Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для профилактики и лечения хронической головной боли, в особенности мигреней.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для профилактики и лечения хронической головной боли, в особенности мигреней.

 

---

0610743
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ГОЛОВНОЙ БОЛИ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для профилактики и лечения хронической головной боли, в частности, мигрени.
Уровень техники
Известно, что определенные пептиды проявляют активность в центральной нервной системе (ЦНС) и полезны при лечении эпилепсии и других расстройств ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте США № 5378729, имеют Формулу (1а):
R-NH-[-С-CNH-]п-С-Ri
Формула (1а)
где R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, и R является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или электронодонорной группой;
Ri- это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых незамещен или замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой;
Z - это О, S, S(0)a, NR4 , PR4 или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, и Y может быть незамещенным или замещенным электронодонорной или электроноакцепторной группой, при условии, что когда Y является галогеном, Z - это химическая связь или, ZY, взятые вместе, - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 или PR4SR7, NR4PR5R6 или PR4NR5R7,
NR4C-RS, SCRs, NR4C-0RS> SC-ORs;
II II II II
ОООО
R4, R5 и Re - это независимо водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, где R4, R5 и R6 могут быть незамещенными или замещенными электроноакцепторной или электронодонорной группой; и
и R7 - это Re или COORg или CORs;
Rg - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной электроноакцепторной или электронодонорной группой; и
п-это 1-4; и
а-это 1-3.
Патент США № 5773475 раскрывает также дополнительные соединения, полезные для лечения нарушений ЦНС. Эти соединения являются М-бензил-2-амино-3-метокси-пропионамидом, имеющим Формулу (На):
н н н
I I I
Аг-СНг- N-C-C-N-С-R, II I II
о сн2 о
Формула (Па)
где
Аг - это арил, который не замещен или замещен галогеном; R3 - это низший алкокси и Ri - это метил.
Таким образом, патенты США 5378729 и 5773475 включены сюда путем отсылки. Однако ни один из этих патентов не описывает применение этих соединений как специфических анальгетиков для лечения хронической головной боли.
W0 02/074297 относится к применению соединения, соответствующего формуле (Па), где Аг - это фенил, который может быть замещен, по меньшей мере, одним
галогеном, R3 - это низший алкокси, включающий 1-3 атома углерода, и Ri - это метил, для приготовления фармацевтических композиций, полезных для лечения аллодинии, относящейся к периферической нейропатической боли.
Патент WO 02/074784 относится к применению соединения, имеющего Формулу (1а) или/и Формулу (Па) и демонстрирующего антиноцицептивные свойства, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно не-нейропатической воспалительной боли, например, боли при ревматоидном артрите или/и вторичной воспалительной остео-артритной боли.
Лицо, страдающее от головной боли, может испытывать боль в нескольких областях головы, включая сеть нервов, которая простирается вокруг скальпа, и определенных нервов на лице, рте и горле. Мышцы головы и кровеносных сосудов, находящихся вдоль поверхности и в основании мозга, также чувствительны к боли, поскольку они включают чувствительные нервные волокна. Кости скул и ткани самого мозга не страдают, поскольку у них отсутствуют чувствительные к боли нервные волокна. Окончания этих чувствительных к боли нервов, называемые ноцицепторами, могут стимулироваться при стрессе, мышечном напряжении, расслаблении кровеносных сосудов и под действием других индукторов головной боли. Полагают, что возникновение сосудистой головной боли (такой, например, как мигрени) связано с аномальной функцией кровеносных сосудов мозга или сосудистой системы; в головные боли, вызываемые мышечным сокращением, вовлечено, по-видимому, натяжение или растяжение мышц лица или шеи; в то время как тянущие и воспалительные боли являются симптомами других расстройств, от опухоли мозга до инсульта или синусной инфекции. Некоторые типы головной боли свидетельствуют о более серьезных расстройствах: это внезапная сильная головная боль; головная боль, ассоциированная с конвульсиями; головная боль, сопровождающаяся путаницей в сознании или потерей сознания; головная боль, следующая за ударом головы; головная боль, ассоциированная с болью в глазах или ушах; настойчивая головная боль у персоны, которая ранее не отмечала головных болей; рекуррентная головная боль у детей; головная боль, ассоциированная с лихорадкой; головная боль, которая мешает нормальной жизни.
Головные боли диагностируются как сосудистые, вызванные мышечным сокращением (натяжением), тянущие или воспалительные головные боли.
Наиболее распространенным типом сосудистой головной боли является мигрень. В развитом мире мигрень - это наиболее часто встречающееся нейрологическое расстройство. Оно затрагивает примерно 10% популяции и является более распространенным заболевание, чем диабет, эпилепсия и астма вместе взятые. Мигрень
это более, чем просто головная боль. Она может быть состоянием, подтачивающим здоровье, которое оказывает значительное влияние на качество жизни страдающих от нее людей и их семей. Приступы мигрени могут истощать пациента настолько, что принуждают его прекращать обычную активность на период до трех дней. Даже в свободные от симптомов мигрени промежутки времени страдающий от мигрени человек может жить в страхе от возможности наступления следующего приступа. Головная боль при мигрени часто описывается как интенсивно пульсирующая или бьющая боль в области головы. Она часто сопровождается необыкновенно высокой чувствительностью по отношению к свету и звуку, тошнотой и рвотой. Мигрень встречается у женщин в три раза чаще, чем у мужчин. Некоторые индивидуумы могут предсказывать наступление мигрени, поскольку ее приходу предшествует "аура" - расстройства зрения, которые воспринимаются как мигающий свет, линии в виде зигзага или временная потеря зрения. Пациенты с мигренью склонны к повторяющимся приступам, вызываемыми отсутствием пищи или сна, нахождением на свету или гормональными изменениями (только у женщин). Тревога, стресс или расслабление после стресса также могут вызывать приступы мигрени. В течение многих лет ученые полагали, что мигрень может быть связана с расслаблением или сокращением кровеносных сосудов головы. В настоящее время исследователи полагают, что мигрень может вызываться наследуемыми нарушениями в генах, которые контролируют активности определенных популяций клеток мозга. Существует два способа лечения боли при мигренях с применением лекарств: предотвращение приступов или избавление от симптомов во время приступа. Многие люди, страдающие мигренью, применяют оба подхода, принимая лекарства, которые первоначально созданы для лечения эпилепсии и депрессии, чтобы предотвратить наступающие приступы, и обеспечивая лечение приступов, когда они случаются, с применением лекарств, называемых триптанами, которые останавливают боль и восстанавливают функцию.
После мигрени наиболее общим типом сосудистой головной боли является токсическая боль, вызываемая лихорадкой. Пневмония, корь, свинка и тонзиллиты - это заболевания, которые могут вызвать сильные токсические сосудистые головные боли. Токсические головные боли могут быть также следствием присутствия в организме инородного химического агента.
Другие типы сосудистых головных болей включают "кластерные боли", которые возникают как повторяющиеся эпизоды интенсивной боли, и боли, возникающие в результате повышения артериального давления. Кластерные боли, названные по их повторяющемуся появлению в виде кластеров в течение недель или месяцев,
приблизительно в то же самое время дня или ночи, начинаются с небольшой боли вокруг одного глаза, которая в итоге распространяется на эту сторону лица. Боль быстро усиливается, вынуждая жертву прохаживаться по полу или, например, качаться в кресле. Другие симптомы включают заложенный и текущий нос и полузакрытые веки над красными и слезящимися глазами. Кластерные головные боли длятся от 30 до 45 минут, но облегчение, которое люди чувствуют в конце приступа, обычно смешано с ужасом, поскольку они ожидают повторения приступа. Кластерные боли мистическим образом могут исчезать на протяжении месяцев и лет. У многих людей приступы кластерных болей происходят весной и осенью. В худшем случае, хронические кластерные боли могут длиться непрерывно в течение лет. Кластерные приступы могут возникать в любом возрасте, но обычно начинаются в возрасте между 20 и 40 годами. В отличие от мигрени кластерные боли чаще встречаются у мужчин, и не распространяются на семьи. Парадоксально, но как никотин, который сокращает артерии, так и алкоголь, который их расслабляет, вызывают кластерные боли. Точная взаимосвязь между этими веществами и кластерными приступами боли неизвестна. Внезапное начало и небольшая длительность кластерных головных болей создает трудности для их лечения, но ученые идентифицировали несколько эффективных лекарств для лечения этих типов боли. Лекарство против мигрени суматриптан может подавлять кластерные боли, если принимается при первых признаках приступа. Для лечения кластеров иногда применяются инъекции дигидроэрготамина (форма эрготамин тартрата). Могут применяться также кортикостероиды, орально или путем внутримышечных инъекций. Приступы можно также предотвратить путем приема антиэпилептических средств, таких как вальпроевая кислота.
