Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и иммуномодулирующим действием и содержащего тетраметильное, пентаметильное или гексаметильное производное три-п-аминотрифенилхлорметана, их смеси или их комбинацию с декстрином. Средство обладает повышенной активностью и сниженным побочным действием.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и иммуномодулирующим действием и содержащего тетраметильное, пентаметильное или гексаметильное производное три-п-аминотрифенилхлорметана, их смеси или их комбинацию с декстрином. Средство обладает повышенной активностью и сниженным побочным действием.

 

---

(12) МЕЖДУНАРОДНАЯ ЗАЯВКА, ОПУБЛИКОВАННАЯ В СООТВЕТСТВИИ С ДОГОВОРОМ О ПАТЕНТНОЙ КООПЕРАЦИИ (РСТ)
(19) ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
Международное бюро
(43) Дата международной публикации:
24 ноября 2005 (24.11.2005) rt 1 WO 2005/110389 Al
(51) Международная патентная классификация 7:
А61К 31/14, А61Р 35/00
(21) Номер международной заявки: PCT/RU2004/000272
(22) Дата международной подачи:
13 июля 2004(13.07.2004)
(25) Язык подачи: русский
(26) Язык публикации: русский
(30) Данные о приоритете:
2004114297 12 мая 2004 (12.05.2004) RU
(71) Заявитель (для всех указанных государств, кроме (US): ГЕРМАНОВ Евгений Павлович [RU/RU]; 121085 Москва, ул. Годовикова, д. 2, кв. 96 (RU) [GERMANOV, Evgeny Pavlovich, Moscow (RU)].
(71) Заявитель и
(72) Изобретатель: КУТУШОВ Михаил Владимирович
[RU/RU]; 125414 Москва, ул. Онежская, д. 53, корп. 3, кв. 387 (RU) [KUTUSHOV, Mikhail Vladimi-- rovich, Moscow (RU)].
== (74) Общий представитель: ГЕРМАНОВ Евгений Пав- лович; 125414 Москва, А/я 17 (RU) [GERMANOV, == Evgeny Pavlovich, Moscow (RU)].
5= (81) Указанные государства (если не указано иначе, для
^= каждого вида национальной охраны): АЕ, AG, AL,
~ AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ,
= CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC,
= EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID,
IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
(84) Указанные государства (если не указано иначе, для каждого вида национальной охраны): ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), патент OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Декларации в соответствии с правилом 4.17:
Касающаяся установления личности изобретателя (правило 4.17 (i)) для следующих указанных государств : АЕ, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV. MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW, ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR),
[Продолжение на след. странице]
ON 00
(54) Title: MEDICINAL AGENT
|?> (54) Название изобретения: ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО О
f4' (57) Abstract: The invention relates to medicine and pharmacology, in particular to a medicinal agent exhibiting anti-tumoral ф and immunomodulatory actions and comprising a tri-p-amino-thiphenyl-chlormethan tetramethylated, pentamethylated or
hexamethylated derivative, the mixtures thereof or the combination thereof with dextrin. The inventive agent exhibits a high
activity and a reduced side effect.
[Продолжение на след. странице]
WO 2005/110389 Al 1Ш11М1МШШ1
патент OAPl (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Касающаяся права заявителя падавать заявку на патент и получать его (правило 4.17 (и)) для следующих указанных государств : АЕ, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW, ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR,
HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), патент OAPl (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Касающаяся права испрашивать приоритет предшествующей заявки (правило 4.17 (iii)) для всех указанных государств.
Об авторстве изобретения (правило 4.17 (iv)) только для US.
Опубликована
С отчётом о международном поиске.
В отношении двухбуквенных кодов, кодов языков и других сокращений см. "Пояснения к кодам и сокращениям", публикуемые в начале каждого очередного выпуска Бюллетеня РСТ.
(57) Реферат: Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, и содержащего тетраметильное, пентаметильное или гексаметильное производное три-п-аминотрифенилхлорметана, их смеси или их комбинацию с декстрином. Средство обладает повышенной активностью и сниженным побочным действием.
WO 2005/110389
PCT/RU2004/000272
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к лекарственным противоопухолевым препаратам и, в том числе, к препаратам, воздействующим на иммунную систему.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известен лекарственный препарат "Адриамицин", представляющий собой антибиотик группы антрациклинов и обладающий • выраженной противоопухолевой активностью (см., например, М.Д. Машковский "Лекарственные средства", Изд. "Медицина", Москва, 1985, т. 2, с.с. 460-461).
Препарат применяют в виде раствора гидрохлорида строго внутривенно, так как при попадании раствора под кожу возможен некроз тканей. Кроме того, препарат обладает кардиотоксическим действием, может вызывать боли в области сердца, сердечную недостаточность, снижение артериального давления.
Наиболее близким аналогом-прототипом является лекарственный препарат "Циклофосфан", выпускаемый в виде белого кристаллического порошка, растворимого в воде (1:50), легко растворимого в спирте, трудно - в изотоническом растворе натрия хлорида (см., например, М.Д. Машковский "Лекарственные средства", Изд. "Медицина", Москва, 1985, т. 2, с.с. 433-434).
Этот препарат обладает относительно широким противоопухолевым спектром, а при этом также является иммунодепрессивным средством, однако при его применении могут наблюдаться побочные явления, например, головокружения, тошнота
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389
PCT/RU2004/000272
и рвота, часто через некоторое время после начала применения отмечается выпадение волос на голове. РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В основу изобретения "лекарственное средство" положена задача нахождения лекарственного средства сходного с препаратом-аналогом действия, но обладающего широким спектром воздействия без побочных явлений.
