EA200602081A1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/200602081 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/200602081 Полный текст описания EA200602081 20050510 Регистрационный номер и дата заявки HUP0400956 20040511 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок HU2005/000047 Номер международной заявки (PCT) WO2005/108388 20051117 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [eaa] EAA20702 Номер бюллетеня [RU] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКИЛОКСИНДОЛОВ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ, АКТИВНЫХ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА 5-НТ7 Название документа C07D401/04, C07D495/04, A61K 31/404, A61K 31/4365, A61K 31/454, A61P 25/00 Индексы МПК [HU] Вольк Балаж, Баркоци Йожеф, Шимиг Дьюла, Мезеи Тибор, Капиллерне Дежёфи Рита, Гачальи Иштван, Паллаги Каталин, Гиглер Габор, Леваи Дьёрдь, Мориц Кристина, Левелеки Чилла, Сираи Нора, Сенаши Габор, Эдьед Андраш, Харсинг Ласло Габор Сведения об авторах [HU] ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР НИРТ. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea200602081a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым 3,3-двухзамещенным производным индол-2-она общей формулы (I). Соединения по изобретению пригодны для профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к новым 3,3-двухзамещенным производным индол-2-она общей формулы (I). Соединения по изобретению пригодны для профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы.

 


WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКИЛОКСИНДОЛОВ в КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ, АКТИВНЫХ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА
5-НТ7
Изобретение относится к новым 3-замещенным производным индол-2-она, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые производные индол-гона и применению указанных соединений для лечения заболеваний.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 3,3-двухзамещенным производным индол-2-она общей формулы (I),
R2 I
где
R1 означает водород, галоген или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R4 представляет собой водород, и R5 означает группу общей формулы (II),
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил, либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилен-диокси, либо
R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;
m равно 1, 2, 3 или 4;
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В патенте США № 4452808 раскрыты производные 4-аминоалкил-индол-2-она, обладающие избирательной активностью в отношении рецептора D2. Эти соединения могут применяться для лечения гипертензии. Одно из соединений, предложенное в данном патенте, а именно 4-[2-(ди-М-пропиламино)этил]-2(ЗН)-индолон, применяют для лечения болезни Паркинсона.
В Европейском патенте № 281309 предложены производные индол-2-она, имеющие арилпиперазинил-алкильный заместитель в положении 5, которые могут применяться для лечения
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
психотических состояний. Одно из соединений, описанное в данном патенте, а именно 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, проявляет активность, взаимодействуя с рецепторами D2, 5-HTiA и 5-НТ2 и применяется при клиническом лечении в качестве антипсихотического агента.
В Европейском патенте № 376607 раскрыты производные индол-2-она, замещенные в положении 3 алкилпиперазинил-арильной группой, которые проявляют активность в отношении рецепторов 5-HT-IA И полезны для лечения расстройств центральной нервной системы.
В Международной патентной заявке WO 98/008816 раскрыты производные индол-2-она, содержащие замещенную алкилпиперазинильную, замещенную алкилпиперидинильную или алкилциклогексильную группу в положении 3. Эти соединения проявляют антипсихотическую активность.
Ускорение технического и социального развития в XX веке постоянно вынуждает людей адаптироваться, из-за чего в неблагоприятных ситуациях могут возникать адаптационные расстройства. Адаптационные расстройства составляют важный фактор риска при развитии заболеваний психического или психосоматического происхождения, таких как анксиолитический синдром, стрессовое расстройство, депрессия, шизофрения, желудочно-кишечные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания.
Кроме трудностей, связанных с процессами адаптации к окружающей среде, другой большой проблемой современного общества является быстрое старение населения. Благодаря результатам современной медицинской науки средняя продолжительность жизни увеличилась, и частота заболеваний,
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
возникающих вследствие старения или развивающихся в преклонном возрасте, в частности, психических расстройств, выросла скачкообразно. Поиск способов лечения болезни Альцгеймера, сосудистых деменций и старческой деменции стал социальной проблемой.
Для лечения вышеуказанных клинических паттернов наиболее часто применялись фармацевтические препараты, проявляющие активность в отношении рецепторов бензодиазепиновой системы (например, диазепам) или в центральных рецепторов 5-HTIA (например, буспирон, зипразидон). В случае психосоматических заболеваний анксиолитическую терапию часто дополняют введением фармацевтических препаратов, обладающих гипотензивной (действующей на рецептор си или аг) или противоязвенной (антагонист Нгрецептора) активностью.
Анксиолитики бензодиазепинового типа обладают некоторыми нежелательными побочными эффектами. Они вызывают снижение концентрации воли и памяти и обладают эффектом расслабления мышц. Указанные побочные эффекты оказывают вредное влияние на качество жизни пациентов, что ограничивает объем применения таких фармацевтических препаратов.
Применение фармацевтических препаратов, действующих на рецепторы 5-HTIA, которые до сих пор применяют в терапии, сопровождается, однако, некоторыми недостатками и нежелательными побочными эффектами. Недостатком является то, что анксиолитический эффект может быть достигнут только после лечения, продолжающегося, по меньшей мере, в течение 10-14 суток. Кроме того, после первоначального введения может наблюдаться анксиогенный эффект. Что касается побочных
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
эффектов, часто наблюдается появление сонливости, полубессознательного состояния, головокружения, галлюцинаций, головной боли, когнитивного расстройства или тошноты.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических ингредиентов, которые лишены вышеуказанных недостатков и не вызывают нежелательных побочных эффектов, свойственных активным агентам, связывающимся с рецепторами 5-HTIA, и которые в то же время можно применять для лечения расстройств центральной нервной системы.
Изобретение основано на неожиданном открытии, что 3-алкил-замещенные производные индол-2-она общей формулы (I) в значительной мере способны связываться с рецепторами 5-НТ7 и ингибировать захват серотонина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены новые 3-замещенные производные индол-2-она общей формулы (I), где
R1 означает водород, галоген или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R4 представляет собой водород, и R5 означает группу общей формулы (II),
WO 2005/108338
PCTYHU2005/000047
(П)
где каждый из R6, Rr и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил, либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилен-диокси, либо
R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;
m равно 1, 2, 3 или 4;
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Под термином "алкил", используемым на протяжении всего данного описания, следует понимать линейные или разветвленные насыщенные алкильные группы, имеющие от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, метильную, этильную, 1-пропильную, 2-пропильную, н-бутильную, изобутильную или mpe/77-бутильную группу и т. д.).
