Описаны способы лечения, профилактики и/или управления течением миелодиспластических синдромов. Конкретные способы включают введение иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства отдельно или в сочетании со вторым активным ингредиентом и/или трансплантацией крови или клеток. Конкретные вещества в качестве второго активного ингредиента способны влиять на продукцию клеток крови. Также описаны фармацевтические композиции, единичные стандартные дозированные формы и наборы, приемлемые для использования в способах по данному изобретению.

 

(57) Реферат / Формула:
способы лечения, профилактики и/или управления течением миелодиспластических синдромов. Конкретные способы включают введение иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства отдельно или в сочетании со вторым активным ингредиентом и/или трансплантацией крови или клеток. Конкретные вещества в качестве второго активного ингредиента способны влиять на продукцию клеток крови. Также описаны фармацевтические композиции, единичные стандартные дозированные формы и наборы, приемлемые для использования в способах по данному изобретению.

 

---

2420-140106ЕА/082 КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИММУНОМОДУЛИРУОДИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И УПРАВЛЕНИЯ ТЕЧЕНИЕМ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И СПОСОБЫ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Данное изобретение относится к способам лечения,
профилактики и/или управления течением миелодиспластических и связанных с ними синдромов, которые включают введение иммуномодулирующих соединений отдельно или в сочетании с известными лекарственными средствами. Также это изобретение относится к фармацевтическим композициям и к режимам дозирования. В частности, это изобретение включает использование иммуномодулирующих соединений совместно с трансплантационной терапией и/или другими стандартными способами лечения миелодиспластических синдромов.
2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ 2.1. ПАТОЛОГИЯ МДС
Миелодиспластический синдром ("МДС") относится к многообразной группе нарушений, связанных с гематопоэтическими стволовыми клетками. МДС характеризуется нарушением морфологии и созревания клеток костного мозга (дисмиелопоэз) , цитопенией в периферической крови и переменным риском прогрессирования в острый лейкоз, что приводит к неэффективной продукции клеток крови. The Merck Manual 953 (17th ed. 1999) and List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424.
Первоначальное повреждение гематопоэтической стволовой клетки может возникать вследствие таких причин, как, но не ограничиваясь этим, цитотоксическая химиотерапия, радиация, вирус, химическое воздействие и генетическая
предрасположенность. Мутация в клоне приводит к его преобладанию в костном мозге с подавлением здоровых стволовых клеток. На ранних стадиях МДС главной причиной цитопений является возрастание уровня запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). При прогрессировании заболевания и переходе в лейкоз иногда происходит мутация гена, и пролиферация лейкозных клеток приводит к подавлению здорового костного
мозга. Течение заболевания различно, с некоторыми случаями течения в виде неактивного заболевания и другими с активным течением с очень короткой длительностью течения, которое переходит в острую форму лейкоза.
Фактическая заболеваемость МДС в США не известна. МДС впервые стали рассматривать в качестве отдельного заболевания в 197 6 году, и заболеваемость была определена на уровне 1500 новых случаев каждый год. В то время только пациенты с количеством бластных клеток менее пяти процентов рассматривались как имевшие это нарушение. Статистические данные за 1999 год установили 13000 новых случаев в год и около 1000 случаев в год у детей, превосходя хронический лимфоцитарный лейкоз как наиболее распространенную форму лейкоза в западном полушарии. Представление о повышении заболеваемости может являться следствием улучшения диагностики и критериев диагноза. Заболевание встречается по всему миру.
Международная группа гематологов, Франко-американо-британская (FAB) группа сотрудничества, классифицировала нарушения МДС на пять подгрупп, дифференцируя их от острого миелоидного лейкоза (The Merck Manual 954 (17-е изд. 1999); Bennett J.M., et al., Ann. Intern. Med. 1985 Oct., 103(4): 6205; and Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 May, 76 (3): 599617) . Лежащее в основе диспластическое изменение трех ростков клеток костного мозга пациентов обнаруживаются во всех подтипах.
Существует две подгруппы рефрактерной анемии, характеризующиеся наличием пяти процентов или менее миелобластов в костном мозге: (1) рефрактерная анемия (RA) и; (2) RA с кольцевыми сидеробластами (RARS), морфологически определяемая по наличию 15% эритроидных клеток в виде аномальных кольцевидных сидеробластов, что отражает аномальное накопление железа в митохондриях. Для обеих подгрупп характерно продолжительное клиническое течение и низкая частота прогрессирования в острый лейкоз. Besa Е.С., Med. Clin. North Am. 1992 May, 76(3): 599-617.
Существует две подгруппы рефрактерных анемий с количеством
миелобластов более пяти процентов: (1) RA с избытком бластных клеток (RAEB) , определяемая как 6-20% миелобластов, и (2) RAEB с трансформацией (RAEB-T) с 21-30% миелобластов. Чем более высокое процентное содержание миелобластов, тем более кратковременное течение и тем ближе заболевание к острому миелобластному лейкозу. Переход от ранней в более поздние стадии у пациента показывает, что эти подтипы являются только стадиями заболевания, а не отдельными категориями. Пожилые пациенты с МДС с дисплазией трех ростков и количеством миелобластов более 30% с прогрессированием в острый лейкоз часто рассматриваются как имеющие неблагоприятный прогноз, вследствие того, что уровень их ответа на химиотерапию ниже, чем у пациентов с острым миелоидным лейкозом, возникшим de novo. Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1999) предполагает включение всех случаев RAEB-T или пациентов с количеством миелобластов, превышающем 20%, в категорию острого лейкоза, так как такие пациенты имеют сходные прогнозы исходов. Однако их ответ на терапию хуже, чем у пациентов с возникшим de novo или более типичным острым миелобластным лейкозом или не лимфоцит арным лейкозом (ОНЛЛ) . Id.
Пятый тип МДС, наиболее сложный с точки зрения классифицирования, называется хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ). Этот подтип может иметь любое процентное содержание миелобластов, но представлен количеством моноцитов 1000/дл или более. Он может быть ассоциирован со спленомегалией. Этот подтип частично совпадает с миелопролиферативным нарушением и может иметь промежуточное клиническое течение. Он отличается от классического хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) тем, что характеризуется неблагоприятной Ph хромосомой. В недавней классификации ВОЗ (1999) предложено, что юношеский и пролиферативный ХММЛ должны рассматриваться отдельно от FAB как МДС/миелопролиферативное нарушение (MPD) со спленомегалией и общим количеством лейкоцитов, превышающим 13000. ХММЛ ограничен моноцитозом, общим количеством лейкоцитов менее 13000/мм3 и для него необходима дисплазия трех ростков. Id. Harris N.L., et al., J.
Clin. Oncol. 1999 Dec, 17 (12): 3835-49. В заключение, некоторые международные организации, включая ВОЗ, выдвигают предположение о шестом классе пациентов с МДС, характеризующимся аномалией в виде del (5q).
МДС главным образом является заболеванием пожилых людей со средним возрастом начала заболевания на седьмом десятилетии жизни. Средний возраст таких пациентов составляет 65 лет с возрастом в диапазоне от начала третьего десятилетия жизни до такого возраста, как 80 лет и старше. Синдром может встречаться в любой возрастной группе, включая сюда детскую группу. Пациенты, которые перенесли лечение от злокачественной опухоли алкилирующими средствами с лучевой терапией или без нее, имеют высокую частоту развития МДС или вторичного острого лейкоза. Приблизительно 60-70% пациентов не подвергались явному воздействию или не имеют явной причины развития МДС, и их классифицируют как пациентов с первичным МДС.
Наиболее распространенные случаи МДС являются первичными, или идиопатическими. Однако неопределенный анамнез в отношении воздействия неопределяемых химических веществ или радиации за 10-15 лет до начала заболевания может присутствовать у 50% пациентов. Эта взаимосвязь с патогенезом остается недоказанной. Соединения, такие как, но не ограничиваясь ими, бензол, инсектициды, гербициды и фунгициды, являются возможными причинами МДС (Goldberg Н., et al., Cancer Res. 1990 Nov 1; 50(21): 6876-81). Вторичные МДС характеризуются развитием МДС или острого лейкоза после известного воздействия химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут вызвать повреждение костного мозга. Эти лекарственные средства ассоциированы с высокой частотой хромосомных аномалий после воздействия и на момент диагноза МДС или острого лейкоза.
Кроме того, МДС ассоциирован с осложнениями, связанными с тяжелыми цитопениями. Другими осложнениями является развитие миелофиброза, который может ускорять отклонение в формуле крови и увеличивать потребность в переливании крови. Трансформация в острый лейкоз ускоряет развитие осложнений, таких как анемия, кровотечение и инфекции.
Недавно Международная группа по анализу риска МДС (IMRA) предложила Международную систему оценки прогноза (IPSS) с целью снизить неточность в предсказании выживаемости и риска ОМЛ у пациентов с МДС. IPSS основана на количестве цитопений, проценте властных клеток в КМ и типе цитогенетических аномалий
(таблица 1). Greenberg et al., Blood 1997, 89: 2079-88. Последние разделяют на благоприятную (норма, -Y, del (5q), del
(20q)), промежуточную и неблагоприятную (комплексные аномалии или аномалии хромосомы 7) подгруппы.
Таблица 1
Международная система оценки прогноза для МДС
Значение показателя оценки
Показатель прогноза
0,5
1,0
1,5
2,0
Количество властных клеток в костном мозге (%)
<5
5-10
11-20
21-30
Кариотип*
Благоприятный
Промежуточный
Неблагоприятный
Цитопений
0/1
2/3
* Благоприятный, норма, Del (5 q) , del (20 q) -Y; неблагоприятный, комплекс (> 3) или аномалии 7 хромосомы; промежуточный, +8 или другие отдельные или двойные аномалии
2.2. ЛЕЧЕНИЕ МДС
Современное лечение МДС основано на стадии и механизме заболевания, который преобладает в конкретную фазу течения заболевания. Трансплантацию костного мозга применяют у пациентов с неблагоприятным прогнозом или на поздней стадии МДС. Epstein and Slease, 1985, Surg. Ann. 17: 125. Однако этот способ терапии является болезненным и для донора и для реципиента, вследствие применения инвазивных процедур, и может привести к тяжелым и даже летальным осложнениям у реципиента, в частности к результату в виде связанной с аллогенным трансплантатом реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ).
Таким образом, риск РТПХ ограничивает использование трансплантации костного мозга до использования ее у пациентов с летальным в ином случае заболеванием. Кроме того, так как большинство пациентов пожилые, и только для некоторых из молодых пациентов с МДС имеется совместимый донор, использование трансплантации костного мозга ограничено.
Альтернативным подходом к терапии МДС является использование гематопоэтических факторов роста или цитокинов для стимуляции развития клеток крови у реципиента (Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; и Besa E.C., Med.Clin. North Am. 1992 May, 76 (3): 599617). Показано, что процесс образования клеток крови, при котором небольшое количество самообновляющихся стволовых клеток дает начало ростку определенных клеток-предшественников, которые затем осуществляют пролиферацию и дифференцировку до получения зрелых циркулирующих клеток крови, по меньшей мере частично регулируется определенными гормонами. Эти гормоны известны под общим названием гематопоэтических факторов роста (Metcalf, 1985, Science 229:16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Golde and Gasson, 1988, Scientific American, July: 62; Tabbara and Robinson, 1991, Anti-Cancer Res. 11:81; Ogawa, 1989, Environ. Health Presp. 80:199; and Dexter, 1989, Br. Med. Bull. 45:337). Наиболее хорошо охарактеризованы факторы роста, включающие в себя эритропоэтин (ЕРО), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Также показано, что помимо индуцирования пролиферации и дифференцировки гематопоэтических клеток-предшественников, такие цитокины активируют ряд функций зрелых клеток крови, включая сюда воздействие на миграцию зрелых гематопоэтических клеток (Stanley et al., 1976, J. Exp. Med. 143:631; Schrader et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:323; Moore et al., 1980, J. Intinunol. 125:1302; Kurland et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76:2326; Handman and Burgess, 1979, J. Immunol. 122:1134; Vadas et al., 1983, Blood 61:1232; Vadas et al., 1983, J. Immunol. 130:795; и Weibart et al., 1986, J:
Immunol. 137:3584).
К сожалению, эффективность гематопоэтических факторов роста не была доказана во многих клинических условиях. Клинические испытания пациентов с МДС, которым вводили рекомбинантный человеческий GM-CSF и G-CSF показали, что, несмотря на то, что эти цитокины могут восстанавливать гранулоцитопоэз у пациентов, которым их вводили, их эффективность ограничивается гранулоцитарным или моноцитарным ростками с небольшим улучшением или без улучшения показателей гемоглобина или тромбоцитов. (Schuster et al., 1990, Blood 76 (Suppl.1):318a). Когда таким пациентам вводили рекомбинантный человеческий ЕРО, стабильного улучшения показателей гемоглобина или снижения необходимости в переливании крови добились только менее, чем у 25% пациентов (Besa et al., 1990, 76 (Suppl.1):133а; Hellstrom et al., 1990, 76 (Suppl.1): 279a; Bowen et al., 1991, Br. J. Haematol. 77:419). Таким образом, остается необходимость в безопасных и эффективных способах лечения и управления течением МДС.