Тип головной боли, вызванный мышечным сокращением (натяжением), называется так не только из-за роли, которую играет стресс в индукции боли, но также из-за сокращения мышц шеи, лица и скальпа, вызываемого стрессирующими событиями. Боли, вызванные натяжением мышц, являются сильной, но временной формой головной боли, вызванной мышечными сокращениями. Интенсивность боли изменяется от слабой до сильной, и ощущается как давление, приложенное к голове или шее. Головная боль обычно исчезает после того, как проходит стресс. Девяносто процентов всех головных болей классифицируется как боли, вызванные натяжением/сокращением мышц. В отличие от этого, хронические боли такого характера могут длиться в течение недель, месяцев и иногда лет. Такая головная боль часто описывается как боль, вызванная тесно завязанной повязкой вокруг головы, или как ощущение, что голова и шея подвешены. Боль стабильна и обычно ощущается в обеих частях головы. Хронические боли, вызванные сокращением
мышц, могут вызывать появление ран на скальпе, даже расчесывание волос может быть болезненным. В прошлом многие ученые полагали, что первичной причиной боли, вызванной сокращением мышц, может быть длительное мышечное натяжение. Однако в настоящее время все большее количество экспертов полагает, что за такие боли отвечают более сложные механизмы.
Время от времени головные боли, вызванные сокращением мышц, будут сопровождаться тошнотой, рвотой и нерезким зрением, но здесь нет предшествующих синдромов, как у мигрени. Головные боли, вызванные мышечным сокращением, не связаны с гормонами или едой, что характерно для мигреней, здесь не наблюдается также стойкая наследственная связь. Исследования показали, что у многих людей хронические головные боли, вызываемые сокращением мышц, возникают при депрессии и тревоге. У этих людей боль возникает рано утром или вечером, когда ожидаются конфликты в офисе или дома. Эмоциональные факторы являются не единственными пусковыми механизмами головных болей, вызванных мышечным сокращением. Определенные физические позы, которые приводят к натягиванию мышц головы и шеи, могут приводить к возникновению боли в голове и шее, например, удержание подбородка внизу при чтении, длительное писание при плохом освещении, удержание телефона между плечом и ухом или даже жевание резинки. Острые головные боли, вызванные мышечным натяжением, не ассоциированные с заболеванием, лечатся анальгетиками, такими как аспирин или ацетаминофен. Иногда прописываются сильные анальгетики, такие как пропоксифен и кодеин. Однако продолжительное применение этих лекарственных средств может приводить к зависимости. Людям с хроническими головными болями, вызванными мышечным сокращением, можно помочь за счет приема антидепрессантов или ингибиторов моноаминоксидазы. Смешанные боли, вызванные мышечным сокращением, и мигрени иногда лечатся анти-эпилептическими лекарственными средствами или барбитуратами, которые замедляют функционирование нервов в головном и спинном мозге.
Подобно другим типам боли, головные боли могут служить тревожными сигналами, свидетельствующими о более серьезных расстройствах. Это, в частности, верно для болей, вызванных натяжением или воспалением. Боли, вызванные натяжением, могут иметь место, если чувствительные к боли части головы натягиваются, напрягаются или передвигаются, например, когда мышцы глаза натягиваются с тем, чтобы компенсировать зрительное напряжение. Боли, вызванные воспалением, включают боли, относящиеся к менингиту, а также те, что возникают из-за заболеваний синусов, позвоночника, шеи, ушей и зубов. Головные боли могут вызывать инфекции ушей и
зубов, а также глаукома. При оральных и дентальных расстройствах головная боль воспринимается как боль всей головы, включая лицо. Эти боли излечиваются путем решения проблем, лежащихся в их основе. Это могут быть хирургические методы, антибиотики или другие лекарственные средства. Характеристики различных типов более тяжелых головных болей, вызванных натяжением или воспалением, варьируют в зависимости от расстройства, которые могут быть, например, опухолью мозга, инсультом, нарушениями спинномозговых нервов, невралгией тройничного нерва, травмой головы, артеритом или менингтом.
Распространяющаяся кортикальная депрессия (CSD), описанная Leao еще в 1944 (Leao ААР, (1944) Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J. Neurophysiol 7:359-390), представляет собой временное подавлением активности коры, которое начинается локально и распространяется через ткань со скоростью примерно 3 мм/мин. Она ассоциирована с расслаблением пиальных артериол, что приводит к гиперфузии потока крови через мозг с последующей длительной гипоперфузией в течение нескольких часов. Лежащие в основе механизмы и физиологическая роль этих потоков крови, относящие к изменениям, наблюдаемым в CSD, еще не окончательно понятны. Известно, что несколько вазоактивных паренхимальных метаболитов, таких как К+, СОг, аденозин, N0 и глутамат, освобождаются во время CSD и могут вносить вклад в пиальную вазодилатацию. Кроме того, нейротрансмиттеры, освобождаемые из периваскулярных нервных фибрилл, окружающих кортикальные пиальные сосуды, также могут участвовать в CSD-ассоциированном расширении сосудов. Эти нейротрансмиттеры относятся к тройничной (тригеминальной) симпатической и парасимпатической нервным системам. С использованием иммуногистохимических методов было продемонстрировано, что пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), субстанция Р и нейрокинин А являются нейротрансмиттерами периваскулярных тройничных нервов, возникающих при ипсилатеральном разделении тройничных (тригеминальных) ганглиальных клеток и продолжающихся в назоцилларном нерве. Тригеминососудистая система представляет собой анатомическую основу для ключевой гипотезы патофизиологии мигрени. Тригеминальные нейротрансмиттеры (подобные CGRP) вносят существенный вклад в расширение сосудов в нескольких физиологических и патофизиологических условиях. При CSD базальное ядро ствола мозга активируется, как было продемонстрировано индукцией c-fos, которая блокируется менингеальной диафферентацией. CSD приводит к тригеминальной активации и предположительно к освобождению нейротрансмиттеров из этой системы.
Существуют серьезные доказательства того, что CSD является инициирующим
событием для визуальной ауры мигрени и боли. Bolay et al. (. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z., Boas DA, Moskowitz MA, 2002, Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine, Nat. Med. 8:136-42) установили связь между аурой мигрени и болью, продемонстрировав, что CSD активирует тригеминоваскулярные афферентные волокна и вызывает серию кортикальных менингиальных событий, а также событий, происходящих в стволе мозга, которые согласуются с развитием головной боли. Вызванное CSD долго длящееся селективное усиление потока крови в пределах средней менингеальной артерии зависит от тригеминальной и парасимпатической активации и от проницаемости белков в пределах твердой мозговой оболочки в частности, путем механизма, обеспечиваемого рецептором для нейрокина-1. Эти данные свидетельствуют о нейрональном механизме, благодаря которому экстрацеребральный черепной поток крови сопряжен с событиями, происходящими в мозге; этот механизм объясняет расширение сосудов во время головной боли и связывает интенсивную нейрометаболическую активность мозга с передачей головной боли тригеминальным нервом.
