Изобретение касается фармацевтического препарата с содержанием дроспиренона для нанесения на поверхность кожи. Количество дроспиренона, содержащегося в препарате в начальном состоянии, не превышает растворимости насыщения. Однако после нанесения препарата на кожу растворимость насыщения дроспиренона превышается. Фармацевтический препарат в частности позволяет достичь трансдермального нанесения контрацептивно эффективных количеств дроспиренона.

 

(57) Реферат / Формула:
касается фармацевтического препарата с содержанием дроспиренона для нанесения на поверхность кожи. Количество дроспиренона, содержащегося в препарате в начальном состоянии, не превышает растворимости насыщения. Однако после нанесения препарата на кожу растворимость насыщения дроспиренона превышается. Фармацевтический препарат в частности позволяет достичь трансдермального нанесения контрацептивно эффективных количеств дроспиренона.

 

---

92865
15 Заявка №200601818
Заявитель Шеринг Акциенгезелыпафт, DE
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ДРОСПИРЕНОН, ДЛЯ 20 НАНЕСЕНИЯ НА ПОВЕРХНОСТЬ КОЖИ
Область техники
Изобретение касается фармацевтического препарата с содержанием дроспиренона для нанесения на поверхность кожи. Количество дроспиренона, 25 содержащегося в препарате в начальном состоянии, не выше растворимости насыщения, в то время как растворимость насыщения дроспиренона превышается после нанесения препарата на кожу благодаря оттоку солюбилизирующих компонентов.
30 Предпосылки создания изобретения
Стероидные гормоны даже сейчас в больших количествах вводятся трансдермально. Такой способ введения имеет место при заместительной гормональной терапии у мужчин и женщин или для контрацепции у женщин.
-2-
Несмотря на большое количество трансдермальных лекарственных форм, до настоящего времени только небольшое количество стероидных активных компонентов можно было ввести таким путем: из группы эстрогенов к таким веществам относятся эстрадиол и этинилэстрадиол (например, препараты 5 Эстрадерм (Estraderm), Климара (Climara ), Фем7 (Fem7), ОртоЭВРА (OrthoEVRA ), ЭстраДОТ (EstraDOT)), а в случае прогестогенов это -левоноргестрел, норэтистерон и норэтистерона ацетат (например, препараты Фем7 Комби (Fem7 Combi), Комбипластырь (CombiPatch)), и норелгестромин. В андрологии тестостерон представлен в виде трансдермальных лекарственных 10 форм (например, препараты Андродерм (Androderm ), Тестодерм (Testoderm ), Тестогель (Testogel )).
Однако, осуществимость трансдермального пути введения основывается не на хорошей проницаемости стероидных гормонов в кожу, а исключительно на их сильном действии. Этинилэстрадиол и левоноргестрел проявляют свою 15 эффективность даже при суточных дозах, находящихся в диапазоне от 20 до 50 мкг/сутки. Норэтистерона ацетат, чья стандартная трансдермальная суточная доза составляет 125-250 мкг/сутки, является одним из веществ, обладающих наиболее слабым действием.
Среди прогестогенов, используемых в настоящее время в терапевтических 20 целях, диеногест и дроспиренон относятся, на основании необходимой суточной дозы, к веществам с менее сильным действием, потому что для проявления, например, контрацептивной эффективности этих веществ, их необходимо вводить в диапазоне стандартных пероральных суточных доз, составляющем 2 -3 мг. В отличие от так называемых прогестогенов с очень мощным действием, 25 таких как, например, гестоден или норелгестромин, суточная доза которых находится в более низком диапазоне, составляющем несколько десятков микрограммов, до настоящего времени было необходимо считать дроспиренон и диеногест неподходящими для трансдермального применения. Единственным стероидным гормоном, который можно на данный момент 30 вводить трансдермально с суточными дозами в миллиграммовом диапазоне, является тестостерон. Однако, коммерческие препараты в виде пластырей Testoderm и Androderm известны своей низкой местной переносимостью и низкой приемливостью пациентами из-за места применения - на мошонке
-3(r) 2
(Testoderm ) и необходимого размера пластыря, равного 74 см (Androderm(r), 2 пластыря, применяемые одновременно).
