EA200601927A1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/200601927 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/200601927 Полный текст описания EA200601927 20050420 Регистрационный номер и дата заявки US60/564,159 20040421 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2005/013870 Номер международной заявки (PCT) WO2005/105737 20051110 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [eaa] EAA20702 Номер бюллетеня [RU] СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАЛИНА И ЗАМЕЩЕННОГО ИНДАНА Название документа C07C323/52, C07C319/14 Индексы МПК [US] Чжан-Пласкет Фань, Чжун Хуа, Виллани Фрэнк Сведения об авторах [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea200601927a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных замещенного тетралина и замещенного индана. Настоящее изобретение относится далее к новым способам получения промежуточных соединений при получении производных замещенного тетралина и замещенного индана.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к новым способам получения производных замещенного тетралина и замещенного индана. Настоящее изобретение относится далее к новым способам получения промежуточных соединений при получении производных замещенного тетралина и замещенного индана.

 


2420-140054ЕА/051 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАЛИНА И
ЗАМЕЩЕННОГО ИНДАНА
Описание
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных замещенного тетралина и замещенного индана. Производные замещенного тетралина и замещенного индана являются агонистами PPAR альфа, которые можно использовать для повышения в сыворотке уровней липопротеинов высокой плотности (HDL), для улучшения уровней липопротеинов промежуточной плотности (IDL), и для снижения в сыворотке уровней триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (LDL), атерогенных молекул и/или свободных жирных кислот (FFA). Соединения замещенных тетралинов и замещенных инданов можно также использовать при лечении гипертриглицеридемии, для повышения уровней HDL, снижения уровней LDL, и/или снижения общего уровня холестерина. Настоящее изобретение относится далее к способам получения промежуточных соединений для получения производных замещенного тетралина и замещенного индана.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных замещенного тетралина и замещенного индана. Производные замещенного тетралина и замещенного индана и их использование для лечения PPAR альфа-опосредствованных заболеваний, включая, но ими не ограничиваясь, дислипидемию, сердечно-сосудистые заболевания, пониженную толерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, гипергликемию, резистентность к инсулину, ранний, промежуточный или поздний диабет типа II (NIDDM), его осложнения и/или синдром X, раскрыты в патентной заявке США 10/688380, поданной 17 октября 2003, в патентной заявке США 10/688379, поданной 17 октября 2003 и в патентной заявке США 10/688572 поданной 17 октября 2003, которые включены сюда для ссылки во всей полноте.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (L)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты, и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3.10гетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или С1-6алкил; и га представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении/ и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сх.3алкокси, галоген, Сх-бЭлкил, NR9Ri0, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и Rio независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (Сх^линейный алкилен^15; где Ri5 представляет Н, Са^алкил, [ди (С1_2алкил) амино] (С1-6алкилен) - , (С1-3алкоксиацил) (С1_6алкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный С1-5алкилен) Ra6;
где Ri6 представляет С3-6ЦИклоалкил или 5-б-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV) , где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, СТ или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (VI); и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с
C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
взаимодействие соединения формулы (VIII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XI);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (VIII); и затем, взаимодействие соединения формулы (VIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы
(XI) ;
•NH
(XI)
(L)
преобразование соединения формулы (XI), с получением соответствующего соединения формулы (L).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединений формулы (L)
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Сх-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7ЦИклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3
где
отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Ci-залкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и Rio независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1.5линейный алкилен^15; где R15 представляет Н, С^алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (С1-балкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (Ci-балкилен) -, Ci-балкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 алкилен) Ri6; где Ri6 представляет С3-6Циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и ?3;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
(IV)
(VI)
CI02S
(VII)
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4 который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (VI); и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
(VII)
(VIII)
(IX)
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
(XIII)
удаление защитных групп в соединении формулы (VIII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (XIII)/
альтернативно, удаление защитных групп в соединении формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XII); и затем, восстановление соединения формулы (XII) восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (XII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
в качестве другой альтернативы, взаимодействие соединения
формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (VIII); и затем, удаление защитных групп в соединении формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
взаимодействие соединения (XIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (L).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединений формулы (L)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3.8циклоалкил или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-балкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Rx и R2, взятые вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил; п представляет целое число от 1 до 2; X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Ci-залкилтио, галоген, С1.6алкил, NR9R10, NHCORio, CONHRio или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и Rio независимо представляет С1_6алкил;
R4 представляет - (С1-5линейный aлкилeн)Rl5; где R15 представляет Н, С1-7алкил, [ди (С^алкил) амино] (С!-6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (С1-6алкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляем -(линейный Ci_5 алкилен^16; где Ri6 представляет С3-6циклоалкил или 5-б-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метил, этил, гидрокси или метокси;
который включает
преобразование соединения формулы (III) , до получения соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
(IV)
(III)
взаимодействие соединения формулы (IV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (Vila);
взаимодействие соединения формулы (Vila) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (Vila), с получением смеси соответствующего соединения формулы (Villa) и соответствующего соединения формулы (1Ха);
удаление защитных групп в соединении формулы (Villa), в
выделенной форме или в смеси с соединением формулы (1Ха), с
получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и
затем, взаимодействие соединения формулы ( (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где
W представляет Cl, Вг или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (1Ха), в выделенной форме или в смеси с соединением (Villa), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (1Ха), с получением соответствующего соединения формулы ((Villa); затем, взаимодействие соединения формулы ((Villa) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) где W представляет Br, СТ или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Х1а); и затем преобразование соединения формулы (Х1а), с получением соответствующего соединения формулы (La);
в качестве другой альтернативы, удаление защитных групп в соединении формулы (1Ха), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), с получением соответствующего соединения формулы (ХИа)/ затем, взаимодействие соединения формулы (Xlla) с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (ХИа) , с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и затем взаимодействие соединения формулы (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La);
взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4 который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1
или I, с получением соответствующего соединения формулы (Lb);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (La), где R4b выбирают из (Сублинейный алкилен^15 или (линейный С!_4алкилен) Ri6, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XVIII); и затем, взаимодействие соединения формулы (XVIII) с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVIII), с получением соответствующего соединения формулы (Lb).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединений формулы (Lc).
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3.8циклоалкил или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Rx и R2 независимо представляет Н, Сх^алкил, (CH2)mNRaRb/ (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или С1-6алкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п
представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, С1-3алкокси, С^алкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCORio, CONHRio или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Ri0 независимо представляет С1-6алкил;
R4b представляет -(Сублинейный aлкилeн)Rl5; где Ri5 представляет Н, СУ^алкил, [ ди (С1_2алкил) амино] (С1-6алкилен) - , (С1-3алкоксиацил) (Ci-балкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный Ci-4 алкилен^1б; где Ri6 представляет С3.6ци: <лоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы (III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу в соединении формулы (XV), с получением смеси соответствующего соединения формулы (XVI) и соответствующего соединения формулы (XVII);
взаимодействие соединения формулы (XVI), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVI), с получением соответствующего
соединения формулы (XHIb) ;
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (XVII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVI), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид и дисульфид в соединении формулы (XVII), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
(Lc)
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (Lc)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3.8ЦИклоалкил или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе
с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1_балкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Ci-залкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9Rio, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и R10 независимо представляет Сх-бэлкил;
R4b представляет - (Сх-4линейный aлкилeн)Rl5; где R15 представляет Н, Сх-7алкил, [ди (Сх-2алкил) амино] (Сх-6алкилен) -, (Сх-3алкоксиацил) (Ci-балкилен) -, Сх-б^лкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный Сх-4 aлкилeн)Rx6; где Rxe представляет С3.бциклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы (III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III),, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
взаимодействие соединения формулы (XIV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (XV);
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу и амидную группу в соединении формулы (XV), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
(Lc)
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc).
В одном из вариантов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Ld)
где Qa представляет ОН или ОРд2, где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты. В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Ld) где Qa представляет ОРд2 где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение относится далее к новому способу получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Сг.6 сложного эфира или Ci-бЭмида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (СН2) mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до б; альтернативно, Ra и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил; п представляет целое число от 1 до 2; X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сд.-3алкокси, Сюалкилтио, галоген, С1-6алкил, NRgRio, NHCOR10, CONHR10 или COOR10; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и Rio независимо представляет Ci-балкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный алкилен^15; где Ri5 представляет Н, СУ^алкил, [ди (Ci-галкил) амино] (С1-6алкилен) - , (С1-3алкоксиацил) (Ci-балкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3-8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Сх-5 алкилен^х6; где Rie представляет С3.6циклоалкил или 5-б-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, С1_балкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnR12 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, COR13, COORi3/ С1-4алкокси, С1_4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный фрагмент, насыщенный или
ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена (например, -(СН2)з- или -(СН2)4-), С3-4алкенилена (например, -СН=СН-СН2- или -СН=СН-СН=СН-) или (CHi-2)pN(CHi-2)q;
р представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3/ где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и R14 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, которые независимо выбирают из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соединения формулы (L) , где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4)/ где Рд2 представляет защитную группу карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, СУ-валкила, С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3_10гетероарил или С3-юнеароматический гетероцикл; с получением соответствующего соединения формулы (I).
В одном из вариантов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II)
OCF3 (и)
которое известно также как 2-[ [2-[этил[[[4-
(трифторметокси)фенил]амино]карбонил]амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]тио]-2-метилпропановая кислота или 2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метил-пропионовая кислота.
В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (На)
OCF3 (|,а)
известного также как 2-[[(2R)-2-[этил[[[4-(трифторметокси)фенил]амино]карбонил]амино]-2,3-дигидро-
1Н-инден-5-ил]тио]-2-метилпропановая кислота или 2-{(2R)-[l-
этил-3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-
метил-пропионовая кислота.
Настоящее изобретение относится далее к способу получения
соединения формулы (Le)
где Оъ выбирают из группы, состоящей из Ci-еалкокси, где Ci-балкокси не замещен амино;
который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (S)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в спирте или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35° С до около 0°С; с получением соответствующей (R,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XX);
О (Le)
(Ь) взаимодействие (R,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XX), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Le).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (Le)
где Оь выбирают из группы, состоящей из С1-6алкокси, где Ci-балкокси не замещен амино; который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в ацетоне, при температуре, которая выше, чем около 35°С, предпочтительно при температуре, которая выше, чем около 4 5°С, или в ТГФ при температуре около комнатной, с получением соответствующей (R,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI);
(Ь) взаимодействие (R,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Le).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (Lf)
где Оь выбирают из группы, состоящей из Ci-балкокси, где С1-6алкокси не замещен амино; который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (S)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в ацетоне, при температуре, которая выше чем около 35°С, предпочтительно при температуре, которая выше чем около 45°С, или в ТГФ при температуре около комнатной, с получением соответствующей (S,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXII);
"INH
(XXII)
лггх
(S)
"HNH
(b) взаимодействие (S,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (Lf)
HINH
О (Lf).
где Оь выбирают из группы, состоящей из С1_балкокси, где
С1-балкокси не замещен амино/ который включает
О (Ld) -
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в спирте, или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35°С до около 0°С/, с
получением соответствующей (S,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXIII);
О (Lf)
(b) взаимодействие (S,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXIII), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
Настоящее изобретение относится далее к новой кристаллической соли соединения формулы (На), более конкретно, к N,N'-дибензилэтилендиаминовой (бензатиновой) соли соединения формулы (На). Настоящее изобретение относится далее к N,N'-дибензилэтилендиаминовой соли соединения формулы (На) где отношение соединения формулы (На) к N,N1-дибензилэтилендиамину составляет 1:1. Настоящее изобретение относится далее к способу получения бензатиновой соли соединения формулы (На).
Настоящее изобретение относится далее к соединению, полученному в соответствии с любым из раскрытых здесь способов.
Иллюстрируют настоящее изобретение фармацевтические композиции, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и соединение, полученное в соответствии с любым из раскрытых здесь способов. Иллюстрируют настоящее изобретение фармацевтические композиции, полученные смешиванием соединения, полученного в соответствии с любым из раскрытых здесь способов, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрирует настоящее изобретение способ получения фармацевтических композиций, который включает смешивание соединения, полученного в
соответствии с любым из раскрытых здесь способов, и фармацевтически приемлемого носителя.
В одном из вариантов, фармацевтическая композиция включает соединение:
или его фармацевтически приемлемую соль, Ci-б сложный эфир или С1-6амид.
В другом варианте, фармацевтическая композиция включает соединение:
Примерами настоящего изобретения служат способы лечения PPAR альфа-опосредствованных поражений у нуждающегося в этом субъекта, которые включают введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, полученного в соответствии с любым из раскрытых здесь способов, или фармацевтической композиции, как раскрыто выше. Дальнейшими примерами настоящего изобретения являются способы, которые можно использовать для повышения в сыворотке уровней липопротеинов высокой плотности (HDL), для улучшения уровней липопротеинов промежуточной плотности (IDL), и для снижения в сыворотке уровней триглицеридов, липопротеинов низкой плотности
(LDL), атерогенных молекул и/или свободных жирных кислот (FFA), для лечения гипертриглицеридемии, для повышения уровней HDL, снижения уровней LDL, и/или снижения общего уровня холестерина у нуждающегося в этом субъекта, которые включают введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, полученного в соответствии с любым из раскрытых здесь способов, или раскрытой здесь фармацевтической композиции.
Дальнейшими примерами настоящего изобретения являются способы лечения дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, пониженной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, гипергликемии, резистентности к инсулину, раннего, промежуточного или позднего диабета типа II (NIDDM), его осложнений, или синдрома X, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, полученного в соответствии с любым из раскрытых здесь способов, или раскрытой выше фармацевтической композиции.
Дальнейшими примерами настоящего изобретения являются способы лечения, предотвращения или ингибирования развития одного или более из следующих состояний или заболеваний: гиперлипидемии в фазе I/ доклинической гиперлипидемии; гиперлипидемии в фазе II; гипертензии; CAD (заболевания коронарной артерии); коронарной болезни сердца;
гипертриглицеридемии; снижения в сыворотке уровней липопротеинов низкой плотности (LDL), IDL, и/или малой плотности LDL и других атерогенных молекул, или молекул, которые вызывают атеросклеротические осложнения, тем самым, уменьшая сердечно-сосудистые осложнения; повышения в сыворотке липопротеинов высокой плотности (HDL); снижения в сыворотке уровней триглицеридов, LDL, и/или свободных жирных кислот; и/или снижения FPG/HbAlc.