Термин "галоген" охватывает атомы всех четырех галогенов, таких как фтор, хлор, йод и бром, и предпочтительно означает хлор или бром.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Термин "уходящая группа" относится к группе алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или лара-толуолсульфонилокси; либо к атому галогена, предпочтительно брома или хлора.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" относится к нетоксичным солям соединений общей формулы (I), образованным с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Неорганическими кислотами, пригодными для образования солей, являются, например, хлорид водорода, бромид водорода, фосфорная, серная или азотная кислота. В качестве органических кислот можно использовать муравьиную, уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, янтарную, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малоновую, щавелевую, миндальную, гликолевую, фталевую, бензолсульфоновую, лара-толуолсульфоновую, нафталиновую или метансульфоновую кислоту.
Кроме того, карбонаты и гидрокарбонаты также считаются фармацевтически приемлемыми солями.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, при котором:
(а) соединение общей формулы (III),
(Ш)
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
где L означает гидрокси, R1, R2, R3 и m являются такими, как указано выше, подвергают реакции с арилсульфонилхлоридом или с линейным или разветвленным С-^алкилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, а полученное в результате соединение общей формулы (III), где L представляет собой арил-или алкилсульфонилокси, подвергают реакции с производным пиридина общей формулы (IV),
где R5 и R6 являются такими, как указано выше, в присутствии агента, связывающего кислоту, либо
(б) соединение общей формулы (V),
(V)
где R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше, подвергают реакции с соединением общей формулы (VII),
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
(VII)
где R5 и R6 являются такими, как указано выше, в присутствии сильного основания.
Если требуется, соединение общей формулы (I), где R2 означает водород, полученное в соответствии с любым из приведенных выше вариантов, галогенируют, либо свободное основание высвобождают из его соли, или преобразуют его в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и m являются такими, как указано выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (III), где R1-R3 и m являются такими, как указано выше, a L представляет собой уходящую группу, с соединением общей формулы (IV), где R4-R5 являются такими, как указано выше, способами, известными из литературы [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2 ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33,1823-1827].
В процессе получения соединений общей формулы (III) образование заместителей возможно осуществлять в последовательности согласно способам, известным из литературы. Целесообразно получать соединения общей формулы (III) путем взаимодействия соединения общей формулы (V), где L и п являются такими, как указано выше, a L" представляет собой
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
уходящую группу или группу, которую можно превратить в уходящую группу, с соединением общей формулы (VI),
L-(CH2)m-L' (VI)
где R1-R4 являются такими, как указано выше, которое получено согласно способам, изЕзестным из литературы [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 and 339366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и m являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем взаимодействия соединения общей формулы (V), где R1-R3 являются такими, как указано выше, с соединением общей формулы (VII), где R4-R5 и m являются такими, как указано выше, а L представляет собой уходящую группу, осуществляемого способами, известными из литературы [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, vol.VII.; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tarn J. Med. Chem. 1993, 36, 28992907].
Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и n являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем образования заместителей R1-R8 в различной последовательности на последней стадии реакции. В этом случае соединение общей
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
формулы (I) используют в качестве исходного вещества, где все заместители являются такими, как указано выше, за исключением того, который нужно образовать, который может быть любым, выбранным из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8. Введение и преобразование заместителей осуществляют согласно способам, известным из литературы [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/1a-d; vol. V/2b]. В процессе введения заместителей может оказаться необходимым использование и удаление защитных групп. Такие способы описаны в Т. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и n являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем образования заместителей R1-R8 в различной последовательности на последней стадии реакции. В этом случае соединение общей формулы (I) используют в качестве исходного вещества, где все заместители являются такими, как указано выше, за исключением того, который нужно образовать, который может быть любым, выбранным из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или R8. Введение и преобразование заместителей осуществляют согласно способам, аналогичным известным из литературы [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/1a-d; vol. V/2b]. В процессе введения заместителей может оказаться необходимым использование и удаление защитных групп. Такие способы описаны в Т. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Соединения общих формул (IV), (V), (VI) и (VII) известны из литературы или могут быть получены аналогичными способами.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем или вспомогательным агентом.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, как правило, 0,1-95 масс.%, предпочтительно 1-50 масс.%, в особенно предпочтительно, 5-30 масс.% активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для перорального введения (например, порошки, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального введения (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного применения), ректального введения (например, суппозитории), введения через кожу (например, пластыри) или местного введения (например, мази или пластыри) или для применения в форме имплантатов. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены способами, используемыми повсеместно в фармацевтической промышленности. Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат калия, микрокристаллическая целлюлоза), связующие вещества (такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие как кроскармелоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные вещества для таблетирования (такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие композиции для перорального введения могут представлять собой " растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитанмоноолеат), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) или консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат).
Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, как правило, представляют собой стерильные изотонические растворы, возможно, содержащие помимо растворителя буферные агенты или консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, равномерно диспергированный в материале основы суппозитория (например, в полиэтиленгликоле или масле какао).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать известными способами, применяющимися в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и преобразуют эту смесь в форму галенова препарата. Носители и вспомогательные агенты, а также способы, которые можно использовать в фармацевтической промышленности,
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
раскрыты в литературе (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как правило, содержат единицу дозы. Суточная доза для взрослых людей может составлять, как правило, 0,1-1000 мг соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты в пересчете на 1 кг массы тела. Указанную суточную дозу можно вводить в одной или более порции. Действительная суточная доза зависит от различных факторов и определяется врачом.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового заболевания.
Биологическая активность соединений согласно изобретению продемонстрована экспериментами по связыванию рецепторов.
Для экспериментов использовали клонированные человеческие рецепторы или препараты фронтальной коры головного мозга самцов крыс линии Вистар, имеющих массу 120200 г. Содержание белков мембранных препаратов определяли методом Лоури (Lowry, 1951).
