А), определенных формулой (IV):
в которой:
кольцо А замещено 0-2 радикалами Rb;
кольцо В означает моно- или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Re и 0-3 независимо выбранными радикалами R2c или алифатическими группами Ci^;
Re представляет собой водород или алифатическую группу Сю, необязательно
Ч 7
замещенную радикалом R или R ;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, алифатической группы Сi-б и R2d; и каждый радикал Rh и Rk независимо представляет собой водород или Rd.
(IV)
WO 2005/111039 36 PCT/US2005/016445
[0107] В некоторых таких вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), в которой:
каждый радикал R4 в Rd или R2d представляет собой водород, С 1.3 алкил, или 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S; и
каждый радикал R5 в Rd или R2d представляет собой водород, Сю алкил, или 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо.
[0108] В некоторых таких вариантах осуществления два радикала R4 при одном и том же атоме азота в R или R2d взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное пиперидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.
[0109] В некоторых вариант осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV) в которой:
кольцо А замещено 0-2 радикалами Rb, где каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы С1.3, R2b, R7b, -T'-R2b, и -T'-R71', где Т1 означает алкиленовую цепь С 1.3;
кольцо В представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc, где каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2c, R7c, -T'-R2c и -T'-R7'1, где Т1 означает алкиленовую цепь Сю; и
Re представляет собой водород.
[0110] В некоторых таких вариантах осуществления каждый радикал Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2b и -T'-R2b, и каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из алифатической группы Сю, R2c, и -T'-R2c. В некоторых вариантах каждый R2b независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5 и -N(R4)2, и каждый R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2.
[0111] В некоторых вариантах осуществления изобретение посвящено соединению формулы (IV), в которой Rh и Rk представляет собой R7d. В некоторых таких вариантах осуществления Rg означает водород, и R7d - это тетразолил.
[0112] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), в которой R8 представляет собой водород, один из радикалов Rh и Rk имеет формулу -T2-R2d или -T2-R7d, а другой из радикалов Rh и Rk выбирают из группы, состоящей
WO 2005/111039 37 PCT/US2005/016445
из водорода, галоида, алифатической группы Сиз и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сиз. В некоторых вариантах Т представляет собой алкиленовую цепь С U6, которая необязательно прерывается группой -C(0)N(R4)- или -N(R4)C(0)-.
[0113] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), в которой Rg представляет собой водород, один из радикалов Rh и Rk имеет формулу -V-T3-R2d, а другой из Rh и Rk выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сиз и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сиз- В некоторых таких вариантах V представляет собой группу -C(0)N(R4)-, Т3 -это алкиленовая цепь С2-4, и R2d означает -N(R4)2, где каждый радикал R4 независимо означает водород или алифатическую группу Сиз, ИЛИ -N(R4)2 означает необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. В определенных таких вариантах осуществления группа -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. В некоторых других таких вариантах -N(R4)2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из пйрролидинила и азетидинила.
[0114] В некоторых других вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), в которой Rg означает водород, один из радикалов Rh и Rk имеет формулу -V-T3-R7d, а другой радикал Rh и Rk выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сиз, и -OR5, где R5 представляет собой водород или алифатическую группу Сиз- В таких определенных вариантах V представляет собой -C(0)N(R4)-, Т3 означает алкиленовую цепь С2.4 и R7d означает необязательно замещенное 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное кольцо. В таких определенных вариантах осуществления R7d представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из группы состоящей из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, оксазолила, имидазолила и пиразолила. В некоторых других таких вариантах R7d означает 6 - 8-членный мостиковый бициклический гетероциклический радикал.
[0115] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (IV), в которой R8 означает водород, и, по меньшей мере, один из радикалов Rh и Rk выбирают из группы, состоящей из -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 или -NR4C(0)R5. В некоторых таких вариантах, по меньшей мере, один из радикалов Rh и Rk представляет собой -CO2R5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сиб- В некоторых вариантах осуществления каждый радикал R6 и Rk означает водород, и Rh это -CO2R5.
WO 2005/111039 38 PCT/US2005/016445
[0116] В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой водород, и один из радикалов Rh и Rk означает -C(0)-N(R4)2 или -C(=NR4)N(R4)2, где -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила. В некоторых таких вариантах один из радикалов Rh и Rk имеет одну из формул от D-i до D-v, которые определены выше. В некоторых таких вариантах осуществления один из радикалов Rh или Rk имеет одну из формул от D-1 до D-51, или имеет формулу, воплощенную в подходящем положении любого из соединений, изображенных ниже, в таблице 3.
[0117] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к подвиду соединений формулы (А), выраженных формулой (С):
в которой:
кольцо А представляет собой замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо;
кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами R° и 0-3 независимо выбранными радикалами R2c или алифатическими группами Сив;
кольцо С замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и 0-3 независимо выбранными радикалами R2d или алифатическими группами Ci-б; и
каждый из радикалов Re, Rx, и Ry имеет значения и предпочтительные значения, указанные выше.
[0118] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к подвиду соединений формулы (С), выраженных формулой (V):
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
в которой:
Re представляет собой водород или алифатическую группу Сю, необязательно замещенную радикалом R3 или R7;
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb;
кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами R° и независимо выбранными 0-2 радикалами R2c или алифатическими группами С ив; и
кольцо С является замещенным или незамещенным.
[0119] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) выражено формулой (Va):
в которой:
Re представляет собой водород;
каждый радикал R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С 1.3;
каждый радикал Rcl и Rc5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы Сю, и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Сю;
WO 2005/111039 40 PCT7US2005/016445
Rg выбирают из группы, состоящей из водорода, алифатической группы Cj^ и R2d; и
каждый радикал Rh и Rk независимо представляет собой водород или Rd.
40120] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы (Va), в которой, по меньшей мере, один из радикалов Rh и Rk имеет формулу -V-T3-R2d или -V-T3-R7d, где:
V представляет собой -C(0)N(R4)-;
Т3 означает алкиленовую цепь С2-4;
R2d представляет собой -N(R4)2, где R4 означает водород или алифатическую группу С из, или два радикала R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S; и
R7d представляет собой необязательно замещенный 4 - 8-членный гетероциклический радикал или необязательно замещенный 5 - 6-членный гетероарил.
[0121] В некоторых других вариантах осуществления изобретение относится к соединению формул (Va), в которой Rg представляет собой водород, и, по меньшей мере, один из радикалов Rh и Rk выбирают из группы, состоящей из -CO2R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 или -NR4C(0)R5.
[0122] В конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (Va), в которой:
каждый радикал Re, Rb2, Rg, и Rk представляет собой водород;
каждый радикал Rb3 и Rcl независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, алифатической группы С1.3, фторалифатической группы С1.3, и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу С 1.3;
Rc5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, алифатической группы Сю, фторалифатической группы С 1.3 и -OR5, где R5 означает водород или алифатическую группу Ci-з; и
Rh представляет собой -C02H, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, где R5 представляет собой необязательно замещенное 4 -8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и -N(R4)2 означает необязательно замещенное 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее дополнительно к атому азота 0-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.
WO 2005/111039 41 PCT/US2005/016445
[0123] Варианты соединений, в которых воплощено любое сочетание предпочтительных значений переменных, описанных в изобретении, входят в объем защиты настоящего изобретения.
[0124] В таблице 3 приведены конкретные примеры соединений формулы (V). Таблица 3. Ингибиторы Aurora-киназы
1-16
1-17
1-18
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-91 1-92 1-93
WO 2005/111039
1-100
H3CO
1-101
PCT/US2005/016445
1-102
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-109 НЮ
1-111
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-127 1-128 1-129
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-136
1-137 1-138
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-145 M46 1-147
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
H3CO
1-154 1-155 1-156
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-166 1-167 1-168
WO 2005/111039
PCTYUS2005/016445
1-178 1-179 1-180
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-190 1-191
1-192
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
НООС
1-226
1-227
1-228
1-235
1-236
1-237
WO 2005/111039
PCT7US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-259
1-260 1-261
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-268 1-269 1-270
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-277 1-278 1-279
1-286
1-287
1-288
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-295 1-296 1-297
WO 2005/111039
PCT7US2005/016445
1-304 1-305 1-306
WO 2005/111039
PCT/US2005/0I6445
1-313 1-314 1-315
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
н3с-° 1-322 1-323
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-340 1-341 1-342
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
н3с
1-349 1-350 1-351
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-367
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-388
1-389
1-390
1-400
1-401
1-402
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-412
1-413
1-414
WO 2005/111039
PCT/US2005/0I6445
1-424 1-425 1-426
1-433 1-434 1-435
WO 2005/111039
PCT/US2005/0I6445
1-442 1-443 1-444
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-472 1-473 1-474
1-484
1-485
1-486
WO 2005/111039
PCT7US2005/016445
1-496
I-497 1-498
1-508
1-509
1-510
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-511 1-512
1-522
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-535
[0125] Соединения, приведенные выше в таблице 3, также могут быть идентифицированы с помощью следующих химических названий:
1-1:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л'-(2-метиламиноэтил)бензамид
1-2:
Лг-(2-Аминоэтил)-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-e]a3enHH-2-HnaMHHo]-jV-MeT(tm)6eH3aMHfl
1-3:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л'-метил-ЛА-(2-метиламиноэтил)бензамид
1-4:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Лг-(2-диметиламиноэтил)бензамид
1-5:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л^-(2-диметиламиноэтил)-Л^-метилбензамид
1-6:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-(3-диметиламинопропил)бензамид
1-7:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-ЛЦЗ-диметиламинопропил)-./У-метилбензамид
1-8:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} пиперазин-1 -ил )метанон
1-9:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1-10:
(4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1-11:
[4-(9-Хлор-7-о-толил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-фенил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
1-12:
{4-[9-Хлор-7-(2-метоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-13:
{4-[9-Хлор-7-(4-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1-14:
{4-[7-(2-Фторфенил)-9-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
1-15:
2-{3-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон
1-16:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л^-пиперидин-4-илбензамид
1-17:
(4-Амино-пиперидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}метанон
1-18:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)метанон
1-19:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Лг-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]бензамид
1-20:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Лг-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]бензамид
1-21:
4-(9-Хлор-7-о-толил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-//-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамид
1-22:
4-[9-Хлор-7-(2-метоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-^-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]бензамид
1-23:
4-[9-Хлор-7-(4-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л^-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]бензамид
1-24:
4-[7-(2-Фторфенил)-9-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамид
1-25:
2-{3-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил ^/^-[З-^-метилпиперазин-1 -ил)пропил]ацетамид
1-26:
{4-[9-Хлор-7-(2-фтбрфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} морфолин-4-ил метанон
1-27:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л',Лг-бис-(2-гидроксиэтил)бензамид
1-28:
{4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}морфолин-4-илметанон
1-29:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Л^-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-30:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-//-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-31:
4-(9-Хлор-7-о-толил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-Л/-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-32:
4-[9-Хлор-7-(2-метоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Лг-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид
1-33:
4-[9-Хлор-7-(4-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-7У-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-34:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-гидрокси-Лг-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-35:
[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-пиридин-2-иламин
1-36:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5-дихлорфенил)-амин
1-37:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-метоксифенил)амин
1-38:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-этоксифенил)амин
1-39:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3-метоксифенил)амин
1-40:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-метоксифенил)амин
1-41:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-хлорфенил)амин
1-42:
[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-хлорфенил)амин
1-43:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3-хлорфенил)амин
1-44:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-хлорфенил)амин
1-45:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенол
1-46:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-морфолин-4-илфенил)амин
1-47:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амин
1-48:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-пиридин-4-илметил фенил)ами н
1-49:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-и ламино] бензонитрил
1-50:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-нитрофенил)амин
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-51:
4-[7-(2-Фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-52:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-53:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-54:
4-(9-Хлор-7-о-толил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензойная кислота
1-55:
4-[9-Хлор-7-(2-метоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-56:
4-[9-Хлор-7-(4-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-57:
4-[9-Фтор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-58:
4-[7-(2-Фторфенил)-9-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-59:
4-[ 10-Фтор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-60:
4-[10-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-61:
4-[10-Бром-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-62:
4-[7-(2-Фторфенил)-10-метокси-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-63:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] -бензамид
1-64:
3-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид
1-65:
(3-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-уксусная кислота
1-66:
2-{3-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -ацетамид
1-67:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензолсульфоновая кислота
1-68:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензолсульфонамид
1-69:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-ЛЦ5-метилизоксазол-3-ил)-бензолсульфонамид
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-70:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо [с] пиримидо [4,5 -е] азепин-2-и л] -(4-трифторметансульфонилфенил)амин
1-71:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин
1-72:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин
1-73:
[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин
1-74:
(9-Хлор-7-о-толил-5Я-бензо[с]гшримидо[4,5-е]азепин-2-ил)-(3,4-диметоксифенил)амин
1-75:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-9-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-76:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-9-изопропил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-77:
(3,4-Диметоксифенил)-[10-фтор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин
1-78:
[10-Бром-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин
1-79:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-10-трифторметил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-80:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-10-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-81:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-10-метокси-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-82:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-11-метил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-83:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин-6-ил)амин
1-84:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-фтор-3-метоксифенил)амин
1-85:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-илам ино] -2- ги дроке и -бензойная кислота
1-86:
4-[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-гидрокси-бензойная кислота
1-87:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-дихлорфенил)амин
1-88:
[9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5-диметоксифенил)амин
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-89:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5#-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5 -диметилфенил)амин
1-90:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-фениламин
1-91:
4-[9-Хлор-7-(2,5-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-92:
4-[9-Хлор-7-(2,3-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-93:
(3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-{4-[7-(2-фторфенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}метанон
1-94:
4-[9-Хлор-7-(2,5-диметоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-95:
4-[7-(2-Фторфенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М,Ы-бис-(2-гидроксиэтил)бензамид
1-96:
4-[9-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-97:
4-[9-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-7Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-98:
(4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(3-диметиламиноазетидин-1-ил)метанон
1-99:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-метил-Ы-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамид
1-100:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -(3 -диметилам иной иррол идин-1 -ил)метанон
1-101:
4-[9-Хлор-7-(2,4-диметоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-102:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(3-метиламинопирролидин-1-ил)метанон
1-103:
(3-Аминопирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо [с] пирими до [4,5 -е] азепин-2 -и ламино] фенил} метанон
1-104:
Метиловый эфир 4-[9-хлор-7-(2,3-Дифторфенил)-5Н-бензо[с]-пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] бензойной кислоты
1-105:
Метиловый эфир 4-[9-хлор-7-(2,5-дифторфенил)-5Н-бензо[с]-пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] бензойной кислоты
1-106:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-фосфоновая кислота
1-107:
^-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} метансульфонамид
WO 2005/111039
PCT/US2005/016445
1-108:
Ы-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -N-метилацетами д
1-109:
2- {4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо [с]пиримидо [4,5-е] азепин-2-иламино]бензоиламино} -янтарная кислота
1-110:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-4-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин
1-111:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил}-(3,5-диметилпиперазин-1-ил )метанон
1-112:
1-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] бензоил }пирролидин-2-карбоновая кислота
1-113:
(4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил} -(3 -метилпиперазин-1 -ил)-метанон
1-114:
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил] -амин
1-115:
^-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} ацетамид
1-116:
5-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-фторбензойная кислота
I-1I7:
М-(3-Аминопропил)-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-метилбензамид
1-118:
2-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]бензоиламино}-пропионовая кислота
1-119:
5-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]пиридин-2-карбоновая кислота
1-120:
2-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид
1-121:
5-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метоксибензойная кислота
1-122:
5 -[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5 Н -бензо [с] пиримидо [4,5 -е] азепин-2-иламино]-2-метилбензойная кислота
1-123:
6-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-никотиновая кислота
1-124:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид
1-125:
2-Хлор-5-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-126:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-уксусная кислота
WO 2005/111039
100
PCT/US2005/016445
1-127:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] -2-трифторметилбензойная кислота
1-128:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] -Ы-метил-Ы-( 1 -метил пиперидин-4-ил)бензамид
1-129:
Ы-(3-Аминопропил)-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]бензамид
1-130:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] -N-(3 -метиламинопропил)бензамид
1-131:
Ы-(2-Амино-2-метилпропил)-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]бензамид
1-132:
2-(3,4-Диметоксифениламино)-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]гшримидо-[4,5-е]азепин-10-карбоновая кислота
1-133:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метилбензойная кислота
1-134:
2-Хлор-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азегшн-2-иламино]-бензойная кислота
1-135:
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-136:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-фторбензойная кислота
1-137:
4-[7-(2-Фторфенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-138:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-139:
[9,Ю-Дихлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил] -(3,4-диметоксифенил)амин
1-140:
4-[9,10-Дихлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-141:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метоксибензойная кислота
1-142:
Ы-(2-Амино-этил)-4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]бензамид
1-143:
4-(9-Хлор-7-фенил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензойная кислота
1-144:
[7-(2-Бромфенил)-9-хлор-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил )амин
1-145:
2-{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этанон
WO 2005/111039
101
PCT7US2005/016445
1-146:
3-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-147:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]бензамид
1-148:
4-[7-(2-Фторфенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-149:
{3-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил}-уксусная кислота
1-150:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид
1-151:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-(2-пиридин-3-илэтил)бензамид
1-152:
(9-Хлор-7-фенил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил)-(3,4-диметоксифенил)амин
1-153:
4-[7-(2-Фторфенил)-10-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-154:
(3,4-Диметоксифенил)-[7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-ил]амин
1-155:
4-[9-Хлор-7-(4-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-156:
4-[9-Хлор-7-(3-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-157:
4-[9-Хлор-7-(3-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]бензамид
1-158:
4-[9-Хлор-7-(3-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-г> [-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид
1-159:
{4-[9-Хлор-7-(3-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -(4-метилпиперазин-1 -ил )метанон
1-160:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-К-метил-Ы-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
1-161:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-г> [-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
1-162:
4-[9-Хлор-7-(3-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-163:
{3-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
1-164:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Л^- {4- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил}-5#-пиримидо[5,4-?/|[2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
102.