Другим примером настоящего изобретения является применение соединения, полученного в соответствии с любым из раскрытых здесь способов, для получения лекарственного средства для лечения (а) дислипидемии, (Ь) сердечно-сосудистых заболеваний,
(с) пониженной толерантности к глюкозе, (d) гиперинсулинемии, (е) гипергликемии, (f) резистентности к инсулину, (д) раннего
диабета типа II (NIDDM), (h) промежуточного диабета типа II (NIDDM), (i) позднего диабета типа II (NIDDM), (j) осложнений
диабета типа II или (к) синдрома X, у нуждающегося в этом
субъекта.
Подробное описание изобретения
Термин "алкил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводороды, в которых удален, по меньшей мере, один водород с образованием группы радикала. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил, и т.д. В том смысле, как здесь использован, термин алкил также включает циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "алкенил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы как указано выше, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь (sp2). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил, и т.д. Углеводородные радикалы, содержащие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, здесь сгруппированы как алкинилы. В том смысле, как здесь использован, термин алкенил также включает циклоалкенил. Цис и транс или (Е) и (Z) формы включены в объем настоящего изобретения.
Термин "алкинил" включает необязательно замещенные линейные и разветвленные углеводородные радикалы, как указано выше, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь (sp) . Алкинилы зключают этинил, пропинилы, бутиенилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, содержащие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, сгруппированы здесь как алкинилы. Алкинил не включает циклоалкинил.
Термин "алкокси" включает необязательно замещенные
линейные или разветвленные алкильные группы с концевым кислородом, который связывает алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д.
Термины "аминоалкил", "тиоалкил", и "сульфонилалкил" являются аналогами алкокси, в которых концевой атом кислорода алкокси заменен, соответственно, NH (или NR) , S и S02. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил, и т.д.
Термин "арил" включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил, инденил, и т.д., каждый из которых может быть необязательно замещен. Арил также включает арилалкильные группы, такие как бензил, фенэтил, и фенилпропил. Арил включает кольцевую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Указанная система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры кольцевых систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил, и т.д.
Термин "гетероциклил" включает необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, содержащие в кольце атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или гетероатомный фрагмент (S02, СО, CONH, С00). Если нет других указаний, гетероциклический радикал может иметь валентность, соединяющую его с остальной частью молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил. Предпочтительно, чтобы моноциклический гетероциклил содержал 5 - 7 кольцевых атомов, или 5-6 кольцевых атомов; в кольце может быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных фрагментов, и предпочтительно от 1 до 3, или от 1 до 2. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.
Гетероциклил также включает конденсированные, например, бициклические кольца, такие как те, что необязательно
конденсированы с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, "гетероарил" включает необязательно замещенные шестичленные гетероароматические кольца, содержащие 1, 2 или 3 атома азота, конденсированные с необязательно замещенным пяти-или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, если это шестичленное кольцо, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, если это пятичленное кольцо.
Примеры гетероциклилов включают тиазоилил, фурил, тиенил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклильные или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, тиенил, и более предпочтительно, пиперидил или морфолинил.
Иллюстративными примерами гетероарилов являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.
Термин "ацил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному либо к атому водорода (т.е., группа формила), либо к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи, или к гетероциклилу.
Термины "гало" или "галоген" включают фтор, хлор, бром и иод, и предпочтительно фтор или хлор в качестве заместителей у алкильной группы, с одним или более из атомов галогенов, такие как трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио,
дифторметокси или фторметилтио.
Термины "алкандиил" или "алкилен" представляют линейные или разветвленные цепочки, необязательно замещенные двухвалентными алкановыми радикалами, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.
"Алкендиил" представляет, по аналогии с вышеуказанным, линейные или разветвленные цепочки, необязательно замещенные двухвалентными алкеновыми радикалами, такие как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, связанный с азотом, предпочтительно должен быть насыщенным.
Термин "ароил" относится к карбонильному фрагменту, присоединенному к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, где арил :л гетероарил имеют указанные выше значения. В частности, бензоил представляет фенилкарбонил.
Как здесь определено, два радикала, вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенные от 4- до 7-, от 5- до 7- или от 5- до 6-членные карбоциклические или гетероциклические кольца, причем указанные кольца могут быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическими. Указанные кольца могут быть такими, как определено в разделе сущность изобретения.
Термин "энантиомерный избыток" или "ее", обычно выражаемый в процентах, определяет избыток одного энантиомера по сравнению с другим. Процент избытка энантиомера, ее = 100(Xr-Xs)/(Xr+Xs), где Xr > Xs. Альтернативно, ее = 100(2Х-1), где X представляет молярную долю преобладающего энантиомера в смеси. Пожалуйста, обратите внимание на то, что Хг и Xs представляют молярную долю (R)-энантиомера и (S)-энантиомера, соответственно, в смеси.
Термин "фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды" включает карбоксилатные соли, соли присоединения аминокислот, сложные эфиры, и амиды, которые находятся в разумном соотношении польза/риск, фармакологически эффективны и пригодны для контакта с тканями пациента, не вызывая нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Указанные соли, сложные эфиры и амиды могут быть, например, СУ-залкил, С3.8циклоалкил, арил, С2-югетероарил или С2-ю
неароматическими гетероциклическими солями, сложными эфирами и амидами. Соли, свободные кислоты и сложные эфиры более предпочтительны, чем амиды у концевой группы
карбоксила/карбоновой кислоты в левой части формулы (I) . Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, также как нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и катионы аминов, таких как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См. например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, включенный сюда для ссылки. Репрезентативные фармацевтически приемлемые амиды настоящего изобретения включают те, что получены из аммиака, первичных Ci-балкиламинов и вторичных ди (С1-6алкил) аминов. Вторичные амины включают фрагменты 5- или 6-членных гетероциклических или гетероароматических колец, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно от 1 до 2 дополнительных гетероатомов. Предпочтительные амиды получают из аммиака, первичных Ci-залкиламинов и ди (С1-2алкил) аминов. Репрезентативные фармацевтически приемлемые сложные эфиры настоящего изобретения включают С^алкил, С5.7циклоалкил, фенил и фенил (Ci-б) алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловый и этиловый сложный эфиры.
В том смысле, как здесь использован термин, все углеводородные радикалы, независимо от того, являются ли они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и независимо от того, циклическими или не циклическими, линейными или разветвленными, и также аналогично все гетероциклические радикалы, причем каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа и одновалентные, двухвалентные и поливалентные радикалы, как указано в контексте. Из контекста будет ясно, что заместителем является алкилен или углеводородный радикал, у
которого удалены, по меньшей мере, два атома водорода (двухвалентный) или удалено больше атомов водорода (поливалентный).
Следует понимать, что радикалы или структурные фрагменты, как здесь указано, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, и циклоалкенил (как ароматический, так и ненасыщенный), а также соответствующие двухвалентные (или поливалентные) радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен, и т.д. Гетерокарбилы включают одновалентные и двухвалентные (или поливалентные) радикалы, содержащие углерод, необязательно водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил, и т.д. Используя "алкил" в качестве примера, следует понимать, что "алкилы" включают замещенные алкилы с одним или более заместителями, например, с 1-5, 1-3, или 2-4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил) или различными (хлорфтор-, хлорбензил- или аминометил-замещенные). Примеры замещенных алкилов включают галогеналкилы (такие как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил, и 3-иодоциклопентил) , гидроксиалкилы (такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкилы (такие как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, и 2-аминопропил), алкилалкилы и т.д. Ди (Сд.-6алкил) аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например,
метилпропиламино и изопропилметиламино, в дополнении к диалкиламино группам, содержащим две одинаковые алкильные группы, таким как диметиламино или диэтиламино.
Подразумеваются только стабильные соединения. Например, если присутствует NRnR12 группа, и R может быть алкенильной группой, причем у двойной связи удален, по меньшей мере, один углерод от азота, чтобы избежать образования енамина. Аналогично, если - (СН2) P-N- (СН2) q- может быть ненасыщенным,
соответствующий атом(атомы) водорода включен(включены) или опущен, как видно в - (СН2) -N= (СН) - (СН2) - или - (СН2) -NH-(СН) = (СН)-.
Если нет других указаний, при наименовании заместителей, таких как X и R3, в молекулах индана и тетралина принята еле дующа я нуме р а ци я.
В том смысле, как здесь использован, термин, если нет других указаний, "апротонный растворитель" означает любой растворитель, который не отдает протон. Подходящие примеры включают, но ими не ограничиваются, ДМФ, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и т.п.
В том смысле, как здесь использован, термин, если нет других указаний, "защитная для азота группа" означает группу, которая может быть присоединена к атому азота, чтобы защитить указанный атом азота от участия в реакции, и которую можно легко удалить после взаимодействия. Подходящие защитные для азота группы включают, но ими не ограничиваются, карбаматы -группы формулы -C(0)0-R, где R представляет, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2-, и т.п.; амиды - группы формулы -C(0)-R' где R' представляет, например, метил, фенил, трифторметил, и т.п.; производные N-сульфонила - группы формулы -S02-R" где R" представляет, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-ил-, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и т.п. Другие подходящие защитные для азота группы можно найти в тексте T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
В том смысле, как здесь использован, термин, если нет других указаний, "защитная группа для карбоновой кислоты" означает группу, которая может быть присоединена к -С(0)0-части
карбоновой кислоты для защиты указанной карбоновой кислоты от участия в реакции, и которую можно легко удалить после окончания реакции. Подходящие группы для защиты карбоновой кислоты включают, но ими не ограничиваются, Сх^алкил, С5. уциклоалкил, фенил, фенилС1-6алкил и т.п. Другие подходящие защитные для карбоновой кислоты группы можно найти в тексте T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
В способе получения соединений формулы (I) , применение настоящего изобретения к смеси энантиомеров соединения формулы (L), практически не содержащей S энантиомера, приводит к получению смеси энантиомеров формулы (I), практически не содержащей S энантиомера.
Аналогично, в способе получения соединений формулы (I) , применение настоящего изобретения к смеси энантиомеров формулы (L), практически не содержащей R энантиомера, приведет к получению смеси энантиомеров формулы (I), практически не содержащей R энантиомера. Предпочтительно, чтобы энантиомерный избыток нужного энантиомера формулы (I) составлял, по меньшей мере, около 90% ее, более предпочтительно, по меньшей мере, около 96% ее, и наиболее предпочтительно, около 99% ее.
Для краткости описания, некоторые представленные здесь количественные выражения не характеризуются термином "около". Следует понимать, что независимо от того, употребляется ли термин "около" недвусмысленно, или нет, каждое указанное здесь количество относится к реальному значению, и оно также относится к приближению к такому приведенному значению, которое может оценить специалист в данной области, включая приближения, связанные с условиями эксперимента и/или измерениями для такого приведенного значения.
Специалисту будет понятно, что, если стадию реакции настоящего изобретения можно осуществить в различных растворителях или в системах растворителей, указанную стадию реакции можно также осуществить в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
Если при осуществлении способов получения соединений в
соответствии с настоящим изобретением получают смесь стереоизомеров, указанные изомеры можно разделить, используя обычные методики, такие как препаративная хроматография. Соединения можно получить в форме рацематов, или индивидуальные энантиомеры можно получить либо используя энантиоспецифический синтез, либо осуществляя их разделение. Соединения можно, например, разделить на их компоненты - энантиомеры, используя стандартные методики, такие как образование диастереоизомерных пар при получении солей с оптически активной кислотой, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить, используя образование диастереоизомерных сложных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральных вспомогательных веществ. Альтернативно, соединения можно разделить, используя хиральную ВЭЖХ колонку.
При осуществлении любых способов получения соединений настоящего изобретения, может оказаться необходимым и/или желательным защитить восприимчивые или реакционноспособные группы любой из рассматриваемых молекул. Это можно осуществить, используя обычные защитные группы, такие как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Защитные группы можно удалить на обычной последующей стадии, используя способы, известные специалистам.
Что касается заместителей, то термин "независимо" означает, что если возможно присутствие более одного такого заместителя, указанные заместители могут быть одинаковы или могут отличаться друг от друга.
Если конкретная группа является "замещенной" (например, фенил, арил, аралкил, гетероарил), указанная группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух заместителей, которые независимо выбирают из списка заместителей.
Термин "субъект" в том смысле, как здесь использован,
относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно, к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество" в том смысле, как здесь использован, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей животного или человека, которая необходима исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, которая включает облегчение симптомов подлежащего лечению заболевания или поражения.
В том смысле, как здесь использован термин "композиция", он охватывает продукт, который включает указанные ингредиенты в указанных количествах, также как любой продукт, который получен прямо или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Далее приводятся сокращения, которые использованы в
описании, в частности в схемах и примерах.
ацетил (т.е. -C(0)-CH3)
ACN или MeCN
ацетонитрил
Alloc
CH2=CHCH2-0-C(0) -
DCE
Дихлорэтан
DCM
дихлорметан
DIPEA или DIEA
диизопропилэтиламин
DMA
Диметилацетамид
ДМФ
N,N-диметилформамид
ДМСО
дим е тил сул ь ф о к сид
% ее
процент энантиомерного избытка
Et3N или TEA
триэтиламин
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
FTIR
ИК с Фурье преобразованием
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
iPrOAc
изопропилацетат
Карл-Фишер (% измеренной воды)
LAH
литийалюминийгидрид
LDA
литийдиизопропиламид
LHMDS
литийбис(триметилсилил)амид
Me OH
метанол
Т.ПЛ.
температура плавления
масс-спектроскопия
MTBE
метил-трет-бутиловый эфир
MTr
2,3,6-триметил-4-метоксифенил-сульфонил
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
Pd(PPh3)4
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
TFA
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
В одном из вариантов настоящего изобретения, в соединении формулы (I) , (а) один из Ri и R2 представляет метил или этил; (Ь) каждый из Ri и R2 представляет метил; (с) Ri и R2, взятые вместе, представляют циклобутил или циклопентил; (d) R3 представляет Н; (е) R4 представляет Н или С2.7алкил; (е) R4 представляет Н или С2.5алкил; (f) R4 представляет этил; (g) R4 представляет Н; (h) п представляет 1; (i) п представляет 2; (j) по меньшей мере, один из R5 и R7 представляет Н; (k) R6 представляет С1.4алкил, галогенметокси, или галогентиометокси (т.е. -S-(галогенметил)); (1) R6 представляет трет-бутил, изопропил, трифторметил, трифторметокси, трифтортиометокси (т.е. -S-CF3) , дифторметокси или диметиламино; (m) R3 представляет Н, R4 представляет С2.7алкил; (n) R4 представляет С2-5алкил; (о) R6 представляет циклопропилметил, изопропил, изобутил, метилэтиламино или диэтиламино; (р) (S) энантиомер в С-2 положении индана или тетралина; (q) (R) энантиомер в С-2 положении индана или тетралина; (г) где Ri5 представляет С1-7алкил, [ди (Сд.-2алкил) амино] (Ci-балкилен) ,
(Ci-залкоксиацил) (С1-6алкилен) , С1.6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил; (s) R6 представляет трифторметилтио или трифторметокси; или (t) любая комбинация вышеуказанных.