Ряд свидетельств позволяет предполагать вовлечение CSD в сосудисто-мозговые заболевания. Разрушение мозговой ткани во время ишемии зависит от сложной серии физиологических ответов и дегративных клеточных каскадов, вовлеченных в динамическую игру между различными клетками в области разрушающейся ткани. Экспериментальные исследования поддерживают концепцию, что существует ядро сильной ишемии и фокальный ишемический инсульт, и что ишемическое ядро окружено областью сниженной перфузии, ишемической сумеречной зоны. В пределах ишемического ядра недостаток кислорода и доставки глюкозы приводит к быстрому истощению энергетических запасов и смерти клеток. Центральной по отношению к гипотезе нейронального спасения является концепция ишемической сумеречной зоны. Сумеречная зона представляет собой область, где метаболическая активность подавлена, но деструкция ткани еще не является неизбежной. Этиология прогрессивного повреждения клеток и их смерти в сумеречной зоне была в определенной степени объяснена. Есть свидетельства, показывающие, что CSD играет важную роль в процессе повреждения тканей, вызванном ишемией-инфарктом. В ишемическом ядре происходит существенное увеличение концентрации внеклеточного калия. Есть предположение, что высокая концентрация калия в очаге ишемии инициирует диффузию ионов калия в прилегающую нормально перфузируемую кору и вызывает волны CSD, распространяющиеся от окружности очага к прилегающей интактной ткани во время ранних стадий фокальной ишемии. Эти CSD волны приводят к дополнительной метаболической нагрузке на так называемую интактную ткань и, таким образом, вносят
вклад в рост ишемического ядра. Генерацию CSD наблюдали в течение приблизительно 2 ч периода после ишемии с последующим более коротким интервалом повышенной CSD восприимчивости, которая исчезала через 3-4 часа после входа в ишемию. Такие CSD волны, которые значительно длиннее, чем те, что наблюдаются в интактной коре, могут быть потенциально опасными, поскольку они сопровождаются дополнительным освобождением глутамата и входом кальция в нейроны. В лишенных энергии нейронах, таких, что видны в ишемической пренумбре, этого достаточно для инициации каскада клеточной смерти. Таким образом, предотвращение появления CSD в пост-ишемический период может снизить ишемическое повреждение мозга.
Другие клинические симптомы, ассоциированные с CSD, включают внутричерепное кровотечение и травма головы. Некоторые биохимические изменения в составе микроокружения во время травмы мозга, такие как высокие концентрации лактата и глюкозы в спинномозговой жидкости, наблюдаются также во время CSD. Более того, в единичных случаях CSD можно наблюдать в коре живого человека у пациентов с тяжелой травмой головы. После внутричерепного кровотечения наблюдается замедленные ишемические дефициты. Полагают, что CSD решающим образом вовлечена в эти замедленные ишемические дефициты (Gorji A. Spreading depressiom: a review of the clinical relevance. Brain Res. Rev. 38, 2001; 33-60). Следовательно, блокада CSD может предотвратить долговременные последствия внутричерепного кровотечения и ушиба головы.
Другим клиническим синдромом, ассоциированным с CSD, является транзиторная глобальная амнезия. Транзиторная глобальная амнезия характеризуется внезапной полной потерей памяти и способности к обучению, и обычно она наступает в позднем периоде среднего возраста. Такие приступы амнезии происходят, например, во время ауры мигрени, при которой наблюдались CSD. В экспериментах на животных индукция кортикальной или субкортикальной CSD может вызвать амнезию и нарушения в процессе обучения. Это показывает, что блокада CSD может быть полезной при транзиторной глобальной амнезии.
Раскрытие изобретение
Не сообщалось о применении соединения формулы (lb) или/и Формулы (ПЬ) для подавления CSD. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению названных соединений Формулы (lb) или/b (lib) для приготовления фармацевтической композиции для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли, особенно хронической головной боли, такой как мигрень. Дополнительно настоящее изобретение
имеет отношение к применению соединений Формулы (lb) и/или (ПЬ) для приготовления фармацевтической композиции для профилактики, облегчения или/и лечения всех типов болезненных состояний, ассоциированных или/и вызванных CSD, таких как (но не ограничиваясь этим), например, церебральная ишемия во время инсульта или сердечнососудистой хирургии, травматическое повреждение мозга, субарахноидное кровотечение или транзиторная глобальная амнезия. Предпочтительно, но не ограничиваясь этим, это применение соединений Формулы (lb) и/или (ПЬ) для приготовления фармацевтической композиции для профилактики, облегчения или/и лечения хронической головной боли, ассоциированной с или/и вызванной CSD, такой как мигрень или другие формы хронической головной боли центрального или периферического происхождения, например, такие как, но не ограничиваясь этим, кластерные головные боли, головные боли, вызванные натяжением мышц, или вторичные головные боли, ассоциированные с передозировкой лекарств, краниальные невралгии, травмы мозга и сосудистые или метаболические нарушения. Особенно предпочтительным является лечение острой мигрени.
Неожиданно, применение соединений (lb) или/и (ПЬ), в частности, R-2-ацетамид-N-бензил-З-метоксипропионамида (SPM 927) продемонстрировало значительное подавление CSD и CSD-индуцированного освобождения пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), на модели мигрени у животных.
Изобретение применимо к животным, в частности млекопитающим, включая
людей.
Соединение в соответствии с изобретением полезно для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и состояний, ассоциированных или/и вызванных CSD, в частности, хронической головной боли, такой как мигрень, и имеет общую Формулу (lb)
R2 I
R-NH-[-C-CNH-In-С-Ri
II I II
о I О
Формула lb
где
R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил или низший циклоалкил низший алкил, и R - это незамещенный или замещенный, по меньшей мере одной электроноакцепторной и/или, по меньшей мере,
одной электронодонорной группой;
Ri -это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой; и
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Z - это О, S, S(0)a, NR4, NR'6, PR4 или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, и Y может быть незамещенным или замещенным, по меньшей, мере одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, при условии, что когда Y является галогеном, Z является химической связью, или
XY, взятые вместе - это NR4NR5R7, NRiORs, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или N+R5R6R7,
NR4C-R5, SCRs. NR4C-ORS, SC-ORs. NF^NRs-C-ORe;
11 11 IU Д. к
о о о о о
R'6 - это водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, который может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей, мере одной электронодонорной группой;
R4, R5 и Rg - это независимо водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, где R4, R5 и R6 могут быть независимо незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;
R7 - это R6 или COORe, где R7 - может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R8- это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или
алкильная группа могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой; и
п-это 1-4; и
а-это 1-3.
Предпочтительно, соединение имеет общую формулу (ПЬ)
н н н
I I I
Аг-СНг-N-C-C-N-C-Rt
II I II О R3 О
Формула (ПЬ)
где
Аг - это арил, в особенности, фенил, который незамещен или замещен, по меньшей мере, одним галогеном; R3 это -СНг-Q, где Q - это низший алкокси; и Ri- это низший алкил, в особенности, метил.
Настоящее изобретение направлено также на фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с Формулой (lb) или/и Формулой (ПЬ), полезную для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли, особенно для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и расстройств, ассоциированных или/и вызванных CSD, таких как мигрень.
Соединение формулы (1а) описано в Патенте США N 5378729, содержание которого включено сюда путем отсылки.
Группы "низший алкил", когда применяется по одному или в комбинации с другими группами представляют собой низший алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, главным образом, от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть с линейной или разветвленной цепью. Эти группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и подобное.
Группы "низший алкоксил" представляют собой низший алкокси, включающий от 1 до 6 атомов углерода, главным образом, от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть с линейной или разветвленной цепью. Эти группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, гексокси и подобное.
Группы "арил низший алкил" включают, например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и подобное.
Термин "арил", когда он применяется один или в комбинации, относится к ароматической группе, которая включает от 6 до 18 атомов углерода в кольце и всего до 25 атомов углерода, и включает полиядерные ароматические соединения. Эти арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и являются конденсированными кольцами. Полиядерные ароматические соединения, как это применяется здесь, означает включающие бициклически и трициклические слитые конденсированные кольцевые системы, содержащие 10-18 кольцевых атомов углерода и всего до 25 атомов углерода. Арильная группа включает фенил и полиядерную ароматику, например, нафтил, антрацетил, фенантренил, азуленил и подобное. Арильная группа включает также группы, подобные ферроценилу. Арильные группы могут быть могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными или/и электронодонарными группами, как описано ниже.
"Низший алкенил" - это алкенильная группа, включающая от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Эти группы могут быть с линейными или разветвленными цепями, и могут быть в Z или Е форме. Такие группы включают винил, пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, (г)-2-пентенил, (Е)-2-пентенил, (г)-4-метил-2-пентенил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, например, 1,3-или 2,4-пентадиенил, и подобное.
Термин "низший алкинил" - это алкинилная группа, включающая 2-6 атомов углерода, которая может быть как с линейной, так и разветвленной цепью. Он включает такие группы как этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 3-пентенил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, и подобное.