2.3. ТАЛИДОМИД И ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Талидомид представляет собой рацемическое соединение, продаваемое под торговым названием Thalomid(r) и с химическим названием а-М-фталимидоглутаримид или 2-(2,6-диоксо-З-пиперидинил)-1Я-ИЗОИНДОЛ-1,3(2Я)-дион. Талидомид первоначально был разработан в 1950-ых годах для лечения тошноты беременных, но вследствие его тератогенных эффектов его применение было прекращено. Талидомид одобрен в Соединенных Штатах для экстренного лечения кожных проявлений узловатой эритемы при лепре. Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (56th ed., 2002). Вследствие того, что его введение беременным женщинам может привести к врожденным порокам, продажа талидомида строго контролируется. Id. По имеющимся данным, было проведено исследование талидомида для лечения других заболеваний, таких как хроническая реакция "трансплантат против хозяина", ревматоидный артрит, саркоидоз, некоторые воспалительные заболевания кожи и воспалительное заболевание кишечника (см. ,
главным образом, Koch, Н.Р., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985). Также см., Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:51575161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al., Gastroenterology 117:1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)). Кроме того, утверждали, что талидомид можно комбинировать с другими лекарственными средствами для лечения ишемии/реперфузии, ассоциированной с коронарной или церебральной окклюзией (см. патент США No.5643915, который включен сюда в качестве ссылки).
Позднее было обнаружено, что талидомид вызывает иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты при ряде болезненных состояний, кахексии при СПИДе и оппортунистических инфекциях при СПИДе. В исследованиях по определению физиологических мишеней талидомида было обнаружено, что лекарственное средство обладает широким спектром видов биологической активности помимо седативного эффекта, включая сюда нейротоксичность, тератогенность, подавление продукции TNF-a моноцитами/макрофагами и сопутствующей воспалительной токсичности, ассоциированной с высокими уровнями TNF-a, и ингибирование ангиогенеза и неоваскуляризации.
Кроме того, благоприятные эффекты наблюдались при ряде дерматологических состояний, язвенном колите, болезни Крона, синдроме Бехчета, системной красной волчанке, афтозных язвах и волчанке. Описывались антиангиогенные свойства талидомида в моделях in vivo (D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085).
Одним из наиболее терапевтически значимых возможных применений талидомида является лечение злокачественной опухоли. Соединение исследовали для лечения различных типов злокачественных опухолей, таких как рефракторная множественная миелома, злокачественная опухоль мозга, молочной железы, толстого кишечника и простаты, меланома, мезотелиома и почечноклеточный рак (см., например, Singhal, S., et al., New Eragland J. Med. 341 (21) : 1565-1571 and Marx, G.M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)). По имеющимся данным, талидомид также может использоваться для профилактики
развития хронической кардиомиопатии у крыс, вызванной доксорубицином (Costa, Р.Т., et al., Blood 92 (10: suppl.1):235b (1998)). Другие сообщения в отношении использования талидомида для лечения конкретных злокачественных опухолей включают в себя его сочетание с карбоплатином для лечения мультиформной глиобластомы (McCann, J., Drug Topics 4142 (June 21, 1999)). По имеющимся данным, использование талидомида в сочетании с дексаметазоном эффективно для лечения пациентов, страдающих от множественной миеломы, которые также в качестве поддерживающей терапии получали человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF),
ципрофлоксацин и невсасывающиеся противогрибковые средства (Kropff, М.Н., Blood 96 (11 part 1):168а (2000); также см. Munshi, N. et al., Blood 94 (10 part 1):578a (1999)). Другие химиотерапевтические сочетания, которые включают в себя талидомид, описаны в международной заявке No. PCT/US01/15326, поданной R. Govindarjan и A. Zeitlan, и в международной заявке No. PCT/US01/15327, поданной J.B. Zeldis, et al.
Стремясь получить соединения, которые обладают большей терапевтической безопасностью и эффективностью, чем талидомид, исследователи начали исследование большого количества других соединений, некоторые из которых являются производными талидомида (см., например, Marriott, J.B., et al. , Expert Opin. Biol. Ther. l(4):l-8 G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240 (1996); и G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998)). Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоиндолы, описанные в патентах США No. 6281230 и 6316471, выданных G. W. Muller, et al.
Была исследована группа соединений, выбранных по их способности эффективно ингибировать продукцию TNF-a в РВМС, стимулированных LPS (L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)). Эти соединения, которые относятся к IMiDs(tm) или иммуномодулирующим лекарственным средствам, демонстрировали не только эффективное ингибирование
TNF-a, но также выраженное ингибирование индуцированной LPS продукции моноцитами IL1 и IL12. IL6, индуцируемый LPS также ингибируется IMiDs(tm), хотя и частично. Эти соединения являются эффективными стимуляторами IL10, индуцируемого LPS, повышая уровень IL10 от 200 до 300%. Id.
Несмотря на то, что такие соединения показали перспективность их использования в качестве терапевтических средств, механизмы их действия и эффективность все еще исследуются. Кроме того, остается необходимость в терапевтических средствах для лечения МДС и связанных с ним нарушений.
3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение включает способы лечения или профилактики миелодиспластического синдрома ("МДС"), которые предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномоАудирующего соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. Также изобретение включает способы управления течением МДС (например, продление ремиссии), которые предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
Один вариант осуществления этого изобретения включает использование одного или нескольких иммуномодулирующих соединений в сочетании с традиционными способами лечения, использующимися в настоящее время для лечения, профилактики или управления течением МДС, такими как гематопоэтические факторы роста, цитокины, химиотерапия против злокачественной опухоли, трансплантация стволовых клеток и другие виды трансплантации.
Кроме того, изобретение включает фармацевтические композиции, единичные стандартные дозированные формы и наборы, пригодные для использования для лечения, профилактики и/или
управления течением МДС, которые содержат иммуномодулирующее соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство.
4.ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант осуществления данного изобретения включает способы лечения или профилактики МДС, которые предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства. Вариант осуществления включает лечение, профилактику или управление течением конкретных подтипов МДС, таких как рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, рефрактерная анемия с избытком властных клеток, рефрактерная анемия с избытком властных клеток и трансформацией и хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Как использовано здесь, термин "миелодиспластические синдромы" или "МДС" означает нарушения, связанные с гематопоэтическими стволовыми клетками, характеризующиеся одним или несколькими из следующих ниже: неэффективная продукция клеток крови, прогрессирующие цитопений, риск прогрессирования в острый лейкоз или клеточный костный мозг с нарушением морфологии и созревания (дисмиелопоэз). Термин
"миелодиспластические синдромы" или "МДС", если нет иных указаний, включает в себя: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избытком властных клеток, рефрактерную анемию с избытком властных клеток и трансформацией, и хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Другой вариант осуществления этого изобретения включает способы управления течением МДС, которые предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком управлении течением, профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата,
гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
Другой вариант осуществления этого изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство.
Также данное изобретение включает единичные стандартные дозированные формы, содержащие иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство.
Другой вариант осуществления этого изобретения включает набор, содержащий: фармацевтическую композицию, содержащую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и второе активное вещество или дексаметазон, или инструкции по применению. Кроме того, это изобретение включает наборы, содержащие единичные стандартные дозированные формы.
Один вариант осуществления этого изобретения включает способ лечения, профилактики и/или управления течением МДС, который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике и/или управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства и терапевтически или профилактически эффективного количества второго активного вещества.
Второе активное вещество предпочтительно представляет собой гематопоэтический фактор роста, цитокин, средство против злокачественной опухоли, противомикробное, противогрибковое, противовоспалительное средство, иммунодепрессивное средство, такое как циклоспорин, традиционные лекарственные средства для лечения МДС или другое химиотерапевтическое средство, которое можно найти, например, в Physician's Desk Reference 2002. Предпочтительными средствами против злокачественной опухоли или химиотерапевтическими средствами против злокачественной опухоли являются средства, индуцирующие апоптоз, ингибиторы топоизомеразы, антиангиогенные соединения, средства,
стабилизирующие микротрубочки, алкилирующие средства и другие известные традиционные химиотерапевтические средства против злокачественной опухоли. Наиболее предпочтительными веществами в качестве второго активного вещества являются вещества, способные воздействовать на продукцию компонентов крови или улучшать продукцию компонентов крови. Вещества в качестве вторых активных веществ могут быть крупными молекулами (например, белками) или молекулами небольших размеров (например, синтетическими неорганическими, металлоорганическими или органическими молекулами). Примеры конкретного второго активного вещества включают в себя, но не ограничиваются ими, этанерцепт (Enbrel(r)), иматиниб (Glivec(r)), антитела против TNF-а, инфликсимаб (Remicade(r)), G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, иринотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин, винбластин, изотретиноин и 13-цис-ретиноевую кислоту. Также данное изобретение включает использование нативных белков, белков природного происхождения и рекомбинантных белков. Кроме того, данное изобретение включает мутантные формы и производные (например, модифицированные формы) природных белков, которые in vivo проявляют по меньшей мере некоторую фармакологическую активность белков, которые лежат в их основе. Примеры таких мутантных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, белки, которые содержат один или несколько аминокислотных остатков, отличающихся от соответствующих остатков природных форм белков. Также под термином "мутантные формы" подразумевают белки, лишенные углеводных групп, в норме представленных в их природных формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают, но не ограничиваются ими, пэгилированные производные и слитые белки, такие как белки, образованные в результате слияния IgGl или IgG3 с белком или активным участком интересующего белка (см., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)). Вакцины, которые вызывают секрецию описанных здесь белков, а также их фармакологически активные мутантные формы, производные и слитые формы также относятся к этому изобретению.
Не ограничиваясь теорией, полагают, что при лечении или управлении течением МДС определенные иммуномодулирующие соединения и белки могут действовать взаимодополняющим или синергическим образом. Также полагают, что определенные белки могут снижать или устранять отдельные неблагоприятные эффекты, ассоциированные с некоторыми иммуномодулирующими соединениями, таким образом, делая возможным введение больших количеств иммуномодулирующего соединения пациентам и/или повышая соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, полагают, что некоторые иммуномодулирующие соединения могут снижать или устранять отдельные неблагоприятные эффекты, ассоциированные с некоторыми видами терапии МДС на основе белков, таким образом, делая возможным введение большего количества белка пациентам и/или повышая соблюдение больным режима и схемы лечения.
Другой вариант осуществления этого изобретения включает способ изменения, снижения или предотвращения неблагоприятного эффекта, ассоциированного с введением химиотерапевтических средств или терапевтических средств, используемых для лечения злокачественной опухоли или МДС у пациентов, страдающих МДС, который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
Так как на определенных стадиях МДС развивается неизбежная лейкозная трансформация, то может быть необходима трансплантация стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Полагают, что совместное использование иммуномодулирующего соединения и трансплантации стволовых клеток у пациентов, страдающих МДС, обеспечивает уникальный и неожиданный синергизм. В частности, не ограничиваясь теорией, полагают, что иммуномодулирующее соединение проявляет иммуномодулирующую активность, которая может обеспечить аддитивный или синергический эффекты, если введение осуществляется
одновременно с трансплантационной терапией. Иммуномодулирующие соединения могут действовать в сочетании с трансплантационной терапией, уменьшая осложнения, ассоциированные с инвазивной процедурой трансплантации и риском связанной с ней реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ). Таким образом, это изобретение включает способ лечения, профилактики и/или управления течением МДС, который предусматривает введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, во время, или после трансплантационной терапии.
Также это изобретение включает фармацевтические композиции, единичные стандартные дозированные формы и наборы, которые содержат одно или несколько иммуномодулирующих соединений или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, стереоизомеры, клатраты или пролекарства, второй активный ингредиент и/или кровь или клетки для трансплантационной терапии. Например, набор может содержать одно или несколько соединений по этому изобретению, стволовые клетки для трансплантации и иммунодепрессивное средство, противомикробное или другое лекарственное средство, каждое из которых может использоваться для лечения пациентов с МДС.
4.1. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Соединения по этому изобретению можно приобретать коммерчески или получать в соответствии со способами, описанными в патентах или публикациях патентов, описанных здесь. Кроме того, оптически чистые композиции можно асимметрично синтезировать или оптически разделять, используя известные агенты для оптического разделения или хиральные колонки, а также другие стандартные способы органического синтеза. Соединения, используемые в этом изобретении, могут включать иммуномодулирующие соединения, которые являются рацемическими, стереоизомерно обогащенными или стереоизомерно чистыми, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры, клатраты и пролекарства.
Как использовано здесь, если нет иных указаний, термин
"сольваты" включает в себя гидраты соединений по этому изобретению.
Предпочтительные соединения, используемые в этом изобретении, являются органическими молекулами небольших размеров, обладающими молекулярной массой менее чем приблизительно 1000 г/моль и не являющимися белками, пептидами, олигонуклеотидами, олигосахаридами или другими макромолекулами.