PCT/US2005/016445
1-165:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Л^-(4- {[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо-[5,4-й(][2]бензазепин-2-амин
1-166:
9-Хлор-7-(2-фторфенил-./У-(4- {[4-(2-фуроил)пиперазин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-167:
Бензил-4-(4- {[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4-й(|[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-карбоновой
кислоты
1-168:
Этил-4-(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4-й/][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-карбоновой
кислоты
1-169:
2-[4-(4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1 -ил]-бензойная кислота
1-170:
2-[4-(4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-ил]амино} бензоил)пиперазин-1 -ил] -N-изопропилацетамид
1-171:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Л^-(4-{ [4-(2-пирролидин-1 -илэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-б^[2]бензазепин-2-амин
1-172:
Л^-[2-(аминокарбонил)фенил]-4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил ] амино} бензамид
1-173:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-7/- (4-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Я-пирим идо [5 ,A-d\ [2]бензазепин-2-амин
1-174:
4-{[9-Хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-ил]амино}-бензойная кислота
1-175:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-2-амин
1-176:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амин
1-177:
9-Хлор-ЛЦ4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-б/][2]бензазепин-2-амин
1-178:
9-Хлор-7У-(4- {[3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил } фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^][2]бензазепин-2-амин
1-179:
9-Хлор-7^-(4- {[3 -(диметиламино)азетидин-1 -ил] карбонил} фенил )-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4- <зГ][2]бензазепин-2-амин
1-180:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-?^[2]бензазепин-2-амин
1-181:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] -фенил} -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропил)пиперазин-1 -ил] -метанон
WO 2005/111039
103
PCT/US2005/016445
1-182:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]метанон
1-183:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)метанон
1-184:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил )метанон
1-185:
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-К-(3-диметиламинопропил)-М-метилбензамид
1-186:
{4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-метанон
1-187:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-[4-(2-дипропиламиноэтил)пиперазин-1-ил]метанон
1-188:
(4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-
иламино]фенил}-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1-ил]-
метанон
1-189:
{4г[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1 -ил]метанон
1-190:
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-191:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил} -(3 (З)-метилпиперазин-1 -ил)метанон
1-192:
(3-Аминоазетидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}метанон
1-193:
{4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(3-диметиламинометилазетидин-1 -ил)метанон
1-194:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(3(К)-метилпиперазин-1-ил)метанон
1-195:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} пиперазин-1 -илметанон
1-196:
(3-Аминопирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}метанон
1-197:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)метанон
1-198:
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-метил-Ы-(3-метиламинопропил)бензамид
1-199:
{4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)метанон
WO 2005/111039
104
PCT/US2005/016445
1-200:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]циклогексанкарбоновая кислота
1-201:
9-хлор-7У-(4- {[4-(2-этоксифенил)пиперазин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-202:
Лг-[амино(имино)метилр4'^{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил]амино} бензамид
1-203:
3 - {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2] бензазепин-2-ил]амино} бензойная кислота
1-204:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(3- {[3-(диметиламино)азетидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-(^][2]бензазепин-2-амин
1-205:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Лг-(3- {[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амин
1-206:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(3-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-207:
Лг-[2-(аминометил)-1,3-бензоксазол-5-ил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сГ][2]бензазепин-2-амин
1-208:
9-хлор-Л^-[4-({4-[3-(диэтиламино)пропил]пиперазин-1 -ил}карбонил)фенил]-7-(2-фторфенил)-5Я-гафимидо[5,4- <^[2]беюазегшн-2-амин
1-209:
9-хлор-Л^-[4-({4-[2-(диэтилшшо)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-7-(2-фторфенш1)-5Я-гшримидо[5,4-д][2]бензазепин-2-амин
1-210:
9-хлор-Л^-[4-({4-[3-(диметиламино)прогшл]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-7-(2-фторфенил)-5Я-гшрш^идо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-211:
9-хлор-7-(2-фторфенил)-Л^- [4-( {4- [(1 -метилпиперидин-3 -ил)метил]пиперазин-1 -ил}карбонил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-212:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-нитрофенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-213:
9-хлор-Л^-(3-хлор-4- {[4-(2-пирролидин-1 -илэтил)пиперазин-1 -ил]карбонил}фенил)-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-214:
9-xnop-N- {3 -хлор-4- [(3-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил} -7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-а][2]бензазепин-2-амин
1-215:
9-хлор-//-(3-хлор-4- {[3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-216:
9-хлор-Л^-{3-хлор-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-217:
//-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^][2]бензазепин-2-ил]бензол-1,4-диамин
WO 2005/111039
105
PCT/US2005/016445
1-218:
Метиловый эфир 2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-г/][2]бензазепин-2-ил]амино}-бензойной кислоты
1-219:
1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5#-пиримидо[5,4-с/] [2]бензазепин-2-ил] амино} бензоил)пиперазин-2-карбоновая кислота
1-220:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-7^-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-(^][2]бензазепин-2-амин
1-221:
Л^-{4-[(3-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ|[2]бензазепин-2-амин
1-222:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-7У-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
1-223:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-(с/][2]бензазепин-2-ил] амино} -Л^-[[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил](имино)метил]бензамид
1-224:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-225:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-
d] [2]бензазепин-2-ил] амино} -N- [3 -(диметиламино)пропил] -N-
метилбензамид
1-226:
3 - {[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо [5,4-
й(][2]бензазепин-2-ил]амино}-7^-[3-(диметиламино)пропил]-7У-
метилбензамид
1-227:
9-хлор-7У-(3- {[3-(диметиламино)азетидин-1 -ил]карбонил }фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-еГ][2]бензазепин-2-амин
1-228:
9-хлор-М-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4- <с/][2]бензазепин-2-амин
1-229:
9-хлор-ЛЦЗ - {[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-230:
Я-(4- {[3 -(аминометил)азетидин-1 -ил] карбонил} фенил )-9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-231:
9-xnop-N-(3 - {[3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^[2]бензазепин-2-амин
1-232:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л^-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-233:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-./У- {4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Я-пиримидо[5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-234:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-235:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л^-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
106
PCT/US2005/016445
1-236:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил] амино } бензонитрил
1-237:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сЭД2]бензазепин-2-ил] амино} -N-[[3 -(диметил амино)гшрро лидин-1 -ил] (имино)метил]бензамид
1-238:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифто*рфенил)-5Я-пиримидо[5,4-"^][2]бензазепин-2-ил]амино}-Л^-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]бензамид
1-239:
N- {4-[(4-аминопиперидин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-240:
Л^-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-241:
Л^-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
1-242:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л^-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-243:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Лг-[4-(пиперазин-1 -илкарбонил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-с/)[2]бензазепин-2-амин
1-244:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-./У- {4-[[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил](имино)метил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-245:
Л^-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-аГ|[2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)гуанидин
1-246:
4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-е^] [2]бензазепин-2-ил]амино}-Л^-метил-Л^-[2-(метиламино)этил]бензамид
1-247:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино}-Л^-[2-(диметиламино)этил]-Л^-метилбензамид
1-248:
Метиловый эфир 4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил] амино} бензоил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
1-249:
2-[(4-карбоксифенил)амино]-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-аГ][2]бензазепин-9-карбоновая кислота
1-250:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-./У- {4- [[3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил](имино)метил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4- 1-251:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л'-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил] фенил } -5Я-пиримидо[5,4ч/] [2]бензазепин-2-амин
1-252:
Лг-(2-аминоэтил)-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} -Л'-метилбензамид
1-253:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4- {[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
1-254:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-(/|[2]бензазепин-2-ил]амино}-Л'-метил-Лг-[2-(метиламино)этил]бензамид
WO 2005/111039
107
PCT/US2005/016445
1-255:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-Л^-[2-(диметиламино)этил]-/^-метилбензамид
1-256:
7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-9-карбоновая кислота
1-257:
М-(3-аминопропил)-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} -N-метилбензамид
1-258:
2-хлор-5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-259:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сГ][2]бензазепин-2-ил]шино}-Л^-[[3-(даметилшино)азетидин-1-ил](имино)метил]бензамид
1-260:
Лг-(2-амино-2-метилпропил)-4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино}бензамид
1-261:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-(^][2]бензазепин-2-ил]амино}-Л'-метил-Л^[3-(метиламино)пропил]бензамид
1-262:
N- {4-[(3-аминопиперидин-1 -ил)карбонил]фенил} -9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-263:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-^/-(4-{[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил] карбонил} фенил)-5Я-пиримидо[5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-264:
Лг-(3-аминопропил)-4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} -ТУ-метилбензами д
1-265:
Лг-(2-аминоэтил)-4- {[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} -jV-метилбензамид
1-266:
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/] [2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-2-карбоновая кислота
1-267:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-{4-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил](имино)метил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-268:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-{имино[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-аГ][2]бензазепин-2-амин
1-269:
9-хлор-7У-(4-хлор-3- {[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ|[2]бензазепин-2-амин
1-270:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-[4-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1Я-имидазол-2-ил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амин
1-271:
Л^-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-ил]-Л''-пиримидин-2-илбензол-1,4-диамин
1-272:
4-{[9-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} бензойная кислота
1-273:
9-бром-7-(2,6-дифторфенил)-Лг-(3-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
108
PCT/US2005/0I6445
1-274:
4-{[9-бром-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-275:
7-(2,6-дифторфенил)-Я-(3-метоксифенил)-9-(3-пирролидин-1-илпроп-1-ин-1-ил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-276:
9-(3-аминопроп-1 -ин-1 -йЛ)-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(3 -метоксифенил )-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
1-277:
4-( {9-хлор-7- [2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-ил} амино)бензойная кислота
1-278:
Я-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-279:
4-[(9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Я-пиримидо[5,4-"с/][2]бензазепин-2-ил)амино] бензойная кислота
1-280:
7^-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4-метилпиперазин-1 -карбоксамид
1-281:
9-хлор-Я-(4-хлор-3 - {[3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сГ][2]бензазепин-2-амин
1-282:
9-хлор-Я-(4-хлор-3- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил }фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-283:
2-хлор-5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-
d] [2]бензазепин-2-ил]амино} -Я-метил-Я- [2-(метиламино)этил]бензамид
1-284:
Я-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)(имино)метил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-амин
1-285:
2-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с?][2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ол
1-286:
Я-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-амин
1-287:
Я-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-(/][2]бензазепин-2-амин
1-288:
9-хлор-Я-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-289:
Я-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4- <сЭД2]бензазепин-2-амин
1-290:
9-хлор-Я-(4- {[3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил] карбонил} фенил)-7- [2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-амин
1-291:
9-хлор-Я-(4-хлор-3-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-амин
1-292:
Я-{3-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]-4-хлорфенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
109
PCT/US2005/0I6445
1-293:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3 -(диметиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-294:
Метиловый эфир 4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-и л]амино} бензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
1-295:
4-амино-1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-296:
Я-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-амин
1-297:
9-хлор-Я-(4- {[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7- [2-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-298:
Я- {4- [(4-аминопиперидин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Я-пиримидо [ 5,4-й/] [2] бензазепин-2-амин
1-299:
Я- {4-[(3 -аминопирролидин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Я-пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-300:
Этиловый эфир 2-амино-4-[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пирими до [5,4-t/] [2] бензазепин-2-и л] амино} бензоил)амино] -бутановой кислоты
1-301:
4- {[9-хлор-7-(3 -фторпиридин-2-ил)-5Я-пиримидо [5,4-fif] [2] бензазепин-2-ил]амино}-бензойная кислота
1-302:
9-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}-7-(2-фторфенил)-Я-(3-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^/][2]бензазепин-2-амин
1-303:
7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-Я-метил-Я-[3-(метиламино)пропил]-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-9-карбоксамид
1-304:
Я- {4- [(4-аминопиперидин-1 -ил)карбонил]фенил} -9-хлор-7-(3 -фторпиридин-2-ил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-305:
Я- {4- [(3 -аминопирролидин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-(3 -фторпиридин-2-ил)-5Я-пиримидо[5,4-150[2]бензазепин-2-амин
1-306:
2-(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4,5-дигидро-1 Я-имидазол-5-карбоновая кислота
1-307:
Я-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)-2-(диметиламино)ацетамид
1-308:
2-амино-Я-(4-{[9-хлор-7-(2,б-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сГ][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-2-метилпропанамид
1-309:
Этиловый эфир (27?)-4-амино-2-[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-
пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино]бутановой
кислоты
1-310:
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Я-метилпиперазин-2-карбоксамид
WO 2005/111039
110
PCT/US2005/016445
1-311:
7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-Я-(3-морфолин-4-илпропил)-5Я-пиримидо[5,4-1зО[2]бензазепин-9-карбоксамид
1-312:
9-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил]-7-(2-фторфенил)-Я-(3-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^[2]бензазепин-2-амин
1-313:
9-хлор-Я-(3 -хлор-4- {[4-(диметил амино)пилеридин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5Д- <^[2]бензазепин-2-амин
1-314:
Этиловый эфир 2-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4,5-дигидро-1Я-имидазол-5-карбоновой кислоты
1-315:
9-хлор-Я-(4- {[3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-пиридин-2-ил-5Я-пиримидо[5,4-йг|[2]бензазепин-2-амин
1-316:
9-хлор-Я-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-пиридин-2-ил-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-317:
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-2-карбоксамид
1-318:
Я-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]-3-хлорфенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)- 5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-319:
Я-(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^] [2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)пиперидин-4-карбоксамид
1-320:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[2-(метиламино)этил]амино}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-бензойная кислота
1-321:
9-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-Я- {4- [(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Я-пиримид о [ 5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-322:
9-хлор-7-(2,4-диметоксифенил)-Я-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил] фенил} -5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-323:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-^/][2]бензазепин-2-амин
1-324:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-325:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо[5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-326:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо[5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-327:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-(4- {[3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил } фенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-328:
9-хлор-Я-(3,4-диметоксифенил)-7- {2- [(диметиламино)метил] фенил} -5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
111
PCT/US2005/016445
1-329:
9-хлор-7-(2-метоксифенил)-Я- {4- [(3 -метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-330:
9-хлор-Я- {4- [(3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -7-(2-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-а^[2]бензазепин-2-амин
1-331:
9-хлор-7-(2-метоксифенил)тЯ-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-сГ][2]бензазепин-2-амин
1-332:
9-хлор-7-(2-метоксифенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-333:
9-хлор-7-(2-метоксифенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил } фенил)- 5Я-пирими до [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-334:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^][2]бензазепин-2-ил] амино } -Я-метилбензамид
1-335:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}фенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} -бензойная кислота
1-336:
4-{ [9-хлор-7-(2-фтор-6- {метил [3 -(метиламино)пропил]амино} фенил )-5Я-пиримидо[5,4-^/][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
1-337:
1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)этанон
1-338:
Я-[3-(3-аминопроп-1 -ин-1 -ил)фенил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-339:
4-[(9-хлор-7-{2-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)амино]фенил}-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2 -ил)амино] -Я-метилбензамид
1-340:
4- [(7- {2- [(2-аминоэтил)амино] -6-фторфенил} -9-хлор-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил)амино]-Я-метилбензамид
1-341:
4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-
d] [2]бензазепин-2-ил]амино} бензоил)-Я-метилпилеридин-4-карбоксамид
1-342:
4-[(9-хлор-7-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-фторфенил}-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил)амино]-Я-метилбензамид
1-343:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {3 -[3 -(диметиламино)проп-1 -ин-1 -ил] фенил} -5Я-пирими до [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-344:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(3-иодфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-345:
4-{[9-хлор-7-(2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-фторфенил)-5Я-пиримидо [5,4- 1-346:
4- [(9-хлор-7- {2- [[2-(диметиламино)эти л] (метил )амино] -6-фторфенил} -5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил)амино]-Я-метилбензамид
1-347:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[2-(метиламино)этил]амино}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-"^][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
WO 2005/111039
112
PCT/US2005/016445
1-348:
4-({7-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-6-фторфенил]-9-хлор-5#-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил } амино)-Я-метилбензамид
1-349:
7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-Я-метил-Я-[2-(метиламино)этил]-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-9-карбоксамид
1-350:
4-амино-1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1-351:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-(4- {[3 -(метиламино)азетидин-1 -ил]карбонил} фенил)- 5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-352:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-353:
7-(2,6-дифторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-9-карбоновая кислота
1-354:
4-({9-хлор-7-[2-фтор-6-(метиламино)фенил]-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил} амино)-Я-метилбензамид
1-355:
2- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^] [2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
1-356:
Я-1Я-бензимидазол-2-ил-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-357:
7-(2,6-дифторфенил)-2-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-9-карбоновая кислота
1-358:
3-амино-1-(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил] амино} фенил)пропан-1 -он
1-359:
1- (3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- 2- ил]амино} фенил)-3 -(диметиламино)пропан-1 -он
1-360:
2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ| [2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
1-361:
Этиловый эфир 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты
1-362:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {4-[(3,5-диметилпилеразин-1 -ил)карбонил]-1,3-тиазол-2-ил}-5Я-пиримидо[5,4ч/] [2]бензазепин-2-амин
1-363:
Этиловый эфир 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-оксазол-5-карбоновой кислоты
1-364:
2- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <с/) [2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-оксазол-5-карбоновая кислота
1-365:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4-{[(ЗЛ)-3-метилпиперазин-1-ил]карбонил} -1,3-тиазол-2-ил)-5Я-пиримидо[5,4ч/] [2]бензазепин-2-амин
1-366:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[(2^)-2-метилпиперазин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
PCT7US2005/016445
1-367:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3-(метш1амино)пирролидин-1 -ил]карбонил}-1,3-тиазол-2-ил)-5Я-пиримидо[5,4-^/|[2]бензазепин-2-амин
1-368:
2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-369:
9-хлор-7-(2,6-дафторфенил)-Я-{5-[(3,5-диметил1шперазин-1-ил)карбоншг]-1,3-оксазол-2-ил}-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-амин
1-370:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(5- {[3-(метиламино)шрролидин-1 -ил]карбонил}-1,3-оксазол-2-ш1)-5Я-пиримидо[5Д-^[2]бензазешн-2-амин
1-371:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5-метил-5Я-пиримидо[5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} бензойная кислота
1-372:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{3-[3-(диметиламино)пропил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-ап[2]бензазепин-2-амин
1-373:
Я-[3-(3-аминопропил)фенил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/)[2]бензазепин-2-амин
1-374:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {4-[(3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)карбонил]-1,3-оксазол-2-ил} -5Я-пиримидо[5,4-с/] [2]бензазепин-2-амин
1-375:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил}-1,3-оксазол-2-ил)-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазе1шн-2-амин
1-376:
7-(2,6-дифторфенил)-2-({4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-Я-метил-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-9-карбоксамид
1-377:
2- {[4-(аминокарбонил)фенил] амино} -7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^][2]бензазепин-9-карбоновая кислота
1-378:
1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4с/)[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Я-метил-4-(метиламино)пиперидин-4-карбоксамид
1-379:
Я- {4-[(3 -амино-3 -метилпирро ли дин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-сзГ][2]бензазепин-2-амин
1-380:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3 -метил-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-амин
1-381:
1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-*/] [2]бензазепин-2-ил]амино} бензоил)-4-(метиламино)пиперидин-4-карбоксамид
1-382:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{4-[(3,3)5-триметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-2-амин
1-383:
Я-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{ [9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
1-384:
Я-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2 -ил] амино} бензамид
1-385:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-
WO 2005/111039
114
ил]амино} -Я-гидроксибензамид
1-386:
Я-{4-[(шиноокси)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-г/][2]бензазепин-2-амин
1-387:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-7Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-388:
4- {[9-хлор-7-(2,3-Дифторфенил)-7Я-пиримидо[5,4-?/] [2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-389:
3-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-(^[2]бензазегшн-2-ил]амино}бензоил)-Я-метил1шрролидин-3-карбоксамид
1-390:
3-амино-1 -(2-хлор-4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с?][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пирролидин-3-карбоксамид
1-391:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Ы- {4-[(3,3-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Н-пиримидо[5,4- <1][2]бензазепин-2-амин
1-392:
4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-с1][2]бензазепин-2-ил]амино}-Ы-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамид
1-393:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Ы-(4- {[3-(диметиламино)-3-метилпирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Н-пиримидо[5,4-с1][2]бензазепин-2-амин
1-394:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Ы-(3 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-5Н-пиримид о [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-395:
2-хлор-4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} бензойная кислота
1-396:
4-амино-1 -(2-хлор-4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-1шримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил] амино} бензоил )-№метилшшеридин^1-карбоксамид
1-397:
4-амино-1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-1шримидо[5,4ч1][2]-бензазепин-2-ил]амино} беюоил)-М,Н-диметилшшеридин-4-карбоксамид
1-398:
4-[(9-MeTOKCH-7-oKco-6,7-flHrHflpo-5H-nHpHMHflo[5,4-d][2]6eH3a3ennH-2-ил)амино]бензойная кислота
1-399:
2-({4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-9-метокси-5,6-дигидро-7Н-пиримидо[5,4^][2]бензазепин-7-он
1-400:
9-метокси-2-[(4- {[3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил }-феши)амино]-5,6-дигидро-7Н-пиримидо[5,4^][2]бензазепин-7-он
1-401:
4-[(8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-2-ил)амино]-бензойная кислота
1-402:
2-({4-[(3,5 -диметилпиперазин-1 -и л)карбонил] фенил} амино)-8-метил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-7(6Н)-он
1-403:
2-[(3-метоксифенил)амино]-8-метил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло [3,2-е]азепин-7(6Н)-он
1-404:
9-хлор-2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-5,6-дигидро-7Н-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-7-он
1-405:
4-{[4-амино-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-(/][2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-406:
9-хлор-Я-(3-хлор-4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^/][2]бензазепин-2-амин
1-407:
9-хлор-Я-(3-хлор-4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазешш-2-амин
WO 2005/111039
115
PCT/US2005/016445
1-408:
4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} бензойная кислота
1-409:
9-хлор-Я-[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-илкарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо [5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-410:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4-{[2-(мет11а\1Ино)-7-азабшшкло[2.2Л]ге 7-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^[2]бензазепин-2-амин
1-411:
1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-?/] [2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Я-метш1-3-(металамино)пирролидин-3-карбоксамид
1-412:
1 -(4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-*/] [2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-3-(метиламино)пирролидин-3-карбоксамид
1-413:
1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-
^[2]бензшешш-2-ил]амино}бензоил)-Я-метил-3-(метш1амино)шш
карбоксамид