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
В ходе исследований связывания рецептора 5-НТ7 использовали ткань, представляющую собой культуру клеток СНО, и лиганд, представляющий собой 3H-LSD, а для неспецифического связывания в качестве лиганда использовали клозапин (25 мкМ). В эксперименте по захвату серотонина в качестве ткани использовали кору головного мозга. В качестве лиганда использовали серотонин, меченный тритием, а в качестве лиганда неспецифического связывания использовали флуоксетин (100 мкМ).
IC50 представляет собой концентрацию, где разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием в присутствии 10 мкМ серотонина креатининсульфата составляет 50%. Соединения со значением IC5o менее чем 100 нмоль считали в данном тесте эффективными. Результаты экспериментов показаны в таблицах 2 и 3.
Таблица 2
Ингибирование связывания рецептора 5-НТ7
№ Примера
IC50 нмоль
<100
<100
<100
<100
<100
<100
<100
<100
<100
<100
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Таблица 3 Ингибирование захвата 5-НТ
№ Примера
IC50 нмоль
<100
<100
На основании результатов приведенных выше экспериментов можно сделать вывод, что тестируемые соединения в значительной степени связываются с рецепторами 5-НТ7 и ингибируют захват серотонина.
Приведенные выше эксперименты показали, что соединения согласно изобретению, по видимому, пригодны для лечения или профилактики заболеваний, перечисленных выше. Комбинация 5-НТ7 рецептор-связывающей активности и ингибирования захвата серотонина является особенно удивительной и открывает новые возможности в терапии. Такая двойная точка приложения делает эти соединения особенно пригодными для лечения компульсивного расстройства, панического заболевания и социальной фобии, каковые расстройства, в основном, лечат, применяя ингибиторы захвата серотонина.
Далее настоящее изобретение более детально проиллюстрировано нижеследующими примерами без ограничения объема защиты указанными примерами.
Получение мезиловых эфиров (Процесс "А") 3-(4-гидроксибутил)-оксиндолы получали согласно способу, известному из литературы [В. Volk, Т. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; В. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996].
55 ммоль 3-(4-гидроксибутил)-оксиндола растворяют в 150 мл ТГФ, к нему добавляют 15,2 мл (110 ммоль) триэтиламина, и этот
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
раствор охлаждают в бане из ацетона и сухого льда до -78°С. При перемешивании при той же температуре в этот раствор добавляют по каплям 8,5 мл (110 ммоль) мезилхлорида, и дают раствору нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат выпаривают, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют несколько раз 10 об.% раствора хлорида водорода, так чтобы рН водной фазы был кислым. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают, остаточное масло кристаллизуют гомогенизацией с диизопропиловым эфиром, перемешивают в 100 мл диизопропилового эфира, фильтруют, промывают гексаном и высушивают. Продукт очищают перекристаллизацией из указанного растворителя выше точки плавления данного вещества.
Пример 1
3-(4-М ези л оксибути л )-1,3-ди гидро-2Н-и ндол-2-он Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии
с процессом А, используя в качестве исходного вещества 3-(4-
ги дроксибути л )-1,3-ди гид ро-2Н-и ндол-2-о н. Т. пл.: 84-85°С (гептан-этилацетат). ИК (КВг): 3180, 1705 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 400 МГц): 9.33 (1Н, s), 7.22 (1Н, d, J = 7.1 Гц), 7.21 (1Н, t, J = 7.0 Гц), 7.03 (1Н, t, J = 7.5 Гц), 6.93 (1Н, d, J = 7.6 Гц), 4.19 (2Н, t, J = 6.5 Гц), 3.49 (1Н, t, J = 6.0 Гц), 2.97 (ЗН, s), 2.05-1.98 (2Н, m), 1.82-1.72 (2Н, m) 1.58-1.40 (2Н, m) млн1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 101 МГц): 180.5, 141.6, 129.1, 127.9, 123.9, 122.3; 109.9, 69.5, 45.7, 37.2, 29.6, 28.9, 21.6 млн-1.
Пример 2
5-Фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного соединения 5-фтор-3-(4-гидроксибутил )-1,3-дигидро-2Я-и ндол-2-он.
Т. пл.: 106-108°С (гексан-этилацетат).
ИК(КВг): 3169, 1702 (С=0), 1356, 1175 (S02) см-1.
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 500 МГц): 1.43-1.55 (2Н, т), 1.73-1.83 (2Н, т), 1.97-2.05 (2Н, т), 2.99 (ЗН, s), 3.50 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 4.21 (2Н, dq, J = 1.4, 6.3 Гц), 6.86 (1Н, dd, J = 4.3, 8.4 Гц), 6.93 (1Н, dt, J = 2.3, 9.0 Гц), 6.97 (1Н, dd, J = 2.0, 7.3 Гц), 9.22 (1Н, s) млн1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 125,6 МГц): 180.2, 158.9 (d, J = 240.6 Гц), 137.5 (d, J = 1.7 Гц), 130.8 (d, J = 8.5 Гц), 114.3 (d, J = 27.5 Гц), 111.9 (d, J = 24.8 Гц), 110.4 (d, J= 8.1 Гц), 69.4, 46.2, 37.3, 29.5, 28.9, 21.5 млн-1.
Пример 3
6-Фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного соединения 6-фтор-3-(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Т. пл.: 106-108°С (гексан-этилацетат).
ИК(КВг): 3161, 1705 (С=0), 1335, 1313, 1167 (S02) см'1.
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 500 МГц): 1.46-1.51 (2Н, т), 1.78 (2Н, q, J = 6.7 Гц), 2.00 (2Н, q, J = 8.1 Гц), 2.99 (ЗН, s), 3.46 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 4.21 (2Н, dt, J= 1.5, 6.5 Гц), 6.68 (1Н, dd, J = 2.3, 8.8 Гц), 6.72 (1Н, dt, J = 2.3, 8.9 Гц), 7.15 (1Н, dd, J= 5.4, 8.1 Гц), 9.15 (1Н, brs) млн1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 125.6 МГц): 21.6, 28.9, 29.7, 37.3, 45.3, 69.5, 98.6 (d, J = 27.4 Гц), 108.7 (d, J = 22.5 Гц), 124.5 (d, J = 3.0 Гц),
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
124.9 (d, J = 9.5 Гц), 142.8 (d, J = 11.8 Гц), 162.6 (d, J = 244.6 Гц), 180.7 млн"1.