С другой стороны, гель Testogel предназначен для трансдермальной терапии тестостероном и аналогичным образом предоставляет возможность для 5 всасывания приблизительно 5-10 мг тестостерона в сутки с низким риском возникновения местных раздражений и улучшением удобства в использовании. В патентной литературе описано большое количество фармацевтических препаратов для нанесения на поверхность кожи, содержащих прогестогены. В WO 97/11680 А1 описывается дозирующее устройство для введения 10 прогестогенов и эстрогенов.
В патенте DE 199 06 152A1 заявлены резервуарные системы, в которых активный компонент растворен в летучих растворителях, таких как этанол. Описано трансдермальное введение активных компонентов посредством клейкой матричной системы.
15 В WO 99/15156 А1 описан процесс получения формы для трансдермального введения, в которой активный компонент(ы) может быть стероидным гормоном, и последний присутствует в матрице на поддерживающем слое в насыщенном или перенасыщенном состоянии.
20 Описание изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в получении форм для трансдермального введения для нанесения на поверхность кожи для прогестогенов с менее сильным действием.
Цель достигается согласно изобретению с помощью фармацевтического 25 препарата для нанесения на поверхность кожи с содержанием дроспиренона, в
котором количество дроспиренона, содержащегося в препарате в начальном
состоянии, не выше растворимости насыщения, а растворимость насыщения
дроспиренона превышается после нанесения препарата на кожу благодаря
оттоку солюбилизирующих компонентов препарата. 30 Согласно изобретению возможно, чтобы растворимость насыщения
дроспиренона превышалась в препарате при нанесении не менее чем в 5 раз,
предпочтительно, не менее чем в 10 раз.
-4-
Также возможно, чтобы растворимость насыщения дроспиренона превышалась в препарате при нанесении уже через 1 час не менее чем в 2 раза, предпочтительно не менее чем в 5 раз.
Фармацевтический препарат может содержать этанол или изопропанол. 5 Фармацевтический препарат согласно изобретению может содержать ингибирующие кристаллизацию добавки и/или, по крайней мере, один промотор проницаемости относительно дроспиренона.
Обнаружено, что ингибирующая кристаллизацию добавка представлена в виде растворимого поливинилпирролидона.
10 Фармацевтический препарат может представлять собой мягкий фармацевтический препарат в виде спиртсодержащего геля или жидкости, спиртсодержащего препарата в виде лосьона, пены или спрея. В случае жидких или мягких спиртсодержащих фармацевтических препаратов также возможно, чтобы они являлись частью трансдермального пластыря типа
15 резервуарной системы.
Далее было обнаружено, что растворимость насыщения дроспиренона превышается в препарате при нанесении не менее чем в 1,5 раза, предпочтительно не менее чем в 2 раза, и что содержание спирта в спиртсодержащем препарате составляет по крайней мере 60 % (м./м.),
20 предпочтительно по крайней мере 65 % (м./м.).
Кроме дроспиренона, может также присутствовать эстроген.
Также обнаружено, что при нанесении на поверхность кожи происходит аналогичный переход в содержании эстрогена из почти насыщенного или насыщенного состояния в перенасыщенное состояние.
25 Эстроген может быть этинилэстрадиолом.
Особенно предпочтительный вариант воплощения изобретения принимает форму трансдермального геля с содержанием этанола и воды. Активный компонент дроспиренон присутствует в полностью растворенном виде. Чтобы гарантировать соответствующую растворимость дроспиренона, содержание
30 которого в геле составляет, предпочтительно, 0,2 - 2 % (м./м.), особенно предпочтительно 0,5 - 1 % (м./м.), обеспечивается содержание этанола не менее 60 % (м./м.), особенно предпочтительно не менее 65 % (м./м.). Из-за высокого содержания спирта, к подходящим гелеобразователям относятся не только ионные, основанные на полиакриловой кислоте (карбомеры или
-5-
карбополы, например, Carbopol 940, 941 или 980), а также и гелеобразователи из группы производных целлюлозы, например, гидроксиметил-, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.
