Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R ¹ -R ⁴ такие, как они определены в данном описании изобретения. Такие новые пиримидиновые производные полезны в лечении аномального клеточного роста, например рака, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение относится к соединению формулы (I), где R ¹ -R ⁴ такие, как они определены в данном описании изобретения. Такие новые пиримидиновые производные полезны в лечении аномального клеточного роста, например рака, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

 

---

9- ЧШ/Вг
РСТЛВ2005/001201 МПК7: C07D 403/12, А61К 31/505,
А61Р 35/00
ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНОМАЛЬНОГО
КЛЕТОЧНОГО РОСТА Отсылки к родственным заявкам
Сделана ссылка на заявку на патент США № 60/435670, поданную 20 декабря 2002 года, и заявку на патент США № 60/500742, поданную 5 сентября 2003 года.
Предшествующий уровень техники
Это изобретение относится к новым пиримидиновым производным, которые полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Известно, что клетка может стать раковой в результате трансформации части своей ДНК в онкоген (то есть ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также может вызывать пролиферативные расстройства, иногда приводящие к злокачественному фенотипу.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, фосфорилируя конкретные тирозиновые остатки в белках и, следовательно, влияя на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают c-ebrB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr и VEGFR. Известно, что такие киназы зачастую ненормально экспрессируются при таких распространенных видах рака человека, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечной области, такой как рак кишечника, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирует и/или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка,
молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологической сферы и щитовидной железы.
Таким образом, считается признанным фактом, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, тирозинкиназный ингибитор, селективно ослабляет рост у бестимусных голых мышей пересаженной человеческой карциномы молочной железы, экспрессирующей рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (EGFR), но не влияет на рост другой карциномы, которая не экспрессирует EGF-рецептор. Таким образом, селективные ингибиторы некоторых рецепторных тирозинкиназ полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. В дополнение к рецепторным тирозинкиназам селективные ингибиторы некоторых не-рецепторных тирозинкиназ, таких как FAK (киназа фокальной адгезии (focal adhesion kinase)), lck, src, abl или серин/треонинкиназы (например, циклинзависимые киназы), полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. FAK также известна как протеин-тирозинкиназа 2, РТК2.
С убедительной очевидностью полагают, что FAK, цитоплазматическая не-рецепторная тирозинкиназа, играет важную роль в путях клеточно-матриксной сигнальной трансдукции (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239), и ее аберрантная активация ассоциируется с увеличением метастатического потенциала опухолей (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). Первоначально FAK была идентифицирована как белок молекулярной массы 125 кДа с высокой степенью фосфорилирования тирозиновых остатков в клетках, трансформированных v-Src. Затем было обнаружено, что FAK представляет собой тирозинкиназу, которая локализована в местах фокальной адгезии, то есть в точках контакта между культивируемыми клетками и расположенным под ними слоем и сайтах усиленного фосфорилирования тирозиновых остатков. FAK фосфорилируется и, таким образом, активируется в ответ на связывание интегринов с внеклеточным матриксом (extracellular matrix (ЕСМ)). Недавними исследованиями было продемонстрировано, что увеличение в уровнях мРНК FAK сопровождается инвазивной трансформацией опухолей, а ослабление экспрессии FAK (посредством использования антисмысловых олигонуклеотидов) запускает апоптоз в опухолевых клетках (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413418). В дополнение к тому, что она экспрессируется в большинстве типов тканей,
обнаружены повышенные уровни FAK при большинстве типов рака человека, в особенности в высоко инвазивных метастазах.
Также было показано, что различные соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. В пяти европейских патентных публикациях, а именно ЕР 0566226 А1 (опубликовано 20 октября 1993 года), ЕР 0602851 А1 (опубликовано 22 июня 1994 года), ЕР 0635507 А1 (опубликовано 25 января 1995 года), ЕР 0635498 А1 (опубликовано 25 января 1995 года) и ЕР 0520722 А1 (опубликовано 30 декабря 1992 года), имеются ссылки на некоторые бициклические производные, в частности хиназолиновые производные, как обладающие противораковыми свойствами, что следует из их ингибиторных в отношении тирозинкиназ свойств.
Кроме того, в международной заявке на патент WO 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 года), имеется ссылка на некоторые бис-моно- и бициклические арильные и гетероарильные соединения как тирозинкиназные ингибиторы, полезные в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. В международных заявках на патент WO96/16960 (опубликована 6 июня 1996 года), WO 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 года), WO 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 года), WO 98/02434 (опубликована 22 января 1998 года), WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 года) и WO 98/02438 (опубликована 22 января 1998 года) также имеются ссылки на замещенные бициклические гетероароматические производные как тирозинкиназные ингибиторы, полезные для той же самой цели. В дополнение к этому, следующий далее перечень публикаций относится к бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям, которые могут быть возможно использованы в качестве тирозинкиназных ингибиторов: WO 03/030909, WO 03/032997, заявка на патент США № 2003/0181474, заявка на патент США № 2003/0162802, патент США № 5863924, WO 03/078404, патент США № 4507146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, заявка на патент США № 2002/156087, WO 02/102783 и WO 03/063794.
Заявка на патент США № 10/734039, поданная 11 декабря 2003 года, относится к обширному классу новых пиримидиновых производных, представляющих собой киназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы FAK. Кроме того, заявка на патент США № 10/733215, поданная 11 декабря 2003 года, относится более конкретно к подгруппе пиримидиновых производных, а именно, включающим 5-аминооксиндол и представляющим собой тирозинкиназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы FAK. Такие соединения полезны в лечении аномального клеточного роста.
Следовательно, имеется необходимость в дополнительных селективных ингибиторах некоторых рецепторных и не-рецепторных тирозинкиназ, полезных в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Согласно настоящему изобретению предложены новые пиримидиновые производные, которые представляют собой киназные ингибиторы и ингибиторы не-рецепторной тирозинкиназы, FAK, и полезны в лечении аномального клеточного роста.
Сущность изобретения
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат либо пролекарство, где п представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый R1 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -0(СгСб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONRsR6 и -NR12S02R7; где указанные R1 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8;
каждый R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(СгСб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12 и -CONR5R6; где указанные R2 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R и -CONR R, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из
водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С^-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки, -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил, могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех;
R и R могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием циклической группы -(Сз-Сю)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, где указанная циклическая группа возможно замещена группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -N02, -CN, группировок -(Ci-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех, и указанная циклическая группа возможно прервана звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -S02, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
(а) водорода;
(б) группировок -(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С]-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Ci-С9)гетероарил, -NR5R6, -№[802(С1-Сб)алкил, -Ш802(С3-С6)циклоалкил, -N((Cr С6)алкил)(802-(С1-С6)алкил), -ЩС1-С6)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -N((C3-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -ЩСз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-С6)алкил, -0-802(С1-С6)алкил, -0-802(С3-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)(Сб-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(СО)0(С1-С6)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(СгСб)алкил, -802(С1-С6)алкил, -802(С3-Сб)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802Ш(С1-С6)алкил, -802№1(Сз-С6)циклоалкил, -S02N((Ci-C6)aiiMm)2, -S02N((Ci-Сб)алкил)((С3-Сб)циклоалкил), -802ЩС3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанный
-(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил возможно прерван звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
(в) группировок -(Сз-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(СгСб)алкил-(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -NS02(Ci-C6)ajnatJi, -Ш802(С3-Сб)циклоалкил, -Ы((С1-С6)алкил)(802-(С1-Сб)алкил), -N((Ci-Сб)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -1М((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-Сб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(Сз-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(CO)O(d-Сб)алкил, -(СО)0(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(СгС9)гетероарил, -(СО)(С1-С6)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(С1-С6)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(CI-C6^KM, -802Ш(С3-С6)циклоалкил, -802Ы((С1-Сб)алкил)2, -802ЩС1-С6)алкил)((Сз-С6)циклоалкил), -S02N((C3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(Сз-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
(г) группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -МН802(С1-Сб)алкил, -Ш802(С3-С6)циклоалкил, -Ы((С1-С6)алкил)(802-(С1-С6)алкил), -N((Cj-Сб)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-Сб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(Сз-С6)циклоалкил, -(СО)(СгС6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоажил, -(СО)(С6-Сш)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(CO)O(Ci-Сб)алкил, -(СО)0(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С)-С6)алкил-0(С1-Сб)алкил, -802(С1-Сб)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802Ш(С1-С6)алкил, -802КН(С3-С6)циклоалкил, -S02N((C 1 -С6)алкил)2, -S02N((C 1-С6)алкил)((С3-С6)циклоалкил), -S02N((C3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанный -(С1-Сб)алкил возможно прерван звеньями
в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
и где каждый R заместитель (б)-(г), группировка или звено возможно замещены радикалами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN, радикалов -(С1-Сб)алкил, -(Сг-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С^гетероциклил, -(Сб-Сю)арил, -(СиС^гетероарил, -0(СгСб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -C=N-OH, -С=Ы-0(СгС6)алкил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, - S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7;
R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил; где указанные R4 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, группировок -(Ci-Сб)алкил, -CN, -NR5R6, -OR5, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -CO2R12, -S02NR5R6, -NR12S02R7, -S02R7 и -CONR5R8; где R5 и R8 указанной группы -CONR5R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил;
каждый из R5 и R6 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил, -(С1-С9)гетероарил, -COR и -S02R ; где указанные R или R6 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил, -(С1-С9)гетероарил, -COR12 и -S02R12, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -> Щ(С1-Сб)алкил, -ЫН(Сз-С7)циклоалкил, -МН(С2-С9)гетероциклил, -МН(Сб-Сю)арил, -ЫН(С1-С9)гетероарил, -ЩСгСб)алкил)2, ^((Сз-С7)циклоалкил)2, -ЩС2-С9)гетероциклил)2, -ЩСб-Сю)арил)2, -N((Ci-C9)reTepoap^)2, -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -0(Сб-Сю)арил, -0(С1-С9)гетероарил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R , -S02NR5R6, -NR12S02R7, -S02R7, -CONH2, -CONHR7 и -CONR7R8; где R7 и R8 указанной группы -CONR R могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил;
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил, где указанная
группировка -(Сг-С9)гетероциклил возможно замещена группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-ОН, -С=К-0((С1-С6)алкил), -NR7R8, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной группировки -(С2-С9)гетероциклил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех, и указанная группировка -(Сг-С9)гетероциклил возможно прервана звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанные R заместители, -(СгСб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR122 и -0(СгСб)алкил;
R8 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Се-
Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанные R заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NH2, -NHR9, -NR92, -OR9, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R10, -CONH2, -CONHR10 и -CONR'V1; где R10 и R11 группировки -CONR10Rn могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием группировки -(Сг-С9)гетероциклил;
каждый из R9 и R10 представляет собой -(СгСб)алкил;
R11 представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил; и
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанный R заместитель, -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещен группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из
группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -№1(С1-Сб)алкил, -г4Н(С3-С7)циклоалкил, -> Щ(С2-С9)гетероциклил, -> Щ(Сб-Сю)арил, -Ш(СгС9)гетероарил, ^((С1-Сб)алкил)2, -ЩС3-С7)циклоалкил)2, -N((C2-С9)гетероциклил)2, -М((Сб-Сю)арил)2, -ЩС1-С9)гетероарил)2, -0(С1-Сб)алкил, -0(С3-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -0(С6-Сю)арил, -0(С1-С9)гетероарил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R7, -CONH2, -CONHR7 и -CONR7R8; где R7 и
о 7 R
R указанной группировки -CONR R могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, изображенным формулой 1, но при условии, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, I80, 170, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, полезны для изучения распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. В особенности предпочтительны тритиевые изотопы, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С-изотопы, вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из повышенной метаболической стабильности, например увеличенный in vivo период полувыведения или сниженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Как правило, меченные изотопами соединения формулы 1 по данному изобретению и их пролекарства можно получить посредством выполнения процедур, описанных ниже на Схемах и/или в Примерах и Подготовительных примерах, путем замещения реагента, не меченного изотопами, легко доступным реагентом, меченным изотопами.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот соединений формулы 1. Кислотами, которые используются для
получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по этому изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, например соли хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, я-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,1 '-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Изобретение также относится к солям присоединения оснований формулы 1. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями этих соединений формулы 1, которые являются кислотными по своей природе, представляют собой основания, образующие нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают соли, полученные с фармакологически приемлемыми катионами, такими как катионы щелочных металлов (например калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например кальция и магния), аммония, или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин) и (низший алканол)аммоний, и другие соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но этим не ограничиваются.
Фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)", как она использована в данном описании изобретения, если не указано иначе, включает соли с кислотными или основными группами, которые могут быть представлены в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, например соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, я-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,Г-метилен-бис-(2-гидрокси-З-нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат
основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к кислотам, упомянутым выше.
Кроме того, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством пептидных связей к свободной амино-, гидрокси-группе или группе карбоновой кислоты соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и кроме того включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Кроме того, пролекарства включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые сложные эфиры являются ковалентно связанными с вышеупомянутыми заместителями формулы 1 через углерод карбонильной группы боковой цепи пролекарства.
Это изобретение также охватывает соединения формулы 1, содержащие защитные группы. Специалисту в данной области также будет очевидно, что также могут быть получены соединения по изобретению, содержащие некоторые защитные группы, полезные для очистки или хранения, и которые могут быть удалены перед введением пациенту. Введение защиты и снятие защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Соединения по этому изобретению включают все стереоизомеры (например цис-и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы 1 (например, R- и S-энантиомеры), равно как и рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.
Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енола и имина и форму кето и енамина, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в пределы объема настоящего изобретения. Таутомеры в растворе
существуют в виде смесей таутомерной группы. В случае твердой формы обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры представленных соединений.
Настоящее изобретение также включает атропизомеры по настоящему изобретению. Атропизомеры относятся к соединениям формулы 1, которые можно разделить на изомеры с ограничением по вращению.
Соединения по этому изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения по изобретению находятся в цис- и транс-конфигурациях и в виде их смесей.
Термин "подходящий заместитель" предназначен для обозначения химически и фармацевтически приемлемой функциональной группы, то есть группировки, которая не устраняет биологическую активность соединений по изобретению. Такие подходящие заместители могут быть традиционно выбраны специалистами в данной области. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают группы галогено, перфторалкильные группы, группы перфторалкокси, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, группы гидрокси, группы оксо, группы меркапто, группы алкилтио, группы алкокси, арильные или гетероарильные группы, группы арилокси или гетероарилокси, аралкильные или гетероаралкильные группы, группы аралкокси или гетероаралкокси, группы НО-(С=0)-, аминогруппы, алкил- и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и тому подобное, но этим не ограничиваются. Специалистам в данной области будет очевидно, что многие заместители могут быть замещены дополнительными заместителями. Дополнительные примеры подходящих заместителей включают заместители, перечисленные в определениях соединений формулы 1, включая R - R , которые определены в данном описании изобретения выше.
Термин прерванный (чем-либо)" относится к соединениям, в которых кольцевой атом углерода заменен элементом, выбранным из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12. Например, если заместитель представляет собой -(Сб-Сю)арил, такой как
то это кольцо может быть прервано гетероатом азота или в нем может быть осуществлена замена на гетероатом азота с образованием следующего кольца:
так, что кольцевой углерод заменен на гетероатом азота. В соединениях по изобретению могут располагаться до трех включительно таких замен или разрывов.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "алкил", равно как и алкильные группировки других групп, на которые имеется ссылка в данном описании изобретения (например алкокси), относится к группам, которые могут быть линейными или разветвленными (такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутл, трет-бугил), возможно замещенными 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (СУСбЭалкил. Фраза "каждый указанный алкил", как она использована в данном описании изобретения, относится к любой из предшествующих алкильных группировок в пределах такой группы, как алкокси, алкенил или ал кил амино. Предпочтительные ал килы включают (С1-Сб)алкил, более предпочтительные представляют собой (С1-С4)алкил, и наиболее предпочтительные представляют собой метил и этил.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "циклоалкил" относится к моно-, бициклическому или трициклическому карбоциклическому кольцу (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и так далее), возможно содержащему 1 или 2 двойные связи и возможно замещенному 1-3 подходящими заместителями, кака они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (СгСб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-Сб)алкил.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "галоген" включает фторо, хлоро, бромо или иодо либо фтор, хлор, бром или иод.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "алкенил" означает прямые или разветвленные ненасыщенные радикалы из 2-6 атомов углерода, включая этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное, но этим не ограничиваясь, возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-Сб)алкил.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "алкинил" использован в данном описании изобретения для обозначения прямых или разветвленных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, включая этинил, пропинил, бутинил и тому подобное, но этим не ограничиваясь, возможно замещенных 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-Сб)алкил.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "карбонил" или "(C=0)" (как использовано в таких фразах, как алкилкарбонил, алкил-(С=0)- или алкоксикарбонил) относится к объединению группировки > С=0 со второй группировкой, такой как алкильная или аминогруппа (то есть к группе амидо). Алкоксикарбониламино (то есть алкокси(С=0)-ЫН-) относится к алкилкарбаматной группе. Карбонильная группа также равнозначно определена в данном описании изобретения как (С=0). Алкилкарбониламино относится к таким группам, как ацетамидная.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "арил" означает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тому подобное, возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше.
Как он использован в данном описании изобретения, термин "гетероарил" относится к ароматической гетероциклической группе обычно с одним гетероатомом в кольце, выбранным из О, S и N. В дополнение к указанному гетероатому ароматическая группа может возможно иметь до четырех включительно атомов N в кольце. Например, гетероарильная группа включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например 1,2,3
оксадиазолил), тиадиазолил (например 1,3,4-тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил и тому подобное, возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (СгСб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-Сб)алкил.
Термин "гетероциклический", как он использован в данном описании изобретения, относится к циклической группе, содержащей 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S(0)" или NR. Примеры таких колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидро-тиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и тому подобное. Примерами указанных моноциклических насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем являются тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-З-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, тиоморфолин-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-З-ил, тетрагидротиадиазин-ил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-2-ил, 1,2,5-оксатиазин-4-ил и тому подобное, возможно содержащие 1 или 2 двойные связи и возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-Сб)алкил.
Термин "гетероатомы азота", как он использован в данном описании изобретения, относится к N=, > N и -NH, где N= относится к азоту с двойной связью; > N относится к азоту с присоединением двух связей, и -N относится к азоту, содержащему одну связь.