Пример 4
5-Метил-3-(4-1йезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного вещества 3-(4-гидроксибутил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Т. пл.: 89-90°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3175, 1710 (С=0), 1351, 1176 (S02) см"1.
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 400 МГц): 9.13 (1Н, s), 7.03 (1Н, s), 7.01 (1Н, dd, J = 7.9, 0.8 Гц), 6.81 (1Н, d: J = 7.9 Гц), 4.20 (2Н, t, J = 6.5 Гц), 3.45 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 2.98 (ЗН, s), 2.33 (ЗН, s), 1.99 (2Н, q, J = 7.4 Гц), 1.79-1.75 (2Н, т), 1.51-1.42 (2Н, т) млн'1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 101 МГц): 180.4, 139.1, 131.7, 129.2, 128.2, 124.7, 109.5, 69.6, 45.8, 37.2, 29.6, 28.9, 21.5, 21.0 млн-1.
Реакция сочетания мезиловых эфиров с основаниями (процесс "В")
Расплав вторичного амина (12 ммоль) нагревают до 120°С при медленном перемешивании и добавляют к нему соединение мезила (12 ммоль) и карбонат натрия (1,36 г; 12 ммоль) при той же температуре. Этой смеси дают прореагировать в течение 1 часа, расплаву дают охладиться, к нему добавляют этилацетат и воду и разделяют фазы. Органическую фазу выпаривают и остаточное масло подвергают хроматографии на короткой колонке, используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые соединения получают в качестве основных продуктов.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Способ обработки 1: Если продукт, очищенный колоночной хроматографией, становится кристаллическим при растирании с диэтиловым эфиром, его отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси гексана и этилацетата. Желаемые соединения получают в форме белых кристаллов.
Способ обработки 2: Если основной продукт не становится кристаллическим после добавления диэтилового эфира, его растворяют в 200 мл эфира, небольшое количество плавучего осадка отфильтровывают, и к чистому раствору добавляют по каплям при энергичном перемешивании расчетное количество (1 молярный эквивалент) раствора хлорида водорода в эфире, разведенного 50 мл диэтилового эфира. Выделенную белую соль отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном и высушивают с помощью вакуумного распылителя при комнатной температуре в течение 3 часов.
Способ обработки 3: Если основной продукт не становится кристаллическим после добавления диэтилового эфира и не дает хорошо фильтрующуюся соль с хлоридом водорода, его растворяют в 100 мл горячего этилацетата и добавляют к нему по каплям 1 молярный эквивалент дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл горячего этилацетата в течение 10 минут при перемешивании. Соль оксалат выделяется после охлаждения в виде белого вещества. Ее отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и гексаном и высушивают.
Пример 5
3-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-она монооксалат
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 3; в качестве исходных
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин. Т. пл.: 159-161°С.
ИК(КВг): 3421, 1706 (С=0), 1332, 1169, 1125 см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-cfe, ТМС, 400 МГц): 1.40-1.20 (2Н, т), 1.75-1.64 (2Н, т), 1.96-1.78 (2Н, т), 2.77 (2Н, br s), 3.03 (2Н, t, J = 8.0 Гц), 3.31 (2Н, t, J = 5.3 Гц), 3.46 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 3.78 (2Н, br s), 6.33 (1Н, s), 6.84 (1Н, d, J = 7.6 Гц), 6.95 (1Н, dt, J = 0.8,7.6 Гц), 7.18 (1Н, t, J = 7.7 Гц), 7.27 (1Н, d, J = 7.3 Гц), 7.62 (1Н, t, J = 7.7 Гц), 7.68 (1Н, d, J = 7.7 Гц), 7.77 (1Н, s), 7.80-7.76 (1Н, т) 9.5 (2Н, br s), 10.4 (1Н, s) млн'1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 101 МГц): 22.8, 23.9, 24.0, 29.6, 45.1, 48.1, 49.9, 54.8, 109.4, 119.4, 121.4, 121.5 (q, J = 3.8 Гц), 124.2, 124.4 (q, J = 272.5 Гц), 124.5 (q, J = 3.4 Гц), 127.8, 129.1, 129.6 (q, J = 31.7 Гц), 129.7, 129.9, 133.1, 139.9, 142.9, 164.6, 179.0 млн"1.
Элементный анализ для формулы C26H27F3N2O5 (504,51):
Вычислено: С 61.90, Н 5.39, N 5.55%.
Обнаружено: С 61.50, Н 5.40, N 5.52%.
Пример 6
3-[4-(6,7-Дигидро-4А7-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 3; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 168-170°С.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
ИК(КВг): 1712 (C=0) см-1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6l ТМС, 400 МГц): 1.25 (2Н, br s), 2.0-1.6 (4Н, br s), 3.06 (4Н, br s), 3.39 (2H, br s), 3.45 (1H, br s), 4.18 (2H, br s), 6.05.0 (2H, br s), 6.83 (1H; d, J = 7.5 Гц), 6.88 (1H, d, J = 4.7 Гц), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Гц), 7.17 (1H, t, J = 7.3 Гц), 7.26 (1H, d, J = 6.5 Гц), 7.44 (1H, d, J = 4.8 Гц) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-с/б, ТМС, 101 МГц): 178.9, 164.0, 142.9, 131.7, 129.7, 129.7, 127.8, 125.4, 125.1, 124.2, 121.4, 109.4, 55.0, 50.6, 49.4, 45.1, 29.6, 24.0, 22.7, 22.2 млн'1.
Элементный анализ для формулы C21H24N2O5S (416,50):
Вычислено: С 60.56, Н 5.81, N 6.73, S 7.70%.
Обнаружено: С 59.93, Н 5.86, N 6.67, S 7.58%.
Пример 7
3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 192-194°С.