В другом варианте настоящего изобретения, соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-илсул:ъфанил} -2-метилпропионовой кислоты;
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-илсул:ьфанил} -2-метилпропионовой кислоты;
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой
кислоты;
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{6-[1-этил-3 -(4-гидроксифенил)уреидо]-5,6,7,8 -тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{6-[(4 -аминофенил)-1-этилуреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты и
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-4-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты.
В другом варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из
2-{6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{б-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты;
2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметилсульфанилфенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты; и
2-метил-2-{2-[1-пропил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}пропионовой кислоты.
В одном из вариантов настоящего изобретения с представляет О. В другом варианте настоящего изобретения п представляет 1 и X присоединен в 5-положении. В еще одном варианте настоящего изобретения п представляет 2 и X присоединен в 6- или 7-положении, предпочтительно в 6-положении.
В одном из вариантов настоящего изобретения, если п
представляет 1 и R3 представляет водород или отличается от водорода и присоединен в 4-, 6- или 7-положении, тогда -Х-С(RiR2)-С(О)-Q группа присоединена в 5-положении. В другом варианте настоящего изобретения, если п представляет 1 и R3 представляет водород или отличается от водорода и присоединен в
4- , 6- или 7-положении, тогда -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении.
В одном из вариантов настоящего изобретения, если п представляет 1 и R3 отличается от водорода и присоединен в
5- положении, тогда -Х-С(RiR2)-С(О)-Q группа присоединена в
6- положении. В другом варианте настоящего изобретения, если п представляет 1 и R3 отличается от водорода и присоединен в
5- положении, тогда -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в
6- положении.
В одном из вариантов настоящего изобретения Q представляет ОРд2 или N(Pg3Pg4) , где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты, что легко понять специалисту в данной области, включая, но ими не ограничивась, Ci-7 алкил, С5.7циклоалкил, фенил, фенилС1-6алкил и т.п.; и Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3-8циклоалкила или арила; альтернативно Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3_югетероарил или С3_ю неароматический гетероцикл, предпочтительно 5- или б-членный гетероцикл или фрагмент гетероароматического кольца, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно от 1 до 2 дополнительных гетероатомов. В другом варианте настоящего изобретения Q представляет ОРд2, где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты.
В одном из вариантов настоящего изобретения Q выбирают из группы, состоящей из гидрокси, незамещенного С1-6алкокси, амино, незамещенного Сх^алкиламино и ди(незамещенный С^алкил)амино. В другом варианте настоящего изобретения Q выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, изопропилокси, н-бутилокси, трет-бутокси, амино, метиламино и диметиламино. В еще одном варианте настоящего изобретения Q представляет С1-6алкокси, где С1-балкокси не замещен амино. В еще одном
варианте настоящего изобретения, Q выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси и трет-бутокси.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (L)
где Q, X, Ri, R2/ R3, п и R4 имеют указанные здесь значения. Соединения формулы (L) можно использовать в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).
Соединения формулы (L) можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 1.
Соответственно, соответствующим образом замещенное соединение формулы (III) ,• известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают реакции (например, защищают) в соответствии с известными способами, с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H, такую как, Alloc (СН2=СНСН2-0-С (О) - ) , ацетил (СН3-С (О) -) , (Сх-4алкил)-С (О) -, и т.п. Например, соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соответствующим образом выбранным защитным реагентом, таким как А11ос-С1 (СН2=СНСН2-0-С (О)-С1) ,
А11ос20 (СН2=СНСН2-ОС(0)-0-С(0)0-СН2СН=СН2) , АсС1 (СНз-С(О)-С1) , Ас20 (СН3-С (О) -О-С(О) -СНз) , и т.п. Если соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с А11ос-С1, или А11ос20, соответствующая защитная группа Рд1 представляет Alloc. Предпочтительно, Рд1 выбирают из Alloc или ацетила.
Соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, н-бутил литий, LDA, LHMDS, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, МТВЕ, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) затем подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении CISO3H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (VII).
Альтернативно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении C1S03H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (VII) где R4 представляет водород.
Соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), таким как Zn, и т.п., в присутствии кислоты, такой как НС1, H2S04, и т.п., в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, и т.п.; или с Zn в присутствии (CH3)2SiCl2 и DMA, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, и т.п.; с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX) .
Альтернативно, если в соединении формулы (VII) Рд1 представляет тозил или МТг, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным
восстановить хлорсульфонильную группу в соединении формулы
(VII) , таким как LiAlH4, и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, таком как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (VIII).
Соединение формулы (VIII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X) такого как NaHC03, Na2C03/ K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XI).
Альтернативно, соединение формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить дисульфид в соединении формулы (VIII), таким как LiAlH4, LiBH4, NaBH4, и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до температуры около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около комнатной температуры, с получением соответствующего соединения формулы
(VIII) , которое предпочтительно не выделяют. Соединение формулы (VIII) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как
TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X) , такого как NaHC03, Na2C03, K2C03, CS2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XI).
Осуществляют преобразование соединения формулы (XI), с получением соответствующего соединения формулы (L). Например, в соединении формулы (XI) удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими, которые раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (L).
Соединения формулы (L) можно альтернативно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 2.
Схема 2
Соответственно, соответствующим образом замещенное соединение формулы (III), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают преобразованию (например, защищают) в соответствии с известными способами, с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H, такую как, Alice (СН2=СНСН2-0-С (О) -) , ацетил (СН3-С(0)-), (С1-4алкил)-С(О)-, и т.п. Например, соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соответствующим образом выбранным защитным реагентом, таким как
Alloc-Cl (CH2=CHCH2-0-C (О) -CI) , Alloc20 (CH2=CHCH2-OC (0)-0-C (О) 0-СН2СН=СН2) , AcCl (СНз-С(О)-CI) , Ас20 (СН3-С (О)-О-С (О)-СН3) , и т.п. Если соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с Alloc-CI, или А11ос20, тогда соответствующая защитная группа Рд1 представляет Alloc. Предпочтительно, Рд1 выбирают из Alloc или ацетила.
Соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1, или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, н-бутиллитий, LDA, LHMDS, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, МТВЕ, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) затем подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении C1S03H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (VII).
Альтернативно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении C1S03H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (VII) где R4 представляет водород.
Соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), таким как Zn, и т.п., в присутствии кислоты, такой как НС1, H2S04, и т.п., в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, и т.п.; или с Zn в присутствии (CH3)2SiCl2 и DMA, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, и т.п.; с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX) .
Альтернативно, если в соединении формулы (VII) Рд1 представляет тозил или МТг, соединение формулы (VII) подвергают
взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу в соединении формулы
(VII), таким как LiAlH4, и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан, и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до температуры около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (VIII).
В соединении формулы (VIII) , в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Альтернативно, соединение формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), таким как LiAlH4, LiBH4, NaBH4, и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, таком как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около комнатной температуры, с получением соответствующего соединения формулы (VIII), которое предпочтительно не выделяют. В соединении формулы (VIII) затем удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими, как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Альтернативно, в соединении формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими
как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Соединение формулы (XII) затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить дисульфид в соединении формулы (XII), таким как LiAIH4, LiBH4, NaBH4 и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, таком как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около комнатной температуры, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин и т.п., или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (L).
Соединения формулы (L) , где R4 отличается от водорода, можно альтернативно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 3.
Схема 3
(XVIII) (Lb)
Соответственно, соответствующим образом замещенное соединение формулы (III), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают ракции (например, защищают) в соответствии с известными способами, с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H, такую как, Alloc (СН2=СНСН2-0-С (О) -) , ацетил (СН3-С(0)-), (С!-4алкил)-С(О) -, и т.п. Например, соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соответствующим образом выбранным защитным реагентом, таким как А11ос-С1 (СН2=СНСН2-0-С (О)-С1) , А110С20 (СН2=СНСН2-ОС(0)-0-С(0)0-СН2СН=СН2) , АсС1 (СНз-С(О)-С1) , Ас20 (СН3-С(О)-О-С(О)-СН3) , и т.п.. Если соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с а А11ос-С1, или А11ос20, соответствующая защитная группа Рд1 представляет Alloc. Предпочтительно, Рд1 выбирают из Alloc или ацетила.
Соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении C1S03H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (Vila) (т.е. соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород).
Соединение формулы (Vila) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (Vila), таким как Zn, и т.п., в присутствии кислоты, такой как HCl, H2S04, и т.п., в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, и т.п.; или с Zn в присутствии (CH3)2SiCl2 и DMA, в апротонном
органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан и т.п.; с получением смеси соответствующего соединения формулы (Villa) (т.е. соответствующего соединения формулы (VIII), где R4 представляет водород) и соответствующего соединения формулы (1Ха) (т.е. соответствующего соединения формулы (1Ха), где R4 представляет водород).
В соединении формулы (Villa), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (1Ха) удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) (т.е. соответствующего соединения формулы (XIII) где R4 представляет водород) . Соединение формулы (ХШа) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), NaHC03, Na2C03, K2C03/ CS2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (La) (т.е. соответствующего соединения формулы (L) где R4 представляет водород).
Альтернативно, соединение формулы (1Ха), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить дисульфид в соединении формулы (1Ха), таким как LiAlH4, LiBH4, NaBH4) и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до температуры около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре около комнатной, с получением соответствующего соединения формулы
(Villa). Соединение формулы (Villa) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п. или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X) , NaHCO, Na2C03, K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Х1а) (т.е. соответствующего соединения формулы (XI) где R4 представляет водород). Затем осуществляют реакцию соединения формулы (Х1а), с получением соответствующего соединения формулы (La). Например, в соединении формулы (Х1а) удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 1973 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (La).
Альтернативно, в соединении формулы (1Ха), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, такими как раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Pressm 197 3 и T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, с получением соответствующего соединения формулы (ХПа) (т.е. соответствующего соединения формулы (XII) где R4 представляет водород) . Соединение формулы (ХПа) затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить дисульфид в соединении формулы (ХПа) , таким как LiAlH4, LiBH4, NaBH4 и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан, и т.п., при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около
комнатной температуры, с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) (т.е. соответствующего соединения формулы (XIII) где R4 представляет водород) . Соединение формулы (ХШа) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X) , такого как NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (La).
Соединение формулы (La) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличен от водорода, и где J представляет Br, С1, или I, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как NaH, н-бутил литий, LDA, LHMDS, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, МТВЕ, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Lb).
Альтернативно, соединение формулы (La) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (La) , где R4b выбирают из (С^линейный алкилен) R15 или (линейный С1-4алкилен) R16, В присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., или в присутствии неорганического основания, такого как NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XVIII); соединение формулы (XVIII) затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVIII), таким как боран, и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан,
МТВЕ, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Lb) .
Соединения формулы (L) где R4 отличается от водорода, (Ci линейный алкилен)Н15 или (линейный Сцалкилен) R16 можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 4.
Схема 4
(Lc)
Соответственно, соответствующим образом замещенное соединение формулы (III), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)0-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), где R4b выбирают из (Ci-4 линейный алкилен^15 или (линейный С!-4алкилен) Ri6, например хлорангидрида формулы Cl-C(0)-R4b, симметричного ангидрида формулы R4b-C (О)-0-С (О)-R4b, и т.п., в присутствии органического основания, предпочтительно основания третичного амина, такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., в апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, диоксан, этилацетат и т.п.; или в присутствии органического или неорганического основания, такого как NaOH, КОН, Na2C03, NaHC03, К2С03, КНС03/ TEA, DIPEA, пиридин, и т.п., в смеси апротонного растворителя и воды, с получением соответствующего соединения формулы (XIV).
Соединение формулы (XIV) подвергают взаимодействию с C1S03H, необязательно в полярном органическом растворителе, который инертен в отношении C1S03H, таком как DCM, DCE, ацетонитрил, ДМФ, с получением соответствующего соединения формулы (XV).
Соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (XV), таким как Zn, и т.п., в присутствии кислоты, такой как НС1, H2S04, и т.п., необязательно в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, и т.п.; или с Zn в присутствии (CH3)2SiCl2 и DMA, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, и т.п., с получением смеси соединения формулы (XVI) и соединения формулы (XVII).
Специалисту будет понятно, что, если соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу и амидную группу в соединении формулы (XV), таким как LiAlH4, и т.п., в органическом растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, таком как ТГФ, диоксан, и т.п., при
температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре около температуры кипения с обратным холодильником, затем соединение формулы (XV) подвергают реакции, с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) в одну стадию.
Соединение формулы (XVI), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVII) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить амид в соединении формулы (XVI), таким как LiAlH4, боран, и т.п., в апротонном растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) (т.е. соответствующего соединения формулы (XIII) где R4 отличается от водорода). Если восстанавливающим агентом является LiAlH4, соединение(соединения) восстанавливают при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре около комнатной.
Альтернативно, соединение формулы (XVII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVI) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, который способен восстановить амид в соединении формулы (XVII) и дисульфид в соединении формулы (XVII), таким как LiAlH4, боран, и т.п., в апротонном растворителе, который инертен в отношении восстанавливающего агента, такого как ТГФ, диоксан, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) . Если восстанавливающим агентом является LiAlH4,
соединение(соединения) восстанавливают при температуре в интервале от около комнатной температуры до около температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно около комнатной температуры.
Соединение формулы (ХШЬ) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии
органического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как TEA, DIPEA, пиридин, и т.п. или в присутствии неорганического основания, которое инертно в отношении соединения формулы (X), такого как NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2C03, и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил, метанол, этанол, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Lc) (т.е. соответствующее соединение формулы (L) где R4 выбран из (линейного С2.5алкилена) R15 или (линейного С2.5алкилена) R16) .