Как использовано здесь и если нет иных указаний, термины "иммуномодулирующие соединения" и "IMiDs(tm)" (Celgene Corporation) включают в себя органические молекулы небольших размеров, которые значительно ингибируют TNF-a, индуцированную LPS продукцию моноцитами iLip и IL12 и частично ингибируют продукцию IL6. Конкретные иммуномодулирующие соединения рассмотрены ниже.
TNF-a представляет собой провоспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами и моноцитами в процессе острого воспаления. TNF-a отвечает за широкий диапазон событий передачи сигнала в клетках. TNF-a может играть патологическую роль в развитии злокачественной опухоли. Без ограничения теорией, один из биологических эффектов, вызванных иммуномодулирующим соединением по этому изобретению, представляет собой снижение синтеза TNF-a. Иммуномодулирующие соединения по этому изобретению усиливают деградацию мРНК TNF-a.
Кроме того, не ограничиваясь теорией, иммуномодулирующие соединения, используемые в этом изобретении, могут также быть эффективными ко-стимуляторами Т-клеток и могут резко усиливать пролиферацию клеток дозозависимым образом. Иммуномодулирующие соединения по этому изобретению также могут оказывать более значительный ко-стимулирующий эффект на CD8+ подтип Т-клеток, чем на CD4+ подтип Т-клеток. Кроме того, соединения предпочтительно обладают противовоспалительными свойствами и эффективно ко-стимулируют Т-клетки.
Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений, включают в себя, но не ограничиваются ими, циано- и карбоксипроизводные замещенные стиролы, такие как описаны в патенте США No.5929117; 1-ОКСО-2-(2,6-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил)изоиндолины и 1/3
диоксо-2-(2,б-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил)изоиндолины, такие как описаны в патентах США No. 5874448 и 5955476; тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил) -1-оксоизоиндолины, описанные патенте США No. 5798368; 1-оксо- и 1,З-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины (например, 4-метилпроизводные талидомида), включая сюда, но не ограничиваясь ими, соединения, описанные в патентах США No. 5635517, 6476052, 6555554 и 6403613; 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины замещенные в 4 или 5 положении кольца индолина (например, 4-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-карбамоилбутановая кислота), описанные в патенте США No. 6380239; изоиндолин-1-он и изоиндолин-1,3-дион, замещенные во 2 позиции 2,6-диоксо-3-гидроксипиперидин-5-ильной группой (например, 2-(2,6-диоксо-3-гидрокси-5-фторпиперидин-5-ил)-4-аминоизоиндолин-1-он), описанные в
патенте США No. 6458810; класс неполипептидных циклических амидов, описанных в патентах США No. 5698579 и 5877200; аминоталидомид, а также аналоги, продукты гидролиза, метаболиты, производные и предшественники аминоталидомида и замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)фталимидов, и замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1-оксоиндолов, таких как описаны в патентах США No. 6281230 и 6316471; и соединения изоиндолимида, такие как описаны в патентной заявке США No. 09/972487, поданной 5 октября 2001 года, патентной заявке США No. 10/032286, поданной 21 декабря 2001 года, и международной заявке No. PCT/USO1/504 01 (международная публикация No. WO 02/059106). Совокупность патентов и патентных заявок, указанных здесь, включена сюда в качестве ссылок. Иммуномодулирующие соединения не включают в себя талидомид.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, 1-оксо-и 1,З-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)изоиндолины, замещенные аминогруппой в бензольном кольце, как описано в патенте США No. 5635517, который включен сюда в качестве ссылки. Эти соединения имеют структуру I:
где один из X и Y представляет собой С=0, другой из X и Y представляет собой С=0 или СН2, и R2 представляет собой водород или низший алкил, в частности, метил. Конкретные иммуномодулирующие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими:
l-OKco-2-(2, 6-диоксопиперидин-З-ил)-4-аминоизоиндолин;
1-ОКСО-2-(2, 6-диоксопиперидин-З-ил)-5-аминоизоиндолин;
1-оксо-2-(2, б-диоксопиперидин-3-ил)-6-аминоизоиндолин;
1-оксо-2-(2,б-диоксопиперидин-3-ил)-7-аминоизоиндолин;
1, З-диоксо-2- (2, 6-диоксопиперидин-З-ил) -4-аминоизоиндолин;
1,З-диоксо-2-(2, 6-диоксопиперидин-З-ил)-5-аминоизоиндолин.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению относятся к классу замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимидов и замещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоиндолов, таких как описаны в патентах США No. 6281230; 6316471; 6335349 и 6476052, и международной патентной заявке No. PCT/US97/13375
(международная публикация No. WO 98/03502), все из которых включены сюда в качестве ссылок. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
в которой:
Один из X и Y представляет собой С=0 и другой из X и Y представляет собой С=0 или СН2;
(i) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой гало, алкил с количеством атомов углерода от
1 до 4, или алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 4 или (ii) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5 и остальные из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8;
R6 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, бензил или гало;
при условии, что R6 отличается от водорода, если X и Y представляют собой С=0 и (i) каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой фтор или (ii) один из R1, R2, R3 или R4 представляет собой аминогруппу.
Репрезентативные соединения этого класса являются соединениями формул:
где R1 представляет собой водород или метил. В отдельном варианте осуществления это изобретение включает в себя использование энантиомерно чистых форм (например, оптически чистых (R) или (S) энантиомеров) этих соединений.
Кроме того, другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению относятся к классу изоиндолимидов, описанному в публикациях патентных заявок США
No. US 2003/0096841 и US 2003/0045552 и международной заявке No. PCT/USO1/50401 (международная публикация No. WO 02/059106), все из которых включены сюда в качестве ссылок.
Репрезентативными соединениями являются соединения по формуле II:
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, клатраты, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и смеси стереоизомеров, где:
один из X и Y представляет собой С=0 и другой представляет собой СН2 или С=0;
•R1 представляет собой Н, (Ci-C8) алкил, (Сз~С7) цикл о алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci-Сб) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил- (С2-С5) гетероарил, C(0)R3, C(S)R3, С (О) OR4, (Ci-C8^KHn-N(R6)2, (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci-C8)aлкил-C(0)OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' или (Ci-C8) алкил-O (CO) R5;
R2 представляет собой H, F, бензил, (Ci-C8) алкил, (C2-C8) алкенил или (C2-C8) алкинил;
R3 и R3' независимо представляют собой (Ci-C8) алкил, (Сз~ С7) циклоалкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (Со~ С4) алкил- (Ci-Сб) гетероциклоалкил, (Со~С4) алкил- (C2-Cs) гетероарил, (С0-С8) алкил-N (R6) 2, (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci~C8) алкил-С (О) OR5, (Ci~ С8) алкил-0 (СО) R5 или С (О) OR5;
R4 представляет собой (Ci-C8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, (С1-С4) алкил-OR5, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci-С6) гетероциклоалкил или (Со~С4) алкил- (С2-С5) гетероарил;
R5 представляет собой (Ci-C8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил или (С2-С5) гетероарил;
каждый из имеющихся R6 независимо представляет собой Н, (Ci-Ce) алкил, (С2-С8) алкенил, (Сг-Се) алкинил, бензил, арил, (С2-
С5) гетероарил или (Со~С8) алкил-С (О) О-R5, или группы R6 могут быть соединены с образованием гетероциклоалкильной группы;
п представляет собой 0 или 1; и
* представляет собой хиральный углеродный центр.
В конкретных соединениях формулы II, если п представляет собой 0, то R1 представляет собой (С3-С7) циклоалкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci~ С6) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил- (C2-Cs) гетероарил, С (0)R3, С (О) OR4, (Ci-C8) алкил-Ы^6) 2, (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci-C8) алкил-C(0)OR5, C(S)NHR3 или (Ci-C8) алкил-0 (СО) R5;
R2 представляет собой Н или (Ci-C8) алкил; и
R3 представляет собой (Ci-C8) алкил, (С3-С7) циклоалкил, (С2-Сз) алкенил, (Сг-Св) алкинил, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci~ Сб) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил- (С2-С5) гетероарил, (С5-
С8) алкил-N (R6) 2; (С0-С8) алкил-NH-C (О) 0-R5; (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci-С8) алкил-С (О) OR5, (Ci-C8) алкил-0 (СО) R5 или С (О) OR5; и другие переменные имеют указанные определения.
В других конкретных соединениях формулы II R2 представляет собой Н или (С1-С4) алкил.
В других конкретных соединениях формулы II R1 представляет собой (Ci-C8) алкил или бензил.
В других конкретных соединениях формулы II R1 представляет собой Н, (Ci-C8) алкил, бензил, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, или
В другом варианте осуществления соединений формулы II, R1 представляет собой
R7 R7
где Q представляет собой О или S и каждый из имеющихся R7 независимо представляет собой Н, (Ci-C8) алкил, (С3-С7) циклоалкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, галоген, (С0-С4) алкил- (Ci-C6) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил-(С2-
С5) гетероарил, (С0-Се) алкил-N (R6)г, (Ci-Cs) алкил-OR5, (Ci-Св) алкил-С (О) OR5, (Ci-C8) алкил-0 (СО) R5 или С (О) OR5, или соседние имеющиеся R7 могут совместно образовывать бициклическое алкильное или арильное кольцо.
В других конкретных соединениях формулы II R1 представляет собой C(0)R3.
В других конкретных соединениях формулы II R3 представляет собой (С0-С4) алкил- (С2-С5) гетероарил, (Ci-Cs) алкил, арил или (Со-С4) алкил-OR5.
В других конкретных соединениях формулы II гетероарил представляет собой пиридил, фурил или тиенил.
В других конкретных соединениях формулы II R1 представляет собой С (О) OR4.
В других конкретных соединениях формулы II Н в C(0)NHC(O) замещен (С1-С4) алкилом, арилом или бензилом.
Дополнительные примеры соединений этого класса включают в себя, но не ограничиваются ими: [2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1, З-диоксо-2, 3-дигидро-1Я-изоиндол-4-илметил]амид; трет-бутиловый эфир (2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-4-илметил)карбаминовой кислоты; 4-
(аминометил)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион; N-(2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1,З-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-илметил)ацетамид; N-{(2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}циклопропилкарбоксамид; 2-хлор-N-(2-(2, 6-диоксо(3-пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}ацетамид; N- (2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-3-пиридилкарбоксамид; 3-{1-оксо-4-(бензиламино)изоиндолин-2-ил}пиперидин-2,6-дион; 2-(2,6-
диоксо(3-пиперидил))-4-(бензиламино)изоиндолин-1,3-дион; N-{ (2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}пропанамид; N-{ (2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}-3-пиридилкарбоксамид; N- ((2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил)метил}гептанамид; N- ( (2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)метил)-2-фурилкарбоксамид; {N-{2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4
ил)карбамоил}метилацетат; N-(2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пентанамид; N- (2-(2,6-диоксо(3-пиперидил) ) -1, З-диоксоизоиндолин-4-ил) -2-тиенилкарбоксамид; АГ-{[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1, З-диоксоизоиндолин-4-ил]метил}(бутиламино)карбоксамид; N-([2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4-
ил]метил}(октиламино)карбоксамид; и N-{[2-(2, 6-диоксо(3-
пиперидил))-1,З-диоксоизоиндолин-4-ил]метил}(бензиламино)карбоксамид.
Кроме того, другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению относятся к классу изоиндолимидов, описанному в публикации патентной заявки США No. US 2002/0045643, международной публикации No. WO98/54170 и патенте США No. 6395754, все из которых включены сюда в качестве ссылок. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы III:
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, клатраты, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и смеси стереоизомеров, где:
один из X и Y представляет собой С=0 и другой представляет собой СН2 или С=0;
R представляет собой Н или CH2OCOR';
(i) каждый из R1, R2, R3 или R4 независимо от других представляет собой гало, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 4 или алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 4, или (ii) один из R1, R2, R3 или R4 представляет собой нитро или -NHR5 и остальные из R1, R2, R3 или R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8;
R6 представляет собой водород, алкил с количеством атомов
углерода от 1 до 8, бензо, хлор или фтор; R представляет собой R7-CHR10-N (R8R9) ;
R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен или (СпН2п)-, где п имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -СН2СН2Х1СН2СН2-, где Xi представляет собой -0-, -S-, или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, или фенил; и
* представляет собой хиральный углеродный центр.
Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
^-V^N-CHzHD-C-rT-CH-N^
где:
Один из X и Y представляет собой С=0 и другой из X и Y представляет собой С=0 или СНг;
(i) каждый из R1, R2, R3 или R4 независимо от других представляет собой гало, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 4 или алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 4, или (ii) один из R1, R2, R3 или R4 представляет собой нитро или -NHR5 и остальные из R1, R2, R3 или R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8;
R6 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, бензо, хлор или фтор;
R представляет собой м-фенилен или п-фенилен, или -(СпНгп)-, где п имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил с количеством атомов
углерода от 1 до 8, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или
-СНгСНгХ^НгСНг-, где X1 представляет собой -0-, -S- или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8 или фенил.
Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где:
один из X и Y представляет собой С=0 и другой из X и Y представляет собой С=0 или СНг;
каждый из R1, R2, R3 или R4 независимо от других представляет собой гало, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 4 или алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 4, или (ii) один из R1, R2, R3 или R4 представляет собой нитро или защищенный амино и остальные из R1, R2, R3 или R4 представляют собой водород; и
R6 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, бензо, хлор или фтор.
Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где:
Один из X и Y представляет собой С=0 и другой из X и Y представляет собой С=0 или СНг;
(i) каждый из R1, R2, R3 или R4 независимо от других представляет собой гало, алкил с количеством атомов углерода от
1 до 4 или алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 4, или (ii) один из R1, R2, R3 или R4 представляет собой нитро или -NHR5 и остальные из R1, R2, R3 или R4 представляют собой водород;
R5 представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8 или CO-R7-CH (R10) NR8R9, где каждый из
7 8 9 10
R , R , R и R определен выше; и
R6 представляет собой алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, бензо, хлор или фтор.
Конкретными примерами соединений являются соединения формулы:
NHCO-R7-CH(R10)NR8R9
где:
Один из X и Y представляет собой С=0 и другой из X и Y представляет собой С=0 или СНг;
R6 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, бензил, хлор или фтор;
R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен, или -(СпНгп)-, где п имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -СН2СНгХ1СН2СНг-, где X1 представляет собой -0-, -S- или -NH-; и
R10 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8 или фенил.
Наиболее предпочтительными иммуномодулирующими
соединениями по этому изобретению являются 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион и 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-дион. Соединения можно получать стандартными способами синтеза (см., например, патент США No. 5635517, включенный сюда в качестве ссылки). Соединения поставляются Celgene Corporation, Warren, NJ. 4-(Амино)-2-(2,6-
диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион имеет следующую
химическую структуру:
Соединение 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,б-дион имеет следующую химическую структуру:
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил)изоиндолины и 1, З-диоксо-2-(2,6-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил)изоиндолины, такие как описаны в патентах США No.5874448 и 5955476, каждый из которых включен сюда в качестве ссылки. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где Y представляет собой кислород или Н2 и
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой водород, гало, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкокси с количеством углеродных атомов от 1 до 4 или амино.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США No. 57 98368, который включен сюда в
качестве ссылки. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой гало, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 4 или алкокси с количеством углеродных атомов от 1 до 4.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, 1-оксо-и 1,З-диоксо-2-(2,б-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, описанные в патенте США No. 6403613, который включен сюда в качестве ссылки. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где
Y представляет собой кислород или Н2,
первый из R1 и R2 представляет собой гало, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, второй из R1 и R2, независимо от первого представляет собой водород, гало, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил или бензил. Конкретными примерами соединений являются соединения формулы:
где первый из R1 и R2 представляет собой гало, алкил с количеством атомов от 1 до 4, алкокси с количеством атомов от 1 до 4, диалкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил,
второй из R1 и R2, независимо от первого представляет собой водород, гало, алкил с количеством атомов от 1 до 4, алкокси с количеством атомов от 1 до 4, алкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил с количеством атомов от 1 до 4 или бензил. Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где первый из R1 и R2 представляет собой гало, алкил с количеством атомов от 1 до 4, алкокси с количеством атомов от 1 до 4, диалкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода, циано или карбамоил,
второй из R1 и R2, независимо от первого представляет собой водород, гало, алкил с количеством атомов от 1 до 4, алкокси с количеством атомов от 1 до 4, алкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, где каждый алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил с количеством атомов от 1 до 4 или бензил.
Другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, 1-оксо-и 1,3-диоксоизоиндолины, замещенные в 4 или 5 положении кольца
индолина, описанные в патенте США No. 6380239, который включен сюда в качестве ссылки. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности (если п не равно нулю и R1 не тождественен R2) ; один из X1 и X2 представляет собой амино, нитро, алкил с количеством атомов углерода от одного до шести или NH-Z и другой из X1 или X2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2 независимо от другого представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от одного до шести, гало или галоалкил; Z представляет собой водород, арил, алкил с количеством атомов углерода от одного до шести, формил или ацил с количеством атомов углерода от одного до шести; и п имеет значение 0, 1 или 2; при условии, что если X1 представляет собой амино и п составляет 1 или 2, тогда R1 и R2 не оба представляют собой гидрокси; и их соли. Кроме того, репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности, если п не равно нулю и R1 не тождественен R2; один из X1 и X2 представляет собой амино, нитро, алкил с количеством атомов углерода от одного до шести или NH-Z и другой из X1 или X2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2 независимо от другого представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой алкил с количеством атомов углерода от
одного до шести, гало или водород; Z представляет собой водород, арил, алкил или ацил с количеством атомов углерода от одного до шести; и п имеет значение 0, 1 или 2.
Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
f Г* ff ,
где атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности, если п не равно нулю и R1 не тождественен R2; один из X1 и X2 представляет собой амино, нитро, алкил с количеством атомов углерода от одного до шести или NH-Z и другой из X1 или X2 представляет собой водород; каждый из R1 и R2 независимо от другого представляет собой гидрокси или NH-Z; R3 представляет собой алкил с количеством атомов углерода от одного до шести, гало или водород; Z представляет собой водород, арил, алкил или ацил с количеством атомов углерода от одного до шести; и п имеет значение 0, 1 или 2; и их соли.
Конкретными примерами соединений являются соединения формулы:
?7R2 Я 1
|-C-(CH2)n-C-R1
Один из X1 и X2 представляет собой нитро или NH-Z и другой из X1 или X2 представляет собой водород;
каждый из R1 и R2 независимо от другого представляет собой гидрокси или NH-Z;
R3 представляет собой алкил с количеством атомов углерода от одного до шести, гало или водород;
Z представляет собой водород, фенил, ацил с количеством атомов углерода от одного до шести или алкил с количеством атомов углерода от одного до шести; и
п имеет значение О, 1 или 2;
при условии, что если один из X1 и X2 представляет собой нитро и п составляет 1 или 2, тогда R1 и R2 отличны от гидрокси; и
если -COR1 и -(CH2)nCOR2 различны, тогда атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности. Другими репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
где один из X1 и X2 представляет собой алкил с количеством атомов от одного до шести;
каждый из R1 и R2 независимо от другого представляет собой гидрокси или NH-Z;
от одного до шести, гало или водород;
Z представляет собой водород, фенил, ацил с количеством атомов углерода от одного до шести или алкил с количеством атомов углерода от одного до шести; и
п имеет значение 0, 1 или 2; и
если -COR1 и -(CH2)nCOR2 различны, тогда атом углерода, обозначенный С*, представляет собой центр хиральности.
Кроме того, другие конкретные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, изоиндолин-1-он и изоиндолин-1,3-дион, замещенные во 2 положении 2,б-диоксо-З-гидроксипиперидин-5-илом, описанные в патенте США No. 6458810, который включен сюда в качестве ссылки. Репрезентативными соединениями являются соединения формулы:
R3 представляет собой алкил с количеством атомов углерода
где:
атомы углерода, обозначенные *, представляют собой центры хиральности.
X представляет собой -С(О)- или -СНг-;
R1 представляет собой алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8 или -NHR3;
R2 представляет собой водород, алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8 или галоген; и
R3 представляет собой водород,
алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, незамещенный или замещенный алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4,
циклоалкил с количеством атомов от 3 до 18,
фенил, незамещенный или замещенный алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 8, алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4,
бензил, незамещенный или замещенный алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 8, алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4, или -COR4, где
R4 представляет собой водород,
алкил с количеством атомов углерода от 1 до 8, незамещенный или замещенный алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4,
циклоалкил с количеством атомов от 3 до 18,
фенил, незамещенный или замещенный алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 8, алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4, или
бензил, незамещенный или замещенный алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 8, алкокси с количеством атомов углерода от 1 до 8, гало, амино или алкиламино с количеством атомов от 1 до 4.
Соединения по этому изобретению можно либо коммерчески приобретать, либо получать в соответствии со способами, описанными в патентах или в публикациях патентов, описанных здесь. Кроме того, оптически чистые соединения можно асимметрично синтезировать или оптически разделять, используя известные агенты для оптического разделения или хиральные колонки, а также другие стандартные способы органического синтеза.
Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "фармацевтически приемлемая соль" включает в себя нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные соли соединений, к которым относится термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают в себя соли, полученные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в данной области, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, виноградную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмбоновую кислоту, энантовую кислоту и т.п.
Соединения, являющиеся кислотными по свойствам, способны образовывать соли с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислотных соединений, являются соединениями, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, но не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Приемлемые органические основания включают в себя, но не ограничиваются ими, N, W-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин.
Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "пролекарство" означает производное соединения, которое может
гидролизовываться, окисляться или вступать в иные реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением соединения. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются ими, производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат биологически гидролизуемые группы, такие как биологически гидролизуемые амиды, биологически гидролизуемые сложные эфиры, биологически гидролизуемые карбаматы, биологически гидролизуемые карбонаты, биологически гидролизуемые уреиды и биологически гидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают в себя производные иммуномодулирующих соединений по этому изобретению, которые содержат -NO, -N02, -0N0 или -0N02 группы. Как правило, пролекарства можно получать, используя широко известные способы, такие как способы, описанные в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), и Design of Prod rugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
Как использовано здесь и если нет иных указаний, термины "биологически гидролизуемый амид", "биологически гидролизуемый сложный эфир", "биологически гидролизуемый карбамат", "биологически гидролизуемый карбонат", "биологически гидролизуемый уреид" "биологически гидролизуемый фосфат" означает амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреид или фосфат, соответственно, соединения, которые: 1) не снижают биологическую активность соединения, но могут придавать этому соединению полезные свойства in vivo, такие как усвоение, продолжительность действия, или начало действия;. или 2) биологически неактивны, но in vivo превращаются в биологически активное соединение. Примеры биологически гидролизуемых сложных эфиров включают в себя, но не ограничиваются ими, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры низших ацилоксиалкилов (таких как сложные эфиры ацетоксиметила, ацетоксисэтила,
аминокарбонилоксиметила, пивалоилоксиметила и
пивалоилоксиэтила), сложные эфиры лактонилов (такие как сложные эфиры фталидила и тиофталидила), сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие как сложные эфиры
метоксикарбонилоксиметила, этоксикарбонилоксиэтила и
изопропоксикарбонилоксиэтила), сложные эфиры алкоксиалкилов, сложные эфиры холина и сложные эфиры ациламиноалкилов (такие как сложные эфиры ацетамидометила) . Примеры биологически гидролизуемых амидов включают в себя, но не ограничиваются ими, амиды низших алкилов, амиды а-аминокислот, амиды алкоксиацилов, и амиды алкиламиноалкилкарбонилов. Примеры биологически гидролизуемых карбаматов включают в себя, но не ограничиваются ими, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и амины полиэфиров.
Различные иммуномодулирующие соединения по этому изобретению содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров или смесей диастереоизомеров. Это изобретение включает в себя использование стереоизомерно чистых форм таких соединений, а также использование смесей этих форм. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретных иммуномодулирующих соединений по этому изобретению могут использоваться в способах и композициях по этому изобретению. Эти изомеры можно асимметрично синтезировать или оптически разделять, используя стандартные способы, такие как разделение на хиральных колонках или использование агентов для оптического разделения. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereocfiemistiy of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents и Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "стереоизомерно чистый" означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, будет по существу не содержащей противоположный энантиомер соединения.
Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющая два хиральных центра, будет по существу не содержащей другие диастереоизомеры соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение содержит более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения и наиболее предпочтительно более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединений. Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "стереоизомерно обогащенный" означает композицию, которая содержит более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно более чем приблизительно 70% по массе, более предпочтительно более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения. Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "энантиомерно чистый" означает стереоизомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "энантиомерно обогащенный" означает стереоизомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
Следует отметить, что если существует различие между изображенной структурой и данным этой структуре названием, изображенной структуре следует придавать большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или элемента структуры не отмечена, например, жирным шрифтом или пунктирными линиями, структуру или элемент структуры следует понимать как включающую в себя все ее стереоизомеры.
4.2. ВЕЩЕСТВА В КАЧЕСТВЕ ВТОРОГО АКТИВНОГО СРЕДСТВА Одно или несколько веществ в качестве второго активного ингредиента может использоваться в способах и композициях по
этому изобретению совместно с иммуномодулирующим соединением по этому изобретению. В предпочтительном варианте осуществления вещества в качестве второго активного вещества способны воздействовать на процесс продукции клеток крови или улучшать процесс продукции клеток крови. Конкретные вещества в качестве второго средства также стимулируют деление и дифференцировку коммутированных предшественников клеток эритроидного ряда in vitro или in vivo.