ИК (КВг): 3428, 1706 (С=0), 1187 см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6l ТМС, 400 МГц): 1.34-1.24 (2Н, т), 1.861.77 (4Н, т), 3.07-3.19 (4Н, br s), 3.27-3.39 (1Н, br s), 3.51 (1Н, t, J = 5.6 Гц), 3.64 (1H, br s), 4.13(1 H, br s), 4.37 (1H, br s), 6.82 (1H, dd, J =
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
4.5, 8.4 Гц), 6.89 (1H, d, J = 5.1 Гц), 7.00 (1H, dt, J = 2.4, 8.9 Гц), 7.20 (1H, dd, J= 1.8, 8.3 Гц), 7.46 (1H, d, J= 5.1 Гц) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 101 МГц): 21.8, 22.5, 23.5, 29.3, 45.6, 49.1, 50.1, 54.7, 109.9 (d, J= 8.0 Гц), 112.1 (d, J = 24.4 Гц), 113.0 (d, J = 23.3 Гц), 125.3, 125.3, 128.4, 131.5 (d, J =10.7 Гц), 131.6, 139.2 (d, J = 1.5 Гц), 158.1 (d, J = 236.1 Гц), 178.7 млн1.
Элементный анализ для формулы C19H22CIFN2OS (380,92):
Вычислено: С 59.91, Н 5.82. CI 9.31, N 7.35, S 8.42%.
Обнаружено: С 60.04, Н 5.81, CI 8.88, N 7.25, S 8.38%.
Пример 8
3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]-пиридин-5-ил)-бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено-[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 103-106°С.
ИК (КВг): 3421, 3168, 2565, 1707 (С=0), 754 см'1.
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 400 МГц): 1.40 (2Н, т), 1.99 (4Н, т), 3.49-2.90 (6Н, т), 3.64 (1Н, br s), 3.85 (1Н, т), 4.43, 4.47 ('Н, br s), 6.63 (1Н, s), 6.92 (1Н, d, J = 7.7 Гц), 7.02 (1Н, dt, J = 1.0, 7.6 Гц), 7.18 (1Н, d, J = 7.1 Гц), 7.20 (1Н, tt, J = 1.0, 7.2 Гц), 8.56-8.60 (1Н, br s), 12.8 (1Н, br s) млн"1.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
"С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 101 МГц): 179.7, 141.9, 130.3, 129.9, 128.8, 128.0, 125.8, 123.9, 123.7, 122.2, 110.1, 54.7, 49.8, 49.1, 45.4, 29.3, 23.8, 22.7, 21.2 млн"1.
Элементный анализ для формулы C19H22CI2N2OS (397,37):
Вычислено: С 57.43, Н 5.58, C117.84, N 7.05, S 8.07%.
Обнаружено: С 56.26, Н 5.67, C117.22, N 6.58, S 7.57%.
Пример 9
3-[4-(6,7-Дигидро-4/-/-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 194-197°С.
ИК (КВг): 3160, 2566, 1710 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-с/б, ТМС, 400 МГц): 1.36-1.23 (2Н, т), 1.95-1.78 (4Н, т), 3.36-3.10 (4Н, т), 3.39 (2Н, br s), 3.46 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 4.15 (1Н, br s), 4.36 (1Н, br s), 6.67 (1Н, dd, J = 2.4, 9.2 Гц), 6.75 (1Н, dt, J = 2.4, 9.1 Гц), 6.90 (1Н, d, J=5.1 Гц), 7.29 (1Н, dd, J = 5.8, 8.0 Гц), 7.46 (1Н, d, J =5.2 Гц), 10.6 (IH, s), 11.2 (1Н, brs) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 101 МГц): 21.8, 22.6, 23.5, 29.6, 44.6, 49.1, 50.1, 54.7, 97.6 (d, J = 27Л Гц), 107.3 (d, J = 22.1 Гц), 125.2, 125.3, 125.4, 125.5, 128.4, 131.6, 144.5 (d, J= 12.2 Гц), 162.1 (d, J = 240.7 Гц), 179.2 млн1.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Элементный анализ для формулы C19H22CIFN2OS (380,92): Вычислено: С 59.91, Н 5.82.CI 9.31, N 7.35, S 8.42%. Обнаружено: С'59.67, Н 5.80.CI 9.03, N 7.06, S 8.18%.
Пример 10
3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]-пиридин-5-ил)-бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2/7-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-д и ги дро-2Н-и н дол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4/-/-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 214-216°С.
ИК (КВг): 3413, 2560, 1710 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-?Уб, ТМС, 400 МГц): 1.29 (2Н, br s), 1.93-1.76 (4Н, m), 3.35-2.98 (5Н, m), 3.45 (1Н, t, J = 5.8 Гц), 3.68-3.63 (1Н, m), 4.07-4.03 (1Н, m), 4.34-4.28 (1Н, m), 6.65 (1Н, dd, J = 2.4, 9.3 Гц), 6.75 (1Н, dt, J =2.4, 9.1 Гц), 7.28 (1Н, dd, J =5.9, 8.0 Гц), 10.6 (1Н, s), 11.2 (1Н, brs) млн'1.
13С-ЯМР (flMCO-d6, ТМС, 101 МГц): 21.7, 22.5, 23.4, 29.5, 44.5, 48.7, 49.4, 54.6, 97.6 (d, J = 27.1 Гц), 107.4 (d, J = 22.1 Гц), 125.0, 125.4, 125.4 (d, J= 8.4 Гц), 127.3, 128.1, 131.1, 144.5 (d, J= 12.6 Гц), 162.1 (d, J =241.1 Гц), 179.2 млн"1.
Элементный анализ для формулы Ci9H2iCI2FN2OS (415,36):
Вычислено: С 54.94, Н 5.10, C117.07, N 6.74, S 7.72%.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Обнаружено: С 53.76, Н 5.19, C116.50, N 6.56, S 7.76%.
Пример 11
3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]-пиридин-5-ил)-бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4/-/-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 161-163°С.