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединений формулы (I)
где Ri, R2, X, R3, n, R4, с, R5, R6 и R7 имеют указанные здесь значения. Соединения формулы (I) можно использовать в качестве агонистов PPAR альфа, более конкретно в качестве селективных агонистов PPAR альфа. Агонисты PPAR альфа можно использовать для лечения, предотвращения или ингибирования развития одного или более из следующих состояний или заболеваний: гиперлипидемии в фазе I; до клинической гиперлипидемии; гиперлипидемии в фазе II; гипертензии; CAD (заболевания коронарной артерии); коронарной болезни сердца; гипертриглицеридемии; снижения в сыворотке уровней липопротеинов низкой плотности (LDL), IDL, и/или малой плотности LDL и других атерогенных молекул, или молекул, которые вызывают атеросклеротические осложнения, тем самым, уменьшая сердечно-сосудистые осложнения; повышения в сыворотке липопротеинов высокой плотности (HDL); снижения в сыворотке уровней триглицеридов, LDL, и/или свободных жирных кислот; и/или снижения FPG/HbAlc.
Более конкретно, соединение формулы (I) можно получить, взаимодействием соответствующим образом замещенного соединения
формулы (L) с соответствующим образом замещенным изоцианатом, соединением формулы (XIX)
в соответствии с известными способами. Специалисту будет понятно, что, при взаимодействии соединения формулы (L) с соответствующим образом замещенным изоцианатом, соединением формулы (XIX), может оказаться необходимым или желательным защитить реакционноспособные группы в соединении формулы (L), в соответствии с известными способами. Например, может оказаться необходимым или желательным защитить карбоновую кислоту или амид в соединении формулы (L) , если Q представляет ОН или NH2, соответственно. Специалисту будет также понятно, что, если в соединении формулы (L) Q представляет OPg2 NH или N(Pg3Pg4), соединение формулы (L) подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным изоцианатом, соединением формулы (XIX), в соответствии с известными способами, с получением промежуточного соединения, у которого затем удаляют защитные группы в соответствии с известными способами, с получением соответствующего соединения формулы (I).
В одном из вариантов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (L) , где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, Q представляет ОН или ОРд2, -Х-С (RiR2)-С (О)-Q присоединен в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил. В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (L) где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, -Х-С(RiR2)-С (О)-Q присоединен в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
В другом варианте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически
(XIX),
приемлемой соли, Ci-6 сложного эфира или Са.6амида, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, где -Х-С (RiR2)-С (О)-ОН присоединен в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (Le)
где Оъ выбирают из группы, состоящей из С1.6алкокси, где Ci-балкокси не замещен амино. Предпочтительно, Оь представляет незамещенный Ci-балкокси, более предпочтительно, Оь выбирают из группы, состоящей из метокси, этокси и трет-бутокси.
Более конкретно, соединение формулы (Le) можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 5.
Схема 5
Соответственно, соединение формулы (Ld) подвергают взаимодействию с (S)-2-(4-гидроксиоенокси)пропионовой кислотой, в спирте, таком как метанол, этанол, и т.п., предпочтительно, этанол; или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35°С до около 0°С, с получением соответствующей (R,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XX).
(R,S) диастереоизомерную соль, соединение формулы (XX), подвергают взаимодействию с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН, Na2C03, К2С03, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Le).
Предпочтительно, соединение формулы (Le) получают с энантиомерным избытком в интервале от около 70% ее до около 90% ее. Специалисту будет понятно, что если необходим больший процент ее, диастереоизомерную соль соединения формулы (Le) можно затем снова суспендировать в органическом растворителе, или перекристаллизовать из органического растворителя, такого как метанол, этанол, ацетон, и т.п.
Соединение формулы (Le) альтернативно можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 6.
Схема 6
О (Le)
Соответственно, соединение формулы (Ld) подвергают взаимодействию с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой, в ацетоне, при температуре, выше чем около 35° С, предпочтительно при температуре выше чем около 4 5°С; или в ТГФ при температуре около комнатной; с получением соответствующей (R,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI).
(R,R) диастереоизомерную соль, соединение формулы (XXI), подвергают взаимодействию с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН, Na2C03, К2С03, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Le).
Предпочтительно, соединение формулы (Le) получают с энантиомерным избытком в интервале от около 70% ее до около 90% ее. Специалисту будет понятно, что если необходимо получить более высокий % ее, диастереоизомерную соль соединения формулы (Le) можно затем снова суспендировать в органическом растворителе или перекристаллизовать из органического растворителя, такого как метанол, этанол, ацетон и т.п.
Специалисту будет понятно далее, что S-энантиомер соединения формулы (Ld), соединение формулы (Lf)
можно получить аналогично, взаимодействием соединения формулы (Ld) с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой, в спирте, таком как метанол, этанол, и т.п., предпочтительно этанол; или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35°С до около 0°С, с получением соответствующей (S,R) диастереоизомерной соли, которую затем подвергают
взаимодействию с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН, Na2C03, К2С03, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
Альтернативно, S-энантиомер соединения формулы (Ld) (т.е. соединение формулы (Lf)) можно получить, взаимодействием соединения формулы (Ld) с (S)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой
кислотой, в ацетоне, при температуре выше чем около 35°С, предпочтительно при температуре выше чем около 45°С; или в ТГФ при температуре около комнатной; с получением соответствующей (S,S) диастереоизомерной соли, которую затем подвергают взаимодействию с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН, Na2C03, К2С03, и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
Настоящее изобретение относится далее к новой кристаллической соли соединения формулы (На)
осрз (На)
более конкретно, к кристаллической N,N'-дибензилэтилендиаминовой (бензатиновой) соли соединения формулы (На). Одним из вариантов настоящего изобретения является кристаллическая N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль соединения формулы (На), где отношение соединения формулы (На) к N,N'-дибензилэтилендиамину составляет 1:1.
Кристаллическая бензатиновая соль соединения формулы (На) может быть охарактеризована основными пиками дифракции рентгеновских лучей, перечисленными в таблице 1 далее. Дифракционную картину рентгеновских лучей получают следующим образом. Кристаллическую бензатинозую соль соединения формулы (На) помещают в традиционный держатель для рентгеновских исследований. Используя детектор X-Celerator, осуществляют сканирование образца от 3 до 35°29 с шагом 0,0165°29 и промежуток времени за шаг составляет 10,16 сек. Эффективная скорость сканирования составляет 0,2067°/сек. Используют следующие инструментальные параметры напряжения и тока: 45 кВольт и 40 мА.
69-1
17,929
4,9475
20, 77
18,048
4,9151
14, 20
19,038
4,6618
100,00
19,2656
4,6072
26, 28
20,325
4,3694
10, 65
21,943
4,0508
16, 85
22,190
4,0063
18, 63
22,330
3,9815
12, 37
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способ получения бензатиновой соли соединения формулы (На). Конкретнее, соединение формулы (На) взаимодействует с N,N'-дибензилэтилендиамином в апротонном растворителе, таком как изопропилацетат, этилацетат, МТВЕ, и им подобные, предпочтительно, в изопропилацетате, предпочтительно, при температуре менее, чем примерно 5°С, предпочтительнее, при температуре в диапазоне от примерно 5°С до примерно -5°С, давая соответствующую N,N'-дибензилэтилендиаминовую (бензатиновую) соль соединения формулы (На) .
Следующие примеры представлены для содействия пониманию изобретения и не предназначены и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение, изложенное в формуле изобретения, которая следует ниже.
Пример 1 N-индан-2-илацетамид
К охлажденной смеси 2-аминоиндана (1,2 моль, 160,00 г) в этилацетате (1019 мл) примерно при 5-7°С добавляют раствор Na2C03 (2,4 моль, 254,65 г) в воде (1528 мл) при перемешивании, с последующим медленным добавлением раствора ацетилхлорида (1,32 моль, 109,19 г) в течение 2 ч. Реакционную температуру поддерживают ниже 10°С, регулируя скорость добавления. Во время добавления образуется суспензия. После добавления ацетилхлорида смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и отфильтрованный осадок промыва.ют водой (200 мл) , EtOAc
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-2
(200 мл), и сушат на воздухе в течение 48 ч. Первую порцию продукта получают в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Фильтрат помещают в делительную воронку и водный слой отделяют. Органический слой однократно промывают водой (500 мл) и однократно солевым раствором (500 мл) . Этилацетатный слой выпаривают в вакууме до половины его первоначального объема и затем разбавляют гептаном (1000 мл) при перемешивании для получения белой суспензии. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и промывают дважды порциями гептана (300 мл). Вторую часть продукта получают в виде белого кристаллического твердого вещества.
Т.плавления 127-129°С.
ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7,13 (м, 4Н) , 6,99 (шир.д, 1Н) , 4,57 (м, 1Н), 3,19 (дд, J=16,l, 7,3 Гц, 2Н), 2,78 (дд, J=16,0, 5,1 Гц, 2Н), 1,85 (с, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 170,7, 141,4, 127,01, 125,1, 51,0, 41,2, 23,5.
MS, (ESI): m/z 176,2 (МН+) .
Элементный анализ для CnHi3NO:
Рассчитано: С, 75,40; Н, 7,48; N, 7,99
Обнаружено: С, 75,13; Н, 7,73; N, 7,96.
Пример 2
2-ацетиламиноиндан-5-сульфонилхлорид
В 3-горлую стеклянную реакционную колбу емкостью 2 л, оборудованную мешалкой, конденсатором и термопарой, капельной воронкой 500 мл и впуском для азота, добавляют ДГ-ацетил-2-аминоиндан (0,96 моль, 167,70 г) и ацетонитрил (490 мл). Реакционную смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане примерно до 3-5°С и медленно добавляют C1S03H (3,83 моль, 440 г) . Первые 30% реагента добавляют в течение 30 мин,
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-3
поддерживая реакционную температуру ниже 15 °С. Ледяную баню затем удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Остающиеся 7 0% реагента добавляют в течение 30 мин, и в конце добавления температура реакционного раствора поднимается до 80°С. Желтый реакционный раствор перемешивают при 50°С в течение примерно 20 ч. Реакционный раствор охлаждают до 30°С и медленно выливают в интенсивно перемешиваемую смесь льда (1620 г), воды (945 мл) и ацетонитрила (135 мл) в ледяной бане в течение примерно 10-15 мин. Температура гасящей смеси падает с 5°С до -6°С. Белое твердое вещество выпадает в осадок, и смесь перемешивают примерно при 0-5°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и суспендируют 4 раза в холодной смеси воды (4x300 мл) . рН последней суспензии составляет примерно 2-3. Затем твердое вещество суспендируют в холодном ацетоне (300 мл) (5-7°С) , собирают фильтрацией и окончательно промывают холодным ацетоном (200 мл). Твердый продукт сушат на воздухе в течение 4 ч с последующей сушкой в вакуумной печи при комнатной температуре в течение 4 8 ч. Продукт получают в виде твердого вещества белого цвета. Т.плавления 158-160°С
аН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 8, 53 (шир.с, 1Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4,45 (шир.м, 1Н) , 3,15 (м, 2Н) , 2,77 (дд, J=16,2, 5,7 Гц, 2Н) , 1,85 (с, ЗН) .
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 169,6, 145,3, 142,3, 140,9, 123,9, 123,7, 121,6, 50,2, 38,6, 38,4, 22,2.
MS, (ESI): m/z 274,0 (МН+)
Элементный анализ для CiiHi2ClN03S • 0, 1Н20:
Рассчитано: С, 47,95; Н, 4,47; С1, 12,87; N, 5,09; S, 11,64;
KF, 0,66%
Обнаружено: С, 47,61; Н, 4,49; С1, 12,50; N, 5,13; S, 11,50;
KF, 0,67%
Пример 3
N-(5-меркаптоиндан-2-ил)ацетамид
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-4
Суспензию цинка (22,94 г, 0,35 моль) и 2-ацетиламиноиндан-5-сульфонилхлорида (93% масс.) (29,45 г, 0,10 моль) в ацетонитриле (200 мл) в 4-горлой колбе с круглым дном емкостью 1 л, оборудованной конденсатором, термометром и капельной воронкой и механической мешалкой,, нагревают примерно до 5060°С. Источник нагревания удаляют, и в теплую суспензию медленно в течение 1 ч добавляют концентрированную НС1 (59,20 г, 0,60 моль). Скорость добавления регулируют для поддержания реакционной температуры примерно в промежутке 7075°С. В ходе добавления НС1 наблюдают легкое выделение газа (Н2) . Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 30-36°С в течение 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь фильтруют в одногорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл через фриттованную стеклянную воронку для удаления остатка Zn. Реакционную колбу промывают EtOAc (25 мл) . Смесь концентрируют на роторном испарителе при пониженном давлении примерно при температуре бани 45-50°С для удаления большей части органических растворителей. Концентрированный водный раствор смешивают с EtOAc (150 мл) с последующим добавлением Н20 (75 мл). После перемешивания в течение 15 мин слои разделаются. Органический слой промывают 4 раза Н20 (3x75 мл) . После разделения слоев органический слой концентрируют на роторном испарителе при 60°С до 1/4 его первоначального объема (примерно 40 мл) . Большую часть осажденного твердого вещества растворяют кипячением в сосуде с обратным холодильником. Затем смесь разбавляют МТВЕ (75 мл) . Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Твердый продукт собирают вакуумной фильтрацией, промывают МТВЕ (20 мл), сушат в атмосфере азота в течение 4 ч, затем в вакуумной печи примерно при 40-45°С в течение 24 ч. Продукт получают в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Т.плавления 128-129,5°С
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-5
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 8,12 (шир.д, J=6,6 Гц, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 7,08 (шир.с, 2Н) , 5,18 (с, 1Н) , 4,41 (м, 1Н) , 3,09 (м, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 1,79 (с, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 168,9, 142,4, 138,2, 129,2, 126,6, 125,0, 124,8, 49,9, 38,9, 33,5, 22,5.
MS, (ESI): m/z 208,2 (МН+)
Элементный анализ для CnHi3NO?!:
Рассчитано: С, 63,73; Н, 6,32; N, 6,76; S, 15,47 Обнаружено: С, 63,48; Н, 6,50; N, 6,64; S, 15,56.
Пример 4
N-[5-(2-ацетиламиноиндан-5-илдисульфанил)индан-2-ил]ацетамид
К суспензии цинка (28,, 60 г, 0,44 моль) и 2-ацетиламиноиндан-5-сульфонилхлорида (40,00 г, 0,146 моль) в ацетонитриле (400 мл) в трехгорлой колбе с круглым дном, оборудованной магнитной мешалкой, капельной воронкой и термометром, добавляют раствор дихлордиметилсилана (44,2 мл, 0,365 моль) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре в течение 1ч. В течение добавления температуру реакционной смеси повышают до 66°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и образуется некоторое количество твердого вещества.