Термин "воплощение", как он использован в данном описании изобретения, относится к сведению в специфические группы соединений или применений в отдельные подтипы. Такие подтипы могут быть распознаны по одному конкретному заместителю, например конкретной группе R1 или R3. Другие подтипы распознаются по комбинациям различных заместителей, например, все соединения, где R2 представляет собой водород, и R1 представляет собой (С1-Сб)алкил.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R3 представляет собой водород. *
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R3 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сб-Сю)арил и -(Ci-С9)гетероарил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -NHS02(Ci-C6)?miauia, -NHS02(C3-С6)циклоалкил, -К((С1-Сб)алкил)(802-(С1-С6)алкил), -Ы((СгС6)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -N((C3-
Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-Сб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(С3-С6)циклоалкил, -(СО)(С!-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)(Сб-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С,-С9)гетероарил, -(CO)O(Ci-Сб)алкил, -(СО)0(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-С6)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(С1-С6)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)mnam, -802ЫН(Сз-С6)циклоалкил, -802Ы((С1-С6)алкил)2, 802Ы((С1-С6)ажил)((С3-С6)циклоалкил), -S02N((C3-
Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанный -(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил возможно прерван звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R выбран из группы, состоящей из группировок -(С3-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(СгСб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Ci-С9)гетероарил, -NR5R6, -ЫН802(С1-С6)алкил, -НН802(С3-С6)циклоалкил, -N((C,-С6)алкил)(802-(С 1-С6)алкил), -N((C i -С6)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -N((C3-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -К((Сз-Сб)циклоалкил)(802(С3-Сб)циклоалкил), -0(СгСб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -0-802(Сз-Сб)циклоалкил, -(СО)(С1-Сб)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С,-С9)гетероарил, -(СО)0(С1-С6)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(С6-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(СгС6)алкил, -802(С1-С6)алкил, -802(С3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2,
802Ш(С!-Сб)алкил, -802Ш(Сз-С6)циклоалкил, -S02N((CI-C6)^KM)2, -S02N((CI-Сб)алкил)((Сз-Сб)циклоалкил), -802Ы((Сз-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(Сз-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -S02, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы !, где R представляет собой -(СгСб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -ГШ802(С1-Сб)алкил, -ЫН802(Сз-С6)циклоалкил, -Н((С1-С6)алкил)(802-(С1-С6)алкил), -N((Ci-
Сб)алкил)(802(С3-Сб)циклоалкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-Сб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(Сз-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(CO)O(Ci-Сб)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(СгС9)гетероарил, -(СО)(С1-С6)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(С1-С6)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)anKM, -802ЫН(Сз-С6)циклоалкил, -802К((С1-Сб)алкил)2, -802М((С1-С6)алкил)((Сз-Сб)циклоалкил), -S02N((C3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанный -(С1-Сб)алкил возможно прерван звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -S02, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
Далее, согласно изобретению предложено соединение формулы 2
где А выбран из группы, состоящей из:
где m представляет собой целое число от 0 до 3, и R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(СрС^гетероарил, -(С2-С^гетероциклил, -0-(С1-Сб)алкил, -0-(Сз-С7)циклоалкил, -802-(С1-Сб)алкил, -S02(C3-С7)циклоалкил, -NHS02(Ci-C6^Kmi, -К((С1-Сб)алкил)(802(С1-С6)-алкил), -N((C3-С7)циклоалкил)(802(С1-Сб)-алкил), -К((С1-Сб)-алкил)(802(Сз-С7)циклоалкил), -Щ(Сз-С7)циклоалкил)(802(С3-С7)циклоалкил), -0802(С1-Сб)алкил, -S02CF3, -S02NH2, -802НН(СгС6)алкил, -802МН(С3-С7)циклоалкил, -S02NR5R6, -S02N((Ci-C6)?WKHn)2, -CF3, -СО-(СгС6)алкил, -СО-(Сз-С7)циклоалкил, -COCF3, -С02(С1-С6)алкил,
Л X
Другим воплощением изобретения является соединение формулы 3
где В выбран из группы, состоящей из:
Также предложено соединение формулы 4
N^CF3
где D выбран из группы, состоящей из:
(R13)m
q(R2Rfc)^N.
"(R13)m
q(R2Rt)
(R13)m
А д4
(R13)m
A R
,(R2Rtl/0.
3(R2RtX
"(R13)m
(R13)m
A -R
q(R2Rt)
JV3)m
A r4
q(R2R?V/Q
\\ /-(R13)
A 'R4
,(R2RtX
A -r4
q(R2Rt)^ /N
(R13)m
А Д4
q(R2Rt). Ж
"(R13)m
A -R
,(R2Rtl .0.
"(R13)m
A r4 Ц
q(R2Rt) > ^
X^(Rl3)m
A -r4
3(R2RtX
A R
,(R2Rt)
i~(R13)m ,
(R13)m
A r4
* N
"(R13)m
A R
,(R2Rt).
(R13)m
А Д4
* N 5(R2RlCy
"-(R13)m
(R13)m
NR.4
(R13)m
NR4
(R13)m
NR4
(R13)m
где q представляет собой целое число 1 или 2.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 5:
где Е выбран из группы, состоящей из:
R^ "(CR'R2)
R15/ -s. 02
R14
где R выбран из группы, состоящей из группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил.
Так, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(СгСб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(С3-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -
СО 1
CONR^R*. В предпочтительном воплощении R представляет собой -0(СгСб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-С6)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -SO2R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8. В предпочтительном воплощении R1 представляет собой -S02NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 или -NR12S02R7, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR R , -OR , -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -CO2R12, -CONR5R6 и -CONR5R8. В предпочтительном воплощении R1 представляет собой -NR12S02R7, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -
S (\ 19
CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR R, -OR , -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сг-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)ajnam), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SOzR7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки, -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил, могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R2 представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сг-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C-N-OH, -C=N-0((Ci-C6)arauui), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил,
(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки, -(C2-
1 'У
Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил, могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -C02R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)?uncra), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки, -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил, могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Также предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-Сб)алкил), -NR R, -OR , -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки, -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил, могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С]-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный
группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, -(С1-Сб)алкила, -NR5R6, -OR12, группировок -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С^гетероциклил, -CO2R12, -CONR5R6 и -
со ^
CONRJR°; и Rz представляет собой водород.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(СгСб)алкил, -0(С3-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR R ; и R представляет собой водород.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
19 7
или -NR S02R , возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой водород.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-С6)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой водород.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R2 представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((C1-C6)anKM), -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой водород.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -C02R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой водород.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(Ci-Сб)алкил.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(СгСб)алкил.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-С6)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(Ct-Сб)алкил.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
12 7
или -NR S02R , возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех,
независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С^гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; и R2 представляет собой -(С1-С6)алкил.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=Н-0((С1-Сб)алкил), -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-
Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NRl2CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-
Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -CO2R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил
и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил.
Также предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и -(СгСб)алкила, возможно замещенного группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-
С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR S02R , где указанные R группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и п равен 1.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С]-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(С3-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(d-Сб)алкил; и п равен 1.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(Сг Сб)алкил; и п равен 1.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
19 7
или -NR S02R , возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-С6)алкил; и п равен 1.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-
Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R2 представляет собой -(С3-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((CI-C6)?UIKWI), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-
Сб)алкенил и -(Сг-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -CO2R12 и -CONR5R6 возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)ainaw), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(СгСб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С)-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(Сг Сб)алкил; и п равен 1.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -
NR5R6, -OR12, -(С3-С7)ци1слоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR R ; R представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(d-Сб)алкил; и п равен 1.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 или -NR12S02R7, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-С6)алкил; и п равен 1.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R представляет собой -(С3-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)arncmi), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил,
(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R представляет собой -C02R и -CONR R , возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 1.
Также предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-
19 4 (\ ^ R 9
С9)гетероциклил, -C02R , -CONR R и -CONR R ; R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -C0NR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -
19 7 9
NR S02R , где указанные R группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; и п равен 1.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(СгСб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы,
состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONRJR°; R представляет собой водород; и п равен 1.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
17 7
или -NR S02R , возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 1.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -ОМ-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 1.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 1.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -CO2R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С^-0((С!-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 1.
Также предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -
CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((С)-Сб)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -C0NR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -
12 7 2
NR"S02R', где указанные R группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; и п равен 2.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(СгСб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С]-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12 -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(Сг-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(Ci-Сб)алкил; и п равен 2.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -C0NR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-
С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(Ci-Сб)алкил; и п равен 2.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 или -NR12S02R7, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-С6)алкил; и п равен 2.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)aflKM), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)?uncra), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -C02R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками
в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12 , -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(d-Сб)алкил; и п равен 2.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONRJR°; Rz представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от
одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(Ci-Сб)алкил; и п равен 2.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6' возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировк -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
19 7
или -NR S02R , возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой -(С1-С6)алкил; и п равен 2.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)anKmi), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-
Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R2 представляет собой -(С3-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-
Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(СгСб)алкил; и п равен 2.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1, где R2 представляет собой -CO2R12 и -CONR5R6, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=Ы-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил; и п равен 2.
Также предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировки -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород или -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -C0NR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -
17 7 7
NR S02R , где указанные R группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут
быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и п равен 2.
Согласно изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из водорода, гидрокси и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, где R1 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, где R1 выбран из группы, состоящей из группировок -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-С6)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Данное изобретение также включает соединения формулы 1, где R1 выбран из группировок -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил и -0(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -
с о т
CONRJR°; R представляет собой водород; и п равен 2.
Одним воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 представляет собой -NR5R6, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONRsR6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Дополнительным воплощением изобретения является соединение формулы 1, где R1 выбран из -SR7, -SOR7, -S02R7 и -S02NR5R6, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1, где R1 представляет собой -C02R12, -CONR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
12 7
или -NR S02R , возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8; R2 представляет собой водород; и п равен 2.
Также предложено соединение формулы 1, где R представляет собой водород или -(С]-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -
N02, -CN, группировок -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=Ы-0((С1-Сб)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONRsR6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 2.
Дополнительно предложено соединение формулы 1, где R2 представляет собой -(Сз-С7)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((Ci-C6)a(tm)i), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(C2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 2.
Другим воплощением настоящего изобретения является соединение формулы 1,
2 5 5 6
где R представляет собой -C02R и -CONR R , возможно замещенные группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((СгС6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-С6)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех; R1 представляет собой водород; и п равен 2.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, в котором R1 и R2 взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группировки -(С3-Сю)циклоалкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С^-0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NRI2CONR5R6 и -NRI2S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, в котором R1 и R2 взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -NO2, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут
1"У
быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1, в котором R1 и R2 взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группировки -(Сз-Сю)циклоалкил, возможно замещенного группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NRl2CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут
1 "У
быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и п равен 1.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы 1, в котором R и R взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут
1 "У
быть возможно замещены группами R в количестве от одной до трех; и п равен 1.
В предпочтительном воплощении R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировк -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил; где указанные R4 заместители -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил возможно замещены группировками в
количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -CN, -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -CO2R12 и -CONR5R8; при условии, что гетероатом приведенных выше заместителей R4 не может быть связан с sp3-aTOMOM углерода, связанным с другим гетероатомом; и где R5 и R8 указанной группы -CONR5R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием группировок -(Сз-Сю)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил.
В дополнительном предпочтительном воплощении R4 представляет собой водород.
Кроме того, согласно изобретению предложено соединение формулы 1, где каждый из R5HR6 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода и группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной, как описано выше.
Конкретными воплощениями настоящего изобретения являются соединения, выбранные из
N-( 1 -метил-1 -фенил-этил)-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -бензолсульфонамида;
3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -бензолсульфонамида;
5 - {4- [3 -(трифтор-метансульфонил)-бензиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5- {4- [(пиперидин-3-и лметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пиперидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
3-оксо-3-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиперидин-1 -ил)-пропионитрила;
5-{4-[3-(1,1 -диоксо-1 Ы6-изотиазолидин-2-ил)-пропиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пиперидин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
М-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамида;
Ы-{4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -бутил} -метансульфонамида;
5-{4-[(1-метансульфонил-пиперидин-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-MeTM-N- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил } -метансульфонамида;
3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенилового эфира метансульфоновой кислоты;
N-{3-[2-(2-oкco-2,3-дигидpo-lH-индoл-5-илaминo)-5-тpифтopмeтил-пиpимидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
5-{4-[(4-метансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-(4-фтор-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5-{4-[(5-оксо-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-(4-метокси-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
Н-(4-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5 - [4-(3 -метансульфонилметил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(4-трифторацети л-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-азетидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-ДИгидро-индол-2-она;
М-метил-М-(4-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пирролидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-Meran-N- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамида;
5-{4-[2-(1-метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(4-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
/ире/и-бутилового эфира {2,2-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-карбаминовой кислоты;
5-[4-(3-изопропокси-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -метил-пиперидин-3 -илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-этил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(тетрагидро-фуран-2Я-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(тетрагидро-фуран-28-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-метил-фуран-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пирролидин-2-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(адамантан-2-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(адамантан-2-ил метил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-метокси-2-метил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[(эндо-бицикло[2.2.1 ]гепт-5-ен-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
диметилового эфира (3-{ [2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-бензил)-фосфоновой кислоты;
5-[4-(3-метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(2-гидрокси-циклогексилметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индо л-2-она;
М-(4-метокси-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-метил-метансульфонамида;
5-{4-[(4-этансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-(4-{[4-(пропан-2-сульфонил)-морфолин-2-илметил]-амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4- [(4-ацетил-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(4-пропионйл-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-(4- {[4-(2,2-диметил-пропионил)-морфолин-2-илметил] -амино} -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
метилового эфира 2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-морфолин-4-карбоновой кислоты;
5-{4-[(4-метоксиацетил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -этансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(4-метансульфонил-морфолин-2К-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(4-метансульфонил-морфолин-2 8-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(пиримидин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(пиразин-2-илметил)-амино] - 5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
М-(4-фтор-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-метил-метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пиперидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(4-изобутирил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(3,3-диметил-2-оксо-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-[4-( 1,2-диметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-метокси-1-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4-[2-( 1,1 -диоксо-1 В6-изотиазолидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-[4-(3-метиламино-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(пиридин-З-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он;
5- {4- [(6-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримвдин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[3-( 1,1 -диоксо-1,1,6-изотиазолидин-2-ил)-бензиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5- [4-( 1 К-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 -(4-изопропиламино-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3 -дигидро-индол-2-она;
5-(4К-в/ио/7-бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-(48-вАио/?-бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-метиламино-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(18-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(2-метансульфонилметил-тиазол-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-(4-пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-
2-он;
5-[4-(2-гидрокси-1-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(1-гидроксиметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-метансульфонил-пиридин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(пиридин-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-( 1,3-диметил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-изопропил-Ы- {3-[2-(2-оксо-2,3-ДИгидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамида;
5-[4-(18-гидроксиметил-2-метил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
К-циклогексил^-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
5-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-нафтален-1-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пирролидин-28-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(3 -метил-тиофен-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пирролидин-ЗК-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-гидрокси-18-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-гидрокси-18-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(1К-гидроксиметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(1-пиримидин-4-ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-[4-( 1,1 -диоксо-тетрагидро-1 -тиофен-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[( 1 Н-имидазол-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(2-пиперидин-2-ил-этиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(изобутил-метил-амино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Ы-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
N-3mn-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5-[4-(2-метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-изопропил-1Ч-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5-{4-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2К-(1-метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4-[2 S-( 1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигадро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -метилсульфанил-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(18-гидроксиметил-3-метилсульфанил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-гидрокси-1К-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(1К-гидроксиметил-2-метил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-эти л-N- {3-[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -метансул ьфонил-пирролидин-311-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-( 1S -гидроксиметил-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(3,5-динитро-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
Н-изопропил-Н-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамида;
5-[4-(2-гидрокси-1-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(1К-гидроксиметил-3-метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(18-гидроксиметил-3-метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пиперидин-28-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пирролидин-2К-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(метил-пиридин-2-илметил-амино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(3-метансульфонил-бензил)-метил-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
N-Merai-N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансул ьфонамида;
5 - [4-(метил-пиридин-3 -илметил-амино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5- {4-[( 1 -метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-метил-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5-[4-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-(4-циклопентиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2,6-диметокси-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она и
5-[4-(2-имидазол-1 -ил-этил амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она.
Некоторыми предпочтительными воплощениями изобретения являются соединения, выбранные из:
5- {4-[( 1 -метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Ы- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил} -метансульфонамида;
Н-метил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил} -метансульфонамида;
5 - {4- [2-( 1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино } -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
М-изопропил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифтормети л-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
Ы-циклогексил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
5- {4-[2-( 1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
М-изопропил-Ы-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пирролидин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-(4-циклопентиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -амида этансульфоновой кислоты;
2,2,2-трифтор-М-метил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -ацетамида;
N-Meran-N- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -этил} -метансульфонамида;
5 -(4-циклобутиламино-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3 -дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [2-гидрокси-2-( 1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] - 5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
3-оксо-3-(3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -пиперидин-1 -ил)-пропионитрила;
5- {4- [(1 -метансульфонил-пиперидин-4-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(4-метансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(5 -оксо-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пирролидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -изопропокси-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(адамантан-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
N- {2,2-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -гидрокси-циклопентилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(4-гидрокси-тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(2-гидрокси-циклогексилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -метансульфони л-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
этилового эфира 3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-
трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропионовой кислоты;
5 - {4- [(1 -этил-5-оксо-пирролидин-З -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
2,М-диметил-Ы- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -бутирамида;
2- метокси-Н-метил-Ы- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-ацетамида;
5- {4-[2-( 1 -ацетил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-метансульфонил-пиперидин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пирролидин-3 -илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5- {4-[( 1 -пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -бензолсульфонамида;
Н-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
М-(4-метокси-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5-[4-(3-метансульфонилметил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
М-метил-Ы-(4-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5- {4- [(4-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-метил-фуран-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
диметилового эфира (3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-бензил)-фосфоновой кислоты;
5-{4-[(пиридин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[5-трифторметил-4-(2-трифторметил-бензиламино)-пиримидин-2-иламино]-1,3-ДИГидро-индол-2-она;
5-[4-(3-этансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(пиримидин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(пиразин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
> 1-(4-фтор-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-и ламино] -метил } -фенил)-Ы-метил-метансульфонамида;
5-{4-[(пиридин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4-[(6-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(2-метансульфонилметил-тиазол-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-метансульфонил-пиридин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(3 -метил-тиофен-2-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[( 1 Н-имидазол-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5-[4-(2-метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-ДИгидро-индол-2-она;
Н-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5- {4-[( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-имидазол-1-ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-(5-Meran-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5-{4-[(3-метил-пиридин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(3-метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(изохроман-1 -и лметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-(пиридин-3-илокси)-пропиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(2,3 -дигидро-бензо [ 1,4] диоксин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [2-(4-метил-1 Н-имидазол-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4-[2-( 1 Н-бензоимидазол-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-фенил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(3-метил-имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Ы-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифтормети л-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
И-(2-метил-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
Ы-(3-метансульфониламино-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифтормети л-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида; и
N-MeTM-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамида.