Термин "низший циклоалкил", когда он используется один или в комбинации - это циклоалкильная группировка, включающая от 3 до 18 кольцевых атомов углерода и всего до 25 атомов углерода. Циклоалькильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими, а кольца могут быть конденсированными. Циклоалкил может быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктенил, циклогептенил, декалинил, гидроинданил, инданил, фенцил, пиненил, адамантил и подоное. Циклоалкил включает цис- и транс-формы. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными или/и электронодонорными группами, как описано ниже. Дополнительно заместители могут быть в бициклических мостиковых системах либо в эндо-, либо в экзо-положениях.
Термин "электроноакцепторный или электронодонорный" относится к способности заместителя акцептировать или донировать электроны, соответственно, относительно таковой водорода, если атом водорода занимает то же положение в молекуле. Эти термины хорошо понятны специалистам и обсуждаются в Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), таким образом, обсуждение включено сюда путем ссылки. Электроноакцепторные группы включают галоген, в том числе, бром, фтор, хлор, йод и подобное, нитро, карбокси, низший алкенил, низший алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, галогеналкил, такой как трифторметил, арил низший алканоил, карбалкокси и подобное. Электронодонорные группы включают такие группы как гидрокси, низший алкокси, включая метокси, этокси и подобное; низший алкил, такой как метил, этил и подобное; амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, арилокси, такой как фенокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилмеркапто, дисульфид (низший алкилдитио) и подобное. Специалист оценит, что некоторые упомянутые выше заместители могут рассматриваться как электронодонорные или электроноакцепторные в различных химических условиях. Кроме того, настоящее изобретение рассматривает любую комбинацию заместителей, выбранную из состава определяемых выше групп. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром, йод и подобное. Термин "ацил" включает низший алканоил, включающий 1 до 6 атомов углерода, причем цепь может быть как прямой, так и разветвленной. Эти группы включают, например, формил, ацетил, пропионил, битирил, изобутирил, третичный бутирил, пентаноил и гексаноил.
Как это применяется здесь, гетероциклическая группа содержит в кольце, по меньшей мере, один атом серы, азота или кислорода, но также может содержать в кольце несколько перечисленных атомов. Гетероциклические группы, рассматриваемые настоящим изобретением, включают гетероароматические и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические соединения. Эти гетероциклы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и являются конденсированными кольцами. Они могут предпочтительно содержать в кольце до 18 атомов и до 17 атомов кольцевых атомов углерода и всего до 25 атомов углерода. Предполагается, что гетероциклы включают так называемые бензогетероциклы. Репрезентативные гетероциклы включают фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил,
индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имадазолиндинил, пирролидинил, фуразанил, N-метилиндолил, метилфурил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оксетанил, азетидинил, N-оксиды азотсодержащих гетероциклов, такие как N-оксиды пиридила, пиразинила и пиримидинила, и подобное. Гетероциклические группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными или электронодонорными группами.
Предпочтительными гетероциклами являются тиенил, фурил, пирролил, бензофурил, бензотиенил, индолил, метилпирролил, морфолинил, пиридиил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пиридазинил. Предпочтительными гетероциклами являются 5- или 6-членные гетероциклические соединения. Особенно предпочтительными гетероциклами являются фурил, пиридил, пиразинил, имидазолил, пиримидинил или пиридазинил. Наиболее предпочтительными гетероциклами являются фурил и пиридил.
Предпочтительными соединениями являются те, где п равно 1, но ди (п=2), три (п=3) и тетрапептиды (п=4) также рассматриваются как находящиеся в рамках этого изобретения.
Предпочтительно R является арил низшим алкилом, особенно бензилом, особенно таким, где его фенильное кольцо является незамещенным или замещенным электронодонорными группами или/и электроноакцепторными группами, таким как галоген (например, F).
Предпочтительно Ri является Н или низшим алкилом. Наиболее предпочтительно группа Ri является метилом.
Предпочтительными электронодонорными заместителями или/и
электроноакцепторными заместителями являются следующие группы: галоген, нитро, алканоил, формил, арилалканоил, арилоил, карбоксил, карбалкокси, карбоксамидо, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероциклил, гуанидин, четвертичный аммоний, низший алкенил, низший алкинил, соли сульфония, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, амино низший алкил, меркапто, меркаптоалкил, алкилдитио и алкилдитио. Термин "сульфид" включает меркапто, меркапто алкил и алкилтио, тогда как термин дисульфид включает алкилдитио. Особенно предпочтительными электронодонорными или/или электроноакцепторными группами являются галоген или низший алкокси, наиболее предпочтительными являются фтор или метокси. Эти предпочтительные заместители могут быть заместителями по любому из R, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R^', R7, Re или/и R50, как определено здесь.
Группы ZY, отображающие R2 и R3, включают гидрокси, алкокси, такие как
метокси, этокси, арилокси, такой как фенокси; тиоалкокси, такие как тиометокси, тиоэтокси; тиоарилокси, такой как тиофенокси; амино; алкиламино, такие как метиламино, этиламино; ариламино, такой как анилино; низший диалкиламино, такой как диметиламино; триалкиламмониевая соль, гидразино; алкилгидразино и арилгидразино, такие как N-метилгидразино, N-фенилгидразино, карбалкокси гидразино, аралоксикарбонилгидразино, арилоксикарбонилгидразино, гидроксиламино, такой как N-гидроксиламино (-NH-OH), низший алкокси амино [(NHORig), где Rig является низшим алкилом], N-низший алкилгидроксиамино [(NRig)OH, где Rig является низшим алкилом], N-низший алкил-О-низший алкилгидроксиамино, то есть, [N(Rig)ORi9, где Ri8 и R19 являются независимо низшим алкилом] и о-гидроксиламино (-O-NH2); алкиламидо, такой как ацетамидо; трифтороацетамидо; низший алкоксиамино; (например, NH(OCH3); и гетероциклиламино, такой как пиразоиламино.
Предпочтительными гетероциклическими группами, представляющими R2 и R3, являются моноциклические 5-ти или 6-членные гетероциклические структуры с общей формулой:
(СН)"'
или таковые, соответствующие частично или полностью замещенной форме этого,
где п -
это 0 или 1; и
R50 - это Н, или электроноакцепторная группа, или электронодонорная группа;
А, Е, L, J и G независимо являются СН или гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S;
но когда п - это О, G - это СН или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из NH, О и S, с условием, что самое большее два из А, Е, L, J и G являются гетероатомами.
Когда п равно 0, вышеназванные гетеророматические структуры являются пятичленным кольцом, в то время как, если п равно 1, то гетероциклическая структура -это шестичленный моноциклический гетероциклический радикал. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются таковые вышеупомянутые гетероциклы,
которые являются моноциклическими.
Если описанное выше кольцо содержит атом азота, то N-оксидные формы также рассматриваются как структуры, находящиеся в рамках изобретения.
Когда R.2 и R3 являются гетероциклом указанной выше формулы, они могут быть связаны с основной цепью атомом углерода, входящим в состав кольца. Когда п равно О, R.2 и R3 могут быть дополнительно связаны с основной цепью атомом азота, входящим в состав кольца.
Другими предпочтительными структурами R2 и R3 являются водород, арил, например, фенил, арилалкил, например, бензил и алкил.
Понятно, что предпочтительными группами R2 и R3 могут быть незамещенные или моно-, или полизамещенные электронодонорные или/и электроноакцепторные группы. Предпочтительно, R2 и R3 являются независимо водородом, низшим алкилом, который не замещен или замещен электроноакцепторными группами или/и электронодонорными группами, такими как низший алкокси (например, метокси, этокси и подобное), N-гидроксиламино, N-низший алкилгидроксиамино, N-низший алкил-О-низпгий алкил и алкилгидроксиамино.
Предпочтительно, R2 и R3 - это водород.
Предпочтительно, п равно единице.
Более предпочтительно, п равно 1, и один из R2 и R3 - это водород. Особенно предпочтительно, что в этом воплощении R2 - это водород и R3 - низший алкил или ZY; Z - это О, NR4 или PR4; Y -это водород или низший алкил, ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5,
В другом, особенно предпочтительном воплощении, п=1, и один из R2 - это водород, и R3 - это низший алкил, который могут быть не замещен или замещен электронодонорной ли электроноакцепторной группой NR4OR5 или ONR4R7.
В еще одном особенно предпочтительном воплощении n=l, R2 - это водород и R3 -это низший алкил, который замещен или незамещен электронодонорной или электроноакцепторной группой, NR4OR5 или ONR4R7.