ИК(КВг): 3198, 2561, 1706 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-сУб, ТМС, 400 МГц): 1.40-1.20 (2Н, т), 1.92-1.77 (4Н, т), 3.01 (2Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.30 (1Н, т), 3.50 (1Н, t, J = 5.7 Гц), 3.65 (1Н, т), 4.06 (1Н, d, J = 10.8 Гц), 4.33 (1Н, d, 15.3 Гц), 6.82 (1Н, dd, J = 4.5, 8.4 Гц), 6.95 (1Н, s), 7.00 (1Н, dt, J = 2.7, 9.1 Гц), 7.20 (1Н, dd, J =1.8, 8.3 Гц) млн'1.
13С-ЯМР (ДМСО-?У6, ТМС, 101 МГц): 21.7, 22.5, 23.4, 29.3, 45.6, 48.7, 49.4, 54.6, 110.0 (d, J = 8.0 Гц), 112.1 (d, J =24.4 Гц), 114.0 (d, J = 22.9 Гц), 125.0, 127.3, 128.1, 131.1, 131.5, 139.2, 158.1 (d, J = 235.8 Гц), 178.8 млн"1.
Элементный анализ для формулы C19H21CI2FN2OS (415,36):
Вычислено: С 54.94, Н 5.10, CI 17.07, N 6.74, S 7.72%.
Обнаружено: С 54.64, Н 4.93, CI 16.42, N 6.52, S 7.52%.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Пример 12
6-Фтор-3-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он и 4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин.
Т. пл.: 203-205°С.
ИК(КВг): 3122, 2576, 1714(0=0), 1336, 1136, 1120 см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-Ое, ТМС, 400 МГц): 1.35-1.29 (2Н, т), 1.961.79 (4Н, т), 2.84 (2Н, br s), 3.11 (2Н, t, J = 7.8 Гц), 3.22 (2Н, br s), 3.46 (1Н, t, J= 5.7 Гц), 3.92-3.46 (ЗН, br s), 6.34 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Гц), 6.76 (1H, dt, J = 2.4, 9.1 Гц), 7.29 (1H, dd, J = 6.0, 7.4 Гц), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Гц), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Гц), 10.6 (1H, brs), 11.1 (1H, brs) млн1.
13С-ЯМР (ДМСО-ds, ТМС, 101 МГц): 22.6, 23.4, 23.6, 29.6, 44.6, 47.9, 49.4, 54.6, 97.6 (d, J = 27.1 Гц), 107.4 (d, J = 22.1 Гц), 118.7,
121.5 (q, J =3.8 Гц), 124.4 (q, J = 272.4 Гц), 124.6, 125.4, 125.5, 129.1,
129.6 (q, J = 31.3 Гц), 129.9, 133.1, 139.6, 144.5 (d, J = 1.2 Гц), 162.1 (d, J = 240.7 Гц), 179.3 млн"1.
Элементный анализ для формулы C24H25CIF4N2O (468,93):
Вычислено: С 61.47, Н 5.37, CI 7.56, N 5.97%.
Обнаружено: С 60.89, Н 5.33.CI 7.46, N 5.85%.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Пример 13
3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 1; в качестве исходных соединений использовалт 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он и 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Т. пл.: 122-124°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3193, 1704 (С=0) см'1.
1Н-ЯМР(СОС13, ТМС, 400 МГц): 1.46-1.38 (2Н, гп), 1.64-1.58 (2Н, гп), 2.04-1.95 (2Н, гп), 2.49 (2Н, t, J = 7.8 Гц), 2.54 (2Н, br s), 2.73 (2Н, t, J = 5.6 Гц), 3.17 (2Н, br s), 3.46 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 6.01 (1H, t, J = 1.7 Гц), 7.01 (1H, dt, J= 0.9, 7.5 Гц), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Гц), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Гц), 7.29-7.23 (4H, m), 9.33 (1Н, s) млн'1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 101 МГц): 23.7, 26.7, 27.5, 30.3, 45.9, 49.9, 52.7, 57.7, 109.8, 121.6, 122.1, 124.0, 126.1, 127.8, 128.3, 129.6, 132.7, 134.0, 138.9, 141.8, 180.6 млн"1.
Элементный анализ для формулы C23H25CIN2O (380,92):
Вычислено: С 72.52, Н 6.62, CI 9.31, N 7.35%.
Обнаружено: С 72.08, Н 6.63, CI 9.07, N 7.23%.
Пример 14
5-Фтор-3-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-бутил} -1,3-дигидро-2Н-индол-2-она
моногидрохлорид
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин. "
Т. пл.: 201-204°С.
ИК(КВг): 3243, 1706 (С=0), 1331, 1162, 1113 см'1.
1Н-ЯМР (ДМСО-с/е, ТМС, 400 МГц): 1.31-1.17 (2Н, т), 2.001.78 (4Н, т), 2.90-2.76 (2Н, т), 3.12 (2Н, brs), 3.21-3.18 (1Н, т), 3.51 (1Н, t, J = 5.6 Гц), 3.99-3.58 (ЗН, т), 6.34 (1Н, s), 6.83 (1Н, dd, J = 4.6, 8.5 Гц), 7.01 (1Н, dt, J = 2.5, 9.1 Гц), 7.21 (1Н, d, J = 6.8 Гц), 7.63 (1Н, t, J = 7.6 Гц), 7.69 (1Н, d, J = 7.6 Гц), 7.78 (1Н, s), 7.80 (1Н, d, J = 7.6 Гц), 10.46 (1Н, s), 11.0 (1Н, brs) млн1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 101 МГц): 22.5, 23.4, 23.5, 45.6, 47.9, 49.4, 54.5, 109.9 (d, J = 8.4 Гц), 112.1 (d, J = 24.8 Гц), 113.9 (d, J = 23.3 Гц), 118.6, 121.5 (q, J = 3.8 Гц), 124.3 (q, J = 272.4 Гц), 124.6, 129.1, 129.6 (q, J= 31.7 Гц), 129.9, 131.5 (d, J = 8.4 Гц), 133.1, 139.1, 139.6, 158.1 (d, J = 235.8 Гц), 178.7 млни.
Элементный анализ для формулы C24H25CIF4N2O (468,93):
Вычислено: С 61.47, Н 5.37, CI 7.56, N 5.97%.
Обнаружено: С 60.91, Н 5.38, CI 7.48, N 5.93%.
Пример 15
3-[4_(314-Дигидро-7Н-изохинолин-2-ил)-бутил]-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-она моногидрохлорид
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 3,4-дигидро-7Н-изохинолин.
