Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия. Сущность изобретения состоит в применении 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, имеющей структурную формулу

и ее фармакологически приемлемых производных, например соответствующих солей щелочных металлов этой кислоты, или смесей этих солей, или смесей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью. Проведенные исследования показали, что данное лекарственное средство обладает спектром лечебного воздействия и не вызывает побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия. Сущность изобретения состоит в применении 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, имеющей структурную формулу

и ее фармакологически приемлемых производных, например соответствующих солей щелочных металлов этой кислоты, или смесей этих солей, или смесей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью. Проведенные исследования показали, что данное лекарственное средство обладает спектром лечебного воздействия и не вызывает побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах.

 

---

(12) МЕЖДУНАРОДНАЯ ЗАЯВКА, ОПУБЛИКОВАННАЯ В СООТВЕТСТВИИ С ДОГОВОРОМ О ПАТЕНТНОЙ КООПЕРАЦИИ (РСТ)
(19) ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
Международное бюро
(43) Дата международной публикации: 3 ноября 2005 (03.11.2005)
тт.
РСТ
(10) Номер международной публикации:
WO 2005/102302 А1
(51) Международная патентная классификация 7:
А61К 31/192, А61Р 35/00
(21) Номер международной заявки: PCT/RU2005/000155
(22) Дата международной подачи:
(25) Язык подачи:
(26) Язык публикации:
31 марта 2005(31.03.2005) русский русский
(30) Данные о приоритете:
2004112187 22 апреля 2004 (22.04.2004)
(71) Заявитель (для всех указанных государств, кроме (US): ГЕРМАНОВ Евгений Павлович [RU/RU]; ул. Годовикова, д..2, кв. 96, Москва, 121085 (RU) [GERMANOV, Evgeny Pavlovich, Moscow (RU)].
(71) Заявитель и
(72) Изобретатель: КУТУШОВ Михаил Владимирович
[RU/RU]; ул. Онежская, д. 53, корп. 3, кв. 387, Москва, 125414 (RU) [KUTUSHOV, Mikhail Vladi-^= mirovich, Moscow (RU)].
|Щ (74) Общий представитель: ГЕРМАНОВ Евгений = Павлович; а/я 17, Москва, 125414 (RU)
= [GERMANOV, Evgeny Pavlovich, Moscow (RU)].
^= (81) Указанные государства (если не указано иначе, для
^= каждого вида национальной охраны): АЕ, AG, AL,
~ AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ, CA,
= CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE,
Ш EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN,
= IS, JP, KE, KM, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT,
= LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA,
N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
(84) Указанные государства (если не указано иначе, для каждого вида региональной охраны): ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), патент OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Декларации в соответствии с правилом 4.17:
Касающаяся установления личности изобретателя (правило 4.17 (i)) для следующих указанных государств: АЕ, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KM, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW, ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), патент OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
[Продолжение на след. странице]
(54) Title: MEDICINAL PREPARATION
(54) Название изобретения: ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
(57) Abstract: The invention relates to medicine, in particular to broad spectrum medicinal preparations. Said invention is based on the use of 4-chlorine-2-methyl-phenoxy-acetic acid of formula (I), the pharmacologically acceptable derivatives thereof, for example on corresponding alkali metal salts of said acid and said derivatives in the form of pharmaceutical preparations exhibiting immunomodulating, anti-inflammatory and anti-tumoral properties and antiviral activity. The broad spectrum of therapeutic modalities of the inventive medicinal preparation and the fact that it does not produce side effects are proved by study.
CH3
OCH2 COOH,
(I)
[Продолжение на след. странице]
WO 2005/102302 Al I ill II1 III 1III III I III IIII 111 111
Касающаяся права заявителя надавать заявку на патент и получать его (правило 4.17 (И)) для следующих указанных государств: АЕ, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BW, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KM, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW, ARIPO патент (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), евразийский патент (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), европейский патент (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE
SI, SK, TR), патент OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). Касающаяся права испрашивать приоритет предшествующей заявки (правило 4.17 (Ш)) для всех указанных государств.
Об авторстве изобретения (правило 4.17 (iv)) только для US.
Опубликована
С отчетом о международном поиске.
В отношении двухбуквенных кодов, кодов языков и других сокращений см. "Пояснения к кодам и сокращениям", публикуемые в начале каждого очередного выпуска Бюллетеня РСТ.
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, а именно, к лекарственным препаратам широкого спектра действия. Сущность изобретения состоит в применении 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, имеющей структурную формулу:
СН3
ОСН2 СООН,
и ее фармакологически приемлемых производных, например, соответствующих
солей щелочных металлов этой кислоты или смесей этих солей, или смесей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью. Проведенные исследования показали, что данное лекарственное средство обладает спектром лечебного воздействия и не вызывает побочных явлений при его использовании в фармацевтически премлемых дозах.