В еще одном предпочтительном воплощении N=1, R2 - это водород и R3 - это низший алкил, который не замещен или замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4, R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил, R - это арил низший алкил, арильная группа которого может быть незамещенной или замещенной электроноакцепторной группой, и Ri - это низший алкил. В этом воплощении наиболее
предпочтительно, когда арил является фенилом, который незамещен или замещен галогеном.
Предпочтительно, что R2 - это водород и R3 - это водород, алкильная группа которого незамещена или замещена, по меньшей мере, электронодонорной или электроноакцепторной группой или ZY. В этом предпочтительно воплощении наиболее предпочтительно, что R3 - это водород, алкильная группа, такая как метил, которая является незамещенной или замещенной электронодонорной группой, или NR4OR5 или ONR4R7, где R"; R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил. Предпочтительно, электронодонорная группа - это низший алкокси, и особенно предпочтительно - метокси или этокси.
Предпочтительно R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил или ZY; Z - это О, NR4 или PR,;
Y - это водород, или низший алкил, или
ZY - это NR4R5R7, или NR4OR5, или ONR4R7, NR4C-R5, или NR4C-OR5.
О О
Предпочтительно также, когда R - это низший алкил. Наиболее предпочтительным арилом для R является фенил. Наиболее предпочтительной группой R является бензил. В предпочтительном воплощении арильная группировка может быть незамещенной или замещенной электронодонорной или электроноакцепторной группой. Если арильное кольцо в R является замещенным, наиболее предпочтительно, когда оно замещено электроноакцепторной группой, особенно в арильном кольце. Наиболее предпочтительной электроноакцепторной группой для R является галоген, особенно фтором.
Предпочтительным Ri является низший алкил, особенно метил.
Более предпочтительно, когда R - это арил низшего алкила и R\ - это низший
алкил.
Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (lb), где п равно 1; R2 - это водород; R3 - это водород, низшая алкильная группа, особенно метил, который замещен электронодонорной или электроноакцепторной группой или ZY; R - это арил, арил низшего алкила, такой как бензил, где арильная группа является незамещенной или замещенной электронодонорной или электроноакцепторной группой, и Ri - это низший алкил. В этом воплощении более предпочтительно, когда R3 - это водород, низшая алкильная группа, особенно метил, который может быть замещен электронодонорной группой, такой как низший алкокси (например, метокси, этокси и
подобной), NR4OR5, или ONR4R7, где эти группы определены выше.
Наиболее предпочтительными применяемыми соединениями являются соединения Формулы (ПЬ):
н н н
I I I
Ar-CHz-N-C-C-N-C-Ri
О R3 О
Формула ПЬ
где
Аг - это арил, особенно фенил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, особенно галогеном,
Ri - это низший алкил, особенно содержащий 1-3 атомов углерода; и
R3 - как определено здесь, но особенно водород, низший алкил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, или ZY. Еще более предпочтительно, когда R3 в этом воплощении - это водород, алкильная группа, которая не замещена или замещена электронодонорной группой, NR4OR5, или ONR4R7. Наиболее предпочтительно, когда R3-это CH2-Q, где Q - это низший алкокси, особенно включающий 1-3 атомов углерода, NR4OR5, или ONR4R7, где R4- это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода R5 - это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода, и R7 - это водород или алкил, включающий 1-3 атомов углерода.
Наиболее предпочтительным Ri является СН3. Наиболее предпочтительным R3 является СНг-Q, где Q - это метокси.
Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительным галогеновым заместителем является фтор.
Наиболее предпочтительные соединения включают:
^)-2-ацетамидо-> 1-бензил-3-метокси-пропионамид;
О-метил-^ацетил-В-серин-т-фторбензиламид;
О-метил-М-ацетил-О-серин-р-фторбензиламид;
К-ацетил-О-фенилглицинбензиламид:
D-1,2-(М,0-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид; D-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид. Понятно, что различные комбинации и перестановки групп Маркуша заместителей Ri, R2, R3, R и п, описанные здесь, рассматриваются как находящиеся в рамках
изобретения. Более того, настоящее изобретение включает также соединения и композиции, которые включают один или более элементов каждой из групп Маркуша в Ri, R2, R3, п и R, и различные комбинации этого. Таким образом, например, настоящее изобретение предусматривает, что Ri может быть одним или более заместителями, перечисленными здесь выше в комбинации с любым или со всеми заместителями R2, R3 и R в отношении каждого значения п.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут включать один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной формах. Конфигурации вокруг каждого асимметричного углерода могут быть либо D, либо L-формой. Специалистам хорошо известно, что конфигурации вокруг хиральных атомов могут быть описаны как R или S в номенклатурной системе Канна-Прелога-Ингольда. Все различные конфигурации относительно каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, предусматриваются настоящим изобретением.
В главной цепи существует асимметрия при атоме углерода, к которому присоединяются группы Ri и R2. Когда п равно 1, соединения настоящего изобретения представлены формулой
R2 О I н || R-N Н-С-С-N-С-R1
II I О R3
Формула (Ш)
где Ri, R2, R3, Rt, R5, Re, Re', R7, Rg, R50, Z и Y определены ранее.
Термин конфигурация, как он применяется здесь, будет относиться к конфигурации относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, даже несмотря на то, что в молекуле могут быть представлены другие хиральные центры. Таким образом, когда это относится к индивидуальной конфигурации, такой как D или L, это понимается как означающее D или L стереоизомер относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3. Однако это также включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры относительно других хиральных центров, если любой из них представлен в соединении.
Соединения настоящего изобретения направлены на все оптические изомеры, то есть соединения настоящего изобретения являются либо L- стереоизомером, либо D-стереоизомером (относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3). Эти стереоизомеры могут быть обнаружены в смесях L и D стереоизомеров, например, в
рацематных смесях. D-стереоизомер является предпочтительным.
Более предпочтительным является соединение Формулы (Ш) в R-конфигурации, предпочтительно по существу энантиомерно чистый, где заместитель R -это бензил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной галогеновой группой, где R3 -это СНг-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и где Ri - это метил. Предпочтительно R - это незамещенный бензил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной галогеновой группой, которая является фтором.
В зависимости от заместителей настоящие соединения могут также образовывать соли. Все эти формы рассматриваются в рамках этого изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение применяемых соединений описано в патентах США № 5378729 и № 5773475, содержание которых включено сюда путем отсылки.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении полезны как таковые, которые описаны Формулами (lb) или/и (ПЬ), или они могут применяться в форме солей из-за их основной природы, что обусловлено присутствием свободной аминогруппы. Следовательно, соединения Формул (lb) или/и (ПЬ) образуют соли с широким набором кислот, как органических, так и неорганических, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами конечно полезны для приготовления фармацевтических композиций, поскольку повышенная растворимость в воде является крайне выгодной.
Эти фармацевтически приемлемые соли обладают также терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, иодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как виннокаменная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая (например, р-толуолсульфоновая кислота, бензосульфоновая) фосфорная, малоновая и подобные.
Дополнительно настоящее изобретение направлено на способ профилактики, облегчения или/и лечения заболевания или состояния, которое описано выше у млекопитающего, включая человека, включающий введение, по меньшей мере, одного соединения Формул (lb) или/и (ПЬ).
Предпочтительно, соединение, применяемое в настоящем изобретении, применяется в терапевтически эффективных количествах.
Врач будет определять дозу настоящих терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей, и будет варьировать форму введения и выбирать определенное
индивидуальное соединение, и, кроме того, он будет менять это при лечении в зависимости от возраста пациента, а также типа расстройства, которое лечится. В основном он будет желать начинать лечение малыми дозировками, существенно меньшими, чем оптимальная доза соединения, и понемногу увеличивать дозу до тех пор, пока не достигнет оптимального эффекта при определенных обстоятельствах. Когда композиция вводится орально, для получения того же эффекта, что и с малым количеством, вводимым парентерально, будут требоваться большие количества активного агента. Соединения применимы тем же способом, как сравнимые терапевтические агенты, и уровень дозировки составляет величину того же порядка, что и обычно применяемый для других терапевтических агентов.