Известен относящийся к триаминотрифенилметановым красителям, представляющий собой соли с окрашенными органическими катионами (см., например, "Краткая химическая энциклопедия", Изд. "Советская энциклопедия", М., 1967, т. 5, с.с. 252-253) метиловый фиолетовый краситель - смесь метилированных по азоту три-п-аминотрифенилхлорметанов (см., например, А.Н. Несмеянов, Н.А. Несмеянов "Начала органической химии" Изд. "Химия", М., 1974, книга 2, с. 200), включающая тетра-, пента- и гексаметильные производные (см., например, StainsFile "Methyl Violet 2B,6BJ0B"http://members.pgonline.com/brvand/StainsFile/dves/42535.
Структурная формула три-п-аминотрифенилхлорметанов имеет вид:
htm).
где, например, обозначено Ri => N(CH3)2, R2 => H, R3 => H,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
ЬЦ => N(CH3)2, R5 => H, a R6 => или NH2, или NHCH3, или N(CH3)2.
При этом Methyl Violet 2B (тетраметил парарозанилина хлорид)-тетраметильная производная три-n-
аминотрифенилхлорметана (в структурной формуле R6 => NH2 , а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула - C23H26N3C1, мол. вес 379, 94) - растворимый в воде и спирте мелкозернистый кристаллический бурый порошок с зеленоватым оттенком, Methyl Violet 6В (пентаметил парарозанилина хлорид)-пентаметильная производная три-п-аминотрифенилхлормета-на (в структурной формуле R6 => NHCH3, а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула -C24H28N3CI, мол. вес 393, 97) - однородный растворимый в воде и спирте мелкозернистый кристаллический порошок с зеленовато-бронзовым оттенком - известна также под названием "Основной фиолетовый К, метилвиолет", a Methyl Violet 10В (гексаметил парарозанилина хлорид) - гексаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана (в структурной формуле R6 => N (СН3)2, а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула - C25H30N3C1, мол. вес 407, 99) - зеленый кристаллический растворимый в воде и спирте порошок - известна под названиями "Кристаллический фиолетовый (кристаллвиолет)", а также "Основной фиолетовый 3" (см., например, "Вредные вещества в промышленности", справочник, часть 1, "Органические вещества", ГНТИ химической литературы, изд. 4, Л., 1963, с.с. 638-639, StainsFile "Methyl Violet 2В, 6В, 10В" http://members.pgonline.com/-bryand/StainsFile/dyes/42535.htm, а также "Справочник химика", Изд. "Химия", Л., 1967, т. 6, с. 759). Следует указать, что в некоторых источниках информации вышеуказанные производные Methyl Violet проходят под названием "Генциан виолет" (см., например, вышеприведенный StainsFile < ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389
PCT/RU2004/000272
Известны красители смесь метилвиолета с фуксином под названием "Далия фиолетовая" - зеленый кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте, и смесь метилвиолета с равным количеством декстрина, названная "Генциана фиолетовая", представляющая собой зеленый блестящий растворимый в воде порошок (см., например, "Вредные вещества в промышленности", справочник, часть 1, "Органические вещества", ГНТИ химической литературы, изд. 4, Л., 1963, с. 639).
Основное применение этих красителей в промышленности, например, для крашения тканей, однако известно также использование Кристаллвиолета (гексаметильной производной три-п-аминотрифенил хлорметана) в гинекологии и педиатрии для лечения кандидозов (см., например, http ://www. oncology, com).
Известен декстрин, представляющий собой смесь полисахаридов и применяемый при выделке тканей (см., например, Н.Л. Глинка "Общая химия". Изд. "Химия", 1978, с. 494).
Поставленная задача решается за счет лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами, характеризующегося тем, что оно содержит фармакологически приемлемые производные три-п-аминотрифенил-хлорметана, имеющего структурную формулу:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
где, например, обозначено R4 => N(CH3)2, R2 => Н, R3 => Н, R4 => N(CH3)2, R5 => Н, a R6 => или NH2, или NHCH3, или N(CH3)2.
При этом лекарственное средство содержит три-п-аминотрифенилхлорметан или в виде его тетраметильного производного, в структурной формуле которого R6 => NH2, или в виде его пентаметильного производного, в структурной формуле которого R6 => NHCH3, или в виде его гексаметильного производного, в структурной формуле которого R6 =^> N (СН3)2, причем для упомянутых производных обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным.
Кроме того, лекарственное средство содержит три-п-аминотрифенилхлорметан или в виде смеси его тетраметильного и пентаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2,0-98,0); пентаметильное производное - остальное, или в виде смеси его тетраметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2,0-98,0); гексаметильное производное - остальное, или в виде смеси его пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об.%: пентаметильное производное - (2,0-98,0); гексаметильное производное - остальное, или в виде смеси его тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (1,5-97,0); пентаметильное производное - (1,5-97,0); гексаметильное производное - остальное.
Поставленная задача решается за счет лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими и
противоопухолевыми свойствами, характеризующегося тем, что оно содержит смесь декстрина и фармакологически приемлемых производных три-п-аминотрифенилхлорметана в виде, например, или тетраметильного, или пентаметильного, или
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 " PCT/RU2004/000272
гексаметильного производных, или смеси тетраметильного и пентаметильного производных, или смеси тетраметильного и гексаметильного производных, или смеси пентаметильного и гексаметильного производных, или смеси тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: соответствующая производная или соответствующая смесь соответствующих производных три-п-аминотрифенилхлорметана - (10,0-95,5); декстрин - остальное.