Т. пл.: 98-100°С.
ИК(КВг): 3421, 2571, 1709 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-сУе, ТМС, 400 МГц): 1.40-1.27 (2Н, т), 1.99-1.78 (4Н, т), 3.1 (4Н, t, J = 8.0 Гц), 3.5-2.8 (2Н, т), 3.47 (1Н, t, J = 5.9 Гц), 4.30 (2Н, br s), 6.85 (1Н, d, J = 7.7 Гц), 6.96 (1Н, t, J = 7.3 Гц), 7.297.15 (6Н, т), 10.4 (1Н, s), 11.2 (1Н: brs) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-Об, ТМС, 101 МГц): 22.5, 23.2, 24.8, 29.4, 44.8, 48.9, 51.4, 54.8, 109.2, 121.2, 124.0, 126.5, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.5, 131.5, 142.8, 178.7 млн"1.
Элементный анализ для формулы C21H25CIN2O (356,90):
Вычислено: С 70.67, Н 7.06.CI 9.93, N 7.85%.
Обнаружено: С 68.92, Н 7.16, CI 9.63, N 7.68%.
Пример 16
3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]-пиридин-5-ил)-бутил]-5-метил-1.3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин.
Т. пл.: 109-114°С.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
ИК (КВг): 3185, 2566, 1705 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 400 МГц): 1.31-1.23 (2Н, т), 1.921.76 (4Н, т), 2.26 (ЗК, s), 3.00 (1Н, d, J= 16.9 Гц), 3.14 (ЗН, т), 3.383.27 (1Н, т), 3.67-3.64 (1Н, т), 4.05 (1Н, dd, J= 6.9, 14.6 Гц), 4.32 (1Н, d, J = 15.2 Гц), 6.72 (1Н, d, J = 7.8 Гц), 6.94 (1Н, s), 6.97 (1Н, dq, J= 0.8, 7.8 Гц), 7.09 (1Н, s), 10.31 (1Н s), 11.3 (1Н, brs) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 101 МГц): 20.9, 21.7, 22.7, 23.5, 29.6, 45.1, 48.7, 49.4, 54.6, 109.1, 124.8, 125.0, 127.3, 128.0, 128.1, 129.7, 130.2, 131.1, 140.5, 178.8 млн-1.
Элементный диализ для формулы C20H24CI2N2OS (411,40):
Вычислено: С 58.39, Н 5.88, C117.24, N 6.81, S 7.79%.
Обнаружено: С 56.54, Н 6.11, CI 15.64, N 6.43, S 7.20%.
Пример 17
6-Фтор-3-{4-[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Я-пиридин-1-ил]-бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-
тетрагидропиридин.
Т. пл.: 176-178°С.
ИК (КВг): 3123, 2573, 1717 (С=0) см'1.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
1Н-ЯМР (CDCI3, ТМС, 400 МГц) : 1.39-1.25 (2Н, т), 2.05-1.90 (4Н, т), 4.2-2.5 (8Н, т), 3.38 (1Н, t, J = 5.4 Гц), 5.93 (1Н, s), 6.67 (1Н, dt, J= 2.3, 8.9 Гц), 6.73 (1Н, dd, J = 2.2, 8.8 Гц), 7.02 (2Н, t, J = 8.6 Гц), 7.09 (1Н, dd, J =5.3, 8.1 Гц), 7.33 (Н, dd, J= 5.3, 8.9 Гц), 9.32 (1Н, brs) млн'1.
13С-ЯМР (CDCI3, ТМС, 101 МГц): 22.7, 23.8, 23.9, 29.4, 44.9, 48.5, 49.8, 55.1, 98.7 (d, J = 27.5 Гц), 108.5 (d, J = 22.5 Гц), 114.4, 115.5 (d, J= 21.8 Гц), 124.2 (d, J = 3.1 Гц), 124.8 (d, J= 9.9 Гц), 126.8 (d, J= 8.0 Гц), 134.3 (d, J= 3.1 Гц), 135.0, 143.2 (d, J= 12.2 Гц), 162.7 (d, J = 244.1 Гц), 162.7 (d, J = 248.7 Гц), 179.8 млн"1.
Элементный анализ для формулы C23H25CIF2N2O (418,92):
Вычислено: С 65.95, Н 6.02, CI 8.46, N 6.69%.
Обнаружено: С 65.42, Н 6.15, CI 8.60, N 6.72%.
Пример 18
3-[4-(4-Фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил)-бутил]-1,3-ди гидро-2Н-и ндол-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 1; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилокси-бутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Точка плавления: 121-126°С.
ИК(КВг): 3191, 1704 (С=0) см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-cfe, ТМС, 500 МГц): 1.34-1.22 (2Н, т), 1.49-1.42 (2Н, т), 1.85-1.77 (1Н, т), 1.94-1.87 (1Н, т), 2.32 (2Н, t, J= 7.3 Гц),
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
2.42 (2H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.6 Гц), 3.00 (2H, d, J = 2.4 Гц), 3.43 (1H, t, J = 5.6 Гц), 6.11 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.4 Гц), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Гц), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Гц), 7.25-7.21 (2H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.8 Гц), 7.41 (2H, d, J= 7.3 Гц), 10.35 (1H, s) млни.
13С-ЯМР (ДМСО-с/е, ТМС, 125.6 МГц): 23.4, 26.7, 27.6, 29.9, 45.3, 50.1, 52.9, 57.6, 109.3, 121.4, 122.2, 124.1, 124.6, 127.1, 127.7, 128.5, 129.9, 134.1, 140.3, 142.9, 179.1 млн1.
Элементный анализ для формулы C23H26N20 (346,48)
Вычислено: С 79.73, Н 7.56; N 8.09%.
Измерено: С 78.64, Н 7.43, N 8.07%.
Пример 19
3-{4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2/-/-пиридин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилокси-бутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин.
Точка плавления: 92-95°С.