1-414:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[З-метил-3 -(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-гшримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-415:
9-хлор-7-(2-фтог> 6-метоксифешш)-Я-(4-{[3-метил-3-(метиламино)-шшеридин-1 -ил]карбонил} фенил )-5Я-пиримидо[5,4-с/] [2]бензазепин-2-амин
1-416:
{2-Хлор-4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-
бензо [с] пиримидо [4,5 -е] азепин-2-иламино] -фенил} -(3 -метил-3 -
метиламино-пиперидин-1 -ил)-метанон
1-417:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1 -ш1]карбонил}фенил)-5Я-гшримидо[5,4-^[2]бензазегаш-2-амин
1-418:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[4-(диметиламино)4-метилгшперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-отримидо[5,4-^[2]беюше1ШН-2-амин
1-419:
Я-{4-[(4-амино-4-метилпиперидин-1 -ил)карбонил] фенил }-9-хл ор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-420:
9-хлор-Я-(3-хлор-4- {[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-421:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(4- {[4-метил-4-(метиламино)-пшеридш-1-ил]карбошы}фенил)-5Я-гшримидо[5^^^
1-422:
2-Хлор-4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-
бензо [с] пиримидо [4,5 -е] азепин-2 -и ламино] -фенил} -(4-метил-4-
метиламино-пиперидин-1 -ил)-метанон
1-423:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(3-фтор^ пиперидин-1-ил]карбонж}фенил)-5Я-гш^
1-424:
9-хлор-Я-{3-хлор-4-[(33,5,5-тетршетилпшеразин-1-ил)карбонил]фе (2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-шримидо[5,4-^[2]бегоазепин-2-амин
1-425:
Я-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{ [9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-
WO 2005/111039
116
PCT/US2005/016445
пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-и л] амино} -2-фтор-Я-метилбензамид
1-426:
Я-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4- {[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5Д- <^][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
1-427:
Я-8-азабицикло[3.2.1 ] окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
1-428:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3 -(метиламино)-8-азабицикло[3.2.1]-окт-8-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-429:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-амин
1-430:
4-{[7-(2,6-дифторфенил)-9-метил-5Я-пиримидо[5,4-с]тиено[2,3-е]азепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-431:
7-(2,6-дифторфенил)-Я- {4- [(3,3,5,5 -тетраметилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-с]тиено[2,3-е]азепин-2-амин
1-432:
Я-{4-[(3-амино-3-метилпирролидин-1 -ил)карбонил]фенил}-7-(2,6-дифтор-фенил)-10-метил-5,10-дигидгх)пиримидо[5,4-с]пирроло[2,3-е]азепин-2-амин
1-433:
7-(2,6-дифторфенил)-9-метил-Я-(4- {[3-(метил амино)пирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-фуро[2,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин
1-434:
4-(2,6-дифторфенил)-2-метил-Я-(4-{[3-меггил-3-(метиламино)пиррол ил]карбонил}фенил)-6Я-ш^римидо[5,4-с][13]таазоло[4,5-е]азепин-9-амин
1-435:
Я-{4-[(3-амино-3-метилпирролидин-1 -ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,9-дигидропиримидо [5,4-с]пирроло [3,4-е]азепин-2-амин
1-436:
4-{ [4-(2,6-дифторфенил)-1 -метил-1,6-дигидропиразоло[4,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-ил]амино}бензойная кислота
1-437:
Метиламид 1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)-2-метил-6Н-3-тиа-5,8,10-триазабензо[е]азулен-9-иламино]-бензоил}-4-диметиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты
1-438:
4-(4-{[7-(2,6-дифторфенил)-5Я-фуро[3,2-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амино}бензоил)-Я-метилпиперазин-2-карбоксамид
1-439:
4-(4-{[4-(2,6-дифторфенил)-6Я-изоксазоло[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-ил]амино} бензоил)-Я-метилпиперазин-2-карбоксамид
1-440:
4-(2,6-дифторфенил)-9- [(4- {[3 -метил-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)амино]-3,6-дигидроимидазо[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2( 1 Я)-он
1-441:
2-амино-Я-(3-{[7-(2,6-дифторфенил)-8,10-диметил-5Я-пиримидо[5,4-с]тиено[3,4-е]азепин-2-ил]амино}фенил)-Я,2-диметилпропанамид
1-442:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{3 - [(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
117
PCT/US2005/016445
1-443:
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с(] [2]бензазепин-2-ил] амино } фенил)-Я-метил-1 -(метиламино)циклогексанкарбоксамид
1-444:
7-(3- {[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-метокси-5Я-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он
1-445:
9-хлор-Я-[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амин
1-446:
1 -(3- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <з(] [2]бензазепин-2-ил] амино} фенил)-3,5,5 -тримети лпиперазин-2-он
1-447:
9-хлор-Я-[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил]-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-448:
Я-[4-( 1 -амино-1 -метилэтил)фенил] -9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амин
1-449:
Я-[4-(2,5-диазаспиро [3.4]окт-2-илкарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-10-метил-5Я-изотиазоло [5,4-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин
1-450:
4-(2,6-дифторфенил)-1 -метил-9-[(4-{ [4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-1,6-дигидро-2Я:пиримидо[5,4-с] [ 1,3 ]тиазо ло [4,5-е]азепин-2-он
1-451:
4-(2,6-дифторфенил)-Я-[4-( 1 Я-имидазол-2-ил)фенил]-1 -метил-1,6-дигидроимидазо[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-амин
1-452:
4-{ [7-(2,6-дифторфенил)-5Я-[ 1 ]бензофуро[2,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-453:
7-(2-фторфенил)-Я- {4- [(3,3,5,5 -тетраметилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -8,9,10,11 -тетрагидро-5Я-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин
1-454:
9-бром-7-(2-фторфенил)-Я-(4- {[3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]-карбонил}фенил)-5,8-дигадропиримидо[5,4-с]1шрроло[3^
1-455:
7-(2-фторфенил)-Я-(3 -метил-1 Я-индазол-6-ил)-5,12-дигидропиримидо[4',5':5,6]азепино[4,3-6]индол-2-амин
1-456:
1 -(4-{ [7-(2,6-дифторфенил)-9,10-диметил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-2-ил] амино} бензоил)-3-(метиламино)пирролидин-З-карбоксамид
1-457:
{3-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил )метанон
1-458:
[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-метиламинометилбензотиазол-6-ил)амин
1-459:
4-[9-Хлор-7-(2-изопропоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-460:
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-изопропоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
WO 2005/111039
118
PCT/US2005/016445
1-461:
4-[9-Хлор-7-(2-этоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-462:
4-[9-Хлор-7-(2-этокси-6-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-463:
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метилфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-464:
4-[9-Хлор-7-(2-трифторметоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5 -е] азепин-2-иламино] -бензойная кислота
1-465:
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-трифторметоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-466:
4-[9-Хлор-7-(3-фтор-2-трифторметоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-467:
4-[9-Хлор-7-(2,3-диметоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-468:
4-[9-Хлор-7-(2-изобутилфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-469:
4-(7-Бензофуран-2-ил-9-хлор-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензойная кислота
1-470:
4-[9-Хлор-7-( 1 -метил-1 Я-пиррол-2-ил)-5Я-бензо [с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-471:
4-[9-Хлор-7-(1-метил-1Я-имидазол-2-ил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-472:
4-(9-Хлор-7-тиофен-2-ил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензойная кислота
1-473:
4-[9-Хлор-7-(2Я-пиразол-3-ил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-474:
4-[9-Хлор-7-(2-этинилфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-475:
4-[7-(2-Аминометилфенил)-9-хлор-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-476:
4-[9-Хлор-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-477:
4- [9-Хл ор-7-(3 -метоксипиридин-2-ил)-5Я-бензо [с] пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-478:
4-[8-Фтор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-479:
4-[8-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
WO 2005/111039
119
1-480:
4- [ 11 -Фтор-7-(2-фторфенил)-5 Я-бензо [с]пиримидо [4,5 -е] азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-481:
4-[11-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-482:
6-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота
1-483:
2-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]- 1Я-имидазол-4-карбоновая кислота
1-484:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-4-метил-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-485:
4-[4-Аминометил-9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-486:
4-(9-Аминометил-7-фенил-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензойная кислота
1-487:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Я-{4-[(2-метилпиперазин-1-ил)карбонил] фенил} -5Я-пирими до [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-488:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-га1римидо[5,4ч^[2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[ {3 -[(/шметиламино)метил]азетидин-1 -ил} (имино)метил]бензамид
1-489:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[имино(пиперазин-1 -ил)метил]бензамид
1-490:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино} -Я- [имино(3 -метилпиперазин-1 -ил)метил]бензамид
1-491:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пирикшдо[5,4-^[2]бензазегаш-2-ил]амино}-Я-[[3 -()щмеггиламино)пирролидин-1 -ил] (имино)метил] бензамид
1-492:
4-{ [9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^ [2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензамид
1-493:
4- {[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-494:
1-[[(4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ|[2]бензазепин-2-ил] амино} бензоил)амино] (имино)метил] пирролидин-3 -карбоксамид
1-495:
1 -[[(4- {[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^ [2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино](имино)метил]пиперидин-3-карбоксамид
1-496:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-ил] амино} -Я- [ {4- [(циклопропилкарбонил)амино] пиперидин-1 -ил} (имино)метил]бензамид
1-497:
4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[(диметиламино)(имино)метил]бензамид
WO 2005/111039
120
PCT/US2005/016445
1-498:
Я-[[(4-{[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]циклопропанкарбоксамид
1-499:
N-[[(4- {[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-*/] [2]бензазепин-2-ил] амино} фенил)амино] (имино)метил] -3 -(диметиламино)циклопентанкарбоксамид
1-500:
4-({9-Хлор-7-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5Я-пиримидо-[5,4ч/][2]бензазепин-2-ил}амино)-бензойная кислота
1-501:
4-{[9-Хлор-7-(2,6-дихлорфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}-бензойная кислота
1-502:
4- {[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метил фенил)-5Я-пиримидо-[5,4- 1-503:
4- {[7-(2-Бром-6-хлорфенил)-9-хлор-5Я-пиримидо[5,4-сГ| [2]бензазепин-2-ил]амино}бензойная кислота
1-504:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {4-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил]-3-фторфенил}-5Я-пиримидо[5,4- 1-505:
4-{[9-Хлор-7-(2,6-дафторфенил)-5Я-шримидо[5,4-(^[2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[(3,5-диметилпш1еразин-1-ил)^
1-506:
4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино }-Я-[[3-(диметиламино)азетидин-1 -ил](имино)метил]-Я-метилбензамид
1-507:
3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]бензамид
1-508:
3- {[9-Хлор-7-(2,6-дафторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^] [2]бензазепин-2-ил]амино} -Я-[[3 -(диметиламино)гшрролидин-1 -ил] (имино)метил] бензамид
1-509:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {3 -[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил] -4-фторфенил} - 5 Я-пиримидо [5,4-d] [2] бензазепин-2-амин
1-510:
Я-[[(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4-с(][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]-3-
(диметиламино)циклопентанкарбоксамид
1-511:
Я-[[(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4-с/][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)амино](имино)метил]-
3-(диметиламино)циклопентанкарбоксамид
1-512:
Я-[[(5-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)амино](имино)метил]-
3-(диметиламино)циклопентанкарбоксамид
1-513:
Я-(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-(^] [2]бензазепин-2-ил] амино} фенил)- 3,5 -димети л п иперазин-1 -карбоксими дами д
WO 2005/111039
121
PCT/US2005/016445
1-514:
4- {[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5 A-d] [2]бензазепин-2-
ил]шино}-Я-[[3-(диметилшино)пирролидин-1-ил](имино)метил]-Л'-
метилбензамид
1-515:
Я-(3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5 <1> Ж> -пиримидо[5,4-с/][2]-бензазепин-2-ил]амино} фенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидамид
1-516:
Я-(3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-Я,3,5-триметилпиперазин-1-карбоксимидамид
1-517:
3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/)[2]бензазепин-2-ил]амжо}-Я-[[3-(даметиламино)азе^
1-518:
Я-(5- {[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/] [2]бензазепин-2-ил] амино} -2-фторфенил)-Я-7,3,5-триметилпиперазин-1 -карбоксимидамид
1-519:
Я-[[(3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо-
[5,4- <з(][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]-3-
(диметиламино)циклопентанкарбоксамид
1-520:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {3-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)(имино)метил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-521:
Я-(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-ил] амино} фенил)-Я-7,3,5 -триметилпиперазин-1 -карбоксимидамид
1-522:
Я-(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидамид
1-523:
9-Хлор-7-(2,6-дафторфенил)-Я-{4-[(3,5-дашетилпиперазин-1-ил)(имино)метил]-3-фторфенил}-5Я-1шримидо[5^
1-524:
5-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с^][2]бензазепин-2-ил]амино} -2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-1 Я-изоиндол-1,3(2Я)-дион
1-525:
Я-[2-(Аминометил)-1 Я-бензимидазол-б-ил]-9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо[5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-526:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Я- {2- [(метиламино)метил] -1 Я-бензимидазол-6-ил}-5Я-пиримидо[5,4- 1-527:
9-Хлор-Я-{2-[(диметиламино)метил]-1Я-бензимидазол-6-ил}-7-(2-фторфенил)-5Я-пиримидо [5 A-d] [2] бензазепин-2-амин
1-528:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Я-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензотиазол-6-ил} -5Я-пиримидо[5 A-d] [2]бензазепин-2-амин
1-529:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{2-[(метиламино)метил]-1Я-бензимидазол-6-ил} -5Я-пиримидо [5 A~d] [2]бензазепин-2-амин
1-530:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензоксазол-6-ил}-5Я-пиримидо[5,4- <ЭД2]бензазепин-2-амин
1-531:
9-Хлор-7-(2-фторфенил)-Я- {2-[(метиламино)метил]-1,3-бензоксазол-6-ил}-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-амин
WO 2005/111039
122
PCT/US2005/016445
1-532:
9-Хлог> 7-(2,6-дафторфенил)-Я- {3-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)(имино)метил]-4-фторфенил} -5Я-пиримидо[5,4ч/] [2] бензазепин-2-амин
1-533:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-{2-[(метапамино)метил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-5Я-пиримидо[5,4-*/][2]бензазепин-2-амин
1-534:
{3-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино] фенил} -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
1-535:
3-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-М-метил-Ы-(4-метилпентил)бензамид
[0126] В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
1-52:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-135:
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-174:
4-{[9-Хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-5Я-пиримидо-[5,4- <з(][2]бензазепин-2-ил]амино}-бензойная кислота
1-175:
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я- {4-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил} -5Я-пиримидо [5[2] бензазепин-2-амин
1-177:
9-Хлор-Я-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-амин
1-179:
9-Хлор-Я-(4- {[3 -(диметиламино)азетидин-1 -ил]карбонил} фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-183:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил} -(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)метанон
1-190:
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота
1-191:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3(8)-метилпиперазин-1-ил)метанон
1-196:
(3-Амино-пирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо [с] пиримидо [4,5 -е] азепин-2-ил амино] -фенил} метанон
1-197:
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламинопирролидин-1-ил)метанон
1-199:
{4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил} -(3-метиламинопирролидин-1 -ил)метанон
WO 2005/111039
123
PCT/US2005/016445
1-220:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-232:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амин
1-234:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)азетидин-1 -ил ]карбонил} фенил)- 5Я-пиримидо [5 A-d\ [2] бензазепин-2-амин
1-235:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-240:
Я-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-241:
Я-{4-[(4-аминопиперидин-1 -ил )карбонил] фенил} -9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-242:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(4- {[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-гаримидо[5Д- <^[2]бензазе1ШН-2-амин
1-263:
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Я-(4- {[3 -(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4- 1-286:
Я-{4-[(3-аминоазетидин-1 -ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амин
1-293:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4-{[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил ] карбонил} ф енил)-5Я-пиримидо [5 ,4-ЙГ] [2] бензазепин-2-амин
1-310:
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Я-метилпиперазин-2-карбоксамид
1-318:
Я-{4-[(3-аминопирролидин-1 -ил)карбонил]-3-хлорфенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-2-амин
1-326:
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Я-(4- {[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]бензазепин-2-амин
1-341:
4-амино-1 -(4-{ [9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-с/][2]-бензазепин-2-ил]амино} бензоил )-Я-метилпиперидин-4-карбоксамид
1-383:
Я-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил]амино}-Я-метилбензамид
1-380:
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Я-(4- {[3 -метил-3 -(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил} фенил)-5Я-пиримидо[5 А-d] [2]бензазепин-2-амин
1-396:
4-амино-1 -(2-хлор-4-{ [9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-ё][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Ы-метилпиперидин-4-карбоксамид
[0127] Соединения, согласно настоящему изобретению, могут быть получены с помощью способов, известных специалисту в этой области, и/или путем ссылки на маршруты синтеза,
WO 2005/111039 124 PCT/US2005/016445
приведенные ниже, на схемах 1,2 и 3. Специалист в этой области техники может признать, что для каждого из описанных ниже процессов возможны вариации условий реакции, в том числе могут быть изменены растворители, реагенты, катализаторы и температура реакции. Кроме того, возможны альтернативные маршруты синтеза.
[0128] На схеме 1 изображен общий маршрут синтеза для получения соединений формулы (/), где каждое кольцо А и В представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо. Специалист в этой области может поймет, что определенные соединения формулы (Г), в которых одно или оба кольца А и В отличаются от фенильного, могут быть получены с помощью маршрута, аналогичного описанному на схеме 1, при соответствующем выборе кетонного исходного материала в способе G.
[0129] Способы синтеза диметиламинометиленбензо[с]азепин-5-онов формулы v (см. схему 1) описаны в патентах США №№ 3,947,585,4,022,801 и 4,028,381. Способы превращения соединений формулы v в пиримидо[5,4-с!][2]бензазепины, в которых отсутствует заместитель - кольцо С, также известны, и они были описаны, например, в патентах США №№ 4,318,854 и 4,547,581. Соединения настоящего изобретения (формула Па), которые включают кольцо С, могут быть получены с помощью взаимодействия соединений формулы v с арил- или гетероарил-гуанидинами, что иллюстрируется на схеме 1.
Схема 1: Общий маршрут для синтеза 7У-арил-(7-фенил-5#-бензо [с] пиримидо [4,5-е]азепин-2-ил)аминов
или
На Способ S
WO 2005/111039 125 PCT7US2005/016445
[0130] Способы синтеза аминозамещенных диарилкетонов формулы (i) известны, и примеры методик для синтеза описаны в примерах. Превращение (i) в иодзамещенный диарилкетон формулы (ii) может быть выполнено путем диазотирования амина и иодидного замещения, как например, в способе G. Соединение (Hi) может быть получено из (ii) по реакции перекрестного сочетания арилиодида с защищенным пропаргиламином, в соответствии со способом I. На схеме 1, иодзамещенный диарилкетон сочетается с Я-бутоксикарбонил(БОК)-пропаргиламином, однако специалисты в этой области поймут, что могут быть использованы другие галоидзамещенные диарилкетоны и другие защищенные пропаргиламины. Кроме того, для реакции перекрестного сочетания могут быть использованы различные катализаторы, основания, растворители и температуры. Для соединений, в которых кольцо В отличается от фенильного, получение соединения (Ш) может быть альтернативно выполнено по способу J, в котором Weinreb амид 2-иодбензойной кислоты сочетается с jV-БОК-пропаргиламином, с последующей обработкой литием (литированием) кольца В.
[0131] Постепенное превращение (Ш) в (iv) может быть выполнено путем последовательной обработки сульфатом ртути (II), HCl/диоксан, и Я,Я-диизопропилэтиламином, в соответствии со способом К. В качестве альтернативы, соединение (iii) может быть превращено в (iv) путем последовательной обработки водным HCl/диоксаном и карбонатом натрия, в соответствии со способом L. Специалисты в этой области поймут, что арилалкины могут быть гидратированы с помощью множества других сильных кислот, таких как трифторуксусная кислота и серная кислота. Кроме того, образованию азепиниминовой связи могут способствовать разнообразные основные условия.
[0132] Обработка соединения (iv) диметилацеталем Я.ЛЧциметилформамида (ДМФ) в различных растворителях и при различных температурах дает соединение (v). Пример 11 иллюстрирует превращение (iv) в соединение (v) в толуоле при 80°С. Превращение (v) в пиримидо-соединение (На) выполняется путем обработки арил- или гетероарил-гуанидином. Это взаимодействие может быть выполнено путем обработки реакционной смеси, содержащей соединение (v), арил- или гетероарил-гуанидин и тУ,Я-диизопропил этил амин в ДМФ, микроволновым излучением, в соответствии со способом Q. В качестве альтернативы, последнее взаимодействие может быть выполнено в присутствии карбоната калия в кипящем этаноле, в соответствии со способом R.
[0133] В некоторых вариантах осуществления, в качестве альтернативы, получение соединения (Па) может быть выполнено по способу S, в котором сначала обрабатывают
соединение (v) гидрохлоридом гуанидина, с образованием 5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламина. Затем превращение этого амина в соответствующий иодид, с
WO 2005/111039
126
PCT/US2005/016445
последующим перекрестным сочетанием с гетероариламином дает соединение (На), в котором кольцо С является гетероарильным.
Схема 2: Общий маршрут для синтеза соединений формулы (А-1)
[0134] На схеме 2 изображен общий маршрут синтеза для получения соединений формулы (А-1), в которой кольцо А представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, кольцо В означает необязательно замещенное арильное, гетероциклическое, циклоалифатическое или гетероарильное кольцо, и кольцо С означает замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо.
[0135] Способы синтеза гетероциклических замещенных (3-кетонитрилов формулы (vi) известны и описаны в литературе, например, Katritzky и др., ЮС (2003), 68(12), 4932-4934 и Bergman и др., Synthesis (2004), 16, 2760-2765. Обработка соединений (vi) диметилацеталем > > Г,М-диметилформамида в различных растворителях и при различных температурах дает промежуточный енаминон (vii). Кроме того, способы синтеза промежуточных енаминонов формулы (vii) описаны в международной заявке РСТ WO 00/78731.
[0136] Получение цианопиримидина (viii) может быть выполнено путем обработки енаминона (vii) монозамещенным гуанидином, как показано на стадии 2. Это взаимодействие может быть выполнено путем кипячения реакционной смеси, содержащей (vii) и гуанидин в этаноле, в присутствии карбоната калия. Кроме того, способы синтеза
H2NNH
Стадия 3
WO 2005/111039 127 PCT/US2005/016445
промежуточных пиримидинов формулы (viii) описаны в международной заявке РСТ WO 00/78731.
[0137] Как показано на стадии 3, соединение (viii) может быть восстановлено до амина (ix) путем гидрирования в присутствии металлического катализатора, например никеля Ренея, как описано в работе Price и dp.,J. Am. Chem. Soc. 68:766-9 (1946). В качестве альтернативы, это восстановление может быть проведено восстанавливающим агентом, таким как 1ЛА1Н4, как описано Thurkauf и др., Bioorg. & Med. Chem. Letters 13(17):2921-2924, (2003).
[0138] Превращение амина (ix) в амид (х) может быть выполнено путем взаимодействия соединения (ix) с хлорангидридом кислоты в присутствии основания, или в качестве альтернативы, с карбоновой кислотой в присутствии сочетающего реагента. Затем амид (х) может быть превращен в целевое соединение формулы (А-1) путем нагревания с реагентом цикл о дегидратации, таким как полифосфорная кислота, пентоксид
фосфора/метансульфоновая кислота, оксихлорид фосфора или оксихлорид фосфора/хлорид олова (IV).
Схема 3: Альтернативный маршрут синтеза соединений формулы (А-1)
WO 2005/111039 128 PCT/US2005/016445
[0139] На схеме 3 изображен другой общий маршрут синтеза для получения соединений формулы (А-1), в которой кольцо А означает необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, кольцо В представляет собой необязательно замещенное арильное, гетероциклическое, циклоалифатическое или гетероарильное кольцо, и кольцо С представляет собой замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо.
[0140] Способы синтеза гетероциклически замещенных карбоновых кислот формулы (xii) хорошо известны и детально описаны в литературе. Конденсация соединения (xii) со сложным эфиром Р-аланина дает амид (xiii). Способы синтеза промежуточных амидов формулы (xiii) были дополнительно описаны в литературе, например, Portevin и др., Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003) и El-Naggar и др., J. Indian Chem. Soc, 59(6):783-6(1982).
[0141] Получение кислот (xiv) может быть осуществлено путем обработки сложного эфира (xiii) разбавленным водным раствором гидроксида щелочного металла, например, гидроксида натрия или лития. Примеры такого превращения описаны в работе Portevin и др., Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003).
[0142] Соединение (xiv) можно подвергнуть циклизации в азепиндион (xv) путем обработки циклодегидратирующим реагентом, например полифосфорной кислотой (ПФК), как описано в работе Annoura и др., Tetrahedron Letters 36(3):413-16 (1995).
[0143] Получение енаминонов (xvi) может быть осуществлено путем обработки соединений (xv) диметилацеталем 1Ч,М-диметилформамида. Это взаимодействие может быть выполнено в различных растворителях и при различных температурах.
[0144] Получение пиримидиноазепинона (xvii) может быть осуществлено путем обработки енаминона (xvi) монозамещенным гуанидином. Это взаимодействие может быть выполнено путем кипячения реакционной смеси, содержащей (xvi) и гуанидин в спиртовом растворителе, в присутствии карбоната калия.
[0145] Превращение пиримидиноазепинона (xvii) в имидоилхлорид (xviii) может быть осуществлено путем взаимодействия соединения (xvii) с хлорирующим агентом, обычно с РОСЬ или SOCb. Затем соединение (xviii) может быть подвергнуто перекрестному сочетанию с бороорганической кислотой, используя палладиевый катализатор, чтобы получить азепин (xi), следуя способу Nadin и dp.,J. Org. Chem., 68(7), 2844-2852 (2003).
[0146] Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами Aurora-киназы. Эти соединения могут быть проанализированы in vitro или in vivo, чтобы определить их способность связывать и/или ингибировать Aurora-киназу. Анализы in vitro включают
WO 2005/111039 129 PCT/US2005/016445
определение способности ингибировать Aurora-киназу в отношении фосфорилирования субстратного протеина или пептида. С помощью чередующихся анализов in vitro количественно оценивают способность соединения связывать Aurora-киназу. Ингибирующее связывание может быть измерено путем введения радиоактивного изотопа в ингибитор до связывания, выделения комплекса ингибитор/Aurora-киназа и определения количества связанного радиоактивного изотопа. В качестве альтернативы, ингибирующее связывание может быть определено путем проведения эксперимента, в котором новые ингибиторы выдерживают в условиях конкуренции за Aurora-киназу, связанную с известным радиоактивным лигандом. Кроме того, можно анализировать способность соединений воздействовать на клеточные или физиологические функции, опосредованные активностью Aurora-киназы. Анализы каждой из указанных активностей описаны в примерах и/или известны из уровня техники.
[0147] Следовательно, другим аспектом настоящего изобретения является создание способа подавления активности Aurora-киназы в клетке, который включает в себя контактирование клетки, в которой желательно подавить Aurora-киназу ингибитором Aurora-киназы формулы (Г). В некоторых вариантах осуществления ингибитор Aurora-киназы взаимодействует и снижает активность всех ферментов семейства Aurora-киназы в клетке. В некоторых других вариантах ингибитор Aurora-киназы взаимодействует и снижает активность не всех ферментов Aurora-киназы в клетке. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ингибитор Aurora-киназы селективно ингибитирует один фермент Aurora-киназы в клетке.
[0148] Предпочтительно, способ в соответствии с этим аспектом изобретения вызывает подавление клеточной пролиферации контактирующих клеток. Выражение "подавлять клеточную пролиферацию" используется для обозначения способности ингибитора Aurora-киназы подавлять рост числа клеток или клеточный рост в контактирующих клетках по сравнению с клетками, не контактирующими с ингибитором. Оценка клеточной пролиферации может быть выполнена путем подсчета клеток с использования счетчика клеток или путем анализа жизнеспособности клеток, например, в анализах МТТ, ХТТ или WST. Когда клетки растут в твердой среде (например, в твердой опухоли или органе), такая оценка клеточной пролиферации может быть выполнена путем измерения роста, например, с помощью калибров, и сопоставления инстенсивности роста контактирующих клеток с неконтактирующими клетками.