К дополнительным добавкам, которые являются особенно подходящими, 5 относятся промоторы проницаемости, обезжиривающие средства и антиоксиданты.
Чтобы сделать возможным перенасыщение систем, соответствующих данному изобретению, дроспиреноном во время использования, желательно использовать группу низкомолекулярных вспомогательных веществ, которые, с одной
10 стороны, обладают хорошей способностью к растворению дроспиренона, и, кроме этого, удаляются из препарата в условиях использования либо благодаря высокой летучести, либо из-за особенно хорошей проницаемости в кожу, таким образом достигая перенасыщения дроспиреноном. Эти предпочтительные вспомогательные вещества также обладают хорошей с токсикологической точки
15 зрения приемлемостью для использования на коже.
Такие вещества предпочтительно, но не исключительно, выбирают из группы, состоящей из этанола, изопропанола (2-пропанола), 1,2-пропандиола (пропиленгликоля), дипропиленгликоля, 1,3-бутандиола, монометилового и моноэтилового эфиров диэтиленгликоля, пропиленкарбоната и
20 изопропилиденглицерина и монотерпеновых составляющих эфирных масел.
Эти солюбилизаторы для дроспиренона, которые легко удаляются из композиции путем испарения или трансдермальной адсорбции, могут при необходимости быть объединены с одним или более сорастворителями, которые не являются ни легко испаряющимися, ни способными к хорошему всасыванию
25 в коже.
Трансдермальные системы резервуарного типа представляют собой еще один
предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Те же утверждения что и для трансдермальных гелей касаются также мягких
препаратов.
30 Резервуарные системы могут производится и наполнятся с помощью известных способов.
Обнаружено, что дроспиренон при нанесении в водно-этанольном наполнителе проникает через кожу мыши in vitro почти так же, как тестостерон. На основании этого можно сделать заключение, что при применении у людей также
-6-
можно достичь суточных доз дроспиренона в низшем миллиграммовом диапазоне, подобно тестостерону. Это неожиданный результат связан, по-видимому, с очень высокой степенью перенасыщения активного компонента при сушке наполнителя, используемого вместе с ним. Хотя механизм перенасыщения 5 путем испарения в особенности содержания спирта из трансдермальных гелей, лосьонов или спреев обсуждается, доказано, что в случае композиций, описанных в изобретении, неожиданно высокие степени перенасыщения являются приемлемыми и осуществимыми в случае дроспиренона. Определение коэффициента перенасыщения, происходящего при применении
10 соответствующего препарата:
для мягких гелей, лосьонов, пен и спреев: Чтобы упростить исследования и, в частности, аналитическую обработку образцов, определения растворимости дроспиренона в этих препаратах и остатков, полученных при сушке, проводятся на полутеоретическом основании.
15 Полутеоретический подход состоит в том, чтобы для этой экспертизы принимать во внимание только жидкие компоненты этой композиции. В случае гелей, лосьонов и спреев, содержание геле- или пленкообразователей либо полимера-сгустителя обычно незначительно с количественной точки зрения, но часто значительно мешает аналитической обработке образцов. Поэтому в контексте
20 данного изобретения как представитель указанных препаратов используют тестовый раствор, состоящий исключительно из жидких компонентов. В конкретном случае композиции из примера 2, в качестве типичного представителя исследуют следующую смесь:
пример тестового раствора (перед высушиванием)
25 Части (м./м.)
изопропилмиристат 1,00 вода очищенная 23,55* 96 %-ый этанол 73,50
* Сумма 20,0 г воды плюс 3,55 г воды из 3,70 г 0,1 н. раствора NaOH (NaOH не 30 используется, так как его применение целесообразно только в присутствии полимера, а в его отсутствие, это создало бы сильно щелочную, разлагающую среду).