При этом смесь тетраметильного и пентаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих (для этой смеси), об. %: тетраметильное производное - (2,0-98,0); пентаметильное производное - остальное, смесь тетраметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих (для этой смеси), об. %: тетраметильное производное - (2,0-98,0); гексаметильное производное - остальное, смесь пентаметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих (для этой смеси), об. %: пентаметильное производное -(2,0-98,0); гексаметильное производное .- остальное, а смесь тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих (для этой смеси), об. %: тетраметильное производное - (1,5-97,0); пентаметильное производное - (1,5-97,0); гексаметильное производное - остальное. ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Лекарственное средство, обладающее иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами, содержит тетраметильную, или пентаметильную, или гексаметильную фармакологически приемлемые производные три-п-аминотрифенилхлорметана, или их смеси, или эти производные в смеси с декстрином, или смеси этих производных три-п-аминотрифенилхлорметана с декстрином.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
При этом тетраметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана - Methyl Violet 2В (тетраметил парарозанилина хлорид, в структурной формуле R6 => NH2, а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула - C23H26N3CI, мол. вес 379,94) - растворимый в воде и спирте мелкозернистый кристаллический бурый порошок с зеленоватым оттенком, пентаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана -Methyl Violet 6В (пентаметил парарозанилина хлорид, в структурной формуле R6 => NHCH3, а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула - C24H28N3CI, мол. вес 393, 97) - однородный растворимый в воде и спирте мелкозернистый кристаллический порошок с зеленовато-бронзовым оттенком, а гексаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана - Methyl Violet 10В (гексаметил парарозанилина хлорид, в структурной формуле R6 => N (СН3)2 , а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным, химическая формула - C25H30N3CI, мол. вес 407, 99) - зеленый кристаллический растворимый в воде и спирте порошок.
Смеси производных три-п-аминотрифенилхлорметана в вышеуказанных соотношениях, а также смеси производных три-п-аминотрифенилхлорметана с декстрином в вышеуказанных соотношениях представляют собой зеленоватый растворимый в воде порошок.
Производные три-п-аминотрифенилхлорметана в виде их смеси с последующим выделением тетраметильных, пентаметильных и гексаметильных производных получают метилированием парафуксина йодистым метилом (см., например, А.Н. Несмеянов, Н.А. Несмеянов "Начала органической химии" Изд. "Химия", М., 1974, книга 2, с. 200), причем пентаметильную производную (основной фиолетовый К) можно получить также путем окисления диметиланилина в присутствии солей меди (см., например, "Вредные вещества в
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
промышленности", справочник, часть 1, "Органические вещества", ГНТИ химической литературы, изд. 4, Л., 1963, с. 639), а гексаметильную производную (кристаллический фиолетовый) в чистом виде получают конденсацией ди-(п-диметилоамино)-бензофенона (кетона Михлера) с диметиланилином и последующим подкислением (см., например, А.Н. Несмеянов, Н.А. Несмеянов "Начала органической химии" Изд. "Химия", М., 1974, книга 2, с. 200).
Целевой продукт в виде пригодного для использования лекарственного средства получают за счет проведения соответствующей очистки полученных составов путем, например, перекристаллизации, а также с помощью адсорбционного хроматографирования путем пропускания в соответствующей хроматографической колонке водных растворов этих солей через слой сорбента, например через или целлюлозы для хроматографии, или бентонитовых глин.
Декстрин получают путем нагревания сухого крахмала до (200250)° С (см., например, Н.Л. Глинка "Общая химия". Изд. "Химия", 1978, с. 494).
Требуемые смеси получают путем выбора соответствующих составляющих в заданных пропорциях.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Лекарственные средства, содержащие фармакологически приемлемые производные три-п-аминотрифенилхлорметана, а также смесь декстрина и этих производных, оказывают противоопухолевое действие, которое сопровождается, например, установленным и названным автором дисимметрирующим терапевтическим эффектом, который проявляется в различии температуры, измеряемой в разных точках тела, например, на (2-3)°С через (0,5-2) часа после приема данного лекарственного средства и продолжительностью (3-4) часа (см., например, М.В. Кутушов "Рак. Исцеление возможно" Изд.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
"Нева", С.-Петербург, 2003), а также обладают анаболической активностью, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты организма.
Механизм действия лекарственных средств, содержащих фармакологически приемлемые производные три-п-аминотрифенилхлорметана основан на способности их ионов путем взаимодействия с фосфолипидами клеточных мембран нарушать равновесие трансмембранного ионного потенциала, приводящее к гибели клеток. Проведенные автором исследования показали также, что лекарственное средство является ингибитором ферментов митохондрий злокачественных клеток и вызывает гибель митохондрий раковых клеток, например, за счет подавления их NADPH-цитохром с-редуктазной активности, что ведет к блокировке энергии (см., например, Shumyantseva V.V., Uvarov V.Yu., Byakova O.E., Archakov, A.I. Biochem. Molec. Biol. Intern., 1996, № 38, p.p. 829838). При этом было установлено, что эффективность действия лекарственного средства тем выше, чем больше сдвиг его спектра поглощения в сторону УФ-диапазона. Кроме того, оказалось, что включение в соответствующий препарат декстрина существенно снижает токсичность соответствующего лекарственного средства и, соответственно, расширяет диапазон дозировки его приема.
Это подтверждено лабораторными исследованиями, а также обследованиями пациентов путем проведения анализа крови с целью проверки иммунологических показателей их (пациентов) лейкоцитарной и лимфоцитарной систем.
Выполненное в виде соответствующей или технической соли, или химически чистой, или особой чистоты, или медикаментозной химически чистой, или медикаментозной особой чистоты лекарственное средство в соответствии с фармакопейными требованиями к лекарственным средствам (см., например, Федеральный закон РФ от 22.06.98 г. № 86-ФЗ "О лекарственных
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
средствах", а также Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения", опубликованный в. "Российской газете" от 28.11.2001 года) может быть введено пациенту с учетом степени очистки препарата внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида, перорально в капсулах, а также применяться в мазевых составах, в виде лекарственных клизм или в виде соответствующих свечей, причем его использование в указанных случаях не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) в некоторых случаях выше, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№ 1-3, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами №№4-10.
Пример № 1.