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к лекарственным препаратам широкого спектра действия.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известен лекарственный препарат "Фторурацил", представляющий собой белый или слегка желтоватый, слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента (см., например М.Д.Машковский "Лекарственные средства", Москва, ООО "Новая Волна", Издатель СБ. Дивов, 2002, т. 2, с. 425).
Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при иноперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени.
Наиболее близким аналогом-прототипом является препарат "Реаферон", представляющий собой рекомбинантный а2 - интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген лейкоцитарного а2 - интерферона человека, выпускаемый в виде пористого порошка, водный раствор которого
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
назначают для внутримышечного или подкожного введения (см., например М.Д.Машковский "Лекарственные средства", Москва, ООО "Новая Волна", Издатель СБ. Дивов, 2002, т. 2, с.с. 323-324).
Препарат обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективен при лечении вирусного гепатита используется при лечении волосато-клеточного лейкоза, саркомы Капоши (на фоне СПИДа), при раке почек, метастатической меланоме и др. Однако при использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, кожные аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения. Противопоказано применение этого препарата при аллергических заболеваниях, выраженных заболеваниях печени и почек, беременности.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В основу изобретения "лекарственное средство" положена задача нахождения лекарственного средства, обладающего широким спектром лечебного воздействия и не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах.
Известна 4-хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота, представляющая собой растворимое в воде и в спирте бесцветное кристаллическое вещество и используемая в агрономии в качестве гербицида под наименованиями 2М-4Х, МСРА, метоксон и др. (см., например, справочник "Вредные вещества в промышленности", Изд. "Химия", Л., 1976, с. 131).
Экспериментально определено, что попадающая в организм при производстве и вышеуказанном использовании 4-хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота обнаруживается во внутренних органах, а также в крови человека, причем выделение этого вещества из организма происходит в основном с мочой (см., например, Bache CA. et al. Daire Sci., 1964, v. 47, p. 93-95).
В соответствии с рекомендациями ВНИИГИНТОКС для людей, занятых в производстве 4 - хлор - 2 - метилфеноксиуксусной кислоты и ее производных, установлена предельно допустимая концентрация этих
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
веществ в рабочих помещениях, которая, например, для натриевой соли составляет 1 мг/м3 (см., например, "Методические указания по осуществлению санитарного надзора за условиями труда работающих в производстве гербицида 2М-4Х (метоксона)" Уфа, 1971).
исследований воздействия гербицидов на факторы роста растений было установлено, что они оказывают влияние на трансформацию энергии в клетке, повышение интенсивности окислительных процессов и угнетение фосфорелирования в митохондриях, причем аккумуляция гербицида в мембранах вызывает нарушение комплекса связанного с мембранами белкового фактора, который обусловливает активность PHiK полимеразы, транскрибирующей определенные мРНК, и при изменении функциональной активности мембран и связанных с ними энзимов, гербициды с гаметоцидными свойствами могут вызывать индукцию синтеза мРНК, ответственных за продуцирование ряда энзимов и, как следствие, ферментов, преобразующих углеводные компоненты мембран и клеточных оболочек (см., например, Hardin J.W., Morre D.J., Lembi CA. Enhancement of soybean R'NA polymera'se activity by a factor released by auxin from plasma-membrane. - Proc. Naitl. Acad. Sci. US, 1972, v. 69, N 11, p. 31146-31150).
Эти данные позволяют предположить существование сходного механизма воздействия некоторых гербицидов и на организм человека.
Поставленная задача решается за счет лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью, характеризующегося тем, что оно содержит 4-хлор-2-
Кроме того, в результате проведенных биохимических
метилфеноксиуксусной кислоту, имеющую структурную формулу:
СН3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
и/или её фармакологически приемлемые производные, например, соответствующие соли щелочных металлов этой кислоты или смеси этих солей, или смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных.
При этом производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или калиевую, или натриевую, или литиевую соль этой кислоты.
Кроме того, производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или смесь калиевой и натриевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; натриевая соль этой кислоты-остальное, или смесь калиевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты-остальное, или смесь натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты-остальное, или смесь калиевой, натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-55,0; натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-85,0; литиевая соль этой кислоты -остальное.
При этом смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её производных выполнена при соотношении составляющих, мас.%: 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота - 1,0-98,0; её производные - остальное. ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Лекарственное средство, обладающее иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью содержит 4-хлор-2-метилфенокси-уксусную кислоту, и/или её фармакологически приемлемые производные,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
например, соответствующие соли щелочных металлов этой кислоты или смеси этих солей, или смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных.
При этом производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или калиевую, или натриевую, или литиевую соль этой кислоты.
Кроме того, производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или смесь калиевой и натриевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; натриевая соль этой кислоты -остальное, или смесь калиевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты -остальное, или смесь натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты-остальное, или смесь калиевой, натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-55,0; натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-85,0; литиевая соль этой кислоты -остальное.