Предпочтительное воплощение настоящего изобретения выбрано из
5 - [4-(3 -метансульфонил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -амида этансульфоновой кислоты;
5 - {4- [(изохроман-1 -илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-(пиридин-3-илокси)-пропиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
3 - {[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -бензолсуль фонамида;
5 - {4- [(1 -метансульфонил-пиперидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
Ы-метил-Ы- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигадро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамида;
5 - {4- [(4-метансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -метансульфонилметил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3 -дигидро-индол-2-она;
5- {4- [(1 -метансульфонил-пирролидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
К-метил-М-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамида;
5-{4-[2-(1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-эти ламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5- {4- [(4-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - [4-(3 -изопропокси-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(5-метил-фуран-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
Н-(4-фтор-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -метил} -фенил)-> 1-мети л-метансульфонамида;
5-{4-[(1-метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(6-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(5 -метансульфонил-пиридин-3-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(2-метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-(1-метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-(1 -метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримвдин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-она;
М-(2-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5-{4-[(1-метансульфонил-пирролидин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-Дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Н-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
Ы-метил-М-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-ДИгидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5-[4-(2-гидрокси-индан-1 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [(1 -гидрокси-циклопентилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5-{4-[2-гидрокси-2-(1-метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она; и
М-метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида.
Некоторые конкретные воплощения настоящего изобретения включают следующие соединения:
N-мети л-N- {3 - [({метил- [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} )-метил] -фенил} -метансульфонамид;
М-метил-Ы-{4-метил-3-[({метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил ] -амино} )-метил ] -фенил} -метансульфонамид;
Ы-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
Н-(3-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
Ы-(4-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид;
Ы-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид;
5 -[4-(3 -метансульфонил-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-он;
> 1-метил-> Ц5-метил-2 - {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
К-(3-метансульфониламино-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
N-мeтил-N-(4-мeтил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметйл-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
Н-метил-> 1-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
]Ч-метил-М-(3-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
5-{4-[((lS ,2К)-2-гидрокси-циклогексилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
5- [4-(( 1 К,28)-2-гидрокси-индан-1 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3 -д игидро-индол-2-он;
5-[4-((8)-1-гидроксиметил-2-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он;
Н-(3-(метансульфонил-метил-амино)-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-Ы-метил-метансульфонамид;
5 - {4- [(1 -гидрокси-циклопентилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он;
М-метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
М-(3-фтор-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигадро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-> 1-метил-метансульфонамид;
5-{4-[2-((8)-1-метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
5- {4-[( 1 -гидрокси-циклобутилметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
5-{4-[2-((К)-1-метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметал-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
Ы-(2-фтор-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-К-метил-метансульфонамид;
Ы-(4-фтор-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-метил-метансульфонамид;
N-Merai-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
N- {2,2-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -N-метил-метансульфонамид;
N-Memrc-N-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-(2,4-дифтор-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-> 1-метил-метансульфонамид;
5-[4-((К)-1-метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он;
М-метил-Ы-(6-метил-3 - {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Ы-(5-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил)-метансульфонамид;
5-[4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3 -дигидро-индол-2-он;
5 - {4- [мети л-((Ру)-1 -фенил-этил )-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он;
5-(4-бензиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-
он;
№(4,6-диметил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамид;
5-(4-/и/?еАИ-бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он;
5-[4-((1К,58,68)-3-метансульфонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он;
М-метил-N- {3 -метил-3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино]-бутил}-метансульфонамид;
Ы-(6-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
5-{4-[(2-метансульфонил-пиридин-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
амид 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-
пиримидин-4-иламино] -этансульфоновой кислоты;
М-(3-{метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} -пропил )-метансульфонамид;
N-(2- {метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} -этил)-метансульфонамид;
5-[4-(2-метансульфонилметил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он;
диметиламид 2-[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой кислоты;
Н-метил-М-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-метансульфонамид;
метил-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
N-3Tmi-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
N-{1,1-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамид;
М-(5,6-диметил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-№-метил-метансульфонамид;
5 - {4- [((Рч)-4-метансульфонил-морфолин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-фенил)-амид пропан-1-сульфоновой кислоты;
5- {4- [2-((11)-4-метансульфонил-морфолин-3 -ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-и ламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он;
метил-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-амид этансульфоновой кислоты;
трифтор^-метил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамид;
метил- {3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид циклопропансульфоновой кислоты;
N-3THn-N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
метил-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
этил-(2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
этил-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
Ы-этил^-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
(З-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
метил-(3-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты;
метиламид 2-[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этансульфоновой кислоты;
{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид этансульфоновой кислоты;
С-метансульфонил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамид;
{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-амид этансульфоновой кислоты;
С-метансульфонил-N- {2- [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-метансульфонамид;
1ч[-метил-Ы-(4-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
5-(4- {[ 1 -(2,2,2-трифтор-ацетил)-пиперидин-3-илметил]-амино} -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-Дигидро-индол-2-он;
{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид 2,2,2-трифтор-этансульфоновой кислоты;
N-Meran-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамид;
К-циклопропил-Ы-(2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид;
Ы-метил-М-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
М-метил-1Ч-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-М-(2-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил } -пиридин-4-ил)-метансульфонамид;
Ы-циклопропил-1Ч-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Ы-(6-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид;
5 - {4- [(2-метансульфонилметил-пиридин-З -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он;
М-метил-К-(4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
М-метил-1Ч-(3-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(5-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(4-метил-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Н-(2-метил-5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пирвдин-3-ил)-метансульфонамид;
Н-метил-1ч[-(5-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(6-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
Н-метил-К-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-№(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метал} -пирвдин-3-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Ы-(4-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метал}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Ы-(3-метил-4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
К-метил-М-(5-метил-4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-М-(6-метил-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(6-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
М-метил-М-(5-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(2-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-4-ил)-метансульфонамид;
Н-метил-Н-(6-метил-4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид;
К-метил-Н-(5-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-4-ил)-метансульфонамид;
М-метил-К-(5-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
N-MeTM-N-(5 -метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил )-метансульфонамид;
N-MeTM-N-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
> 1-метил-М-(6-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамид;
N-Merarc-N-(2-Meran-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
N-Meran-N-(5- {[2-(2-оксо-2,3-ДИгидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
К-метил-М-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигадро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(6-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-Дигадро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамид;
N-Meraii-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -пиримидин-5-ил)-метансульфонамид;
М-метил-К-(2-метил-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамид;
М-метил-Ы-(4-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-5-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(5-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(5-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид;
К-метил-М-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-5-ил)-метансульфонамид;
Ы-метил-Ы-(3-метил-6-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамид; и
М-метил-М-(6-метил-5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамид.
Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному
млекопитающему соединения формулы 1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста. В одном воплощении этого способа аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточный рак, карциному почечной лоханки, опухоли в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеупомянутых видов рака, но этим не ограничиваясь. В одном воплощении данный способ включает введение млекопитающему соединения формулы 1 в количестве, эффективном в лечении указанной раковой солидной опухоли. В одном предпочтительном воплощении солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, головного мозга, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичка и мочевого пузыря.
В другом воплощении указанного способа указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз, но этим не ограничиваясь.
Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла,
ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов.
Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы 1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство, в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанной композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточный рак, карциному почечной лоханки, опухоли в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеупомянутых видов рака, но этим не ограничиваясь. В другом воплощении указанной фармацевтической композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз, но этим не ограничиваясь.
Это изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста в комбинации с другим противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов. Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения аномального
клеточного роста, причем данная композиция содержит соединение формулы 1, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство, эффективные в лечении аномального клеточного роста, и другой противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов.
Это изобретение также относится к способу лечения расстройства, ассоциированного с ангиогенезом у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы 1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, в количестве, эффективном в лечении указанного расстройства, в комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами, перечисленными выше. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; глазные расстройства, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, предположительный глазной гистоплазмозный синдром и ретинальная неоваскуляризация, являющаяся следствием пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; расстройства, связанные с потерей кости, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественном развитии, гиперкальцемия вследствие метастазирующих в кости опухолей и остеопороз, индуцированный лечением глюкокортикоидами; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включая инфекции, ассоциированные с микробными патогенами, выбранным из аденовируса, гантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis и группы A Streptococcus.
Это изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции для) лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, при котором применяют определенное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства в комбинации с определенным количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, причем эти количества совместно эффективны в лечении указанного аномального клеточного роста.
Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-П (циклооксигеназа II), могут быть использованы вместе с соединением формулы 1 в способах и фармацевтических композициях, раскрытых в данном описании изобретения. Примеры полезных ингибиторов СОХ-И включают CELEBREX(tm) (целекоксиб), Bextra (валдекоксиб), паракоксиб, Vioxx (рофекоксиб) и Arcoxia (эторикоксиб). Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 года), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 года), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 года), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 года), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 года), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 года), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 года), публикации Европейского патента 606046 (опубликованного 13 июля 1994 года), публикации Европейского патента 931788 (опубликованного 28 июля 1999 года), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 года), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 года), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 года), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 года), международной заявке РСТ № РСТ/ТВ98/01113 (поданной 21 июля 1998 года), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 года) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованного 25 июня 1997 года), все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, имеющие незначительную активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеющие такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 иММР-13).
Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, полезных в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются AG-3340, RO 323555, RS 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-циклопентил)-амино]-пропионовая кислота;
гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2R,3R) 1 -[4-(2-хлор-4-фтор-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты;
3 - [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-циклобутил)-амино]-пропионовая кислота;
гидроксиамид 4- [4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино] -тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2R,3R) 1 -[4-(4-фтор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3 -метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
3 - [ [4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-1 -метил-этил)-амино]-пропионовая кислота;
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоил-тетрагидро-пиран-4-ил)-амино] -пропионовая кислота;
гидроксиамид 3 -экзо-3 - [4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино] -8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-эн <)о-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; и
гидроксиамид 3 - [4-(4-фтор-фенокси)-бензолсул ьфониламино] -тетрагидро-
фуран-3-карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.
Ингибиторы VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста), например SU-11248, SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) также могут быть скомбинированы с соединением формулы 1. Ингибиторы VEGF описаны, например в WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 года), международной заявке
PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999 года), в WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 года), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 года), патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 года), WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 года), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 года), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 года), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 года), патенте США № 6653308 (выданном 25 ноября 2003 года), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 года), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 года), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 года), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 года), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 года), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 года) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); авастин - анти-VEGF моноклональное антитело от Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозим - синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).
Ингибиторы erbB2-рецептора, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут быть введены в комбинации с соединением формулы 1. Такие егЬВ2-ингибиторы включают герсептин, 2С4 и пертузумаб. Такие егЬВ2-ингибиторы включают ингибиторы, описанные в WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 года), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 года), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 года), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 года), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 года), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 года), патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 года) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 года); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы егЬВ2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 года, и предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 года; обе они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другие ингибиторы егЬВ2-рецептора включают ТАК-165 (Takeda) и GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Кроме того, показано, что различные другие соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ, и некоторые тирозинкиназные ингибиторы были идентифицированы как ингибиторы егЬВ2-рецептора. Пять совсем недавних европейских патентных публикаций, а именно, ЕР 0566226 А1 (опубликовано 20 октября 1993 года), ЕР 0602851 А1 (опубликовано 22 июня 1994 года), ЕР 0635507 А1 (опубликовано 25 января 1995 года), ЕР 0635498 А1 (опубликовано 25 января 1995 года) и ЕР 0520722 А1 (опубликовано 30 декабря 1992 года) относятся к некоторым бициклическим производным, в частности хиназолиновым производным, обладающим противораковыми свойствами, являющимися результатом их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того, международная заявка на патент WO 92/20642 (опубликованная 26 ноября 1992 года) относится к некоторым бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве тирозинкиназных ингибиторов, полезных в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент WO 96/16960 (опубликованная 6 июня 1996 года), WO 96/09294 (опубликованная 6 марта 1996 года), WO 97/30034 (опубликованная 21 августа 1997 года), WO 98/02434 (опубликованная 22 января 1998 года), WO 98/02437 (опубликованная 22 января 1998 года) и WO 98/02438 (опубликованная 22 января 1998 года) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве тирозинкиназных ингибиторов, полезных для той же самой цели. Другими заявками на патент, относящимися к противораковым соединениям, являются международная заявка на патент WO 00/44728 (опубликованная 3 августа 2000 года), ЕР 1029853А1 (опубликованная 23 августа 2000 года) и WO 01/98277 (опубликованная 12 декабря 2001 года); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы фермента фарнезил-протеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 года); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 года); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 года); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 года); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 года); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 года); и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 года); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября
1999 года); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 года); 60/177718 (поданной 21 января
2000 года); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 года); и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 года). Каждая из приведенных выше заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Кроме того, соединение формулы 1 может быть применено с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, описанные в ссылках, приведенных выше в разделе "Предшествующий уровень техники", но ими не ограничиваясь. Специфичные к CTLA4 антитела, которые могут быть применены в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 года), которая включена во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединение формулы I может быть применено в виде монотерапии или терапия может вовлекать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, выбранное из, например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, оксалиплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, цитозин-арабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на Европейский патент № 239362, такого как Л^(5-[Л^-(3,4-дигадро-
2- метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Лг-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как нолвадекс (тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как казодекс (4'-циано-
3- (4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид).
Соединения по настоящему изобретению могут быть применены сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом или агентом заместительной терапии. Например, соединения по настоящему изобретению можно применять с цитотоксичными агентами, например, одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из камптотецина, иринотекана НС1 (камптосар),
эдотекарина, SU-11248, эпирубицина (элленс), доцетаксела (таксотер), паклитаксела, ритуксимаба (ритуксан), бевацизумаба (авастин), иматиниба мезилата (гливак), эрбитукса, гефитиниба (пресса) и их комбинаций. Данное изобретение также включает применение соединений настоящего изобретения вместе с гормональной терапией, например эксеместаном (аромазин), лупроном, анастрозолом (аримидекс), тамоксифена цитратом (нолвадекс), трелстаром и их комбинациями. Кроме того, согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению само по себе или в комбинации с одним или более чем одним продуктом заместительной терапии, например продуктом, выбранным из группы, состоящей из филграстима (нейпоген), ондансетрона (зофран), фрагмина, прокрита, алокси, эменда или их комбинаций. Такое совместное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.
Соединения по изобретению могут быть применены с противоопухолевыми агентами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми агентами растительного происхождения, производными камптотецина, тирозинкиназными ингибиторами, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В этом отношении следующее далее представляет собой неограничивающий список примеров вторичных агентов, которые можно применять с соединениями по изобретению:
• алкилирующие агенты включают N-оксид азотистого аналога иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквоун, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, KW-2170, мафосфамид и митолактол, но этим не ограничиваются; платина-координированные алкилирующие соединения включают цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин, но этим не ограничиваются;
• антиметаболиты включают метотрексат, 6-меркаптопурин-рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU) сам по себе или в комбинации с лейковорином, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин, 5-азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозин-арабинозид, гидроксимочевину, TS-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфат, динатрий преметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат,
видарабин, винкристин, винорелбин; или например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на Европейский патент № 239362, такой как N-(5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-К-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота, но этим не ограничиваются;
• антибиотики включают: акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин или зиностатин, но этим не ограничиваются;
• агенты для гормональной терапии, например эксеместан (аромазин), лупрон, анастрозол (аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат (нолвадекс) и фулвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Casodex(r) (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил )пропионанилид) и их комбинации;
• противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, например, вещества, выбранные из ингибиторов митоза, например винбластина, доцетаксела (таксотер) и паклитаксела;
• цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10-гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекана НС1 (камптосар), эдотекарина, эпирубицина (элленс), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксантрона, рубитекана, собузоксана, SN-38, тафлупозида и топотекана и их комбинаций;
• иммунологические средства включают интерфероны и множество других повышающих иммунитет агентов. Интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-nl. Другие агенты включают филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, WF-10, алдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, вакцину меланомы (корикса), молграмостин, OncoVAX-CL,
сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, вирулизин, Z-100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, Provenge;
• модификаторы биологического ответа предстаявляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс;
• другие противораковые агенты включают алитретиноин, амплиген, атрасентан, бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротин, TLK-286, велкад, тарцева или третиноин;
• другие антиангиогенезные соединения включают ацитретин, фентретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, силенгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат, ремоваб, ревлимид, скваламин, украин и витаксин;
• платина-координированные соединения включают цисплатин, карбоплатин, недаплатин или оксалиплатин, но этим не ограничиваются;
• производные камптотецина включают камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин и топотекан, но этим не ограничиваются;
• тирозинкиназные ингибиторы представляют собой пресса или SU5416;
• антитела включают герцептин, эрбитукс, авастин или ритуксимаб;
• интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-бета, интерферон-гамма-1а или интерферон-гамма-nl; и
• другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин или третиноин.
"Аномальный клеточный рост", как он использован в данном описании изобретения, если не указано иначе, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного торможения). Он включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые
пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназ; и (5) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация серин/треонинкиназ.
Соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими ингибиторами FAK протеин-тирозинкиназ, и таким образом все подходят для терапевтического применения в качестве антипролиферативных агентов (например, противораковых), противоопухолевых агентов (например, эффективных против солидных опухолей), антиангиогенезных агентов (например, для остановки или предотвращения пролиферации кровеносных сосудов) у млекопитающих, в частности у людей. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в предупреждении и лечении ряда гиперпролиферативных расстройств человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой и прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, печеночные карциномы, саркомы, глиобластомы, опухоли головы и шеи и другие гиперпластические состояния, такие как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например ВРН). В дополнение к этому ожидается, что соединение по настоящему изобретению может обладать активностью против ряда лейкозов и лимфоидного злокачественного развития.
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения рак выбран из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака гинекологической сферы, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, плоскоклеточного рака, рака
предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточного рака, карциномы почечной лоханки, опухолей в центральной нервной системе (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей спинного мозга, головного мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более вышеприведенных видов рака.