В пробирки (14 пробирок по 10 мл каждая) первой группы с культурой меланомы человека А 375 (human malignant melanoma) в буферном растворе введено лекарственное средство в разведении 10"7 ммоль/л соответственно в виде Methyl Violet 2В (тетраметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана), Methyl Violet 6В (пентаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана), Methyl Violet 10В (гексаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана), смесей (в равном соотношении составляющих) Methyl Violet 2В и Methyl Violet 6В, Methyl Violet 2В и Methyl Violet 10В, Methyl Violet 6B и Methyl Violet 10B, Methyl Violet 2B, Methyl Violet 6B и Methyl Violet 10B, смесей декстрина и этих солей, смесей декстрина и указанных смесей этих солей (в соотношении составляющих, об.%: декстрин - 50, соответствующая соль или соответственно смесь (в вышеуказанном соотношении) солей - остальное). Это же продублировано (также 14 пробирок по 10 мл
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 , PCT/RU2004/000272
каждая) для лекарственного средства в разведении 10"у ммоль/л.
В пробирки второй группы с помещенными в них фибробластами HFF (human forskin fibroblast) введено лекарственное средство в тех же вариантах и в таком же разведении.
Кроме того, была сформирована третья (контрольная) группа пробирок (6 пробирок) с тем же пулом раковых клеток и с фибробластами, в которые введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин и циклофосфан, а также соответствующие пробирки, в которые введен физиологический раствор.
После термостатирования вышеописанных пробирок в течение недели при температуре 37° С (в темноте) проведен анализ содержимого этих пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало: В опытной группе с лекарственным средством в пробирках с разведением 10" ммоль/л наличие лекарственного средства угнетает пролиферацию клеток меланомы по сравнению с результатом пролиферации таких же клеток в пробирке с физиологическим раствором на (86-93) %, а пролиферацию фибробластов соответственно на (25-27)%, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства.
При этом в пробирках контрольной группы с препаратом адриамицин отмечено уменьшение пролиферации клеток меланомы на 42 %, с препаратом циклофосфан соответственно наблюдается уменьшение пролиферации клеток меланомы на 55%.
В опытной группе с лекарственным средством в пробирках с разведением 10"9 ммоль/л наличие лекарственного средства угнетает пролиферацию клеток меланомы по сравнению с результатом пролиферации таких же клеток в пробирке с физиологическим раствором на (75-90) %, а пролиферацию фибробластов соответственно на (5-10) %, при этом в пробирках контрольной
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
группы с препаратом адриамицин отмечено уменьшение пролиферации клеток меланомы на 30 %, с препаратом циклофосфан соответственно наблюдается уменьшение пролиферации клеток меланомы на 35 %.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство, далее при чрезвычайно больших разведениях, обладает выраженным противоопухолевым действием и более высокой активностью, чем известные противоопухолевые препараты, но при этом характеризуется слабым цитотоксическим эффектом к фитобластам.
Пример № 2.
В пробирки (50 пробирок по 10 мл) опытной группы с "гладкими" микросомами раковых клеток MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе введено лекарственное средство в разведении 10"5 ммоль/л соответственно в виде смесей Methyl Violet 2В (тетраметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана) и Methyl Violet 6В (пентаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана) в двух вариантах соотношений составляющих, об.%: 1. Methyl Violet 2В - 98, 0; Methyl Violet 6В - остальное и 2. Methyl Violet 6В - 98, 0; Methyl Violet 2В -остальное; Methyl Violet 2В и Methyl Violet 10В (гексаметильная производная три-п-аминотрифенилхлорметана) в двух вариантах соотношений составляющих, об.%: 1. Methyl Violet 2В - 98, остальное; Methyl Violet 6В и Methyl Violet 10В также в двух вариантах соотношений составляющих, об.%: 1. Methyl Violet 6В - 98, 0; Methyl Violet 10В - остальное и 2. Methyl Violet 10В - 98, 0; Methyl Violet 6В - остальное, смеси Methyl Violet 2В, Methyl Violet 6В и Methyl Violet 10В в четырех вариантах составляющих, об.%: 1. Methyl Violet 2В -2,0; Methyl Violet 6В - 50,0 и Methyl Violet 10В - остальное; 2. Methyl Violet 2В - 50,0; Methyl Violet 6B - 2,0 и Methyl Violet 10В -остальное; 3. Methyl Violet 6B - 50,0; Methyl Violet 10B - 2,0 и Methyl
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
Violet 2B - остальное; 4. Methyl Violet 2B - 20,0; Methyl Violet 6B -25,0 и Methyl Violet 10B - остальное; а также смесей декстрина и этих солей, и указанных смесей этих солей (в вариантах вышеуказанного соотношения составляющих) в соотношении, об.%: декстрин - 10,0; 25,0; 75,0; 90,0; соответствующая соль или соответственно смесь солей - остальное). Это же продублировано для лекарственного средства в разведении 10"9 ммоль/л.
В пробирки (10 мл) второй группы с помещенными в них микросомами печени крысы введено лекарственное средство в тех же вариантах и в таком же разведении.
Кроме того, была сформирована третья (контрольная) группа пробирок с микросомами тех же пулов раковых клеток и печени крысы, в которые введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин и циклофосфан, а также соответствующие пробирки, в которые введен физиологический раствор.
В пробирках групп определена концентрация цитохрома-С, которая составляет 50 мкМ для раковых микросом, и 20 мкМ для микросом из печени крысы.
После термостатирования вышеописанных пробирок в течение 20 мин при температуре 25° С (в темноте) проведен анализ содержимого пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы концентрация цитохрома-С для пробирок с введенным лекарственным средством в виде смесей солей указанная концентрация определена в пределах 60 мкМ, а для пробирок с введенным лекарственным средством в виде смесей солей и декстрина указанная концентрация определена в пределах 65 мкМ.
В пробирках с адриамицином и циклофосфаном концентрация цитохрома с соответственно 40-45 мкМ. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений концентрации цитохрома С, не отмечено. На микросомы печени крысы
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
предложенные препараты не оказали ни какого влияния, концентрация цитохрома с во всех пробирках оставалась в пределах 19-20 мкМ.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток "агрессивного" белка цитохрома-С, который, запуская механизм разрушения ДНК каспазами, вызывает апоптоз этих клеток (см., например, Wilson В.Е., Mochon Е.А., Boxer L.M. Induction of bcl-2 expression by phosphorylated CREB proteins during B-cell activation and rescue from apoptosis. Mol.Cell.Biol., 1996, v.16, p.p. 5546-5556). Пример № 3.