Определение растворимости дроспиренона в тестовом растворе перед сушкой проводят следующим образом:
-7-
Дроспиренон добавляют к приблизительно 10 г взвешенного тестового раствора при перемешивании магнитной мешалкой до образования четко видимого осадка. Этот раствор перемешивают в течение не менее 24 часов, после чего осадок должен все еще присутствовать. В другом случае, добавляют 5 дополнительное количество дроспиренона, и процедуру повторяют. После завершения процедуры перемешивания, приблизительно 1,0 мл тестового раствора отбирают и переносят во флакон автосамплера объемом 1,5 мл с винтовой крышкой. Образец центрифугируют при по крайней мере 3000 G в течение 10 минут, чтобы осадить нерастворенный дроспиренон на дне образца. 10 Затем определяют концентрацию дроспиренона в аликвоте полученного верхнего слоя с помощью подходящего метода ВЭЖХ. Результат соответствует растворимости насыщения дроспиренона в испытуемой смеси перед сушкой (дроспиренонз1 [мг/мл]).
Условие, касающееся препаратов, описанных в изобретении, состоит в том, что 15 значение дроспиренон^^ меньше чем/равно величине дроспиренон i, где
дроспиренон;щ{ [мг/мл] представляет собой начальную концентрацию
дроспиренона в препарате.
Определение растворимости дроспиренона в жидкой тестовой смеси после
сушки проводится следующим образом: 20 Тестовый раствор распределяют слоем толщиной приблизительно 50 мкм на
плоской, инертной основе и высушивают, не накрывая, в течение определенного
периода при приблизительно 32°С (температура поверхности кожи) при
комнатных условиях.
Период зависит от запланированной продолжительности использования; он 25 соответствует 24 часам для однократного суточного применения. Можно также выбрать более короткий период, если, например, необходимо установить степень высыхания для более раннего периода чем конец применения. Толщина слоя равная 50 мкм определена для области применимости данного изобретения в качестве стандартной толщины слоя для трансдермального применения гелей, 30 лосьонов или спреев. В случае имеющегося в продаже препарата Тестогель (Testogel), например, 5 мл геля наносят на верхнюю часть руки. Со стандартной толщиной слоя равной 50 мкм, как определено здесь, теоретическая площадь
нанесения для 5 мл составляет приблизительно 90 см (предполагаемая
-8-
плотность геля составляет приблизительно 0,9 г/см ), таким образом достигая адекватного приближения к условиям применения in vivo.
В случае вышеупомянутого примера тестового раствора, приблизительно 4,36 г тестового раствора, точно взвешенного (масса = WTI), распределяют на 5 взвешенной чашке Петри диаметром 10 см (что соответствует 78,53 см ), в результате чего получается слой толщиной приблизительно 50 мкм. Эту партию высушивают при приблизительно 32°С на электрической плитке в течение суток (что соответствует применению один раз в сутки). Количество тестового раствора и диаметр чашки являются иллюстративными и не 10 ограничивающими. Значения могут различатся в пределах описанных соотношений. Тестовую смесь механически не взбалтывают или не смешивают, а оставляют в состоянии покоя в течение испытания. Не проводят никакой специальной циркуляции воздуха над образцом.
В конце испытания, определяют массу высохшего остатка тестового раствора 15 (масса = Wx2)-
Коэффициент сушки тестового раствора рассчитывают на основании полученных значений по уравнению 1: Уравнение 1: FQ = Wxi/Wx2
Приблизительно 250,0 г точно взвешенного (масса = WRI) тестового раствора в 20 композиции перед сушкой вносят во взвешенную широкогорлую колбу объемом 500 мл.
Затем данную партию концентрируют в роторном испарителе при 32°С под сниженным давлением, пока соотношение по массе не будет равно значению, полученному после сушки в чашке Петри на протяжении определенного 25 периода, то есть пока количество по массе (масса = WR2), остающееся в колбе, не будет соответствовать уравнению 2: Уравнение 2: WR2 = WRJ/FD
Увеличенная партия тестового раствора в роторном испарителе используется для получения достаточно большого количества остатка для последующего 30 определения растворимости дроспиренона. Операции проводят еще раз при 32°С, чтобы воспроизвести условия испарения на поверхности кожи в количественно ускоренной, но качественно минимально искаженной форме.