Вещества в качестве второго активного средства могут быть крупными молекулами (например, белками) или небольшими молекулами (например, синтетическими неорганическими, металлоорганическими или органическими молекулами) . Вещества в качестве второго активного средства включают в себя, но не ограничиваются ими, гематопоэтические факторы роста, цитокины, средства против злокачественной опухоли, противомикробные средства, ингибиторы протеасом, иммунодепрессивные средства и другие лекарственные средства, описанные здесь. Конкретные средства включают в себя, но не ограничиваются ими, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, дексаметазон, топотекан, пентоксифиллин, иринотекан, ципрофлоксацин, винорелбин, IL2, IL8, IL18, Ага-С, изотретиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 12-0-
тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТРА), 5-AZA2'-дезоксицитидин, 9-нитрокамптотецин, трансретиноевую кислоту, амифостин, амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В, моноклональные антитела против CD20, антитимоцитарный глобулин (ATG), триоксид мышьяка, азацитидин, бевацизумаб, моноклональные антитела с висмутом, бриостатин, бусульфан, капсофунгина ацетат, целококсиб, кладрибин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, цитозин, даунорубицин, депсипептид, этопозид, ингибитор фарнезил трансферазы, флавопиридол, лиганд Flt3, флударабин, гемтузумаб озогамицин (милотарг), этанерцепт (Enbrel(r)), иматиниб (Glivec(r)), антитела против TNF-a, инфликсимаб (Remicade(r)), гуманизированные моноклональные антитела против VEGF, идарубицин, лейковорин, мелфалан, митоксантрон, моноклональные антитела ABX-CBL, моноклональные антитела против CD52, микофенолат мофетил, облимерсен, омега-3 жирные кислоты,
пентостатин, фенилбутират, вакцину против лейкоза с пептидом PR1, монтанид, ингибитор протеасом, фенилбутират натрия, салицилат натрия, темозоломид, тимоглобулин, троксатил, химеру рецептора фактора некроза опухоли и IgG, гуманизированные моноклональные антитела М195 с иттрием Y90. В конкретном варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по данному изобретению может использоваться в сочетании с пентоксифиллином, ципрофлоксацином и/или дексаметазоном.
Также это изобретение включает в себя использование нативных, природных и рекомбинантных белков. Кроме того, изобретение включает в себя мутантные формы и производные (например, модифицированные формы) природных белков, которые in vivo проявляют по меньшей мере некоторую часть фармакологической активности белков, которые лежат в их основе. Примеры мутантных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, белки, которые имеют один или более аминокислотных остатков, отличающихся от соответствующих остатков природных форм белков. Также под термином "мутантные формы" подразумеваются белки, у которых отсутствуют углеводные группы, в норме представленные в их природных формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают в себя, но не ограничиваются ими, пэгилированные производные и слитые белки, такие как белки, полученные при слиянии IgGl или IgG3 с белком или с активным участком интересующего белка. См., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Рекомбинантные и мутантные формы G-CSF могут быть получены как описано в патентах США No. 4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; все из которых включены сюда в качестве ссылок. Рекомбинантные и мутантные формы GM-CSF могут быть получены как описано в патентах США No. 5391485, 5393870 и 5229496, все из которых включены сюда в качестве ссылок. Более того, рекомбинантные формы G-CSF и GM-CSF в настоящее время продаются в США для лечения симптомов, ассоциированных с конкретными видами химиотерапии. Рекомбинантная форма G-CSF, известная как
филграстим, продается в США под торговым названием NEUP0GEN(r). Известно, что NEUP0GEN(r) стимулирует деление и созревание гранулоцитов, главным образом, нейтрофилов у пациентов с МДС и усиливает ответ эритроидного ростка в сочетании с ЕРО. Physicians' Desk Reference, 587-592 (56th ed., 2002). Рекомбинантная форма GM-CSF, известная как сарграмостим, также продается в США под торговым названием LEUKINE(r). Известно, что LEUKINE(r) стимулирует деление и созревание ранних миелоидных и макрофагальных клеток-предшественников и, как сообщалось, увеличивает количество гранулоцитов. Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002). Рекомбинантная форма ЕРО, известная как эпоэтин альфа продается в США под торговым названием EPOGEN(r). EPOGEN(r) может использоваться для стимуляции продукции эритроцитов посредством стимуляции деления и созревания коммитированных предшественников эритроцитов. Как сообщалось, EPOGEN(r) эффективен у 20-26% пациентов с МДС, при введении отдельно и до 4 8% у пациентов при комбинировании с G-CSF или GM-CSF. Physicians' Desk Reference, 582-587 (56th ed., 2002).
Фактор роста или цитокин, такие как G-CSF, GM-CSF и ЕРО также можно вводить в форме вакцины. Например, в способах, фармацевтических композициях и наборах по этому изобретению можно использовать вакцины, которые секретируют цитокины, такие как G-CSF и GM-CSF, или вызывают их секрецию. См., например, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001) .
Другие соединения, которые можно вводить или использовать в сочетании с иммуномодулирующим соединением по этому изобретению, включают в себя соединения, описанные в предварительной заявке на патент США No. 60/380842, поданной 17 мая 2002 года, и предварительной заявке на патент США No.60/380843, поданной 17 мая 2002 года, которые включены сюда в качестве ссылок.
4.3. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И УПРАВЛЕНИЯ ТЕЧЕНИЕМ
Способы этого изобретения включает в себя способы профилактики, лечения и/или управления течением различных типов
МДС. Как использовано здесь, если нет иных указаний, термин "профилактика" включает, но не ограничивается ими, ингибирование или предотвращение симптомов, ассоциированных с МДС. Симптомы, ассоциированные с МДС, включают в себя, но не ограничиваются ими, анемию, тромбоцитопению, нейтропению, цитопению, бицитопению (дефицит в двух клеточных линиях), и панцитопению (дефицит в трех клеточных линиях). Как использовано здесь, если нет иных указаний, термин "лечение" относится к введению композиции после возникновения симптомов МДС, в то время как "профилактика" относится к введению до возникновения симптомов, в частности, пациентам с риском МДС. Как использовано здесь и если нет иных указаний, термин "управление течением" включает в себя профилактику рецидива МДС у пациента, страдавшего МДС, удлиняя время ремиссии у пациента, страдавшего МДС, и/или профилактику заболеваемости МДС у пациентов с риском заболевания МДС.
Это изобретение включает в себя способы лечения или профилактики у пациентов с первичным и вторичным МДС. Кроме того, оно включает в себя способы лечения пациентов, которых ранее лечили от МДС, а также тех, кого ранее не лечили от МДС. Вследствие того, что пациенты с МДС имеют гетерогенную клиническую манифестацию и различные клинические исходы, становится очевидным, что разделение на стадии пациентов в соответствии с их прогнозом и подходом к терапии, зависящим от тяжести и стадии, является необходимым. Более того, способы и композиции этого изобретения могут использоваться на различных стадиях лечения у пациентов с одним или несколькими типами МДС включая сюда, но не ограничиваясь ими, рефрактерную анемию (RA), RA с кольцевыми сидеробластами (RARS), RA с избытком бластных клеток (RAEB), RAEB с трансформацией (RAEB-T) или хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). Также это изобретение предусматривает лечение пациентов, которым поставили диагноз с использованием IPSS для МДС, описанной выше (Greenberg et al., Blood 1997 (89) :2079-88).
Способы, относящиеся к этому изобретению, включают в себя введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства пациенту (например, человеку) страдающему или предположительно страдающему МДС. Конкретные группы пациентов включают в себя пожилых людей, т.е. в возрасте 60 и старше, а также тех, кому старше 35 лет. Пациенты с МДС или лейкозом в семейном анамнезе также являются предпочтительными кандидатами для профилактических режимов.
В одном варианте осуществления этого изобретения иммуномодулирующее соединение по этому изобретению вводят перорально в виде единичной или разделенной суточной дозы в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг/сутки. В отдельном варианте осуществления, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион (Actimid(r)) вводится в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг в сутки или альтернативно приблизительно 5 мг один раз в двое суток. 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revimid(r)) предпочтительно может быть введен в количестве от приблизительно 5 до 25 мг в сутки, или альтернативно от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг один раз в двое суток.
4.3.1 Комбинированная терапия со вторым активным веществом
Отдельные способы по этому изобретению включают в себя введение 1) иммуномодулирующего соединения по этому изобретению, или его фармацевтически приемлемый соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства и 2) второго активного вещества или активного ингредиента. Примеры иммуномодулирующих соединений по этому изобретению описаны здесь (См., например, параграф 4.1); и примеры веществ в качестве второго активного вещества также описаны здесь (См., например, параграф 4.2).
Введение иммуномодулирующих соединений и веществ в качестве второго активного вещества пациенту можно осуществлять одновременно или последовательно одним или различными способами введения. Пригодность определенного способа введения, используемого для конкретного активного вещества, зависит от самого активного вещества (например, можно ли его вводить
перорально без его расщепления до проникновения в кровоток) и от заболевания, от которого лечат. Предпочтительным способом введения иммуномодулирующего соединения является пероральный способ. Предпочтительные способы введения для веществ в качестве второго активного вещества или ингредиента по этому изобретению известны среднему специалисту в данной области. (См., например, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)) .
В одном варианте осуществления второе активное вещество вводят внутривенно или подкожно и один раз или дважды в сутки в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Конкретное количество второго активного вещества зависит от конкретного используемого вещества, типа МДС, от которого лечат или течением которого управляют, тяжести и стадии МДС и количества (количеств) иммуномодулирующих соединений по этому изобретению и любых необязательных дополнительных активных веществ, которые одновременно вводят пациенту. В отдельном варианте осуществления, второе активное вещество представляет собой GM-CSF, G-CSF, ЕРО, трансретиноевую кислоту, дексаметазон, топотекан, пентоксифиллин,
ципрофлоксацин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин или их сочетание. GM-CSF вводят в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 500 мкг/м2 внутривенно в течение 2 часов или от приблизительно 5 до приблизительно 12 мкг/м2/сутки подкожно. G-CSF вводят подкожно в количестве приблизительно 1 мкг/кг/сутки изначально и может оно быть скорректировано в зависимости от повышения общего количества гранулоцитов. Поддерживающая доза составляет 300 (для невысоких пациентов) или 480 мкг подкожно. ЕРО вводят подкожно в количестве 10000 единиц 3 раза в неделю.
4.3.2 Использование совместно с трансплантационной терапией
В еще одном варианте осуществления это изобретение включает в себя способ лечения, профилактики и/или управления
течением МДС, который включает в себя введение иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства совместно с трансплантационной терапией. Как описано в этом документе в другом месте, лечение МДС основывается на стадиях и механизме заболевания. Так как на определенных стадиях МДС неизбежно развивается трансформация в лейкоз, то может быть необходима трансплантация стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Комбинированное использование иммуномодулирующего соединения по этому изобретению и трансплантационной терапии обеспечивают уникальный и неожиданный синергизм. В частности, иммуномодулирующее соединение по этому изобретению проявляет иммуномодулирующую активность, которая может обеспечить аддитивный или синергический эффекты, если его вводят одновременно с трансплантационной терапией у пациентов с МДС. Иммуномодулирующее соединение по этому изобретению может действовать в сочетании с трансплантационной терапией, снижая осложнения, ассоциированные с инвазивной процедурой трансплантации и риском связанной с ней реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ). Это изобретение включает в себя способ лечения, профилактики и/или управления течением МДС, который включает в себя введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, в процессе или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Примеры стволовых клеток, пригодных для использования в способах по этому изобретению описаны в предварительной патентной заявке США No. 60/372348, поданной 12 апреля 2002 R. Hariri et al., которая включена сюда в качестве ссылки в полном объеме. 4.3.3. Курсовая терапия
В определенных вариантах осуществления профилактические
или терапевтические средства по этому изобретению вводят пациенту курсами. Курсовая терапия включает в себя введение в течение периода времени первого средства, затем введение в течение периода времени средства и/или дополнительного средства и повторение этого последовательного введения. Курсовая терапия может снижать развитие резистентности к одному или нескольким лекарственным средствам, предотвращать или уменьшать побочные эффекты одного из лекарственных средств и/или повышать эффективность лечения.
В конкретном варианте осуществления, профилактические или терапевтические средства вводятся курсом приблизительно из 16 недель, приблизительно один раз или дважды в день. Один цикл может включать в себя введение терапевтического или профилактического средства и по меньшей мере одну (1) или три (3) недели покоя. Количество циклов введения составляет от приблизительно 1 до приблизительно 12 циклов, более типично от приблизительно 2 до приблизительно 10 циклов и более типично от приблизительно 2 до приблизительно 8 циклов.
4.4. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ЕДИНИЧНЫЕ СТАНДАРТНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ
Фармацевтические композиции могут использоваться для получения отдельных, единичных стандартных дозированных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы по этому изобретению содержат иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Кроме того фармацевтические композиции и дозированные формы по этому изобретению могут содержать один или несколько эксципиентов.