На мышах породы B-57 проведена проверка реакции организма животного на введение лекарственного средства в виде солей Methyl Violet 2В, Methyl Violet 6В и Methyl Violet 10В, а также смесей этих солей с декстрином в двух вариантах соотношений соответствующей соли и декстрина, об.%: 1. декстрин - 5,0; соответствующая соль остальное и 2. декстрин - 95,0; соответствующая соль остальное.
Опытная группа включала 60 мышей и была разбита на 6 подгрупп по 10 мышей в каждой, контрольная группа содержала 10 мышей, при этом подгруппы опытной группы и соответственно контрольная группа изолированы друг от друга, а мыши каждой подгруппы были пронумерованы соответственно от 1 до 10 путем нанесения соответствующих номеров красящим составом, в данном случае бриллиантовой зеленью.
Опытная группа мышей в течение 10 дней получала лекарственное средство, соответственно, 1-я подгруппа в виде смеси Methyl Violet 2В с декстрином в соотношении составляющих, об.%: декстрин - 2,0; Methyl Violet 2В - остальное, 2-я подгруппа в виде декстрин - 90,0; Methyl Violet 2В - остальное , 3-я подгруппа в виде
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 , PCT/RU2004/000272
декстрин - 5,0; Methyl Violet 6B - остальное , 4-я подгруппа в виде декстрин - 90,0; Methyl Violet 6В - остальное, 5-я подгруппа в виде декстрин - 5,0; Methyl Violet 10В - остальное, а 6-я подгруппа в виде декстрин - 90,0; Methyl Violet 10В - остальное, причем в каждой подгруппе мыши под номерами 1-8 получали соответствующий препарат в виде питья (в водном растворе), а мыши под номерами 9-10 - в виде инъекций в брюшину. При этом в каждой подгруппе мыши под номерами 1-2 получали соответствующий препарат в разовой дозе 2 мг, мыши под номерами 3-4 получали препарат в разовой дозе 5 мг, мыши под номерами 5-6 получали препарат в разовой дозе 10 мг, мыши под номерами 7-8 получали препарат в разовой дозе 20 мг, а мышам под номерами 9-10 инъекции соответствующего препарата проводили в разовой дозе 15 мг на 1 мл воды для инъекций.
Мыши контрольной группы препарата не получали.
Результаты: Через неделю после начала приема лекарственного средства различий в поведении животных четных подгрупп опытной группы и контрольной групп не наблюдается. Животные под номерами 5-6 нечетных подгрупп опытной группы малоподвижны, животные под номерами 7-8 нечетных подгрупп опытной группы погибли.
Мыши с нечетными номерами во всех подгруппах забиты на 10 день, с четными номерами - на 21 день.
Следы введения соответствующего лекарственного средства обнаружены в почках мышей с номерами 3-6 для нечетных подгрупп опытной группы, для мышей четных подгрупп следы введения лекарственного препарата обнаружены у мышей с номерами 5-8.
При гистологии минимальное влияние лекарственного средства обнаружено при введении смеси, содержавшей Methyl Violet 10В (условное название О.Ф.2), наибольшее - для смеси, содержавшей Methyl Violet 2В.
Отсюда с учетом весовых соотношений можно предположить,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
что для организма человека является приемлемой дозировка до 2,0 г разового приема данного лекарственного средства. Однако более точные данные могут быть получены только при проведении соответствующих исследований. Пример № 4.
Мышам породы В-57 опытной и контрольной групп (по 60 животных в каждой) привита меланома -16.
В опытной группе сформировано 6 подгрупп, в контрольной группе - три подгруппы по 10 мышей в каждой подгруппе.
Мыши каждой подгруппы опытной группы в виде питья в разовой дозе по 5 мг получали лекарственное средство в виде водных растворов Methyl Violet 2В, Methyl Violet 6В и Methyl Violet 10В, а также смесей этих солей с декстрином в соотношении соответствующей соли и декстрина, об.%: 25:75, соответственно.
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы в виде питья получали водные растворы соответственно адриамицина и циклофосфана в разовых дозах по 5 мг препарата, мыши 3-й подгруппы контрольной группы лекарственных препаратов не получали.
Результаты: Из 60 мышей опытной группы на 36 день эксперимента выжили 39. При этом И мышей (4 из 1-й, по 3 из 2-й и 3-й подгрупп и 1 из 4 подгруппы) скончались на 19 день, 5 мышей (по 2 из 1 и 2-й подгрупп и 1 из 3-й подгруппы) - на 23 день и 5 мышей (2 из 1-й подгруппы и по 1 из 2, 4 и 5 подгрупп) на 34 день после начала эксперимента. Опухоли у 17 (1 из 1-й, 3 из 2-й, 1 из 3-й, по 4 из 4-й и 5-й подгрупп и 3 из 6-й подгруппы) выживших мышей - размером примерно 0,2 х 0,2 мм, у остальных мышей опухоли визуально не определялись. Выжившие мыши были забиты на 36 день эксперимента. При вскрытии у 9 мышей (1 из 1-й, 4 из 4-й и по 2 из 5-й и 6-й подгрупп) обнаружены единичные метастазы в легких, у 4 мышей из этих 9 (1 из 1-й, 2 из 4-й и 1 из 5- й подгрупп) так же
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
метастазы в печени. У остальных метастазы не обнаружены, внутренние органы без видимых изменений.
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы. До 36 дня от начала эксперимента выжили 2 мыши 1-й и 5 мышей 2-й подгрупп. Опухоли в среднем 1,5 х 1,5 см. При вскрытии отмечено поражение легких и печени.