В более предпочтительном воплощении рак выбран из солидной опухоли, такой как рак молочной железы, легкого, толстой кишки, головного мозга, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, яичников, кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичка и мочевого пузыря, но этим не ограничиваясь.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в лечении дополнительных расстройств, в которые вовлечены аберрантная экспрессия лиганд/рецепторных взаимодействий, или активация, или связанные с передачей сигнала события, ассоциированные с различными протеин-тирозинкиназами. Такие расстройства могут включать расстройства, ассоциированные с нервными клетками, (нейро)глией, астроцитами, гипоталамусом и другими железами, макрофагами, эпителием, стромой и бластоцитами, в которые вовлечены аберрантные функционирование, экспрессия, активация или передача сигнала егЬВ-тирозинкиназы. К тому же, соединения по настоящему изобретению могут оказывать терапевтическую пользу в воспалительных, ангиогенных и иммунологических расстройствах путем вовлечения как идентифицированных, так и все еще неидентифицированных тирозинкиназ, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения или предупреждения состояния, характеризующегося сниженной костной массой, у млекопитающего (в том числе человеческа), включающим введение млекопитающему, нуждающему в таком лечении состояния, характеризующегося сниженной костной массой, лечащего количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Это изобретение, в частности, относится к таким способам, где данным состоянием, характеризующимся сниженной костной массой, является остеопороз, хрупкость, ассоциированный с остеопорозом перелом, дефект кости, детская идиопатическая потеря кости, альвеолярная потеря кости, мандибулярная потеря кости, перелом кости, остеотомия, периодонтит или врастание протеза.
Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения остеопороза у млекопитающего (в том числе человека), включающим введение
млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего остеопороз количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Другой аспект этого изобретения относится к способам лечения перелома кости или ассоциированного с остеопорозом перелома у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего перелом кости или лечащего ассоциированный с остеопорозом перелом количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Термин "остеопороз" включает первичный остеопороз, такой как старческий, постменопаузальный и юношеский остеопороз, равно как и вторичный остеопороз, такой как остеопороз вследствие гипертиреоза или синдрома Кушинга (из-за приема кортикостероидов), астромегалии, гипогонадизма, дизостеогенеза и гипофосфатасемии.
Термин "лечение", как он использован в данном описании изобретения, если не указано иначе, означает реверсирование, облегчение, подавление развития или предупреждение расстройства или состояния, к которым применяется такой термин, либо одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как он использован в данном описании изобретения, если не указано иначе, также относится к акту лечения как таковому, определенному непосредственно выше как "лечение".
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват, как они определены в данном описании изобретения ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Согласно изобретению дополнительно предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены в данном описании изобретения ранее, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимые дозировки будут, несомненно, изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и показанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (1)/соли/сольвата (активного ингредиента) может лежать в диапазоне от 1 мг до 1 грамма, предпочтительно от 1 мг до 250 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг.
Настоящее изобретение также охватывает композиции с непрерывным высвобождением.
Подробное описание изобретения Соединения формулы 1 могут быть получены с использованием пути синтеза, изображенного на Схеме 1. Заместители на Схеме 1 имеют те же значения, что и заместители, определенные для формулы 1.
H,N
R4/N^(CR1R2)nR3 9
^\ ^R4 N N
R^CR^^n
Схема 1
Соединения формулы 1 могут быть получены, начиная от 5-амино-оксиндола (6) и пиримидина (7). В результате объединения 7 с кислотой Льюиса при температурах в диапазоне от -15 до 45 °С в течение периода времени 10-60 минут в инертном растворителе (или смеси растворителей) с последующим добавлением 6 и подходящего основания получают спустя 1-24 ч промежуточный 4-хлорпиримидин (8) с высокими выходами. Примеры инертных растворителей включают THF (тетрагидрофуран), 1,4-диоксан, н-BuOH, изо-РгОН, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, но этим не ограничиваются. Примеры подходящих используемых оснований могут включать (1) не-нуклеофильные органические основания, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, (2) неорганические основания, такие как карбонат калия или карбонат цезия, или (3) связанные со смолой основания, такие как MP-карбонат, но этим не ограничиваться.
Примеры кислот Льюиса включают галогенидные соли магния, меди, цинка, олова или титана, но этим не ограничиваются. В следующей далее реакции промежуточное соединение 8 приводят во взаимодействие с амином формулы 9 либо в
отсутствие, либо в присутствии инертного растворителя (или смеси растворителей) при температурах в диапазоне 0-150°С с получением соединений формулы 1. Эта реакция возможно может протекать в присутствии подходящего основания. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают THF, 1,4-диоксан, DMF (N,N-диметилформамид), N-метил-пирролидинон, ЕЮН, н-BuOH, изо-PrOH, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, DMSO или ацетонитрил, но этим не ограничиваются. Подходящими основаниями являются перечисленные выше основания.
Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены посредством процедур синтеза в другие соединения по изобретению с использованием методик, известных специалистам в данной области. Просто в целях иллюстрации и без ограничения такие способы включают:
а) удаление защитной группы способами, изложенными в Т. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991; например, удаление защитной группы ВОС с использованием источника кислоты, такой как НС1 или трифторуксусная кислота.
б) замену уходящей группы (галогенид, мезилат, тозилат и так далее) такими функциональными группами, как группы первичного или вторичного амина, тиола или спирта, но этим не ограничиваясь, с образованием вторичного или третичного амина, простого тиоэфира или простого эфира, соответственно.
в) обработку фенилкарбаматов (или замещенных фенилкарбаматов) первичными или вторичными аминами с образованием соответствующих мочевин, как в Thavonekham, В. et al. Synthesis (1997), 10, p. 1189;
г) восстановление пропаргиловых или гомопропаргиловых спиртов или N-BOC-защищенных первичных аминов до соответствующих Е-аллиловых или Е-гомоаллиловых производных путем обработки бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия (Red-Al), как в Denmark, S. Е.; Jones, Т. К. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 или van Benthem, R. А. Т. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994) 368-370;
д) восстановление алкинов до соответствующих Z-алкеновых производных путем обработки газообразным водородом и Pd-катализатором, как в Tomassy, В. et al. Synth. Commun. (1998) 28, p. 1201;
е) обработку первичных и вторичных аминов изоцианатом, хлорангидридом кислоты (или другим активированным производным карбоновой кислоты), алкил/арил-хлорформиатом или сульфонилхлоридом с получением соответствующих мочевины, амида, карбамата или сульфонамида;
ж) восстановительное аминирование первичного или вторичного амина с использованием альдегида или кетона и соответствующего восстанавливающего реагента;
з) обработку спиртов изоцианатом, хлорангидридом кислоты (или другим активированным производным карбоновой кислоты), алкил/арил-хлорформиатом или сульфонилхлоридом с получением соответствующих карбамата, сложного эфира, карбоната или сложного эфира сульфоновой кислоты.
Амины формулы 9 могут быть закуплены и непосредственно использованы или, альтернативно, получены специалистом в данной области с использованием обычных химических превращений. Например, арилалкиламины или гетероарилалкиламины могут быть получены из соответствующего нитрила посредством каталитического гидрирования с использованием таких катализаторов, как PdVC или никель Ренея, или посредством восстановления алюмогидридом лития (смотри Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
CH3 NH2
SO2CH3
H2/Pd на углероде
1 J
\^ Инертный растворитель
Исходные материалы - нитрилы - могут быть либо закуплены, либо получены из соответствующего арил/гетероарил-бромида, -иодида или трифлата и Zn(CN)2 с использованием условий Pd-сочетания, которые можно найти в Tschaen, D. М., et al. Synthetic Communications (1994) 24, 6, pp. 887-890.
Br^ ^ ^S02CH3 Zn(CN)2/Pd NC^^^S02CH3
Инертный растворитель
Альтернативно, бензиламины или гетероарилметиламины могут быть получены путем взаимодействия соответствующего арилалкил- или гетероарилалкил-галогенида и калиевой соли (BOC)2NH (ссылка) и последующего удаления групп ВОС с помощью кислоты.
Вос\ ,,Вос N
Вос^ /Вое N
Основание
02N' Инертный растворитель 02N'
Амины, защищенные формы аминов, предшественники аминов и предшественники защищенных форм аминов формулы 9 могут быть получены путем
CI Вое. Вое
Т Воск /Вое V
^^/Ч^^Нз yi Основание
02N Инертный растворитель 02N'
Амины, защищенные формы аминов, предшественники аминов и
предшественники защищенных форм аминов формулы 9 могут быть получены путем
объединения соответствующего алкина или алкенилстаннана, алкенилборана,
алкенилбороновой кислоты, боронового сложного эфира с соответствующим арил- или
гетероарил-бромидом, -иодидом или трифлатом с использованием условий Pd-
сочетания, которые можно найти в Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley
and Sons, 1999 и приведенных там ссылках.
Вос\ л Вое
1 Bn Pd
Инертный растворитель \^
Соответствующим образом защищенные амины формулы 9 можно превратить в другие амины формулы 9 согласно способам, известным специалистам в данной области техники, как например:
(а) окисление простого тиоэфира до сульфоксида или сульфона: Вое Вое
/СН3 МСРВА
СН3 Инертный растворитель
МСРВА - м-хлорпероксибензойная кислота
(б) N-алкилирование сульфанилида, которое может быть достигнуто в условиях с использованием фазового переноса, описанных в Brehme, R. "Synthesis" (1976), pp. 113-114:
Nr . ы \^ NaOH/PTC NC ^ N
SO2CH3 _^ Y so?H3
Инертный растворитель
но этим не ограничиваясь.
Как очевидно специалистам в данной области, химическую трансформацию с целью превращения арил-галогенида или трифлата либо гетероарил-галогенида или трифлата в ароматический или гетероароматический амин можно осуществить, используя условия, не так давно приведенные в литературе, смотри Hartwig, J. F., "Angew. Chem. Int. Ed." (1998) 37, pp. 2046-2067; Wolfe, J. P., Wagaw, S., Marcoux, J. F., Buchwald, S.L., "Acc. Chem. Res." (1998) 31, pp. 805-818; Wolfe, J. P., Buchwald, S.L., "J. Org. Chem." (2000) 65, pp. 1144-1157; Muci, A. R., Buchwald, S. L., "Topics in Current Chemistry" (2002) pp. 131-209 и приведенных там ссылках. Кроме того, как очевидно специалистам в данной области, эти же химические превращения, то есть реакции арил- или гетероарил-аминирования, могут быть альтернативно осуществлены с использованием нитрильных предшественников (или первичных амидов) с получением аминов формулы 5 после восстановления нитрилов (или амидов). Защищенные амины формулы 5 далее можно превратить в другие амины формулы 5 согласно способам, известным специалистам в данной области.
Активность in vitro соединений формулы 1 можно определить согласно следующей далее процедуре. Более конкретно, в следующем далее анализе предложен метод определения способности соединений формулы 1 ингибировать тирозинкиназную активность каталитической конструкции FAK(410-689). Данный анализ представляет собой основанный на ELISA (твердофазный иммунофкрментный анализ) формат, в котором измеряют ингибирование фосфорилирования поли-Glu-Tyr под действием FAK(410-689).
Протокол анализа состоит из трех частей:
I. Очистка и отщепление His-FAK(410-689).
II. Активация FAK410-689 (также известно как FAKcd).
III. ELISA киназы FAKcd. Материалы:
- Ni-NTA-агароза (Qiagen);
- колонка ХК-16 (Amersham-Pharmacia);
- 300 мМ имидазол;
- препаративная колонка Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.);
- антитело: анти-фосфотирозин HRP-конъюгированное Ру20 (Transduction labs);
- FAKcd: очищенная и активированная в лаборатории;
- ТМВ (тетраметилбензидин)-пероксидазный субстрат для микролунок (Oncogene Research Products, № CL07);
- BSA (бычий сывороточный альбумин): Sigma, № А3294;
- Tween-20: Sigma, № PI379;
- DMSO (диметисульфоксид): Sigma, № D-5879;
- D-PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор): Gibco, № 14190037.
Реагенты для очистки:
- буфер А: 50 мМ HEPES, рН 7,0,
500 мМ NaCl;
0,1 мМ ТСЕР (трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид), Сотр1е1е(tm)-таблетки, содержащие полную смесь ингибиторов протеаз (Roche);
- буфер В: 25 мМ HEPES, рН 7,0,
400 мМ NaCl, 0,1 мМ ТСЕР;
- буфер С: 10 мМ HEPES, рН 7,5,
200 мМ сульфат аммония, 0,1 мМ ТСЕР. Реагенты для активации
- FAK(410-689): 3 пробирки замороженных аликвот по 150 мкл/пробирка, в сумме 450 мкл с концентрацией 1,48 мг/мл (660 мкг);
- His-Src(249-524): концентрированный раствор -0,74 мг/мл в 10 мМ HEPES, 200 мМ (NH4)2S04;
- буфер для Src-реакции (Upstate Biotech):
100мМТрис-НС1,рН7,2,
125MMMgCl2,
25 мМ МпС12,
2 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 250 MKMNa3V04,
2 мМ DTT (дитиотреитол);
- смесь Мп2+/АТФ (Upstate Biotech):
75 мМ МпС12, 500 мкМ АТФ,
20 мМ MOPS (3-морфолинопропансульфоновая кислота), рН 7,2,
1 мМ Na3 V04,
25 мМ р-глицерофосфат,
5 мМ EGTA,
1 MMDTT;
- АТФ: 150 мМ концентрированный раствор;
- MgCl2: 1М концентрированный раствор;
- DTT: 1М концентрированный раствор. Реагенты для ELISA киназы FAKcd
- буфер для фосфорилирования:
50 мМ HEPES, рН 7,5, 125 мМ NaCl, 48 мМ MgCl2;
- буфер для промывки: TBS + 0,1% Tween-20;
- блокирующий буфер:
забуференный Трисом физиологический раствор (TBS), 3%-ный BSA,
0,05%-ный Tween-20, отфильтрованный;
- буфер для покрытия планшетов:
50 мг/мл поли-Glu-Tyr (Sigma, № Р0275) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (DPBS);
- АТФ: ОДМ АТФ в Н20 или HEPES, рН 7.
Примечание относительно буфера для анализов с использованием АТФ: готовить в виде 75 мкМ АТФ в PBS с тем, чтобы 80 мкл в 120 мкл реакционного объема давали конечную концентрацию АТФ = 50 мкМ. I. Очистка His-FAKcd(410-689)
1. Ресуспендировать 130 г пасты бакуловирусных клеток, содержащих сверхэкспрессированный рекомбинантный белок His-FAKcd410-689, в 3 объемах (400 мл) буфера А.
2. Осуществить лизис клеток за один прогон на микрофлюидизаторе.
3. Удалить клеточные остатки центрифугированием при 4°С в течение 35 минут при 14000 об/мин на роторе Sorval SLA-1500.
4. Перенести супернатант в чистую пробирку и добавить 6,0 мл Ni-NTA-агарозы (Qiagen).
5. Инкубировать суспензию при слабом покачивании при 4°С в течение 1
часа.
6. Центрифугировать суспензию при 700 х g на поворотном лопастном роторе.
7. Отделить и отбросить супернатант и ресуспендировать агарозные гранулы в 20,0 мл буфера А.
8. Перенести гранулы в колонку ХК-16 (Amersham-Pharmacia), соединенную с FPLC(tm).
9. Промыть агарозные гранулы буфером А в объеме 5 объемов колонки и элюировать колонку ступенчатым градиентом буфера А, содержащего 300 мМ имидизол.
10. Произвести смену буфера в элюированных фракциях на буфер В.
11. После смены буфера объединить фракции и добавить тромбин в отношении 1:300 (масс/масс.) и инкубировать в течение ночи при 13°С для удаления N-концевой His-метки (His-FAK410-689 FAK410-698 (иначе известно как FAKcd)).
12. Вновь добавить реакционную смесь в Ni-NTA-колонку, уравновешенную буфером А, и собрать полный объем протекания.
13. Провести концентрирование полного объема протекания, уменьшая объем до 1,7 мл, и нанести непосредственно на препаративную колонку Superdex 200 HiLoad 16/60, уравновешенную буфером С. Желаемый белок элюируется между 85 и 95 мл.
14. Отобрать аликвоту белка FAKcd и хранить в замороженном состоянии при -80°С.
II. Активация FAK
1. К 450 мкл FAK(410-689) в концентрации 1,48 мг/мл (660 мкг) добавить следующее:
30 мкл His-Src(249-524) в концентрации 0,037 мг/мл (1 мкМ); 30 мкл 7,5 мМ АТФ; 12 мкл 20 мМ MgCb;
10 мкл смеси Mrf /АТФ (UpState Biotech); 4 мкл 6,7 мМ DTT;
60 мкл буфера для Src-реакции (UpState Biotech).
2. Инкубировать реакционную смесь в течение по меньшей мере 3 часов при комнатной температуре.
В момент времени to почти вся FAK(410-689) однократно фосфорилирована. Второе фосфорилирование происходит медленно. В момент времени tno (t = 120 минут) добавить 10 мкл 150 мМ АТФ.
То = (старт) 90% однократно фосфорилированной FAK(410-689) (1 РО4);
Т43 = (43 мин) 65% однократно фосфорилированной (1 РО4), 35% дважды фосфорилированной (2 РО4);
Т90 = (90 мин) 45% 1 Р04,55% 2 Р04;
Т150 = 15% 1 Р04, 85% 2 Р04;
Т210 = <10% 1 Р04, > 90% 2 Р04 в обессоленном образце.
3. Добавить по 180 мкл аликвот обессоленного материала на центрифужную Ni-NTA-колонку и инкубировать в центрифужной колонке.
4. Отцентрифугировать при 10000 об/мин (микроцентрифуга) в течение 5 мин в целью выделения и сбора полного объема протекания (активированная FAK(410-689)) и удаления His-Src (захваченного в колонке).
III. ELISA киназы FAKcd
1. Покрыть 96-луночные планшеты Nunc MaxiSorp поли-Glu-Tyr (pGT) по 10 мкг/лунка: приготовить pGT в концентрации 10 мкг/мл в PBS и внести аликвоты по 100 мкл/лунка. Инкубировать планшеты при 37°С в течение ночи, отобрать супернатант с использованием отсасывающего устройства, промыть планшеты 3 раза буфером для промывки и резко встряхнуть для того, чтобы осушить перед хранением при 4°С.
2. Приготовить концентрированные растворы соединений - 2,5 мМ в 100%-ном DMSO. Концентрированные растворы затем разбавить в 60 раз с получением конечной концентрации в 100%-ном DMSO и разбавить 1:5 в буфере для фосфорилирования киназы.
3. Приготовить 75 мкМ рабочий раствор АТФ в буфере для фосфорилирования киназы. Добавить по 80 мкл в каждую лунку для достижения конечной концентрации АТФ 50 мкМ.
4. Внести по 10 мкл разбавленных растворов соединений (полулогарифмические серийные разведения) в каждую лунку планшета для pGT-анализа, копируя каждое соединение три раза на одном и том же планшете.