Фармацевтические композиции и дозированные формы по этому изобретению также могут содержать один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции и дозированные формы по этому изобретению содержат активные ингредиенты, описанные здесь (например, иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и второй активный
ингредиент). Примеры необязательных дополнительных активных ингредиентов описаны здесь (См., например, параграф 4,2).
Единичные стандартные дозированные формы по этому изобретению пригодны для перорального введения, нанесения на слизистые (например, назального, сублингвального, вагинального введения, нанесения на слизистую щеки, или ректального введения) или парентерального введения (например, подкожного, внутривенного введения, болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального введения), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры дозированных форм включают в себя, но не ограничиваются ими: таблетки; таблетки в форме капсулы; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; лепешки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, аэрозоли для носа или ингаляторы); гели; жидкие дозированные формы, пригодные для перорального введения или нанесения на слизистые пациента, включая сюда суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле"), растворы и эликсиры; жидкие дозированные формы, пригодные для парентерального введения пациенту и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть разбавлены с получением жидких дозированных форм, пригодных для парентерального введения пациенту.
Композиция, форма и тип дозированных форм по этому изобретению, как правило, варьируют в зависимости от их использования. Например, дозированная форма, используемая при экстренном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов, содержащихся в ней, чем дозированная форма, используемая при длительном лечении указанного заболевания. Аналогично парентеральная дозированная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, содержащихся в ней, чем пероральная дозированная форма, используемая для лечения указанного заболевания. Этот и другие подходы, в соответствии с которыми конкретные дозированные
формы, относящиеся к этому изобретению, отличаются одна от другой, будут легко понятны специалистам в данной области (См., например, Remiragton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
Типичные фармацевтические композиции и дозированные формы содержат один или несколько эксципиентов. Приемлемые эксципиенты хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и неограничивающие примеры приемлемых эксципиентов представлены здесь. Является ли конкретный эксципиент пригодным для включения в состав фармацевтической композиции или дозированной формы зависит от множества факторов, хорошо известных в данной области, включая сюда, но не ограничиваясь этим, способ, посредством которого дозированная форма будет вводиться пациенту. Например, пероральные дозированные формы, такие как таблетки, могут содержать эксципиенты, не пригодные для использования в парентеральных дозированных формах. Пригодность конкретного эксципиента также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в дозированной форме. Например, распад некоторых активных ингредиентов может быть усилен некоторыми эксципиентами, такими как лактоза, или под действием воды. Активные ингредиенты, которые содержат первичные или вторичные амины особенно подвержены такому усиленному распаду. Таким образом, это изобретение включает в себя фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат небольшое количество, если содержат, моно- или дисахаридов, отличных от лактозы. Как использовано здесь, термин "не содержащий лактозу" означает, что количество лактозы представлено, если представлено, является недостаточным для существенного повышения уровня деградации активного ингредиента.
Не содержащие лактозу композиции по этому изобретению могут содержать эксципиенты, которые хорошо известны в данной области и входят в список, например, U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Как правило, не содержащие лактозу композиции содержат активные ингредиенты, связывающий агент/наполнитель и смазывающий агент в фармацевтически совместимых и
фармацевтически приемлемых количествах. Предпочтительные не содержащие лактозу дозированные формы содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и стеарат магния.
Кроме того, это изобретение включает в себя безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие активные ингредиенты, так как вода может усиливать деградацию некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко распространено в области фармацевтики в качестве способа моделирования длительного хранения в целях определения характеристик, таких как срок годности или стабильность препаратов с течением времени (См., например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). В действительности, вода и нагревание усиливают распад некоторых соединений. Таким образом, воздействие воды на препарат может иметь большое значение, так как влажность и/или сырость часто встречаются в процессах производства, обработки, упаковывания, хранения, транспортировки и использования препаратов.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по этому изобретению могут быть получены с использованием безводных или содержащих низкое количество влаги ингредиентов и в условиях низкой влажности или сырости. Фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин являются предпочтительно безводными, если предполагается существенный контакт с влагой или сыростью в процессе производства, упаковывания и/или хранения.
Безводную фармацевтическую композицию следует
изготавливать и хранить таким образом, чтобы сохранить ее безводный характер. Таким образом, безводные композиции предпочтительно упаковывают с использованием материалов, для которых известно, что они предохраняют от воздействия воды, так, чтобы они могли быть включены в приемлемые составные наборы. Примеры приемлемых упаковочных материалов включают в
себя, но не ограничиваются ими, герметичную фольгу, пластик, контейнеры для стандартной дозы (например, ампула), блистерную упаковку и контурную упаковку.
Кроме того, это изобретение включает в себя фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат одно или несколько соединений, которые уменьшают скорость распада активного ингредиента. Такие соединения, которые здесь относятся к "стабилизаторам", включают в себя, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы.
Подобно количествам и типам эксципиентов, количества и конкретные типы активных ингредиентов в дозированной форме могут различаться в зависимости от факторов, таких как, но не ограничиваясь этим, способ, которым она вводится пациентам. Однако типичные дозированные формы по этому изобретению содержат иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 150 мг. Типичные дозированные формы содержат иммуномодулирующее соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве приблизительно 0,1, 1, 2, 5, 7,5 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 или 200 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная дозированная форма содержит 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион (Actimid(r)) в количестве приблизительно 1, 2, 5, 10, 25 или 50 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная дозированная форма содержит 3-(4-амино-1-оксо-1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revimid(r)) в количестве приблизительно 5, 10, 25 или 50 мг. Типичные дозированные формы содержат второй активный ингредиент в количестве от 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Очевидно, что конкретное количество второго активного ингредиента будет
зависеть от конкретного используемого вещества, типа МДС, от которого лечат или течением которого управляют, и количества (количеств) иммуномодулирующих соединений по этому изобретению и любых необязательных дополнительных активных веществ, одновременно вводимых пациенту.
4.4.1 ПЕРОРАЛЬНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ
Фармацевтические композиции по этому изобретению, которые являются приемлемыми для перорального введения, могут быть представлены, но не ограничиваются ими, в виде дискретных дозированных форм, таких как таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсул, капсулы, и жидкостей (например, ароматизированных сиропов). Такие дозированные формы содержат установленные количества активных ингредиентов и могут быть получены фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. См., главным образом, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Типичные пероральные дозированные формы по этому изобретению получают комбинированием активных ингредиентов в однородную смесь, по меньшей мере, с одним эксципиентом в соответствии с традиционными способами составления фармацевтических препаратов. В зависимости от формы препарата, желательной для введения эксципиенты могут принимать большое разнообразие форм. Например, эксципиенты, приемлемые для использования в пероральных жидких или аэрозольных дозированных формах включают в себя, но не ограничиваются ими, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры эксципиентов, приемлемых для использования в твердых пероральных дозированных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и таблетках в форме капсул) включают в себя, но не ограничиваются ими, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связывающие агенты и дезинтегрирующие агенты (разрыхлители).
Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные дозированные
формы, и в этом случае используются твердые эксципиенты. Если желательно, таблетки можно покрывать стандартными способами нанесения водного и неводного покрытия. Такие дозированные формы можно получать любыми фармацевтическими способами. В общем, фармацевтические композиции и дозированные формы получают равномерным и однородным смешиванием активных ингредиентов с жидкими носителями, мелкоизмельченными твердыми носителями или с теми и другими и затем, если необходимо, придавая продукту желательную форму.
Например, таблетку можно изготавливать прессованием или формованием. Прессованные таблетки можно получать посредством компрессии в приемлемом устройстве активных ингредиентов в сыпучей форме, таких как порошок или гранулы, необязательно смешанные с эксципиентом. Формованные таблетки можно изготавливать посредством формования в приемлемом устройстве смеси порошковэнного соединения смоченного инертным жидким разбавителем.
Примеры эксципиентов, которые могут использоваться в пероральных дозированных формах по этому изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, связующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты и смазывающие агенты. Связующие агенты, приемлемые для использования в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают в себя, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкованную трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, предварительно
клейстеризованный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, (например, No. 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Приемлемые формы микрокристаллической целлюлозы включают в себя, но не ограничиваются ими, вещества, продаваемые как
AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (поставляемые FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретный связующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы, продаваемую как AVICEL RC-581. Приемлемые безводные эксципиенты или эксципиенты с низким содержанием влаги включают в себя AVICE1-PH-103(tm) и крахмал 1500 LM.
Примеры наполнителей, приемлемых для использования в фармацевтических композициях и дозированных формах, описанных здесь, включают в себя, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкованную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал и их смеси. Связующий агент или наполнитель в фармацевтических композициях по этому изобретению, как правило, представлены в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 99 массовых процентов фармацевтической композиции или дозированной формы.
Дезинтегрирующие агенты могут использоваться в композициях по этому изобретению для получения таблеток, которые дезинтегрируются, если подвергаются воздействию водного окружения. Таблетки, в которых содержится слишком много дезинтегрирующего агента, могут дезинтегрироваться при хранении, в то время как дезинтегрирующие агенты, которые содержат его слишком мало, могут не дезинтегрироваться с желательной скоростью или при желательных условиях. Таким образом, для получения твердых пероральных дозированных форм по этому изобретению следует использовать достаточное количество дезинтегрирующего агента, которое не является ни слишком большим, ни слишком малым для того, чтобы негативным образом изменить высвобождение активных ингредиентов. Количество используемого дезинтегрирующего агента варьирует в зависимости от типа препарата и может быть легко определено специалистами в данной области. Типичные фармацевтические композиции содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 массовых процентов
дезинтегрирующего агента, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 массовых процентов дезинтегрирующего агента.
Дезинтегрирующие агенты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и дозированных формах по этому изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармеллозу, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, картофельный или маниоковый крахмал, другие крахмалы, предварительно клейстеризованный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие виды целлюлозы, камеди и их смеси.
Связующие агенты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и дозированных формах по этому изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллауриат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие агенты включают в себя, например, силикагель силоид
(AEROSIL 200, изготавливаемый W. R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль из синтетического диоксида кремния (поставляемый Degussa Co. of Piano, ТХ), CAB-O-SIL
(продукт из пирогенетического диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. Смазывающие агенты, если вообще используются, как правило, используются в количестве менее приблизительно 1 массового процента фармацевтических композиций или дозированных форм, в состав которых они включены.
Предпочтительная твердая пероральная дозированная форма по этому изобретению содержит иммуномодулирующее соединение по этому изобретению, безводную лактозу, микрокристаллическую
целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, безводный коллоидный диоксид кремния и желатин.
4.4.2 ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
Активные ингредиенты по этому изобретению могут быть введены средствами с контролируемым высвобождением или с помощью устройств для доставки, хорошо известных средним специалистам в данной области. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, описанные в патентах США No.: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, все из которых включены сюда в качестве ссылок. Такие дозированные формы могут использоваться для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов с использованием, например,
гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриксов, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их сочетаний в различных пропорциях для обеспечения желательного профиля высвобождения. Приемлемые препараты с контролируемым высвобождением, известные средним специалистам в данной области, включая сюда препараты, описанные здесь, могут быть легко выбраны для использования с активными ингредиентами по этому изобретению. Таким образом, это изобретение включает в себя единичные стандартные дозированные формы, приемлемые для перорального введения, такие как, в качестве неограничивающих примеров, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в форме капсул, приемлемые для контролируемого высвобождения.
Все фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением имеют общее назначение улучшать лекарственную терапию по сравнению с терапией, достигаемой при использовании неконтролируемых аналогов. Теоретически использование оптимально разработанного препарата с контролируемым высвобождением характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, используемого для лечения или контролирования состояния в минимальный период времени. Преимущества препаратов с контролируемым высвобождением
включают в себя более продолжительную активность лекарственного средства, снижение частоты дозирования и повышение соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Кроме того, препараты с контролируемым высвобождением могут использоваться для воздействия на скорость начала действия или другие характеристики, такие как уровень лекарственного средства в крови, и, таким образом, могут влиять на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.
Большинство препаратов с контролируемым высвобождением разработаны для первоначального высвобождения количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое быстро вызывает желательный терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. В целях поддержания этого постоянного уровня лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из дозированной формы со скоростью, которая будет заменять количество лекарственного средства, метаболизированного и экскретированного из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными условиями, включая сюда, в качестве неограничивающих примеров, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.
4.4.3 ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ
Парентеральные дозированные формы могут быть введены пациентам различными способами, включая сюда, в качестве неограничивающих примеров, подкожное, внутривенный (включая сюда болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный способы. Вследствие того, что их введение, как правило, осуществляется минуя природную защиту пациентов против загрязнителей, парентеральные дозированные формы
предпочтительно являются стерильными или способными к стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных дозированных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, растворы, готовые для введения, сухие продукты, готовые к
разведению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции и эмульсии.