THF (100 мл) добавляют для растворения суспензии и избыток Zn удаляют декантацией и промывают (20 мл). Неочищенный раствор ACN/THF экстрагируют гептаном (3x3 00 мл) для удаления силановых побочных продуктов. Слой ACN/THF концентрируют и повторно растворяют в EtOAc (300 мл) и Н20 (150 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и слои разделяются. Органический слой промывают Н20 (2x200 мл), солевым раствором (200 мл) , и затем концентрируют до половины первоначального объема. Раствор разбавляют толуолом (2 00 мл) и снова концентрируют для удаления всего EtOAc. Суспензию в толуоле нагревают до 90°С в течение 15 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-6
Твердый продукт собирают вакуумной фильтрацией, промывают толуолом (20 мл) , сушат на воздухе в течение 2 ч и дополнительно сушат в вакуумной печи при 60°С в течение 2 дней. Продукт получают в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Т.плавления 165-1б8°С (размягчается при 137°С) ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 8,13 (д, J=7,7 Гц, 2Н) , 7,38 (с, 2Н), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,22 (д, J=7,7 Гц, 2Н) , 4,42 (шир.м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,71 (дд, J=16,2, 5,3 Гц, 4Н), 1,78 (с, 6Н).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 168,8, 142,9, 141,4, 133,7, 126,1, 125,3, 124,0, 49,9, 38,9, 33,6, 22,5. MS, (ESI): m/z 413,1 (МН+)
Пример 5
трет-Бутил 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионат
N-(5-меркаптоиндан-2-ил)ацетамид (330,0 г, 1,59 моль) растворяют в теплом THF (1,65 л) при 50°С. Затем раствор медленно добавляют к раствору LAH (1М в THF) (2,385 л, 2,385 моль) примерно при 60-66°С в течение 25 мин для обеспечения возможности осторожного нагревания в сосуде с обратным холодильником и медленного выделения газа. После добавления светло-желтую суспензию перемешивают в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают примерно до 5-7°С на бане лед-вода. Реакцию гасят медленным добавлением метанола (203,7 г, 6,36 моль) в атмосфере азота, и температуру реакционной смеси поддерживают ниже 25°С подбором скорости добавления. После гашения полученную зеленую суспензию охлаждают до 5-7°С и обрабатывают трет-бутил-2-бром-2-метилпропионатом (354,7 г, 1,59 моль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и затем сохраняют при перемешивании при комнатной температуре в
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-7
течении 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают медленным добавлением последовательно Н20 (90,6 мл) и 15% водного NaOH (90,6 мл). Полученное в виде гранул твердое вещество удаляют вакуумной фильтрацией через 3-литровую шероховатую фриттованную воронку, выстланную целитным ускорителем фильтрации. Отфильтрованный осадок промывают дважды THF (2x500 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме для удаления примерно 70-80% THF. Отфильтрованный осадок суспендируют в EtOAc (2 л) и перемешивают в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через 3-литровую шероховатую фриттованную воронку. Фильтрат объединяют с неочищенным: концентрированным раствором THF, полученным выше. Объединенные органические слои промывают Н20 (2 л) . После разделения слоев органический слой концентрируют в вакууме при 50 "С для удаления большинства летучих веществ. Концентрированный раствор разбавляют безводным этанолом (800 мл) и повторно концентрируют с получением пурпурного масла. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS, (ESI): m/z 336,1 (МН+)
Пример 6
(S) -2-(4-гидроксифенокси)пропионовая кислота
К (R)-2-хлорпропионовой кислоте (200 г, 1,81 моль) добавляют раствор 50% NaOH (147,4 г, 1,84 моль) в воде (520 мл) при внутренней температуре ниже 25°С. В другой колбе смешивают воду (800 мл) и гидрохинон (811,8 г, 7,38 моль). К смеси воды/гидрохинона добавляют 50% NaOH (1179,6 г, 14,71 моль), затем добавляют указанный выше раствор натриевой соли (R)-2-хлорпропионата, поддерживая внутреннюю температуру ниже 55°С. Реакционную смесь нагревают примерно до 55-60°С в течение еще 2 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С. К реакционной смеси добавляют концентрированную НС1 (1090 мл, 13,28 моль),
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-8
поддерживая температуру на уровне 15-30°С для доведения рН до примерно 4,3. Избыток твердого гидрохинона удаляют экстракцией метилизобутилкетоном 3 раза (1200 мл, 200 млх2). Полученный водный слой дополнительно подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 (140 мл, 1,7 моль). Большая часть (S)-2-(4-
гидроксифенокси)пропионовой кислоты становится в этот момент твердой. Затем (S)-2 -(4-гидроксифенокси)пропионовую кислоту экстрагируют в изопропилацетат (800 мл и 400 мл) . К раствору изопропилацетата добавляют воду (325 мл) и изопропилацетат удаляют азеотропически. рН водного раствора доводят до примерно 2,2 50% NaOH, затем медленно охлаждают до 20°С. Неочищенное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают небольшим количеством воды. Неочищенное твердое вещество перекристаллизуют из воды (230 мл) для выхода указанного в заголовке соединения в виде белого гранулярного твердого вещества с 100% ее (энантиомерный избыток).
Т.плавления 139-140°С
Оптическое вращение: [a]20D = -38,5 (с 1,0, МеОН)
MS: m/z (ESI-) : 181,12 (М-Н)", m/z (ESI + ) : 204,96 (M+Na)+
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 8 12,85 (шир.с, 1Н) , 8,95 (шир.с,
1Н), 6,68 (м, 4Н), 4,62 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 1,44 (д, J=6,8 Гц,
ЗН) .
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 8 173,8, 151,9, 150,6, 116,4, 116,0, 72,7, 18,7.
FTIR (КВг): 3211 (шир.), 1716, 1516, 1454, 1416, 1377, 1330, 1263, 1233, 1176, 1136, 1098, 1045, 946, 918, 861, 826, 766, 712, 697, 673, 638, 563, 508 см"1.
Элементный анализ для C9Hi0O4:
Рассчитано: С: 59,34 Н: 5,93
Обнаружено: С: 59,24 Н: 5,83.
Пример 7
(R)-(-)-трет-Бутил-2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионат. Соль (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой
кислоты
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-9
Раствор (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислоты (46,7 г) в 95% EtOH (200 мл) нагревают примерно до 30-35°С. К раствору добавляют раствор неочищенного темно-пурпурного масла, полученного в примере 5 выше (94,5 г, 0,25 моль, чистота 8 9%) в 95% EtOH (227 мл). После добавления смесь перемешивают и охлаждают до 0°С со скоростью менее чем 5°С/ч. Затем суспензию перемешивают при 0°С в течение 2 ч, твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией.
Неочищенное твердое вещество с 86% ее растворяют в 95% этаноле (165 мл) при 60°С. Раствор медленно охлаждают до 20°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией для выхода продукта в виде гранулярного твердого вещества белого цвета с 99,5% ее.
Т.плавления 145,6-147,0°С
Оптическое вращение: [a]20D = -22,8 (с 1,0, МеОН) .
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 7,26 (м, ЗН) , 6,62 (м, 4Н) , 4,35 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 3,14 (м, J=7,2 Гц, 1Н), 2,87 (дд, J=6,7 Гц, 16,3 Гц, 2Н), 2,76 (кв, J=7,3 Гц, 2Н) , 1,36 (с, 9Н) , 1,35 (с, 6Н) , 1,34 (д, J=6,8 Гц, ЗН) , 1,10 (т, J=7,3 Гц, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 175,8, 172,4, 151,5, 151,2, 142,3, 141,3, 135,5, 132,9, 129,4, 125,0, 115,9, 115,7, 80,7, 74,8, 57,4, 51,2, 41,0, 36,4, 27,8, 26,1, 19,3, 12,3.
FTIR (КВг): 2980, 2934, 1717, 1629, 1576, 1510, 1458, 1405, 1368, 1279, 1257, 1230, 1148, 1121, 1101, 1044, 848, 830, 801, 758, 679, 643, 525 см"1.
Элементный анализ для C28H39NOsS • 0 , 43 EtOH: Рассчитано: С: 64,19, Н: 7,66, N: 2,13, S: 5,49 Обнаружено: С: 64,12, Н: 7,87, N: 2,18, S: 5,89.
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-10
Пример 8
(R)-(-)-трет-Бутил-2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-
метилпропионат
Диастереомерную соль, полученную в примере 7 выше (357 г, 0,635 моль), загружают в смесь изопропилацетата (2 л) и 50% NaOH (102 г, 1,28 моль) в воде (0,8 л). Смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. После удаления нижнего водного слоя слой изопропилацетата промывают водой 3 раза до тех пор, пока рН водной фазы составит примерно 7. Органический слой концентрируют при 60°С для удаления примерно 3/4 изопропилацетата. Добавляют 1 л свежего изопропилацетата, и количество остаточной воды в растворе анализируют KF. Раствор непосредственно используют для следующей стадии.
Аналитический образец получают в виде прозрачного масла простой концентрацией небольшого количества неочищенного раствора.
Оптическое вращение: [a]20D= -17,1 (с 1,0, МеОН) . MS, (APCI) : m/z 336,3 (МН+) .
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 7,26 (с, 1Н) , 7,19 (м, 2Н) , 3,50 (п, J=6,8 Гц, 1Н), 3,04 (дт, J=16 Гц, 6,5 Гц, 2Н) , 2,64 (м, 2Н) , 2,57 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 1,36 (с, 9Н) , 1,34 (с, 6Н) , 1,01 (т, J=7,0 Гц, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5 172,0, 143,8, 142,8, 134,5, 132,6, 128,2, 124,6, 80,2, 59,2, 50,7, 41,7, 39,3, 27,4, 25,7, 15, 2 .
FTIR (ReactIR, чистый): 2971, 2933, 2838, 1721, 1474, 1461, 1385, 1366, 1343, 1275, 1256, 1146, 1121, 1036, 1009, 942, 847, 820, 752, 706 см"1.
Элементный анализ для Ci9H29N02S:
Рассчитано: С, 68,02; Н, 8,71; N, 4,17; S, 9,56 Обнаружено: С, 67,94, Н, 8,93, N, 4,09, S, 9,54.
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
69-11
Пример 9
(R)-( + )-трет-Бутил-2-(2 - [1-этил-З - (4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-
метилпропионат
ИЗМЕНЕННАЯ СТРАНИЦА
Таблица 1
XRD - Соединение формулы (На) Соль бензатина_
Положение [°29]
d-расстояние [А]
Относительная интенсивность [%]
6,3894
13,8336
17,39
8,0423
10,9938
13,38
12,157
7,2803
19, 22
16,012
5,5354
15, 74
К раствору трет-бутил 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионата (182 г, 0,544 моль) добавляют 4-(трифторметокси)фенилизоцианат (115 г, 0,556 моль), и температуру реакции поддерживают около 15-20°С. После добавления прозрачный раствор перемешивают в течение 15 минут при температуре около 15-20°С. Раствор используют на следующей стадии непосредственно.
Аналитический образец получают в виде твердого вещества белого цвета, просто концентрируя небольшое количество сырого раствора.
Т.плавления 95,4-97,8°С.
Оптическое вращение: [a]20D= +3,4 (с 1,0, МеОН) . MS (APCI): m/z 280,2(30%), 306,2(100%), 437,3(50%), 483,1(20%).
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 8, 48 (с, 1Н) , 7,61 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,27 (м, 5Н), 4,91 (п, J=8,2 Гц, 1Н), 3,37 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н) , 1,36 (с, 6Н) , 1,09 (т, J=6,8 Гц, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 15,5, 26,1, 27,8, 36,6, 38,4, 51, 2, 56, 8, 80, 7, 120, 6 (кв., J=225 Гц, 0CF3) , 121,4, 121,5,
124,9, 129,1, 132,8, 135,3, 140,2, 142,3, 143,0, 143,3, 154,9, 172,5.
FTIR(KBr): 3297, 2974, 2933, 1724, 1636, 1605, 1511, 1419, 1369, 1270, 1229, 1198, 1148, 1122, 845, 817, 756, 561 см"1. Элементный анализ для C27H33F3N2O4S:
Рассчитано: С, 60,21; Н, 6,18; N, 5,20; F, 10,58; S, 5,95 Найдено: С, 59,87; Н, 6,22; N, 5,08; F, 10,86; S, 5,94
Пример 10
(R)-(+)-2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
К раствору трет-бутил 2-{2-[1-этил-З-(4-
трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метил-пропионата (288 г, 0,534 моль) добавляют раствор серной кислоты (535 г, 5,34 моль) в изопропилацетате (0,7 л), поддерживая при этом температуру реакции около 15-20°С. Прозрачный раствор перемешивают при 15°С в течение 1 часа после добавления. К реакционной смеси добавляют холодную воду (0,94 л). После удаления кислотного водного слоя, изопропилацетатный слой промывают до тех пор, пока значение рН водного слоя не достигает 3. Раствор используют на следующей стадии без выделения.
Аналитический образец получают в виде пены белого цвета, просто концентрируя небольшое количество сырого раствора. Т.плавления 57°С.
Оптическое вращение: [a]20D= +7,7 (с 1,0, МеОН) . MS (APCI) : m/z: 483,1 (МН+) .
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 12,43 (ушир.с, 1Н) , 8,49 (с, 1Н), 7,61 (д, J=9,5, 2Н), 7,27 (м, 5Н), 4,91 (п, J=8,4 Гц, 1Н),
3,39 (м, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 1,38 (с, 6Н) , 1,10(т, J=6, 9 Гц, ЗН) .
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), 5 175,2, 154,9, 143,2, 143,0, 142,3, 140,2, 135,1, 132,6, 129,4, 125,0, 121,5, 121,3, 120,6 (кв., J=255 Гц, OCF3) , 56,8, 51,0, 38,4, 36,5, 26,0, 15,5.
FTIR(KBr) : 3395, 2977, 2935, 1703, 1641, 1511, 1420, 1265, 1200, 1161, 1016, 841, 815, 755 см"1.
Элементный анализ для C23H25F3N2O4S:
Рассчитано: С, 57,25; Н, 5,22; N, 5,81; F, 11,81; S, 6,65 Найдено: С, 57,00; Н, 5,47; N, 5,41; F, 11,75; S, 6,23.
Пример 11
(R)-(+)-2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота, соль N,N'-
дибензилэтилендиамина
Приготовление затравки:
N,N'-дибензилэтилендиамин (0,26 г, 1,08 ммоль) добавляют к трет-бутилметиловому эфирному раствору 2-{2-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты (0,52 г, 1,08 ммоль). К полученному мутному раствору добавляют iPrOAc. Раствор хранят в холодильнике в течение ночи (примерно 20 часов). Выпавшую в осадок твердую часть собирают фильтрованием. Результаты анализа ХН ЯМР и измерения температур плавления выделенного твердого вещества подтверждают образование соли с молярным отношением 1:1 кислоты и N,N1 -дибензилэтилендиамина.