5. Провести разбавление (на льду) белка FAKcd 1:1000 в буфере для фосфорилирования киназы. Распределить по 30 мкл на лунку.
6. Примечание: линейность и соответствующее разбавление должны быть определены предварительно для каждой партии белка. Выбранная концентрация фермента должно быть таковой, чтобы количественное выражение анализируемого сигнала (OD450) составляло приблизительно 0,8-1,0 и находилось в линейном диапазоне скорости реакции.
7. Приготовить оба контроля - не содержащий АТФ (фон), не содержащий соединение (сигнал).
8. (Фон) В лунки одного свободного ряда внести по 10 мкл разбавленных 1:5 растворов соединений в DMSO, по 80 мкл буфера для фосфорилирования (минус АТФ) и по 30 мкл раствора FAKcd.
9. (Сигнал) В контрольные лунки внести по 10 мкл разбавленного 1:5 DMSO (минус соединение) в буфере для фосфорилирования киназы, по 80 мкл 75 мкМ АТФ и по 30 мкл 1:1000 фермента FAKcd.
10. Инкубировать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут при слабом встряхивании на планшетном шейкере.
11. Остановить реакцию путем отсасывания реакционной смеси и промывания 3 раза буфером для промывки.
12. Разбавить антитело - фосфотирозин, конъюгированный с HRP (пероксидаза хрена) (pY20HRP) до концентрации 0,250 мкг/мл (разбавленный 1:1000 концентрированный раствор) в блокирующем буфере. Внести по 100 мкл на лунку и инкубировать при встряхивании в течение 30 мин при К.Т.
13. Отобрать супернатант с использованием отсасывающего устройства и планшет промыть 3 раза буфером для промывки.
14. Добавить по 100 мкл на лунку ТМВ-раствора комнатной температуры для инициирования развития окраски. Развитие окраски останавливают спустя приблизительно 15-30 с путем добавления по 100 мкл 0,09М H2SO4 на лунку.
15. Сигнал количественно определяют путем измерения поглощения при 450 нм на микропланшетном ридере BioRad или микропланшетном ридере с возможностью прочтения OD450.
16. Ингибирование тирозинкиназной активности должно приводить к снижению сигнала поглощения. В типичном случае сигнал составляет 0,8-1,0 единиц OD. Величины представлены в виде IC50, концентрация в мкМ.
ELISA на основе клеток индуцибельной FAK: окончательный протокол Материалы
Планшеты с активно связывающими антикроличьими антителами козы (Reacti-Bind Goat Anti-Rabbit), 96-луночные (Pierce Product, № 15135ZZ; 115,00 долларов США).
Поликлональное антитело кролика на FAKpY397 (Biosource, № 44624; 315,00 долларов США).
ChromePure IgG кролика, полноразмерная молекула (Jackson Laboratories, № 001-000-003; 25 мг - 60 долларов США).
Мышиное моноклональное антитело UBI aFAK, клон 2А7 (Upstate, № 05-182; 289,00 долларов США).
Конъюгированный с пероксидазой аффинно очищенный антимышиный IgG козы (AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG) (Jackson Labs, № 115-035-146; 1,5 мл - 95 долларов США).
Суперблокирующий буфер (SuperBlock) TBS (Pierce Product, № 37535ZZ, 99 долларов США).
Бычий сывороточный альбумин (Sigma, № А-9647; 100 г - 117,95 долларов
США).
ТМВ-пероксидазный субстрат (Oncogene Research Products, № CL07, 100 мл -40,00 долларов США).
Na3V04 (ортованадат натрия) (Sigma, № S6508, 50 г - 43,95 долларов США).
МТТ (2,5-дифенилтетразолийбромид)-субстрат (Sigma, № М-2128, 500 мг - 25,95 долларов США).
Ростовая среда: DMEM+10% FBS, P/S, Glu, 750 мкг/мл зеоцина и 50 мкг/мл гигромицина (зеоцин InVitrogen, № R250-05, 725 долларов США и гигромикон InVitrogen, № R220-05, 150 долларов США)
Мифепристон (Mifepristone) InVitrogen, № HI 10-01,125 долларов США. Complete(tm)-таблетка ингибиторов протеаз, не содержащая EDTA, Boehringer Mannheim, № 1873580. FAK-протокол с использованием клеток для селективности киназа-зависимого
фосфоГАКУ397
Методика
Был разработан анализ индуцибельной FAK с использованием клеток в ELISA-формате для скрининга химического вещества с целью идентификации специфичных к тирозинкиназе ингибиторов. В анализе с использованием клеток эксплуатируется механизм GeneSwitch(tm)-CHCTeMbi (InVitrogen), касающийся экзогенной регуляции экспрессии и фосфорилирования FAK, и сайт киназа-зависимого автофосфорилирования по остатку Y397.
Ингибирование киназа-зависимого автофосфорилирования по Y397 приводит к снижению сигнала поглощения OD450. В типичном случае сигнал составляет от 0,9 до 1,5 единиц OD450 с фоном, попадающим в диапазон от 0,08 до 0,1 единиц OD450. Величины представлены в виде IC50, концентрация в мкМ.
В день 1: A431"FAKwt растят в матрасах Т175. В день перед проведением анализа FAK с использованием клеток рассеять А431*РАК\У1-клетки в ростовой среде в 96-луночные планшеты с U-образным дном. Оставить клетки прикрепляться при 37°С, 5%-ном СО2 в течение 6-8 часов перед индукцией FAK. Приготовить 10 мкМ концентрированный раствор мифепристона в 100%-ном этаноле. Этот концентрированный раствор затем разбавляют в 10 раз для получения конечной концентрации в ростовой среде. В каждую лунку внести по 10 мкл этого разведения (конечная концентрация мифепристона 0,1 нМ). Оставить клетки прикрепляться при 37°С, 5%-ном СОг в течение ночи (12-16 часов). Кроме того, приготовить контрольные лунки без индуцирования мифепристоном экспрессии и фосфорилирования FAK.
В день 2: покрыть планшет(ы) с антикроличьим антителом козы раствором (3,5 мкг/мл) фосфоспецифичного к FAKpY397 поликлонального антитела, приготовленного в суперблокирующем TBS-буфере, и оставить планшет(ы) встряхиваться на планшетном шейкере при комнатной температуре в течение 2 часов. Возможно, контрольные лунки могут быть покрыты раствором (3,5 мкг/мл) контрольного захватывающего антитела (полноразмерные молекулы IgG кролика), приготовленного в суперблокирующем TBS. Отмыть избыток антитела к FAKpY397 3 раза, используя буфер. Блокировать планшет(ы), покрытые aHTH-FAKpY397, добавляя в лунки по 200 мкл блокирующего буфера 3% BSA/0,5% Tween, в течение 1 часа при комнатной температуре на планшетном шейкере. Пока осуществляется блокирование планшета(ов), приготовить концентрированные растворы соединений 5 мМ в 100%-ном DMSO. Эти концентрированные растворы затем последовательно разбавляют в 100 раз
до получения конечной концентрации в 100%-ном DMSO. Сделать разведение 1:10, используя 100-кратный раствор в ростовой среде, и нанести по 10 мкл разведений соответствующих соединений в каждую лунку, содержащую либо FAK-индуцированные, либо неиндуцированные контрольные А431-клетки, на 30 минут при 37°С, 5%-ном СОг. Приготовить лизирующий RIPA-буфер (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1% NP-40, 0,25% Na-дезоксихолата, 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 1 мМ Na3V04, 1 мМ NaF и одна Сотр1е1е(tm)-таблетка ингибиторов протеаз, не содержащая EDTA, на 50 мл раствора). В конце 30-минутной обработки соединением провести 3-кратную отмывку соединения, используя TBS-T-буфер для промывки. Провести лизис клеток с использованием RIPA-буфера 100 мкл/лунка.
С покрытого планшета удалить блокирующий буфер и промыть 3 раза, используя TBS-T-буфер для промывки. Используя 96-луночный автоматический микродозатор, перенести по 100 мкл целого клеточного лизата (со стадии 6) на покрытый(е) анти-кроличьим FAKpY397 козы планшет(ы) для захвата белков фосфорAKY397. Встряхивать при комнатной температуре в течение 2 часов. Отмыть несвязавшиеся белки 3 раза, используя TBS-T-буфер для промывки. Приготовить антитело для детектирования UBI aFAK в концентрации 0,5 мкг/мл (разбавление 1:2000) в блокирующем буфере 3% BSA/0,5% Tween. Внести по 100 мкл раствора UBI aFAK на лунку и встряхивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Отмыть избыток UBI-aFAK-антитела 3 раза, используя TBS-T-буфер для промывки. Приготовить вторичное антимышиное конъюгированное с пероксидазой (анти-2МРЖР) антитело в концентрации 0,08 мкг/мл (разбавление 1:5000). Внести по 100 мкл раствора aHTH-2MHRP на лунку и встряхивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Отмыть избыток aHTH-2MHRP антитела 3 раза, используя TBS-T-буфер для промывки. Добавить по 100 мкл на лунку ТМВ-субстратного раствора комнатной температуры для инициирования развития окраски. Остановить ТМВ-реакцию, используя 100 мкл на лунку ТМВ-стоп-раствора (0,09 М H2SO4) и произвести количественное определение сигнала путем измерения поглощения на 450 нм на микропланшетном ридере BioRad.
Дополнительные анализы FAK с использованием клеток включены тем самым посредством ссылки из Pfizer дела патентного поверенного № PC 11699 под названием "АНАЛИЗ ИНДУЦИБЕЛЬНОЙ КИНАЗЫ ФОКАЛЬНОЙ АДГЕЗИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЛЕТОК".
В предпочтительном воплощении соединения по настоящему изобретению имеют активность in vitro (IC50), определенную в анализе киназы, например таком, который изложен в данном описании изобретения, менее 500 нМ. Предпочтительно, чтобы соединения имели величину IC50 менее 25 нМ в этом анализе киназы, и более предпочтительно менее 10 нМ. В дополнительном предпочтительном воплощении соединения демонстрируют IC50 в анализе FAK с использованием клеток, например таком, который продемонстрирован в данном описании изобретения, менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 100 нМ и наиболее предпочтительно менее 25 нМ.
Кроме того, следующий(е) далее анализ(ы) можно использовать для оценки способности соединения по настоящему изобретению ингибировать остеопороз и/или потерю костной массы, как описано выше.
(1) Влияние тестируемого соединения на массу тела, состав тела и плотность кости у старой интактной и овариэктомизированной самки крысы
Этот анализ можно использовать для изучения влияний тестируемого соединения в модели старых интактных и овариэктомизированных (OVX) самок крыс.
Протокол исследования
Самкам крыс Sprague-Dawley в возрасте 18 месяцев симулируют или делают операцию по удалению яичников (овариэктомию) (OVX), в то же время группу крыс подвергают аутопсии в день 0, и она служит в качестве базового контроля. Через одни сутки после операции крыс обрабатывают либо разбавителем, либо тестируемым соединением. Разбавитель или тестируемое соединение вводят дважды в неделю (во вторник и в пятницу) путем подкожной (s.c.) инъекции, при этом тестируемое соединение вводят в средней дозе 10 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки (10 мг/кг/сутки).
Все крысы получают подкожную инъекцию кальцеина (Sigma, St. Louis, МО) в дозе 10 мг/кг для флуоресцентного мечения кости за 2 и 12 суток перед аутопсией. В день аутопсии всех крыс, находящихся под кетамин/ксилазиновой анестезией, взвешивают и подвергают измерению посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA) с программным обеспечением для сканирования всего тела крысы (Rat Whole Body Scan software) для определения мышечной и жировой массы тела. Крыс умерщвляют, затем проводят вскрытие и берут кровь сердечной пункцией. Дистальный бедренный метафиз и диафиз бедренных костей от каждой крысы анализируют посредством периферической
количественной компьютерной томографии (pQCT) и определяют объемные суммарные, трабекулярные и кортикальные содержания минералов и плотность кости.
Анализ с использованием периферической количественной компьютерной томографии (рОСТ): извлеченные бедренные кости сканируют на устройстве для рентгеновской pQCT (Stratec ХСТ Research М, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI) с программным обеспечением версии 5.40. Поперечный срез толщиной 1 миллиметр (мм) метафиза бедренной кости берут на расстоянии 5,0 мм (проксимальный метафиз бедренной кости, первичный сайт губчатой кости) и 13 мм (диафиз бедренных костей, сайт кортикальной кости) проксимально от дистального конца с размером элемента трехмерного изображения 0,10 мм. Определяют кортикальную кость и анализируют, используя контурный режим 2 и кортикальный режим 4. Внешнюю пороговую величину, установленную на 340 мг/см3, используют для дифференциации кортикальной оболочки от мягкой ткани, а внутреннюю пороговую величину 529 мг/см - для дифференциации кортикальной кости вдоль эндокортикальной поверхности. Трабекулярную кость определяют, используя послойный режим 4 с пороговой величиной 655 мг/см3 для дифференциации (суб)кортикальной кости от губчатой. Для того, чтобы удостовериться, что (суб)кортикальная кость исключается из анализа, используют дополнительный концентрический слой, составляющий 1% выявленной губчатой кости. Объемные содержание, плотность и площадь определяют для трабекулярной и кортикальной кости (Jamsa Т. et al., Bone 23: 155-161, 1998; Ке, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16: 765-773, 2001).
Вагинальная гистология: вагинальную ткань фиксируют и заключают в парафин. Нарезают срезы по пять микрон и окрашивают алциановым голубым красителем. Проводят гистологическое исследование эпителиального слоя вагинальной полости и мукополисахарида (секретеру емые клетки).
Экспериментальными группами для проведения этого протокола являются следующие:
Группа I: Фоновые контроли.
Группа II: Симуляция + растворитель.
Группа III: OVX + растворитель.
Группа IV: OVX + тестируемое соединение в дозе 10 мг/кг/сутки (в растворителе).
(2) Анализы на заживление переломов
(а) Анализ влияния системного введения на заживление переломов Техника перелома: крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 3 месяцев анестезируют кетамином. На переднемедиальной стороне проксимальной части правой болынеберцовой кости или бедренной кости делают надрез 1 см. Далее описывается хирургическая техника на болынеберцовой кости. Осуществляют разрез через кость и высверливают отверстие диаметром 1 мм на глубину 4 мм проксимально к дистальной стороне бугристости болыпеберцовой кости и на 2 мм медиально по отношению к переднему гребню. Интрамедуллярное соединение выполняют с помощью 0,8 мм штифта из нержавеющей стали (максимальная нагрузка 36,3 Н, максимальная жесткость 61,8 Н/мм; протестировано в тех же условиях, что и кости). Никакого рассверливания костно-мозговой полости не делают. С помощью специально разработанных регулируемых щипцов с тупыми зажимами путем изгиба в трех точках выполняют стандартизированный закрытый перелом на 2 мм выше места соединения болынеберцовой и малоберцовой костей. Принимают меры предосторожности для того, чтобы свести к минимуму повреждение мягких тканей и не сместить перелом. Кожу зашивают швами из нейлоновой нити. Операцию проводят в стерильных условиях. Сразу после осуществления соединения делают рентгенограммы всех переломов и крыс с переломами вне указанной диафизарной области или со смещенными штырями исключают. Оставшихся животных случайным образом разделяют на следующие группы по 10-12 животных в каждой подгруппе на временную точку для тестирования времени заживления переломов. В течение 10, 20, 40 и 80 дней первой группе посредством зонда вводят растворитель (вода : 100%-ный этанол = 95 : 5) по 1 мл на крысу, в то время как другим ежедневно посредством зонда вводят тестируемое соединение от 0,01 до 100 мг/кг/сутки (1 мл/крыса).
На 10, 20, 40 и 80-й день 10-12 крыс из каждой группы анестезируют кетамином и умерщвляют путем обескровливания. Большую и малую берцовые кости извлекают путем иссечения и всю мягкую ткань удаляют. Кости от 5-6 крыс из каждой группы хранят в 70%-ном этаноле для гистологического анализа, а кости других 5-6 крыс из каждой группы хранят в забуференном растворе Рингера (+4°С, рН 7,4) для получения рентгенограмм и проведения биомеханического тестирования.
Гистологический анализ: методы гистологического анализа сломанной кости опубликованы ранее в Mosekilde and Bak. The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993. Кратко: область перелома
выпиливают на расстоянии 8 мм с каждой стороны от линии перелома, погружают, не декальцинируя, в метилметакрилат и вырезают фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме Reichert-Jung Polycut. Окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Masson-Trichrome) среднефронтальные срезы (включая и болыпеберцовую кость, и малоберцовую кость) используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без него. Срезы, окрашенные красителем Сириус (Sirius) красным, используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации волокнистой кости и слоистой кости в месте перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома, измеряемого как кратчайшее расстояние между кортикальными костными концами в переломе, (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли, (3) общего объема области костной мозоли, (4) костной ткани в области ткани внутри костной мозоли, (5) волокнистой ткани в костной мозоли и (6) хрящевой области в костной мозоли.
Биомеханический анализ: методы биомеханического анализа опубликованы ранее в Bak and Andreassen. The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292-297, 1989. Кратко: до проведения биомеханического анализа делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют путем процедуры деструктивного изгиба в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, жесткость, усилие при максимальной нагрузке, деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение. (б) Анализ влияния местного введения на заживление переломов Техника перелома: в исследовании используют женские или мужские особи гончих собак в возрасте приблизительно 2 года под анестезией. Поперечные радиальные переломы производят посредством медленной непрерывной нагрузки путем изгиба в трех точках, как описано Lenehan и др. (Lenehan, Т. М.; Balligand, М.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop. Res. 3: 499-507, 1985). Для того, чтобы убедиться в полноте анатомического разрушения кости, через область перелома протягивают проволоку. После этого осуществляют локальную доставку агонистов простагландинов к области перелома достигается путем медленного высвобождения соединения, доставляемого в виде гранул с медленным высвобождением, или путем введения соединений в подходящей лекарственной форме, такой как раствор или суспензия смазывающего геля, в течение 10, 15 или 20 недель.
Гистологический анализ: методы гистологического анализа сломанной кости опубликованы ранее Peter и др. (Peter, СР.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, М. Т.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996) и Mosekilde и Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). Кратко: после умерщвления область перелома выпиливают на расстоянии 3 см с каждой стороны от линии перелома, погружают, не декальцинируя, в метилметакрилат и вырезают фронтальные срезы толщиной 8 мкм на микротоме Reichert-Jung Polycut. Окрашенные с помощью трихромового красителя Массона (Masson-Trichrome) среднефронтальные срезы (включая и болыпеберцовую кость, и малоберцовую кость) используют для визуализации клеточного и тканевого ответа на заживление перелома с лечением и без него. Срезы, окрашенные красителем Сириус (Sirius) красным, используют для демонстрации особенностей структуры костной мозоли и для дифференциации волокнистой кости и слоистой кости в области перелома. Выполняют следующие измерения: (1) интервала перелома, измеряемого как кратчайшее расстояние между кортикальными костными концами в переломе, (2) длины костной мозоли и диаметра костной мозоли, (3) общего объема области костной мозоли, (4) костной ткани в области ткани внутри костной мозоли, (5) волокнистой ткани в костной мозоли и (6) хрящевой области в костной мозоли.