[0149] Предпочтительно, рост клеток, контактирующих с ингибитором, подавляется, по меньшей мере, приблизительно на 50% по сравнению с ростом неконтактирующих клеток. В различных вариантах осуществления клеточная пролиферация контактирующих клеток
WO 2005/111039 130 PCT/US2005/016445
подавляется, по меньшей мере, приблизительно на 75%, по меньшей мере, приблизительно на 90%, или по меньшей мере, приблизительно на 95%, по сравнению с неконтактирующими клетками. В некоторых вариантах осуществления выражение "подавлять клеточную пролиферацию" включает уменьшение числа контактирующих клеток, по сравнению с неконтактирующими клетками. Таким образом, ингибитор Aurora-киназы, который подавляет клеточную пролиферацию в контактирующих клетках, может вызывать подавление роста контактирующих клеток, вызывать задержку роста, вызывать программируемую смерть клеток (то есть, апоптоз) или вызывать некротическую смерть клеток.
[0150] Согласно другому аспекту, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (/), которая определена выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[0151] Если в композициях, согласно изобретению, используются фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения, эти соли предпочтительно произведены из неорганических или органических кислот и оснований. Для выбора подходящих солей, смотрите, например, Berge и др., J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
[0152] Неограничивающие примеры подходящих кислотных аддитивных солей включают следующие: ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, соль ной кислоты, сульфонат камфоры, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, люцогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
[0153] Подходящие аддитивные соли оснований включают, без ограничения, соли аммония, соли щелочных металлов, таких как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, таких как соли кальция и магния, соли органических оснований, таких как дициклогексиламин, Я-метил-О-глюкамин, трет-бутиламш, этилендиамин, этаноламин и холин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и тому подобные. Например, соединения формулы (V), в которой кольцо С замещено группой -СОгН, могут быть использованы в виде соответствующих натриевых солей.
[0154] Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-,
WO 2005/111039 131 PCT/US2005/016445
дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. В результате получаются продукты, растворимые или диспергируемые в воде или в масле.
[0155] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" используется здесь в отношении материала, который совместим с реципиентным субъектом, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком, и является подходящим для подачи активного агента в намеченное место без потери активности агента. Связанные с носителем токсичность или неблагоприятные эффекты, если они имеются, предпочтительно соизмеримы с разумным соотношением риска/выгоды для предполагаемого использования активного агента.
[0156] Фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут быть получены с помощью способов, хорошо известных из уровня техники, таких как процессы традиционного гранулирования, смешения, растворения, капсулирования, лиофилизации или эмульгирования, а также другие. Композиции могут быть получены в различных формах, включая гранулы, осадки или сыпучие частицы, порошки, в том числе порошки лиофильной сушки, роторной сушки или распылительной сушки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, свечи, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Рецептуры необязательно могут содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биоаккумулирования и их сочетания.
[0157] Фармацевтические рецептуры могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов, с использованием таких жидкостей, как масло, вода, спирт и их сочетания (но не ограничиваются указанными). Для орального или парентерального применения могут быть добавлены фармацевтически подходящие поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты. Суспензии могут включать масла, такие как (но не ограничиваются указанными) арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Кроме того, суспензионный препарат может содержать эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные рецептуры могут включать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль (но не ограничиваются указанными). Кроме того, в суспензионных рецептурах могут быть использованы простые эфиры, такие как нефтяные углеводороды, такие как минеральные масла и вазелин; и вода (но не ограничиваются указанными).
[0158] Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих композициях, включают (но не ограничиваются указанными) ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные протеины, такие как сывороточный
WO 2005/111039 132 PCT7US2005/016445
альбумин человека, буферные реагенты, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицериды смесей насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, соединения на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блочные полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
[0159] В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, композиции, согласно настоящему изобретению, компаундируют для фармацевтического применения млекопитающим, предпочтительно людям. Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать внутрь орально, парэнтерально, путем ингаляционного распыления, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. Используемый в изобретении термин "парентерально" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные инъекции в область поражения и внутричерепные инъекции или инфузионные методики. Предпочтительно, композиции принимают внутрь орально, внутривенно или подкожно. Рецептуры, согласно данному изобретению, могут быть предназначены для краткого воздействия, быстрого высвобождения или для длительного воздействия. Сверх того, соединения более целесообразно принимать внутрь локальным образом, чем системно, таким как введение внутрь (например, путем инъекции), в месте опухоли.
[0160] Стерильные инъекционные формы композиций, согласно настоящему изобретению, могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть компаундированы в соответствии с методиками, которые известны из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парэнтерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, упомянуты вода, раствор Ringer и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные, нелетучие масла. С этой целью может быть использовано, любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. При получении инъекционных препаратов применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, которые представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде их
WO 2005/111039 133 PCTVUS2005/016445
полиоксиэтилированных производных. Кроме того, эти масляные растворы или суспензии могут содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются в рецептуре фармацевтически приемлемых форм дозировки, включающих эмульсии и суспензии. Кроме того, могут быть использованы другие общеизвестные поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биоаккумулирования, которые обычно применяются при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких, или других форм дозировки с целью компаундирования. Соединения могут быть компаундированы для парентерального применения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или непрерывная инфузия. Форма единичной дозировки для инъекции может находиться в ампулах или в мультидозирующих контейнерах.
[0161] Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать внутрь орально в любой орально приемлемой форме дозировки, в том числе (но не ограничиваясь указанным) в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. В случае таблеток для орального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для орального применения в форме капсул применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для орального применения требуются водные суспензии, активный компонент сочетается с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Кроме того, по желанию, могут быть добавлены определенные подсластители, вкусовые добавки или окрашивающие агенты.
[0162] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать внутрь в форме свечей для ректального применения. Свечи могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому он будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственный препарат. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0163] Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать внутрь местно, особенно когда объект лечения включает области или органы, которые легко доступны при местном использовании, в том числе заболевания глаз, кожи или нижнего кишечного тракта. Подходящие местные рецептуры можно легко приготовить для каждой из этих областей или органов.
[0164] Местное использование композиции для нижнего кишечного тракта можно осуществить в рецептуре ректальной свечи (см. выше) или в подходящей рецептуре клизмы. Также могут быть использованы местно-трансдермальные пластыри. Для местного
WO 2005/111039 134 PCT/US2005/016445
использования фармацевтические композиции могут быть компаундированы в подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений настоящего изобретения включают (но не ограничиваются) минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующийся воск и воду. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции могут быть компаундированы в подходящем лосьоне или креме, содержащем активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают (но не ограничиваются) минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетиариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиновый спирт и воду.
[0165] Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть компаундированы в виде микронных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с контролируемым рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе с контролируемым рН, или с консервантом, таким как хлористый бензилалконий, или без консерванта. В качестве альтернативы, для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть компаундированы в мази, такой как вазелин.
[0166] Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать внутрь путем назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, которые хорошо известны из уровня техники фармацевтических рецептур, и они могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов поглощения, которые усиливают биоаккумулирование, фторуглеродов, и/или других традиционных растворяющих или диспергирующих агентов.
[0167] Фармацевтические композиции настоящего изобретения являются особенно эффективными при терапевтических приложениях, относящихся к нарушениям, опосредованным Aurora-киназой. Использованный в изобретении термин "нарушение, опосредованное Aurora-киназой" включает любое нарушение, заболевание или условие, которое вызвано или характеризуется увеличением экспрессии или активности Aurora-киназы, или в котором требуется активность Aurora-киназы. Термин "нарушение, опосредованное Aurora-киназой" также включает любое нарушение, заболевание или условие, в котором желательным является подавление активности Aurora-киназы. Нарушения, опосредованные Aurora-киназой, включают пролиферативные нарушения. Неограничивающие примеры пролиферативных нарушений включают хронические * воспалительные пролиферативные нарушения, например, псориаз и деформирующий
WO 2005/111039 135 PCT/US2005/016445
артрит; пролиферативные глазные нарушения, например, диабетическое перерождение сетчатки; доброкачественные пролиферативные нарушения, например, гемангиома; и рак.
[0168] Предпочтительно композицию компаундируют для использования пациентом, у которого или имеется нарушение, или риск развития нарушения, или который испытывает рецидив нарушения, опосредованного Aurora-киназой. Термин "пациент", используемый в изобретении, означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Предпочтительными фармацевтическими композициями данного изобретения являются композиции, компаундированные для орального, внутривенного, или подкожного применения. Однако, любые указанные выше формы дозировки, содержащие терапевтически эффективное количество соединений изобретения, вполне относятся к области рутинного экспериментирования, и поэтому входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция изобретения может дополнительно содержать другой терапевтический агент. Предпочтительно, такой другой терапевтический агент означает агент, который обычно назначают пациентам, имеющим заболевание или находящимся в условиях лечения.
[0169] Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое достаточно, чтобы вызвать заметное снижение активности Aurora-киназы или серьезности нарушения, опосредованного Aurora-киназой. Необходимое количество ингибитора Aurora-киназы будет зависеть от эффективности ингибитора для данного типа клеток и интервала времени, необходимого для лечения этого нарушения. Кроме того, следует понимать, что конкретная дозировка и режим лечения любого конкретного пациента может зависеть от множества факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, времени применения, скорости выведения, сочетания лекарственных препаратов, заключения лечащего врача, и серьезности конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композиции настоящего изобретения, обычно не будет превышать количество, которое можно нормально принимать внутрь в композиции, содержащей этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического агента может изменяться приблизительно от 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.
[0170] В соответствии с другим аспектом, изобретение предлагает способ лечения пациента, у которого или имеется нарушение, или риск развития нарушения, или который испытывает рецидив нарушения, опосредованного Aurora-киназой. Этот способ включает в себя стадии введения пациенту соединения или фармацевтической композиции, согласно
WO 2005/111039 136 PCTYUS2005/016445
изобретению. Соединения и фармацевтические композиции данного изобретения могут быть использованы с целью достижения благотворного терапевтического или профилактического эффекта, например, у пациента с пролиферативным нарушением, как рассмотрено выше. Соединения и фармацевтические композиции данного изобретения особенно эффективны для лечения рака.
[0171] Использованный в изобретении термин "рак" относится к клеточным нарушениям, которые характеризуются неконтролируемой или нерегулируемой клеточной пролиферацией, снижением клеточной дифференцировки, несоответствующей способностью распространяться в окружающей ткани, и/или способностью создавать новые эктопические центры роста. Термин "рак" включает (но не ограничивается) твердые опухоли и переносимые кровью опухоли. Термин "рак" охватывает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Кроме того, термин "рак" охватывает первичный и метастатический рак.
[0172] Неограничивающие примеры твердых опухолей, которые можно лечить с помощью способов изобретения, включают панкреатический рак; рак мочевого пузыря; рак ободочной и прямой кишки; рак груди, включающий метастатический рак груди; рак предстательной железы, включающий андрогенно зависимый и андрогенно независимый рак предстательной железы; рак почки, включающий, например, метастатическую карциному почечных клеток; рак печеночных клеток; рак легких, включающий, например, рак немелких клеток легких (NSCLC), бронхоло-альвеолярную карциному (ВАС) и аденокарциному легких; рак яичников, включающий, например, прогрессивный эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включающий, например, карциному сквамозных клеток головы и шеи; меланому; нейроэндокринный рак, включающий метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включающие, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, зрелую полиморфную глиобластому и зрелую анапластическую астроцитому; рак кости; и саркому мягкой ткани.
[0173] В некоторых других вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественность. Неограничивающие примеры гематологической злокачественности включают острый миелолейкоз (AML); хронический миелолейкоз (CML), включающий ускоренный CML и бластную фазу CML (CML-BP); острый лимфобластный лейкоз (ALL); хронический лимфоцитный лейкоз (CLL); болезнь Ходжкина (HD); лимфому не-Ходжкина (NHL), включающую фолликулярную лимфому и лимфому клеток коры головного мозга; лимфому В-клеток; лимфому Т-клеток; множественную миелому (ММ); макроглобулинемию Waldenstrom; миелодиспластические синдромы (MDS), включающие рефрактерную анемию (RA), рефрактерную анемию с кольцевидными
WO 2005/111039 137 PCT/US2005/016445
сидеробластами (RARS), рефрактерную анемию с избыточными бластами (RAEB) и RAEB в преобразовании (RAEB-T); и миелопролиферативные синдромы.
[0174] В некоторых вариантах осуществления соединение или композиция изобретения используется для лечения рака, в котором усилена активность Aurora-киназы. В некоторых вариантах, соединение или композиция данного изобретения используется для лечения пациента, у которого или имеется нарушение, или риск развития нарушения, или который испытывает рецидив рака, выбранного из группы, состоящей из рака ободочной и прямой кишки; рака яичников, рака груди, рака желудка, рака предстательной железы, и панкреатического рака. В некоторых вариантах рак выбирают из группы, состоящей из рака груди, рака ободочной и прямой кишки и панкреатического рака.
[0175] В некоторых вариантах осуществления ингибитор Aurora-киназы, согласно настоящему изобретению, принимают внутрь в сочетании с другим терапевтическим агентом. Этот другой терапевтический агент также может ингибировать Aurora-киназу или может работать по другому механизму. В некоторых вариантах другим терапевтическим агентом является агент, который обычно принимают внутрь пациенты, имеющие заболевание или состояние, подлежащее лечению. Ингибитор Aurora-киназы согласно изобретению можно принимать внутрь с другим терапевтическим агентом в единой форме дозировки или в отдельных формах дозировки. При назначении в отдельных формах дозировки, другой терапевтический агент можно принимать внутрь до ингибитора Aurora-киназы согласно изобретению, одновременно с ним, или после приема ингибитора.
[0176] В некоторых вариантах осуществления ингибитор Aurora-киназы, согласно данному изобретению, принимают внутрь в сочетании с терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из цитотоксических агентов, радиотерапии и иммунотерапии. Неограничивающие примеры цитотоксических агентов, подходящих для использования в сочетании с ингибитором Aurora-киназы согласно изобретению включают: антиметаболиты, включающие, например, капецитибин; гемцитабин, 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин, флударабин, цитарабин, меркаптопурине, тиогуанин, пентостатин и метотрексат; ингибиторы топоизомеразы, включающие, например, этопозид, тенипозид, камптотецин, топотекан, иринотекан, доксорубицин и даунорубицин; алкалоиды всегдажива, включающие, например, винкристин и винбластин; таксаны, включающие, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, включающие, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антибиотики, включающие, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин С, адриамицин, даунорубицин, идарубицин, доксорубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин; алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семистин, стрептозоцин, декарбазин и циклофосфамид; талидомид и родственные аналоги,
WO 2005/111039 138 PCT/US2005/016445
включающие, например, СС-5013 и СС-4047; протеиновые ингибиторы тирозин-киназы, включающие, например, мезилат иматиниба и гефитиниб; антитела, включающие, например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб; митоксантрон; дексаметазон; преднизон; и темозоломид.
[0177] Для более полного понимания настоящего изобретения ниже представлены следующие препаративные примеры и примеры тестирования. Эти примеры иллюстрируют получение или тестирование конкретных соединений и не ограничивают объем изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Определения АсОН уксусная кислота АТФ аденозинтрифосфат BSA альбумин бычьей сыворотки БОК т/?ея?-бутоксикарбонил ДМФ Л^Я-диметилформамид DTT дитиотреитол
ЭДТУК этилендиаминтетрауксусная кислота
EtOAc этилацетат
ЕггО диэтиловый эфир
МеОН метанол
МТТ метилтиазолтетразолий
ХТТ 2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилид,
внутренняя соль
WST натриевая соль (4-[3-(4-иодфенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-5-тетразолий]-1,3-
бензолдисульфоната
РКА сАМР-зависимая протеиновая киназа
ПФК полифосфорная кислота
TBTU тетрафторборат О-бензотриазол-Ьил-ТЧЯ.Я'Я'-тетраметилурония
ТГФ тетрагидрофуран
ч часы
мин минуты
m/z отношение массы к заряду
МС масс-спектр
МСВР масс-спектр высокого разрешения
WO 2005/111039
139
PCT/US2005/016445
Пример 1: Способ А для синтеза соединений формулы (i) (см. схему 1):
NH2
NH2 О
BCI3, AICI3
(2-Амино-4-метоксифенил)-(2-фторфенил)метанон (1 h)
[0178] З-Анизидин (1,0 г, 8,0 ммоль) добавляют по каплям в перемешиваемый раствор ВС13 (1MB СН2С12, 8,8 мл, 8,8 ммоль) в безводномСН2С12 (20мл) при0°С. В один прием добавляют А1С1з (1,15 г, 8,8 ммоль) и затем 2-фторбензонитрил (1,6 мл, 16,0 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждают до 0°С. Добавляют НС1 (2н., 30 мл), и смесь нагревают до 80 °С и интенсивно перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагируют СН2С12 (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме. Образовавшееся коричневое масло очищают с помощью хроматографической колонки (силикагель, гексаньпэтилацетат, 4:1), чтобы получить lh (1,1 г, 56%). МС m/z = 246 (М+Н).
(2-Амино-3-метилфенил)-(2-фторфенил)метанон (lb)
[0179] Таким же образом, как описано выше для соединения lh, отолиламин и 2-фторбензонитрил были превращены в lb (выход 20%). МС m/z = 230 (М+Н).
(2-Амино-4-фторфенил)-(2-фторфенил)метанон (1 с)
[0180] Таким же образом, как описано выше для соединени lh, 3-фторфениламин и 2-фторбензонитрил были превращены в 1с (выход 25%). МС m/z = 234 (М+Н).
("2-Амино-4-бромфенил)-(2-фторфенил)метанон (1е)
[0181] Таким же образом, как описано выше для соединени lh, 3-бромфениламин и 2-фторбензонитрил были превращены в 1е (15% выход). МС m/z = 294/296 (М+Н).
(2-Амино-4-метилфенил)-Г2-фторфенил)метанон fig)
[0182] Таким же образом, как описано выше для соединени lh, л <-толиламин и 2-фторбензонитрил были превращены Big (44% выход). МС m/z = 230 (М+Н).
(2-Амино-4.5-дихлорфенил)-(2-фторфенил)метанон dad)
[0183] Таким же образом, как описано выше для соединени lh, 3,4-дихлоранилин и 2-фторбензонитрил были превращены в lad (17% выход). МС m/z = 284 (М+Н).
WO 2005/111039
140
PCTVUS2005/016445
(,2-Амино-5-изопропилфенилУ(2-фторфенил')метанон dag)
[0184] Таким же образом, как описано выше для соединени lh, 4-изопропиланилин и 2-фторбензонитрил были превращены в lag (22% выход). МС m/z = 258 (М+Н).
Пример 2: Способ В для синтеза соединений формулы (i)
(2-Амино-5-метилфенил)-(2-фторфенил)метанон daf)
[0185] Растворяют 2-иодфторбензол (2,0 мл, 17 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона и охлаждают до -20°С. Медленно добавляют раствор хлорида изопропилмагния (8,5 мл, 17,0 ммоль), и раствор перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 2-нитро-5-метилбензальдегид (2,7 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), и смесь перемешивают в течение 20 мин при -20°С, и затем реакцию прерывают, добавляя насыщенный водный раствор NH4CI. Смесь распределяют между ЕЮ Ас (100 мл) и Н20 (100 мл). Органический слой собирают, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме. Этот материал растворяют в безводном CH2CI2 (80 мл). Затем добавляют силикагель (20,3 г) и хлорхромат пиридиния (5,4 г, 25 ммоль), и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют в вакууме, и образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, гексаныЕЮАс, 3:2), чтобы получить 2-нитробензофенон (3,7 г, 14 ммоль). Этот бензофенон растворяют в ледяной уксусной кислоте (50 мл), метаноле (50 мл) и деионизированной воде (10 мл). При интенсивном перемешивании добавляют порошок железа (частицы <10 мкм, 1,0 г), и суспензию нагревают до 60°С. Спустя 20 мин, дополнительно добавляют порошок железа (2,0 г), и смесь перемешивают 3 ч при 60°С. После охлаждения, добавляют силикагель (12,5 г), и летучие компоненты удаляют в вакууме. Образовавшийся порошок суспендируют в этилацетате (100 мл) и осторожно обрабатывают 1 н. раствором NaOH до основной реакции по лакмусу. Суспензию фильтруют, и органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, гексаны:ЕЮАс, 1:3), чтобы получить laf (3,1 г, 94 %). МС m/z = 230 (М+Н).
R°* 1)PCC Rc3 2) Fe Rb2'
NH2 О F
WO 2005/111039
141
PCT/US2005/016445
(2-Амино-4-трифторметилфенил)-(2 -фторфенил)метанон (If)
[0186] Таким же образом, как описано выше для соединения laf, 2-нитро-4-трифторметилбензальдегид был превращен в If (46% выход). МС m/z = 230 (М+Н).
(2-Амино-5-фторфенил)-Г2-фторфенил')метанон (Ц)
[0187] Таким же образом, как описано выше для соединения laf, 5-Фтор-2-нитро-бензальдегид был превращен в lj (60% выход). МС m/z = 234 (М+Н).
(2-Амино-5-метоксифенил)-(2-фторфенил)метанон (lab.)
[0188] Таким же образом, как описано выше для соединения laf, 5-метокси-2-нитро-бензальдегид был превращен в lah (62 % выход). МС m/z = 246 (М+Н).
Пример 3: Способ С для синтеза соединений формулы (i)
(2-Амино-5-хлорфенил)-(2-метилфенил)метанон (lm)
[0189] Бензоилхлорид (5,3 мл, 45 ммоль) добавляют по каплям в суспензию ЫагСОз (3,8 г, 36 ммоль) и 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (3,1 г, 18 ммоль) в ТГФ (60 мл). Смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч и затем добавляют воду (200 мл). Образовавшийся осадок собирают с помощью фильтрации, промывают смесью МеОН/НгО (1/1, 100 мл) и затем сушат в вакууме, чтобы получить 6-хлор-2-фенилбензо[с1][1,3]оксазин-4-он (4,3 г, 92%). К суспензии бензоксазинона (5,0 г, 19 ммоль) в CH2CI2 (100 мл) при -78°С по каплям добавляют хлористый о-толилмагний (2MB ТГФ, 48 ммоль). Смеси дают нагреться до -30°С, и перемешивают ее в течение 1 ч. Затем добавляют 1н. НС1-кислоту (100 мл). Органическую фазу собирают, а водную фазу промывают CH2CI2 (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают 0,1 н. раствором NaOH (2 раза по 50 мл), сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить Я-[4-хлор-2-(2-метилбензоил) фенил]бензамид (6,3 г, 93%). Ацилированный аминобензофенон (3,5 г, 10 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), содержащем КОН (3 М, 30 ммоль), и кипятят с обратным холодильником 16 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу собирают, промывают водой (3 раза по 50 мл), сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить lm (2,4 г, 98%). МС m/z = 246 (М+Н).