В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения вводятся в количествах в ряду примерно от 1 до 100 мг на килограмм веса тела в день. Этот режим дозировок может быть приспособлен врачом для получения оптимального терапевтического ответа. Пациентов, нуждающихся в этом, можно будет лечить дозировками соединения настоящего изобретения, по меньшей мере, 100 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день. Максимально пациента, нуждающегося в этом, можно лечить максимально дозировками 6 г/день, предпочтительно максимально 3 г/день, более предпочтительно максимально 1 г/день и наиболее предпочтительно, максимально 400 мг/день.
В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозировки увеличиваются, пока не достигается предварительно определенная ежедневная дозировка, которая поддерживается при дальнейшем лечении.
В еще одном предпочтительном воплощении ежедневно может быть введено несколько раздельных дозировок. Например, в течения дня могут быть введены три дозировки, предпочтительно две дозировки в день. Наиболее предпочтительно вводить одну дозировку в день.
Еще в одном предпочтительном воплощении может быть введено количество соединений настоящего изобретения, которое обеспечивает получение концентрации соединения в плазме в низшей точке крови от 7 до 8 мкг/мл и от 9 до 12 мкг/мл (пик), рассчитанных как среднее для множества подвергнутых лечению субъектов.
Пациенты, нуждающиеся в этом, можно лечить соединением настоящего изобретения, по меньшей мере, 1 неделю, предпочтительно, по меньшей мере, 2 недели, более предпочтительно, по меньшей мере 8 недель. Дозировки могут быть пропорционально снижены, как показано при острой терапевтической ситуации.
Соединения Формул (lb) или/и (ПЬ) могу быть введены подходящим способом, таким как оральный, внутривенный (когда оно водорастворимо), внутримышечный, интратекальный или подкожный. Оральное или/и внутривенное введение предпочтительно.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена для такого режима лечения, который описан выше, в частности, для лечения дозировками, описанными выше, для получения концентраций в плазме, которые описаны выше, для периодов введения или/и способов введения, как установлено в воплощениях настоящего изобретения, описанных выше.
В другом предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения, как он описан выше для лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в этом, включает введение соединения настоящего изобретения в сочетании с введением активного агента для профилактики, облегчения или/и лечения расстройств, ассоциированных с CSD, или/и головной боли, такой как мигрень. Соединение настоящего изобретения и активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения расстройств, ассоциированных с CSD, или/и головной боли, могут быть введены вместе, то есть в единой лекарственной форме, или могут быть введены отдельно, то есть в раздельной лекарственной форме. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать соединение настоящего изобретения, как определено выше, и может дополнительно включать активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения расстройств, ассоциированных с CSD, или/и головной боли. Фармацевтическая композиция может включать единую лекарственную форму или может включать раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение настоящего изобретения, как определено выше, и вторую композицию для дополнительного агента.
Соединения настоящего изобретения могут применяться для приготовления фармацевтической композиции, как это описано выше.
Соединения Формул (lb) или/и (ПЬ) могут быть введены орально, например, с инертным разбавителем или с ассимилируемым съедобным носителем, или они могут быть помещены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, или они могут быть спрессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в диету. Для орального терапевтического введения активное соединение Формулы (lb) или/и (ПЬ) может быть включено с эксципиентами и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и подобного. Такие композиции и препараты должны включать, по меньшей мере, 1% активного соединения
Формулы (lb) и/или (lib). Процентное содержание соединения в композициях и препаратах может конечно варьировать и удобно, когда оно может быть в ряду между примерно 5-80% от веса единицы. Количество активного соединения Формулы (lb) и/или (ПЬ) в таких терапевтически пригодных композициях таково, что будет получена подходящая дозировка. Предпочтительно композиции или препараты в соответствии с настоящим изобретением включают примерно между 10 мг и 6 г активного соединения Формулы (lb) или/и (ПЬ).
Таблетки, пилюли, капсулы и подобное могут также включать следующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты такие как двузамещенный фосфат кальция; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и подобное; смазочный агент, такой как стеарат магния и может быть добавлен агент, придающий сладкий вкус, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или агенты, придающие вкус, такой как перечная мята, масло гаультерии или агент, придающий вишневый вкус. Когда разовая лекарственная форма представлена капсулой в добавлении к материалам указанного выше типа, она может включать жидкий носитель.
Могут быть представлены другие разнообразные материалы, такие как покрытия или другая модификация физической формы разовой лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими компонентами. Сироп или эликсир могут включать активное соединение, сахарозу как подслащающий агент, метил и пропилпарабензоаты в качестве консервантов, краситель и вкусовой агент, такие, что придают вкус вишни или апельсина. Конечно, любой материал, примененный для приготовления любой лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в примененных количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и композиции с замедленным освобождением. Например, рассматриваются лекарственные формы с замедленным освобождением, где активный ингредиент связан с ионо-обменной смолой, которая необязательно может быть покрыта диффузионным покрытием-барьером для модификации способности смолы обеспечивать освобождение.
Активный компонент может быть также введен парентерально или интраперитонеально. Могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях, смесях этого, и в масле. При обычных условиях хранения и применения, эти препараты включают консерванты, предотвращающие рост микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций,
включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых) или дисперсий, и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в таких пределах, чтобы легко вводиться шприцом. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, включая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и подобное), подходящие смеси этого и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, благодаря применению покрытия, такого как лецитин, благодаря поддержанию требуемого размера частицы в случае дисперсий и благодаря применению сурфактантов. Предохранение от действия микроорганизмов может быть обеспечено добавлением различных антибактериальных и антигрибковых агентов, например, парабензоатов, хлоробутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и подобного. Во многих случаях будет предпочтительно включить изотонические агенты, например, сахара или хлорид натрия. Продолжительная абсорбция инъецируемых композиций может быть достигнута благодаря применению в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы приготавливаются путем включения активного соединения в требуемых количествах в подходящий растворитель с другими различными ингредиентами, перечисленными выше, по требованию с последующей стерилизацией фильтрованием. В основном дисперсии приготавливают путем включения в стерильный носитель различно стерилизованного активного ингредиента, который включает основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления являются вакуумная сушка и лиофилизация плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно стерилизованного фильтрацией раствора.
Как это используется здесь, "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антимикробный и антигрибковый агент, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтически активных веществ, которые хорошо известны специалистам. Кроме тех случаев, когда любая традиционная среда или агент не являются совместимыми с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в
композиции.
Это особенно выгодно для создания парентеральных композиций в единичной лекарственной форме или легкого введения и единообразия дозировки. Единичная лекарственная форма, как это применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, подходящих как единичная дозировка для субъектов млекопитающих, которые подвергаются лечению; каждая единица, включающая предопределенное количество активного материала, рассчитанное для произведения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Специфика новых единичных лекарственных форм изобретения диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик активного материала в достижении индивидуального терапевтического эффекта, и (б) ограничений, присущих мастерству составления композиций, таких как активный материал для лечения заболевания у живых субъектов, находящихся в состоянии болезни, в которых здоровье организма ухудшается, как это детально раскрыто здесь.
Основной активный ингредиент составляется для традиционного и эффективного введения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в единичной форме дозировки, как раскрыто здесь выше. Единичная форма дозировки может, например, включать основное активное соединение в количествах, находящихся в ряду примерно от 10 мг до 6 г. Выраженное в пропорциях, активное соединение в основном представлено в дозе примерно от 1 до 750 мг/мл носителя. В случае композиций, включающих дополнительные активные ингредиенты, дозировка определяется путем соотнесения с обычной дозой и способом введения названного ингредиента.
Как он применяется здесь, термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровному животному, предпочтительно млекопитающему, такому как, например, кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительным пациентом является человек.
Термин "лечить" относится либо к облегчению боли, ассоциированной с заболеванием или состоянием, или к облечению заболевания или состояния пациента.
Соединения настоящего изобретения вводятся пациенту, страдающему от упомянутого выше типа боли в эффективном для анальгезии количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным здесь выше.
Следующий пример показывают свойства SPM 927 в уменьшении боли при клиническом исследовании у животных с CSD.
Примененное вещество было SPM 927, что является синонимом для Гаркосерида. В
соответствии со стандартной химической номенклатурой это (К)-2-ацетамид-> 1-бензил-3-метоксипропионамид. Пример
Это исследование проведено с целью демонстрации того, что предварительное лечение SPM 927 (3 дозировки) влияет на электрофизиологические и биохимические события при модели мигрени у крыс (CSD). Было установлено, что лечение SPM 927 снижает число вызванных CSD потенциалов постоянного тока и уровней CGRP в крови.