-9-
Отбирают 1,0 г из остатка, полученного в колбе, и переносят во флакон автосамплера объемом 1,5 мл с винтовой крышкой. К этому остатку добавляют 100 мг дроспиренона. Затем эту смесь обрабатывают в ультразвуковой бане в течение одного часа. Образец оставляют отстаиваться при комнатных условиях в 5 течение 24 часов. Затем образец центрифугируют при не менее 3000 G в течение 10 минут, чтобы осадить нерастворенный дроспиренон на дне образца. Затем определяют концентрацию дроспиренона в аликвоте полученного верхнего слоя с помощью подходящего метода ВЭЖХ. Полученное значение соответствует растворимости насыщения дроспиренона в высушенном тестовом растворе 10 (дроспиренонзг [мг/мл]).
Коэффициент перенасыщения Fss, основанный на дроспиреноне в тестовом растворе при сушке, рассчитывают по уравнению 3, с внесением начальной концентрации дроспиренона в препарате как дроспиренон;,,^ [мг/мл]: Уравнение 3:
15 Fss = дроспиренон;^ [мг/мл] х Ро/дроспиренонзг [мг/мл]
В формуле изобретения данной патентной заявки делается ссылка на коэффициент перенасыщения Fss, найденный таким образом. Значение 5 для Fss означает, например, что растворимость насыщения дроспиренона превышается в 5 раз при использовании данного препарата.
20 - для трансдермальных пластырей резервуарного типа:
Рассматривается растворимость дроспиренона в композиции с резервуаром активного компонента.
Снова применяется полутеоретический подход исследования тестового раствора, состоящего исключительно из жидких компонентов, как представителя мягкого 25 препарата резервуарного типа.
Растворимость насыщения в резервуарной форме определяют на этом основании по аналогии с определением дроспиренона$1 [мг/мл] в гелях, лосьонах и спреях, как указано выше.
в случае, если можно отобрать меньше 1 грамма, как правило, когда Fp > 200, партию в роторном испарителе можно соответственно увеличить, или уменьшить конечное определение, например, до 50 мг дроспиренона в 0,5 г высушенного тестового раствора.
-10-
Коэффициент сушки FD появляется здесь для определения коэффициента концентрации Fc, так как резервуар высыхает путем трансдермального проникания жидких компонентов.
Доставляющая активный компонент область резервуарной системы покрывается 5 пленкой, и резервуарную систему взвешивают (WRSI). Затем резервуарную систему помещают в чистую воду как акцепторную жидкость при температуре 32°С на определенный период. Определенный период составляет 24 часа для системы, предназначенной для применения раз в сутки. Затем систему взвешивают (WRS2). 10 Коэффициент сушки FD В препарате резервуарного типа получают на основании потери массы, рассчитанной по уравнению 4: Уравнение 4: FD = WRF / (WRF - (WRSi - WRS2)),
где WRF - масса содержащего активный компонент препарата в резервуарной системе перед испытанием. 15 Растворимость насыщения дроспиренона в концентрированной резервуарной форме (дроспиренонзг) и коэффициент перенасыщения Fss определяют на аналогии с гелями, лосьонами и спреями из уравнения 1, заменяя FD на Fc-
Примеры вариантов воплощения 20 Пример 1 - водно-этанольный гель
Части (м./м.) дроспиренон 1,0 Тестогель(r) 99,0
Дроспиренон смешивают непосредственно с имеющимся в продаже Тестогелем 25 и полностью растворяют в нем.
Тестогель соответствует по своему составу Андрогелю (Androgel(r)):
100 г геля содержат тестостерона 1,0 г
Carbopol 980 0,90 г
изопропилмиристата 0,50 г
0,1 н. NaOH 4,72 г
этанола (95 % и/и)
воды очищенной
* что соответствует 67 г этанола.
72,5 г* до 100 г
Пример 2 - Водно-этанольный гель на основании полиакрилата
Части (м./м.)
дроспиренон
1,0
этинилэстрадиол
0,1
изопропилмиристат
1,0
Carbopol 940
0,7
0,1 н. NaOH
3,7
вода очищенная
96 % этанол
до 100,0
Приготовление происходит способом, известным квалифицированному специалисту, путем растворения/смешивания всех компонентов и затем нейтрализации гелеобразователя с помощью раствора гидроксида натрия, после чего начинается образование геля. Изопропилмиристат служит в качестве обезжиривающего средства (средства снижающего ощущение жирности) на коже.