WO 2005/111039 142 (2-Амино-5-хлорфенил)-(2-метоксифенил)метанон (In)
PCTVUS2005/016445
[0190] Таким же образом, как описано выше для соединения lm, 6-хлор-2-фенилбензо[(1][1,3]оксазин-4-он был превращен в In (84% выход). МС m/z = 262 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенилУ(2-диметиламинометилфенил)метанон (lq)
[0191] К раствору /У-[4-хлор-2-(2-метилбензоил)фенил]бензамида (5,1 г, 14,6 ммоль) и N-бромсукцинимида (2,85 г, 16 ммоль) в CCU (150 мл) добавляют 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,2 г, 1,5 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют CH2CI2 (150 мл) и промывают водой (3 раза по 50 мл). Органическую фазу сушат над Na2S04 и выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить Н-[2-(2-бромаметилбензоил)-4-хлорфенил]бензамид (4,6 г, 74%). Раствор бензамида (2,3 г, 5,4 ммоль) в CH2CI2 (50 мл) насыщают диметиламином, перемешивают в течение 16 ч и выпаривают досуха в вакууме. Образовавшийся остаток растворяют в МеОН (50 мл) и добавляют КОН (0,9 г, 16 ммоль) в НгО (5 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Этот раствор концентрируют в вакууме и затем разбавляют этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывают водой (3 раза по 50 мл), сушат над Na2S04 и очищают на хроматографической колонке (силикагель, 18:80:2 MeOH:CH2Cl2:NHOH), чтобы получить lq (0,9 г, 53% выход) МС m/z = 289 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенилУ(3-фторфенил)метанон (1г)
[0192] Таким же образом, как описано выше для соединения lm, 6-хлор-2-фенилбензо[с!][1,3]оксазин-4-он был превращен в 1г (36% выход). МС m/z = 250 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил')-(3-метоксифенил)метанон (Is)
[0193] Таким же образом, как описано выше для соединения lm, 6-хлор-2-фенилбензо[с!][1,3]оксазин-4-он был превращен в Is (64% выход). МС m/z = 262 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил)-(214-диметоксифенил)метанон (1х)
[0194] Таким же образом, как описано выше для соединения lm, 6-хлор-2-фенилбензо[а][1,3]оксазин-4-он был превращен в 1х (63% выход). МС m/z = 292 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил)-(2,5-диметоксифенил)метанон (lz)
[0195] Таким же образом, как описано выше для соединения lm, 6-хлор-2-фенилбензо[а][1,3]оксазин-4-он был превращен в lz (62% выход). МС m/z = 292 (М+Н).
WO 2005/111039
143
PCT/US2005/016445
Пример 4: Способ D для синтеза соединений формулы (i)
(2-Амино-5-хлорфенилХ2-фтор-6-метоксифенил)метанон (lac)
[0196] К раствору 1-фтор-З-метоксибензола (19,6 г, 155 ммоль) в ТГФ (180 мл), при -78°С, добавляют по каплям 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (62 мл, 155 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение 3 ч и затем добавляют в суспензию 6-хлор-2-фенилбензо[ё][1,3]оксазин-4-она (38,8 г, 150 ммоль) в ТГФ (280 мл) при -20°С. Смеси дают постепенно нагреться до получения однородного раствора. Затем добавляют 1 н. НС1-кислоту (150 мл), после этого этилацетат (250 мл), и раствору дают нагреться до комнатной температуры. Органическую фазу собирают и промывают водой (250 мл), насыщенным раствором ИаНСОз (2 раза по 250 мл) и водой (250 мл). Затем органическую фазу сушат над Na2S04 и выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить Ы-[4-хлор-2-(2-фтор-6-метоксибензоил)фенил]бензамид в виде оранжевого твердого вещества (42,7 г). К раствору Ы-[4-хлор-2-(2-фтор-6-метоксибензоил)фенил]бензамида (42,7 г, 110 ммоль) в МеОН (540 мл) добавляют КОН (56,4 г, 1 моль) в воде (100 мл). Раствор оставляют кипятиться в течение 16 ч. Затем раствору дают охладиться до комнатной температуры, и образовавшийся осадок удаляют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают водой (3 раза по 100 мл). Затем органическую фазу сушат над Na2S04, концентрируют в вакууме и затем очищают на хроматографической колонке (силикагель, градиент от 0 до 15% EtOAc/гексаны), чтобы получить lac (19,6 г, 47%). МС m/z = 280 (М+Н).
Пример 5: Способ Е для синтеза соединений формулы (i)
(2- Амино-5-хлорфенил)-(4-фторфенил)метанон (It)
[0197] К нагретому до 120°С п-фторбензоилхлориду (49,7 г, 314 ммоль) в течение 10 минут добавляют п-хлоранилин (17,8 г, 139 ммоль). Затем смесь нагревают до 180°С и добавляют ZnCb (23,8 г, 174 ммоль) в течение 10 мин. Образовавшуюся смесь нагревают при 205°С в течение 2 ч. После охлаждения до 120°С, осторожно добавляют 3 н. соляную
WO 2005/111039 144 PCT/US2005/016445
кислоту (125 мл), и смесь выдерживают 1 ч при 120°С. Затем горячую водную фазу декантируют, и оставшийся остаток промывают горячей 3 н. соляной кислотой (2 раза по 125 мл). Остаток выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают 3 н. соляной кислотой (2 раза по 50 мл), 5 н. раствором NaOH (2 х 50 мл) и водой (3 * 50 мл) и затем сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить 15 г (29%) 7У-[4-хлор-2-(4-фторбензоил)фенил]-4-фторбензамида в виде темножелтого порошка. В колбу, содержащую ацилированный аминобензофенон (6,7 г, 18 ммоль), добавляют смесь 1:1 концентированной соляной и уксусной кислот (700 мл), и образовавшуюся смесь нагревают до 105°С и перемешивают в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают 5н. раствором NaOH (2 раза по 50 мл) и Н20 (3 х 50 мл) и затем сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме.
Образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, градиент от 5 до 25% EtOAc/гексаны) и подвергают кристаллизации из гексана, чтобы получить It (3,4 г, 76%). МС m/z = 250 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил)-("4-метоксифенил)метанон flu)
[0198] К раствору Я-[4-хлор-2-(4-фторбензоил)фенил]-4-фторбензамида (6,0 г, 16 ммоль), полученного как описано выше для соединения Is, в метаноле (400 мл) добавляют 5 н. раствор NaOH (50 мл), и образовавшийся раствор оставляют кипятиться в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 * 50 мл), сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают в вакууме.
Образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, градиент от 5 до 25% EtOAc/гексаны) и подвергают кристаллизации из МеОН, чтобы получить lu (3,5 г, 83%) в виде светложелтого порошка. МС m/z = 262 (М+Н).
(2-Амино-5-метилфенил)-(2,6-дифторфенил)метанон (laj)
[0199] Таким же образом, как описано выше для соединения It, п-толиидин и 2,6-дифторбензоилхлорид были превращены в laj (16% выход). МС m/z = 248 (М+Н).
WO 2005/111039
145
PCT/US2005/016445
Пример 6: Способ F для синтеза соединений формулы (i)
I о
(2-Амино-5-хлорфенил)-(2,6-дифторфенил)метанон (1аа).
[0200] 4-Хлор-Ы-БОК-анилин (3,4 г, 15 ммоль) в атмосфере аргона растворяют в осушенном ТГФ (40 мл), не содержащем ингибитора, и охлаждают до -78°С. Охлаждают в ацетоновой бане с сухим льдом 20 мл 1,7 М раствора трет-бутиллития (t-BuLi, 34 ммоль) в пентане и в течение 20 мин добавляют в раствор БОК-анилина через канюлю. Желтый раствор перемешивают 30 мин при температуре -78°С, нагревают до -30°С еще в течение 2,5 ч, и затем охлаждают до -78°С. Растворяют 2,6-дифторбензоилхлорид (2,8 г, 16 ммоль) в осушенном ТГФ (30 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. В течение 30 мин добавляют через канюлю о-литийанилин в раствор хлорангидрида кислоты. Раствор перемешивают дополнительно 20 мин, затем реакцию прерывают, добавляя 50 мл 1 н. НС1-кислоты. Раствор разбавляют этилацетатом, и органическую фазу отделяют, сушат над MgS04 и концентрируют досуха в вакууме. Образовавшееся оранжевое масло очищают на хроматографической колонке (силикагель, гексаны:ЕЮАс 4:1), чтобы получить БОК-защищенный аминобензофенон (3,3 г, 60%). Растворяют в осушенном CH2CI2 (50 мл) N-БОК-аминобензофенон и добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч раствор выпаривают досуха в вакууме. Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и воде (100 мл), содержащей NaHC03. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ИаНСОз, сушат над MgS04 и концентрируют досуха в вакууме, чтобы получить количественный выход 1аа. МС m/z = 268 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил)-(2,3-дифторфенил)метанон (lv)
[0201] Таким же образом, как описано выше для соединения 1аа, 4-хлор-Ы-БОК-анилин и
2.3- дифторбензоилхлорид были превращены в lv (выход 14%). МС m/z = 268 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенилУ(2,4-дифторфенил)метанон (1\У)
[0202] Таким же образом, как описано выше для соединения 1аа, 4-хлор-Ы-БОК-анилин и
2.4- дифторбензоилхлорид были превращены в lw (20% выход). МС m/z = 268 (М+Н).
WO 2005/111039 146 (2-Амино-5-хлорфенилУ(2,5-дифторфенил> )метанон (ly)
PCT/US2005/016445
[0203] Таким же образом, как описано выше для соединения 1аа, 4-хлор-М-БОК-анилин и 2,5-дифторбензоилхлорид были превращены в 1у (10% выход). МС m/z = 268 (М+Н).
(2-Амино-5-хлорфенил)-(2-хлор-6> фторфенил)-метанон (1 ab)
[0204] Таким же образом, как описано выше для соединения 1аа, 4-хлор-Ы-БОК-анилин и 2-хлор-6-фторбензоилхлорид были превращены в lab (42% выход). МС m/z = 284 (М+Н).
(2-амино-5-хлорфенил)-('2-('трифторметил)фенил)метанон (1 о)
[0205] Таким же образом, как описано выше для соединения 1аа, 4-хлор-Ы-БОК-анилин и 2-(трифторметил)бензоилхлорид были превращены в 1о (% выход). МС m/z = (М+Н).
Пример 7: Способ G и Способ Н для синтеза соединений формулы ii (см. схему 1)
1)AcOH, HCI
la - lak 1Л - ^ак
(5-Хлор-2-иодфенил)-(2,6-дифторфенил)метанон (2аа)
[0206] Способ G: (2-Амино-5-хлорфенил)-(2,6-дифторфенил)метанон (1аа) (2,6 г, 9,7 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и концентрированной соляной кислоте (4 мл), и раствор охлаждают до 0°С. Раствор NaN02 (0,7 г, 10,7 ммоль) в Н20 (6 мл) добавляют по каплям таким образом, чтобы поддерживать температуру между 0 и 5°С. После добавления, реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям холодный ЕЮАс (20 мл), и раствор перемешивают в течение 20 мин. Добавляют по каплям иод (1,5 г, 5,8 ммоль) и иодид калия (1,9 г, 11,6 ммоль) в Н20 (10 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (4 раза по 100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Затем объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHC03 (3 раза по 50 мл), Н20 (2 х 50 мл), сушат над Na2S04, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая 2аа (3,3 г, 90%) в виде светложелтого твердого вещества.
WO 2005/111039 147 PCT7US2005/016445
Метиловый эфир 4-(2-фторбензоил)-3-иодбензойной кислоты (20
[0207] Способ Н: К раствору 2g (1 г, 3 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) и Н20 (25 мл) добавляют КМпСч (3,8 г, 24 ммоль). Этот раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляют ТГФ (50 мл), и раствор кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, разбавляют метанолом (20 мл) и подкисляют концентрированной НС1-кислотой. Раствор разбавляют водой (10 мл), и образовавшийся осадок собирают, получая 4-(2-фторбензоил)-3-иодбензойную кислоту (1 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Раствор 4-(2-фторбензоил)-3-иодбензойной кислоты (0,5 г, 1,4 ммоль) в МеОН (6 мл), содержащий концентрированную НС1-кислоту (100 мкл), обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 30 мин при 140°С. Образовавшийся осадок собирают, получая 2i (0,4 г, 79%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 385 (М+Н).
Метиловый эфир 2-(5-хлор-2-иодбензоил)бензойной кислоты (2р)
[0208] Таким же образом, как описано выше для соединения 2i, 2m превращают в 2р (81% выход). МС m/z = 401 (М+Н).
Метиловый эфир 3-(2-фторбензоил)-4-иодбензойной кислоты (2аГ)
[0209] Таким же образом, как описано выше для соединения 2i, 2af был превращен в 2ai (60% выход). МС m/z = 385 (М+Н).
Метиловый эфирЗ-(2,6-дифторбензоил)-4-иодбензойной кислоты (2ак)
[0210] Таким же образом, как описано выше для соединения 2i, 2aj был превращен в 2ак (58% выход). МС m/z = 403 (М+Н).
[0211] Приведенные ниже в таблице 4 иллюстративные соединения формулы 2 были получены таким же образом, как проиллюстрировано в способе G или способе Н, как описано выше для соединений 2аа и 2i.
Таблица 4: Иллюстративные примеры соединений формул 1-5
1-5
Заместитель
Масс-спектр (M+H)
Rbl
Rb2
Rb3
R*3
R"4
Rc5
1 4
309
336
236
291
341
368
268
323
345
372
272
327
361
388
288
343
405/407 432/434 332/334
387/389
CF3
395
422
322
377
341
368
268
323
OMe
357
384
284
339
COjMe
385
412
312
367
345
372
272
327
WO 2005/111039 148 PCT/US2005/016445
361
388
288
343
377
404
304
359
357
384
284
339
OMe
373
400
300
355
CF3
411
438
338
393
C02Me
401
428
328
383
CH2N(Me)2
400
427
327
382
361
388
288
343
ОМе
373
400
300
355
361
388
288
343
ОМе
373
400
300
355
406
306
361
406
306
361
OMe
ОМе
403
430
330
385
406
306
361
OMe
ОМе
403
430
330
385
406
306
361
422
322
377
ОМе
418
318
373
395
422
322
377
354
254
309
341
368
268
323
iPr
369
н .
OMe
357
384
284
339
C02Me
385
412
312
367
CH3
359
C02Me
403
430
330
385
(пиридил)
371
271
326
(пиридил)
389
289
344
Пример 8: Способ I для синтеза соединений формулы Hi (см. схему 1)
2а - 2ак За - Зак
трет-Бутиловый эфир (3-[4-хлор-2-(2,6-дифторбензоил)фенил]проп-2-инил)-карбаминовой кислоты (Заа")
[0212] Суспендируют (5-хлор-2-иодфенил)-(2,6-дифторфенил)метанон (2аа) (5,5 г, 14,5 ммоль), трет-бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты (2,5 г, 16 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (0,6 г, 0,9 ммоль) и Cu(l)I (0,2 г, 0,9 ммоль) в безводном СН2С12 (50 мл), и смесь пмродувают азотом в течение 30 мин. Добавляют диэтиламин (8 мл), и раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме, и образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, градиент от
WO 2005/111039 149 PCT/US2005/016445
0 до 15% EtOAc/гексаны), получая Заа (3,6 г, 61%) в виде белого твердого вещества. МС m/z = 406 (М+Н).
[0213] Приведенные в таблице 5 иллюстративные соединения формулы 3 были получены таким же образом, как проиллюстрировано в способе I, как описано выше для соединений Заа
Пример 9: Способ J для синтеза соединений формулы Ш (см. схему 1)
трет-Бутиловый эфир 3-(4-хлор-2-пиколиноилфенил)проп-2-инилкарбаминовой кислоты (За1)
[0214] Растворяют 5-хлор-2-иодбензойную кислоту (2,8 г, 10 ммоль) в осушенном метиленхлориде (80 мл) и ДМФ (50 мкл, катализатор), затем добавляют тионилхлорид (2,4 г, 20 ммоль). Смесь перемешивают 12 ч при кипячении, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. Остаток подергают азеотропной перегонке с толуолом (2x10 мл) и используют без дополнительной очистки. Растворяют 5-хлор-2-иодбензоилхлорид (10 ммоль) в осушенном метиленхлориде (50 мл) и добавляют гидрохлорид N, Одиметилгидроксиламина (1,1 г, 11 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют пиридин (2,4 г, 30 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 12 ч, и затем реакцию прерывают, добавляя насыщенный рассол (20 мл). Отделяют органическую фазу, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты сушат безводным MgSO-i, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (50 г), используя метиленхлорид в качестве элюента, чтобы получить 5-хлор-2-иод-1Ч-метокси-М-метилбензамид (3,1 г, 95%). МС m/z = 326 (М+Н).
[0215] Weinreb амид (3,1 г, 9,5 ммоль) и трет-бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты (2,9 г, 19 ммоль) подвергают сочетанию в соответствии со способом Н, чтобы
WO 2005/111039
150
PCT7US2005/016445
получить трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-2-(метокси(метил)карбамоил)фенил)проп-2-инил-карбаминовой кислоты (2,7 г, 80%),. МС m/z = 353 (М+Н). К этому продукту, растворенному в осушенном ТГФ (40 мл) и охлажденному до -78°С, добавляют в атмосфере аргона при -78 °С литийпиридин, полученный из 2-бромпиридина (4,2 г, 26,6 ммоль) и 1,6 М раствора (14,3 мл, 22,8 ммоль) н-бутиллития в гексане, в осушенном ТГФ (40 мл). Образовавшуюся смесь постепенно нагревают до -40°С в течение 1 ч и затем реакцию прерывают рассолом (20 мл). После нагревания до комнатной температуры, смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Органические экстракты сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (100 г), используя в качестве элюента метиленхлорид и до 10% этилацетата в метиленхлориде, чтобы получить За! (2,14 г, 76%). МС m/z = 371 (М+Н).
трет-Бутиловый эфир 3 -(4-хлор-2-(3 -фторпиколиноил)фенил)проп-2-инилкарбаминовой кислоты (Зат-)
[0216] Таким же образом, как описано выше для соединения За1, трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-2-(метокси(метил)карбамоил)фенил)проп-2-инилкарбаминовой кислоты и 2-бром-З-фторпиридин были превращены в Зат (45% выход). МС m/z = 389 (М+Н).
[0217] Приведенные в таблице 6 иллюстративные соединения формулы 3 были получены таким же образом, как проиллюстрировано в способе J, как описано выше для соединений За! и Зат.
Пример 10: Способ К и Способ L для синтеза соединений формулы iv (см. схему 1)
Rb1 Q
NHBoc
За - Зат
1) HgS04 НС02Н CH2CI2, О °С
2) Et3N CH2CI2
1) 2.5MHCI Н20, dioxane 20 - 65 °С
2) CH2CI2 ЫаНСОз
8-Хлор-1-(2-фторфенил')-3,4-дигидробензо[с1азепин-5-он (410
[0218] Способ К. Раствор трет-бутилового эфира {3-[4-хлор-2-(2-фторбензоил)фенил]проп-2-инил}карбаминовой кислоты (9,2 г, 23 ммоль) в CH2CI2 (100 мл), содержащем муравьиную кислоту (9,18 мл), охлаждают до 0°С. Добавляют сульфат ртути(И) (2,1 г, 7,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0°С. Смесь разбавляют водой (20 мл) и NH4OH (20 мл). Собирают органическую фазу, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат над MgS04,
WO 2005/111039 151 PCT/US2005/016445
фильтруют, и растворители выпаривают в вакууме, получая трет-бутиловый эфир [3-[4-хлор-2-(2-фторбензоил)фенил]-3-оксопропил]-карбаминовой кислоты 8,9 г (95%) в виде коричневого твердого вещества. Этот материал (8,9 г, 22 ммоль) растворяют в 4 н. растворе НС1 в диоксане (185 мл) и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в СНгСЬ (250 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (18 мл). Раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выпаривают в вакууме, и остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, от 10 до 50% EtOAc/гексаны), чтобы получить 4к (2,9 г, 46%) виде коричневого твердого вещества. МС m/z = 288 (М+Н).
8-Хлор-1-(2,6-дифторфенилУЗ,4-дигидробензо[с1азепин-5-он (4аа)
[0219] Способ L. Раствор трет-бутилового эфира {3-[4-хлор-2-(2,6-дифторбензоил)-фенил]проп-2-инил}-карбаминовой кислоты (5,6 г, 15 ммоль) растворяют в диоксане (200 мл). Добавляют 5 н. соляную кислоту (200 мл), и раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем 2 ч при 60°С. Раствор разбавляют хлористым метиленом (200 мл) и добавляют ЫагСОз, до основной реакции раствора по лакмусу. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч. Органическую фазу отделяют, и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 х 50 мл), сушат над Na2S04, фильтруют и выпаривают в вакууме, чтобы получить 4аа (4,2 г, 100%). МС m/z = 306 (М+Н).
[0220] Приведенные в таблице 7 иллюстративные соединения формулы 4 были получены таким же образом, как проиллюстрировано в способе К и способе L, как описано выше для соединений 4к и 4аа.
Пример 11. Способ М для синтеза соединений формулы v (см. схему 1).
4а - 4am 5а - 5am
8-Хлор-4-диметиламинометилен-1 -(2,6-дифторфенил)-3,4-дигидробензо[с]азепин-5-он (5аа)
[0221] 8-Хлор-1-(2,6-дифторфенил)-3,4-дигидробензо[с]азепин-5-он (4аа) (4,2 г, 15 ммоль) растворяют в толуоле (100 мл) и диметилацетале N,/V-диметилформамида (19 мл) и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Раствор выпаривают в вакууме, и образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, от 0 до 75%
WO 2005/111039
152
PCT/US2005/016445
EtOAc/гексаны), получая 5aa (2,6 г, 78%), в виде светлокоричневого твердого вещества. МС m/z = 361 (М+Н).
[0222] Приведенные в таблице 8 иллюстративные соединения формулы 5 были получены таким же образом, как проиллюстрировано в способе М, как описано выше для соединения 5аа.
Пример 12: Получение арил- или гетероарилгуанидинов по способам N, О или Р.