Приемлемые носители, которые могут использоваться для получения парентеральных дозированных форм по этому изобретению, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими: воду для инъекций USP; водные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, раствор декстрозы и физиологический раствор для инъекций и лактированный раствор Рингера для инъекций; растворимые в воде носители, такие как, в качестве неограничивающих примеров, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Соединения, которые повышают растворимость одного или нескольких активных ингредиентов, описанных здесь, также могут быть включены в состав парентеральных дозированных форм по этому изобретению. Например, циклодекстрин и его производные могут использоваться для повышения растворимости иммуномодулирующего соединения по этому изобретению и его производных (см., например, патент США No. 5134127, который включен сюда в качестве ссылки).
4.4.4 ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И НАНЕСЕНИЯ НА СЛИЗИСТЫЕ
Дозированные формы для местного применения и нанесения на слизистые по этому изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, распыляемые растворы, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту в данной области (см., например, Reinington's Pharniaceutical Sciences, 16th и 18th eds, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmiaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). Дозированные формы, приемлемые для нанесения на слизистые ткани полости рта могут
быть изготовлены в виде жидкостей для полоскания полости рта или в виде гелей для полости рта.
Приемлемые эксципиенты (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые могут использоваться для получения дозированных форм для местного применения и нанесения на слизистые, охватываемые этим изобретением, хорошо известны специалистам в области фармацевтики и зависят от конкретной ткани, на которую данная фармацевтическая композиция или дозированная форма будет наноситься. С учетом этого факта, типичные эксципиенты включают в себя, но не ограничиваются ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси для получения растворов, эмульсий или гелей, которые являются не токсичными и фармацевтически приемлемыми. Увлажнители или смачивающие средства, если желательно, также можно добавлять в фармацевтические композиции и дозированные формы. Примеры таких дополнительных ингредиентов хорошо известны в данной области (См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)).
Для повышения доставки одного или нескольких активных ингредиентов можно подбирать рН фармацевтической композиции или дозированной формы. Аналогично для повышения доставки можно подбирать полярность растворителя в носителе, его ионную силу или тоничность. К фармацевтическим композициям или дозированным формам для того, чтобы повысить доставку, также можно добавлять соединения, такие как стеараты, для предпочтительного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных ингредиентов. При этом стеараты могут служить в качестве липидного носителя в препарате в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и в качестве агента для повышения доставки или для повышения проницаемости. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов могут использоваться для дополнительного подбора свойств конечной
композиции.
4.4.5 НАБОРЫ
Как правило, активные ингредиенты по этому изобретению предпочтительно не вводятся пациенту одновременно или одним и тем же способом. Таким образом, это изобретение включает в себя наборы, которые, если используются врачом, могут упростить введение надлежащих количеств активных ингредиентов пациенту.
Типичный набор по этому изобретению содержит дозированную форму иммуномодулирующего соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, пролекарства или клатрата. Кроме того, наборы, охватываемые этим изобретением, могут содержать дополнительные активные ингредиенты, такие как G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин, изотретиноин, 13-цис-ретиноевая кислота или их фармакологически активные мутантные формы или производные, или их сочетание. Примеры дополнительных активных ингредиентов включают в себя, но не ограничиваются ими, ингредиенты, описанные здесь (См., например, параграф 4.2).
Кроме того, наборы по этому изобретению могут содержать приспособления, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры приспособлений включают в себя, но не ограничиваются ими, шприцы, баллоны для капельного внутривенного вливания, пластырь и ингаляторы.
Кроме того, наборы по этому изобретению могут содержать клетки или кровь для трансплантации, а также фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться для введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент представлен в форме твердого вещества, которое необходимо разбавлять для парентерального введения, то набор может содержать герметичный контейнер с приемлемым носителем, в котором активный ингредиент можно растворять с получением не содержащего твердые частицы стерильного раствора, пригодного для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают в себя, но не ограничиваются ими: воду для инъекций USP; водные носители,
такие как, в качестве неограничивающих примеров, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и физиологический раствор для инъекций и лактированный раствор Рингера для инъекций; растворимые в воде носители, такие как, в качестве неограничивающих примеров, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, в качестве неограничивающих примеров, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. 5. ПРИМЕРЫ
Следующие ниже исследования предназначены для дополнительной иллюстрации этого изобретения без ограничения его объема.
Повышенная продукция ингибирующего рост цитокина TNF-a показана в плазме костного мозга пациентов с МДС, означая, что TNF-a выполняет роль важного не гативного регулятора выживаемости эритроидного предшественника при этом нарушении. В результате было проведено исследование с иммуномодулирующим соединением по этому изобретению.
5.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для обеспечения клинической оценки иммуномодулирующего соединения по этому изобретению у человека, был осуществлен ряд неклинических фармакологических и токсикологических
исследований. Эти исследования осуществлялись в соответствии с международно признанными руководствами по планированию исследований и в соответствии с требованиями Надлежащей лабораторной практики (GLP) , если нет иных указаний.
Фармакологические свойства 3-(4-амино-1-оксо-1,3-
дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-диона, включая сюда
сравнение с талидомидом по активности, были охарактеризованы в исследованиях in vitro. В исследованиях изучались эффекты 3-(4-амино-1-оксо-1, З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или талидомида на продукцию различных цитокинов. Во всех исследованиях 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-
ил) пиперидин-2, б-дион был по меньшей мере в 50 более
эффективным, чем талидомид. Кроме того, на собаках были проведены фармакологические исследования безопасности 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-диона и, кроме того, были исследованы эффекты 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-диона на параметры ЭКГ как часть трех исследований токсичности с повторяющейся дозой приматов. Результаты этих исследований описаны ниже. 5.2. МОДУЛИРОВАНИЕ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ
Ингибирование продукции TNF-a после стимуляции LPS в человеческих РВМС и цельной крови человека 3-(4-амино-1-оксо-1, З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом или талидомидом исследовали in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999). IC5o 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-диона для ингибирования продукции TNF-a после стимуляции LPS в РВМС и цельной крови человека составляла ~100 нМ (25,9 нг/мл) и -480 нМ (103,6 нг/мл), соответственно. В отличие от этого, IC50 талидомида для ингибирования продукции TNF-a после стимуляции LPS в РВМС составляла -194 мкМ (50,2 мкг/мл).
Исследования in vitro выявили профиль фармакологической активности для 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,б-диона, который сходен с талидомидом, но от 50 до 2000 раз более эффективен, чем талидомид. Фармакологические эффекты 3- (4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона определяли по его действию в качестве ингибитора клеточного ответа на инициированные рецептором трофические сигналы (например, IGF-1, VEGF, циклооксигеназа-2) и другие виды активности. В результате, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион подавляет образование провоспалительных цитокинов, подавляет молекулы адгезии и ингибирующие апоптоз белки (например, cFLIP, cIAP), повышает чувствительность к рецептору смерти, инициирующему программированную клеточную смерть и подавляет ангиогенный ответ. Исследования показывают, что в доклинических моделях 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-дион предотвращает митогенный ответ на VEGF в клетках ОМЛ
посредством подавления лиганд-индуцируемого фосфорилирования Akt и селективно подавляет МДС посредством образования нормальных предшественников в костном мозге.
5.3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МДС
Протокол
Иммуномодулирующее соединение по этому изобретению, такое как 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион и 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, вводили в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мг в сутки в течение 16 недель пациентам с МДС, у которых затем оценивали гематологический ответ. Уровни ответа оценивали в группах, разделенных на основании вероятности подтипа МДС трансформироваться в лейкоз в соответствии группами риска, определенными по Международной системе оценки прогноза (IPSS) (т.е., низкий и промежуточный I риск по IPSS; в сопоставлении с промежуточным II и высоким риском по IPSS).
Например, первую группу составили пятнадцать пациентов и получали лечение 3-(4-амино-1-оксо-1, З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дионом в количестве 25 мг в сутки. Количество пациентов, у которых затем наблюдался ответ эритроидного ростка (существенный и умеренный) оценивали на 16 неделе. Если не наблюдалось ответа, исследование прекращалось вследствие отсутствия эффективности. Однако если у 4 или более пациентов наблюдался ответ, исследования прекращались вследствие перспективной клинической активности. В случае промежуточного результата (например, у 1, 2 или 3 пациентов наблюдался ответ) составляли вторую группу из 10 пациентов. Если после завершения лечения во второй группе у 4 или более пациентов из 25, которых лечили, наблюдался ответ, делали заключение, что 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион показывает перспективную клиническую активность.
Клинические исследования
Клинические исследования осуществляли для определения способности 3-(4-амино-1-оксо-1, З-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,6-диона вызывать ремиссию у пациентов с МДС, зависимых от трансфузии эритроцитов (> 4 единиц/8 недель) или с
симптоматической анемией (Hgb <10 г/дл). Пациентам проводили постоянное лечение 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,б-дионом в пероральной дозе 25 мг в сутки. Ответ оценивали в соответствии с критериями IWG после 16 недель лечения. Среди 15 пациентов, которым проводили лечение, у 11 пациентов проводили оценку в отношении токсичности, у девяти пациентов проводили оценку в отношении ответа (> 8 недель терапии), и у трех пациентов терапия была прервана преждевременно ( <2 недель) вследствие холецистита, аутоиммунной гемолитической анемии или отказа пациента. Средний возраст пациентов составлял 7 8 лет с диапазоном от 51 до 82 лет. Типы пациентов с МДС в соответствии с FAB, включали в себя RA [4 пациента], RARS [4 пациента], RAEB [б пациентов] и RAEB-T [1 пациент] с соответствующими категориями риска по IPSS низкий/промежуточный-1 у 11 пациентов и промежуточный-2/высокий у четырех пациентов. Миелосупрессия, которая характеризовалась более чем 3 степенью в соответствии с общим критерием токсичности или 50% снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов [9 пациентов], и усталостью 3 степени [1 пациент], вызвала необходимость в снижении дозы до 10 мг у первых 10 пациентов. Всем последующим пациентам начинали пероральное введение в количестве 10 мг в сутки. Степени 1, 2 связанных с лекарственным средством побочных эффектов ограничивались дозой 25 мг и включали в себя зуд или зуд кожи головы [б пациентов] и миалгию [1 пациент]. У шести (66%) из девяти пациентов, у которых проводилась оценка, наблюдался гематологический благоприятный эффект (в двух ростках, 1 пациент), включая сюда 6/7 (86%) пациентов с низким/промежуточным-1 риском по IPSS. Гематологические ответы включали в себя независимость от трансфузии RBC [4 пациента], уменьшение трансфузий RBC более чем на 50% [1 пациент], повышение Hgb более чем на 1,5 г [1 пациент] и один умеренный тромбоцитарный ответ (повышение более чем на 30000/мкл). Среди пяти пациентов, у которых оценивали цитогенетический ответ, три пациента достигали либо полной, либо частичной (снижение клеток с аномальной метафазой более чем на 50%) ремиссии. Ответы были ассоциированы с нормализацией
процентного содержания бластных клеток [1 пациент], снижением степени клеточной дисплазии в КМ и повышением образования мультипотентного предшественника в KM (CFU-GEMM) и эритроидных бурстобразующих клеток (BFU-E) от 50% до более чем 4 0 раз. Поиск корреляции с изменениями индекса апоптоза, ангиогенными свойствами (клеточный/плазменный VEGF, плотность микрососудов), образованием цитокинов, и пролиферативной фракцией (Ki67) не завершен. Результаты исследования показывают, что 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион обладает значительной зритропоэтической и цитогенетической активностью в отношении ремиссии у пациентов с низким/промежуточным-1 риском МДС. Клинически благоприятный эффект в большей степени проявлялся у пациентов с заболеванием низкого/промежуточного-1 риска или с синдромом 5q, ассоциированным с разрешением клеточной дисплазии. Повышение индекса апоптоза, восстановление CFC и подавление аномалий кариотипа позволяют предположить, что соединение ускоряет исчезновение миелодиспластических клонов. На основе этих данных, исследования были расширены для лечения дополнительного количества субъектов. Лечение 10 мг в качестве постоянной пероральной суточной дозы хорошо переносилось с минимальной миелосупрессией.