При этом смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её производных выполнена при соотношении составляющих, мас.%: 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота - 1,0-98,0; её производные - остальное.
4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоту получают хлорированием о-крезола, последующей реакцией с хлоруксусной кислотой и выделением целевого продукта из получаемой смеси путем, например, ее перекристаллизации.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
Соли щелочных металлов этой кислоты получают в виде:
СН3
С1- < с J > -осн2 coo м,
где М ¦=> К, Na, Li;
например, взаимодействием водного раствора этой кислоты с гидроксидом соответственно или калия, или натрия, или лития, а требуемые смеси получают путем выбора соответствующих составляющих в заданных пропорциях.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Проведенные исследования показали, что лекарственные средства содержащие 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту и её фармакологически приемлемые производные в виде соответствующих солей щелочных металлов, а также соответствующих смесей стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты организма, оказывают противовоспалительное и противоопухолевое действие, которое проявляется, например, в виде установленного автором дисимметриру ющего терапевтического эффекта, который проявляется в различии на (24)° С продолжительностью (3-5) часов температуры, измеряемой в разных точках тела через (0,5-2) часа после приема данного лекарственного средства (см., например, М.В. Кутушов "Рак. Исцеление возможно" Изд. "Нева", С.-П., 2003), а также обладают противовирусной активностью.
Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов с целью проверки иммунологических показателей их (пациентов) лейкоцитарной и лимфоцитарной систем до и после приема соответствующего лекарственного препарата.
Лекарственный препарат, полученный на основе данного лекарственного средства может приниматься перорально в виде порошка
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
или таблеток во время или после еды, причем его применение в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 4 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а его эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) не ниже, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№ 1-6, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами №№ 7-12.
Пример № 1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками РС-3 (карцинома простаты) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10~5 ммоль/л соответственно в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, её калиевой, натриевой и литиевой солей, смесей (в равном соотношении составляющих) калиевой и натриевой, калиевой и литиевой, натриевой и литиевой, калиевой, натриевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и смесей этой кислоты с калиевой, натриевой и литиевой солью соответственно (в соотношении составляющих, мас.%: кислота - 25, соответствующая соль -остальное).
Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин, реаферон, а также физиологический раствор.
При этом была сформирована контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение суток при температуре 37° С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом адриамицин отмечено набухание мембран, с препаратом реаферон наблюдается набухание мембран с частичным (порядка 60 %) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.
Пример № 2.
В 4 пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10"5 ммоль/л соответственно в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и смесей этой кислоты с калиевой, натриевой и литиевой солью в соотношениях составляющих, мас.%: 1. кислота - 25, калиевая соль -25, натриевая соль -25, литиевая соль - 25; 2. кислота - 70, калиевая соль -10, натриевая соль -10, литиевая соль - 10; 3. кислота - 10, калиевая соль -10, натриевая соль -55, литиевая соль - 25.
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препараты адриамицин и реаферон.
В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000,
После термостатирования в течение суток при температуре 37° С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством титр цитохрома-С для пробирки с 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислотой составил 1:2000, для пробирок с введенным лекарственным средством в виде смесей этой кислоты с соответствующими солями указанный титр определен в пределах 1: (19502250).
В пробирках с адриамицином и реафероном титр соответственно 1:12000 и 1:9600. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений титра не отмечено.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток "агрессивного" белка цитохрома-С, который, запуская механизм разрушения ДНК каспазами, вызывает апоптоз этих клеток (см., например, Wilson В.Е., Mochon Е.А., Boxer L.M. Induction of bcl-2 expression by phosphorylated CREB proteins during B-cell activation and rescue from apoptosis. Mol.Cell.Biol., 1996, v.16, p.p. 55465556).
Пример №3.
В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови ( рН -7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты.
Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой
37°С.
Через 15 мин. произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.
Транстиретин не определяется, рН - 6,0.
Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат изменяющий структуру полимера.
Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении, например, злокачественных
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
опухолей.
Пример № 4.
В пробирку с В-амилоидом (белком) плазмы крови (рН -7,4), концентрация 0,1 ммоль/мл, введены 3 капли 0,1% водного раствора натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (условное наименование О.Ф. 1).
Пробирка помещена в инкубатор с температурой 37° С.
Через 15 мин. произведено измерение концентрации белка и измерение рН плазмы крови.
В-амилоид определяется в концентрации 0,03 ммоль/мл, рН -
7,2.
Из полученного результата следует, что препарат О.Ф. 1 предотвращает денатурации белка предшественника амилоида (БПА) и его переход в В-амилоид.
Это свойство данного лекарственного средства определяет его терапевтический эффект при лечении амилоидозов и рака.
Пример № 5.
Кровь больного саркомой (10 мл) отцентрифугирована.
Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор литиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, а полученная смесь так же сфотографирована в поляризационном микроскопе.