^-^ Способ N, fr?\
N-("3.4-Диметоксифенш1)гуанидин
[0223] Способ N. К интенсивно перемешиваемому раствору 3,4-диметоксианилина (15,3 г, 0,1 моль) в этаноле (60 мл) при 0°С по каплям добавляют азотную кислоту (69%, 9,0 мл, 0,1 моль). Добавляют раствор цианамида (4,6 г, 0,1 моль) в Н20 (8,5 мл), и раствор нагревают при кипениц в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют этанолом (50 мл), быстро охлаждают до 4°С, и образовавшиеся золотистые игольчатые кристаллы собирают и сушат в вакууме, получая Я-(3,4-диметоксифенил)гуанидин в виде соли азотной кислоты (14,7 г, 57%). МС m/z =196 (М+Н).
N-Пиридин-З -и л гуанидин
[0224] Способ О. К смеси 3-аминопиридина (1,0 г, 10,6 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (4,0 г, 13,8 ммоль) и триэтиламина (15 мл) в СНгСЬ (100 мл) добавляют хлорид ртути (4,0 г, 14,8 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают 16 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, причем в это время образуется плотный белый осадок. Смесь фильтруют через Celite(r), и промывают диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты выпаривают досуха в вакууме, и образовавшееся белое твердое вещество очищают на хроматографической колонке (силикагель, 15% EtOAc/гексаны), чтобы получить бис-БОК-защищенный гуанидин (3,1 г, 88%). К раствору этого материала (3,1 г, 9,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют 4 н. раствор НС1 в диоксане (60 ммоль). Образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и растирают в Et20, чтобы получить /V-пиридин-З-илгуанидин в виде хлористоводородной соли (1,2 г, 74%). МС m/z = 173 (М+Н).
Способ О или
Способ Р
.^NH2
HCl-соль трет-бутилгуанидинобензойной кислоты,
[0225] Способ Р. К раствору трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты (2,0 г, 10,3 ммоль) в СНгС12 (20 мл) добавляют 1,3-бис(бензилоксикарбонил)-2-метил-2
WO 2005/111039
153
PCT7US2005/016445
тиопсевдомочевину (5,6 г, 15,5 ммоль), триэтиламин (5 мл, 36 ммоль) и хлорид ртути (3,37 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через Celite(r), и фильтраты концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке (от 1:1 СНгСЬ/гексаны до 100% СНгСЬ, и затем 10% ЕЮАс/СНгСЬ), чтобы получить трет-бутиловый эфир 4-(2,3-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино)бензойной кислоты (3,9 г, 75%). В толстостенную бутыль вводят 2 г катализатора (20% гидроксида палладия на углероде) и затем раствор трет-бутилового эфира 4-(2,3-бис(бензилоксикарбонил)гуанидин)бензойной кислоты (3,9 г, 7,7 ммоль) в ЕЮ Ас (80 мл). Смесь перемешивают под давлением водорода 50 фунт/кв. дюйм (350 кПа) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют через Celite(r), и фильтрат выпаривают в вакууме, чтобы получить трет-бутиловый эфир гуанидинобензойной кислоты (1,8 г, 100%). Добавляют к гуанидину (855 мг, 3,6 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) 2М раствор НС1 в Et20 (1,9 мл, 3,8 мМ). Раствор концентрируют, и осадок собирают с помощью фильтрации, промывают эфиром и сушат в вакууме, чтобы получить (840 мг, 85%) HCl-соли.
Пример 13: Способ Q, Способ R и Способ S для синтеза соединений формулы (Г).
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойная кислота (1-52)
[0226] Способ О. Раствор 8-хлор-4-диметиламинометилен-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-бензо[с]азепин-5-она (5к) (0,22 г, 0,64 ммоль), гидрохлорида 4-гуанидинобензойной кислоты (0,15 г, 0,70 ммоль) и диизопропилэтиламина (i-Pi^EtN) (0,23 мл, 1,32 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 300 с при 250°С. Смесь охлаждают и затем выливают в Н20 (100 мл). При перемешивании добавляют по каплям 1 н. соляную кислоту до рН = 3 и затем ЕЮАс (50 мл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, чтобы получить 1-52 в виде желто-коричневого твердого вещества (0,13 г, 47%).
WO 2005/111039 154 PCT/US2005/016445
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с1пиримидо{"4,5-е1азепин-2-иламино1-бензойная кислота (1-135)
[0227] Способ R. 8-Хлор-4-диметиламинометилен-1 -(2,6-дифторфенил)-3,4-дигидро-бензо[с]азепин-5-он (5аа) (2,6 г, 7J ммоль), гидрохлорид 4- гуанидинобензойной кислоты (1,7 г, 7,8 ммоль) и К2СО3 1,5 Н20 (2,6 г, 15,6 ммоль) в этаноле (50 мл) кипятят 14 ч. Смесь охлаждают и затем выливают в Н20 (400 мл). При перемешивании добавляют по каплям 1 н. соляную кислоту до рН = 3. Затем добавляют ЕЮАс (400 мл), и органическую фазу промывают водой (2 раза по 100 мл), сушат над Na2S04 и концентрируют досуха в вакууме. Остаток суспендируют в CH2CI2 и фильтруют. Твердое вещество растворяют в ЕЮАс, фильтруют через слой силикагеля, концентрируют досуха в вакууме и сушат в вакууме, чтобы получить 1-135 в виде белого твердого вещества (1.4 г, 42%).
[0228] 4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойную кислоту (1-135) (1,5 г, 2,95 моль) добавляют в раствор этанола (8,86 мл) и воды (1,2 мл), и смесь нагревают до 50°С. Добавляют водный раствор NaOH (0,02458 г/мл) в целевой раствор до рН = 11,6. Дополнительно добавляют воду до 4,26 мл/г свободной кислоты. Образовавшуюся суспензию нагревают до 70°С и быстро фильтруют, поддерживая температуру раствора 65-70°С. Добавляют теплый этанол (9,15 мл, 7,21 г), и раствор охлаждают до 65°С. Добавляют затравочные кристаллы натриевой соли 1-135 (7,1 мг, 0,014 моль) в виде суспензии в раствор 75:25 этанол: вода (10 масс.%). Смесь выдерживают при 65 °С в течение 1 ч, и затем охлаждают до 35 °С со скоростью 12°С/час. При температуре 35°С проводят второе добавление этанола (4,72 г, 5,98 мл). Смесь охлаждают до 0°С со скоростью 12°С/ч, и затем выдерживают 1 час при 0°С. Образовавшуюся густую суспензию фильтруют, и влажный остаток на фильтре промывают холодным этанолом (5,52 г, 7 мл), получая с выходом 72% натриевую соль 1-135, в виде гидрата.
2-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с1пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]оксазол-5-карбоновая кислота (1-364)
[0229] Способ S. 8-Хлор-4-диметиламинометилен-1-(2,6-дифторфенил)-3,4-дигидробензо[с]азепин-5-он (5аа) (3,6 г, 10 ммоль), гидрохлорид гуанидина (1,06 г, 11 ммоль), карбонат калия (4,6 г, 33 ммоль) и этанол (100 мл) объединяют в круглодонной колбе на 100 мл и перемешивают при кипении в течение Зч. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды при перемешивании. Смесь экстрагируют этилацетатом (4 раза по 200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2S04), фильтруют и выпаривают, получая в остатке коричневое твердое вещество. Это твердое вещество перемешивают с диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают эфиром, затем сушат в вакууме, чтобы получить 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]-пиримидо[4,5
WO 2005/111039 155 PCTYUS2005/016445
е]азепин-2-иламин (3,16 г, 89%) в виде светлокоричневого твердого вещества. МС m/z = 357 (М+Н). Этот амин (2,0 г, 5,6 ммоль), дииодметан (7,7 г, 28,6 ммоль), иодид меди (I) (1,1 г, 5,6 ммоль), осушенный тетрагидрофуран (40 мл) и изоамилнитрит (2,0 г, 16,8 ммоль) объединяют в круглодонной колбе и перемешивают при кипении в течение 1 ч. Темнофиолетовый раствор охлаждают до комнатной температуры и затем переносят в делительную воронку, содержащую 1 н. НС1 (250 мл) и этилацетат (150 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, промывают гидроксидом аммония (3%), насыщенным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором и затем сушат (ЫагБОО, фильтруют и концентрируют, получая в остатке темное масло. Очистка с помощью хроматографической колонки (силикагель, CH2CI2 с градиентом до 10% этилацетата в CH2CI2) дает 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-2-иод-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин в виде светложелтого твердого вещества (1,3 г, 50%). МС m/z = 468 (М+Н).
[0230] Смесь 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-2-иод-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепина (200 мг, 0,43 ммоль), этилового эфира 2-аминооксазол-5-карбоновой кислоты (81,2 мг, 0,52 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd2(dba)3) (935 мг, 0,034 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль), порошкообразного К3РО4 (183 мг, 0,86 ммоль) и дегазированного толуола обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 20 мин при 145°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают, получая в остатке коричневое твердое вещество, которое очищают на хроматографической колонке (силикагель, от СН2СЬ до 50% диэтилового эфира в СН2С1г), чтобы получить этиловый эфир 2-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]оксазол-5-карбоновой кислоты в виде желтого порошка (103 мг, 48%). МС m/z = 496 (М+Н). Этиловый эфир 2-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]оксазол-5-карбоновой кислоты (91 мг, 0,18 ммоль), метанол (1 мл), тетрагидрофуран (3 мл), и 1 н: раствор LiOH (3,7 мл, 3,7 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (50 мл) при перемешивании, и образовавшийся прозрачный желтый раствор подкисляют путем медленного добавления 1 н. НС1. Образуется желтый осадок. Добавляют диэтиловый эфир (10 мл), и осадок собирают с помощью фильтрации, промывают его водой, диэтиловым эфиром и затем сушат в вакууме, чтобы получить 1-364 в виде желтого порошка (78 мг, 93% выход). МС m/z = 468 (М+Н).
WO 2005/111039 156 Пример 14. Способ Т для синтеза соединений формулы (7)
HNRhRk
PCT/US2005/016445
TBTU
DIPEA
DMF
NR R
пок
Н-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-бензоГс]пиримидо[4,5-е]азепин-2-илшино]фенил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (1-9)
[0231] 1-Метилпиперазин (0,03 мл, 0,3 ммоль) добавляют к раствору 1-52 (0,1 г, 0,2 ммолье), TBTU (0,08 г, 0,2 ммоль) и триэтиламина (0,06 мл, 0,4 ммоль) в ДМФ (5 мл). Этот раствор оставляют перемешиваться в течение 30 мин и затем разбавляют 0,1 н. раствором NaOH (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над Na2S04 и концентрируют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают на хроматографической колонке (Силикагель, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1), чтобы получить 1-9 (0,07 г, 47%).
Пример 15. Способ U для синтеза соединений формулы (I)
HN Rb1 N
ы > N
HN КЫ N^N
О NRhRk 4lH
1) TFFH
SMe
H2N^NH ---*~
2) HNRhRk
4-Г9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-Ы-[(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)иминометил")бензамид (1-237)
[0232] Перемешивают смесь 1-135 (4,8 г, 10 ммоль) и ДМФ (100 мл) и добавляют в один прием гексафторфосфат фтор-Н^Ы'ДЧ'-тетраметилформамидиния (2,9 г, 11 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (3,9 г, 30 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Затем добавляют сульфат 2-метил-2-тиопсевдомочевины (3,2 г, 11 ммоль) в виде твердого вещества, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прерывают, выливая смесь в солевой раствор (500 мл), и почти белый осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат в вакууме, чтобы получить 1-{4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5
WO 2005/111039 157 PCT/US2005/016445
е]азепин-2-иламино]бензоил}-2-метилизотиомочевину в виде светложелтого твердого вещества (5,81 г, 100% ). МС m/z = 549 (М+Н).
[0233] Раствор бензоилметилизотиомочевины (250 мг, 0,5 ммоль), 3-диметиламино-пирролидина (58 мг, 0,5 ммоль), триэтиламина (50 мг, 0,5 ммоль) и толуола (10 мл) перемешивают при кипении в течение 8 ч. Затем удаляют летучие соединения в вакууме, и коричневый остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, от 1% 7 н. раствора NH3 в CH3OH/CH2CI2 до 5% NH3 в СН3ОН/СН2С12), чтобы получить 1-237 в виде желтого твердого вещества (154 мг, 54%). МС m/z = 615 (М+Н).
Пример 16. Способ V для синтеза соединений формулы (I)
[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4.5-е]азепин-2-ил]-|4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)иминометил1фенил}амин (1-251 )
[0234] Безводный HCl-газ добавляют в перемешиваемую суспензию 1-236 (1,9 г, 4,4 ммоль) в абсолютном этаноле (75 мл) при 0°С, пока не образуется однородный раствор. Этому раствору дают нагреться до комнатной температуры, и выдерживают его в течение 3 суток. Добавляют диэтиловый эфир (100 мл), и образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, чтобы получить этиловый эфир 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензимидной кислоты, HCl-соль, в виде яркожелтого порошка (2,4 г, 94%). МС m/z = 504 (М+Н).
[0235] Смесь этилбензимидата (100 мг, 0,17 ммоль), 2,6-диметилпиперазина (200 мг, 8,8 ммоль) и абсолютного этанола (1 мл) обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 7,5 мин при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в перемешиваемый солевой раствор (10 мл). Образовавшийся осадок собирают и очищают на хроматографической колонке (силикагель, от 0,25% NH40H/2% СН3ОН/97,75% СН2С12 до 2,5% NH4OH/20% СН3ОН/77,5% СН2С12), чтобы получить 1-251 в виде светложелтого твердого вещества (30 мг, 30%).
WO 2005/111039
158
PCT7US2005/016445
Пример 17. Способ W для синтеза соединений формулы (/)
N02
Rb1 N'
Rb1 N'
,-bN
1) SnCl2
RX^CI
Rc3
|4-[9-Хлор-7-(,2 <6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е1азепин-2-иламино]фенил|амид 4-метилпиперазин- 1-карбоновой кислоты fI-280)
[0236] Смесь [9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-нитрофенил)амина (1-212, 500 мг, 1,05 ммоль), дигидрата хлорида олова (1,42 г, 6,3 ммоль) и этилацетата (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 28 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь горчично-желтого цвета выливают на -50 г битого льда, при перемешивании, и добавляют насыщенный раствор ЫаНСОз, доводя значение рН до 8. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Экстракты объединяют, сушат (Na2S04), фильтруют и выпаривают в вакууме, чтобы получить Ы-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]-пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]бензол-1,4-диамин в виде оранжево-желтого твердого вещества (500 мг, 100%). МС m/z = 448 (М+Н). Раствор этого продукта (50 мг, 0.1 ммоль), 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорида (89 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламина (142 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (0,5 мл) обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 60 мин при 160°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в перемешиваемый солевой раствор (10 мл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и очищают на колонке ЖХВР с обращенной фазой (Cis, от 0 до 100% CH3CN в 0,1% водной муравьиной кислоте), чтобы получить 1-280 в виде светложелтого твердого вещества (6 мг, 10%). МС m/z = 574 (М+Н).
Пример 18. Способ X для синтеза соединений формулы (I)
WO 2005/111039
159
PCT/US2005/016445
4- [(7- i 2-Г(2-Аминоэтил)амино] -6-фторфенил 1 -9-хлор-5Я-пиримидоГ 5 A-d] [2]бензазепин-2-ил)амино]-./У-метилбензамид (1-340)
[0237] Раствор 1-334 (49 мг, 0,1 ммоль) в этилендиамине (200 мкл) обрабатывают микроволновым излучением (300 Вт) в течение 20 мин при 140°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в перемешиваемый солевой раствор (10 мл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и очищают на хроматографической колонке (силикагель, от 1% NH40H/2% СНзОН/97% СН2С12 до 2,5% NH4OH/20% СН3ОН/77,5% СН2С12), чтобы получить 1-340 в виде светложелтого твердого вещества (46 мг, 87%). МС m/z = 530 (М+Н).
[0238] Определенные типичные соединения изобретения получают способами от Q до X, используя методики, аналогичные тем, что описаны выше для соединений 1-52,1-135,1-236, 1-237,1-280, и 1-340. Данные МС высокого разрешения (BP) регистрируют на время-пролетном масс-спектрометре Sciex Qstar(r), сопряженном с ЖХВР фирмы Agilent. Найденные экспериментально молекулярные массы ионов (М+Н)+ для определенных типичных соединений представлены в таблице 9, причем ошибка при расчете величины (М+Н)+ составляет до 10 ч/млн.
Пример 19. Способ Y для синтеза соединений формулы (I)
[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5Я-бензо[с]пиримидо[4.5-е1азепин-2-ил]-(3,4-диметоксиФенил)амин (1-72)
[0239] [9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин (1-71, 49 мг, 0,10 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,8 мл). Добавляют уксусную кислоту (0,43 мл), и раствор перемешивают и охлаждают до 0°С. Затем добавляют цинковую пыль (20 мг, 0,31 ммоль), и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, и затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 4 ч. Дополнительно вводят цинковую пыль (10 мг, 0,15 ммоль) и уксусную кислоту (0,22 мл), и смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Органический слой отделяют и промывают 1 н. раствором NaOH, рассолом и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Желтый
WO 2005/111039 160 PCT/US2005/016445
порошок очищают на хроматографической колонке (силикагель, этилацетат), получая [9-хлор-7-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5Я-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметоксифенил)амин (1-72) в виде оранжевого твердого вещества (32 мг, 65%). МС m/z = 477.
Пример 20: Способ Z для синтеза соединений формулы (/)
4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-7Н-бензо|"с1пиримидо[4,5-е1азепин-2-иламино]-бензойная кислота (1-387)
[0240] К раствору 1-135 (1,0 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1М раствор в ТГФ, 21 ммоль). Раствор оставляют перемешиваться в течение 1 ч и затем подкисляют до рН =3 соляной кислотой (1 н.). Затем раствор разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Органическую фазу сушат (T^SOj), концентрируют в вакууме, и образовавшееся коричневое масло очищают на колонке ЖХВР с обращенной фазой (С 18, от 0 до 100% CH3CN в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты), чтобы получить после лиофильной сушки 1-387 (0,3 г, 30%).
Таблица 5. Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) для типичных соединений формулы (А)
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
1-1:
515,1739
1-128
569,221
1-254
559,2009
1-2:
515,1775
1-129
515,1759
1-255
573,2187
1-3:
529,1881
1-130
529,1927
1-256
455,1499
1-4:
529,1889
1-131
529,1929
1-257
547,1803
1-5:
543,2054
1-132
485,1637
1-258
511,0542
1-6:
543,2066
1-134
493,0633
1-259
601,2042
1-7:
557,2233
1-135
477,0955
1-260
547,1813
1-8:
527,1769
1-136
477,0929
1-261
573,2173
1-9:
541,1910
1-137
455,1529
1-262
571,2009
1-10
557,1613
1-138
471,1842
1-263:
585,2164
1-11
537,2175
1-139
509,0987
1-264:
559,2041
1-12
553,2114
1-140
493,0648
1-265:
545,1858
1-13
541,1881
1-141.
489,1129
1-266:
589,1555
1-14
521,2463
1-142:
501,1594
1-267:
558,1969
WO 2005/111039
161
PCT/US2005/0I6445
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
1-15
555,2072
1-143
441,1137
1-268
558,1982
1-16
541,1897
1-144
535,0517
1-265
621,1760
1-17
541,1908
1-145
554,2076
1-270
529,1733
1-18
569,2207
1-146
459,1021
1-271
526,1345
1-19
598,2473
1-147
552,1697
1-272
496,1588
1-20
614,2190
1-148
551,2548
1-273
507,0622
1-21
594,2742
1-150
563,1742
1-274
521,0448
1-22
610,2708
1-151
563,175
1-275
536,2267
1-23
598,2503
1-152
457,1424
1-276
482,1776
1-24
578,3039
1-153
439,1575
1-277
509,0967
1-25
612,2655
1-154
441,1735
1-278
531,1524
1-26
528,1619
1-155
471,1229
1-279
442,1091
1-27
546,1722
1-156
471,1243
1-280
574,1943
1-28
544,1313
1-157
598,2497
1-281
593,1419
1-29
571,2018
1-158
571,2015
1-282
607,1584
1-30
587,1709
1-159
541,1905
1-283
581,1453
1-31
567,2256
1-160
577,1898
1-284
544,1826
1-32
597,2367
1-161
563,1744
1-285
531,1529
1-33
571,2046
1-162
459,1019
1-286
543,1704
1-34
603,1674
1-163
541,1911
1-287
591,1867
1-35
432,0783
1-164
604,2055
1-288
605,2016
1-36
483,0332
1-165
654,2409
1-289
577,1710
1-37
445,1213
1-166
621,1838
1-290
591,1900
1-38
459,1367
1-167
661,2162
1-291
579,1263
1-39
445,1213
1-168
599,2003
1-292
593,1439
1-40
445,1215
1-169
647,1998
1-293
587,2139
1-41
449,0731
1-170
626,2448
1-294
617,1853
1-42
465,0443
1-171
624,2685
1-295
603,1746
1-43
449,0728
1-172
577,1576
1-296
563,1593
1-44
449,0727
1-173
605,2002
1-297
577,1714
1-45:
447,0789
1-174
493,0656
1-298
524,1949
1-46:
500,1630
1-175:
573,1983
1-299
510,1813
1-47:
513,1947
1-176:
573,1986
1-300:
605,1879
1-48:
506,1558
1-177:
585,2192
1-301:
460,0978
1-49:
440,1073
1-178:
585,2203
1-302:
537,2438
1-50:
460,0966
1-179:
571,2037
1-303:
539,2562
1-51:
425,1431
1-180:
559,1851
1-304:
542,1863
1-52:
459,1014
1-181:
652,2994
1-305:
528,1737
1-53:
475,0752
1-182:
638,2822
1-306:
545,1308
1-54:
455,1261
1-183:
587,2117
1-307:
533,1642
1-55:
471,1210
1-184:
559,1845
1-308:
533,1680
1-56:
459,1027
1-185:
575,2131
1-309:
605,1894
1-57:
443,1332
1-186:
599,2348
1-310:
602,1863
1-58:
439,1550
1-187:
654,3136
1-311:
581,2652
1-59:
443,1286
1-188:
638,2832
1-312:
551,2576
1-60:
459,1016
1-189:
640,2628
1-313:
621,1731
1-61:
503,0516
1-190:
489,1142
1-314:
573,1610
1-62:
455,1496
1-191:
559,1845
1-315:
524,1979
1-63:
474,0871
1-192:
513,1625
1-316:
538,2110
1-64:
474,0879
1-193:
555,2103
1-317:
588,1727
1-65:
489,0889
1-194:
559,1843
1-318:
579,1300
1-66:
488,1034
1-195:
545,1683
1-319:
559,1850
WO 2005/111039
162
PCT/US2005/016445
Соединение
MCBP
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
1-67
495,0690
1-196
545,1693
I-32C
545,1876
1-68
494,0832
1-197
559,1814
1-321
573,1971
1-69
591,0810
1-198
561,2004
1-322
597,2403
1-70
547,0605
1-199
571,2047
1-323
575,1523
1-71
475,1339
1-200
465,1514
1-324
589,1704
1-72
477,1491
1-201
647,2340
1-325
589,1678
1-73
491,1031
1-202
518,1331
1-326
589,1680
1-74
471,1579
1-203
477,0943
1-327
575,1517
1-75
455,1873
1-204
559,1814
1-328
514,1995
1-76
483,2202
1-205
587,2156
1-329
553,2092
1-77
459,1602
1-206
573,2001
1-330
567,2287
1-78
519,0851
1-207
503,1197
1-331
567,2301
1-79
509,1604
1-208
640,2953
1-332
553,2124
1-80
455,1873
1-209
626,2832
1-333
567,2288
1-81
471,1830
1-210
612,2649
1-334
490,1270
1-82
455,1872
1-211
638,2782
1-335
559,2007
1-83
473,1168
1-212
478,0905
1-336
572,2352
1-84
463,1152
1-213
658,2264
1-337
475,1144
1-85
475,1000
1-214
575,1556
1-338
486,1287
1-86
491,0677
1-215
607,1598
1-339
531,1727
1-87
483,0331
1-216
593,1427
1-340
530,1895
1-88.