Расширенное исследование
Клиническое исследование было расширено дополнительно 16 пациентами с МДС в течение по меньшей мере восьми недель. В соответствии с IPSS 13 из этих пациентов были отнесены к категории пациентов с низким или промежуточным-1 риском и три пациента были отнесены к группе пациентов с промежуточным-2 или высоким риском. В соответствии с классификацией FAB, у 11 пациентов была рефрактерная анемия (RA) или RA кольцевыми сидеробластами (RARS) и у пяти пациентов была RA с избытком бластных клеток (RAEB), RAEB с трансформацией (RAEB-T). Начальная доза 3-(4-амино-1-оксо-1,З-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,6-диона составляла 25 мг в сутки для первых 13 пациентов и 10 мг в сутки для остальных трех пациентов. Всем пациентам, получавшим начальную дозу 25 мг, требовалось
снижение дозы после завершения восьми недель терапии. Среди этих 16 пациентов, у которых был выполнен мониторинг по меньшей мере в течение 8 недель, у девяти пациентов был достигнут ответ эритроидного ростка по оценке критериев Международной рабочей группы по МДС. Ответ эритроидного ростка состоял из трансфузионной независимости у семи ранее трансфузионно-зависимых пациентов, подъема концентрации гемоглобина в крови > 2 г/дл у одного пациента с трансфузионно-независимой анемией и > 50% снижение необходимости в переливании крови у одного трансфузионно-зависимого пациента. Таким образом, существенный ответ эритроидного ростка развился у восьми из 16 пациентов и у одного пациента наблюдался умеренный ответ эритроидного ростка. Все девять пациентов, у которых был показан ответ эритроидного ростка, были пациентами с низким или промежуточным-1 риском. У одного пациента также был умеренный тромбоцитарный ответ. Кроме того, полный цитогенетический ответ развился у пяти из восьми пациентов с исходным аномальным кариотипом. У всех этих пяти пациентов с полным цитогенетическим ответом была аномалия Del5q31-33, которая, как было обнаружено, является благоприятным прогностическим фактором для МДС. Более того, у всех пяти пациентов, которые были включены в это исследование с синдромом 5q, был достигнут полный цитогенетический ответ и существенный ответ эритроидного ростка. Исследование также показало ассоциацию этой терапии с повышенным индексом апоптоза для миелодиспластических предшественников и восстановлением нормальных гематопоэтических клеток-предшественников. 5.4. КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С МДС
Как упоминалось выше, иммуномодулирующие соединения по этому изобретению можно вводить пациентам с МДС курсами. Курсовая терапия включает в себя введение в течение периода времени первого средства с последующим введением средства и/или второго средства в течение периода времени и повторение этого последовательного введения. Курсовая терапия может снижать развитие устойчивости к одному или нескольким лекарственным средствам, предотвращать или снижать побочные эффекты одного из лекарственных средств и/или повышать эффективность лечения.
Пример 1
В конкретном варианте осуществления профилактические или терапевтические средства вводят в течение курса из приблизительно 16 недель, приблизительно один раз или дважды каждые сутки. Один курс может включать в себя введение терапевтического или профилактического средства и по меньшей мере одну (1), две (2) или три (3) недели перерыва. Количество курсов введения составляет от приблизительно 1 до приблизительно 12 циклов, более типично от приблизительно 2 до приблизительно 10 курсов и более типично от приблизительно 2 до приблизительно 8 курсов.
Пример 2
Целями исследования также являются оценка эффективности и безопасности перорального введения 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона пациентам с МДС. Пациенты получали соединение в количестве 10 мг/сутки или 15 мг/сутки в течение 21 суток каждые 28 суток 4-недельных курсов в течение 16 недель (4 курса) или 24 недель (6 курсов). Группа субъектов включает в себя пациентов с низким или промежуточным-1 риском МДС (Международная система оценки прогноза) с зависимой от трансфузии эритроцитов анемией, которые получали, по меньшей мере, две единицы RBC в пределах 8 недель от исходного уровня (первый день исследования лечения). В дополнение к гематологическому лабораторному мониторингу аспираты/биоптаты костного мозга с проведением цитогенетических анализов получали на исходном уровне, после завершения 3 курсов и после завершения 6 курсов. Данные анализа костного мозга, данные безопасности и эффективности проверяли для оценки соотношения показателей пользы и риска в процессе исследования. В исследовании оценивалась независимость от трансфузии эритроцитов и существенный ответ эритроидного ростка в соответствии с Международными критериями рабочей группы по МДС. Кроме того, в исследовании наблюдалась трансфузионная независимость от эритроцитов в подгруппе пациентов с цитогенетической аномалией в виде делеции 5q; тромбоцитарный, нейтрофильный, костномозговой и цитогенетический ответы и
умеренный ответ эритроидного ростка в виде > 50 %, но <100 % снижения необходимости в трансфузии в течение 8-недельного периода времени. Кроме того, в исследовании осуществляли мониторинг неблагоприятных реакций, гематологических тестов, химического анализа сыворотки, TSH, анализа мочи, проб мочи и сыворотки на наличие беременности, основных показателей состояния организма, ЭКГ и физикального осмотра. Пример 3
Целями исследования является сравнение эффективности и безопасности перорального введения 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с плацебо
дополнительно к стандартному лечению у пациентов с МДС. Пациенты получали терапию 4-недельными курсами в течение 16 недель (4 цикла) или 24 недель (6 циклов). Группа субъектов включает в себя пациентов с низким или промежуточным-1 риском МДС (Международная система оценки прогноза) с зависимой от трансфузии эритроцитов анемией, которые получали, по меньшей мере, две единицы RBC в пределах 8 недель от исходного уровня (первый день исследования лечения). Обход больных при исследовании для оценки безопасности и эффективности осуществляли каждые 4 недели и каждые 2 недели осуществляли лабораторный гематологический мониторинг. Аспираты/биоптаты костного мозга с проведением цитогенетических анализов получали на исходном уровне, после завершения 3 курсов и после завершения 6 курсов. Данные анализа костного мозга, данные безопасности и эффективности проверяли для оценки соотношения показателей пользы и риска в процессе исследования. Дополнительное исследование с продолжением лечения с введением соединения является пригодным для пациентов, которые получили клиническую пользу от 6 циклов терапии и для обеспечения возможности субъектам, которые случайным образом были отобраны в группу плацебо, пройти лечение.
Варианты осуществления этого изобретения, описанные здесь, являются только иллюстрацией объема данного изобретения. Полный объем этого изобретения более понятен на основании прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или профилактики миелодиспластического синдрома, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемый соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
2. Способ управления течением миелодиспластического синдрома, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком управлении течением, профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
3. Способ лечения, профилактики или управления течением миелодиспластического синдрома, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства и терапевтически или профилактически эффективного количества по меньшей мере одного второго активного ингредиента.
4. Способ по любому из пп.1-3, где пациент имеет аномалию Del5q31-33.
5. Способ по п.З, где второй активный ингредиент способен повышать продукцию клеток крови.
6. Способ по п.З, где второй активный ингредиент представляет собой цитокин, гематопоэтический фактор роста, средство против злокачественной опухоли, противомикробное средство, ингибитор протеасом или иммунодепрессивное средство.
7. Способ по п.З, где второй активный ингредиент представляет собой этанерцепт, иматиниб, антитела против TNF-a, инфликсимаб, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, иринотекан, винбластин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ага-С, винорелбин, изотретиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту или их фармакологически активные мутантные формы или
производные.
8. Способ по любому из пп.1-3, где миелодиспластический синдром представляет собой рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избытком бластных клеток, рефрактерную анемию с избытком бластных клеток и трансформацией или хронический миеломоноцитарный лейкоз.
9. Способ по любому из пп.1-3, где миелодиспластический синдром является первичным или вторичным.
10. Способ по любому из пп.1-3, где стереоизомер иммуномодулирующего соединения представляет собой энантиомер.
11. Способ по любому из пп.1-3, где иммуномодулирующее соединение представляет собой 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион.
12. Способ по п. 11, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.
13. Способ по любому из пп.1-3, где иммуномодулирующее соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
14. Способ по п. 13, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.
15. Способ по любому из пп.1-3, где иммуномодулирующее соединение имеет формулу (I):
где один из X и Y представляет собой С=0, другой из X и Y представляет собой С=0 или СНг и R2 представляет собой водород или низший алкил.
16. Способ по п.15, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.
17. Способ по любому из пп.1-3, где иммуномодулирующее
соединение имеет формулу (II):
(П)
где один из X и Y представляет собой С=0, а другой представляет собой СН2 или С=0;
R1 представляет собой Н, (Ci-C8) алкил, (С3-С7) циклоалкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci-Сб) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил- (С2-С5) гетероарил, C(0)R3, C(S)R3, С (О) OR4, (Cl-C8)aлкил-N(Rб)2, (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci-Св) алкил-С (0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' или (Ci-C8) алкил-0 (CO) R5;
R2 представляет собой H, F, бензил, (Ci-C8) алкил, (C2-C8) алкенил или (C2-C8) алкинил;
R3 и R3' независимо представляют собой (Ci-C8) алкил, (Сз~ С7) циклоалкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci-Сб) гетероциклоалкил, (С0-С4) алкил- (С2-С5) гетероарил, (С0-С8) aлкил-N(R6)2, (Ci-C8) алкил-OR5, (Ci-C8) алкил-С (О) OR5, (Ci-С8)алкил-0(СО)R5 или С(О)OR5 ;
R4 представляет собой (Ci-C8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, (С1-С4) алкил-OR5, бензил, арил, (С0-С4) алкил- (Ci-Се) гетероциклоалкил или (С0-С4) алкил- (C2-Cs) гетероарил;
R5 представляет собой (Ci-C8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил или (С2-С5) гетероарил;
каждый из имеющихся R6 независимо представляет собой Н, (Ci-C8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, бензил, арил, (С2-С5) гетероарил или (С0-С8) алкил-С (О) 0-R5, или группы R6 соединены с образованием гетероциклоалкильной группы;
п представляет собой 0 или 1; и
* представляет собой хиральный углеродный центр.
18. Способ по п. 17, где иммуномодулирующее соединение
является энантиомерно чистым.
19. Способ по любому из пп.1-3, где иммуномодулирующее соединение представляет собой циано- или карбоксипроизводное замещенного стирола, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил) изоинд о лин, 1,З-диоксо-2-(2,6-диоксо-З-фторпиперидин-З-ил) изоиндолин, и тетразамещенный 2-(2,6-диоксопиперидин-З-ил)-1-оксоизоиндолин.
20. Способ по п. 19, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.
21. Способ лечения, профилактики или управления течением миелодиспластического синдрома, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или управлении течением, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства до, в течение и после трансплантации пациенту пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
22. Способ снижения или предотвращения неблагоприятного эффекта, ассоциированного с введением дополнительного активного ингредиента пациенту, страдающему миелодиспластическим синдромом, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком снижении или предотвращении, определенного количества дополнительного активного ингредиента и терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
23. Способ по п.22, где второй активный ингредиент способен повышать продукцию клеток крови.
24. Способ по п.22, где второй активный ингредиент представляет собой цитокин, гематопоэтический фактор роста, средство против злокачественной опухоли, противомикробное средство, ингибитор протеасом или иммунодепрессивное средство.
25. Способ по п.22, где второй активный ингредиент представляет собой этанерцепт, иматиниб, антитела против TNF-a,
инфликсимаб, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, иринотекан, винбластин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин, изотретиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту или их фармакологически активные мутантные формы или производные, или их сочетание.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуномодулирующее соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве, эффективном для лечения, профилактики или управления течением миелодиспластических синдромов, и носитель.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и второй активный ингредиент.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где второй активный ингредиент способен повышать продукцию клеток крови.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, где второй активный ингредиент представляет собой цитокин, гематопоэтический фактор роста, средство против злокачественной опухоли, противомикробное средство, ингибитор протеасом или иммунодепрессивное средство.
30. Фармацевтическая композиция по п.27, где второй активный ингредиент представляет собой этанерцепт, иматиниб, антитела против TNF-cx, инфликсимаб, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, иринотекан, винбластин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, винорелбин, изотретиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту или их фармакологически активные мутантные формы или производные, или их сочетание.
31. Единичная стандартная дозированная форма, содержащая иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и второй активный ингредиент, способный повышать продукцию клеток крови.
32. Единичная стандартная дозированная форма, содержащая иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически
приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство, и второй активный ингредиент, где второй активный ингредиент представляет собой цитокин, гематопоэтический фактор роста, средство против злокачественной опухоли,
противомикробное средство, ингибитор протеасом или иммунодепрессивное средство.
33. Единичная стандартная дозированная форма, содержащая иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство и этанерцепт, иматиниб, антитела против TNF-a, инфликсимаб, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, иринотекан, винбластин, дексаметазон, IL2, IL8, IL18, Ага-С, винорелбин, изотретиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту или их фармакологически активную мутантную форму или производное, или их сочетание.
34. Единичная стандартная дозированная форма по п.31, 32 или 33, где дозированная форма является приемлемой для внутривенного или подкожного введения пациенту.
35. Набор, содержащий:
фармацевтическую композицию, содержащую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство; и
пуповинную кровь, плацентарную кровь, стволовые клетки периферической крови, препарат гематопоэтических стволовых клеток или костный мозг.
36. Набор, содержащий:
фармацевтическую композицию, содержащую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или пролекарство;
фармацевтическую композицию, содержащую второй активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из цитокина, гематопоэтического фактора роста, средства против злокачественной опухоли, противомикробного средства, ингибитора протеасом и иммунодепрессивного средства; и
пуповинную кровь, плацентарную кровь, стволовые клетки периферической крови, препарат гематопоэтических стволовых
клеток или костный мозг.
37. Набор по п.35 или 36, который дополнительно содержит приспособление для введения фармацевтической композиции или единичной стандартной дозированной формы.
38. Способ лечения, профилактики или управления течением миелодиспластического синдрома у пациентов, который включает:
(a) определение, имеет ли пациент аномалию Del5q31-33; и
(b) введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера, клатрата или пролекарства.
По доверенности