Получение соли:
Раствор 2-{2-[1-этил-З-(4
трифторметоксифенил)уреидо]индан-5-илсульфанил}-2-метил-пропионовой кислоты (218,51 г, 0,453 моль) в изопропилацетате (859 мл) охлаждают до температуры от около -5 до 0°С и добавляют N,N'-дибензилэтилендиамин (112 г, 0,453 моль) в течение 1 часа. Внутреннюю температуру реакции поддерживают ниже 0°С. К раствору добавляют гептан (513 мл) до тех пор, пока раствор не становится мутным. При перемешивании добавляют затравку. Мутная смесь превращается в однородную суспензию в течение 1 часа. Затем добавляют дополнительную порцию гептана (60 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляют следующую порцию гептана (180 мл). Суспензию перемешивают в течение ночи (18 часов) при 0°С.
Твердую часть отфильтровывают и промывают охлажденной смесью iPrOAc/гептан (1/2, 90 мл) . Твердую часть сушат на воздухе при комнатной температуре в течение ночи, получая твердый продукт с 99,1% ее.
Т.плавления 99-102°С.
Оптическое вращение: [a] 20D = +7,7 (с 1,0, МеОН) . MS (APCI) : m/z 483,8 (МН+).
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 8, 54 (с, 1Н) , 7,63 (м, 2Н) , 7,28 (м, 15Н), 6,99 (ушир.с, ЗН), 4,91 (п, J=8,5 Гц, 1Н) , 3,80 (с, 4Н), 3,37 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,05 (д, J=7,6 Гц, 4Н), 2,77 (с, 4Н), 1,33 (с, 6Н), 1,09 (т, J=6,9 Гц, ЗН).
13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), 8 176,6, 154,9, 142,9, 142,1, 141,9, 140,3, 138,8, 134,7, 132,2, 131,3, 128,8, 128,5, 127,4, 124, 7, 121, 4, 121, 4, 120,2 (кв., J=255 Гц, OCF3) , 56,8, 52,9, 52,2, 46,7, 38,3, 36,5, 36,4, 27,3, 15,5.
FTIR (КВг) : ЗЗЮ(шир), 2972, 2849, 1638, 1606, 1539, 1510, 1458, 1418, 1389, 1351, 1264, 1244, 1199, 1162, 842, 816, 748, 698,81, 668 см"1
Элементный анализ для Cs^^N^S:
Рассчитано: С 64,80; Н 6,27; N, 7,75; F 7,88; S, 4,44 Найдено: С 64,65; Н 6,35; N, 7,61; F 8,12; S, 4,51
Пример 12
(S)-(+)-трет-бутил 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-
метилпропионат, соль (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой
кислоты
Рацемический трет-бутил 2- (2-этиламиноиндан-5-
илсульфанил)-2-метилпропионат (0,30 ммоль) и (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовую кислоту (0,30 ммоль) перемешивают в ТГФ (2 мл) и нагревают до 50°С до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В осадок выпадает кристаллическое твердое вещество белого цвета, которое определяют как обогащенную диастереоизомерную соль (S)- ( + )-трет-бутил 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионат и (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовая кислота при 48% ее по данным хиральной ВЭЖХ.
Пример 13
(S)-(+)-трет-бутил 2-(2-этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионат, соль (S)-(-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой
кислоты
Рацемический трет-бутил 2- (2-этиламиноиндан-5-
илсульфанил)-2-метилпропионат (17 г, 51 ммоль) и (S)- (-)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовую кислоту (4,6 г, 25 ммоль) растворяют в ацетоне (55 мл), каждый отдельно. Растворы затем смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную густую суспензию нагревают при 55°С в течение 6 часов, при 40°С в течение 18 часов, затем нагревают до 50°С и фильтруют, получая твердый продукт, который определяют как обогащенную диастереоизомерную соль (S)-(+)-трет-бутил 2-(2
этиламиноиндан-5-илсульфанил)-2-метилпропионат, и (S)-(-)-2- (4-гидроксифенокси)пропионовую кислоту при 22% ее. Обогащенную соль дважды перекристаллизовывают из ацетона, получая указанное в заголовке соединение, (S,S) соль с 94% ее.
*Н ЯМР for 94%ее sample (300 МГц, ДМСО-d6) 5 7,26 (м, ЗН) , 6,62 (м, 4Н) , 4,35 (кв., J=6,8 Гц, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 3,74 (п, J=7,2 Гц, 1Н) , 2,87 (дд, J=6,7 Гц, 16,3 Гц, 2Н) , 2,76 (кв., J=7,3 Гц, 2Н) , 1,36 (с, 9Н) , 1,35 (с, 6Н) , 1,34 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,10 (т, J=7,3 Гц, ЗН).
Т.плавления для образца 80% ее, выделенного после первой перекристаллизации, как указано выше: 157-159°С (DSC)
Пример 14
2-{6 - [1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая
кислота
СТАДИЯ А. 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин К раствору 7-метокси-2-тетралона (12,4 г, 70,7 ммоль) в МеОН (350 мл) добавляют ацетат аммония (82 г, 1,06 моль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (21,5 г, 353 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют EtOAc и добавляют 1 н NaOH чтобы погасить реакцию. Водную фазу выделяют, и органическую фазу промывают Н20, солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламин в виде темного масла.
MS, m/z: 178 (M+l) CnHisNO.
СТАДИЯ В. N- (7-метокси-1, 2,3,4--тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии 7-метокси-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-2-иламина (2,54 г, 14,3 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют DIEA (3,4 мл), и реакционную смесь охлаждают до 0°С. По каплям добавляют ацетилхлорид (1,22 мл; 17,1 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают Н20, сушат над Na2S04, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой твердый продукт. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (Si02) , элюируя смесью гексаны-EtOAc, получают N-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид в виде твердого вещества белого цвета. MS, m/z: 220 (M+l) Ci3H17N02.
СТАДИЯ С. 6-ацетиламино-3-метокси-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонилхлорид
К хлорсульфоновой кислоте (15 мл) охлажденной до -10°С добавляют N-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид (1,44 г, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 минут и осторожно гасят, выливая на смесь лед-вода. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (ЗХ), органические экстракты объединяют, сушат над Na2S04, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получая б-ацетиламино-З-метокси-5,6,7 , 8-тетрагидронафталин-2-сульфонилхлорид в виде твердого вещества белого цвета.
ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7,68 (с, 1Н) , 6,78 (с, 1Н) , 5,53-5, 56 (м, 1Н), 4,22-4,31 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН) , 3,18-3,26 (дд, 1Н), 2,86-2,90 (м, 2Н), 2,67-2,76 (дд, 1Н), 2,04-2,12 (м, 1Н), 2,00 (с, 1Н), 1,73-1,82 (м, 2Н).
MS, m/z: 318 (M+l) CI3HI6C1N04S .
СТАДИЯ D. N-(6-меркапто-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид
К суспензии цинковой пыли (1,16 г, 17,7 ммоль) и диметилсилилдихлорида (2,4 мл, 17,7 ммоль) в MeCN (40 мл)
добавляют раствор б-ацетиламино-З-метокси-5,6,7,8-
тетрагидронафталин-2-сульфонилхлорида (1,13 г, 3,55 ммоль) в смеси MeCN/DCE (4 0/10 мл) при комнатной температуре. Затем полученную суспензию нагревают при 81 °С в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой, осуществляя градиентное элюирование смесью MeCN-H20, получая N-(6-меркапто-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид в виде твердого вещества белого цвета и N-[6-(6-ацетиламино-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илдисульфанил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]ацетамид в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
MS, m/z: 252 (M+l; S-H) Ci3H17N02S и 501 (M+l; S-S) C2gH32N204S2.
СТАДИЯ E. Трет-бутиловый эфир 2-(б-ацетиламино-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты
К суспензии N- [6-(б-ацетиламино-З-метокси-5,6,7, 8-
тетрагидронафталин-2-илдисульфанил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]ацетамида (0,368 г, 0,73 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют ДМФ (3 мл), К2СО:, (0,31 г, 2,26 ммоль), трет-бутил 2-бромизобутират (0,66 мл, 2,95 ммоль) и NaBH4 (0,28 г, 7,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и Н20, водную фазу экстрагируют EtOAc, органические экстракты объединяют, промывают Н20, солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырое масло, которое очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой и осуществляя градиентное элюирование MeCN-H20, получая трет-бутиловый эфир 2-(б-ацетиламино-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде масла.
MS, m/z: 33 8 (M+l) C21H31N04S.
СТАДИЯ F. Трет-бутиловый эфир 2-(6-этиламино-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой
КИСЛОТЫ
К раствору трет-бутилового эфира 2- (б-ацетиламино-З-метокси-5, 6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,68 г, 1,74 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляют раствор 1,0 М боран-ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 18 часов при комнатной температуре, затем осторожно гасят МеОН (10 мл), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное в остатке масло затем азеотропно перегоняют с МеОН (Зх), с получением смеси трет-бутилового эфира 2-(6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и ее комплекса с бораном в виде масла.
MS, m/z: 380 (M+l) C21H33NO3S.
СТАДИЯ G. Трет-бутиловый эфир 2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 2-(6-этиламино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты и комплекса борана (0,054 г, 0,141 ммоль) растворенной в СН2С12 (2 мл) добавляют 4-трифторметоксифенилизоцианат (0,063 мл, 0,284 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырой остаток очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой и градиентное элюирование MeCN-H20, получая трет-бутиловый эфир 2-{б-[1-этил-3 -(4-трифторметоксифенил)уреидо]-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты в виде масла.
MS, m/z: 527 ((М-С4Н8)+1) C29H37F3N205S.
СТАДИЯ Н. 2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
К трет-бутиловому эфиру 2-{б-[1-этил-З-(4-
трифторметоксифенил)уреидо]-З-метокси-5,6,7,8-
тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовой кислоты
(0,02 г, 0,03 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляют TFA (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой и градиентное элюирование MeCN-H20, получая 2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 8 7,45-7, 48 (д, 2Н) , 7,15-7,18 (м, ЗН) , 6,71 (с, 1Н) , 4,43-4,79 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН) , 3,43-3,45 (м, 2Н) , 2,88-3, 08 (м, 4Н) , 1,99-2, 03 (м, 2Н) , 1,38 (с, 6Н) , 1,25-1,52 (т, ЗН).
MS, m/z: 526 (M+l) C25H29F3N205S.
Следующие соединения получают аналогично способу, раскрытому выше в примере 14, выбирая и заменяя соответствующие реагенты и условия реакций.
Пример 15
2-(6-[3-(4-трет-бутилфенил)-1-этилуреидо]-З-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовая кислота
Получают в виде масла, заменяя 4-трифторметоксифенилизоцианат 4-трет-бутилфенилизоцианатом на стадия G, как указано выше. MS, m/z: 499 (M+l) C28H38N204S.
Пример 16
2-(6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
OCF,
Получают в виде твердого вещества белого цвета заменяя 7-метокси-2-тетралон 7-фтор-2-тетралоном на стадии А как указано выше.
ХН ЯМР(300 МГЦ, CDC13) : 6 7,46-7, 51 (м, 2Н) , 7,25-7,28 (д, 1Н), 7,17-7,20 (д, 2Н), 6,92-6, 95 [д, 1Н) , 4,43 (м, 1Н), 3,423,49 (м, 2Н) , 2,90-3,11 (м, 4Н) , 2,02-2, 07 (м, 2Н) , 1,45 (с, 6Н), 1,25-1,31 (т, ЗН).
MS, m/z: 515 (M+l) C24H26F4N204S.
Пример 17
2-(6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовая кислота
OCF,
Получают в виде твердого вещества белого цвета, заменяя 7-метокси-2-тетралон 7-хлор-2-тетралоном на стадии А как указано выше.
MS, m/z: 532 (M+l) C24H26C1F3N204S.
Пример 18
2-(6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-З-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
OCF3
Получают в виде твердого вещества белого цвета, заменяя 7-метокси-2-тетралон 7-бром-2-тетралоиом на стадии А как указано выше.
2Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7,45-7, 48 (м, ЗН), 7,36 (с, 1Н) , 7,15-7,18 (д, 2Н), 4,41-4,79 (м, 1Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 2,903,07 (м, 4Н) , 2,01-2,03 (м, 2Н) , 1,45 (с, 6Н) , 1,24-1,29 (т, ЗН) .
MS, m/z: 576 (M+l) C24H26BrF3N204S
Пример 19
2-{6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
^ и
Получают в виде твердого вещества белого цвета, заменяя 7-метокси-2-тетралон 7-метил-2-тетралоном на стадии А как указано выше.
гН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 7,45-7, 48 (м, 2Н) , 7,22 (с, 1Н) , 7,15-7,18 (д, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 4,41-4,79 (м, 1Н), 3,40-3,47 (м, 2Н) , 2,85-3, 03 (м, 4Н) , 2,39 (с, ЗН) , 2,01-2,03 (м, 2Н) , 1,41 (с, 6Н), 1,24-1,29 (т, ЗН).
MS, m/z: 511 (M+l) C25H29F3N204S.
Пример 20
2-{6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-трифторметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая
кислота
OCF3
Получают в виде твердого вещества белого цвета, заменяя
7-метокси-2-тетралон 7-метил-2-тетралоном на стадии А как указано выше.
ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) : 8 7,45-7, 48 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н) , 7,12-7,18 (м, ЗН) , 4,44 (м, 1Н) , 3,43-3, 48 (м, 2Н) , 2,97-3,21 (м, 4Н), 2,03-2,05 (м, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,25-1,30 (т, ЗН).
MS, m/z: 580 (M+l) C25H26F6N205S.
Пример 21
2-{б-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-З-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовая кислота
СТАДИЯ А. Трет-бутиловый эфир 2-(б-ацетиламино-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульоанил)-2-метилпропионовой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 2-(6-ацетиламино-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты (0,135 г, 0,30 ммоль), растворенному в толуоле (1,5 мл), добавляют фенилбороновую кислоту (0,178 г, 1,46 ммоль), Pd(PPh3)4 (15 мг, 0,013 ммоль) и 2 М Na2C03 (0,61 мл), и реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc, промывают Н20 (2Х) , солевым раствором, сушат над Na2S04, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой остаток, который очищают, используя флеш-хроматографию (Si02) и осуществляя градиентное элюирование гептан-EtOAc (50-"100%) , получая трет-бутиловый эфир 2 -(6-ацетиламино-З-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил)-2-метилпропионовой кислоты в виде прозрачного масла.