Дроспиренон становится перенасыщенным при нанесении благодаря испарению этанола.
Пример 3 - Водно-этанольный гель на основе целлюлозы с ингибирующей кристаллизацию добавкой
Части (м./м.)
дроспиренон 0,5
этилолеат 2,0
Collidon 12PF 0,5
гидроксиэтилцеллюлоза 1,0
вода 30,0
96% этанол до 100,0
-12-
Приготовление происходит способом, известным квалифицированному специалисту, путем смешивания гелеобразователя метилцеллюлозы с водой и спиртом и затем путем добавления вспомогательных веществ и активных компонентов.
5 Этилолеат служит в качестве промотора проницаемости.
Дроспиренон становится перенасыщенным при нанесении благодаря испарению этанола.
Пример 4 - Трансдермальный пластырь типа резервуарной системы 10 дроспиренон 5,0 мг*
96 % этанол приблиз. 196 мкл
Андродерм пластырь 1 х 2,5 мг
Защитное покрытие снимается из предварительно точно взвешенного пластыря Андродерм и, при открытой мембране, лежащей сверху, содержимое имеет 15 возможность испарятся при комнатных условиях до тех пор, пока не испарится приблизительно 180 мг содержимого. Затем резервуар снова закрывают защитной пленкой. Такая предварительная обработка необходима, чтобы создать достаточно места в резервуаре для последующего добавления раствора дроспиренона.
20 100 мг дроспиренон растворяют в 4 мл этанола, 96 %, с помощью ультразвука. Приблизительно 500 мкл этого раствора набирают в одноразовый шприц на 1 мл со стальной иглой (0,9 х 40 мм).
Затем резервуар пластыря Андродерм прокалывают этим шприцем, и приблизительно 200 мкл раствора вводят в резервуар. Это становится 25 возможным путем прокалывания дополнительного вентиляционного отверстия в месте, где имеется пузырек воздуха в мягком резервуаре.
Затем по двум участкам прокола прикрепляют кусочки пленки. Содержимое резервуара перемешивают путем осторожного смешивания пальцами в течение нескольких минут. Система уравновешивается при окружающих условиях в 30 течение по крайней мере 24 часов перед использованием для эксперимента.
Дроспиренон становится перенасыщенным при нанесении системы существенным образом благодаря трансдермальной адсорбции этанола, которая происходит значительно быстрее чем в случае дроспиренона.
-13-
Пример 5 - Трансдермальный спрей
Части (м./м.) дроспиренон 0,5 этинилэстрадиол 0,1 олеиловый спирт 1,0 1,2-пропандиол 0,5 96 % этанол 60,0 диметиловый эфир до 100,0
Дроспиренон становится перенасыщенным при нанесении существенным образом благодаря испарению этанола. Диметиловый эфир служит в качестве пропеллента для спрея.
Пример 6
Композиция из примера 1 была исследована на проникание дроспиренона по сравнению с тестостероном через кожу мыши - см. фиг. 1.
Приблизительно 200 мг препарата из примера 1 нанесли на кожу голой мыши, которая была установлена как проницаемая мембрана в модифицированных проницаемых клетках Франца.
Результаты на рис.1 - средние значения из п = 7 экспериментов.
Кожа: кожа голой мыши, HsdCpb NMRI-nu/nu, Harlan Bioservice, Walsrode
Акцепторная среда для клеток Франца:
хлорид калия 0,6 г
калия дигидрофосфат 0,09 г
натрия хлорид 10,905 г дигидрат гидрофосфата натрия 0,09 г
HEPES 8,94 г
сульфат гентамицина 0,075 г
у-циклодекстрин 7,5 г
вода очищенная до 1500 г
-14-
По 100 мкл образцов отбирают из акцепторной среды клеток Франца автоматическим пробоотборником через 3, 6, 9, 12, 15 и 18 часов и вводят в автоматическую систему для метода ВЭЖХ.