Материалы и методы
Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с директивами Национального Института Здоровья по уходу и использованию лабораторных животных и одобрены Комитетом по Этике Национальной Лаборатории Центра Животных, Куопио, Финляндия. Всего в эксперименте было использовано 77 взрослых крыс самцов линии Вистар, купленных в Гарланде (Нидерланды) и весящих 250-350 г. Животных содержали при стандартной температуре (22+1° С) с контролем длительности светового дня (свет от 7 утра до 9 вечера) со свободным (ad libitum) доступом к пище и воде. Животные были разделены на группы следующим образом:
• 15 крыс, получавших SPM 927 (3 мг/кг, интраперитонально) за 30 мин до эпизода
CSD
• 15 крыс, получавших SPM 927 (10 мг/кг, интраперитонально) за 30 мин до эпизода CSD
• 15 крыс, получавших SPM 927 (30 мг/кг, интраперитонально) за 30 мин до эпизода CSD
• 15 крыс, получавших SPM 927 (250 мг/кг, интраперитонально) за 30 мин до эпизода CSD
• 15 крыс, получавших носитель (2 мл/кг, интраперитонально) за 30 мин до эпизода
CSD
• 2 ложных крысы без эпизода CSD (локальное применение NaCl) и без какой-либо обработки
• Подгруппы:
• 10 крыс для анализа DC-потенциала, кортикального кровотока (CBF) и рН крови, р02, рС02, глюкозы и среднего значения артериального давления (крысы были забиты через 30 мин после CSD, мозг был немедленно заморожен)
• 5 крыс для введения канюли в яремную вену (для взятия образцов на анализ CGRP) и в твердую мозговую оболочку для определения кортикального CGRP иммуноунтохимическим способом (крысы были забиты через 15 мин после CSD)
Крыс анестезировали эквитезином (3 мл/кг) и помещали в стереотактическую раму. Ректальную температуру поддерживали на уровне 37,0+1,0°С с применением системы гомеотермического одеяла. В бедренную артерию был вставлен полиэтиленовый катетер для регистрации артериального давления и взятия образцов крови для определения рН, рОг, рСОг, глюкозы. Газы в артериальной крови определяли с использованием портативного клинического анализатора (i-STAT), артериальное давление регистрировали анализатором давления крови Cardiocap II (datex-Ohmeda, Хельсинки, Финляндия), а уровень глюкозы в крови - стандартным измерителем глюкозы (Arkray, Япония) Измерения были проведены за 5 мин до и через 10 мин после эпизода CSD. Кожу вскрывали медицинским надрезом и оттягивали латерально. С помощью бура в черепе было просверлено 3 отверстия, расположенные в ряд на одной стороне. Одно из них размещалось над фронтальной корой, второе - в лобно-теменной области и третье -париетально (Фигура 1). Для регистрации CBF был использован лазерный Допплеровский регистратор кровотока (Oxyflow, Oxford Optronics, Великобритания), а для определения сдвигов потенциала постоянного тока (DC) неинвазивный вольфрамовый электрод был помещен на интактную твердую мозговую оболочку во фронтальное и лобно-теменное отверстия, соответственно. Лазерный Допплеровский регистратор кровотока был помещен в область, свободную от больших пиальных и дуральных сосудов, для минимизации вклада больших сосудов в сигнал. Для измерения DC-потенциала электрод сравнения был фиксирован на шее. CSD были вызваны односторонне путем помещения кусочка фильтровальной бумаги, пропитанной раствором КС1 (3,0 М), на открытую поверхность париетального отверстия в течение 5 мин. Обработка КС1 была закончена путем промывания открытой части солевым раствором и размещения там кусочка сухой фильтровальной бумаги. CBF и DC-потенциалы регистрировали непрерывно, начиная через 5 мин до CSD и заканчивая через 30 мин после обработки КС1.
Через 15 мин (п=15) после окончания 60 мин CSD эпизода крысы были глубоко анестезированы фенобарбиталом, и подвергнуты транскардиальной перфузии сначала PBS, а затем 4% параформальдегидом в PBS. После перфузии супратенториальная твердая оболочка (в целом) и коронарные мозговые блоки были разрезаны, и коронарные мозговые блоки были фиксированы путем пропитывания тем же фиксажем в течение 4 ч. Твердая оболочка мозга была использована как препарат-основа и была подвергнута иммуноокрашиванию для определения CGRP. Для приготовления образцов коронарных сосудов с применением криостата из блоков, которые были криопротектированы с применением 20% сахарозы в течение 48 ч и заморожены в охлажденном жидким азотом изопентане, были нарезаны криосрезы толщиной 12 мкм на стеклянных подложках или
плавающие срезы толщиной 40 мкм. Коротко, после промывания PBS и блокирующей инкубации в сыворотке срезы были обработаны первичными антителами в течение 48 ч при 4°С (кроличьи анти-CGRP, Sigma RBI). Промытые срезы инкубировали с биотинилированными вторичными антителами в течение 2 ч (козьи анти-кроличьи, Vector Labs, СА), а затем с комплексом авидин-биотин в течение 2 ч (ABC Elite Kit, Vector Labs) и были визуализированы пероксидазой, содержащей комплекс авидин-биотин с 0,05% Ni-диаминобензидином (Ni-DAB) и 0,02% Н2О2. В заключении срезы были промыты, высушены на воздухе, покрыты покровными стеклами и проанализированы на микроскопе Leica 3000RB. Плотность иммунореактивности была определена из 3-4 срезов для каждого животного (3-4 различных микроскопических поля из твердой оболочки).
После анестезии (до CSD) в правую яремную вену был помещен катетер. Катетером было взято 0,250 мл крови для определения базовой линии. Для экспериментов по определению зависимости параметров от времени были взяты дополнительные образцы через 10-15 и 20-25 мин после инициации CSD. Образцы помещали в приготовленные пробирки Эппендорф, содержащие ингибиторы протеаз апротинин (1000 KU, Bayer, Германия) и Pefabloc(tm) (1 мг/мл, Boehringer Mannheim, Германия), немедленно центрифугировали при охлаждении и хранили при -80° С. Образцы подкисляли трихлоруксусной кислотой и центрифугировали при 6000 g в течение 20 мин. Супернатант экстрагировали с применением Sep-Pak С-18 картриджей (Millipore Waters, Королевство Великобритании). Элюаты концентрировали (высушивали) и растворяли в буфере EIA. Концентрации CGRP определяли с применением коммерческого набора реактивов EIA CGRP kit (S-3006, Bachem Distribution GmbH) в соответствии с инструкциями производителя.
Все значения были рассчитаны как среднее ± стандартное отклонение (SD) и различия рассматривались как статистически значимые на уровне Р <0,05. Статистический анализ был выполнен с применением программного обеспечения StatsDirect. Различия между средними значениями были проанализированы путем применения одностороннего вариационного анализа (ANOVA). Для множественных сравнений с контрольной группой был применен апостериорный критерий Даннета.
Результаты
Показано, что SPM 927:
подавляет распространяющуюся кортикальную депрессию (Таблица 1) снижает вызванное CSD высвобождение CGRP в кровь в течение времени
(Таблица 2)
Таблица 1. SPM 927 подавляет распространяющуюся кортикальную депрессию, то
есть снижает число потенциалов постоянного тока (DC)
Группа
Число DC
Солевой раствор (п = 10)
4,5±0,6
SPM 927 (3 мг/кг) (п= 10)
4,2±0,4
SPM 927 (10 мг/кг) (п= 10)
3,3±0,4
SPM 927 (30 мг/кг) (п = 10)
3,5±0,6
Вальпроевая кислота (250 мг/кг) (п = 10)
3,7±0,3
Таблица 2. SPM 927 снижает высвобождение CGRP, вызванное распространяющейся кортикальной депрессией (CSD) (выражено как процент от базовых
уровней в течение первых 25 мин после индукции CSD).