Мыши 3-й подгруппы контрольной группы скончались все на 10 -12 - 20 -25-й день. При осмотре - кровоточащие опухоли на спине, в среднем 2,5 х 2,0 см. На гистологии тотальный лизис легких.
Выводы: Лекарственное средство обладает
противоопухолевой активностью, побочных действий не вызывает.
Пример № 5.
Собака, 3 года, вес 16 кг.
Диагноз: Неходжкинская лимфома.
Состояние собаки тяжелое, одышка, кахексия. В области шеи опухоли - справа 7x5 см, слева 11 х 10 см.
На рентгенограмме от 20.10.99 г. - множественные опухолевидные образования в средостении.
Лечение лекарственным средством начато 30.10.99 г.
Внутривенно капельно введено 500 мг Methyl Violet 2 В на 500 мл физиологического раствора. Через 3 дня внутривенное введение смеси Methyl Violet 2 В и Methyl Violet 6 В (по 250 мг каждого) на 500 мл физиологического раствора, а также начат прием (per os) по 2 раза в день с едой в порошке смесь декстрина и Methyl Violet 2 В, Methyl Violet 6 В и Methyl Violet 10 В (в разовой дозе 200 мг по 50 мг каждой составляющей).
Через неделю повторное в/в введение смеси Methyl Violet 2 В и Methyl Violet 6 В, прием вышеуказанной смеси (с декстрином) per os продолжен.
Через две недели после начала лечения отмечено улучшение общего состояния, биохимических и клинических показателей крови.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
Через 3 недели видимые опухоли уменьшились примерно в
2,5 раза.
Процедуры в/в введения смеси Methyl Violet 2 В и Methyl Violet 6 В проводились еженедельно в течение 3-х месяцев, прием вышеуказанной смеси (с декстрином) per os сокращен до одного в день.
При обследовании после проведенного курса лечения состояние животного хорошее, вес 19,5 кг, опухоли на шее не определяются. Анализы крови без патологии.
На рентгенограмме от 02.02.2000 единичные мелкие метастазы в легких.
Пример № 6.
Собака, 6 лет, вес 21 кг.
Диагноз: Саркома правого предплечья, метастазы в легкие.
На рентгенограмме от 10.07.2002 г. - разрушение надкостницы и 1-7 ребер справа, множественные метастазы в обеих легких, опухоль 10х 15х 12 см.
Лечение начато 12.07.2002 г. Внутривенно через день по 2 мл разведенного в 250 мл 0,9 % раствора NaCl в воде 50 мг Methyl Violet 10В (условное обозначение О.Ф.2). Ежедневно на опухоль накладывались мазевые повязки (2 % Methyl Violet 10В, детский крем - остальное).
Через 3 недели после начала лечения опухоль - 7 х 7 х 3 см, состояние стабильное, еще через 2 недели состояние животного удовлетворительное, на рентгенограмме капсулизированная опухоль 2 х 2,5 х 1 см, в ребрах и легких следы метастазов.
Пример № 7.
Больная И., 35 лет.
Обратилась в ноябре 2002 года.
В 2001 году проведена экстирпация матки и придатков в соответствии с выявленным раком правого яичника. На компьютерной
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
томограмме от 28.08.02 рецидив - опухоль 8,6 х 9,8 х 14 см с прорастанием в мочевой пузырь и прямую кишку.
Проведено лечение клизмами в прямую кишку по схеме: в течение первых пяти дней по 1-му разу каждый день, затем через 5 процедур через день, а потом 15 клизм по 1 разу в 3 дня. Разовая доза -20 мг данного лекарственного средства (О.Ф.2), предварительно растворенного в 2-х мл 70° этилового спирта, на 15-20 мл воды.
Спустя две недели после начала лечения по результатам УЗИ -опухоль 3,8 х 4,2 х 3,1 см с ровными контурами, опухоль со стороны прямой кишки отошла от её стенки, деформация стенки мочевого пузыря незначительная.
После проведенного курса лечения по УЗИ - опухоль 1,3 х 2,0 х 1,6 см, капсулизирована, стенки капсулы до 0,5 см. Жалоб нет.
Было рекомендовано продолжить лечение с перерывами между курсами (1,0-1,5) месяца.
На контрольном УЗИ от 02.03.2004 г. опухоль не определяется.
Анализ крови до начала лечения: Лейкоциты до 10 тысяч, эритроциты - 2,5 млн, тромбоциты - 110 тысяч единиц.
Анализ крови после окончания курса лечения: Лейкоциты - 9 тысяч, эритроциты - 5,5 млн, тромбоциты - 300 тысяч единиц.
Пример № 8.
Больной Р., 62 года.
Диагноз: Папиллярная форма рака щитовидной железы. При обращении: по результатам УЗИ - опухоль в правой доле 5хЗх 1,7 см.
Проведено лечение лекарственным средством (О.Ф.2) в течение 2-х недель: 2 раза в день после еды перорально по 1 капсуле с оболочкой из желатина, содержащей 20 мг препарата, и ежедневно лечебные клизмы в разовой дозе до 100 мл раствора, включающего 50 мг порошка лекарственного препарата, растворенного в 2 мл 70°
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 ^ PCT/RU2004/000272
этилового спирта, а затем разведенного в 100 мл водного раствора 0,9 % NaCl.
В течение первых 7 дней лечения у больного через 3 часа после приема препарата отмечался диссимметрирующий эффект, который выражался резким ознобом и на протяжении (1,0-1,5) часов разницей температур правой и левой половин тела, соответственно (35,4 -36,9)° С и (37,3-38,6)° С. При дальнейшем приеме препарата вышеотмеченные различия в температуре практически исчезли.
После проведения курса по результатам УЗИ - первичная опухоль и метастазы не определяются.
При контрольном обследовании через два месяца состояние удовлетворительное, жалоб нет. Пример № 9. Больная Щ., 18 лет.