Результаты: В первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.
Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.
Пример № 6.
Фильтрат из меланомы-16 (10 мл) помещен в кварцевую кювету, произведено фотографирование в поляризационном микроскопе.
Затем в этот фильтрат внесена натриевая соль 4-хлор-2-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
метилфеноксиуксусной кислоты (О.Ф. 1) и произведено повторное фотографирование в поляризованном свете.
Результаты: На снимках без препарата поляризация света незначительна, на снимках после введения препарата (О.Ф. 1) отмечается выраженная поляризация проходящего через состав луча.
Полученные данные свидетельствуют о том, что данное лекарственное средство вызывает структурные изменения в белках раковых клеток.
Пример № 7.
На мышах породы В-57 проведена проверка реакции организма животного на введение лекарственного средства в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её калиевой, натриевой и литиевой солей.
Опытная группа включала 40 мышей и была разбита на 4 подгруппы по 10 мышей в каждой, контрольная группа содержала 10 мышей, при этом подгруппы изолированы друг от друга, а мыши каждой подгруппы были пронумерованы соответственно от 1 до 10 путем нанесения соответствующих номеров красящим составом, в данном случае бриллиантовой зеленью.
Опытная группа мышей в течение 10 дней получала лекарственное средство, соответственно, 1-я подгруппа в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 2-я подгруппа в виде калиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 3-я подгруппа в виде натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (препарата О.Ф. 1), а 4-я подгруппа в виде литиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, причем в каждой подгруппе мыши под номерами 1-8 получали соответствующий препарат в виде питья (в водном растворе), а мыши под номерами 9-10 - в виде инъекций в брюшину. При этом в каждой подгруппе мыши под номерами 1-2 получали соответствующий препарат в разовой дозе 2 мг, мыши под номерами 3-4 получали препарат в разовой дозе 10 мг, мыши под номерами 5-6 получали препарат в разовой дозе 15
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
мг, мыши под номерами 7-8 получали препарат в разовой дозе 20 мг, а мышам под номерами 9-10 инъекции соответствующего препарата проводили в разовой дозе 5 мг на 1 мл воды для инъекций.
Мыши контрольной группы препарата не получали.
Результаты: Через две недели после начала приема лекарственного средства все мыши опытной и контрольной групп живы. Различий в поведении животных опытной и контрольной групп не наблюдается.
Мыши с четными номерами во всех подгруппах забиты на 21
день.
Следы введения соответствующего лекарственного средства обнаружены в почках мышей с номерами 8 для всех подгрупп опытной группы.
Различий влияния 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её соответствующих солей на организм при гистологии не обнаружено.
Отсюда с учетом весовых соотношений можно предположить, что для организма человека является приемлемой дозировка до 4 г разового приема данного лекарственного средства. Однако более точные данные могут быть получены только при проведении соответствующих исследований.
Пример № 8.
Мышам породы В-57 опытной и контрольной групп (по 60 животных в каждой) привита меланома -16.
В опытной и контрольной группах сформированы по три подгруппы по 20 мышей в каждой.
Мыши 1-й, 2-й и 3-й подгрупп опытной группы в виде питья в разовой дозе по 5 мг получали лекарственное средство в виде водных растворов соответственно 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, её натриевой соли (препарат О.Ф. 1) и смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её калиевое и литиевой солей при отношении составляющих, мас.%: 25:25:50, соответственно.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы в виде питья получали водные растворы соответственно адриамицина и реаферона в разовых дозах по 5 мг препарата, мыши 3-й подгруппы контрольной группы лекарственных препаратов не получали.
Результаты: Из 30 мышей опытной группы на 36 день эксперимента выжили 22. При этом 4 мыши (2 из 1-й и по 1 из 2-й и 3-й подгрупп) скончались на 23 день, 3 мыши (1 из 2-й и 2 из 3-й подгрупп) -на 26 день и 1 (из 2-й подгруппы) на 30 день после начала эксперимента. Опухоли у 15 (3 из 1-й, 8 из 2-й и 4 из 3-й подгрупп) выживших мышей -размером 0,3х 0,2 мм, у 7 мышей (3 из 1-й, 1 из 2-й и 3 из 3-й подгрупп) опухоли не определялись. Выжившие мыши были забиты на 36 день эксперимента. При вскрытии у 8 мышей (2 из 1-й, 4 из 2-й и 2 из 3-й подгрупп) обнаружены единичные метастазы в легких. У остальных метастазы не обнаружены, внутренние органы без видимых изменений.
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы. До 36 дня эксперимента до 36 дня от начала эксперимента выжили 2 мыши 1-й и 4 мыши 2-й подгрупп. Опухоли в среднем 2,0 х 1,0 см. При вскрытии отмечено поражение легких и печени.