MS, M/Z: 383 ((М-С4Н8)+1) C26H33N03S
2-{6-[1-этил-З-(4-трифторметоксифенил)уреидо]-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илсульфанил}-2-метилпропионовую
кислоту, соединение примера 21, дополнительно получают в виде твердого вещества белого цвета, в соответствии со способом примера 14, выбирая и заменяя соответствующим образом соответствующие реагенты на стадиях F, G и Н.
ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 6 7,45-7, 48 (д, 2Н) , 7,29-7, 38 (м, 6Н), 7,15-7,18 (д, 2Н) , 7,10 (с, 1Н), 4,46 (м, 1Н) , 3,44-3,49 (м, 2Н) , 2,98-3,06 (m, 4Н) , 2,04-2, 06 (м, 2Н) , 1,26-1, 30 (т, ЗН), 1,14 (с, 6Н).
MS, M/Z: 573 (M+l) CssHzsFsNsOsS
Хотя в изложенном выше описании указаны принципы настоящего изобретения вкупе с примерами, приведенными с целью иллюстрации, специалистам должно быть понятно, что практическое применение настоящего изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации в объеме прилагаемой формулы изобретения и их эквиваленты.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы (L)
(L)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4) , где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3-8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3.ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сюалкокси, С1-3алкилтио, галоген, С^алкил, NR9R10, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и Rio независимо представляет С1_6алкил;
R4 представляет Н или - (С1_5л:лнейный алкилен) R15, где Ri5 представляет Н, С^алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (С1-6алкилен) - , (С1-3алкоксиацил) (Сх.6алкилен) -, d-балкокси, С3.7алкенил или
Сз-еалкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный С1-5алкилен) Ri6/ где R16 представляет С3.6Циклоалкил или 5-б-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
Преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего
соединения формулы (VI); и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
взаимодействие соединения формулы (VIII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XI);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (VIII); и затем, взаимодействие соединения формулы (VIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы
(XI) ;
(XI)
преобразование соединения формулы (XI), соответствующего соединения формулы (L).
2. Способ получения соединения формулы (I)
(L)
получением
"(СН2)(
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или С1_6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Cj-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7ЦИКлоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, С1-3алкокси, Сюалкилтио, галоген, d-балкил, NR9R10/ NHCOR10, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и R10 независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный алкилен^15, где Ri5 представляет Н, Сх-^алкил, [ди (Сх-галкил) амино] (Сх..6алкилен) -, (Ci-залкоксиацил) (Ci-балкилен) -, С1-6алкокси, С3-7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 алкилен^хв, где Ri6 представляет С3-бЦиклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сх-еалкила, галогена, циано, нитро, CORix, COORn, Сх-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRxxRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, CORi3/ COORi3/ С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NR13R14 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3-4алкенилена или (CHi.2)pN(CHi-2)q;
p представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и Ri4 независимо представляет Н или Сх-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает способ по п. 1, и который далее включает
(L)
преобразование соединения формулы (L) , с получением соответствующего соединения формулы (I).
3. Способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или С1-6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Ci-балкил, (CH2)mNRaRb; (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3
отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Ci-залкилтио, галоген,
Ci-балкил, NR9R10, NHCORio, CONHR10 или COOR10; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый R9 и R10 независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный aлкилeн)Rl5, где Ri5 представляет Н, С^алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (С1-6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (С!-6алкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Сх-5 алкилен^1б, где Ri6 представляет С3-6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сх-балкила, галогена, циано, нитро, CORn, COOR.M, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnR12 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COOR13, С1-4алкокси, Сх.4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3R14 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHi_2) pN (CHi-2) q;
p представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, R13 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где Rqa представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (VI); и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
CI02S
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
(XI)
взаимодействие соединения формулы (VIII), в выделенной
форме или в смеси с соединением формулы (IX), с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3-8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3.10гетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл; и, где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XI);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (VIII) ; и затем,, взаимодействие соединения формулы (VIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, ОРд2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл; и, где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XI);
(XI) (D
преобразование соединения формулы (XI), с получением соответствующего соединения формулы (L);
преобразование соединения формулы (L) , с получением соответствующего соединения формулы (I).
4. Способ по п. 1, где Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RXR2)-С(О)-Q группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
5. Способ по п. 2, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
6. Способ по п. 3, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
7. Способ получения соединения формулы (L)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4) , где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты/ и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1_8алкила, С3.8циклоалкил или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3.10гетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Rx и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)raOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Сх-6алкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые зместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Сд.-3алкилтио, галоген, Ci-валкил, NR9R10, NHCORio, CONHR10 или COOR10; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный алкилен)Р15, где RX5 представляет Н, С^алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (С1_6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (Ci-валкилен) -, С1-(;алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 aлкилeн)Rl6, где Ri6 представляет С3-бЦИКлоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен
1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси; который включает
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, СТ или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (VI); и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
cio2s
(VIII)
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
(XIII)
удаление защитных групп в соединении формулы (VIII) , в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
альтернативно, удаление защитных групп в соединении формулы (IX) , в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XII); и затем, восстановление соединения формулы (XII), с использованием восстанавливающего агента, способного восстановить дисульфид в соединении формулы (XII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (VIII); и затем, удаление защитных групп в соединении формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
взаимодействие соединения (XIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (L).
8. Способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или Сх-6амида,
где
каждый из Rx и R2 независимо представляет Н, Сх-еалкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до б/
альтернативно, Лг и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представля:ет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Ci-залкилтио, галоген, С1-6алкил, NR9Rio, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Ri0 независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный алкилен^15, где Ri5 представляет Н, С1-7алкил, [ди (С:1.-2алкил) амино] (С1-6алкилен) -, (С1-3алкоксиацил) (С1-балкилен) -, Ci-залкокси, С3-7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 aлкилeн)Rl6, где Ri6 представляет С3.6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сц-валкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С1-4алкокси, С1_4алкилтио, гидрокси, фенила, NRiiRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, COR13, COORi3, С1_4алкокси, С1-4алкилтио, глдрокси, фенила, NR13R14 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов,
100
выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHi-2) pN (CHi-2) q;
p представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, R12, R13 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает способ по п. 7, и включает далее
преобразование соединения формулы (L) , с получением соответствующего соединения формулы (I).
9. Способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира
101
или Сх.6амида, где
каждый из Rx и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8/ (CH2)mNH(CO)R8 или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые зместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-эалкокси, С1-3алкилтио, галоген, С1-6алкил, NR9R3.0, NHCOR10, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Ri0 независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный aлкилeн)Rl5, где Ri5 представляет Н, С^алкил, [ди (С]-2алкил) амино] (С1-6алкилен) -, (Сд..3алкоксиацил) (С1-6алкилен) -, Ci-салкокси, С3.7алкенил или С3-8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 алкилен) Ri6, где Ri6 представляет С3-бЦиклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от С до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сх-б^лкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORu, Са.4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnR12 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из С1-6алкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COORi3, С1_4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или
102
5-б-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHi_2) pN (CHi_2) q;
p представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, R13 и Ri4 независимо представляет Н или Са-6алкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
103
взаимодействие соединения формулы (IV) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (VI)/ и затем, взаимодействие соединения формулы (VI) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IV) с CISO3H, с получением соответствующего соединения формулы (VII), где R4 представляет водород;
взаимодействие соединения формулы (VII) с
восстанавливающим агентом, способным восстановить
хлорсульфонильную группу в соединении формулы (VII), с получением смеси соответствующего соединения формулы (VIII) и соответствующего соединения формулы (IX);
104
удаление защитных групп в соединении формулы (VIII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IX), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
альтернативно, удаление защитных групп в соединении формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XII); и затем, восстановление соединения формулы (XII), с использованием восстанавливающего агента, способного восстановить дисульфид в соединении формулы (XII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IX), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (VIII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IX), с получением соответствующего
105
соединения формулы (VIII); и затем, удаление защитных групп в соединении формулы (VIII), с получением соответствующего соединения формулы (XIII);
взаимодействие соединения (XIII) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и Ы(РдлРд4) , где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1..8алкила, С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-10гетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл; и, где W представляет Br, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (L);
преобразование соединения формулы (L) , с получением соответствующего соединения формулы (I).
10. Способ по п. 7, где Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-Q группа
106
присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
11. Способ по п. 8, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О) -ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
12. Способ по п. 9, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет 0, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
13. Способ получения соединения формулы (L)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С!-8алкила, С3-8Циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
107
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, С^алкокси, Сх-3алкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCORio, CONHRio или COOR10; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет С1_6алкил;
R4 представляет - (Ci-5линейный алкилен^15, где RiS представляет Н, С1-7алкил, [ди (Ci-галкил) амино] (С1-балкилен) -, (Ci-залкоксиацил) (С1.6алкилен) -, Сх-^алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 aлкилeн)Rl6, где RX6 представляет С3-БЦиклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
(IV)
(III)
108
CI02S-
/91 -NH
CV) " (Vila)
взаимодействие соединения формулы (IV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (Vila);
CI02S-
(Vlla)
(Villa)
(IXa)
взаимодействие восстанавливающим
(Vila)
восстановить
соединения формулы агентом, способным хлорсульфонильную группу в соединении формулы (Vila), с получением смеси соответствующего соединения формулы (Villa) и соответствующего соединения формулы (IXa);
109
удаление защитных групп в соединении формулы (Villa), в
выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IXa), с
получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и
затем, взаимодействие соединения формулы (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где
W представляет Cl, Вг или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IXa), в
110
выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IXa), с получением соответствующего соединения формулы (Villa); затем взаимодействие соединения формулы (Villa) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Х1а); и затем, преобразование соединения формулы (Х1а), с получением соответствующего соединения формулы (La);
альтернативно, удаление защитных групп в соединении формулы (IXa), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), с получением соответствующего соединения формулы (ХПа) ; затем взаимодействие соединения формулы (ХПа) с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (ХПа), с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и затем., взаимодействие соединения формулы (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X) , где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La) ;
взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1
Ill
или I, с получением соответствующего соединения формулы (Lb);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (La), где R4b выбирают из (Ci-4 линейный алкилен^хБ или (линейный С1-4алкилен)R16, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XVIII); и затем, взаимодействие соединения формулы (XVIII) с восстанавливающим агентом, способным восстановить с1мид в соединении формулы (XVIII), с получением соответствующего соединения формулы (Lb).
14. Способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или Сх-6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Сх-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)raNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Сх-б^лкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Rx и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил/
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сх-3сШкокси, Сх-залкилтио, галоген, Сх-балкил, NR9Rxo, NHCOR10/ CONHR10 или COORx0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3
112
отличается от CF3 ;
каждый из R9 и R10 независимо представляет С1-6алкил;
R4 представляет Н или - (С1_5линейный алкилен^15, где R15 представляет Н, Сх-7алкил, [ди (С].-2алкил) амино] (С1.6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (Ci-еалкилен) -, С1.(;алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Сд..5 алкилен) R16, где Ri6 представляет С3-6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от С до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, С1_6алкила, галогена, циано, нитро, ССЖц, СОСЖц, Сх-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COORi3, С1-4алкокси, С"1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NR13Ri4 или 5-б-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHj-г)pN(CHi_2) q;
р представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и R14 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает способ по п. 13, и включает далее
113
преобразование соединения формулы (L) , с получением соответствующего соединения формулы (I).
15. Способ получения соединения; формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или Сх-вамида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Ci-балкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или С].-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3
114
отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, С^залкокси, Ci-залкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и R10 независимо представляет С1-балкил;
R4 представляет Н или - (С1-5линейный алкилен^15, где Ri5 представляет Н, С^алкил, [ди (С:.-2алкил) амино] (Ci-балкилен) - , (С1.3алкоксиацил) (Ci-балкилен) -, С1-(;алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил ;
где R4 содержит не более 9 атомов углерода;
альтернативно, R4 представляет -(линейный Ci-5 aлкилeн)Rl6, где R16 представляет С3.6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сх-б^лкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С1-4алкокси, Сх-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, COR13, COORi3, С1_4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или Rs и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHi_2) PN (СН^-г) q;
р представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
115
который включает
(II!)
преобразование соединения формулы (III), с получением соответствующего соединения формулы (IV), где Рд1 представляет защитную группу для азота, которая инертна в отношении C1S03H;
(IV)
CI02S
(Vila)
взаимодействие соединения формулы (IV) с C1S03H, получением соответствующего соединения формулы (Vila);
CI02S
(Vila)
(Villa)
(IXa)
взаимодействие восстанавливающим
(Vila) с восстановить
соединения формулы агентом, способным хлорсульфонильную группу в соединении формулы (Vila), с получением смеси соответствующего соединения формулы (Villa) и соответствующего соединения формулы (IXa);
116
удаление защитных групп в соединении формулы (Villa), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (IXa), с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и затем, взаимодействие соединения формулы (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила,
117
С3.8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3.10 гетероарил или Сз-ю неароматический гетероцикл; и где W представляет Вг, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (IXa), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (IXa), с получением соответствующего соединения формулы (Villa); затем взаимодействие соединения формулы (Villa) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и
где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3-8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3. ю гетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл; и где W представляет Br, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Х1а); и затем, преобразование соединения формулы (Х1а), с получением соответствующего соединения формулы (La) ;
альтернативно, удаление защитных групп в соединении формулы (IXa), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (Villa), с получением соответствующего соединения формулы (ХПа) ; затем взаимодействие соединения формулы (ХПа) с восстанавливающим агентом, способным восстановить дисульфид в соединении формулы (ХПа), с получением соответствующего соединения формулы (ХШа) ; и затем, взаимодействие соединения формулы (ХШа) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4), где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3-8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-ю гетероарил или С3-ю неароматический
118
гетероцикл; и, где W представляет Br, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (La) ;
взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным соединением формулы (V), где R4a представляет R4, который отличается от водорода, и где J представляет Br, С1 или I, с получением соответствующего соединения формулы (Lb);
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (La) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (La), где R4b выбирают из (Ci-4 линейный алкилен^15 или (линейный С1-4алкилен) Rie, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XVIII); и затем, взаимодействие соединения формулы (XVIII) с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVIII), с получением соответствующего соединения формулы (Lb);
119
преобразование соединения формулы (La) или соединения формулы (Lb), с получением соответствующего соединения формулы (I) .