В сентябре 2002 года обнаружена опухоль (2 х 2,5 х 2) см3 правой молочной железы.
Маммография: фиброзно-кистозная мастопатия правой молочной железы.
Биопсия: обнаружены атипичные клетки.
Назначено смазывание 2-3 раза в день области нахождения опухоли мазевым составом, включающим лекарственное средство (О.Ф.2)-порошок и мазевую основу (детский крем) в соотношении составляющих, об %: 10 % - лекарственного препарата и 90 % -детского крема.
Через 1,5 месяца лечения повторная биопсия: атипичные клетки не обнаруживаются, опухоль практически не прощупывается. Пример № 10. Больной Ю., 48 лет.
Диагноз: Аденокарциома прямой кишки с метастазами в
печени.
В апреле 1999 года произведена колонэктомия с выведением
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 , PCT/RU2004/000272
калостомы. Проводилась профилактическая химиотерапия, из-за неэффективности которой (появление болей в области живота, периодическая рвота, общая слабость) в августе 2002 года обратился за помощью.
При поступлении: на КТ от 21.09.2002 в области селезеночного угла определяется опухолевидное образование 7,0 х 5,5 см с неровными контурами, а также метастазы в правой доле печени.
Проведено лечение - перорально в течение 10 дней разведенная в 100 мл воды смесь декстрина и Methyl Violet 2 В, Methyl Violet 6 В и Methyl Violet 10 В (в соотношении составляющих, об.%: декстрин - 25,0; Methyl Violet 2 В-30,0; Methyl Violet 6 В-30,0; Methyl Violet 10 В (О.Ф.2)-15,0) по 1,0 г по 2 раза в день за 30 минут до еды, а также в калостому утром и вечером 0,5 г препарата О.Ф.2, разведенного в 50 мл воды. Кроме того, для повышения эффективности лечения и с согласия пациента ему назначено еженедельное в/в введение 500 мл 1% раствора препарата О.Ф.2.
Курс лечения продолжался 3 месяца.
После проведенного курса лечения состояние пациента удовлетворительное, на КТ опухоли в брюшной полости и метастазы в печени не определяются, основные показатели крови по результатам клинических и биохимических анализов в норме.
Пример№11.
Больная Н. 25 лет.
Обратилась 23.07.1999г. с жалобами на тотальное облысение -потерю волос на всем теле, периодическую слабость и депрессии.
Облысение началось после перенесенного гриппа, 6 лет назад с ресниц и бровей, затем через полгода появились очаги облысения на волосистой части головы.
В течение 2-х лет проводилось лечение гормонами, а также местное мазевое лечение.
Из анамнеза удалось выяснить, что в возрасте 7 лет переболела
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
ОРЗ и через неделю ветрянкой, что, по-видимому, и послужило началом латентно протекавшего аутоиммунного заболевания.
Диагноз: Аутоиммунное заболевание, осложненное тотальной аллопецией.
Диагноз подтвержден данными анализов крови по клеточному и гумораль- ному иммунитету.
Проведено два курса лечения с помощью лекарственного средства.
Первый курс- в течение 3-х месяцев прием смеси декстрина с Methyl Violet 2В, Methyl Violet 6В и Methyl Violet 10В в соотношении декстрина и соответствующей соли, об.%: 25:25:25:25 по схеме: 0,2 мл 1% водного раствора 2 раза в сутки за 30 мин. до еды.
Через 3 недели после начала лечения появились ноющие боли в проекции почек. Это было расценено нами как реакция надпочечников на подавление препаратом фиксированных гиперактивных макрофагов.
КТ органов брюшной полости, почек и надпочечников показала, что правый и левый надпочечники несколько увеличены в размерах и деформированы.
Лечение было продолжено, и через неделю боли в проекции почек исчезли.
Через 2 месяца после начала лечения появились пушковые волосы на голове и ногах.
После окончания первого курса лечения был сделан двухмесячный перерыв, а затем в течение 2-х месяцев проведен дополнительный курс, включавший прием Methyl Violet 10В (О.Ф.2) по схеме 0,5 мл 1% водного раствора 2 раза в сутки за 30 мин. до еды.
Через год после лечения, волосы на голове достигли нормальной толщины и структуры. В настоящее время выпадения волос нет.
На контрольной КТ от 12.03.2003г. надпочечники не увеличены,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 . PCT/RU2004/000272
треугольной формы. Анализы крови в норме.
Результаты исследования клеточного и гумморального иммунитета приведены в таблице:
Таблица
До лечения через 4 недели через 6 мес
Иммуноглобулин А
170
249
Иммуноглобулин М
190
Иммуноглобулин G
800
1400
1750
Т-лимфоциты %
34,0
65,0
74,0
В - лимфоциты %
10,0
14,0
16,0
Фагоцитоз латекса %
43,0
60,0
67,3
TNF
15,6
23,0
32,5
Т-хелперы %
26,0
30,0
38,0
Т-супрессоры%
12,0
18,0
17,0
Т- киллеры %
16,0
19,0
19,0
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389
PCT/RU2004/000272
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, характеризующееся тем, что оно содержит фармакологически приемлемые производные три-п-аминотрифенилхлорметана, имеющего структурную формулу:
V ы6
где, например, обозначено Рч => N(CH3)2, R2 => Н, R3 => Н, R4 => N(CH3)2, R5 => Н, a R6 => или NH2, или NHCH3, или N(CH3)2.
2. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде его тетраметильного производного, в структурной формуле которого R6 => NH2 , а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным.
3. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде его пентаметильного производного, в структурной формуле которого R6
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 t PCT/RU2004/000272
=> NHCH3 , а обозначения для Rb R2,' R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным.
4. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде его гексаметильного производного, в структурной формуле которого R6 => N (СН3)2 , а обозначения для Rb R2, R3, R4 и R5 соответствуют вышеуказанным.
5. Лекарственное средство по п.п 1-3, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде смеси его тетраметильного и пентаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2-98); пентаметильное производное - остальное.