Биомеханический анализ: методы биомеханического анализа опубликованы ранее Bak и Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif. Tissue Int. 45: 292-297, 1989) и Peter и др. (Peter, СР.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. Т.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing and Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14: 74-70, 1996). Кратко: до проведения биомеханического анализа делают рентгенограммы всех переломов. Механические свойства заживающих переломов анализируют путем процедуры деструктивного изгиба в трех или четырех точках. Определяют максимальную нагрузку, жесткость, усилие при максимальной нагрузке, деформацию при максимальной нагрузке и максимальное напряжение.
Введение соединений по настоящему изобретению (далее "активное(ые) соединение(я)") может быть осуществлено любым способом, позволяющим осуществлять доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе
внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, серьезности расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения назначающего лекарство врача. Тем не менее, эффективная дозировка лежит в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в разовой или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировок меньше низшего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточны, в то время как в других случаях могут быть применены более высокие дозы, которые не вызывут никакого вредного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения в течение всего дня.
Активное соединение может быть применено в виде монотерапии, или терапия может вовлекать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например вещества, выбранные из, например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозин-арабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на Европейский патент № 239362, такого как 7^-(5-[//-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Лг-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Nolvadex(tm) (тамоксифен), или, например антиандрогенов, таких как Casodex(tm) (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)-пропионанилид). Такое комбинированное лечение может быть осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может быть, например в форме, подходящей для перорального введения - в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиций с непрерывным высвобождением, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции - в
виде стерильных раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения - в виде мази или крема; либо для ректального введения - в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, подходящих для разового введения точно определенных дозировок. Фармацевтическая композиция будет содержать традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение к этому она может содержать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании могут быть подходящим образом забуферены.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. При желании фармацевтические композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие, эксципиенты и тому подобное. Так, таблетки для перорального введения, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. К тому же, зачастую очень полезными для таблетирования оказываются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Кроме того, твердые композиции подобного типа могут быть использованы в желатиновых мягких и твердых капсулах. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть скомбинировано с разнообразными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области техники. Смотри, например Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
100
Примеры и Подготовительные примеры, предлагаемые ниже, дополнительно иллюстрируют и демонстрируют конкретные соединения по настоящему изобретению и способы получения таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих далее Примеров и Подготовительных примеров. В следующих далее Примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси. Такие же молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Там, где в приведенных ниже Подготовительных примерах и Примерах имеется ссылка на ВЭЖ хроматографию, используемые общие условия, если не указано иначе, будут следующими. Используемой колонкой является ZORBAX(tm) RXC18 -колонка (производимая Hewlett Packard) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Образцы исследуют в системе Hewlett Packard-1100. Используют метод с градиентом растворителя от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2 М) до 100-процентного ацетонитрила в течение 10 минут. Затем эту систему подвергают циклу промывки с использованием 100-процентного ацетонитрила в течение 1,5 минут и затем 100-процентного буферного раствора в течение 3 минут. Скорость протекания в течение этого периода постоянна и равна 3 мл/минуту.
Примеры
Общие способы
Получение 5-нитро-оксиндола
К раствору оксиндола (26 г) в 100 мл концентрированной серной кислоты при -15°С по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (8,4 мл). Особое внимание отдавали поддержанию температуры реакции при -15°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем выливали в ледяную воду. Образовывался желтый осадок, который выделяли фильтрованием с получением 34 граммов (98%) 5-нитро-оксиндола.
Получение 5-амино-оксиндола (2)
К раствору 5-нитро-оксиндола (25 г) в 120 мл диметилацетамида в колбе Парра (Parr) добавляли 10%-ньгй Pd/C (0,5 г). Смесь гидрировали (40 ф/кв. дюйм (276 кПа) Н2) в течение 16 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат разбавляли эфиром (2 л) с получением 5-амино-оксиндола (10,5 г; 50%).
101
Получение 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (3)
5-Трифторметилурацил (250 г; 1,39 моль) и оксихлорид фосфора (655 мл; 6,94 моль, 5 экв.) загружали в 4-горлую колбу емкостью 3 л, оборудованную механической мешалкой, парциальным конденсатором горячего орошения, капельной воронкой и внутренней термопарой. Содержимое поддерживали в атмосфере азота по мере того, как к взвеси добавляли концентрированную фосфорную кислоту (85 масс.%; 9,5 мл; 0,1 экв.) в виде одной порции, что приводило к умеренному повышению температуры. Затем по каплям в течение 15 минут добавляли диизопропилэтиламин (245 мл; 1,39 моль, 1 экв.) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции достигала 85-90°С в конце добавления. В конце добавления амина реакционная смесь представляла собой гомогенный раствор светло-оранжевой окраски. Начинали нагревание и оранжевый раствор поддерживали при 100°С в течение 20 часов, по окончании этого времени ВЭЖХ-анализ реакционной смеси показал, что исходный материал был израсходован. Внешнее нагревание удаляли, содержимое колбы охлаждали до 40°С и затем по каплям добавляли к охлажденной смеси 3 н. НС1 (5 л, 10 экв.) и диэтилового эфира (2 л), поддерживая температуру точки гашения 10-15°С. Слои разделяли и водный слой один раз экстрагировали эфиром (1 л). Объединенные органические слои объединяли, промывали водой до тех пор, пока промывки не становились нейтральными (5 промывок х 1,5 л), сушили с использованием MgS04 и концентрировали с получением 288 г (95%-ный выход) светлого желто-оранжевого масла 96%-ной чистоты (ВЭЖХ). Этот материал можно дополнительно очистить дистилляцией (т.кип. 109°С при 79 мм Hg (10,5 кПа)).
Получение_5-(4-хлор-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-
индол-2-она (4)
К раствору 5-трифторметил-2,4-дихлорпиримидина (214,8 г; 0,921 моль) в смеси 1:1 DCE/mpem-BuOH (1,240 л) добавляли 1М раствор хлорида цинка в эфире (1 экв.; 0,921 л). Через 0,5 часа добавляли 5-амино-оксиндол (124 г; 0,837 моль), затем триэтиламин (129,4 мл; 0,921 моль), поддерживая температуру при 25°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали и продукт получали растиранием из метанола в виде твердого вещества желтого цвета (224,3 г; 82%). *Н ЯМР (DMSO-de, 400 МГц) 8 3.29 (s, 2Н), 6.76 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7.39 (d, J = 8,3 Гц), 7.51 (br s, 1Н), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). 13C ЯМР (DMSO-de, 100 МГц) 5 177.0,161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8,126.9,123.7 (q,
102
J = 268 Гц), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J = 32 Гц), 109.6, 36.7; ВЭЖХ, время удерживания: 5,759 мин. LRMS (спектроскопия ядерного магнитного резонанса) (М+) 329,1; 331,1.
Пример 1
5-|"4-(R-1 -Фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-
индол-2-он
К раствору 1:1 DCE/mpem-BuOH (отношение 1:1, 4 мл) и 5-(4-хлор-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она (0,15 г; 0,456 ммоль) добавляли (К)(+)-альфа-фенетиламин (0,071 мл; 0,547 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,081 мл; 0,456 ммоль). Полученный раствор перемешивали в атмосфере азота и нагревали до 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли примерно 10 мл смеси 1:1 дихлорметана и метанола с последующим добавлением 0,5 г MP-карбоната. Полученную смесь перемешивали, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (соотношение 97:2,8:0,3 для смеси хлороформ/метанол/концентрированный гидроксид аммония). Желаемые указанные в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета (0,021 г; 11%). ВЭЖХ, время удерживания: 6,46 мин. LRMS (М+) 413,4.
Следующие далее соединения по изобретению получали путем нагревания хлорпиримидина (4) с соответствующим амином, как в Примере 1. Используемые в этих реакциях амины либо получали из коммерческих источников и использовали по мере получения или, альтернативно, их получали в соответствии с общими способами синтеза для аминов, известными специалистам в данной области. Если не отмечено иначе, соединения, имеющие хиральные центры, получали в виде рацемических смесей.
103
Таблица 1
Соединения, полученные согласно способу Примера 1
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
Н-(1-Метил-1-фенил-этил)-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -бензол сульфонамид
6,46
597,5
3-{[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-
трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
бензолсульфонамид
4,87
479,1
5-{4-[3-(Трифтор-метансульфонил)-бензиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
6,35
532,1
5- {4- [(Пиперидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
3,74
407,3
5-{4-[(1-Метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,21
485,2
К-(3-{[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид
5,22
493,3
3-Оксо-3-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1 -ил)-пропионитрил
4,92
474,3
5-{4-[3-( 1,1 -Диоксо-1N -изотиазолидин-2-ил)-
пропиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-
дигидро-индол-2-он
4,89
471,1
5-[4-(2-Метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,53
380,3
5-{4-[(1-Метансульфонил-пиперидин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,17
485,3
Н-{2-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамид
4,38
431,2
М-{4-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -бутил} -метансульфонамид
4,78
459,3
5 - {4- [(1 -Метансульфонил-пиперидин-4-илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,22
485,3
N-MeTM-N- {2- [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
метансульфонамид
4,81
445,1
3 - {[2-(2-Оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил } -фениловый эфир метансульфоновой кислоты
5,67
494,1
104
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
К-{3-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамид
4,58
445,1
5 - {4- [(4-Метансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
4,87
487,2
И-(4-Фтор-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
5,29
511,1
5-{4-[(5-Оксо-морфолин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,12
423,3
Н-(4-Метокси-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-метансульфонамид
5,38
523,2
Ы-(4-Метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
5,30
507,2
5- [4-(3 -Метансульфонилметил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,14
492,2
5-{4-[(4-Трифторацетил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,64
505,1
5- {4-[( 1 -Метансульфонил-азетидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,76
457,2
Н-Метил-К-(4-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -фенил)-метансульфонамид
6,66
521,3
5 - {4- [(1 -Метансульфонил-пирролидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
4,97
471,2
N-Meran-N- {3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
метансульфонамид
5,02
459,2
5-{4-[2-(1-Метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигадро-индол-
2-он
5,71
499,4
5- {4- [(4-Метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,68
479,1
wpem-Бутиловый эфир {2,2-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил } -карбаминовой кислоты
7,01
495,0
105
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5 - [4-(3 -Изопропокси-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,27
410,4
5 - {4- [(1 -Метил-пиперидин-3 -илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
3,71
421,0
5-{4-[(Тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,16
408,3
5-[4-(2-Этил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,95
394,3
5-{4-[(Тетращцро-фуран-211-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,30
394,3
5- {4-[(Тетрагидро-фуран-28-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигадро-индол-2-он
5,30
394,3
5- { 4- [(5 -Метил-фуран-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,98
404,2
5-{4-[(1-Метансульфонил-пирролидин-2-илметил)-амино]-
5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-
индол-2-он
5,08
471,3
5 - {4- [(Адамантан-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
7,89
458,3
5-{4-[(Адамантан-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
5,20
473,3
5-[4-(2-Метокси-2-метил-пропил амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,87
396,3
5-{4-[(эндо-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
6,74
416,3
Диметиловый эфир (3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-бензил)-фосфоновой кислоты
5,03
522,2
5-[4-(3-Метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,87
380,2
5- {4- [(2-Гидрокси-циклогексилметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино } -1,3 -дигадро-индол-2-он
6,66
422,2
N-(4-MeTOKCH-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-М-метил-метансульфонамид
5,69
537,2
5-{4-[(4-Этансульфонил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,11
501,3
106
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5-(4- {[4-(Пропан-2-сульфонил)-морфолин-2-илметил]-
амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-
дигидро-индол-2-он
5,35
515,2
5-{4-[(4-Ацетил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,43
451,2
5 - {4- [(4-Пропионил-морфолин-2-ил метил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,74
465,2
5-(4- {[4-(2,2-Диметил-пропионил)-морфолин-2-илметил]-
амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-
дигидро-индол-2-он
5,43
493,2
Метиловый эфир 2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-морфолин-4-карбоновой кислоты
5,04
467,2
5-{4-[(4-Метоксиацетил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,44
481,2
5 - [4-(3-Этансульфонил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,36
492,3
5-{4-[(4-Метансульфонил-морфолин-2К-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,84
487,3
5-{4-[(4-Метансульфонил-морфолин-28-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,86
487,3
5-{4-[(Пиримидин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-он
4,53
402,3
5-{4-[(Пиразин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,42
402,1
N-(4-OTop-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-
метил-метансульфонамид
5,55
523,3
5-{4-[(1-Метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
5,17
485,3
5-{4-[(4-Изобутирил-морфолин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,03
479,2
5- [4-(3,3 - Диметил-2-оксо-бутиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,00
408,2
5 - [4-( 1,2-Диметил-пропи л амино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-ил амино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,65
380,3
5-[4-(2-Метокси-1 -метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
5,57
382,3
107
Название соединения
ВЭЖХ, время
удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5-{4-[2-(1,1 - Диоксо-1 Оь-изотиазолидин-2-ил)-этиламино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,59
457,3
5-[4-(3-Метиламино-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3 -дигидро-индол-2-он
3,47
381,3
5 - {4- [(Пиридин-3 -илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,62
401,3
5 - {4- [(6-Метансульфонил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
4,89
479,3
5-{4-[3-(1,1 - Диоксо-1,1,6-изотиазолидин-2-ил)-
бензиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-
дигидро-индол-2-он
5,45
519,2
5 - [4-( 1 К-Фенил-этиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,42
414,4
5-(4-Изопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
5,84
352,2
5-(4К-в/иор-Бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
6,22
366,2
5-(48-в/иор-Бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-ДИГидро-индол-2-он
6,23
366,2
5-[4-(2-Метиламино-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3 -дигидро-индол-2-он
3,29
367,3
5-[4-(18-Фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,42
414,3
5-{4-[(2-Метансульфонилметил-тиазол-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,72
499,3
5-(4-Пропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
5,91
352,2
5-[4-(2-Гидрокси-1 -метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,49
368,2
5-[4-( 1 -Гидроксиметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,85
382,2
5 - {4- [(5 -Метансульфонил-пиридин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,55
479,4
5 - {4- [(Пиридин-4-ил метил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
4,49
401,2
5 - [4-( 1,3 - Диметил-бутиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,99
394,3
И-Изопропил^- {3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -пропил} -метансульфонамид
5,12
487,3
108
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5 - [4-( 1S -Гидроксиметил-2-метил-пропиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,23
396,3
И-Циклогексил-М- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
метансульфонамид
6,24
527,2
5- [4-( 1,2,3,4-Тетрагидро-нафталин-1 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-он
440,4
7,17
5-{4-[(1-Метансульфонил-пирролидин-28-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
5,07
471,2
5-{4-[(3-Метил-тиофен-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
6,18
420,4
5- {4-[( 1 -Метансульфонил-пирролидин-ЗЯ-илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
4,95
471,2
5-[4-(2-Гидрокси-18-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,28
430,3
5-[4-(2-Гидрокси-18-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,49
368,3
5-[4-(1К-Гидроксиметал-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,85
382,2
5-[4-(1-Пиримидин-4-ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,84
416,3
5-[4-(1,1 -Диоксо-тетрагидро-1 -тиофен-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-он
4,67
426,3
5- {4- [(1 Н-Имидазол-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
3,27
390,3
5-[4-(2-Пиперидин-2-ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
3,79
421,4
5-[4-(Изобутил-метил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
6,82
380,3
М-Метил-М-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
5,49
507,4
N-3TM-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
5,67
521,3
5-[4-(2-Метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,47
478,2
М-Изопропил-М-(3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-метансульфонамид
5,81
535,3
109
Название соединения
ВЭЖХ, время
удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5 - {4- [(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н- [1,2'] бипиридинил-3 -илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
5,79
484,3
5- {4- [(1 -Пиримидин-2-ил-пиперидин-З -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
6,17
485,3
5- {4- [2R-( 1 -Метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,70
499,4
5-{4-[28-(1-Метансульфонил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-
5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-
индол-2-он
5,70
499,4
5-[4-(3-Метилсульфанил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,83
398,2
5 - [4-( 1 S-Гидроксиметил-З -метилсульфанил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,02
428,2
5-[4-(2-Гидрокси-1 11-метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,49
368,3
5-[4-(1К-Гидроксиметил-2-метил-пропиламино)-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,23
396,4
N-3nui-N- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамид
5,31
473,3
5- { 4- [(1 -Метансульфонил-пирролидин-311-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
4,94
471,4
5-[4-( 18-Гидроксиметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,86
382,3
5 - [4-(3,5 - Динитро-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,04
490,1
К-(2-{[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
5,84
493,1
Н-Изопропил-Ы-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил } -метансульфонамид
5,37
473,3
5-[4-(2-Гидрокси-1 -фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,29
430,3
5 - [4-( 1 R-Гидроксиметил-З -метил-бутиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,59
410,4
5 - [4-( 1S -Гидроксиметил-3 -метил-бутиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,59
410,4
110
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5-{4-[(1-Метансульфонил-пиперидин-28-илметил)-амино]-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,16
485,3
5 - {4- [(1 -Метансульфонил-пирролидин-211-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,08
471,3
5 - [4-(Метил-пиридин-2-илметил-амино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,37
415,3