491,1035
1-217
448,1154
1-341
616,2019
1-89:
443,1442
1-218
525,0715
1-342
598,2501
1-90:
477,093
1-219
589,1588
1-343
514,1631
1-91:
477,0928
1-220
573,1994
1-344
558,9984
1-92:
551,2557
1-221
559,1807
1-345
558,2185
1-93:
501,1302
1-222
573,1989
1-346
572,2341
1-94:
542,2212
1-223
629,2331
1-347
558,2203
1-95:
477,0929
1-224
587,1893
1-348
570,2169
1-96:
477,0931
1-225
587,2358
1-349
525,2404
1-97:
541,1928
1-226.
587,2364
1-350
602,1911
1-98:
555,2058
1-227:
571,2031
1-351
561,1395
1-99:
555,208
1-228:
585,2198
1-352:
454,0727
1-100
501,134
1-229:
599,2352
1-353:
473,1430
1-101
541,1905
1-230:
527,1765
1-354:
501,1626
1-102
527,1755
1-231:
585,2195
1-355:
497,0780
1-103
491,1094
1-232:
571,2033
1-356:
473,1106
1-104
477,1084
1-233:
571,2028
1-357:
464,1012
1-105
495,0789
1-234:
545,1676
1-358:
504,1412
1-106
508,105
1-235:
557,1849
1-359:
532,1712
1-107
486,1508
1-236:
458,0994
1-360:
484,0467
1-108:
574,1296
1-237:
615,2217
1-361:
512,0783
1-109:
489,1484
1-238:
615,2214
1-362:
580,1487
1-110:
555,2063
1-239:
559,1851
1-363:
496,0996
1-111.
556,1545
1-240:
557,1880
1-364:
468,0686
1-112:
541,1925
1-241:
571,2035
1-365:
566,1355
1-113:
483,1249
1-242:
585,2169
1-366:
559,1852
1-114:
472,1352
1-243:
557,1893
1-367:
566,1333
1-115:
477,0961
1-244:
586,2295
1-368:
468,0684
1-116:
529,1913
1-245:
490,1365
1-369:
564,1728
1-117:
530,1387
1-246:
547,1831
1-370:
550,1549
1-118:
585,217
1-247:
561,2004
1-371:
491,1096
WO 2005/111039
163
PCT/US2005/016445
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
Соединение
МСВР
1-119
489,1156
1-248
603,1714
1-372
518,1921
1-120
473,1179
1-249
469,1317
1-373
490,1603
1-121
460,0964
1-250
572,2137
1-374
564,1736
1-122
607,1699
1-251
572,2140
1-375
550,1579
1-123
493,0631
1-252
533,1689
1-376
596,2613
1-124
473,1161
1-253
573,1966
1-377
486,1401
1-378
630,2207
1-385
492,106
1-392
599,2152
1-379
559,1829
1-386
492,1055
1-393
587,2156
1-380
573,1978
1-387
477,095
1-394
437,1107
1-381
616,2039
1-388
477,0948
1-395
511,0564
1-382
587,2132
1-389
602,1900
1-396
650,1655
1-383
599,2158
1-390
588,1738
1-397
664,1835
1-384
585,1999
1-301.
573,1996
Пример 21: Экспрессия и очистка ферментов Aurora-киназы
Экспрессия и очистка фермента Aurora А
[0241] Рекомбинантный мышиный фермент Aurora А с амино-терминальной гексагистидиновой меткой (His-Aurora А) подвергают экспрессии, используя стандартный вектор палочковидного вируса и систему клеточной экспрессии насекомого (Bac-to-Bac(r), Invitrogen).
[0242] Растворимый, рекомбинантный мышиный фермент Aurora А очищают от клеток насекомого, используя Ni-NTA агарозу (Qiagen), как описано фирмой-изготовителем, и дополнительно очищают на размерно-эксклюзионной хроматографической колонке S75 (Amersham Pharmacia Biotech).
Экспрессия и очистка фермента Aurora В
[0243] Рекомбинантный мышиный фермент Aurora В с амино-терминальной гексагистидиновой меткой (His-Aurora В) подвергают экспрессии, используя стандартный вектор палочковидного вируса и систему клеточной экспрессии насекомого (Bac-to-Bac(r), ; Invitrogen).
[0244] Растворимый, рекомбинантный мышиный фермент Aurora В очищают от клеток насекомого, используя Ni-NTA агарозу (Qiagen), как описано фирмой-изготовителем.
Пример 22: Анализы фермента Aurora-киназы
Анализ Aurora A DELFIA(r) киназы
[0245] Реакционная смесь мышиного фермента Aurora А (всего 25 мкл) содержит 25 мМ буфера Tpns-HCl (рН 8,5), 2,5 мМ MgCb, 0,05% поверхностно-активного вещества Surfact-AMPS-20, 5 мМ фторида натрия, 5 мМ DTT, 250 мкМ АТФ, 10 мкМ пептидного субстрата
WO 2005/111039 164 PCT/US2005/016445
(Biotin-p-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), и 500 пикоМ рекомбинантного мышиного фермента Aurora А. Ферментативную реакционную смесь с ингибиторами Aurora, и без них, выдерживают в течение 15 мин при комнатной температуре до прерывания стоп буфером (100 мкл, 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, и 100 мМ ЭДТУК). Всего 100 мкл ферментативной реакционной смеыгпереносят в лунки покрытой нейтравидином планшеты с 96-лунками (Pierce) и культивируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Лунки промывают промывочным буфером (25 мМ Tpns, 150 мМ хлорида натрия и 0,1% Tween 20) и культивируют в течение 1 ч со 100 мкл реакционной смеси антитела, содержащей 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, анти-фосфо-РКА поликлонального антитела кролика (1:2000, New England Biolabs) и меченый европием анти-кроличий иммуно-гамма-глобулин (IgG, 1:2000, Perkin Elmer). Лунки промывают, и затем связанный европий освобождается за счет использования 100 мкл усиливающего раствора (Perkin Elmer). Количественное определение европия выполняют, используя прибор Wallac(tm) EnVision (Perkin Elmer).
[0246] В этом анализе для соединений от 1-1 до 1-12, от 1-14 до 1-32,1-34,1-37,1-39,1-45, от 1-52 до 1-55, от 1-57 до 1-59, от 1-63 до 1-69, от 1-73 до 1-75,1-80,1-85,1-86,1-91, от 1-93 до I-96, от 1-98 дб I-103,1-109, от I-111 до I-113,1-117,1-118,1-120,1-126, от I-128 до I-131, от I-134 до 1-138,1-142,1-145, от 1-147 до 1-151,1-157, от 1-160 до 1-163,1-165,1-166, от 1-168 до I-171, от I-173 до I-199, от 1-202 до 1-211, от 1-213 до 1-217, от 1-219 до 1-235, от 1-237 до 1-301, от 1-304 до 1-310, от 1-313 до 1-327, от 1-329 до 1-335, от 1-337 до 1-341,1-343, от 1-350 до I-355, от 1-357 до 1-360 и от 1-362 до 1-376 найденные значения 1С5о были меньше или равны 1,0 мкМ.
, [0247] В этом анализе для соединений от 1-1 до 1-12, от 1-14 до 1-22, от 1-24 до 1-32, от 1-52 до 1-55, 1-57,1-58,1-63, от 1-65 до 1-67,1-69,1-73,1-86,1-93, от 1-98 до 1-100,1-102,1-103, от 1-111 до 1-113,1117,1-128,1-130,1-135,1-145,1-147,1-148,1-160,1-161,1-163,1-171, от 1-174 до 1-199, от 1-204 до I-206, от 1-208 до 1-211, от 1-213 до 1-217, от 1-219 до 1-229, от 1-231 до 1-235, от 1-237 до 1-244, от 1-246 до 1-257, от 1-259 до 1-270,1-272,1-274,1-277,1-278, от 1-280 до 1-301, от 1-304 до 1-310, от 1-313 до I-319,1-321, от 1-323 до 1-327, от 1-329 до 1-334,1-337,1-338,1-341,1-343,1-350,1-351,1-353,1-355,1357,1-359,1-362, от 1-365 до 1-368 и от I-37I до 1-376 найденные значения IC50 были меньше или равны 100 наноМ.
Анализ Aurora В DELFIA(r) киназы
[0248] Реакционная смесь мышиного фермента Aurora В (всего 25 мкл) содержит 25 мМ буфера TpHS-HCl (рН 8,5), 2,5 мМ MgCl2, 0,05% поверхностно-активного вещества AMPS-20 (Pierce), 1% глицерина, 1 мМ DTT, 1 мМ АТФ, 3 мМ пептидного субстрата (Biotin-J3-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), и 20 наноМ рекомбинантного мышиного фермента Aurora В. Ферментативную реакционную смесь с ингибиторами Aurora, и без них, выдерживают в течение 15 мин при комнатной температуре до прерывания стоп буфером (100 мкл, 1%
WO 2005/111039 165 PCT/US2005/016445
BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, и 100 мМ ЭДТУК). Всего 100 мкл ферментативной реакционной смеси переносят в лунки покрытой нейтравидином планшеты с 96-лунками (Pierce) и культивируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Лунки промывают промывочным буфером (25 мМ Tpns, 150 мМ хлорида натрия и 0,1% Tween 20) и культивируют в течение 1 ч со 100 мкл реакционной смеси антитела, содержащей 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, анти-фосфо-РКА поликлонального антитела кролика (1:2000, New England Biolabs) и меченый европием анти-кроличий IgG (1:2000, Perkin Elmer). Лунки промывают и затем связанный европий освобождается, за счет использования 100 мкл усиливающего раствора (Perkin Elmer). Количественное определение европия выполняют, используя прибор Wallac(tm) EnVision (Perkin Elmer).
Пример 23: Клеточный анализ
Анализы фосфорилирования Aurora
[0249] Подавление активности Aurora А или Aurora В в системах цельных клеток можно оценить путем определения снижения фосфорилирования субстратов Aurora. Например, определение снижения фосфорилирования гистона НЗ на Серине 10, может быть использован субстрат Aurora В для измерения ингибирования активности Aurora В в системе цельных клеток. В качестве альтернативы, любой известный субстрат Aurora В может быть использован в аналогичных способах анализа, чтобы оценить ингибирование активности Aurora В. Подобным образом, ингибирование Aurora А можно определить, используя аналогичные способы и известные субстраты Aurora А для детектирования.
[0250] В конкретном примере, производят посев клеток HeLa в 96-лунной планшете для культивирования клеток (10 х 103 клеток в лунке) и выдерживают в течение ночи при 37°С. Клетки культивируют с ингибиторами Aurora в течение 1 ч при 37°С, фиксируют с помощью 4% параформальдегида в течение 10 мин и затем подвергают проницаемости с 0,5% буферным раствором ТригопХ-100 в PBS. Клетки культивируют с мышиными анти-pHisH3 (1:120, Cell Signaling Technologies) и кроличьими анти-митотическими маркерными (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc.) антителами в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки буфером PBS клетки окрашивают анти-кроличьим IgG Alexa 488 (1:180, Molecular Probes) и анти-мышиным IgG Alexa 594 (1:180) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем окрашивают ДНК раствором Hoechst (2 мкг/мл). Процентную долю pHisH3 и анти-митотических положительных клеток оценивают количественно, используя Discovery I и MetaMorph (Universal Imaging Corp.). Степень ингибирования Aurora В определяют путем расчета уменьшения положительных клеток pHisH3.
WO 2005/111039 166 PCT/US2005/016445
Анализы анти-пролиферации
[0251] Производят посев клеток НСТ-116 (1000), или других опухолевых клеток, в 100 мкл соответствующей среды для культивирования клеток (McCoy's 5А для НСТ-116, Invitrogen), дополненной 10% плодной сыворотки теленка (Invitrogen), в 96-лунной планшете для культивирования клеток и выдерживают в течение ночи при 37°С. В лунки добавляют ингибиторы Aurora, и планшеты культивируют в течение 96 ч при 37°С. В каждую лунку добавляют МТТ или WST реагенты (10 мкл, Roche) и культивируют в течение 4 ч при 37°С, как описано изготовителем. Для МТТ метаболизированный краситель солюбилизируют в течение ночи в соответствии с инструкциями изготовителя (Roche). Величину оптической плотности для каждой лунки регистрируют при 595 нм (первичный) и 690 нм (стандартный) для МТТ и 450 нм для WST, используя спектрофотометр (Molecular Devices). Для МТТ значение стандартной оптической плотности вычитают из значения оптической плотности при первичной длине волны. Процент ингибирования рассчитывают, используя значения оптической плотности для ДМСО контроля, доведенного до 100%.
Пример 24. Анализы in vivo
Модель опухолевой эффективности in vivo
[0252] Вводят асептическую инъекциюНСТ-116 (1 х 106) или других опухолевых клеток в 100 мкл фосфатно-солевого буферного раствора в подкожное пространство правого дорсального бока самок голых мышей CD-I (возраст 5-8 недель, Charles River), используя иглу 23-го калибра. Начиная с 7 дня после инокуляции, размер опухолей определяют два раза в неделю, используя штангенциркуль с нониусом. Объем опухолей рассчитывают по стандартной методике (0,5 х (длина х ширина2)). Когда объем опухолей достигнет приблизительно 200 мм3, мышам вводят внутривенно (в хвостовую вену) ингибиторы Aurora (100 мкл), с различными дозами и режимами. Всем животным контрольных групп вводили только носитель. Размер опухоли и массу тела измеряют два раза в неделю, и исследование прекращают, когда объем опухоли у контрольных животных достигнет приблизительно 2000 мм3.
[0253] Хотя настоящее изобретение описано с целью ясности и понимания в некоторых деталях, эти конкретные варианты осуществления следует рассматривать как иллюстративные и не ограничивающие изобретение. При прочтении этого описания специалист в этой области техники может признать, что могут быть выполнены различные изменения по форме и в деталях, без отклонения от фактического объема изобретения, который следует определять приложенной формулой изобретения, но не в рамках конкретных вариантов осуществления.
WO 2005/111039 167 PCT/US2005/016445
[0254] Патентная и научная литература, на которые делаются ссылки в описании, относятся к уровню знаний, доступному для специалиста в этой области. Если не указано другое, все технические и научные термины, используемые в данном изобретении, имеют те же самые значения, которые обычно используются любым специалистом в этой области, к которой относится настоящее изобретение. Патенты, заявки и научные публикации, приведенные в описании, являются ссылками в такой же степени, как если бы каждая была конкретно и индивидуально указана в качестве ссыпки. В случае противоречий следует обращаться к определениям, указанным в описании настоящего изобретения.
WO 2005/111039 [0255]
168
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
PCT/US2005/016445
1. Соединение формулы (А):
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
fl fl f?
R представляет собой водород или R и R вместе образуют связь;
RG означает водород или Ка образует связь или с Rn, или с Rx;
каждый радикал R* и Ry независимо означает водород, фтор или необязательно замещенную Ci-б алифатическую группу; или Rx и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3 - 6-членное циклоалифатическое кольцо; или R и R вместе образуют связь;
G означает водород, необязательно замещенную алифатическую группу или кольцо В, когда Rn представляет собой водород; и G - водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, необязательно
fl f?
замещенная алифатическая группа, или кольцо В, когда R и R вместе образуют связь;
кольцо А означает замещенный или незамещенный 5- или 6-членный арил, гетероарил, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо;
кольцо В представляет собой замещенный или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо;
кольцо С означает замещенный или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо;
Ra представляет собой водород, -C(0)R', -CO2R1, -SO2R1, или С1.3 алифатическую группу, имеющую 0-2 заместителя, независимо выбранных из R или R ;
Re - означает водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, или C1.3 алифатическая группа, необязательно замещенная радикалами R или R ;
WO 2005/111039 169 PCT/US2005/016445
R1 означает Ci-6 алифатическую группу или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу;
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Ci-3 алкила), -CN, -N(R4)2, -C(0)(Ci-3 алкила), -С02Н, -С02(С,.з алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci-3 алкила);
каждый R4 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;
каждый R6 независимо означает необязательно замещенную алифатическую или арильную группу; и
каждый R7 независимо представляет собой необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
2. Соединение по п. 1,в котором:
каждый из R" и RY независимо означает водород, фтор или Ci-б алифатическую группу, необязательно замещенную одним или двумя радикалами R3; или R" и RY, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное циклоалифатическое кольцо;
RE представляет собой водород, -ОН, -NHR4, -SH, или Ci-з алифатическую группу, необязательно замещенную R3 или R7;
R%R° вместе образуют связь;
G это -Н, -ОН, -NH2, -0(Ci.3 алкил), -NH(Ci-3 алкил), -N(Ci.3 алкил)2, Сьз алкил, Ci.3 фторалкил, -O-L'-R7, -N(CI-3 алкил)-Ь1^7, или -L'-R7; И
L1 означает ковалентную связь или Сю алкиленовую группу.
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу (А-1):
WO 2005/111039
170
PCT/US2005/016445
(4-1)
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
кольцо А означает замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо;
кольцо В - это замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо;
кольцо. С - это замещенный или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическоое, или циклоалифатическое кольцо;
Re представляет собой водород, -OR5, -N(R4)2, -SR5, или Ci-з алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7;
каждый радикал Rx и Ry независимо означает водород, фтор, или необязательно замещенную С].6 алифатическую группу; или Rx и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3 - 6-членное циклоалифатическое кольцо;
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Ci-3 алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(С,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(C,.3 алкила);
каждый R4 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу; и
каждый R7 независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
WO 2005/111039
171
PCT7US2005/016445
4. Соединение по п. 3, имеющее формулу (С):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами R° и 0-3 независимо выбранными R2c или Сьб алифатическими группами;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из Q.6 алифатической группы, R2c, R7c, -T'-R2c, И -T'-R7e;
Т1 означает Ci-б алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалами R3 или R3b, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца;
R2c представляет собой галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2;
каждый R7c независимо означает необязательно замещенный арил, гетероциклическую или гетероарильную группу;
кольцо С замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и 0-3 независимо выбранными R2d или Ci-6 алифатическими группами;
каждый Rd независимо выбирают из группы, состоящей из Ci-б алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T3-R7d;
T представляет собой Ci-6 алкиленовую цепь, необязательно замещенную R или R , где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, или -S02N(R4)-, и где T2 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
WO 2005/111039 172 PCT/US2005/016445
T3 означает С\.в алкиленовую цепь, необязательно замещенную R3 или R3b, где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, или -S02N(R4)-, и где T3 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
V означает -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -P(0)(R5)-, -P(0)(OR5)-0-, -P(0)-0- или -P(0)(NR5)-N(R5)-;
R2d это галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C^C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S03R5, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2;
каждый радикал R7d независимо означает необязательно замещенный арил, гетероциклическую или гетероарильную группу;
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(С].з алкила), -CN, -N(R4)2, -C(0)(Ci.3 алкила), -C02H, -C02(Ci.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci.3 алкила);
каждый R3b независимо означает Сю алифатическую группу, необязательно замещенную R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо;
каждый R4 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарилную, или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;
каждый R6 независимо означает необязательно замещенную алифатическую или арильную группу;
WO 2005/111039 173 PCT/US2005/016445
каждый R7 независимо представляет собой необязательно замещенный арил, гетероциклическую или гетероарильную группу; и
каждый R10 независимо означает -CO2R или -C(0)N(R4)2.
5. Соединение по п. 3, где каждый из радикалов Rx и Ry независимо означает водород, фтор, или С i-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или двумя R3; или Rx и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3 - 6-членное циклоалифатическое кольцо.
6. Соединение по п. 5, в котором кольцо А представляет собой замещенное или незамещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фурано, дигидрофурано, тиено, дигидротиено, циклопентено, циклогексено, 2Н-пирроло, пирроло, пирролино, пирролидино, оксазоло, тиазоло, имидазоло, имидазолино, имидазолидино, пиразоло, пиразолино, пиразолидино, изоксазоло, изотиазоло, охадиазоло, триазоло, тиадиазоло, 2Н-пирано, 4Н-пирано, бензо, пиридино, пиперидино, диоксано, морфолино, дитиано, тиоморфолино, пиридазино, пиримидино, пиразино, пиперазино и триазино.
7. Соединение по п. 6, в котором кольцо А означает замещенное или незамещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фурано, тиено, пирроло, оксазоло, тиазоло, имидазоло, пиразоло, изоксазоло, изотиазоло, триазоло, бензо, пиридино, пиридазино, пиримидино и пиразино.
8. Соединение по п. 3, в котором:
каждый способный к замещению насыщенный атом углерода в кольце А является ¦ незамещенным или замещенным группой =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(0)R5, =N-NHC02R6, =N-NHS02R6, =N-R5 или -Rb;
каждый способный к замещению ненасыщенный атом углерода в кольце А является незамещенным или замещенным радикалом -Rb;
каждый способный к замещению атом азота в кольце А является незамещенным или
г> 9Ь
замещен -R ;
один атом азота в кольце А необязательно является окисленным;
каждый Rb независимо означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, -P(0)(OR5)2, необязательно замещенную алифатическую группу, или необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу; или два соседних Rb, взятые вместе с промежуточными атомами в
WO 2005/111039 174 PCT/US2005/016445
кольце, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S;
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Сь3 алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(С,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci-3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci.3 алкила);
каждый R4 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклическую группу;
каждый R6 независимо означает необязательно замещенную алифатическую группу или арил;
каждый R7 независимо означает необязательно замещенный арил, гетероциклическую, или гетероарильную группу;
каждый R9b независимо означает -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2,
3 7
или Сi-4 алифатическую группу, необязательно замещенную R или R ; и
каждый R10 независимо означает -C02R5 или -C(0)N(R4)2.