Группа
Базовая линия
10-15 мин
20-25 мин
Солевой раствор (п = 5)
100±0%
150±30%
190+24%
SPM 927 (3 мг/кг) (п = 5)
100±0%
126±45%
35±7%
SPM 927 (10 мг/кг) (п = 5)
100+0%
114+27%
66±31%
SPM 927 (30 мг/кг) (п = 5)
100+0%
92+53%
71+12%
Вальпроевая кислота (250 мг/кг) (п = 5)
100±0%
56±8%
71±15%
Заключение
Эти результаты демонстрируют, что SPM 927 полезен для лечения острой мигрени, для профилактического лечения мигрени и для лечения других форм головной боли или/и расстройств, ассоциированных с CSD.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения, имеющего Формулу (lb)
R2 I
R-NH-[-C-CNH-I-С-R,
l II
О О R3
Формула (lb)
где
R - это водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, и R - это незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или электронодонорной группой;
Ri- это водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен или замещен, по меньшей мере, одной электронодонорной или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой;
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой; и где гетероциклил в R2 и R3 - это фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, метилпирролил, имидазолил, индолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, хинолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензофурил, бензотиенил, морфолинил, бензоксазолил, тетрагидрофурил, пиранил, индазолил, пуринил, индолинил, пиразолиндинил, имидазолинил, имидазолиндинил, пирролидинил, фуразинил, N-метилиндолил, метилфурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридил, эпокси, азиридино, оксетанил, азетидинил или, когда в гетероциклиле присутствует N, его N-оксид;
Z - это О, S, S(0)a, NR4, NRe' или PR4, или химическая связь;
Y - это водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший
алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, и Y может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, где гетероциклил имеет то же значение, что и в R2 и R3, и при условии, что когда Y - это галоген, Z представляет собой химическую связь или ZY, взятые вместе, - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4 SR7, SPR4R5 , РРм SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 или N+R5R6R7,
NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR5, SC-OR5, NR4NR5-C-OR,;
II II II II
ОООО О
R' - это водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R4, R5 и Re независимо являются водородом, низшим алкилом, арилом, арилом низшим алкилом, низшим алкенилом или низшим алкинилом, где R4, R5 и Re могут независимо быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
R7 - это Re или COORg или CORg, где R7 может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой;
Rg - это водород или низший алкил, или арил низший алкил, и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одной электроноакцепторной или/и, по меньшей мере, одной электронодонорной группой; и
п-это 1-4; и
а-это 1-3,
или его фармацевтически приемлемой соли,
для приготовления фармацевтической композиции, полезной для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и болезненных состояний, ассоциированных с или/и вызванных распространяющейся кортикальной депрессией (CSD).
2. Применение по пункту 1, где головная боль является хронической головной
болью.
3. Применение по пунктам 1 или 2, где головная боль является мигренью.
4. Применение по пункту 3 для производства медикамента для лечения острой мигрени.
5. Применение по любому из пунктов 1-4, где один из R2 и R3 - это водород.
6. Применение по любому из пунктов 1-5, где п равно 1.
7. Применение по любому из пунктов 1-6, где, по меньшей мере, один из R.2 и R3 -это водород, и п равно 1.
8. Применение по любому из пунктов 1-7, где R - это арил низший алкил и R\ - это низший алкил.
9. Применение по любому из пунктов 1-8, где
R2 и R3 - это независимо водород, низший алкил или ZY; Z - это О, NR4, или PR4;
Y - это водород или низший алкил или
ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 или NR4C-OR5.
О О
10. Применение по пункту 9, где R2 - это водород и R3 - это низший алкил или ZY; Z - это О, NR4, или PR4;
Y - это водород или низший алкил
ZY - это NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-R5 или NR4C-OR5.
О О
11. Применение по пункту 9, где R2 - это водород и R3 - это низший алкил, который может быть незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной электронодонорной группой или/и, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, NR4OR5 или/и ONR4R7.
12. Применение по пункту 9, где R3 - это низший алкил, который не замещен или замещен гидрокси или низшим алкокси, NR4OR5, или/и ONR4R7, где R4, R5 и R7 - это независимо водород или низший алкил, R - это арил низший алкил, арильная группа которого может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой и Ri - это низший алкил.
13. Применение по пункту 12, где арил - это фенил, незамещенный или замещенный галогеном.
14. Применение по любому из пунктов 1-13, где соединение - это: ^)-2-ацетамидо-М-бензил-3-метокси-пропионамид; О-метил-К-ацетил-О-серин-т-фторбензиламид; О-метил-М-ацетил-В-серин-р-фторбензиламид; М-ацетил-О-фенилглицинбензиламид:
D-1,2-(М,0-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид;
D-1,2-(0-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты бензиламид. 15. Применение по любому из пунктов 1-14, где соединение имеет Формулу (ПЬ)
н н н
I I I
Ar-CHz-N-C-C-N-C-R,
О R3 О
Формула (ПЬ)
где
Аг - это фенил, который является незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одной галогеновой группой;
R.3 - это СНг-Q, где Q - это низший алкокси, содержащий 1-3 атомов углерода, и Ri - это низший алкил, включающий 1-3 атомов углерода
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Применение по пункту 15, где Аг - это незамещенный фенил.
17. Применение по пункту 15 или 16, где галоген - это фтор.
18. Применение по пункту 15-17, где R3 - это СНг-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и Аг - это незамещенный фенил..
19. Применение по любому из пунктов 1-18, где соединение находится в R-конфигурации, имеющей формулу:
R2 О I н || R-NH-С-С-N-С-Ri
II I О R3
где R - это бензил, который не замещен или замещен, по меньшей мере, одной галогеновой группой;
R3 - это СНг-Q, где Q - это низший алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и Ri - это метил,
или фармацевтически приемлемая соль этого.
20. Применение по пункту 19, где соединение является по существу энантиомерно чистым.
21. Применение по пунктам 19 или 20, где R- это незамещенный бензил.
22. Применение по пунктам 19-21, где галоген является фтором.
23. Применение по пунктам 19 - 22, где R3 - это CH2-Q, где Q - это алкокси, включающий 1-3 атомов углерода, и R - это незамещенный бензил.
24. Применение по любому из пунктов 1-4, где соединение Формулы (lb) является (К)-ацетамидо-М-бензил-3-метоксипропионамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
25. Применение по пункту 24, где соединение является по существу энантиомерно чистым.
26. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозами соединения, по меньшей мере, 100 мг/день, предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день, более предпочтительно 300 мг/день и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день.
27. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения дозами соединения максимально 6 г/день, предпочтительно, максимально 3 г/день, более предпочтительно максимально 1 г/день, и наиболее предпочтительно максимально 400 мг/день.
28. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения увеличивающимися ежедневными дозами до тех пор, пока не достигается предварительно определенная ежедневная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
29. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения тремя дозами в день, предпочтительно, двумя дозами, более предпочтительно, одной дозой в день.
30. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения, приводящего к концентрации соединения в плазме крови в низшей точке 7-8 мкг/мл и максимально 9-12 мкг/мл (пик), рассчитанной как среднее для множества субъектов, подвергнутых лечению.
31. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для лечения, по меньшей мере, в течение одной недели, предпочтительно, по крайней мере, в течение двух недель, более предпочтительно, по меньшей мере, в течение четырех недель, и наиболее предпочтительно, в течение, по крайней мере, восьми недель.
32. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для орального введения.
33. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно включает активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и ассоциированных с CSD расстройств.
34. Применение по пункту 33, где фармацевтическая композиция включает единую
лекарственную форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение, как определено в любом из пунктов 1 и с 5 до 25, и вторую композицию для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и ассоциированных с CSD расстройств.
35. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения млекопитающему.
36. Применение по пункту 35, где фармацевтическая композиция приготавливается для введения человеку.
37. Фармацевтическая композиция, включающая
(а) соединение, как определено в любом из пунктов 1 и с 5 до 25, и
(б) дополнительный активный агент для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и ассоциированных с CSD расстройств.
38. Фармацевтическая композиция по пункту 37, которая представляет собой единую лекарственную форму или включает раздельную лекарственную форму, включающую первую композицию, включающую соединение, как определено в любом из пунктов 1 и 5 до 25, и вторую композицию для профилактики, облегчения или/и лечения головной боли или/и ассоциированных с CSD расстройств.
WO 2005/099740
PCT/EP2005/004047
1/1
Фиг. 1
Размещение во время эксперимента (модифицировано из атласов мозга крыс Paxinos и Watson)
DC-регистрация; интактная твердая Зонд лазерного мозговая оболочка Индукция CSD, интактная
Допплеровского регистратора, \ твердая мозговая оболочка