ИК(КВг): kb. 3150, 2574, 1708 (С=0), 1100 см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 500 МГц): 1.34-1.26 (2Н, т), 1.74 (2Н, sz), 1.93-1.80 (2Н, т), 2.75 (2Н, sz), 3.06 (2Н, sz), 3.40-3.10 (2Н, sz), 3.46 (1Н, t, J = 6.0 Гц), 3.7 (2Н, sz), 6.27 (1Н, s), 6.83 (1Н, d, J= 7.7 Гц), 6.96 (1Н, dt, J= 1.0, 7.6 Гц), 7.18 (1Н, tt, J = 0.9, 7.6 Гц), 7.27 (1Н, d, J = 7.3 Гц), 7.38 (1Н, td, J = 1.7, 7.7 Гц), 7.41 (1Н, t, J = 7.6 Гц), 7.45 (1Н,
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
td, J = 1.6, 7.5 Гц), 7.53 (1H, t, J= 1.6 Гц), 10.40 (1H, s), 10.6 (1H, sz) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 125.6 МГц): 22.7, 23.6, 23.8, 29.6, 45.1, 48.0, 49.6, 54.8,-109.4, 121.4, 123.7, 124.2, 124.9, 127.8, 127.8, 129.7, 130.5, 133.1, 133.6, 140.8, 143.0, 178.9 млн"1.
Элементный анализ для формулы C23H26CI2N2O (417,38)
Вычислено: С 66.19, Н 6.28; CI 16.99, N 6.71%.
Измерено: С 64.97, Н 6.58, C116.27, N 6.51%.
Пример 20
3-{4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-бутил)-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин.
Точка плавления: 147-149°С.
ИК (КВг): 3144, 2576, 1716 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, ТМС, 500 МГц): 1.34-1.25 (2Н, т), 1.95-1.78 (4Н, т), 3.93-2.74 (9Н, т), 6.27 (1Н, s), 6.78-6.27 (2Н, т), 7.54-7.28 (5Н, т), 10.63 (1Н, s), 11.07 (1Н, sz) млн"1.
13С-ЯМР (ДМСО-с/б, ТМС, 125.6 МГц): 22.6, 23.4, 23.6, 29.6, 44.6, 47.9, 49.4, 54.6, 97.6 (d, J = 26.4 Гц), 107.4 (d, J = 22.5 Гц),
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
118.1, 123.7, 124.9, 125.5, 127.9, 130.6, 133.1, 133.7, 140.7, 144.5 (d, J = 12.2 Гц), 162.1 (d, J= 241.2 Гц), 179.3 млн1.
Элементный анализ для формулы C23H25CI2FN2O (435,37)
Вычислено: С 63.45, Н 5.79, C116.29, N 6.43%.
Измерено: С 61.93, Н 5.98, CI 16.24, N 5.98%.
Пример 21
3-{4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-бутил)-5-фтор-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-она моногидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2, в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилокси-бутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин.
Точка плавления: 96-101°С.
ИК (КВг): 3391, 2580, 1705 (С=0) см"1.
1Н-ЯМР (ДМСО-с/б, ТМС, 500 МГц): 1.33-1.28 (2Н, т), 1.95-1.76 (4Н, т), 2.74 (1Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.18-3.09 (ЗН, т), 3.51 (1Н, t, J= 5.8 Гц), 3.57 (1Н, т), 3.73 (1Н, т), 3.94 (1Н, т), 6.27 (1Н, s), 6.83 (1Н, т), 7.01 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.47-7.37 (ЗН, т), 7.53 (1Н, s), 10.5 (1Н, s), 11.0 (1Н, sz) млн"1.
Элементный анализ для формулы C23H25CI2FN2O (435.37)
Вычислено: С 63.45, Н 5.79, C116.29, N 6.43%.
Измерено: С 63.25, Н 5.70, C115.85, N 6.51%.
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
Формула изобретения
1. Производные З-алкилиндол-2-она общей формулы (I),
(СН2)т
(I)
где
R1 означает водород, галоген или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R4 представляет собой водород, и R5 означает группу общей формулы (II),
(П)
где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил, либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилен-диокси, либо
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;
m равно 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
2. Производные З-алкилиндол-2-она общей формулы (I), где
R1 представляет собой водород, галоген или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R2 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 представляет собой водород;
R4 означает водород, и R5 представляет собой группу общей формулы (II), где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил, либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилендиокси;
m равно 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
3. Производные З-алкилиндол-2-она общей формулы (I), где
R1 означает водород, галоген или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 обозначает водород;
R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;
m равно 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
4. 3-{4-[4-(3-Трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
5. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
6. 3-[4-(б,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
7. 3-[4-(2-Хлор-б,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
8. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
WO 2005/108338
PCTVHU2005/000047
9. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Я-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2/-/-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
10. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
11. 6-Фтор-3-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-1 -ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
12. 3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
13. 5-Фтор-3-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
14. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем или вспомогательным агентом.
15. Фармацевтические композиции по п. 14, пригодные для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
областях центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового расстройства.
16. Способ получения соединений общей формулы (I), при котором:
(а) соединение общей формулы (III),
(Ш)
где L означает гидрокси, a R1, R2, R3 и m являются такими, как указано выше, подвергают реакции с арилсульфонилхлоридом или с линейным или разветвленным С-1-7алкилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, а полученное в результате соединение общей формулы (III), где L представляет собой арил-или алкилсульфонилокси, подвергают реакции с производным пиридина общей формулы (IV),
(IV)
где R5 и R6 являются такими, как указано выше, в присутствии агента, связывающего кислоту, либо
(б) соединение общей формулы (V),
WO 2005/108338 41
(V)
где R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше, подвергают реакции с соединением общей формулы (VII),
где R5, R6 и m являются такими, как указано выше, a L представляет собой уходящую группу, в присутствии сильного основания.
17. Производные З-алкилиндол-2-она общей формулы (I) по любому из пп. 1-13 для применения в качестве лекарственного средства.
18. Способ производства фармацевтического препарата, пригодного для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового расстройства, при котором смешивают по меньшей мере
(VII)
WO 2005/108338
PCT/HU2005/000047
одно соединение общей формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты с фармацевтическим носителем и возможно с другим вспомогательным агентом и преобразуют эту смесь в форму галенова препарата.
19. Способ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового расстройства, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.