9. Соединение по п. 8, в котором:
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из Сьб алифатической, Сьб фторалифатической группы, -R2b, -R7b, -T'-R2b, и -T'-R7b; или два соседних Rb, взятые вместе с промежуточными атомами в кольце, образуют необязательно замещенное конденсированное 4 - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы состоящей из О, N и S;
Т1 представляет собой Ci-б алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалами R3 или R3b, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 -7-членного кольца;
каждый R3b независимо означает Ci.3 алифатическую группу, необязательно замещенную R или R , два заместителя R при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо;
WO 2005/111039 175 PCT/US2005/016445
каждый R2b независимо означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -СнС-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, или -P(0)(OR5)2; и
каждый R7b независимо означает необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
10. Соединение по п. 9, в котором кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
WO 2005/111039 176 PCT/US2005/016445
причем любая из этих групп необязательно замещена при любом способном к замещению кольцевом атоме углерода и любом способном к замещению кольцевом атоме азота.
11. Соединение по п. 10, в котором кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
причем любая из этих групп необязательно замещена при любом способном к замещению кольцевом атоме углерода и любом способном к замещению кольцевом атоме азота.
12. Соединение по п. 10, имеющее формулу (В):
WO 2005/111039
177
PCT/US2005/016445
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb;
кольцо В представляет собой замещенный или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо; и
кольцо С означает алифатическую группу или незамещенный арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо.
13. Соединение по п. 12, в котором:
кольцо В означает моно- или бициклическое арильное, гетероарильное, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо;
каждый способный к замещению насыщенный атом углерода в кольце В является незамещенным или замещенным группой =0, =S, =C(R5)2 или R°;
каждый способный к замещению ненасыщенный атом углерода в кольце В является незамещенным или замещенным группой Rc;
каждый способный к замещению атом азота в кольце В является незамещенным или замещенным группой R9c;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из С\.в алифатической группы, R2c, R7c, -T'-R2c, и -T'-R7c;
Т1 означает С).6 алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалом R3 или R3b, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца;
R2c представляет собой галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, или -P(0)(OR5)2;
WO 2005/111039 178 PCT/US2005/016445
каждый R7c независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую, или гетероарильную группу;
каждый R9c независимо означает -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, или См алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7; и
кольцо С представляет собой моно- или бициклический арил, гетероарил, гетероциклическое или циклоалифатическое кольцо;
каждый способный к замещению насыщенный атом углерода в кольце С является незамещенным или замещенным группой =0, =S, =C(R5)2, или Rd;
каждый способный к замещению ненасыщенный атом углерода в кольце С является незамещенным или замещенным группой Rd;
каждый способный к замещению атом азота в кольце С является незамещенным или замещенным группой R9d;
каждый радикал Rd независимо выбирают из группы, состоящей из С]_б алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d, и -V-T3-R7d;
T2 означает Ci_6 алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалом R3 или R3b, где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T2 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
Т3 представляет собой Ci-б алкиленовую цепь, необязательно замещенную R3 или R3b, где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T3 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
V означает -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -P(0)(R5)-, -P(0)(OR5)-0-, -P(0)-0- или -P(0)(NR5)-N(R5)-;
R2d означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S03R5, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, • -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2;
WO 2005/111039 179 PCT/US2005/016445
каждый R7d независимо представляет собой необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу; и
каждый R9d независимо означает -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2,
3 7
или См алифатическую группу, необязательно замещенную группой R или R . 14. Соединение по п. 1, имеющее формулу (7):
. <Э
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb;
кольцо В означает замещенное или незамещенное арильное или гетероарильное кольцо;
кольцо С означает замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, гетероциклическое, или циклоалифатическое кольцо;
Ra представляет собой водород, -C(0)R!, -C02R', -S02R\ или Ci-з алифатическую группу, имеющую 0-2 заместителя, независимо выбранных из R3 или R7;
R1 означает Ci-б алифатическую группу или необязательно замещенную арильную, гетероарильную, или гетероциклическую группу;
каждый Rb независимо означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2,N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, -P(0)(OR5)2, необязательно замещенную алифатическую группу, или необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу;
Re представляет собой водород или Сю алифатическую группу, необязательно
3 7
замещенную радикалами R или R ;
WO 2005/111039 180 PCT/US2005/016445
каждый радикал Rn и Rn представляет собой водород, или Rn и Ra вместе образуют связь;
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(С|_3 алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(С!.3 алкила), -С02Н, -C02(Cj.3 алкила), -C(0)NH2, и -C(0)NH(Ci.3 алкила);
каждый R4 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу, арил, гетероарил, или гетероциклическую группу; или два R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;
каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенную алифатическую или арильную группу; и
каждый R7 независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
15. Соединение по п. 14, имеющее формулу (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемая соль; где:
Re представляет собой водород или С 1.3 алифатическую группу, необязательно замещенную радикалами R или R ;
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb;
каждый радикал Rb независимо выбирают из группы, состоящей из С\-ь алифатической группы, R2b, R7b, -T'-R2b, и -T'-R7b;
WO 2005/111039 181 PCT/US2005/016445
каждый R2b независимо означает галоид, -NO7, -CN, -C(RS)=C(R5)2, -C=C-R\ -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -O-CO2R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, или -P(0)(OR5)2;
каждый R независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу;
кольцо В представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, замещенное независимо выбранными 0-2 радикалами Rc и 0-3 независимо выбранными R2c или С].6 алифатическими группами;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из Q.6 алифатической группы, R2c, R7c, -T'-R2c, и -T'-R7c;
каждый R2c независимо представляет собой галоид, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -O-CO2R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2;
каждый R7c независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу;
Т1 означает Ci-б алкиленовую цепь, необязательно замещенную группой R3 или R3b, где Т1 или его фрагмент необязательно образует часть 3 - 7-членного кольца;
кольцо С представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, замещенное независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и 0-3 независимо выбранными R2d или С].6 алифатическими группами;
каждый Rd независимо выбирают из группы, состоящей из С].6 алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d, и -V-T3-R7d;
7 т TI_
T означает С|.б алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалом R или R , где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T2 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
Т3 представляет собой С i-б алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалом R3 или R3b, где алкиленовая цепь необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4b -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-,
WO 2005/111039 182 PCT/US2005/016445
-C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02- или -S02N(R4)-, и где T3 или его фрагмент необязательно образует часть 3-7-членного кольца;
V означает -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, -N(R4)S02N(R4)-, -P(0)(R5)-, -P(0)(OR5)-0-, -P(0)-0-, или -P(0)(NR5)-N(R5)-;
R2d представляет собой галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -SO2R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2 или -P(0)(OR5)2; и
каждый радикал R7d независимо означает необязательно замещенный арил, гетероциклическую или гетероарильную группу.
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -ОН, -0(Ci.3 алкила), -CN, -N(R4)2, -С(0)(С,.3 алкила), -C02H, -C02(Ci.3 алкила), -C(0)NH2 и -C(0)NH(C,.3 алкила);
каждый R3b независимо означает Cj.3 алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7, или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-• членное карбоциклическое кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную, или гетероциклическую группу; или два радикала R4 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5 - 8-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый R5 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу;
каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенную алифатическую или арильную группу; и
каждый R7 независимо означает необязательно замещенную арильную, гетероциклическую или гетероарильную группу.
16. Соединение по п. 15, в котором кольцо В представляет собой замещенное или незамещенное моно- или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, выбранное
WO 2005/111039 183 PCT/US2005/016445
из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, охадиазолила, триазолила, тиадиазолила, фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, индолизинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензо[Ь]фуранила, бензо[Ь]тиенила, бензимидазолила, бензтиазолила,"бензоксазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, и птеридинила.
17. Соединение по п. 15, в котором кольцо В означает замещенное или незамещенное фенильное или пиридильное кольцо.
18. Соединение по п. 17, имеющее формулу (Па):
(Па)
где:
кольцо А замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rb; и кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc.
19. Соединение по п. 18, отличающееся, по меньшей мере, одним из следующих признаков:
(a) каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической группы, R , R , -Tl-Rz°, и -T'-R'D, где Т означает Сю алкиленовую цепь, необязательно замещенную фтором, и каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -C=C-R5, -OR5, -N(R4)2, -C02R5, и -C(0)N(R4)2;
(b) каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической группы, R2c, R7c, -T'-R2c, и -T'-R7c, где Т1 означает Ci-з алкиленовую цепь, необязательно замещенную фтором, и каждый R2c независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, и -N(R4)2; и
(c) Re представляет собой водород.
20. Соединение по п. 19, имеющее формулу (НГ):
WO 2005/111039 184 PCT/US2005/016445
(III)
21. Соединение по п. 19, имеющее формулу (Ша):
(Ша)
где:
каждый радикал Rb2 и Rb3 независимо представляет собой водород или Rb;
Rb выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и R2b;
R2b выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -N(R4)2, -CO2R5, -C(0)N(R4)2;
каждый радикал Rcl и Rc5 независимо означает водород или Rc;
Rc выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и R2c; и
R2e выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, и -N(R4)2
22. Соединение по П. 21, в котором: Re представляет собой водород;
WO 2005/111039 185 PCT/US2005/016445
каждый радикал Rb2 и Rb3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической, С].з фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или С алифатическую группу; и
каждый радикал Rcl и Rc5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу.
23. Соединение по п. 22, в котором каждый радикал Rb3 и Rcl независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу.
24. Соединение по п. 23, в котором каждый радикал Rb3 и Rcl независимо означает хлор, фтор, бром, метил, трифторметил или метокси.
25. Соединение по п. 18, в котором:
кольцо С означает моно- или бициклическое арильное, гетероарильное, гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 заместителями Rd и независимо выбранными 0-2 радикалами R2d или Сьб алифатическими группами;
каждый радикал Rd независимо выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T3-R7d;
V представляет собой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -N(R4)-, -C(O)- или -C(0)N(R4)-;
T означает Q.6 алкиленовую цепь, где Т необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галоида, Сю алифатической группы, -ОН и -0(Сю алкила), или два заместителя при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо, и где Т2 необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -С(О)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-; и
Т3 представляет собой С1-4 алкиленовую цепь, где Т3 необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галоида, Сю алифатической группы, -ОН, и -0(Сю алкила), или два заместителя при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо, и где Т3 необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -ОС-, -О-, -С(О)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-;
R2d означает галоид, -N02, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -OC-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -SO3R5, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -OC(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2,
WO 2005/111039 186 PCT/US2005/016445
-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, -P(0)(OR5)2; и
каждый R7d независимо означает необязательно замещенный арил, гетероциклическую или гетероарильную группу.
26. Соединение по п. 25, в котором кольцо С означает замещенное или незамещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила и фталимидила.
27. Соединение по п. 26, в котором:
каждый радикал Rd независимо выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T3-R7d; и
каждый R2d независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR3, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -NR4C(0)R5.
28. Соединение по n. 27, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним радикалом R7d, выбранным из группы, состоящей из:
ч% ч1] У> У)
N-NH М-У N-' И N-' •
причем любая из этих групп необязательно замещена при любом способном к замещению кольцевом атоме углерода или кольцевом атоме азота.
29. Соединение по п. 27, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -T2-R2d или -T2-R7d, где:
9 9
Т представляет собой С].6 алкиленовую цепь, где Т необязательно замещена одним или двумя заместителями R3b, независимо выбранными из группы, состоящей из галоида, Ci-з алифатической группы, -ОН, и -0(Ci-3 алифатической группы), или два заместителя R3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо, и где Т необязательно прерывается группой -C(R5)=C(R5)-, -С=С-, -О-, -С(О)-, -NR4C(0)R5, -N(R4)C(0)- или -N(R4)-; и
R2d выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, и -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5.
30. Соединение по n. 29, в котором кольцо С замещено одной группой -T2-R2d или -T2-R7d, и необязательно одним другим заместителем, выбранным из группы, состоящей из
WO 2005/111039 187 PCT/US2005/016445
водорода, галоида, Сю алифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Ci-з алифатическую группу.
31. Соединение по п. 27, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -V-T3-R2d или -V-T3-R7d, где:
V означает -N(R4)-, -О-, -C(0)N(R4)-, -С(О)- или -С=С-;
Т3 представляет собой См алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями R3b, независимо выбранными из группы, состоящей из галоида, Ci-з алифатической группы, -ОН, и -0(Сю алифатической группы), или два 3aMeenrrenHR3b при одном и том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3 - 6-членное карбоциклическое кольцо; и
R2d выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -CO2R5, -C(0)N(R4)2 и -S02N(R4)2.
32. Соединение по п. 31, в котором кольцо С замещено одной группой -V-T3-R2d или -V-T3-R7d, и необязательно одним другим заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу.
33. Соединение по п. 32, в котором:
V представляет собой -C(0)N(R4)-; Т3 означает С2-4 алкиленовую цепь;
R2d представляет собой -N(R4)2, где каждый R4 независимо означает водород или Сю алифатическую группу, или -N(R4)2 означает необязательно замещенное 5 - 6-членное гетероарильное или 4 - 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S; и
R7d представляет собой необязательно замещенный 4 - 8-членный гетероциклический радикал или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.
34. Соединение по п. 33, в котором:
R2d представляет собой -N(R4)2, и -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила; и
R7d означает необязательно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, оксазолила, имидазолила и пиразолила.
WO 2005/111039 188 PCT/US2005/016445
35. Соединение по п. 27, в котором кольцо С замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Сю алифатической группы, галоида, -OR5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -NR4C(0)R5.
36. Соединение по n. 35, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -NR4C(0)R5.
37. Соединение по п. 35, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C02R5, где R5 означает водород или С\.б алифатическую группу.
38. Соединение по п. 35, в котором:
кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C(0)-N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2 или -NR4C(0)R5;
где -N(R4)2 означает необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, дополнительно к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S; и
R5 представляет собой 4-8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.
39. Соединение по п. 38, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C(0)N(R4)2 или -C(=NR4)N(R4)2, и -N(R4)2 означает необязательно замещенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила.
40. Соединение по п. 39, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, имеющим формулу:
где:
кольцо D необязательно замещено при одном или двух атомах углерода кольца; X представляет собой О или NH;
W1 означает водород, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, или необязательно замещенную алифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклическую группу.
41. Соединение по п. 39, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, имеющим формулу:
WO 2005/111039
189
PCT/US2005/016445
x ,w2 или
где:
кольцо D необязательно замещено при одном или двух способных к замещению кольцевых атомах углерода;
X представляет собой О или NH;
W2 означает R" или -T6-R";
Т6 означает Сьз алкиленовую цепь, необязательно замещенную радикалом R3 или R3b;
R" представляет собой -N(R4)2 или -C(0)N(R4)2; и
Rz означает водород, -CO2R5, C(0)N(R4)2, -C(0)R5 или С1.3 алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7; или Rz и W2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное циклоалифатическое или гетероциклическое кольцо.
42. Соединение по п. 39, в котором, по меньшей мере, один заместитель в кольце С выбирают из группы, состоящей из:
СН3
где X означает О или NH.
WO 2005/111039 190 PCT/US2005/016445
43. Соединение по п. 39, в котором, по меньшей мере, один заместитель в кольце С выбирают из группы, состоящей из:
v4~N(R4Z)2 ^Ять
y-N NH 4 V-( R42
О R CH3
*> C KA. KA" .
x /ЧГснз
V-N NH
где X означает О или NH, и каждый радикал R4z независимо означает водород или
-СН3.
44. Соединение по п. 38, в котором кольцо С замещено группой, выбранной из группы, состоящей из:
R4z
к R4z x fc^V
"4.
d4z
" R4z
R42 ^
R4z
X ^ N-\
R4z
R4z
4 и
где X представляет собой О или NH, и каждый R z независимо означает водород или -СНз.
WO 2005/111039 191 PCT7US2005/016445
45. Соединение по п. 39, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одной группой -C(0)N(R4)2 или -C(=NH)N(R4)2, где один радикал R4 означает водород или Сю алкил, а другой R4 представляет собой необязательно замещенный гетероциклический радикал или гетероциклоалкил.
46. Соединение по п. 45, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из
4 H сн3 сн3 4 pj
Й JT^NH
ЧАм1> снз
СНз и СН3
где X представляет собой О или NH.
47. Соединение по п. 45, в котором кольцо С замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
R4Z /
R4z R4Z N N
х ^ х А
чА-N > -N"^ > -N > -N
4 R4Z X R4Z 4 R <* 4 R4z и
X VN^ X R4Z
где X представляет собой О или NH, и каждый R4z независимо означает Н или СНз. 48. Соединение по п. 15, имеющее формулу (IV):
(IV)
где:
WO 2005/111039 192 PCT/US2005/016445
кольцо А замещено 0-2 радикалами Rb;
кольцо В представляет собой моно- или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, которое замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc и независимо выбранными 0-2 радикалами R2c или CL.6 алифатическими группами;
Re означает водород или С и алифатическую группу, необязательно замещенную радикалом R3 или R7;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, Cj-б алифатической группы и R2d;
каждый радикал Rh и Rk независимо означает водород или Rd;
каждый Rd независимо выбирают из группы, состоящей из С 1.3 алифатической группы, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-T3-R7d; и
каждый радикал R2d независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -OR5, -CO2R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -NR4C(0)R5.
49. Соединение по n. 48, где каждый радикал Rs и Rk означает водород, и Rh означает группу -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, или -N(R4)C(0)R5
50. Соединение по п. 15, имеющее формулу (V):
где:
кольцо А замещено 0-3 радикалами Rb;
кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rc и 0-3 независимо выбранными R2c или Q-б алифатическими группами; и
кольцо С замещено независимо выбранными 0-2 радикалами Rd и 0-3 независимо выбранными R2d или Q.6 алифатическими группами.
51. Соединение по п. 50, в котором:
кольцо А замещено 0-2 радикалами Rb, где каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из С 1.3 алифатической группы, R , R , -Т -R , и -Т -R ;
WO 2005/111039 193 PCT/US2005/016445
кольцо В замещено независимо выбранными 0-2 радикалами RC, где каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из Сю алифатической группы, R2c, R7c, -T'-R2c H-T'-R7C;
T1 представляет собой С 1.3 алкиленовую цепь, необязательно замещенную фтором;
каждый радикал R2B независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, и -N(R4)2;
каждый R2C независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, -N02, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5 и -N(R4)2; и
RE представляет собой водород.
52. Соединение по п. 51, имеющее формулу (Va):
(Va)
где:
Re представляет собой водород;
каждый радикал Rb2 и Rb3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической группы, Сю фторалифатической группы, и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу; и
каждый радикал Rcl и Rc5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или С ю алифатическую группу;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, С\.в алифатической группы и R2d; и
каждый радикал Rh и Rk независимо означает водород или Rd.
53. Соединение по п. 52, в котором каждый радикал Rg, Rh и Rk независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Сю алифатической группы, галоида, -OR5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -S02N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -N(R4)C(0)R5.
WO 2005/111039 194 PCT/US2005/016445
54. Соединение по п. 53, в котором, по меньшей мере, один радикал Rh и Rk выбирают из группы, состоящей из -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 и -N(R4)C(0)R5.
55. Соединение по п. 52, в котором:
каждый радикал Re, Rb2, R8, и Rk представляет собой водород;
каждый Rb3 и Rcl независимо выбирают из группы, состоящей из галоида, Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Сю алифатическую группу;
Rc5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, Сю алифатической, Сю фторалифатической группы и -OR5, где R5 означает водород или Сi-з алифатическую группу; и
Rh представляет собой -C02H, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, где R5 означает необязательно замещенное 4 - 8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и -N(R4)2 представляет собой необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее дополнительно к атому азота 0-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.
56. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
4-[9-Хлор-7-(2-фторфенил)-5#-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойной кислоты;_
4- [9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо [с]пиримидо [4,5 -е] азепин-2-иламино] -. бензойной кислоты;_
4-{[9-Хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-5#-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-ил]амино}бензойной кислоты;
9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5#-пиримидо[5,4-*/][2]бензазепин-2-амина;
9-Xnop-N- {4-[(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил} -7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5//-пиримидо[5,4-?/][2]бензазепин-2-амина;
9-Хлор-Лг-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-й(][2]бензазепин-2-амина;_
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил} -(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)метанона;_
4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензойной кислоты;_
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил} -(3 (З)-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
(3-Амино-пирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо^ [4,5-е]азепин-2-иламино]фенил}метанона;_
WO 2005/111039
195
PCT/US2005/016445
{4-[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламинопирролидин-1-ил)метанона;
{4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламинопирролидин-1-ил)метанона;
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л'-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-йГ][2]бензазепин-2-амина;
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л^- {4-[(3-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил} -5Я-пиримидо[5,4-йГ|[2]бензазепин-2-амина;
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Л^-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4-й?][2]бензазепин-2-амина;
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л^-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}-фенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-амина;
7У"-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-б(][2]бензазепин-2-амина;
N- {4- [(4-аминопиперидин-1 -ил)карбонил] фенил} -9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо [5 A-d) [2] бензазепин-2-амина;_
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-7У-(4- {[4-(метил амино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4- 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-^/-(4- {[3 -(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амина;
//-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Я-пиримидо[5,4-^/][2]бензазепин-2-амина;
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Лг-(4-{[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}-фенил)-5Я-пиримидо[5,4-с(][2]бензазепин-2-амина;
4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4- <^[2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Л^-метилпиперазин-2-карбоксамида;
^-^-[(З-аминопирролидин-ЬилЭкарбонилЗ-З-хлорфенил^-хлор^-^б-дифтор-фенил)-5Я-пиримидо[5,4-оГ] [2]бензазепин-2-амина;_
9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-Л'-(4- {[3-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил} -фенил)-5Я-пиримидо[5,4-(/][236ензазепин-2-амина;_
4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пиримидо[5,4-^[2]бензазепин-2-ил] амино }бензоил)-Лг-метилпиперидин-4-карбоксамида;_
ЛМ-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Я-пщ 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-Лг-(4-{[3-метил-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Я-пиримидо[5,4ч/][2]бензазепин-2-амина; и_
4-амино-1 -(2-хлор-4- {[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-с1] [2]-бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-Н-метилпиперидин-4-карбоксамида;_
или их фармацевтически приемлемых солей.
57. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
WO 2005/111039 196 PCT/US2005/016445
58. Способ подавления активности Aurora-киназы в клетке, включающий в себя контактирование клетки, в которой желательно ингибировать Aurora-киназу, с соединением по пункту 1.
59. Способ лечения нарушения, опосредованного Aurora-киназой, у пациента, нуждающегося в лечении, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пункту 1.
60. Способ по пункту 59, в котором нарушение, опосредованное Aurora-киназой, представляет собой рак.
61. Способ по пункту 60, где рак выбирают из группы, состоящей из рака ободочной и прямой кишки; рака яичников, рака груди, рака желудка, рака предстательной железы, и панкреатического рака.
62. Способ по пункту 61, где рак выбирают из группы, состоящей из рака груди, рака ободочной и прямой кишки и панкреатического рака.