Мыши 3-й подгруппы контрольной группы скончались все на 1215 -20 -25 -26 день. При осмотре - кровоточащие опухоли на спине, в среднем 2,5 х 2,0 см. На гистологии тотальный лизис обеих легких.
Выводы: Лекарственное средство обладает выраженной противоопухолевой активностью, побочных воздействий не вызывает.
Пример № 9.
Больной К. 69 лет.
При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи.
При обследовании: УЗИ от 08.08.2003г.- простата " 90 см3, опухоль с нечеткими контурами 35 х 48 мм .
ПСА от 8.08.2003г.- 27,9 мг/мл.
Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
железы.
Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы.
От операции и химиотерапии отказался.
Проведено лечение лекарственным препаратом.
С 09.08.2003 г. в течение 10 дней пациент принимал препарат 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту по 300 мг х 2 раза в день во время еды. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании простаты-объем простаты уменьшился на 30%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 12 х 24 мм .
Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 400 мг х 2 раза в день во время еды смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её калиевой и натриевой солей в соотношении, мас.%: 50:10:40 соответственно, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в 50 мл кипяченной воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.).
На контрольном УЗИ простата " 42 см3, опухоль уменьшилась до
6x6 мм2.
ПСА от 8.10.2003 г. - 4,1 мг/мл.
Пациенту рекомендовано в течение месяца продолжить прием препарата 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты по 200 мг х 2 раза в день во время еды, а также ежедневно перед сном - лечебные клизмы по 2,0 г смеси натриевой и калиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мае. %: 50: 50) в 50 мл кипячённой воды.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены в таблице:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
Общий анализ крови.
до лечения
через 2 недели
PCT/RU2005/000155
через 2 месяца
Гемоглобин г/л 100 134 145
Эритроциты 1х 1012/л 3,5 4,3 4,7
Цв. показатель 0,75 0,85 0,96
Лейкоциты 1 х 101/л 3,0 4,7 6,0
Тромбоциты абс.(тыс.) 156 323 354
Эозинофилы% 3,0 3,0 2,0 Нейтрофилы:
Палочкоядерные % 6,0 6,0 6,0
Сегментоядерные % 69 71 72
Лимфоциты % 21 22 26
Моноциты % 4,5 6,0 5,8
СОЭ мм/час 30 14 12
Биохимический анализ крови.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Глюкоза ммоль/л 3,6 4,9 4,0
Мочевина мг/дл 43,1 41,1 38,7
Мочевая кислота мг/дл 5,2 6,3 6,4
Альбумин г/л 39,4 49,6 50,1
Белок г/л 81,1 82,9 88,9
Креатинин мг/дл 0,43 0,39 0,35
Аспартатаминотрансфераза и/л 34,0 28,0 31,0
Аланинаминотрансфераза и/л 77,0 71,4 55,9 Гамма-глутамил -
трансферта и/л 129,0 82,0 68,6
Лактат дегидрогеназа и/л 478,0 135,0 96,8
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
Результаты исследования клеточного и гумморалъного иммунитета.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Иммуноглобулин А г/л
2,4
2,31
2,59
Иммуноглобулин М г/л
1,9
1,52
1,65
Иммуноглобулин G г/л
11,0
10,5
10,6
Т-лимфоциты %
54,0
62,0
68,0
В - лимфоциты %
14,0
21,0
32,0
Фагоцитоз латекса %
TNF
15,6
23,0
Т-хелперы %
24,0
31,0
25,0
Пример № 10. Больная А., 43 года.
В 2000 г. в связи с обнаружением карциномы правого яичника произведена экстирпация матки и придатков.
После операции в течение 2-х лет курсы химиотерапии.
В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На КТ (компьютерная томограмма) от 18 августа 2002 между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 17,0 х 15,9 см2, которая проросла через их стенки.
Диагноз: Рецидив опухоли.
Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом - вначале, в течение 14 дней путем приема калиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты по 400мг. х 3 раза в день и ежедневных лечебных клизм по 2,0 г смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её калиевой соли (в соотношении, мае. % 90:10, соответственно), а затем, в течение 21 дня смеси калиевой и натриевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мае. % 25:75, соответственно) по 500мг. х 2 раза в день и ежедневных лечебных клизм по 2,0г смеси 4 - хлор-2-метилфеноксиуксусной кисло-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
ты и её калиевой и натриевой солей (в соотношении, мае. % 25:25:50, соответственно).
На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже.
На УЗИ: через 2 недели - опухоль 7,4 х 5,7 см2, еще через 2 недели -1,2 х 2,3 см2, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря.
На контрольном УЗИ через 2 месяца обнаружено круглое размером 0,6 х 0,5 см2 с четкими границами образование, в которое входит толстая пульсирующая артерия.
При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ от 23.02.2004 г. наблюдалось образование размером 0,2 х 0,1 см2 с четкими контурами без видимого кровообращения.