Метод ВЭЖХ: колонка
подвижная фаза
скорость потока
температура
вводимый объем
длина волны детекции (УФ):
LiChrospher 100 RP 18 5 мкм, 125x3 мм ацетонитрил/НгО (40/60) 1 мл/минуту 40°С 100 мкл
244 нм (тестостерон), 261 нм (дроспиренон)
Пример 7:
Композицию из примера 1 исследуют на проникание дроспиренона по сравнению с тестостероном через кожу человека (кожа живота женщины, полученная вследствие косметической подтяжки, слоем толщиной приблизительно 450 мкм) - см. фиг. 2.
Таб. 1: Проникание тестостерона из примера 1 через кожу человека:
Среднее кумулятивное проникание [мкг/см ] 1 % тестостерона в Тестогеле (К2053) через кожу человека
Время [ч]
Среднее
ОСО [%]
0,00
0,00
3,62
1,24
7,72
2,21
10,70
2,34
26,57
6,72
33,31
7,06
44,35
10,03
- 15-
Таб. 2: Проникание тестостерона из примера 1 через кожу человека:
Среднее кумулятивное проникание [мкг/см ] 1 % тестостерона в Тестогеле
(К2053) через кожу человека
Время [ч]
Среднее
ОСО [%]
0,00
0,00
0,87
0,34
2,04
0,68
2,86
0,75
8,67
2,19
12,13
2,64
19,23
4,03
5 Из этих данных можно сделать вывод, что при нанесении на кожу человека проникание дроспиренона составляет вплоть до 40 % этой величины для тестостерона. Так как Тестогель предназначен для применения в дозе 5 - 10 мг в сутки, можно сделать заключение, что приблизительно 3-5 мг/сутки дроспиренона можно также наносить трансдермально в этой форме. Таким 10 образом, стало возможным трансдермальное нанесение контрацептивно эффективных количеств дроспиренона.
-16-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический препарат с содержанием дроспиренона для нанесения на поверхность кожи, отличающийся тем, что количество дроспиренона, 5 содержащегося в препарате в начальном состоянии не выше растворимости насыщения, в то время как растворимость насыщения дроспиренона превышается после нанесения препарата на кожу благодаря оттоку солюбилизирующих компонентов из препарата.
10 2. Фармацевтический препарат по п. 1, отличающийся тем, что растворимость насыщения дроспиренона в препарате превышается при применении не менее чем в 5 раз, предпочтительно, не менее чем в 10 раз.
3. Фармацевтический препарат по п. 2, отличающийся тем, что растворимость 15 насыщения дроспиренона в препарате превышается при применении уже через 1
час не менее чем в 2 раза, предпочтительно не менее чем в 5 раз.
4. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит этиловый или изопропиловый спирт.
5. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит ингибирующую кристаллизацию добавку по отношению к дроспиренону.
25 6. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что ингибирующая кристаллизацию добавка представляет собой растворимый поливинилпирролидон.
7. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, 30 отличающийся тем, что он содержит по крайней мере один промотор проницаемости.
-17-
8. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он представляет собой мягкий препарат в виде спиртосодержащего геля.
5 9. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он представляет собой жидкий спиртосодержащий препарат в виде лосьона, пены или спрея.
10. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, 10 отличающийся тем, что он представляет собой жидкий или мягкий
спиртосодержащий препарат в качестве составляющего трансдермального пластыря типа резервуарной системы.
11. Фармацевтический препарат по п. 10, отличающийся тем, что 15 растворимость насыщения дроспиренона в препарате при применении
превышается не менее чем в 1,5 раза, предпочтительно не менее чем в 2 раза.
12. Фармацевтический препарат по любому из п.п. 9-11, отличающийся тем, что содержание спирта в спиртосодержащем препарате составляет по крайней
20 мере 60 % (м./м.), предпочтительно по крайней мере 65 % (м./м.).
13. Фармацевтический препарат по одному или более из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в дополнение к дроспиренону присутствует эстроген.
25 14. Фармацевтический препарат по п. 13, отличающийся тем, что при применении на поверхности кожи имеет место аналогичный переход в содержании эстрогена от практически насыщенного или насыщенного состояния в перенасыщенное состояние.
30 15. Фармацевтический препарат по п.п. 13 или 14, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
1/1