16. Способ по п. 13, где Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-Q группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
17. Способ по п. 14, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RXR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
18. Способ по п. 15, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RaR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
19. Способ получения соединения формулы (Lc)
120
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, Сз-8Циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Сз-югетероарил или С3.10 неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Сх-еалкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)raOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сх-залкокси, Ci-залкилтио, галоген, Ci-еалкил, NR9R10, NHCOR10, CONHRio или COOR10; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет Сх-балкил;
R4b представляет - (Сх-4линейный aлкилeн)Rx5; где Rxs представляет Н, Сх-7алкил, [ди (Сх-2алкил) амино] (Сх-валкилен) -, (Сх-залкоксиацил) (Сх-балкилен) -, Ci-еалкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
121
альтернативно, R4b представляет -(линейный С1-4алкилен) R16; где Ri6 представляет С3.6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы (III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
взаимодействие соединения формулы (XIV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (XV);
122
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу в соединении формулы (XV), с получением смеси соответствующего соединения формулы (XVI) и соответствующего соединения формулы (XVII);
взаимодействие соединения формулы (XVI), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVI), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (XVII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVI), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид и дисульфид в соединении формулы (XVII), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
123
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc),
20. Способ получения соединения формулы (1с)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или С!-6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Сз.-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (СН2) mNH (СО) R8 или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Сх-балкил/ и m представляет целое число от 1 до 6/ альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил/ п представляет целое число от 1 до 2; X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении/ и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении/ при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении/
R3 представляет Н, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, галоген, С1-6алкил, NRgRio, NHCORio, CONHRio или COOR10; и R3 находится в
124
орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет С1-6алкил;
R4b представляет - (Сублинейный алкилен) Ri5; где Ri5 представляет Н, С^алкил, [ди (Сх.2алкил) амино] (С1_6алкилен) - , (С1.3алкоксиацил) (С1-6алкилен) -, Ci-залкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода/ альтернативно, R4b представляет -(линейный С1-4алкилен) Ri6; где Ri6 представляет Сз-6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, С1-6алкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COORi3, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из И, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (CHi-2)pN(CHi-2)q;
p представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3; где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает способ по п. 19, и который далее включает
125
преобразование соединения формулы (Lc) , с получением соответствующего соединения формулы (1с) соответствующего соединения).
21. Способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или Срамила, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С1-6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (СН2) mNH (СО) R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п
126
представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Ci-залкокси, Са.3алкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCOR10, CONHRio или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и R10 независимо представляет Са.6алкил;
R4b представляет - (Ci.4линейный алкилен^а5; где R15 представляет Н, С1.7алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (Ci-валкилен) -, (Ci-залкоксиацил) (Ci-балкилен)-, С^-валкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный С1-4алкилен) Rie; где Rie представляет С3-бЦиклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;,
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Ci-валкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С^алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NR1;LR12 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-балкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COORi3, С1.4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3-4алкенилена или (CHi-2)pN(CHi-2)q;
р представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
каждый из Rn, Ri2, Ri3 и R14 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, СТ, Br, I,
127
амино, метила, этила, гидрокси или метокси; который включает
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы {III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
взаимодействие соединения формулы (XIV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (XV)/
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу в соединении формулы (XV), с получением смеси соответствующего соединения формулы (XVI) и соответствующего соединения формулы (XVII);
128
(Xlllb)
взаимодействие соединения формулы (XVI), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVII), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид в соединении формулы (XVI), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
альтернативно, взаимодействие соединения формулы (XVII), в выделенной форме или в смеси с соединением формулы (XVI), с восстанавливающим агентом, способным восстановить амид и дисульфид в соединении формулы (XVII), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
(Lc)
129
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4) ; где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Сд.-8алкила, Сз-8Циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-югетероарил или Сз-ю неароматический гетероцикл; и W представляет Br, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc) ;
преобразование соединения формулы (Lc) , с получением соответствующего соединения формулы (1с).
22. Способ по п. 19, где Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, где -Х-С(RiR2)-С(О)Q группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
23. Способ по п. 20, где X представляет S, Rx представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет 0, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
24. Способ по п. 21, где X представляет S, Ri представляет
130
метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет 0, R5 представляет водород, R6 предстазляет трифторметокси и R7 представляет водород.
25. Способ получения соединения формулы (Lc)
(Lc)
где
Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4); где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, Ci-валкила, С3.8Циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3_югетероарил или С3-ю неароматический гетероцикл;
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Сх.6алкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7циклоалкил;
п представляет целое число от 1 до 2;
X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или б положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в б положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, С1-3алкокси, Сх.3алкилтио, галоген, Са.балкил, NR9Ri0, NHCORio, CONHRi0 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
131
каждый из R9 и Rio независимо представляет С1-6алкил;
R4b представляет - (сублинейный алкилен^^; где Ri5 представляет Н, С1-7алкил, [ди (Сьгалкил) амино] (С1-6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (Ci-балкилен) -, С1-5алкокси, С3_7алкенил или С3-8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный С"1-4алкилен) Ri6; где Ri6 представляет С3.6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы (III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
взаимодействие соединения формулы (XIV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (XV);
132
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу и амидную группу в соединении формулы (XV), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где W представляет Br, С1 или I, в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc).
26. Способ получения соединения формулы (1с)
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бСложного эфира или С1-6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, С^балкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)raNH(CO)R? или (СН2) mC02R8 ;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Rx и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3.7ЦИклоалкил;
133
п представляет целое число от 1 до 2; X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в б или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сх-3алкокси, С1-3алкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9R10, NHCORio, CONHRio или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет Ci-балкил;
R4b представляет - (сублинейный aлкилeн)Rl5; где R15 представляет Н, С1_7алкил, [ди (С1-2алкил) амино] (С1-6алкилен) - , (Ci-залкоксиацил) (С1-6алкилен) -, С1-6алкокси, С3.7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный С1_4алкилен) Ri6; где Ri6 представляет С3.6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от Э до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, С1-6алкила, галогена, циано, нитро, CORn, COORn, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRnRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Ci-еалкила, галогена, циано, нитро, CORi3, COORi3, С1.4алкокси, С1-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRi3Ri4 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3.4алкилена, С3.4алкенилена или (СН!_2) PN (CHi-2) q;
р представляет целое число от 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей мере, 2;
134
каждый из Rn, R12, R13 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, CI, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает способ по п. 25, и который включает далее
преобразование соединения формулы (Lc), с получением соответствующего соединения формулы (1с).
27. Способ получения соединения формулы (I)
,R7
или его фармацевтически приемлемой соли, Ci-бсложного эфира или Сх-6амида, где
каждый из Ri и R2 независимо представляет Н, Ci-еалкил, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (СН2) mNH (СО) R8 или (CH2)mC02R8;
где каждый из Ra, Rb и R8 независимо представляет Н или Ci-балкил; и m представляет целое число от 1 до 6;
альтернативно, Ri и R2, взятые вместе с атомом углерода, к
135
которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил; п представляет целое число от '.. до 2/ X представляет S;
при условии, что если п представляет 1, X присоединен в 5 или 6 положении; и если п представляет 2, X присоединен в 6 или 7 положении; при дополнительном условии, что если п представляет 2 и X присоединен в 6 положении, тогда R3 отличается от водорода и присоединен в 7 положении;
R3 представляет Н, Сх-залкокси, Сх-з^лкилтио, галоген, Ci-балкил, NR9Rio, NHCORio, CONHR10 или COORi0; и R3 находится в орто или мета положении относительно X; при условии, что R3 отличается от CF3;
каждый из R9 и Rio независимо представляет Сх-валкил;
R4b представляет -(Сублинейный алкилен)Р15; где R15 представляет Н, С1-7алкил, [ди (Сх-г^лкил) амино] (Сх-бЭлкилен) -, (Сх-3алкоксиацил) (Сх-6алкилен) -, Сх-вэлкокси, С3-7алкенил или С3.8алкинил;
где R4b содержит не более 8 атомов углерода;
альтернативно, R4b представляет -(линейный Схб^лкилен) Rxe; где Rxe представляет С3-6циклоалкил или 5-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
с представляет целое число от 0 до 1;
каждый из R5 и R7 независимо выбирают из Н, Сх-б^лкила, галогена, циано, нитро, CORxx, COORxx, Схб^лкокси, Сх-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRxxRi2 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R6 выбирают из Сх-б^лкила, галогена, циано, нитро, COR13, COORx3, Сх-4алкокси, Сх-4алкилтио, гидрокси, фенила, NRX3R14 или 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
альтернативно, R5 и R6 или R6 и R7, взятые вместе, могут образовать двухвалентный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, выбранный из С3-4алкилена, Сзб^лкенилена или (СНх-2) pN (СНх-2) q;
р представляет целое число ст 0 до 2 и q представляет целое число от 1 до 3, где сумма (р + q) равна, по меньшей
136
мере, 2;
каждый из Rn, R12, R13 и Ri4 независимо представляет Н или Ci-балкил;
где каждый из указанных выше гидрокарбильных и гетерокарбильных фрагментов может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, амино, метила, этила, гидрокси или метокси;
который включает
он)
(XIV)
взаимодействие соответствующим образом замещенного соединения формулы (III) с соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом, способным присоединить -C(0)-R4b группу к азоту в соединении формулы (III), в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XIV);
|| -NH
у^Ып \_R4b
(XIV)
cio2s
взаимодействие соединения формулы (XIV) с C1S03H, с получением соответствующего соединения формулы (XV);
cio2s
(ХШЬ)
взаимодействие соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом, способным восстановить хлорсульфонильную группу и амидную группу в соединении формулы (XV), с получением соответствующего соединения формулы (ХШЬ) ;
137
взаимодействие соединения формулы (ХШЬ) с
соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где Q выбирают из группы, состоящей из ОН, OPg2, NH2 и N(Pg3Pg4) ; где Рд2 представляет защитную группу для карбоновой кислоты; и, где Рд3 и Рд4 каждый независимо выбирают из водорода, С1-8алкила, С3,8циклоалкила или арила; или Рд3 и Рд4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-х0гетероарил или Сз-ю неароматический гетероцикл; и W представляет Br, С1 или I; в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (Lc);
преобразование соединения формулы (Lc), с получением
138
соответствующего соединения формулы (1с).
28. Способ по п. 25, где Q представляет ОРд2, Рд2 представляет трет-бутил, X представляет S, В.г представляет метил, R2 представляет метил, где -Х-С (RiR2)-С (О) Q группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1 и R4 представляет этил.
29. Способ по п. 26, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет О, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
30. Способ по п. 27, где X представляет S, Ri представляет метил, R2 представляет метил, -Х-С(RiR2)-С(О)-ОН группа присоединена в 5-положении, R3 представляет водород, п представляет 1, R4 представляет этил, с представляет 0, R5 представляет водород, R6 представляет трифторметокси и R7 представляет водород.
31. Способ получения соединения формулы (Le)
где Оъ выбирают из группы, состоящей из С1_6алкокси, где группа С1-6алкокси не замещена амино; который включает
139
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (S)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в спирте или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35 °С до около 0°С, с получением соответствующей (R,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XX);
(Ь) взаимодействие (R,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XX), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Le).
32. Способ по п. 31, где Оь представляет трет-бутокси.
33. Способ получения соединения формулы (Le)
где Оь выбирают из группы, состоящей из С1-6алкокси, где группа С1-6алкокси не замещена амино; который включает
сн,
140
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в ацетоне, при температуре выше чем около 35°С; или в ТГФ при температуре около комнатной, с получением соответствующей (R,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI);
(Ь) взаимодействие (R,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Le).
34. Способ по п. 33, где Оь представляет трет-бутокси.
35. Способ получения соединения формулы (Lf)
где Оь выбирают из группы, состоящей из СХ-6алкокси, где группа С1-6алкокси не замещена амино; который включает
141
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (S)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в ацетоне, при температуре выше чем около 35°С; или в ТГФ при температуре около комнатной, с получением соответствующей (S,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXII);
О (Lf)
(b) взаимодействие (S,S) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXI), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
36. Способ получения соединения формулы (Lf)
142
где Оь выбирают из группы, состоящей из Ci-балкокси, где группа Ci-балкокси не замещена амино; который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (Ld) с (R)-2-(4-гидроксифенокси)пропионовой кислотой в спирте или в ацетоне, при температуре в интервале от около 35 °С до около 0°С, с получением соответствующей (S,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXIII);
(Ь) взаимодействие (S,R) диастереоизомерной соли, соединения формулы (XXIII), с неорганическим основанием, с получением соответствующего соединения формулы (Lf).
37. Кристаллическая N,N1 -дибензилэтилендиаминовая соль соединения формулы (Па)
143
осрз (На).
38. Кристаллическая соль по п. 37, где отношение соединения формулы (Па) к N,N'-дибензилэтилендиамину составляет 1:1.
39. Кристаллическая N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль соединения формулы (Па)
°срз (Па)
которая характеризуется следующими пиками на дифракционной
картине рассеяния рентгеновских лучей:
Положение [°29]
d-расстояние [А]
Относительная интенсивность [%]
6,3894
13,8336
17, 39
8,0423
10,9938
13,38
12,157
7,2803
19, 22
16,012
5,5354
15, 74
17,929
4,9475
20, 77
18,048
4,9151
14,20
19,038
4,6618
100,00
19,2656
4,6072
26,28
20,325
4,3694
10, 65
21,943
4,0508
16, 85
22,190
4,0063
18, 63
22,330
3,9815
12, 37
40. Способ получения N,N'-дибензилэтилендиаминовой соли соединения формулы (Па)
144
НО,
^-NH
OCF3 ^"а)
который включает взаимодействие соединения формулы (Па) с N,N'-дибензилэтилендиамином в апротонном растворителе.
41. Способ по п. 40, где апротонным растворителем является изопропиловый спирт.
42. Способ по п. 41, где соединение формулы (Па) подвергают взаимодействию с N, N'-дибензилэтилендиамином при температуре, которая ниже чем около 5°С.
43. Соединение формулы (Па), которое имеет следующее строение:
или его фармацевтически приемлемая соль, Ci-6 сложный эфир или Ci-б амид.
44. Соединение по п. 43, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 90%.
45. Соединение по п. 43, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 96%.
46. Соединение по п. 43, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 99%.
47. Соединение, которое имеет следующее строение:
OCF3
145
OCF3
48. Соединение по п. 47, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 90%.
49. Соединение по п. 47, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 96%.
50. Соединение по п. 47, в котором энантиомерный избыток составляет, по меньшей мере, около 99%.
51. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение по п. 43.
52. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение по п. 47.
По доверенности