Эксудата в малом тазу нет.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены
в таблице:
Общий анализ крови.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Гемоглобин г/л 97 123 149
Эритроциты 1х 1012/л 2,5 3,3 4,7
Цв. показатель 0,75 1,0 1,0
Лейкоциты 1x109 /л 3,0 4,7 5,5
Тромбоциты абс.(тыс) 164 223 259
Эозинофилы% 1,0 2,0 1,0 Нейтрофилы:
Палочкоядерные % 5,7 5,9 6,0
Сегментоядерные % 71 69 68
Лимфоциты % 22 24 25
Моноциты % 5,5 5,0 5,9
СОЭ мм/час 33 16 10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
Биохимический анализ крови.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Глюкоза ммоль/л 4,6 5,9 5,0
Мочевина мг/дл 42,5 44,0 28,9
Мочевая кислота мг/дл 4,9 6,8 5,4
Альбумин г/л 40,4 47,8 50,4
Белок г/л 61,9 71,6 81,8
Креатинин мг/дл 0,42 0,35 0,34 Аспартатаминотранс-
фераза и/л 33,0 31 28,0 Аланинаминотранс-
феразаи/л 77,0 71,4 55,9 Гамма-глутамил -
трансфераза и/л 129,0 82,0 68,6
Лактат дегидрогеназа и/л 543,5 335,0 126,8
Результаты исследования клеточного и гумморального иммунитета.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Иммуноглобулин А г/л
2,30
2,29
Иммуноглобулин М г/л
1,6
1,5
1,75
Иммуноглобулин G г/л
10,9
11,0
10,8
Т-лимфоциты %
56,0
61,0
65,0
В - лимфоциты %
12,0
31,0
Фагоцитоз латекса %
TNF
14,9
21,0
34,5
Т-хелперы %
23,0
29,0
26,0
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
Пример №11.
Больная У., 35 лет.
Диагноз: Неходжкинская лимфома.
С 1994 года неоднократно принимала химиопрепараты и лучевую терапию.
Несмотря на массивную гормональную и противовоспалительную терапию, состояние ухудшается, лимфоузлы резко увеличились (самые большие достигли 18-20 см в диаметре), появились одышка, слабость.
Проведено лечение путем приема 4-хлор-2-метилфенокси-уксусной кислоты и её производных.
С 12.02. 2003 г. per os принимала препарат, содержащий смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её натриевой соли (в соотношении, мас.%: 30:70 соответственно) по 400 мг х 2 раза в день во время еды. В течение 2-х недель состояние улучшилось, одышка исчезла, появился аппетит, видимые лимфоузлы, уменьшились в 1,5-2 раза.
Через 3 недели был назначен препарат, включающий смесь натриевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мас.%: 75:25 соответственно) по 300 мг х 2 раза в день во время еды.
Через 1,5 месяца от начала лечения лимфоузлы исчезли полностью (подтверждено данными УЗИ). Состояние удовлетворительное жалоб нет.
Контроль состояния через год - жалоб нет, рецидивов не наблюдалось.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены
в таблице:
Общий анализ крови.
до лечения через 2 недели через 2 месяца
Гемоглобин г/л 130 134
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
145
WO 2005/102302
Эритроциты lx 10 12 /л 3,5 Цв. показатель 1,05 Лейкоциты 1 х 10 9 /л 3,0
Тромбоциты абс.(тыс) 140 Эозинофилы % 3,0 Нейтрофилы:
Палочкоядерные % 5,1
Сегментоядерные % 62
Лимфоциты % 24
Моноциты % 0,5
СОЭ мм/час 43
PCT/RU2005/000155
4,3 4,7
1,05 1,3
4,7 5,5
325 . 410
3,0 1,0
5,0 4,5
56 54
21 25
0,4 5,0
32 9
Биохимический анализ крови.
до лечения через 2 недели через 2
месяца
Глюкоза ммоль/л 3,1
Мочевина мг/дл 44,1 Мочевая кислота мг/дл 6,2 Альбумин г/л 37,4 Белок г/л 80,1 Креатинин мг/дл 0,45 Аспартатаминотрансфераза и/л 36,0 Аланинаминотрансфераза и/л 75,0 Гамма-глутамил -
трансфераза и/л 107,0 Лактат дегидрогеназа и/л 459,0
4,7 44,1
8,3 49,6
82,5 0,31
29,0
65,7
98,0 230,0
4,9 38,0
7,4 50,1 82,9
0,35 30,0 46,9
45,6 217,4
Результаты исследования клеточного и гумморалъного иммунитета.
до лечения через 2 недели через 2 месяца Иммуноглобулин А г/л 2,05 2,32 2,53
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
Иммуноглобулин M г/л
1,9
1,57
1,56
Иммуноглобулин G г/л
11,0
11,5
11,6
Т-лимфоциты %
54,0
65,0
69,0
В - лимфоциты %
15,0
24,0
42,0
Фагоцитоз латекса %
TNF
15,6
23,0
32,3
Т-хелперы %
26,0
30,0
28,0
Т-супрессоры %
23,0
28,0
31,0
Пример № 12. Больной Н. 27 лет.