5 - {4- [(3 -Метансульфонил-бензил)-метил-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,66
492,3
Ы-Метил-К-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-метансульфонамид
5,63
507,3
5-[4-(Метил-пиридин-3-илметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,25
415,4
5-{4-[(1-Метансульфонил-пиперидин-3-илметил)-метил-
амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-
дигидро-индол-2-он
5,69
499,4
5-[4-(Метил-пиридин-4-илметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,12
415,3
5-(4-Циклопентиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-Дигидро-индол-2-он
6,47
378,3
5-[4-(2,6-Диметокси-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,78
460,3
5- {4- [(1,5-Диметил-1 Н-пиразол-3 -илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,99
418,3
5-[4-(2-Имидазол-1 -ил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3 -дигидро-индол-2-он
3,58
404,2
5-{4-[(Пиридин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
4,95
401,4
5-[5-Трифторметил-4-(2-трифторметил-бензиламино)-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,57
468,2
5- {4- [(3 -Метил-пиридин-2-илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
6,07
415,3
5-[4-(3-Метансульфонил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,16
478,2
5- {4- [2-( 1 - Ацетил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,22
463,4
5-{4-[2-(1 -Пропионил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,65
477,4
111
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5-{4-[2-(1-Циклопропанкарбонил-пиперидин-2-ил)-
этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-
дигидро-индол-2-он
5,86
489,4
5-{4-[2-(1 -Изобутирил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
6,07
491,3
5-{4-[2-(1-Бутирил-пиперидин-2-ил)-этиламино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигадро-индол-
2-он
5,99
491,4
5- {4-[2-( 1 -Метоксиацетил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5-трифторметал-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,19
493,4
5- {4-[2-( 1 -Циклобутанкарбонил-пиперидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
6,31
503,4
К-Метил-№{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметал-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
ацетамид
4,47
423,3
М-Метил-N- {3 - [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол- 5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
пропионамид
4,89
437,45
Метил- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты
5,07
449,3
N-Meran-N- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
изобутирамид
5,24
451,3
Ы-Метил-Ы-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -бутирамид
5,25
451,4
2-Метокси-Ы-метил-К-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил} -ацетамид
4,47
453,3
Метил- {3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид циклобутанкарбоновой кислоты
5,48
463,4
2,2,Н-Триметил-М-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифтормети л-пиримидин-4-иламино] -пропил} -пропионамид
5,80
465,3
2^-Диметил-№{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -бутирамид
5,55
465,3
М-Метил-N- {3-[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-инд ол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
бензамид
5,38
485,3
112
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
Метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
4,91
476,2
Метил- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил} -амид морфолин-4-карбоновой кислоты
4,78
494,3
Метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид этансульфоновой кислоты
5,29
473,3
Пропан-1-сульфоновой кислоты метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -амид
5,71
487,3
1,1,3-Триметил-З- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
сульфонилмочевина
5,53
488,3
2,2,2-Трифтор-Ы-метил-М- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил} -ацетамид
5,80
477,2
N-Meran-N- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
ацетамид
4,23
409,2
К-Метил-Н-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
пропионамид
4,61
423,2
Метил-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты
4,77
435,2
М-Метил-N- {2- [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
изобутирамид
4,94
437,2
К-Метил-№ {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -бутирамид
4,95
437,2
2-Метокси-М-метил-Ы- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -ацетамид
4,21
439,2
Метил- {2- [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -амид циклобутанкарбоновой кислоты
5,17
449,3
2,2,М-Триметил-М-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -пропионамид
5,57
451,4
2,М-Диметил-М-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -бутирамид
5,26
451,4
113
Название соединения
ВЭЖХ, время
удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
Н-Метил-М-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
бензамид
4,80
471,3
Метил- {2- [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -и ламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
4,51
462,3
Метил-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-амид морфолин-4-карбоновой кислоты
4,41
480,3
М-Метил-N- {2- [2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-
метансульфонамид
4,77
445,1
Метил-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-амид этансульфоновой кислоты
5,03
459,2
Метил-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -амид пропан-1-сульфоновой кислоты
5,44
473,3
1,1,3-Триметил-З- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -сульфонилмочевина
5,49
474,2
2,2,2-Трифтор-М-метил-М- {2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-ацетамид
5,49
463,2
5-[4-(2-Гидрокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]- 1,3-дигидро-индол-2-он
4,05
354,3
5 -(4-Циклопропиламино-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
5,41
350,3
5-(4-Циклобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
6,01
364,3
5-[4-( 1,4-Диметил-пентиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
7,45
408,4
5-[4-(3-Имидазол-1-ил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
3,77
418,3
5-[4-(2-Фенокси-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]- 1,3-дигидро-индол-2-он
6,34
430,3
5-[4-( 1 -Циклогексил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
7,61
420,4
5-[4-( 1 -Гидроксиметил-2,2-диметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,64
410,4
5-[4-( 1 -Метоксиметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,96
396,3
5-[4-(Индан-2-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино] -1,3-дигидро-индол-2-он
6,78
426,4
114
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5 - [4-( 1,2,3,4-Тетрагидро-нафталин-1 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
7,16
440,3
5-(4-Циклогептиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
7,21
406,3
5-{4-[2-(2-Оксо-имидазолидин-1-ил)-этиламино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,04
422,3
Этиловый эфир 4-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-масляной кислоты
5,65
424,2
5-[4-(2-Гидрокси-1 -гидроксиметил-этиламино)-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-
2-он
3,72
384,2
5-[4-(3-Гидрокси-2,2-диметил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,09
396,3
5- {4-[(Изохроман-1 -илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
6,36
456,3
5-[4-(4-Гидрокси-1,1 -диоксо-тетрагидро-1 -тиофен-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,42
442,2
5-[4-(2-Метокси-1 -метил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,58
382,3
5 - [4-(транс-4-Метилсульфанил-тетрагидро-фуран-3 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,37
426,3
5-{4-[тиранс-2-(Пиримидин-2-илсульфанил)-циклопентил амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
6,32
488,3
5-[4-(Индан-1-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,86
426,3
5-{4-[2-(2-Гидрокси-этилсульфанил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,66
414,3
5 - {4- [2-(Пиридин-3-илокси)-пропил амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,20
445,3
5-{4-[2-(6-Метил-пиридин-2-ил)-этиламино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,00
429,3
5-{4-[(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,01
458,2
115
Название соединения
ВЭЖХ, время
удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5- {4-[(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,60
404,3
5-{4-[(4,5,6,7-Тетрагидро-бензотиазол-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино } -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
5,93
461,2
5-[4-( 1 -Фенил-3-[ 1,2,4]триазол-1 -ил-пропиламино)-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-
2-он
5,24
495,2
5-(4-Изобутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-инд ол-2-он
6,12
366,4
5-[4-(2-Циклогексил-1 -гидроксиметил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,41
450,4
Метиловый эфир 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропионовой кислоты
5,26
396,3
5-(4-Циклогексиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
6,82
392,3
5 - [4-(3 -Гидрокси-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,24
368,3
5- {4-[2-(4-Метил-1 Н-имидазол-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
3,54
418,3
5-[4-(Тетрагидро-фуран-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,89
380,3
5-[4-(Дициклопропилметил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
6,59
404,3
5-{4-[2-(5-Метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,00
419,3
5-[4-(2-Этилсульфанил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,99
398,3
5-[4-(2-Фенокси-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,57
444,2
5 - {4- [(1 -Этил-5-оксо-пирро лидин-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,57
435,2
5-(4-{ [ 1 -(2-Метокси-этил)-5-оксо-пирролидин-3-илметил]-
амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-
дигидро-индол-2-он
4,44
465,2
5-[4-(Бензгидрил-амино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
7,26
476,2
5- {4-[2-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-этиламино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,90
418,3
116
Название соединения
ВЭЖХ, время удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5- {4-[(4-Метил-1 Н-имидазол-2-илметил)-амино]-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
3,40
404,2
5 - {4- [(5-Циклопропил-1 Н-пиразол-3 -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,00
430,2
5 - {4- [2-(4-Метил-тиазол-5 -ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,18
435,2
5-{4-[2-(1 Н-Бензимид азол-2-ил)-этиламино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,39
454,2
5 - {4- [(5 -Метил- [ 1,3,4] оксадиазол-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,25
406,3
5 - {4-[(5 -Фенил-4Н-[ 1,2,4]триазол-3 -илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,92
467,3
5- {4-[( 1 Н-Индол-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
6,10
439,3
5 - {4- [(1,5-Диметил-1 Н-пиразол-4-илметил)-амино] -5 -
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,77
418,3
5-{4-[(Бензотиазол-2-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-ил амино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
5,77
457,2
5-{4-[(3-Метил-изоксазол-5-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,02
405,3
5 - {4-[(4-Метил-тиазол-2-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-он
5,12
421,2
5- {4-[ 1 -(4-Метил-тиазол-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
5,62
435,2
5- {5-Трифторметил-4-[(1,3,5-триметил- 1Н-пиразол-4-
илметил)-амино]-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-
индол-2-он
4,95
432,2
5 - {4-[ 1 -(2-Метил-тиазол-4-ил)-этиламино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,69
435,3
5-{4-[(3-Метил-имидазо[2,1 -Ь]тиазол-6-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,03
460,3
5 - {4- [ 1 -(5 -Метил-4Н- [ 1,2,4]триазол-3 -ил)-этиламино] -5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-
2-он
4,20
419,3
5-{4-[1-(3,5 -Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,02
432,3
117
Название соединения
ВЭЖХ, время
удержив. (мин)
Данные
MS (М+Н)
5-{4-[2-(3,5-Диметал-1Н-пиразол-4-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
4,85
432,4
5-{4-[2-(4,6-Диметил-пиримидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,17
444,4
5-{4-[2-(4-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-ил)-
этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
5,88
484,4
5 - [4-(2-Тиазол-4-ил-этиламино)-5 -трифтормети л-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-инд ол-2-он
5,18
421,3
5-(4-Диметиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-инд ол-2-он
5,60
338,3
5-{4-[(1-Пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
6,17
485,4
5-[4-(Индан-1-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
6,85
426,3
118
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
Ы-Метил-Ы-{3-[({метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} )-метил] -фенил} -метансульфонамид
6,08
521,3
N-Метил-М- {4-метил-З - [({метил- [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-амино} )-метил] -фенил} -метансульфонамид
6,24
535,8
> 1-(5-Метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
6,23
507,2
М-(3-Метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
6,28
507,2
Ы-(4-Метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
6,12
507,3
> 1-(2-Метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-
метансульфонамид
5,71
507,3
5-[4-(3-Метансульфонил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,42
430,4
Ы-Метил-М-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
5,95
521,2
Ы-(3-Метансульфониламино-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -фенил)-метансульфонамид
4,85
586,2
Н-Метил-К-(4-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
5,87
521,3
К-Метил-К-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-метансульфонамид
5,86
521,3
К-Метил-Ы-(3-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-метансульфонамид
5,97
521,3
5- {4-[(( 18,2К)-2-Гидрокси-циклогексилметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-ДИГИдро-индол-2-он
5,56
422,3
5-[4-(( 1 К,28)-2-Гидрокси-индан-1 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
5,66
442,4
5-[4-((S)-1 -Гидроксиметил-2-фенил-этиламино)-5-
трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-
5,54
444,3
119
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
Н-(3-(Метансульфонил-метил-амино)-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил } -фенил )-г4-метил-метансульфонамид
5,36
614,2
5 - {4- [(1 -Гидрокси-циклопентилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино } -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
5,2
408,2
N-MeTRH-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,26
508,2
N-(3-OTop-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-
метил-метансульфонамид
5,86
525,2
5-{4-[2-((S)-l -Метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
5,32
485,4
5- {4-[( 1 -Гидрокси-циклобутилметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
4,91
394,3
5-{4-[2-((К)-1-Метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,32
485,4
М-(2-Фтор-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-гЧ-
метил-метансульфонамид
5,92
525,2
Ы-(4-Фтор-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)^-
метил-метансульфонамид
5,78
525,3
N-MeTnn-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,17
508,1
Н-{2,2-Диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
N-метил-метансульфонамид
5,7
487,3
N-MeTmi-N-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,61
508,2
Н-(2,4-Дифтор-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
фенил)-№метил-метансульфонамид
5,98
543,2
5-[4-((R)-1 -Метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-Дигидро-индол-2-он
5,24
471,3
Н-Метил-Н-(6-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,58
522,2
120
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
№Метил-Ы-(5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил)-метансульфонамид
4,79
508,2
5-[4-( 1 -Метансульфонил-пиперидин-4-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,26
471,2
5- {4-[Метил-((Я)-1 -фенил-этил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-он
7,23
428,3
5-(4-Бензиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
6,05
400,3
Ы-(4,6-Диметил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамид
6,1
536,3
5-(4-трет-Бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-он
6,49
366,2
5- [4-((1К,58,68)-3-Метансульфонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-
6- иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
4,99
469,3
Н-Метил-К-{3-метил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -бутил} -метансульфонамид
5,7
487,2
Ы-(6-Метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-
5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-
ил)-метансульфонамид
5,27
508,2
5 - {4- [(2-Метансульфонил-пиридин-4-илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-он
4,79
479
Амид 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-
трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой
кислоты
4,19
417,1
N-(3- {Метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} -пропил)-метансульфонамид
5,07
459,3
N-(2-{Метил-[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} -этил)-метансульфонамид
4,89
445,3
5 - [4-(2-Метансульфонилметил-бензиламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-он
5,38
492,3
Диметиламид 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой кислоты
5,09
445,2
N-MeTra-N-(3 - {[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиразин-2-ил)-метансульфонамид
5,49
509,2
121
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
Метил-(2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты
5,96
521,3
(2- {[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты
6,23
507,2
Ы-Этил-К-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,54
522,2
N-{1,1 -Диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
метансульфонамид
5,18
473,1
Ы-(5,6-Диметил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамид
6,31
537,1
5 - {4- [((К)-4-Метансульфони л-морфолин-3 -илметил)-амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,62
487,2
(2-{[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид пропан-1-сульфоновой кислоты
6,6
521,2
5 - {4- [2-((К)-4-Метансульфонил-морфолин-3-ил)-этил амино] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-он
4,99
501,1
Метил-(3 - {[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-амид этансульфоновой кислоты
5,64
522,2
Трифтор-N-Meraii-N- { 3 -[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамид
6,42
513,3
Метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -амид
5,5
485,3
N-3TM-N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид циклопропансульфоновой кислоты
5,94
521,2
Метил-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил }-фенил)-амид этансульфоновой кислоты
Этил-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты
6,22
535
Этил-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид этансульфоновой кислоты
6,55
549
122
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
Ы-Этил-> 1-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид
6,27
535,1
(5-Метал-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -метил} -фенил )-амид этансульфоновой кислоты
6,59
521,1
(З-Метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амид этансульфоновой кислоты
6,7
521,3
Метил-(3-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амид этансульфоновой кислоты
6,33
535,2
Метиламид 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-
трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой
кислоты
4,6
431,1
{3-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил } -амид этансульфоновой кислоты
4,87
459,1
С -Метансульфонил-N- {3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-
метансульфонамид
4,84
523
{2-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-амид этансульфоновой кислоты
4,65
445,2
С-Метансульфонил-N- {2-[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамид
4,62
509
М-Метил-гЧ-(4-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,63
522,1
5-(4- {[ 1 -(2,2,2-Трифтор-ацетил)-пиперидин-3 -илметил] -
амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-
индол-2-он
6,04
503,1
{3-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амид 2,2,2-трифтор-этансульфоновой кислоты
5,56
513,2
Н-Метил-Ы-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиримидин-2-ил)-метансульфонамид
5,21
509,3
N-IJ,Hiuionpomm-N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил амино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамид
6,01
533,3
К-Метил-К-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
ил амино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -
пиримидин-4-ил)-метансульфонамид
4,95
509,2
123
Наименование
ВЭЖХ, время удерживай, (мин)
LRMS (МН+)
N-MeTHJi-N-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
ил амино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -
пиразин-2-ил)-метансульфонамид
5,3
509,4
М-Метил-К-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3 -ил)-метансульфонамид
5,54
508,3
Н-Метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-4-ил)-метансульфонамид
5,55
508,4
Н-Циклопропил-Н-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид
5,6
534,1
Ы-Метил-Ы-(6-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиразин-2-ил)-метансульфонамид
5,93
523,4
5 - {4- [(2-Метансульфонилметил-пиридин-З -илметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-индол-2-он
5,4
493,2
Ы-Метил-М-(4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-
пиридин-3-ил)-метансульфонамид
4,77
508,2
Объем настоящего изобретения не следует ограничивать изложенными в данном описании изобретения конкретными воплощениями. В действительности, специалистам в данной области техники будут очевидны различные модификации изобретения в дополнение к изложенным в данном описании изобретения из приведенного выше описания и сопровождающих графических материалов. Предполагается, что такие модификации попадают в пределы объема приложенной формулы изобретения.