6. Лекарственное средство по п.п 1 и 2-3, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде смеси его тетраметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2-98); гексаметильное производное - остальное.
7. Лекарственное средство по п.п 1 и 3-4, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде смеси его пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: пентаметильное производное - (298); гексаметильное производное - остальное.
8. Лекарственное средство по п.п 1-4, характеризующееся тем, что оно содержит три-п-аминотрифенилхлорметан в виде смеси его тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2-98); пентаметильное производное - (2-98); гексаметильное производное - остальное.
9. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, характеризующееся тем, что оно содержит смесь декстрина и фармакологически приемлемых производных три-n- аминотрифенилхлорметана в виде,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/110389 PCT/RU2004/000272
например, или тетраметильного, или пентаметильного, или гексаметильного производных, или смеси тетраметильного и пентаметильного производных, или смеси тетраметильного и гексаметильного производных, или смеси пентаметильного и гексаметильного производных, или смеси тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных, при соотношении составляющих, об. %: соответствующая производная или соответствующая смесь соответствующих производных три-п-аминотрифенилхлорметана - (10-95); декстрин - остальное.
10. Лекарственное средство по п. 9, характеризующееся тем, что смесь тетраметильного и пентаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2-98); пентаметильное производное - остальное.
11. Лекарственное средство по п. 9, характеризующееся тем, что смесь тетраметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (2-98); гексаметильное производное - остальное.
12. Лекарственное средство по п. 9, характеризующееся тем, что смесь пентаметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих, об. %: пентаметильное производное - (2-98); гексаметильное производное - остальное.
13. Лекарственное средство по п. 9, характеризующееся тем, что смесь тетраметильного, пентаметильного и гексаметильного производных три-п-аминотрифенилхлорметана выбрана при соотношении составляющих, об. %: тетраметильное производное - (298); пентаметильное производное - (2-98); гексаметильное производное - остальное.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
rntemational application No.
PCT/RU 2004/000272
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
A61K 31/14, A61P 35/00
According to rntemational Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
A61K 31/136, 31/14, A61P 25/00
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
A A
A A
http://stainsfile.info/StainsFile/dyes/42555.htm, 1998, c. 1-2 pages 1-2 [on-line] [found 2005-10-02J
"Vrednye veschestva v khimicheskoi promyshlennosti", spravochnik, part 1,
"Organicheskie veschestva", GNTI khimicheskoi literatury, izd. 4, L., 1963, page 639 (cited in the application)
GB908634 (PARKE DAVIS & CO) 24. 10.1962
RU 2088228 CI (INSTITUT BIOKHIMICHESKOIFIZIKI RAN et al.)
27.08. 1997
RU 2195277 C2 (TRETIYAKOV VASILY VASILIEVICH) 27. 12. 2002 RU 2176505 C2 (TRETIYAKOV VASILY VASILIEVICH) 10. 12. 2001 1-4,8
1-13 1-13
1-13 1-13
I I Further documents are listed in the continuation of Box С. | | See patent family annex.
"A"
Special categories of cited documents:
document defining the general state of the art which is not considered to be of particular relevance
"E" earlier document but published on or after the international filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
"P" document published prior to the international filing date but later than the priority date claimed
"T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
"X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such documents, such combination being obvious to a person skilled in the art
" &" document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search
11 February 2005 (11.02.2005)
Date of mailing of the international search report
17 February 2005 (17.02.2005)
Name and mailing address of the ISA/ Facsimile No.
Authorized officer Telephone No.
FormPCI7ISA/210 (second sheet) (July 1992)
ОТЧЕТ О МЕЖДУНАРОДНОМ ПОИСКЕ
Международная заявка № PCT/RU 2004/000272
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
Согласно международной патентной классификации (МПК-7)
А61К 31/14, А61Р 35/00
В. ОБЛАСТИ ПОИСКА:
Проверенный минимум документации (система классификации и индексы) МПК-7:
А61К 31/136, 31/14, А61Р 25/00
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в поисковые подборки:
Электронная база данных, использовавшаяся при поиске (название базы и, если, возможно, поисковые термины):
С. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ:
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
А А
А А
http://stainsfile.info/StainsFile/dyes/42555.htm, 1998, с. 1-2 [он-лайн] [найдено 2005-10-02]
"Вредные вещества в химической промышленности", справочник, часть 1, "Органические вещества", ГНТИ химической литературы, изд. 4, Л., 1963, с. 639 (цитируется в заявке)
GB908634 (PARKE DAVIS & CO) 24. 10.1962
RU 2088228 CI (ИНСТИТУТ БИОХИМИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ РАН и др.) 27. 08. 1997
RU 2195277 С2 (ТРЕТЬЯКОВ ВАСИЛИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ) 27. 12. 2002 RU 2176505 С2 (ТРЕТЬЯКОВ ВАСИЛИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ) 10. 12. 2001 1-4,8
1-13 1-13
1-13 1-13
тоследующие документы указаны в продолжении графы С.
данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
А документ, определяющий общий уровень техники
Е более ранний документ или патент, но опубликованный на дату
международной подачи или после нее О документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
Р документ, опубликованный до даты международной подачи, но после даты испрашиваемого приоритета и т.д.
Т более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания иззобретения
X документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска, порочащий новизну и изобретательский уровень
Y документ, порочащий изобретательский уровень в сочетании с одним или несколькими документами той же категории
& документ, являющийся патентом-аналогом
Дата действительного завершения международного поиска: 11 февраля 2005 (11. 02. 2005)
Дата отправки настоящего отчета о международном поиске: 17 февраля 2005 (17. 02. 2005)
Наименование и адрес Международного поискового органа Федеральный институт промышленной собственности РФ, 123995, Москва, Г-59, ГСП-5, Бережковская наб., 30,1 Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо: О. Минаева Телефон №240-25-91
Форма PCT/ISA/210 (второй лист)(январь 2004)