Диагноз: Гепатит С. Печеночная недостаточность. Асцит.
Инфицирован вирусом гепатита С в 1989 году через инструментарий или гемотрансфузию, после полостной операции по поводу тупой травмы живота.
Первые симптомы заболевания проявились через 9 лет после инфицирования. Появились боли в правом подреберье, желтушность, резко ухудшились биохимические показатели крови.
После проведенного стационарного лечения - улучшение состояния.
В 2001 г. обострение хронического гепатита после перенесенного гриппа.
Появился асцит и отеки ног, субфибрильная температура,
желтуха.
В ноябре 2002 г. больному была предложена трансплантация печени, от которой он отказался.
В январе 2003 г. начата терапия с помощью лекарственного
средства.
Вначале в течение 2-х недель пациент принимал 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту по 250 мг х 2 раза в день, а затем в качестве препарата назначено по 400 мг х 3 раза во время еды смеси этой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
кислоты и её калиевой, натриевой и литиевой солей в равных количествах.
В течение месяца трансаминазы крови значительно снизились. Желтушность уменьшилась, исчез кожный зуд, жалобы на периодические боли в правом подреберье и потливость.
Через месяц разовые дозы приема препарата увеличены в 2 раза.
Через 2 месяца состояние удовлетворительное, отеки ног и асцит исчезли. Кожные покровы с желтушным оттенком, склеры светлые.
Рекомендовано продолжение приема препарата в виде смеси в равных соотношениях калиевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в разовой дозе 250 мг в течение месяца 1-2 раза в день.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены
в таблице:
Общий анализ крови.
до лечения через 4 недели через 3 месяца
Гемоглобин г/л Эритроциты 1x10 12/л Цв. показатель Лейкоциты 1x10 9 /л Тромбоциты абс.(тыс.) Эозинофилы % Нейтрофилы: Палочкоядерные % Сегментоядерные % Лимфоциты % Моноциты % СОЭ мм/час
100 4,5 0,85 8,0
104 3,0
4,6 67 20 4,5 43
123
4,3 1,0 4,7 127 4,0
4,9 68 23 4,0 24
149
5,0 1,0 6,1 224 1,0
5,0 65 23 4,9 12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
Биохимический анализ крови.
до лечения
PCT/RU2005/000155
через 4 недели через 3 месяца
Натрий ммоль/л
139
143
143
Калий ммоль/л
3,0
4,2
4,5
Глюкоза ммоль/л
4,6
5,9
5,0
Мочевина мг/дл
42,5
44,0
28,9
Мочевая кислота мг/дл
4,9
6,8
5,4
Биллирубин мг/дл
2,9
1,7
0,8
Альбумин г/дл
2,0
4,7
5,4
Белок г/дл
8,4
Креатинин мг/дл
0,42
0,35
0,34
Аспартатаминотрансфераза у/л
73,0
51 ,0
28,0
Аланинаминотрансфераза у/л
77,0
71,4
43,9
Гамма-глутамил -
трансфераза у/л
129,0
82,0
68,6
Лактат дегидрогеназа у/л
543 ,5
335,0
247,0
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302
PCT/RU2005/000155
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 .Лекарственное средство, обладающее иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью, характеризующееся тем, что оно содержит 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоту, имеющую структурную формулу:
СН3
ОСН2 СООН,
и/или её фармакологически приемлемые производные, например, соответствующие соли щелочных металлов этой кислоты или смеси этих солей, или смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных.
2. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой калиевую соль этой кислоты.
3. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой натриевую соль этой кислоты.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2005/102302 PCT/RU2005/000155
4. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой литиевую соль этой кислоты.
5. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой и натриевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; натриевая соль этой кислоты-остальное.
6. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты-остальное.
7. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты-остальное.
8. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой, натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-55,0; натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты-1,0-85,0; литиевая соль этой кислоты -остальное.
9. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и её производных выполнена при соотношении составляющих, мас.%: 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота -1,0 - 98,0; её производные - остальное.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
bitemational application No. PCT/RU 2005/000155
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
A61K 31/192, A61P 35/00
According to bitemational Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) A61K 31/192, A61P 35/00
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
X Y
X Y
US 5416067 A (PBI-GORDON CORPORATION) 16.05.1995 the abstract, page 5 of the description, example 8
RU 2193883 CI (ABIDOV MUSA TAZHUDINOVICH et al) 10.12.2002, the claims, the description, example 3
LYNGE E. Cancer incidence in Danish phenoxy herbicide workers, 1947-1993. Environ Health Perspect. 1998 Apr; 106 Suppl 2:683-8, реферат
LYNGE E. Background and design of a Danish cohort study of workers
in phenoxy herbicide manufacture. Am J Ind Med. 1987; 11(4):427-37, реферат
1,3 2, 4-9
1,3
2, 4-9
1-9
I I Further documents are listed in the continuation of Box С. | | See patent family annex.
"A"
Special categories of cited documents:
document defining the general state of the art which is not considered to be of particular relevance
"E" earlier document but published on or after the international filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
"P" document published prior to the international filing date but later than the priority date claimed
"T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
"X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such documents, such combination being obvious to a person skilled in the art
" &" document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search
07 July 2005 (07.07.2005)
Date of mailing of the international search report
14 July 2005 (14.07.2005)
Name and mailing address of the ISA/ Facsimile No.
Authorized officer Telephone No.
FormPCMSA/210 (second sheet) (July 1992)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
bitemational application No. PCT/RU 2005/000155
С (Continuation). DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim. No.
LYNGE E. A follow-up study of cancer incidence among workers in manufacture of phenoxy herbicides in Denmark. Br J Cancer. 1985 Aug; 52(2):259-70, реферат
1-9
HARDELL L. et al. Exposure to pesticides as risk factor for non-Hodgkin's lymphoma and hairy cell leukemia: pooled analysis of two Swedish case-control studies. Leuk Lymphoma. 2002 May;43(5):1043-9, реферат
1-9
Forrn.PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (July 1992)
ОТЧЕТ О МЕЖДУНАРОДНОМ ПОИСКЕ
Международная заявка № PCT/RU 2005/000155
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
А61К 31/192, А61Р 35/00
Согласно Международной патентной классификации (МПК-7)
В. ОБЛАСТИ ПОИСКА:
Проверенный минимум документации (система классификации и индексы) МПК-7: А61К 31/192, А61Р 35/00
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в поисковые подборки:
Электронная база данных, использовавшаяся при поиске (название базы и, если, возможно, поисковые термины):
С. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ:
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
X Y
US 5416067 A (PBI-GORDON CORPORATION) 16.05.1995 реферат, описание с. 5, пример 8
1,3 2, 4-9
X Y
RU 2193883 С1 (АБИДОВ МУСА ТАЖУДИНОВИЧ и др.) 10.12.2002, формула, описание, пример 3
1,3 2, 4-9
LYNGE Е. Cancer incidence in Danish phenoxy herbicide workers, 1947-1993. Environ Health Perspect. 1998 Apr; 106 Suppl 2:683-8, реферат
1-9
LYNGE E. Background and design of a Danish cohort study of workers
in phenoxy herbicide manufacture. Am J Ind Med. 1987; 11(4):427-37, реферат
^Последующие документы указаны в продолжении графы С.
данные о патентах-аналогах указаны в пршкшсении
* Особые категории ссылочных документов:
А документ, определяющий общий уровень техники и не считающийся
особо релевантным Е более ранняя заявка или патент, но опубликованная на дату
международной подачи или после нее L документ, подвергающий сомнению притязание (я) на приоритет, или который приводится с целью установления даты публикации другого ссылочного документа, а также в других целях (как указано)
О документ, относящийся к устному раскрытию, использованию,
экспонированию и т.д. Р документ, опубликованный до даты международной подачи, но
после даты испрашиваемого приоритета
T более поздний документ, опубликованный после даты международной подачи или приоритета, но приведенный для понимания принципа или теории, на которых основывается изобретение
X документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска; заявленное изобретение не обладает новизной или изобретательским уровнем, в сравнении с документом, взятым в отдельности
Y документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска; заявленное изобретение не обладает изобретательским уровнем, когда документ взят в сочетании с одним или несколькими документами той же категории, такая комбинация документов очевидна для специалиста
& документ, являющийся патентом-аналогом
Дата действительного завершения международного поиска: 07 июля 2005 (07.07.2005)
Дата отправки настоящего отчета о международном поиске: 14 июля 2005 (14.07.2005)
Наименование и адрес Международного поискового органа Федеральный институт промышленной собственности РФД23995, Москва, Г-59, ГСП-5, Бережковская наб., 30,1 Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо:
А. Григорян Телефон №240-25-91
Форма PCT/ISA/210 (второй лист)(апрель 2005)
ОТЧЕТ О МЕЖДУНАРОДНОМ ПОИСКЕ
Международная заявка № PCT/RU 2005/000155
С. Сггоодолжение) ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ:
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
LYNGE Е. A follow-up study of cancer incidence among workers in manufacture of phenoxy herbicides in Denmark. Br J Cancer. 1985 Aug; 52(2):259-70, реферат
1-9
HARDELL L. et al. Exposure to pesticides as risk factor for non-Hodgkin's lymphoma and hairy cell leukemia: pooled analysis of two Swedish case-control studies. Leuk Lymphoma. 2002 May;43(5):1043-9, реферат
1-9
Форма PCT/ISA/210 (продолжение второго листа)(апрель 2005)