Все патенты, заявки, публикации, методы тестирования, литература и другие материалы, приведенные в данном описании изобретения, тем самым включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы 1
^-(CR^2),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат либо пролекарство, где п представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый R1 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -0(СгСб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
19 7 1
и -NR S02R ; где указанные R заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -0(СгСб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6
12 7
и -NR S02R , возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR5R6, -OR12, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6 и -CONR5R8;
каждый R представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12 и -CONR5R6; где указанные R2 заместители, -(СгСб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12 и -CONR5R6, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -N02, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=№0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные R2 группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех;
1 2
R и Rz могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием циклической группы -(Сз-Сю)циклоалкил или -(С2-С9)гетероциклил, где указанная циклическая группа возможно замещена группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN, группировок -(Cj-Сб)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -C=N-OH, -С=^0((С1-С6)алкил), -NR5R6, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной циклической группы могут быть возможно замещены группами R12 в количестве от одной до трех, и указанная циклическая группа возможно прервана звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -S02, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
(а) водорода;
(б) группировок -(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Ci-С9)гетероарил, -NR5R6, -NHS02(Ci-C6)anKroi, ^802(С3-С6)циклоалкил, -N((Ci-Сб)алкил)(802(С1-С6)алкил), -ЩС1-С6)алкил)(802(Сз-С6)циклоалкил), -N((C3-Сб)циклоалкил)(802(С1-Сб)алкил), ^((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), 0(С1-С6)алкил, -0-802(С1-С6)алкил, -0-802(С3-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С]-С9)гетероарил, -(СО)0(С1-С6)алкил, -(СО)0(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)0(С6-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(С]-С6)алкил, -802(С3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802№1(С1-Сб)алкил, -802Ш(Сз-С6)циклоалкил, -802ЩСгС6)алкил)2, -S02N((Ci-Сб)алкил)((Сз-Сб)циклоалкил), -80^((Сз-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
(в) группировок -(Сз-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С]-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(Сз-Сю)циклоалкил,
(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -ЫН802(С1-Сб)алкил, -Ш802(С3-С6)циклоалкил, -Н((С1-Сб)алкил)(802(С1-Сб)алкил), -N((Cr
С6)алкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -Ы((Сз-Сб)циклоалкил)(802(СгСб)алкил), -И((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(СгСб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(Сз-Сб)циклоалкил, -(СО)(С1-Сб)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(CO)O(Ci-Сб)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-С6)ал1сил-0(С1-Сб)алкил, -802(С1-Сб)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)?unaui, -802Ш(С3-С6)циклоалкил, -802М((С1-С6)алкил)2, -802Ы((С1-С6)алкил)((С3-С6)циклоалкил), -S02N((C3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
(г) группировки -(С1-Сб)алкил, возможно замещенной группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)2, -(С3-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(СгС9)гетероарил, -NR5R6, -ЫН802(С1-Сб)алкил, -Ш802(С3-С6)циклоалкил, -ЩС1-С6)алкил)(802(С1-Сб)алкил), -N((Ci-
Сб)алкил)(80г(Сз -Сб)циклоалкил), -Ы((Сз -Сб)циклоалкил)(8 Ог(С i -Сб)алкил), -1М((Сз -Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-Сб)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(Сз-Сб)циклоалкил, -(СО)(С1-Сб)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(СгС9)гетероарил, -(CO)O(d-Сб)алкил, -(СО)0(Сз-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(С1-Сб)алкил, -802(С1-С6)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802МН(С1-С6)алкил, -802ЫН(Сз-Сб)циклоалкил, -S02N((C 1 -С6)алкил)2, -S02N((C 1-С6)алкил)((С3-С6)циклоалкил), -S02N((C3-
Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанный -(С1-Сб)алкил возможно прерван звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
и где каждый R заместитель (б)-(г), группировка или звено возможно замещены радикалами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -N02, -CN, радикалов -(С1-Сб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Се-
С]0)арил, -(СгС^гетероарил, -0(СгСб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -C=N-OH, -С=Ы-0(С1-С6)алкил, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, - S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6 и -NR12S02R7;
R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил; где указанные R4 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, группировок -(Ci-С6)алкил, -CN, -NR5R6, -OR5, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -S02NR5R6, -NR12S02R7, -S02R7 и -CONR5R8; где R5 и R8 указанной группы -CONR5R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил;
каждый из R5 и R6 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил, -(С1-С9)гетероарил, -COR12 и -S02R12; где указанные R5 или R6 заместители, -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил, -(С1-С9)гетероарил, -COR12 и -S02R12, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -ЫН(С1-Сб)алкил, -1ЧН(Сз-С7)циклоалкил, -ЫН(С2-С9)гетероциклил, -> И(Сб-Сю)арил, -NH(Ci-C9)reTepoapnri, -Н((СгСб)алкил)2, -Ы((Сз-С7)циклоалкил)2, -Ы((С2-С9)гетероциклил)2, -Ы((Сб-Сю)арил)2, -Ы((С1-С9)гетероарил)2, -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -0(Сб-Сю)арил, -0(С1-С9)гетероарил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R , -S02NR5R6, -NR12S02R7, -S02R7' -CONH2, -CONHR7 и -CONR7R8; где R7 и R8 указанной группы -CONR7R8 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием группировки -(С2-С9)гетероциклил;
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образованием группы -(С2-С9)гетероциклил, где указанная группа -(С2-С9)гетероциклил возможно замещена группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -N02, -CN, группировок -(СгСб)алкил, -(С2-Сб)алкенил, -(С2-Сб)алкинил, -C=N-OH, -C=N-0((С1-С6)алкил), -NR7R8, -OR12, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8 и -NR12S02R7, где указанные группировки -(С2-Сб)алкенил и -(С2-Сб)алкинил указанной
группы -(С2-С9)гетероциклил могут быть возможно замещены группами R7 в количестве от одной до трех, и указанная группа -(С2-С9)гетероциклил возможно прервана звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12;
R7 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из группировок -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанные R заместители, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -NR 2 и -0(С1-Сб)алкил;
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сг-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанные R заместители, -(С1-Сб)алкил, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, группировок -(СрСбЭалкил, -NH2, -NHR9, -NR92, -OR9, -(С3-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R10, -CONH2, -CONHR10 и -CONR10Rn; где R10 и R11 группы -CONR10Rn могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием группировки -(Сг-С9)гетероциклил;
каждый из R9 и R10 представляет собой -(С1-Сб)алкил;
R11 представляет собой водород или -(С]-Сб)алкил; и
R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил; где указанный R12 заместитель, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещен группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CN, группировок -(С1-Сб)алкил, -МН(С1-Сб)алкил, -ЫН(Сз-С7)циклоалкил, -ЫЩСг-СдЭгетероциклил, -МН(Сб-Сю)арил, -> Ш(С1-С9)гетероарил, -Ы((С1-Сб)алкил)г, -Ы((Сз-С7)циклоалкил)2, -N((C2-С9)гетероциклил)г, -№((Сб-Сю)арил)2, -N((Ci-C9)reTepoapmi)2, -0(С1-Сб)алкил, -0(Сз-С7)циклоалкил, -0(С2-С9)гетероциклил, -0(Сб-Сю)арил, -0(С1-С9)гетероарил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил, -C02R7, -CONH2, -CONHR7 и -CONR7R8; где R7 и
R8 указанной группы -CONR7R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием группировки -(Сг-С^гетероциклил.
2. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой водород.
3. Соединение по п. 1, где R выбран из группы, состоящей из группировок -(Сб-Сю)арил и -(С1-С9)гетероарил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-С6)алкил)2, -(С3-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(С1-С9)гетероарил, -NR5R6, -ЫН802(С1-Сб)алкил, -Ш802(С3-С6)циклоалкил, -М((С1-С6)алкил)(802-(С1-Сб)алкил), -N((Ci-С6)алкил)(802(С3-Сб)циклоалкил), -Ы((С3-С6)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), -N((C3-С6)циклоалкил)(802(С3-С6)циклоалкил), -0(С1-С6)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -О-802(С3-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(CO)O(Ci-Сб)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(Сб-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(СгС6)алкил, -S02(C3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)atnaw, -802ЫН(С3-С6)циклоалкил, -S02N((CI-C6)?UIKM)2, 802М((С1-С6)алкил)((С3-С6)циклоалкил), -S02N((C3-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(Сб-Сю)арил или -(С1-С9)гетероарил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
4. Соединение по п. 1, где R выбран из группы, состоящей из группировок -(С3-Сю)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(СгСб)алкил)2, -(С3-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Ci-С9)гетероарил, -NR5R6, -ЫН802(С1-С6)алкил, -НН802(С3-С6)циклоалкил, -N((Ci-С6)алкил)(802-(С1-С6)алкил), -Ы((С1-С6)алкил)(802(С3-С6)циклоалкил), -N((C3-Сб)циклоалкил)(802-(С1-С6)алкил), -М((Сз-Сб)циклоалкил)(802(С3-Сб)циклоалкил), -0(С1-С6)алкил, -0-802(С1-С6)алкил, -0-802(С3-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-С6)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-С,0)циклоалкил, -(СО)(С6-С10)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(СО)0(С1-С6)алкил, -(СО)О(С3-С10)циклоалкил, -(СО)0(С6-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(С1-С6)алкил, -S02(CrC6)?unam, -802(С3-С6)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802Ш(СгС6)алкил, -802Ш(С3-С6)циклоалкил, -802Н((СгС6)алкил)2, -S02N((d-
С6)алкил)((Сз-Сб)циклоалкил), -802ЩСз-Сб)циклоалкил)2 и -S02NR5R6, где указанные -(С3-С[о)циклоалкил, -(С2-С9)гетероциклил и -(С1-Сб)алкил-(С2-С9)гетероциклил возможно прерваны звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(СЮ), -S02, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
5. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой -(С1-Сб)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкил-Р(0)(0(С1-Сб)алкил)г, -(Сз-Сю)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С2-С9)гетероциклил, -(Ci-С9)гетероарил, -NR5R6, -NHS02(CI-C6)^KM, -> М802(Сз-С6)циклоалкил, -N((Cj-Сб)алкил)(802(С1-С6)алкил), -ЩС1-С6)алкил)(802(Сз-С6)циклоалкил), -N((C3-Сб)циклоалкил)(802-(С1-Сб)алкил), ^((Сз-Сб)циклоалкил)(802(Сз-Сб)циклоалкил), -0(С1-С6)алкил, -0-802(С1-Сб)алкил, -0-802(Сз-С6)циклоалкил, -(СО)(С1-Сб)алкил, -(CO)CF3, -(СО)(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)(С6-Сю)арил, -(СО)(С2-С9)гетероциклил, -(СО)(С1-С9)гетероарил, -(СО)0(С1-С6)алкил, -(СО)0(С3-Сю)циклоалкил, -(СО)0(С6-Сю)арил, -(СО)0(С2-С9)гетероциклил, -(СО)0(С1-С9)гетероарил, -(СО)(С1-Сб)алкил-0(С1-С6)алкил, -802(С1-С6)алкил, -802(Сз-Сб)циклоалкил, -S02CF3, -S02NH2, -802Ш(С1-С6)алкил, -802> М(Сз-Сб)циклоалкил, -802ЩС1-Сб)алкил)2, -S02N((Ci-Сб)алкил)((Сз-Сб)циклоалкил), -S02N((Cз-C6)циклoaлкил)2 и -S02NR5R6, где указанный -(С]-Сб)алкил возможно прерван звеньями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -(С=0), -SO2, -S-, -О-, -N-, -NH- и -NR12.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 формулы 2
где А выбран из группы, состоящей из:
где m представляет собой целое число от 0 до 3, и R представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил, -(Сб-Сю)арил, -(С^-С^гетероарил, -(С2-С9)гетероциклил, -0-(С1-Сб)алкил, -0-(С3-С7)циклоалкил, -802-(С1-Сб)алкил, -S02(C3-С7)циклоалкил, -NHS02(Ci-C6)ajnaw, -ЩС1-С6)алкил)(802(С1-С6)алкил), -N((C3-С7)циклоалкил)(802(СгСб)-алкил), -Ы((С1-Сб)-алкил)(802(С3-С7)циклоалкил), -N((C3-С7)циклоалкил)(802(С3-С7)циклоалкил), -0802(С1-Сб)алкил, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)?unam, -802Ш(С3-С7)циклоалкил, -S02NR5R6, -S02N((Ci-C6)Juncra)2, -CF3, -СО-(СгС6)алкил, -СО-(С3-С7)циклоалкил, -COCF3, -С02(СгС6)алкил,
7. Соединение по любому из пп. 1-6 формулы 3
где В выбран из группы, состоящей из:
8. Соединение по любому из пп. 1-7 формулы 4
N N D H
где D выбран из группы, состоящей из:
А д4
q(R2RtX
(R13)m
А д4
А д4
.(R^X
"(R13)m
^N-(R%
А д4
q(R2Rtl/^
(RD)m
А Д4
5(R2Rtl .(X
-(R13)m
А Д
q(R2Rt)
к/О
-(R13)m
А Д'
q(R2Rt)
А Д4
q(R2Rb/0
\> (R13)
А Д
4(R2Rfc) .N
(R13)m
А Д4
4(R2Rt) N4
(R13)m
А Д4
q(R2Rt)
Х^д13)т
А Д
,(R2Rfcl
А Д4
q(R2Rt)^
А Д4
,(R2Rtl ,0.
(R13)m
"(R13)m
А Д4
,(R2Rt)
(R13)m
А Д4
q(R2RtX^
А Д
5(R2Rt)
(R13)m
А Д4
,(R2Rtl
"(R13)m
А Д4
q(R2Rt)^ /S^
NR4
N (Rl3)m
NR4
(R13)m
(R13)m
A R
q(R2Rt)
NR4
-(R13)m
^NR4
sof)m
A 'R
j(R2Rt).
NR4
(R13)m
NR4
A/0
(R,3)m
(R13)m
NR4
^NR4
4R13)m
NR4
(R13)m
NR4
(R13)m
NR4
(R13)m
где q представляет собой целое число от 1 до 2. 9. Соединение по любому из пп. 1-8 формулы 5:
NR4
(R13)m
S 02
где Е выбран из группы, состоящей из:
R^ ^(CR'R2),
R15/ -s-02
R14
где R14 выбран из группы, состоящей из группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(Сг-С9)гетероциклил, и R1S выбран из группы, состоящей из водорода, группировок -(С1-Сб)алкил, -(Сз-С7)циклоалкил и -(С2-С9)гетероциклил. 10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
М-метил-К-{3-[({метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} )-метил] -фенил} -метансульфонамида;
Н-метил-К-{4-метил-3-[({метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино} )-метил]-фенил} -метансульфонамида;
К-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
М-(3-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
Ы-(4-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
N-(2-Merau-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
5-[4-(3-метансульфонил-пропиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
Н-метил-Ы-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
М-(3-метансульфониламино-5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
М-метил-М-(4-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил )-метансульфонамид а;
М-метил-М-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-метансульфонамида;
^метил-К-(3-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-и ламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
5 - {4- [((1S ,2R)-2-гидpoкcи-циклoгeкcилмeтил)-aминo] -5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-(( 1 R,2S)-2-гидpoкcи-индaн-1 -иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-ил амино] -1,3 -дигидро-инд ол-2 -она;
5-[4-((8)-1-гидроксиметил-2-фенил-этиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
Н-(3-(метансульфонил-метил-амино)-5-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-ил амино] -метил} -фенил )-N-Memn-метансульфонамида;
5 - {4- [(1 -гидрокси-циклопентилметил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
К-метил-М-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
> ЦЗ-фтор-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-Ы-метил-метансульфонамида;
5-{4-[2-((8)-1-метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-Дигидро-индол-2-она;
5-{4-[(1-гидрокси-циклобутилметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [2-((R)-1 -метансульфонил-пирролидин-2-ил)-этиламино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-(2-фтор-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-Ы-метил-метансульфонамида;
М-(4-фтор-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-М-метил-метансульфонамида;
М-метил-К-(4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
N-{2,2-диметил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-Ы-метил-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
М-(2,4-дифтор-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-Н-метил-метансульфонамида;
5-[4-((К)-1-метансульфонил-пиперидин-3-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
1Ч-метил-М-(6-метил-3 - {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
1Ч-метил-М-(5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
5 - [4-( 1 -метансульфонил-пиперидин-4-иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
5 - {4- [метил-((Я)-1 -фенил-этил)-амино] -5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3-дигидро-индол-2-она;
5 -(4-бензиламино-5 -трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3 -дигидро-инд ол-2-
она;
Н-(4,6-диметил-3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-Ы-метил-метансульфонамида;
5-(4-/ире/и-бутиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
5-[4-((1К,58,68)-3-метансульфонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
Ы-метил-Ы-{3-метил-3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -бутил} -метансульфонамида;
М-(6-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
5-{4-[(2-метансульфонил-пиридин-4-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
амида 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-
пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой кислоты;
М-(3-{метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил] -амино } -пропил)-метансульфонамида;
N-(2- {метил-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-ил]-амино}-этил)-метансульфонамида;
5-[4-(2-метансульфонилметил-бензиламино)-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино]-1,3-дигидро-индол-2-она;
диметиламида 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этансульфоновой кислоты;
Н-метил-К-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамида;
метил-(2- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
N-3T№i-N-(3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
N-{1,1 -диметил-3 - [2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
Ы-(5,6-диметил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-К-метил-метансульфонамида;
5-{4-[((К)-4-метансульфонил-морфолин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино} -1,3 -дигидро-инд ол-2-она;
(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амида пропан- 1-сульфоновой кислоты;
5-{4-[2-((К)-4-метансульфонил-морфолин-3-ил)-этиламино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
метил-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -пиридин-2-ил)-амида этансульфоновой кислоты;
трифтор-М-метил-Ы- {3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-метансульфонамида;
метил-{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амида циклопропансульфоновой кислоты;
Ы-этил-Н-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
метил-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
этил-(2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
этил-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
Ы-этил-М-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
(3-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
метил-(3-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-амида этансульфоновой кислоты;
метиламида 2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этансульфоновой кислоты;
{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амида этансульфоновой кислоты;
С-метансульфонил-К-{3-[2-(2-оксо-2,3-ДИГидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -пропил} -метансульфонамида;
{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-этил}-амида этансульфоновой кислоты;
С-метансульфонил-К-{2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -этил} -метансульфонамида;
Ы-метил-К-(4-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
5-(4-{[1-(2,2,2-трифтор-ацетил)-пиперидин-3-илметил]-амино}-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-1,3-дигидро-индол-2-она;
{3-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-пропил}-амида 2,2,2-трифтор-этансульфоновой кислоты;
N-Memn-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамида;
Ы-циклопропил-Ы-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -фенил)-метансульфонамида;
N-мeтил-N-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-Ы-(6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримид ин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-метансульфонамида;
И-метил-М-(2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
К-метил-Ы-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-4-ил)-метансульфонамида;
Ы-циклопропил-М-(3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-М-(6-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-метансульфонамида;
5-{4-[(2-метансульфонилметил-пиридин-3-илметил)-амино]-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино}-1,3-дигидро-индол-2-она;
N-Meran-N-(4- {[2-(2-оксо-2,3 - дигидро-1 Н-индол-5 -иламино)-5 -трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(3-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
Н-метил^-(5-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(4-метил-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-г4-(2-метил-5- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
1Ч-метил-К-(5-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(6-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
М-метил-К-(5-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(5-метил-2- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Н-(4-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-К-(3-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
N-мeтил-N-(5-мeтил-4- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-2-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(6-метил-5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро- 1Н-индол-5-иламино)-5-трифтормети л-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил)-метансульфонамида;
Н-метил-Ы-(6-метил-2-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифтормети л-пиримидин-4-и ламино] -метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
N-Memn-N-(5-Meraji-4- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
М-метил-> 1-(2-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-4-ил)-метансульфонамида;
М-метил-М-(6-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамида;
Н-метил-Ы-(5-метил-3-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-4-ил)-метансульфонамида;
№метил-К-(5-метил-6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-Ы-(5-метил-4-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиридин-3 -ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-М-(6-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
М-метил-М-(6-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-2-ил)-метансульфонамида;
N-Meran-N-(2-Merarc-4- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
N-MeTHn-N-(5- {[2-(2-оксо-2,3-ДИгидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-М-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
М-метил-М-(6-метил-4- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиридин-3-ил)-метансульфонамида;
М-метил-Ы-(4-{[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-5-ил)-метансульфонамида;
К-метил-Ы-(2-метил-5-{[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-4-ил)-метансульфонамида;
М-метил-М-(4-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-5-ил)-метансульфонамида;
1М-метил-М-(5-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-Дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиразин-2-ил)-метансульфонамида;
М-метил-1Ч-(5-метил-3- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-метансульфонамида;
Ы-метил-Ы-(2-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиримидин-5-ил)-метансульфонамида;
М-метил-> ЦЗ-метил-6- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиразин-2-ил)-метансульфонамида; и
М-метил-Н-(6-метил-5- {[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-иламино)-5-трифторметил-пиримидин-4-иламино] -метил} -пиримидин-4-и л)-метансульфонамида.
11. Способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения по п. 1 в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста.
12. Фармацевтическая композиция для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель.