Производные имидазола, композиции и способы применения их при ингибировании рекрутмента лейкоцитов, при модуляции экспрессии H ₄ -рецептора и при лечении таких состояний, как воспаление, опосредуемые H ₄ -рецептором состояния и родственные состояния.

 

(57) Реферат / Формула:
имидазола, композиции и способы применения их при ингибировании рекрутмента лейкоцитов, при модуляции экспрессии H ₄ -рецептора и при лечении таких состояний, как воспаление, опосредуемые H ₄ -рецептором состояния и родственные состояния.

 

---

2420-139812ЕА/061
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
Описание
Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым, фармацевтически активным гетероциклическим соединениям, более конкретно, производным имидазола, и способам применения их для лечения или профилактики нарушений и состояний, опосредуемых рецептором гистамина Н4.
Уровень техники Гистамин является первым, идентифицированным в качестве гормона веществом (Barger, G. and Н.Н. Dale, J. Physiol. (London) 1910, 41:19-59) и с тех пор было показано, что он играет основную роль в различных физиологических процессах, включающих воспалительную "триадную реакцию" посредством Hi-рецепторов(Ash, A.S.F. and Н.О. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439), секрецию желудочной кислоты посредством Нг-рецепторов (Black, J.W. et al., Nature 1972, 236:385-390) и высвобождение нейротрансмиттера в центральной нервной системе посредством Н3-рецепторов (Arrang. J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837) (для обзора см. Hill, S.J. et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278). Показано, что все три подтипа рецептора гистамина являются членами суперсемейства связанных с G-белком рецепторов (Gantz. I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433; Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; Yamashita, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519). Однако, имеются дополнительные функции гистамина, которые были описаны, но для которых не были идентифицированы рецепторы. Например, в 1994 Raible et al. показали, что гистамин и R-a-метилгистамин могут активировать мобилизацию кальция в эозинофилах человека (Raible, D.G. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 14 9:1506-1511). Эти реакции блокировали антагонистом Нз-рецептора тиоперамидом. Однако, R-a-метилгистамин был значительно менее сильнодействующим, чем гистамин, что не
согласовывалось с участием известных подтипов Н3-рецептора. Поэтому Raible et al. высказали гипотезу существования нового рецептора гистамина на эозинофилах, который был ни Hi, ни Нг и ни Нз. Совсем недавно несколько групп исследователей (Oda, Т. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (47) : 36781-36786; Liu, C. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):420-426; Nguyen, T. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3) : 427-433; Zhu, Y. et al. , Mol. Parmacol. 2001, 59 (3) :434-441; Morse, K.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3):1058-1066) идентифицировали и характеризовали четвертый подтип рецептора гистамина, Н4-рецептор. Этот рецептор является состоящим из 390 аминокислот, имеющим семь трансмембранных доменов, связанным с G-белком рецептором, имеющим приблизительно 4 0% гомологии с Нз-рецептором гистамина. В противоположность Н3-рецептору, который в основном расположен в головном мозге, Щ-рецептор экспрессируется при более высоких уровнях в эозинофилах и тучных клетках, из числа других клеток, как описано Liu et al. (см. ниже) и Hofstra et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3):1212-1221). Вследствие его предпочтительной экспрессии на иммунокомпетентных клетках, этот Н4~рецептор тесно связан с регуляторными функциями гистамина во время иммунной реакции.
Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергической реакцией и ее вредными воздействиями, такими как воспаление. Случаи, которые вызывают воспалительную реакцию, включают в себя физическую стимуляцию (в том числе травму), химическую стимуляцию, инфекцию и инвазию инородным телом. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, опуханием, пониженной функцией или их комбинацией.
Дегрануляция (эксоцитоз) тучных клеток вызывает высвобождение гистамина и приводит к воспалительной реакции, которая может вначале характеризоваться модулированной гистамином реакцией на прививку и приливом крови к лицу. Большое разнообразие иммунологических стимулов (например, аллергенов или антител) и неиммунологических (например,
химических) стимулов может вызвать активацию, рекрутмент и дегрануляцию тучных клеток. Активация тучных клеток инициирует аллергические (Hi) воспалительные реакции, которые, в свою очередь, вызывают рекрутмент других эффекторных клеток, которые дополнительно способствуют воспалительной реакции. Н2-рецепторы гистамина модулируют секрецию желудочного сока и Н3-рецепторы гистамина оказывают влияние на высвобождение нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.
Модуляция Н4-рецепторов регулирует высвобождение медиаторов воспаления и ингибирует рекрутмент лейкоцитов, таким образом обеспечивая способность предупреждения и/или лечения Н4-опосредуемых заболеваний и состояний, включающих в себя вредные воздействия аллергических реакций, таких как воспаление. Соединения согласно настоящему изобретению обладают свойствами модуляции Н4-рецептора. Соединения согласно настоящему изобретению обладают свойствами ингибирования рекрутмента лейкоцитов. Соединения согласно настоящему изобретению обладают противовоспалительными свойствами.
Примеры руководств по предмету воспаления включают в себя Gallin, J.I. and R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, V. et al., "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary.
Материал по основе и обзору воспаления и состояний, связанных с воспалением, можно найти в статьях, таких как следующие статьи: Nathan, С. Nature 2002, 420:846-852; Tracey, K.J. Nature 2002, 420:853-859; Coussens, L.M. and Z. Werb, Nature 2002, 420:860-867; Libby, P. Nature 2002, 420:868-874; Benoist, C. and D. Mathis, Nature 2002, 420:875-878; Weiner, H.L. and D.J. Selkoe, Nature 2002, 420:879-884; Cohen, J. Nature 2002, 420:885-891; Steinberg, D. Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217.
Воспаление здесь относится к реакции, которая развивается
как следствие высвобождения гистамина, которое, в свою очередь, вызывается, по меньшей мере, одним стимулом. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и неиммунологические стимулы.
Воспаление является результатом любого одного из множества состояний, таких как аллергия, астма, хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаз, аллергический ринит, склеродерма, аутоиммунные тироидные заболевания, опосредуемый иммунитетом (известный также как тип 1) сахарный диабет и волчанка, которые характеризуются избыточным или пролонгированным воспалением на некоторой стадии заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, которые приводят к воспалению, включают в себя миастению тяжелую псевдопаралитическую, аутоиммунные невропатии, такие как болезнь Гийена-Барре-(Штроля), аутоиммунный увеит, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, височный артерит,
антифосфолипидный синдром, васкулиты, такие гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка, витилиго, начальный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит,
дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит и синдром (Гужеро)-Шегрена. Что касается начала и развития воспаления, воспалительные заболевания или опосредуемые воспалением заболевания или состояния включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Цитированные ссылки включены здесь в качестве ссылки.
Сущность изобретения
Изобретение описывает соединение формулы (I) или (II):
N-R
(I)
H R3 XR4
(II)
где
W представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR9;
X представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR9;
Y представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, О, NR10 или CR10RU;
Z представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR12;
п равно, независимо от значений других членов и заместителей, 0, 1 или 2;
каждый из R1"2 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -CF3, -Ci-балкил, -С3-6циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, или R1 и R2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую структуру Cycl, выбранную из 5- или 6-членного карбоцикла и 5-или б-членного гетероцикла с 1 гетероатомом, где указанная циклическая структура Cycl, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Сх-3алкокси;
каждый из R3"4 и R9 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -Ci-балкил, галоген, -CF3, -OCF3, -0RC, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -С^алкокси, циано, нитро, -С (О) NRaRb, -С (О) фенил, -С (О) С1-6алкил, -S (О) С^алкил или -ЭОгС^алкил или R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую структуру Сус2, выбранную из арила, 5- или б-членного карбоцикла и 5- или б-членного гетероцикла с 1 или 2 гетероатомами, где указанная
циклическая структура Сус2, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси,
где каждый из Ra, Rb и Rc, независимо от значений других членов и заместителей, выбран из Н, С1_4алкила, С3_бЦиклоалкила, фенила, (Сз-бЦиклоалкил) Ci-галкила-, бензила и фенетила или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetCycl, где указанное кольцо HetCycl имеет 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, > NH и > ЫС1-балкил, и где любой остаток фенил, фенетил, бензил, алкил или циклоалкил в любом из указанных R1"4, Ra, Rb, Rc и указанное кольцо HetCycl необязательно и независимо от значений других членов и заместителей замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси;
R5 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -Ci-балкил, -С^алкокси или гидрокси;
каждый из R6 и R7 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -Ci-балкил или R6 и R7, взятые вместе, образуют 5-6-членную циклическую структуру СусЗ, где указанная циклическая структура СусЗ представляет собой 5- или б-членный карбоцикл или 5- или б-членный гетероцикл с 1 или 2 гетероатомами и где указанная циклическая структура СусЗ, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси;
R8 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -С^алкил;
каждый из R10 и R11 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -С^алкил или, когда Y представляет собой CR10R1:L, R10 и R11, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую структуру Сус4, где указанная циклическая структура Сус4 представляет собой 3-б-членный карбоцикл и 3-б-членный неароматический гетероцикл
с 0 или 1 дополнительным гетероатомом, или CR10R1:L представляет собой С=0;
R12 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -С^алкил, гидрокси или -С^алкокси;
и его энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, амиды или сложные эфиры;
со следующими условиями:
когда Y представляет собой О или NR10, то Z представляет собой CR12 и R5 не является гидрокси или -С^алкокси;
когда Z представляет собой N, Y представляет собой CR10RU;
когда R1 и R2 представляют собой, оба, -Н, Y представляет собой СН2 и R8 представляет собой метил, то R5 не является гидрокси.
В качестве вариантов осуществления соединения формул (I) и (II) являются модуляторами Н4-рецептора. Варианты осуществления данного изобретения включают в себя смеси соединений формул (I) и (II) .
Изомерные формы соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров включены в настоящее изобретение, и ссылка здесь на одну из таких изомерных форм означает ссылку, по меньшей мере, на одну из таких изомерных форм. Среднему специалист в данной области должно быть понятно, что соединения согласно данному изобретению могут существовать, например, в индивидуальной изомерной форме, тогда как другие соединения могут существовать в форме региоизомерной смеси.
Независимо от того, указывается ли оно определенно в любой части написанного описания и формулы изобретения, понятно, что значение каждого заместителя и члена в контексте данного изобретения указано независимо от значения любого другого члена и заместителя, если не оговорено особо. В качестве первого примера по терминологии заместителей, если заместитель S1npMMep представляет собой один из Si и S2 и заместитель Sznpmiep представляет собой один из S3 и S4, то эти значения относятся к вариантам осуществления данного изобретения, данным согласно
альтернативам S1npMMep представляет собой Si и S2npMMep представляет
собой
s3;
пример
представляет
собой
S2npMMep представляет
собой
S4;
> -> пример
представляет
собой
S2npMMep представляет
собой
s3;
пример
представляет
собой
S2npMMep представляет
собой
s4;
и эквивалентам каждого из
таких
альтернатив. Более
короткую терминологию "S1npMMep представляет собой один из Si и S2 и S2npMMep представляет собой один из S3 и S4" в соответствии с этим применяют здесь для краткости, а не с целью ограничения. Имеется в виду, что вышеуказанный первый пример по терминологии заместителя, который указывается в родовых терминах, иллюстрирует различные описанные здесь значения заместителя R. Вышеуказанная условность, данная здесь для заместителей, распространяется, когда это применимо, на таких членов, как X, Y, Z и W, и индекс п.
Кроме того, когда более чем одно значение указывается для любого члена или заместителя, варианты осуществления данного изобретения включают в себя различные группы, которые можно получить из перечисленных значений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера по терминологии заместителей, если здесь описано, что заместитель SnpMMep представляет собой один из Si, S2 и S3, этот перечень относится к вариантам осуществления данного изобретения, для которых Эпример представляет собой Si/ ЗпрИмер представляет собой S2; SnpMMep представляет собой S3; SnpMMep представляет собой один из Si и S2; Эпример представляет собой один из Si и S3/ SnpMMep представляет собой один из S2 и S3/ Эпример представляет собой один из Si/ S2 и S3; и SnpMMep представляет собой любой эквивалент каждого из этих альтернатив. Более короткую терминологию "SnpMMep представляет собой один из Si, S2 и S3" согласно этому применяют здесь для краткости, а не с целью ограничения. Имеется в виду, что вышеуказанный второй пример по терминологии заместителя, который указывается в родовых терминах, иллюстрирует различные описанные здесь значения заместителя R. Вышеуказанная условность, данная здесь для заместителей, распространяется, когда это применимо, на таких членов, как X, Y, Z и W, и индекс п.
Имеется в виду, что номенклатура "Cj-j" с j> l при применении здесь для класса заместителей относится к вариантам осуществления данного изобретения, для которого каждый и любой из числа углеродных членов от i до j, включая i и j, реализуется независимо. В качестве примера, термин Ci-з относится независимо к вариантам осуществления, которые имеют член с одним атомом углерода (Ci) , вариантам осуществления, которые имеют член с двумя атомами углерода (С2) , и вариантам осуществления, которые имеют член с тремя атомами углерода (С3) •
Термин Cn-m относится к алифатической цепи, независимо от того, является ли она неразветвленной или разветвленной, с общим числом N атомов углерода в цепи, которое удовлетворяет условию n < N < m, cm> n.
Когда любой символ, относящийся к заместителю, члену соединения или индексу, встречается более, чем один раз, имеется в виду, что полный диапазон значений применяют для каждого случая, независимо от определенного значения(й) для любого другого случая такого символа. Понятно, что для каждого случая символа такое значение приводится независимо от других значений членов и заместителей.
В соответствии с вышеуказанными интерпретационными обсуждениями по значениям и номенклатуре, понятно, что точная ссылка в данном контексте на набор значений в случае, когда это является химически важным и, если не оговорено особо, означает независимую ссылку на варианты осуществления такого набора и ссылку на каждый и всякий из возможных вариантов осуществления поднаборов такого набора.
Имеется в виду, что любой двойной заместитель, указываемый здесь, включает в себя различные возможные варианты присоединения, когда допускается более, чем одна из таких возможностей. Например, ссылка на двойной заместитель -А-В-, где А Ф В, относится здесь к такому двойному заместителю с А, присоединенным к первому замещенному члену, и В, присоединенным к второму замещенному члену, а также относится в такому
двойному заместителю с А, присоединенным ко второму замещенному члену, и В, присоединенному к первому замещенному члену.
Настоящее изобретение описывает способы ингибирования активности Н4-рецептора такими соединениями, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких композиций при лечении или профилактике состояний, которые опосредуются Н4-рецептором, таких как воспаление. Соединения согласно настоящему изобретению и их производные можно также применять в качестве ссылочных соединений в анализах для определения модулирующих Н4-рецепторов характеристик в свете одного или нескольких факторов, таких как ингибирование рецептора, токсичность, биологическая доступность и способность связывания белка.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают в себя, по меньшей мере, одно из соединений настоящего изобретения. Если более, чем одно из таких соединений включено в композицию, терапевтически активным количеством может быть суммарное эффективное количество. В качестве таких ингибиторов активности Н4-рецептора соединения и композиции согласно настоящему изобретению являются применимыми при профилактике, подавлении или лечении опосредуемых Н4-рецептором состояний, таких как воспаление.
Изобретение описывает также фармацевтическую композицию для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, включающую в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, изобретение описывает фармацевтическую композицию для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, включающую в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей,
амидов и сложных эфиров. Изобретение дополнительно описывает противовоспалительную композицию, включающую в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.
Изобретение описывает способы лечения или профилактики воспаления у субъекта, включающие введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, которая включает в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Изобретение описывает также способы лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, включающие в себя введение субъекту фармацевтической композиции, которая включает в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, изобретение описывает способы модуляции экспрессии Н4-рецептора, включающие в себя воздействие на Н4-рецептор, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, изобретение описывает способы ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, включающие в себя введение субъекту фармацевтической композиции, которая включает в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и
сложных эфиров.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II), как здесь указано, их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, таутомерам, гидратам, сольватам, их фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам, фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из таких соединений, способам применения, включающим лечение и/или профилактику таких состояний, как состояния, которые опосредуются Щ-рецептором, и способам изготовления таких фармацевтических композиций.
Значения следующих терминов указываются ниже и их применяют на всем протяжении описания.
"Алкил" включает в себя углеводороды с неразветвленной или разветвленной цепью, по меньше мере, с одним удаленным атомом водорода для образования радикала. Алкильные группы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Алкил не включает в себя циклоалкил.
"Алкенил" включает в себя углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углеводород-углеродной двойной связью (sp2) . Если не оговорено особо, согласно префиксу, который указывает число углеродных членов, алкенилы включают в себя этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее.
"Алкинил" включает в себя углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углеводород-углеродной тройной связью (sp). Если не оговорено особо, согласно префиксу, который указывает число углеродных членов, алкинилы включают в себя этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, сгруппированы здесь как алкинилы.
"Алкокси" включает в себя алкильную группу с
неразветвленной или разветвленной цепью и с концевым атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. "Аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" являются аналогичными алкокси, у которых концевой атом кислорода алкокси заменен на NH (или NR), S и SO2, соответственно.
Если не оговорено особо, согласно префиксу, который обозначает число углеродных членов, "циклоалкил" включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее.
Если не оговорено особо, согласно префиксу, который указывает число членов в циклической структуре, "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" является 3-8-членной ароматической, насыщенной или частично насыщенной
моноциклической или конденсированной циклической системой, которая включает в себя атомы углерода и гетероатомы, в которой выбраны из N, О и S. Примеры гетероциклилов включают в себя тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Предпочтительные гетероциклы или гетероциклические радикалы включают в себя, например, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.
Карбоцикл представляет собой циклоалкил или частично
ненасыщенный циклоалкил, который не является бензо
"Арил" включает в себя фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и так далее, любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает в себя также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает
в себя циклическую систему, содержащую необязательно замещенное б-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, указанная система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать в себя кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры циклических систем включают в себя инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее. Если не оговорено особо, термины "гетероарил" или "гетероароматический" относится к тем гетероциклам, которые являются ароматическими по природе. Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пиридил и пиримидинил.
"Галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно, фтор или хлор.
Когда конкретно не определено, применяемые здесь термины "необязательно замещенный" относятся к замещению, по меньшей мере, одной валентности, где заместитель(и) независимо выбран из группы, состоящей, по меньшей мере, из: -Ci-балкила, галогена, -CF3, -OCF3, -0RC, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -С^алкокси, циано, нитро, -С (0) NRaRb, -С (О) фенила, -С (О) С1_балкила, -S (О) С1-4алкила и -S (О) 2С1-4алкила.
Как в стандартной химической номенклатуре, группу фенил здесь обозначают "фенилом" или "Рп".
Для обеспечения более краткого описания некоторые количественные выражения, данные здесь, не характеризуются термином "приблизительно". Понятно, что независимо от того, применяют ли термин "приблизительно" точно или нет, имеется в виду, что каждое количество, приведенное здесь, относится к действительной данной величине, и имеется также в виду, что оно относится к приближению к такой данной величине, которая может быть целесообразно выведена на основе обычной квалификации в данной области, включая эквиваленты и приближения, обусловленные экспериментальными условиями и/или условиями измерения для такой данной величины. Независимо от того, дается
ли выход в виде процента, такой выход относится к массе соединения, для которого выход дается относительно максимальной массы того же самого соединения, которая могла бы быть получена при определенных стехиометрических условиях. Концентрации, которые даны как проценты, относятся к массовым отношениям, если не указано иначе.
Понятно, что замещения и комбинации замещений, перечисленные здесь, независимо от того, указываются ли они точно или нет, относятся к замещениям, которые согласуются с валентностью замещаемого члена. Термины, такие как "местоположение, возможность которого обеспечена валентностью", "член, возможность которого обеспечена валентностью", и их морфологические варианты применяют в этом смысле. Например, термин "возможность, обеспеченная валентностью", когда его применяют для углеродного члена, относится к четырем валентностям С; он относится к трем валентностям N, когда его применяют для азотного члена, и он относится к связыванию азотного члена, который обычно характеризуется положительным электрическим зарядом или который находится в четвертичной форме. Настоящее изобретение включает в себя также соединения, описываемые здесь, и их эквиваленты, по меньшей мере, с одним азотным членом, возможность которого обеспечена валентностью, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, четвертичный азотный член и оксид азота, каждый из которых можно получить согласно известным методам (см., J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1991, pp. 411-412, 1200-1201; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp. 397-400, 421-425; и цитированные здесь ссылки).
Особенно предпочтительные соединения изобретения включают в себя производное имидазола формулы (I) или (II) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, таутомер, гидрат, сольват или его фармацевтически приемлемую соль, амид и сложный эфир, у которых R1"12, X, Y, Z, W и п имеют любое их значений, указанных здесь выше, и их эквиваленты, или, по меньшей мере, одно из нижеследующих значений и его эквивалентов. Такие значения можно применять, когда они являются подходящими, в любом из указанных
здесь определений, пунктов формулы изобретения и вариантов осуществления:
Y представляет собой CR10R11;
Y представляет собой СН2;
Z представляет собой N или СН; п равно 1 или 2; п равно 1;
один или оба из R1 и R2 представляют собой моно- или дизамещенное кольцо фенила;
только один из R1 и R2 представляет собой монозамещенное кольцо фенила;
R3 представляет собой -Н, -F, -С1, метил или этил;
R3 представляет собой -F, -С1 или метил;
R3 представляет собой -С1 или метил;
R4 представляет собой -Н, -F, -С1 или метил;
R5 представляет собой -Н, метил или гидрокси;
R5 представляет собой Н;
R6 и R7, независимо, выбраны из группы, состоящей из
a) Н,
b) метила, этила, пропила, изопропила и
c) трифторметила;
R6 и R7, независимо, представляют собой -Н или метил;
R8 представляет собой -Н, метил или этил;
R8 представляет собой метил и
R9 представляет собой -Н, -F, -С1 или метил.
Соединения формулы (I) или (II) включают в себя соединения, которые удовлетворяют любой одной из комбинаций приведенных здесь определений и их эквивалентов.
Понятно, что некоторые соединения, относящиеся к ним, являются хиральными и/или имеют геометрические изомерные центры, например, Е- и Z-изомеры. Настоящее изобретение включает в себя все такие оптические изомеры, включая диастереомеры и рацемические смеси, и геометрические изомеры, которые обладают активностью, которая характеризует соединения данного изобретения. Кроме того, некоторые соединения, указываемые здесь, могут существовать в сольватированных, а
также несольватированных формах. Понятно, что данное изобретение включает в себя все такие сольватированные и несольватированные формы, которые обладают активностью, которая характеризует соединения данного изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению, которые были модифицированы для того, чтобы их можно было обнаруживать некоторыми аналитическими методиками, также находятся в пределах объема данного изобретения. Примером таких соединений является меченое изотопом соединение, такое как меченое изотопом 18F соединение, которое можно применять в качестве зонда в методиках детектирования и/или получения изображений, таких как позитронная эмиссионная томография (PET) и однопротонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT). Другим примером таких соединений является меченое изотопом соединение, такое как меченое дейтерием и/или тритием соединение, которое можно применять при кинетических исследованиях реакций.
Настоящее изобретение включает в пределы своего объема пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства могут быть функциональными производными соединений, которые являются легко превращаемыми in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин "введение" будет включать в себя лечение различных описанных нарушений соединением, конкретно описанным, или соединением, которое может быть конкретно не описано, но которое превращается в описанное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые методики для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Progrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Ссылка на соединение здесь предназначена для указания на любую из: (а) действительно описанной формы такого соединения и (Ь) любую из форм такого соединения в среде, в которой соединение рассматривается, когда его называют. Например, ссылка здесь на соединение, такое как R-COOH, включает в себя ссылку на любое, например, из R-COOH(soi), R-CO0H(soi) и R-COOH" (SOi). В этом примере R-COOH(soi) относится к твердому соединению,
когда оно может быть, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композициях или препаратах; R-COOH(soi) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе, таком как вода, и R-COOH~(soi) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной окружающей среде, независимо от того, образована ли такая диссоциированная форма из R-COOH, из ее соли или из любого другого соединения, которое образует R-COO" при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как "воздействие соединения формулы R-COOH на объект" относится к воздействию на такой объект формы или форм соединения R-COOH, которые существуют в среде, в которой имеет место такое воздействие. В этом случае, если такой объект находится, например, в водной окружающей среде, понятно, что соединение R-COOH находится в такой же среде, и поэтому объект подвергается воздействию таких соединений, как R-COOH(aq) и/или R-COCf(aq), где нижний индекс "(aq)" обозначает "водный" согласно общепринятому значению в химии и биохимии. В этих примерах номенклатуры была выбрана функциональная группа карбоновой кислоты; однако, этот выбор не предназначается в качестве ограничения, а является только иллюстрацией. Понятно, что аналогичные примеры могут быть представлены в терминах других функциональных групп, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, гидроксил, основные азотсодержащие группы, такие как группы в аминах, и любая другая группа, которая взаимодействует или превращается согласно известным способам в среде, которая содержит такое соединение. Такие взаимодействия и превращения включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, в том числе гидратацию, протонирование и депротонирование. Никакие дополнительные примеры в этом отношении здесь не представлены, поскольку эти взаимодействия и превращения в данной среде известны любому среднему специалисту в данной области.
Варианты осуществления данного изобретения сделаны согласно синтетическим способам, указанным на схемах 1 и 2, и
выбраны из следующих соединений: Пр. Соединение
1. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
2. 1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
3. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
4. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
5. 1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-ди-п-толил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
6. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
7. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
8. 1-(3-{4 - [4 ,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фторфенокси}пропил)-4-метилпиперазин;
9. 1- (3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепан;
10. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепан;
11. 1-{3-[2-Хлор-4-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепан;
12. 2-{3-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-
ил)пропокси]фенил}-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол;
13. 2-{2-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-
ил)пропокси]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол;
14 . 1-Метил-4-{3-[З-метил-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-
имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидин;
15 . 4-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-
ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин; 16. 4-(3-{З-Хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
17 . 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-
2- ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
18. 4-(3-{4-[4-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-
3- метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
19. 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
20. 4-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
21. 4-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
22 . 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-п-толил-1Н-имидазол-2-
ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин; 23. 2-{2-Хлор-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]фенил}-
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол; 24 . 4-{3-[З-Хлор-4-(4-метил-5-пропил-1Н-имидазол-2-
ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин;
25. 4-{3-[З-Хлор-4-(5-этил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин;
26. 1-Метил-4-(2-{З-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-
ил]фенокси}этокси)пиперидин; 27 . 5-[4-(3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин;
28. 5-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3- (1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин;
29. 2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;
30. 2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;
31. 2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин;
32. 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазин;
33. 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазин;
34. 4-(4-{3-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}бутил)-1-метилпиперидин;
35. 1-Метил-4-{4-[3-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]бутил}пиперидин;
36. 2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин;
37. 2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин;
38. 4-{3-[4-(5-Изобутил-4 -метил-1Н-имидазол-2 -ил)-3-метилфенокси]пропил}-1-метилпиперидин;
39. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2 - [4 - (1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин;
40. 4-{3-[З-Хлор-4-(5-изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин;
41. 1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}бутил)пиперидин;
42 . 1-{3-[2-Хлор-4-(1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
43. 1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
44. 1-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
45. 1-{3-[2-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепан;
46. 1-Метил-4-(3-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-
ил]фенокси}пропил)пиперидин;
47. 4-(3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
48. 4-(2-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}этокси)-1-метилпиперидин;
49. 1- (3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-2-метилпропил)-4-метилпиперазин;
50. 2-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин;
51. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-
метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;
52 . 5-Бром-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-
[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин;
53 . 2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-
2-ил)фенокси]пропил}пиперазин;
54 . 1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-
2-ил)фенокси]пропил}пиперазин;
55. З-Хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин;
56. 1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)[1,4]диазепан;
57 . 5-Бром-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-
4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;
58 . 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]-2-
[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиримидин;
59. 4-(3-{4-[5-Циклопропилметил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин;
60. 1-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол;
61. 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)пиперидин;
62 . 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-этилпиперидин;
63. 4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-изопропилпиперидин;
64. 1-Метил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)нафталин-1-илокси]пропил}пиперидин;
65. 1-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3-{5-[5-метил-4-(4-фторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропан-1-он;
66 . 6-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-З-фтор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин;
67 . 1-Метил-4-(4-{З-метил-6-[5-метил-4-(3-
трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)пиперазин;
68 . 1-Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-
ил)фенокси]пропил}пиперидин и 69. 2-{3-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить согласно способам в пределах знания данной области и/или согласно способам данного изобретения, таким как способы, описанные на схемах и в примерах, которые приведены ниже, и матричными или комбинаторными методами. Для получения различных соединений здесь можно применять исходные соединения, которые имеют в конечном счете требуемые заместители на всем протяжении схемы реакции с защитой или без защиты, что является подходящим. Исходные соединения можно получить из коммерческих источников или можно синтезировать методами, известными специалистам в данной области. В альтернативном случае, может быть необходимо применять вместо в конечном счете требуемого заместителя подходящую группу, которая может присутствовать на всем протяжении схемы реакции и может быть заменена, если необходимо, требуемым заместителем. Специалист в данной области должен быть способен модифицировать и адаптировать руководство, предложенное здесь, для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Варианты осуществления способов, иллюстрированных здесь, включают в себя, когда это химически имеет смысл, одну или несколько стадий, таких как гидролиз, галогенирование, защиту и снятие защиты. Эти стадии могут быть выполнены в свете знаний, предложенных здесь, и обычных знаний в данной области.
Во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемой молекул. Кроме того, соединения данного изобретения можно модифицировать с применением защитных групп;
такие соединения, предшественники или пролекарства также находятся в пределах объема данного изобретения. Эту модификацию можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из данной области.
Таблица акронимов
Термин
Акроним
Тетрагидрофуран
ТГФ
N,N-Диметилформамид
ДМФА
N,N-диметилацетамид
DMA
Диметилсульфоксид
ДМСО
Трет-Бутилкарбамоил
вое
Бычий сывороточный альбумин
BSA
Высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ
Тонкослойная хроматография
тех
Диизобутилалюминийгидрид
DIBAL-H
Этилацетат
EtOAc
Ацетат
ОАс
СХЕМА 1
25 СХЕМА 2
Что касается схем 1 и 2, здесь описаны следующие замечания и добавления. Исходные вещества для стадий, описанных ниже, относящихся к схемам 1 и 2, являются коммерчески доступными или легко достижимыми для специалиста в данной области.
Соединения формулы (I) или (II) получают конденсацией подходящим образом замещенного 1,2-дикетона (III) с подходящим образом замещенным альдегидом (IV) или (IV") в присутствии источника аммиака (NH3) с получением соединения формулы (I), когда альдегид (IV) имеет замещение простым эфиром в пара-положении относительно альдегидной группы (схема 1), или соединения формулы (II), когда альдегид (IV") имеет замещение простым эфиром в мета-положении относительно альдегидной группы (схема 2). Подходящие источники аммиака включают в себя жидкий и газообразный аммиак, водный аммиак, аммиак в метиловом или этиловом спирте, аммиак в 1,4-диоксане, NH4OAc, NH4CI, NH4HCO3, (ЫН4)гСОз, бензоат аммония и другие химически совместимые источника аммиака или солей аммония и их смеси.
Эту конденсацию предпочтительно проводят в нагретой среде в химически совместимом растворителе. Температуры реакционной среды находятся в диапазоне предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 110°С, более предпочтительно, от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С. Растворители, которые можно применять для этой реакции, включают в себя этанол, изопропанол, уксусную кислоту, воду, ТГФ, диоксан, ДМФА, DMA и ДМСО, предпочтительно, метанол, и их
смеси.
Подходящим образом замещенные арил- или
гетероарилальдегиды (IV) и (IV") можно получить согласно методикам, известным в данной области. По одной методике получения подходящим образом замещенный гидроксибензальдегид подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным остатком с образованием простой эфирной связи в соединениях (IV) и (IV"). Взаимодействие с подходящим образом замещенным 4-гидроксибензальдегидом приводит к образованию соединения (IV) и взаимодействие с подходящим образом замещенным 3-гидроксибензальдегидом приводит к образованию соединения (IV").
Когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить общепринятыми методиками, такими как разделение на изомеры, например, образованием диастереомерных солей, кинетическое разделение на изомеры, включая его варианты, такие как динамическое разделение на изомеры, предпочтительная кристаллизация, биопревращение, ферментативное превращение и препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры можно получить либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением на изомеры. Соединения можно, например, разделить на их компонентные энантиомеры стандартными методиками, такими как образование диастереомерной пары солеобразованием с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ъ-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить на изомеры образованием диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном варианте, соединения можно разделить с применением колоночной хиральной ВЭЖХ. Региоизомерные смеси можно также разделить на составляющие ее региоизомеры общепринятыми методиками.
Для терапевтического применения солями соединений
настоящего изобретения являются соли, которые являются фармацевтически приемлемыми. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды соединений согласно настоящему изобретению относятся к тем формам солей, амидов и сложных эфиров соединений настоящего изобретения, которые могут быть очевидными специалисту в фармацевтической химии, т.е. тем формам, которые являются нетоксичными и которые могут благоприятным образом влиять на фармакологические свойства этих соединений настоящего изобретения. Эти соединения, имеющие благоприятные фармакологические свойства, должны быть очевидны специалисту в фармацевтической химии, т.е. являются соединениями, которые являются нетоксичными и которые обладают такими фармакологическими свойствами, которые обеспечивают достаточно приятный вкус, абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию. Другими факторами, более практичными по природе, которые также являются важными при выборе, являются стоимость исходных веществ, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и сыпучесть образовавшегося нерасфасованного лекарственного средства.
Примеры кислот, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие кислоты: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту,
4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту,
камфорасульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфора-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную
кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, а-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (+)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту.
Соединения настоящего изобретения, содержащие кислотные протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные формы солей металлов или аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают в себя, например, аммониевые соли; соли щелочных и щелочноземельных металлов (например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция, которые можно получить обработкой, например, гидроксидом магния, гидроксидом кальция, гидроксидом калия, гидроксидом цинка или гидроксидом натрия) и соли аминов, полученные с органическими основаниями (например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин,
2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин,
изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ы-метил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин). См., например, публикацию S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, которая включена здесь в качестве ссылки.
Термин "соль" включает в себя также гидраты и аддитивные формы растворителей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и в общем сольваты.
Примеры подходящих сложных эфиров включают в себя С1-7алкиловые, С5_7циклоалкиловые, фениловые, замещенные фениловые и фенил-С1-балкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают в себя метиловые сложные эфиры. Кроме того, примеры подходящих сложных эфиров включают в себя такие сложные эфиры, у которых один или несколько карбоксильных заместителей заменены п-метоксибензилоксикарбонилом, 2,4,6-триметилбензилоксикарбонилом, 9-антрилоксикарбонилом, CH3SCH2COO-, тетрагидрофур-2-илоксикарбонилом, тетрагидропиран-2-илоксикарбонилом, фур-2-илоксикарбонилом, бензоилметоксикарбонилом, п-нитробензилоксикарбонилом, 4-пиридилметоксикарбонилом, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, 2,2,2-трибромэтоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом, трет-амилоксикарбонилом, дифенилметоксикарбонилом, трифенилметоксикарбонилом, адамантилоксикарбонилом, 2-бензилоксифенилоксикарбонилом, 4-метилтиофенилоксикарбонилом или тетрагидропиран-2-илоксикарбонилом.
Независимо от того, относится ли здесь термин к определенному соединению или нет, каждый из терминов "фармацевтически приемлемые соли", "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" и "фармацевтически приемлемые амиды" включают в себя те соли, сложные эфиры и амиды, соответственно, которые не изменяют присущие им свойства активного ингредиента. См.,
например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 704 (20th ed., 2000) .
Термин "пациент" или "субъект" включает в себя млекопитающих, таких как люди и животные (например, собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, но не люди), нуждающихся в наблюдении за ними, экспериментах на них, лечении или профилактике в связи с соответствующим заболеванием или состоянием. Пациентом, предпочтительно, является человек.
Термин "композиция" включает в себя продукт, включающий в себя определенные ингредиенты в определенных количествах, включающих эффективные количества, а также любой продукт, который получают непосредственно или непрямым путем из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Введение, по меньшей мере, одного соединения формул (I) и (II) и/или его производного относится к введению такого соединения в подходящей для введения форме, независимо от того, вводят ли такое соединение как таковое или как часть подходящей фармацевтической композиции.
"Терапевтически активное количество" или "эффективное количество" и грамматически связанные с ними термины означают такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе in vitro, тканевой системе, в организме животного или человека, которого подвергают исследованию, ветеринарному осмотру, осмотру врачом или другим клиницистом, где медицинская реакция включает в себя, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Аналогично этому, такие термины как "ингибирующее количество", "противовоспалительное количество",
"профилактически эффективное количество" и грамматически связанные с ними термины относятся к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает ответную реакцию, относящуюся к такому действию, как ингибирующее и противовоспалительное действие, соответственно, в подвергаемой изучению системе, независимо от того, является
ли она системой in vitro, организмом животного или человека, которого подвергают исследованию, ветеринарному осмотру, осмотру врачом или другим клиницистом, где медицинская реакция включает в себя, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
Применяемый здесь термин "лечение" нарушения и грамматически связанные с ними термины означают устранение, или иначе, ослабление причины и/или ее действий. Такие термины, как "ингибирование", и грамматически связанные с ним термины, начала заболевания или случая, и "профилактика" нарушения или состояния и грамматически связанные с ним термины означают профилактику, замедление или снижение вероятности такого начала.
Термины "унифицированная доза" и их грамматически эквивалентные формы применяют здесь для обозначения физически дискретных единиц, подходящих в качестве однократных доз для пациентов-людей и других животных, причем каждая единица содержит предварительно определенное, эффективное,
фармакологическое количество активного ингредиента, вычисленное для продуцирования требуемого фармакологического действия. Спецификации для новых унифицированных лекарственных форм данного изобретения определены и непосредственно зависят от характеристик активного ингредиента и от ограничений, присущих области приготовления препарата такого активного ингредиента для терапевтического применения для человека и других животных.
Варианты осуществления фармацевтических композиций для лечения или профилактики опосредованного Н4-рецептором состояния у субъекта, которые включают в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, дополнительно включают в себя фармацевтически приемлемый носитель.
Варианты осуществления фармацевтических композиций для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, которые
включают в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, дополнительно включают в себя фармацевтически приемлемый носитель.
Варианты осуществления противовоспалительных композиций, которые включают в себя терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, дополнительно включают в себя фармацевтически приемлемый носитель.
Варианты осуществления способов лечения или профилактики воспаления у субъекта, которые включают в себя введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, включающей в себя терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, включают в себя способы, в которых указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно из состояний: воспалительные нарушения, аллергические нарушения, дерматологические нарушения, аутоиммунное
заболевание, лимфатические нарушения, зудящая кожа и нарушения типа иммунодефицита.
Варианты осуществления способов лечения или профилактики воспаления у субъекта, которые включают в себя введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, включающей в себя терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов,
сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, включают в себя способы, в которых указанная воспалительная реакция является реакцией на химиотерапию.
Варианты осуществления способов лечения или профилактики воспаления у субъекта, которые включают в себя введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, включающей в себя терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, включают в себя способы, в которых выполняется, по меньшей мере, одно из следующих условий: указанная воспалительная реакция является реакцией на физический стимул; указанная воспалительная реакция является реакцией на химический стимул; указанная воспалительная реакция является реакцией на инфекцию; указанная воспалительная реакция является реакцией на инвазию телом, которое является чужеродным указанному субъекту; указанная воспалительная реакция является реакцией на иммунологический стимул; указанная воспалительная реакция является реакцией на неиммунологический стимул; указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно из состояний; аллергию, астму, хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и более специфично, когда указанным воспалительным заболеванием кишечника является, по меньшей мере, одно заболевание из болезни Крона и неспецифического язвенного колита, псориаза, аллергического ринита, склеродермы, аутоиммунного тироидного заболевания, опосредуемого иммунитетом сахарного диабета и волчанки; указанным воспалительным заболеванием является реакция, по меньшей мере, на одно из состояний: миастению тяжелую псевдопаралитическую, аутоиммунную невропатию и более конкретно, когда указанная аутоиммунная невропатия является болезнью Гийена-Барре-(Штроля),
аутоиммунным увеитом, аутоиммунной гемолитической анемией,
пернициозной анемией, аутоиммунной тромбоцитопенией, височным артеритом, антифосфолипидным синдромом, васкулитами и более конкретно, когда указанным васкулитом является гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка, витилиго, начальный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит,
дерматомиозит, спондилоартропатии, и более конкретно, когда указанной спондилоартропатией является анкилозирующий спондилоартрит и синдром (Гужеро)-Шегрена; указанной воспалительной реакцией является острое воспаление; указанной воспалительной реакцией является аллергическое воспаление и указанной воспалительной реакцией является хроническое воспаление. Введение в связи с воспалительной реакцией согласно настоящему изобретению включает в себя введение во время, которое является, по меньшей мере одним из времени до, времени начала или времени после обнаружения воспаления.
Варианты осуществления способов модуляции экспрессии Н4-рецептора, которые включают в себя воздействие на Н4-рецептор, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, включают в себя способы, в которых выполняется, по меньшей мере, одно из следующих условий: указанное, по меньшей мере, одно соединение модулирует экспрессию Н4-рецептора в качестве антагониста рецептора и указанное, по меньшей мере, одно соединение модулирует экспрессию Н4-рецептора в качестве частичного агониста рецептора.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием, по меньшей мере, одного производного имидазола, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ изготовления
фармацевтической композиции, включающий в себя смешивание, по меньшей мере, одного производного имидазола, выбранного из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, и фармацевтически приемлемого носителя.
Другим примером изобретения является применение композиции, которая включает в себя по меньшей мере, одно производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и (II) , их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, при получении лекарственного средства для лечения любого из состояний, указанных здесь; одним из таких состояний является воспаление. Другим примером изобретения является применение композиции, которая включает в себя по меньшей мере, одно производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, при лечении или профилактике любого из состояний, указанных здесь; одним из таких состояний является воспаление.
Экспрессия Н4-рецептора в иммунных клетках, включая некоторые лейкоциты и тучные клетки, позволяет считать ее в качестве важной мишени для терапевтического вмешательства в диапазон иммунологических и воспалительных нарушений (таких как аллергическое, хроническое или острое воспаление). Предполагается, что конкретно, лиганды Н4-рецептора являются применимыми для лечения или профилактики различных патологических состояний млекопитающих.
Таким образом, согласно изобретению, описанные соединения, независимо от того, являются ли они частичными агонистами или антагонистами Н4-рецептора, и композиции являются применимыми для уменьшения интенсивности симптомов, связанного с лечением и профилактикой следующих состояний и заболеваний: воспалительные нарушения, аллергические нарушения, дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения и
нарушения типа иммунодефицита, в том числе более конкретные состояния и заболевания, указанные выше. Описанные соединения могут быть также полезными в качестве вспомогательных средств в химиотерапии или при лечении зудящей кожи.
Аспекты изобретения включают в себя (а) фармацевтическую композицию, включающую в себя производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, и описываемое здесь предпочтительное соединение, и
фармацевтически приемлемый носитель; (Ь) упакованное лекарственное средство, включающее в себя (1) фармацевтическую композицию, включающую в себя, по меньшей мере, одно производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и (II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, или одно или несколько описываемых здесь предпочтительных соединений, и фармацевтически приемлемый носитель; и (2) инструкции для введения указанной композиции для лечения или профилактики Н4-опосредуемого заболевания или состояния.
Варианты осуществления данного изобретения предлагают способы лечения Н4-опосредуемого состояния у пациента, причем указанные способы включают в себя введение пациенту фармацевтически эффективного количества композиции, включающей в себя, по меньшей мере, одно производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и (II) и их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров, и другие описанные или предпочтительные соединения. При этих состояниях предполагается участие Н4-рецептора. Например, изобретение описывает способ лечения Н4-опосредуемого состояния у пациента, причем указанный способ включает в себя введение пациенту фармацевтически эффективного, Н4-антагонизирующего количества композиции, включающей в себя, по меньшей мере, одно производное имидазола, выбранное из соединений формул (I) и
(II), их энантиомеров, диастереомеров, рацематов, таутомеров, гидратов, сольватов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.
Действие антагониста может быть также индуцировано обратным агонистом. Обратный агонизм описывает свойства соединения по активному "выключению" рецептора, который проявляет коститутивную активность. Конститутивную активность можно идентифицировать в клетках, которые были подвергнуты действию для сверхэкспрессии Н4-рецептора человека. Коститутивную активность можно измерить анализом уровней цАМФ или измерением уровней репортерного гена, восприимчивого к цАМФ, после лечения цАМФ-стимулирующим агентом, таким как форсколин. Клетки, которые сверхэкспрессируют Н4-рецепторы, будут обнаруживать более низкие уровни цАМФ после лечения форсколином, чем неэкспрессирующие клетки. Соединения, которые ведут себя как агонисты Н4, будут доза-зависимым образом снижать уровни стимулированного форсколином цАМФ в Н4-экспрессирующих клетках. Соединения, которые ведут себя как обратные агонисты Н4, будут доза-зависимым образом стимулировать уровни цАМФ в Н4-экспрессирующих клетках. Соединения, которые ведут себя как антагонисты Нг, будут блокировать либо индуцированное Н4-агонистом ингибирование цАМФ, либо индуцированное обратным агонистом Н4 повышения уровней цАМФ.
Следующие варианты осуществления изобретения включают в себя описание соединений которые являются ингибиторами функции Н4-рецептора гистамина млекопитающих, ингибиторами воспаления или воспалительных реакций in vivo или in vitro, модуляторами экспрессии белка-Н4-рецептора гистамина млекопитающих, ингибиторами активации полиморфонуклеарных лейкоцитов in vivo или in vitro или комбинацией таких ингибиторов, и соответствующие способы лечения, профилактики и установления диагноза, включающие в себя применение описанного соединения.
Фармацевтические композиции можно получать с применением общепринятых фармацевтических эксципиентов и методик приготовления. Примерами подходящих унифицированных
лекарственных форм являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, пакетики с порошком, гранулы, облатки и тому подобное, большое число разделенных частей любой унифицированной лекарственной формы, такой как жидкие растворы и суспензии. Некоторые жидкие формы являются водными, тогда как другими вариантами осуществления жидких форм являются неводные формы. Пероральными лекарственными формами могут быть эликсиры, сиропы, капсулы, таблетки и тому подобное. Примеры твердых носителей включают в себя вещества, обычно применяемые при изготовлении пилюль или таблеток, такие как лактоза, крахмал, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, маннит и тому подобное, загустители, такие как трагакант и метилцеллюлоза, USP, тонкоизмельченный Si02, поливинилпирролидон, стеарат магния и тому подобное. Типичные жидкие пероральные эксципиенты включают в себя этанол, глицерин, воду и тому подобное. Все эксципиенты можно смешать, если необходимо, с разбавителями (например, карбонатами натрия и кальция, фосфатами натрия и кальция и лактозой), дезинтегрирующими агентами (например, кукурузным крахмалом и альгиновой кислотой), гранулирующими агентами, смазывающими веществами (например, стеаратом магния, стеаиновой кислотой и тальком), загустителями (например, парафином, восками и вазелином), корригентами, красящими агентами, консервантами и тому подобное общепринятыми методиками, известными среднему специалисту в области получения лекарственных форм. Могут присутствовать покрытия, они включают в себя, например, глицерилмоностеарат и/или глицерилдистеарат. Капсулы для перорального применения включают в себя твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешивают с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешивают с водой или маслом, таким как арахисовое масло, парафин или оливковое масло.
Парентеральные лекарственные формы можно получить с применением воды или другого стерильного носителя. Парентеральные растворы можно упаковывать в контейнеры, адаптированные для разделения растворов на отдельные дозы. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного
применения соединения изобретения обычно предоставляют в стерильных водных растворах или суспензиях, которые забуферены до подходящего рН и изотоничности. Подходящие водные наполнители включают в себя раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Водные суспензии могут включать в себя суспендирующие агенты, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакантовая камедь, и увлажняющий агент, такой как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают в себя этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат. Парентеральные препараты включают в себя фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их получения. Примеры носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Сыпучесть можно поддерживать применением покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активного вещества, или поддерживанием подходящего размера частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают в себя (а) наполнители или сухие разбавители, (Ь) связывающие вещества, (с) увлажнители, (d) дезинтегрирующие агенты, (е) замедлители растворения, (f) ускорители абсорбции, (д) адсорбенты, (h) смазывающие вещества, (i) буферные агенты и (j) пропелленты.
Для содействия растворению в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, такие как циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами (CD) являются а-, Р~, у-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, у которых одна или несколько гидроксигрупп звеньев ангидроглюкозы циклодекстрина являются замещенными С1-6алкилом, особенно, метилом, этилом или изопропилом, например, статистически метилированный (3-CD; гидрокси-С1-6алкилом, особенно, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С1-балкилом, особенно, карбоксиметилом или
карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, особенно ацетилом. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразующих средств
и/или солюбилизаторов являются р-CD, произвольно метилированный P~CD, 2,б-диметил-p-CD, 2-гидроксиэтил-р-СО, 2-гидроксипропил-P-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-p-CD и особенно 2-гидроксипропил-p-CD (2-HP-p-CD). Термин смешанный простой эфир означает производные циклодекстрина, у которых, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина превращены в простые эфиры различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Композиции могут содержать также вспомогательные средства, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и распределяющие агенты; антимикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; пролонгирующие абсорбцию агенты, такие как моностеарат алюминия и желатин, и усиливающие абсорбцию агенты.
Физиологически приемлемые носители являются хорошо известными в данной области. Примерами жидких носителей являются растворы, в которых соединения согласно настоящему изобретению образуют растворы, эмульсии и дисперсии. В твердых и/или жидких композициях могут присутствовать совместимые антиоксиданты, такие как метилпарабен и пропилпарабен, как могут присутствовать также подслащивающие средства.
Фармацевтические композиции согласно настоящему
изобретению могут включать в себя подходящие эмульгаторы, обычно применяемые в эмульсионных композициях. Такие эмульгаторы описаны в стандартных публикациях, таких как Н.Р. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, and in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, and the Pharmaceutical Society of Great Britan, London, UK, которые включены здесь в качестве ссылки. В композиции согласно данному изобретению можно также добавлять гелеобразующие агенты. Примерами гелеобразующих агентов являются производные полиакриловой кислоты, такие как карбомеры, и более конкретно,
различные типы карбопола, которые обычно применяют в количествах от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%. Суспензии можно получать в виде крема, мази, в том числе не содержащей воды мази, эмульсии типа вода-в-масле, эмульсии типа масло-в-воде, эмульсионного геля или геля.
Предполагается, что соединения изобретения можно вводить пероральными или парентеральными путями, включающими внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, ректальное, внутриполостное, интравагинальное, внутрипузырное, местное или локальное введение, и ингаляцией (трансбуккальной или назальной, предпочтительно, в форме спрея). Для перорального введения соединения изобретения обычно предоставляют в форме таблеток, капсул или в виде раствора или суспензии. Другие способы введения включают в себя введение препаратов с регулируемым высвобождением, таких как подкожные имплантаты и кожные пластыри.
Соединения согласно настоящему изобретению и их смеси предоставляют собой варианты осуществления активного вещества в фармацевтических композициях, которые можно изготовить с применением эксципиентов и ингредиентов и обычных знаний в данной области. Перечень эксципиентов и ингредиентов для фармацевтических композиций является доступными в стандартных ссылках. Например, в стандартном руководстве, таком как The Science and Practice of Pharmacy, A.R. Gennaro, ed., имеется 20 глав в части 5, стр. 669-1050, по фармацевтическому изготовлению, включающему собой список ингредиентов для изготовления фармацевтических композиций, таких как растворы (в том числе душистая вода, водные кислоты, составы для душа, клизмы, растворы или жидкости для полоскания рта или горла, жидкости для полоскания рта, соки, назальные растворы, растворы для ушей, растворы для промывания, сиропы, меды, слизи, гели, коллодии, эликсиры, глицерины, средства для ингаляции, линименты, масляные препараты, спиртовые растворы и капли), эмульсии (в том числе многокомпонентные эмульсии и микроэмульсии), суспензии (в том числе гели, лосьоны, формованные в таблетки суспензии, болтушки и молочко, смеси и
принятые в медицине суспензии), экстракты, парентеральные препараты, внутривенные препараты, офтальмические препараты, препараты для местного применения, пероральные твердые лекарственные формы, покрытия, системы с регулируемым высвобождением лекарственного средства, аэрозоли, упаковочные материалы, антиоксиданты, консерванты, красящие агенты, корригенты, разбавляющие агенты, наполнители, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, основы мазей, фармацевтические растворители и смешанные фармацевтические необходимые средства, включающие в себя методики и устройства для изготовления таких препаратов.
Эффективные дозы соединений настоящего изобретения можно установить общепринятыми способами. Конкретный уровень дозы, требуемый для любого конкретного пациента, будет зависеть от ряда факторов, включающих тяжесть состояния, тип симптомов, сопровождающих лечение, путь введения, массу, возраст и общее состояние пациента, и введения других лекарственных средств. Обычно предполагается, что суточная доза (независимо от того, вводят ли ее в виде целой дозы или в виде разделенных доз) будет в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в день, более обычно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг в день и, наиболее обычно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг в день. Предполагается, что выраженная в виде дозы на единицу массы тела типичная доза будет между приблизительно 0,0001 мг/кг и приблизительно 15 мг/кг, особенно, между приблизительно 0,01 мг/кг и приблизительно 7 мг/кг и, наиболее определенно, между приблизительно 0,15 мг/кг и 2,5 мг/кг.
Предполагаемые диапазоны пероральных доз включают в себя приблизительно от 0,01 до 500 мг/кг в день, более предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг, введенные в виде 1-4 отдельных доз. Некоторые соединения изобретения можно перорально ввести в диапазоне доз от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг в день, тогда как другие можно ввести при дозе от 0,05 до приблизительно 20 мг/кг в день. Дозы для инфузии могут составлять от
приблизительно 1,0 до приблизительно 1,0 х 104 мкг/(кг/мин) ингибитора в смеси с фармацевтическим носителем на протяжении периода, составляющего от несколько минут до нескольких дней. Для местного введения соединения настоящего изобретения можно смешивать с фармацевтическим носителем при концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% лекарственного средства от наполнителя. Капсулы, таблетки или другие формы препаратов (такие как жидкости и покрытые оболочкой таблетки) могут содержать от 0,5 до 200 мг, например, 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 мг, 60 мг и 100 мг и могут быть введены согласно описанным способам. Предполагается, что суточные дозы находятся, например, между 10 мг и 5000 мг для взрослого человека с нормальной массой.
ПРИМЕРЫ
Общие экспериментальные методы
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометре Брукера либо модели DPX400 (400 МГц), либо DPX500 (500 МГц). Формат данных 1Н ЯМР, приведенных ниже, является следующим: химический сдвиг в м.д. в сторону слабого поля ссылочного тетраметилсилана (мультиплетность, константа сочетания J в Гц, интеграция).
Масс-спектры (МС) получали на приборе Хьюлетт Пакард (Agilent) серии 1100 MSD с применением ионизации электронным распылением (ESI) либо положительным, либо отрицательным методом, как указано. "Вычисленная масса" (вычисл.) для молекулярной формулы является моноизотопной массой соединения.
Метод очистки 1:
2-Арилимидазолы очищали хроматографией (силикагель, 0-10% (2,0 М аммиак в метаноле) в дихлорметане. Реакционные смеси загружали на силикагель без обработки.
Пример 1
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин Общая методика 1
A. 2-Хлор-4-(3-хлорпропокси)бензальдегид. 1-Бром-З-хлорпропан (2,55 г, 16,2 ммоль, 1,0 эквив.) добавляют к раствору 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (2,54 г, 16,2 ммоль) и К2С03 (4,48 г, 32,4 ммоль) в ацетонитриле (41 мл). Смесь нагревают при 65°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры (к.т.) и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют, получая при этом неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% EtOAc в гексанах), получая при этом 3,19 г бесцветного масла (66%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 10,3 (с, 1Н) , 7,87 (д, J=8,0, 1Н) , 7,10 (д, J=4,0, 1Н), 7,03 (дд, J=8,0, 4,0, 1Н) , 4,23 (т, J=8,0, 2Н), 3,76 (т, J=8,0, 2Н), 2,31-2,22 (м, 2Н).
Общая методика 2
B. 2-Хлор-4-[3-(4-метилпиперазин-1-
ил)пропокси]бензальдегид. N-Метилпиперазин (2,16 г, 21,5 ммоль), 2-хлор-4-(3-хлорпропокси)бензальдегид (3,19 г, 10,8 ммоль), К2СОз (4,46 г, 32,3 ммоль) и KI (1,02 г, 5,38 ммоль) перемешивают в н-бутаноле (22 мл) при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные экстракты сушат (Na2S04) , фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают методом 1, получая при этом 2,04 г (63%) оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 10,3 (с, 1Н) , 7,86 (д, J=8,0, 1Н), 7,08 (д, J=2,0, 1Н), 7,00 (дд, J=8,0, 2,0, 1Н) , 4,15 (т, J=8,0, 2Н) , 3, 00-2, 30 (ушир.с, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2,05-1,90 (м, 2Н).
Общая методика 3
C. 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин. 2-Хлор-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бензальдегид (37 мг, 0,12 ммоль) и 1,2-бис-(4-бромфенил)этан-1,2-дион (59 мг, 0,16 ммоль) перемешивают с NH4OAc (28 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (0,25 М)
при 65°С в течение 2 дней. Реакционную смесь очищают методом 1, получая при этом 22 мг (28%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI) : масса, вычисленная для C29H29Br2ClN40, 642, 04; найдено m/z 645, 0 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,62 (д, J=8,6, 1Н) , 7,50 (д, J=8,0, 4Н) , 7,38 (д, J=7,9,4H), 7,12 (д, J=2,5, 1Н) , 7,00 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н) , 4,10 (т, J=6,l, 2Н) , 2, 85-2,25 (м, 10 Н), 2,29 (с, ЗН), 2,02-1,98 (м, 2Н).
Следующие соединения в примерах 2-13 получали с применением методов, аналогичных методам, описанным в примере 1, с подходящими заменами заместителей.
Пример 2
1-(3-[З-Хлор-4-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C29H3iClN40, 486,22; найдено m/z 487, 5 [М+Н] + . гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,64 (д, J=8,6, 1Н) , 7, 49-7, 46 (м, 4Н) , 7, 35-7,25 (м, 6Н) , 7,12 (д, J=2,5, 1Н), 7,00 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н) , 4,09 (т, J=6,l, 2Н) , 2, 80-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2, 02-1, 98 (м, 2Н) .
Пример 3
1-(3-{4-[4,5-Бис-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C29H29C13N40, 554, 14; найдено m/z 557, 5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,69 (д, J=8,7, 1Н), 7, 42-7,20 (м, 8Н) , 7,12 (д, J=2,5, 1Н) , 7,00 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н), 4,09 (т, J=6,l, 2Н) , 2,80-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2, 02-1, 98 (м, 2Н) .
Пример 4
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C31H35CIN4O3, 546,24; найдено m/z 547, 5 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,61 (д, J=8,6, 1Н), 7,38 (д, J=8,8, 4Н), 7,10 (д, J=2,5, 1Н), 6,97 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н), 6,88 (д, J=8,8, 4Н) , 4,08 (т, J=6,l, 2Н) , 3,79 (с, 6Н), 2, 80-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2, 05-1, 95 (м, 2Н) .
Пример 5
1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-ди-п-толил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C31H35CIN4O, 514,25; найдено m/z 515,2 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,62 (д, J=8,6, 1Н), 7,35 (д, J=7,8, 4Н), 7,13 (д, J=7,9, 4Н) , 7,10 (д, J=2,5, 1Н), 6,98 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н) , 4,08 (т, J=6,l, 2Н) , 2, 80-2, 35 (м, ЮН), 2,33 (с, 6Н) , 2,28 (с, ЗН) , 2,01-1,96 (м, 2Н) .
Пример 6
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C29H29CIF2N4O, 552, 20; найдено m/z 523,2 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,63 (д,
J=8,6, 1H), 7,48-7,44 (м, 4H) , 7,12 (д, J=2,5, 1Н), 7,11-7,06 (м,4Н), 7,00 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н) , 4,10 (т, J=6,l, 2H) , 2,802,35 (м, ЮН), 2,30 (с, ЗН), 2, 03-1, 98 (м, 2Н) . Пример 7
N > =\
1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C31H35CIN4O3, 546, 24; найдено m/z 547, 2 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,63 (д, J=8,6, 1Н), 7, 27-7, 22 (м, 2Н) , 7,12 (д, J=2,5, 1Н) , 7,09-7,05 (м, 4Н), 7,00 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 4,09 (т, J=6,l, 2Н), 3,72 (с, 6Н), 2, 80-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2,05-1,95 (м, 2Н).
Пример 8
1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фторфенокси}пропил)-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C31H35FN4O3, 530,27; найдено m/z 531,2 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 5Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 4,12 (т, J=6,l, 2Н) , 3,74 (с, 6Н), 2, 80-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН), 2,03-1,99 (м, 2Н).
Пример 9
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-
хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепан
МС (ESI) : масса, вычисленная для Сз0Нз1Вг2С1Ы4О, 656,06; найдено m/z 659, 0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,52 (д, J=8,6, 1Н), 7,40 (д, J=7,6, 4Н), 7,28 (д, J=8,6, 4Н), 7,02 (д, J=2,5, 1Н), 6,90 (дд, J=8,6, 4,0, 1Н) , 4,01 (д, J=5,0, 2Н) , 2,71-2,64 (м, 4Н) , 2, 62-2, 55 (м, 6Н) , 2,25 (с, ЗН) , 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н).
Пример 10
1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепан
МС (ESI) : масса, вычисленная для C32H37CIN4O3, 560,26; найдено m/z 561,2 [М+Н] + . гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,66 (д, J=8,6, 1Н) , 7, 30-7,23 (м, 2Н) , 7,14 (д, J=2,5, 1Н) , 7,11-7,08 (м, 4Н), 7,02 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н), 6,90-6,85 (м, 2Н), 4,12 (т, J=6,3, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 2,83-2,78 (м, 4Н), 2,75-2,68 (м, 6Н), 2,37 (с, ЗН) 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,90-1,83 (м, 2Н).
Пример 11
1-{3-[2-Хлор-4-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепан
МС (ESI) : масса, вычисленная для C25H31CIN4O, 438,22; найдено m/z, 439, 5 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,94 (д, J=2,2, 1Н), 7,77 (дд, J=8,6, 2,2, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,437,39 (м, 2Н) , 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,7, 1Н), 4,11 (т, J=6,0, 2Н), 2, 78-2, 65 (м, ЮН), 2,41 (с, ЗН) , 2,32 (с, ЗН) , 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,85-1,79 (м, 2Н).
Пример 12
2-{З-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропокси]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол
МС (ESI) : масса, вычисленная для C22H31CIN4O, 402,22; найдено m/z 403, 4 [М+Н] + . 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,82 (д, J=2,2, 1Н), 7,67 (дд, J=8,6, 2,2, 1Н) , 7,09 (д, J=8,7, 1Н) , 4,13 (т, J=6,0, 2Н), 2, 80-2,56 (м, 14Н) , 2,34 (с, ЗН) , 2,031,96 (м, 2Н), 1,86-1,80 (м, 6Н).
Пример 13
2-{2-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропокси]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазол
МС (ESI) : масса, вычисленная для C22H3iClN40, 402, 22; найдено m/z 403,2 [М+Н]+. :Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,47 (д, J=8,7, 1Н), 6,93 (д, J=2,5, 1Н), 6,83 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н) , 3,95 (т, J=6,l, 2Н), 2,70-2, 47 (м, 14Н) , 2,25 (с, ЗН) , 1,871,80 (м, 2Н), 1,74-1,70 (м, 6Н).
Пример 14
1-Метил-4-{3-[3-метил-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидин
А. 3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ол. К кипящему с обратным холодильником 1 М раствору ЫА1Н4 (40 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют по каплям раствор N-BOC-4-пиперидинпропионовой кислоты (3,0 г, 11,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают в
течение 3 ч, затем охлаждают до к. т. После дальнейшего охлаждения до 0°С медленно добавляют воду (1,5 мл) и реакционной смеси дают возможность нагреться до к.т. на протяжении 15 мин. Смесь снова охлаждают до 0°С и медленно добавляют 10% водный NaOH (1,5 мл). После нагревания до к.т. на протяжении 15 мин смесь охлаждают до 0°С и добавляют еще воду (4,5 мл). Образовавшейся смеси дают возможность нагреться до к.т. на протяжении 18 ч и затем фильтруют через подушку диатомовой земли. Фильтрат концентрируют и остаток очищают методом 1, получая при этом 1,9 г (100%) 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола в виде масла желтого цвета. МС (ESI): масса, вычисленная для C9H19NO, 157,15; найдено m/z 158,1 [М+Н1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 3,45-3,41 (м, 2Н) , 2, 77-2, 74 (м, 2Н) , 1,891,85 (м, 2Н), 1,64-1,61 (м, 2Н), 1,47-1,43 (м, 2Н), 1,21-1,12 (м, 5Н) .
Общая методика 4
B. 4-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]бензальдегид. К охлажденному льдом раствору 2-метил-4-гидроксибензальдегида (722 мг, 5,3 ммоль), PPh3 на полимерной смоле (3 ммоль/г, 2,2 г, 6,4 ммоль) и 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола (833 мг, 5,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (25 мл) добавляют ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,47 г, 6,4 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до к. т. и перемешивают в течение 16 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю, разбавляют водой и экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные экстракты сушат (Na2S04) и концентрируют. Очистка методом 1 дает 578 мг (40%) требуемого альдегида. МС (ESI) : масса, вычисленная для C16H23NO2, 261,17; найдено m/z 262,2 [М+Н]+. 2Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,85 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,6, 2Н), 6,97 (д, J=8,6, 2Н) , 4,01 (т, J=6,4, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,92-1,78 (м, 4Н), 1,71-1,69 (м, 2Н), 1,41-1,37 (м, 2Н), 1,29-1,26 (м, ЗН).
C. 1-Метил-4-{3-[З-метил-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидин. Указанное в заголовке соединение (27 мг, 21%) получают, как описано в общей методике 3 с подходящими заменами заместителей. МС (ESI): масса,
вычисленная для C26H30F3N3O, 457,23; найдено m/z 458, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7, 60-7, 53 (м, 2Н) , 7, 54-7, 44 (м, 4Н) , 6,91 (д, J=2,3, 1Н), 6,87 (дд, J=8,5, 2,5, 1Н), 4,04 (т, J=6,4, 2Н), 2, 92-2, 89 (м, 2Н) , 2,47 (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 2,04-2,00 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 4Н), 1,51-1,28 (м, 5Н).
Следующие соединения в примерах 15-25 получали с применением методик, аналогичных методикам, описанным в примере 14, с подходящими заменами заместителей.
Пример 15
4-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C25H27CIF3N3O, 477, 18; найдено m/z 478, 3 [М+Н]+. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7, 63-7, 56 (м, ЗН) , 7, 54-7, 44 (м, ЗН) , 7,13 (д, J=2,5, 1Н) , 7,01 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н), 4,05 (т, J=6,4, 2Н), 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2, 07-1, 98 (м, 2Н), 1,88-1,71 (м, 4Н) , 1,51-1,41 (м, 2Н), 1,401,22 (м, ЗН).
Пример 16
4-(3-{З-Хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C26H29CIF3N3O, 491,20; найдено m/z 492, 4 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7, 97-7, 87 (м, 2Н) , 7, 66-7,54 (м, ЗН) , 7,10 (д, J=2,5, 1Н) , 6,99 (дд, J=8,8, 2,5, 1Н) , 4,05 (т, J=6,4, 2Н), 2, 92-2, 85 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,70 (м, 4Н), 1,59-1,21 (м, 5Н).
Пример 17
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C25H28CI3N3O, 491,13; найдено m/z 492, 4 [М+Н]+. :Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,61-7,54 (м, ЗН), 7, 32-7, 30 (м, 1Н), 7,07 (д, J=2,5, 1Н) , 6,96 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н), 4,03 (т, J=6,4, 2Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН) , 2, 06-1, 95 (м, 2Н), 1, 86-1, 66 (м, 4Н), 1,57-1,17 (м, 5Н).
Пример 18
4-(3-{4-[4-[3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C26H3iCl2N30, 471, 18; найдено m/z 472, 3 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7, 59-7, 55 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,3, 1Н), 7, 30-7,27 (м, 1Н) , 7,84 (д, J=2,5, 1Н), 6,81 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н), 3,99 (т, J=6,3, 2Н), 2,91-2,83 (м, 2Н) , 2,46 (с, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН) , 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 4Н), 1,46-1,19 (м, 5Н).
Пример 19
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI): масса, вычисленная для C25H29CI2N3O, 457, 17; найдено m/z 458, 3 [М+Н]+. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,61-7,54 (м, ЗН), 7, 42-7, 37 (м, 2Н) , 7,06 (д, J=2,5, 1Н) , 6,95 (дд, J=8,6, 2,3, 1Н), 4,01 (т, J=6,3, 2Н), 2,90-2,81 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,85-1,69 (м, 4Н), 1,46-1,19 (м, 5Н).
Пример 20
4-(3-{4-[4,5-Бис(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C3oH30ClF2N30, 521,20; найдено m/z 522, 2 [М+Н] + . гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,63 (д, J=8,6, 1Н), 7, 50-7, 42 (м, 4Н) , 7,12-7,04 (м, 5Н) , 6,99 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н) , 4,04 (т, J=6,l, 2Н) , 2,91-2,83 (м, 2Н) , 2,26 (с, ЗН), 2, 06-1, 95 (м,2Н), 1,87-1,71 (м, 4Н) , 1,48-1,16 (м, 5Н) .
Пример 21
4-(3-{4-[4,5-Бис(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для Сз2Н36С1Кз03, 545,24; найдено m/z 546,2 [М+Н]+. 2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,62 (д, J=8,6, 1Н) , 7,27-7,19 (м, 2Н) , 7,10-7,01 (м, 5Н) , 6,97 (дд, J=8,3, 2,5, 1Н), 6,87-6,81 (м, 2Н) , 4,02 (т, J=6,3, 2Н) , 3,71 (с, 6Н), 2,90-2,81 (м, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 2, 05-1, 94 (м, 2Н) , 1,84-1,70 (м, 4Н), 1,47-1,15 (м, 5Н).
Пример 22
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-п-толил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C31H33CI2N3O, 533,20; найдено m/z 534, 4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,62 (д, J=8,6, 1Н), 7,49-7,41 (м, 2Н) , 7, 36-7,28 (м, 4Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, J=2,5, 1Н), 6,98 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н) , 4,03 (т, J=6,3, 2Н), 2,91-2,83 (м, 2Н) , 2,35 (с, ЗН) , 2,27 (с, ЗН) , 2, 07-1, 97 (м, 2Н), 1, 86-1, 70 (м, 4Н) , 1,47-1,19 (м, 5Н) .
Пример 23
2-{2-Хлор-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]фенил}-4,5,6, 7-тетрагидро-1-бензоимидазол
МС (ESI) : масса, вычисленная для C22H30CIN3O, 387, 21; найдено m/z 388, 3 [М+Н] + . *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,56 (д, J=8,6, 1Н), 7,02 (д, J=2,5, 1Н), 6,92 (дд, J=8,8, 2,5, 1Н) , 4,01 (т, J=6,3, 2Н), 2, 95-2, 85 (м, 2Н) , 2, 64-2, 56 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,13-2,00 (м, 2Н), 1,87-1,00 (м, 15Н).
Пример 2 4
4-{3-[З-Хлор-4-(4-метил-5-пропил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C22H32CIN3O, 389,22; найдено m/z 390, 4 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,51 (д, J=8,6, 1Н), 7,02 (д, J=2,8, 1Н), 6,92 (дд, J=9,l, 2,8, 1Н) , 4,00 (т, J=6,6, 2Н), 2,91-2,84 (м, 2Н) , 2,53 (т, J=7,6, 2Н) ,
2,26 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2, 05-1, 96 (м, 2Н) , 1,84-1,71 (м, 4Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,49-1,19 (м, 5Н), 0,94 (т, J=7,3, ЗН). Пример 25
4-{3-[З-Хлор-4-(5-этил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C21H30CIN3O, 375,21; найдено m/z 376, 4 [М+Н]\ ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,52 (д, J=8,8, 1Н), 7,02 (д, J=2,5, 1Н) , 6,91 (дд, J=8,6, 2,5, 1Н) , 4,00 (т, J=6,6, 2Н), 2, 95-2, 88 (м, 2Н), 2,57 (кв., J=7,6, 2Н) , 2,31 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,14-2,04 (м, 2Н) , 1, 85-1, 73 (м, 4Н), 1,47-1,23 (м, 5Н), 1,20 (т, J=7,6, ЗН).
Пример 2 6
1-Метил-4-(2-{З-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}этокси)пиперидин.
Данное соединение получают из 2-метил-4-[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)этокси]бензальдегида с применением методов, сходных со способами, описанными в общей методике 3.
МС (ESI) : масса, вычисленная для С2бН3оЕз^С> 2, 473, 23; найдено m/z 474,4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,63-7,51 (м, 2Н), 7,41 (д, J=7,4, 1Н), 6,90-6,80 (м, 1Н), 6,85 (дд, J=8,3, 2,5, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н) , 3, 85-3, 79 (м, 2Н), 3, 54-3, 44 (м, 1Н), 2, 78-2, 64 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН) , 2,46 (с, ЗН) , 2,30-2,16 (м, 5Н) , 1, 99-1, 88 (м, 2Н) , 1, 72-1, 59 (м, 2Н) .
Пример 27
5-[4-(3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имизол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин Общая методика 5
A. 6-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]никотинонитрил. К перемешиваемому раствору 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола
(5,0 г, 31,7 ммоль) в ДМФА (200 мл) в виде порций добавляют NaH
(60%; 1,73 г, 43,3 ммоль). После ослабления начального вскипания смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждают до к.т. Затем добавляют раствор 6-хлорникотинонитрила
(4,0 г, 28,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч перед гашением насыщенным (насыщ.) водным NaHC03
(50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Образуется осадок, который собирают вакуумным фильтрованием, получая при этом 3,67 г продукта. Фильтрат концентрируют до половины объема и выделяют вторую порцию осадка. Осадки объединяют, получая при этом 5,64 г (76%) твердого вещества оранжевого цвета, которое применяют без дополнительной очистки. МС (ESI): масса, вычисленная для C15H21N3O, 259, 17; найдено m/z 260, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 8,46 (дд, J=2,3, 0,8, 1Н),7,77(дд, J=8,6, 2,3, 1Н), 6,80 (дд, J=8,6, 0,8, 1Н) , 4,34 (т, J=6, 6, 2Н) , 2,962,82 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН) , 1, 92-1, 68 (м, 7Н) , 1, 37-1, 34 (м, 2Н), 0,89-0,81 (м, 2Н).
Общая методика 6
B. 6-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-3-карбальдегид. К раствору 6-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]никотинонитрила (640 мг, 2,47 ммоль) в толуоле (20 мл) при 0°С по каплям добавляют 1,0 М DIBAL-H в гексанах (3,70 мл, 3,70 ммоль). Смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение 2 ч (завершение реакции определяют ТСХ). Добавляют
метанол (5 мл) с последующим добавлением 1,0 М H2S04 (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин раствор нейтрализуют насыщ. водным NaHC03, разбавляют насыщ. водным тартратом натрия и калия (10 мл) и перемешивают дополнительные 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют СНС1з (3 х 50 мл) и объединенные экстракты сушат (Na2S04) , фильтруют и концентрируют, получая при этом неочищенный продукт, который очищают методом 1, получая при этом 598 мг (92%) бесцветного масла. МС (ESI) : масса, вычисленная для C15H22N2O2, 2 62, 17; найдено m/z 2 63, 1 [М+Н] + . 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,87 (ушир.с, 1Н) , 8,53 (д, J=2,3, 1Н) , 7,98 (дд, J=8,6, 2,3, 1Н), 6,74 (д, J=8,6, 1Н), 4,34 (т, J=6,6, 2Н), 2,78-2,26 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,85-1,62 (м, 7Н), 1,351,16 (м, 4Н).
С. 5-[4-(3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имизол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин. Получение способом, описанным в общей методике 3, с применением 6-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-3-карбальдегида (70,0 мг, 0,26 ммоль) дает 10 мг (8,4%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): масса, вычисленная для C24H28Cl2N40, 458,16; найдено m/z 459,3 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,12 (дд, J=8,6, 2,3, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,81 (д, J=8,6, 1Н) , 4,13 (т, J=6, 6, 2Н) , 2, 85-2, 82 (м, 2Н), 2,52, (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 1,91-1,68 (м, 7Н), 1,41-1,36 (м, 2Н), 1,29-1,23 (м, 2Н).
Соединения, указанные в примерах 28-31, получали с применением методов, аналогичных методам, описанным в общей методике 3, с подходящими заменами заместителей.
Пример 28
5-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C24H29C1N40, 424,20;
найдено m/z 425, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,06 (ушир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,13-8,11 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,427,36 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,6, 1Н), 4,13 (т, J=6, 6, 2Н) , 2,862,83 (м, 2Н) , 2,52 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 1, 93-1,70 (м, 7Н) , 1,42-1,26 (м, 4Н). Пример 2 9
2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,17 (ушир.с, 1Н) , 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н) , 8,01-7,91 (м, 1Н) , 7,91-7,88 (м, 1Н) , 7, 54-7,40 (м, 2Н), 6,80 (д, J=8,6, 1Н) , 4,31 (т, J=6, 6, 2Н) , 2, 89-2, 87 (м, 2Н), 2,54, (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 1, 95-1, 69 (м, 7Н), 1,44-1,36 (м, 2Н), 1,31-1,23 (м, 2Н).
Пример 30
2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,36 (ушир.с, 1Н) , 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, J=8,6, 1Н), 7,84 (д, 3=1,В, 2Н), 7,65 (д, 3=7,8, 2Н) , 6,80 (д, J=8,6, 1Н), 4,30 (т, 3=6, 6, 2Н) , 2, 86-2, 83 (м, 2Н), 2,54, (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,93-1,68 (м, 7Н), 1,42-1,36 (м, 2Н), 1,30-1,25 (м, 2Н).
Пример 31
2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C24H27F3N4O, 444,21; найдено m/z 445, 4 [М+Н]\ ХН ЯМР (400,. МГц, CDCI3) : 8,55 (д, J=2,3, 1Н), 8,13 (дд, J=8,6, 2,3, 1Н), 7,54-7,44 (м, 5Н), 6,81 (д, J=8,6, 1Н), 4,31 (т, J=6,6, 2Н) , 2,83-2,81 (м, 2Н) , 2,25, (с, ЗН), 1,91-1,68 (м, 7Н), 1,41-1,36 (м, 2Н) , 1,28-1,21 (м, 2Н) .
Пример 32
1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазин
A. 6-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропокси]никотинонитрил. Данное соединение получают методом, описанным в общей методике 5 в примере 27, с применением 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ола (1,0 г, 6,32 ммоль), 60% гидрида натрия (379 мг, 9,48 ммоль) и 6-хлорникотинонитрила (876 мг, 6,32 ммоль). Реакционную смесь распределяют между насыщ. водным ЫаНСОз (30 мл) и СНС13 (60 мл) . Органический слой сушат (Na2S04) , фильтруют и концентрируют. Очистка методом 1 дает 77 6 мг (47%) твердого вещества бежевого цвета. МС (ESI): масса, вычисленная для C14H20N4O, 260, 16; найдено m/z 261,3 [М+Н] + . 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 8,47 (дд, J=2,3, 0,8, 1Н) , 7,77 (дд, J=8,6, 2,3, 1Н) , 6,80 (дд, J=8,6, 0,8, 1Н), 4,41 (т, J=6,6, 2Н) , 2, 76-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН), 2,01-1,95 (м, 2Н) .
B. 6-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропокси]пиридин-3-карбальдегид. Данное соединение получают способом, описанным в общей методике 6 в примере 27, с применением 6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]никотинонитрила (486 мг, 1,8 6 ммоль) и 1,0 М DIBAL-H в гексанах (2,79 мг, 2,7 9 ммоль, 1,5 эквив.). Очистка методом 1 дает 225 мг (46%) бесцветного остатка. МС (ESI): масса, вычисленная для C14H21N3O2, 263, 16;
найдено m/z 264,2 [М+Н]+. гН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,94 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,3, 1Н), 8,06 (дд, 3=8,6, 2,3, 1Н), 6,82 (д, 3=8,6, 1Н) , 4,46 (т, 3=6,6, 2Н), 2, 64-2, 33 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН) , 2,03-1,96 (м, 2Н).
С. 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазин. Получение методом, описанным в общей методике 3, с подходящими заменами заместителей дает 13 мг (17%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): масса, вычисленная для C24H28E3N5O, 459,22; найдено m/z 460, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,86 (ушир.с, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 8,09 (д, J=8,6, 1 Н), 7,84-7,74 (ушир.с, 2Н), 7,64 (д, J=7,8, 2Н), 6,77 (д, J=8,6, 1Н), 4,34 (т, 3=6,6, 2Н), 2,60-2,39 (м, 13Н), 2,28 (с, ЗН), 2,02-1,94 (м, 2Н).
Пример 33
1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазин
Получение методом, описанным в общей методике 3, с подходящими заменами заместителей дает 7 мг (9%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): масса, вычисленная для C24H28F3N50, 459,22; найдено m/z 460, 4 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,34 (ушир.с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8,14 (д, J=8,6, 1Н) , 8,04-7,83 (ушир.с, 2Н), 7,66-7,52 (м, 2Н), 6,80 (д, J=8,6, 1Н), 4,38 (т, J=6,6, 2Н) , 2, 57-2, 37 (м, 13Н) , 2,30 (с, ЗН) , 2,021, 95 (м, 2Н) .
Пример 34
4-(4-{3-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2
ил]фенокси}бутил)-1-метилпиперидин
A._3-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]бензонитрил. К
раствору 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутан-1-ола (0,74 г, 4,37 ммоль), 3-гидроксибензонитрила (0,52 г, 4,37 ммоль) и 3 ммоль PPh3, осажденного на г полимера (2,30 г, 8,73 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,72 мл, 8,73 ммоль). Спустя 6 ч смесь фильтруют и концентрируют. Очистка методом 1 дает 840 мг (71%) масла желтого цвета. МС (ESI) : масса, вычисленная для C17H24N2O, 272, 19; найдено m/z 273, 4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 7,387,33 (м, 1Н), 7, 24-7, 20 (м, 1Н) , 7,14-7,09 (м, 2Н) , 3,96 (т, J=6,4, 2Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,82-1,73 (м, 2Н), 1,72-1,64 (м, 2Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,341,17 (м, 5Н) .
B. 3-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]бензальдегид. К перемешиваемому раствору 3-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]бензонитрила (0,84 г, 3,09 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С добавляют 1,5 М DIBAL-H в толуоле (4,63 мл, 4,63 ммоль) . Спустя 3 ч по каплям добавляют метанол (9 мл) и 1,0 М H2SO4 (10 мл) . После перемешивания в течение 30 мин раствор нейтрализуют 1,0 М гидроксидом натрия (10 мл) с последующим добавлением насыщен, водного тартрата натрия и калия (40 мл) и CH2CI2 (100 мл) . После перемешивания в течение 30 мин раствор экстрагируют СНС13 (3x50 мл), промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na2S04. Очистка методом 1 дает 0,56 г (66%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) : 9,97 (с, 1Н), 7, 46-7, 43 (м, 2Н) , 7,39-7, 37 (м, 1Н) , 7,19-7,15 (м, 1Н), 4,02 (т, J=6,6, 2Н), 2, 86-2,80 (м, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,541,44 (м, 2Н), 1,34-1,18 (м, 5Н).
C. 4-(4-{3-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-
ил]фенокси}бутил)-1-метилпиперидин. Получение с применением метода, описанного в общей методике 3, дает 49 мг (28%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): масса, вычисленная для C26H32C1N30, 437,22; найдено m/z 438, 4 [М+Н] + . 1Н ЯМР (400
МГц, CDC13) : 10,2 (ушир.с, 1Н) , 7,64 (ушир.с, 1Н) , 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,31-7,27 (м, 1Н) , 6, 88-6, 84 (м, 1Н), 3, 95-3, 85 (м, 2Н), 2, 85-2,77 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 1, 93-1, 82 (м, 2Н), 1, 76-1, 60 (м, 4Н) , 1, 45-1, 35 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м, 5Н). Пример 35
1-Метил-4-{4-[3-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]бутил}пиперидин
Данное соединение получают с применением методов, сходных с методами описанными в примере 34, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI) : масса, вычисленная для C26H30F3N3O, 457,23; найдено m/z 458, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,517,28 (м, 8Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 3,93 (т, J=5,8, 2Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1, 88-1, 80 (м, 2Н) , 1, 77-1, 68 (м, 2Н) , 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,46-1,11 (м, 7Н).
Пример 36
2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин
А. 2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]изоникотинонитрил. К перемешиваемому раствору 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутан-1-ола (1,0 г, 5,85 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0°С добавляют NaH (60%; 280 мг, 7,02 ммоль). Смесь нагревают до к. т. в течение 1 ч, затем охлаждают до 0°С. По каплям добавляют раствор 2-хлоризоникотинонитрила (810 мг, 5,85 ммоль) в ДМФА (4 мл).
Смесь перемешивают при к. т. в течение 18 ч и затем разбавляют водой (5 мл) и насыщ. водным ЫаНСОз (25 мл). Смесь экстрагируют СНС13 (3x25 мл) , сушат (Na2S04) , фильтруют и. Очистка методом 1 дает 440 мг (28%) масла желтого цвета. МС (ESI): масса, вычисленная для C16H23N3O, 273, 18; найдено m/z 274, 4 [М+Н] + .
B. 2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин-4-карбальдегид. К перемешиваемому раствору 2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]изоникотинонитрила (0,44 г, 1,61 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С добавляют 1,5 М DIBAL-H в толуоле (2,41 мл, 2,41 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до к. т. Спустя 3 ч по каплям добавляют метанол (8 мл) и 1,0 М H2S04 (5 мл). Спустя 30 мин смесь нейтрализуют 1,0 М NaOH (10 мл) с последующим добавлением насыщ. водного тартрата натрия и калия (40 мл) и CH2CI2 (100 мл). Спустя 30 мин смесь экстрагируют CHCI3 (3x50 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na2S04) , фильтруют и концентрируют. Очистка смеси способом 1 дает 318 мг (64%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 10,0 (с, 1Н) , 8,34 (д, J=5,3, 1Н),7,28(д, J=l,3, 1Н), 7,14-7,12 (м, 1Н) , 4,33 (т, J=6,6, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 1, 93-1,65 (м, 6Н) , 1, 52-1, 42 (м, 2Н) , 1,35-1,07 (м, 5Н).
C. 2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин. Получение согласно методу, описанному в общей методике 3, дает 27,9 мг (36%) указанного в заголовке соединения. МС (ESI): масса, вычисленная для C25H29F3N40, 458,23; найдено m/z 459, 4 [М+Н]+. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,20 (д, J=5,3, 0,5, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,547,45 (м, 4Н) , 7, 39-7, 35 (м, 1Н), 4,3 (т, J=6,4, 2Н), 2,95-2,83 (м, 2Н) , 2,28 (с, ЗН) , 2,10-1,99 (м, 2Н) , 1, 84-1, 66 (м, 4Н) , 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,39-1,14 (м, 5Н).
Пример 37
F3C
2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин
Это соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 36, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI) : масса, вычисленная для C26H31F3N4O, 472,24; найдено m/z 473, 4 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 8,16 (д, J=5,3, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,91-7,86 (м, 2Н) , 7,45 (дд, J=5,5, 1,5, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 4,29 (т, J=6,3, 2Н), 2,892,80 (м, 2Н) , 2,49 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 2, 03-1, 92 (м, 2Н) , 1,82-1,66 (м, 4Н), 1,55-1,44 (м, 2Н), 1,36-1,16 (м, 5Н).
Пример 38
4-{3-[4-(5-Изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-3-метилфенокси]пропил}-1-метилпиперидин
Это соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 14, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI): масса, вычисленная для C24H37N3O, 383,29;
найдено m/z 384, 5 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,29 (д, J=8,3, 1Н), 6, 83-6, 74 (м, 2Н) , 3,97 (т, J=6, 6, 2Н) , 2,91-2,81 (м, 2Н), 2,40 (д, J=7,3, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,06-1,62 (м, 7Н), 1,49-1,16 (м, 5Н), 0,93 (д, J=6,8,
6Н) .
Пример 39
4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин
Это соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 36, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI) : масса, вычисленная для C25H31CIN4O, 438, 22; найдено m/z 439, 4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 8,18 (д, J=5,6, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, ЗН), 7,32-7,30 (м, 1Н) , 4, 35-4, 29 (м, 2Н) , 2,99-2,91 (м, 2Н) , 2,47 (с, ЗН) , 2,34 (с, ЗН), 2,18-2,08 (м, 2Н), 1,84-1,22 (м, 11Н).
Пример 4 0
4-{3-[З-Хлор-4-(5-изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидин
Это соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 14, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI) : масса, вычисленная для C23H34CIN3O, 403,24; найдено m/z 404, 5 [М+Н]+. гН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,919,60 (ушир.с, 1Н), 8,16-8,11 (м, 1Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 3,973,92 (м, 2Н) , 2,88-2,81 (м, 2Н), 2, 50-2, 38 (м, 2Н), 2,27-2,20 (м, 6Н) , 2,08-1, 66 (м, 7Н) , 1,43-1,18 (м, 5Н) , 0, 99-0,89 (м, 6Н) .
Пример 41
1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}бутил)пиперидин
Это соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 36, с подходящими заменами заместителей. МС (ESI) : масса, вычисленная для C27H32F3N3O, 471,25; найдено m/z 472, 4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 9,87 (с, 1Н), 7, 92-7, 50 (м, 4Н) , 7, 48-7, 45 (м, 1Н) , 7,40-7, 36 (м, 1Н), 7, 34-7,28 (м, 1Н) , 6,89 (дд, J=8,l, 2,0, 1Н) , 3,99-3,91 (м, 2Н), 2, 86-2, 79 (м, 2Н) , 2,50 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 1,911,85 (м, 2Н), 1, 78-1, 60 (м, 4Н) , 1, 48-1, 37 (м, 2Н) , 1,32-1,15 (м, 5Н).
Соединения примеров 42-45 получали с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 1, с подходящими заменами заместителей.
Пример 42
\_/
1-{3-[2-Хлор-4-(1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин. МС (ESI) : масса, вычисленная для Ci7H23ClN40, 334, 16; найдено m/z 335, 3 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD30D) : 7,89 (д, J=2,2, 1Н), 7,74 (дд, J=8,6, 2,2, 1Н), 7,15 (д, J=8,6, 1Н), 7,09 (ушир.с, 2Н), 4,16 (т, J=6,0, 2Н) , 2, 75-2, 35 (м, ЮН), 2,29 (с, ЗН), 2,06-2,02 (м, 2Н).
Пример 4 3
1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для Ci9H27ClN40, 362, 19; найдено m/z 363, 4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) : 7,54 (д, J=8,7, 1Н), 7,05 (д, J=2,5, 1Н) , 6,93 (дд, J=8,5, 2,5, 1Н) , 4,07 (т, J=6,l, 2Н) , 2, 75-2, 35 (м, 10 Н) , 2,29 (с, ЗН) , 2,17
(с, 6Н) , 2, 00-1, 98 (м, 2Н) . Пример 4 4
1-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C24H26C1F3N40, 478, 17; найдено m/z 479, 1 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,61-7,57 (м, ЗН), 7, 53-7, 45 (м, ЗН) , 7,15 (д, J=2,5, 1Н) , 7,03 (дд, J=8,7, 2,5, 1Н), 4,11 (т, J=6,l, 2Н) , 2, 75-2, 35 (м, 10 Н) , 2,31 (с, ЗН), 2,04-2,00 (м, 2Н).
Пример 4 5
1-{3-[2-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепан
МС (ESI) : масса, вычисленная для C25H28C1F3N40, 492, 19; найдено m/z 493, 1 [М+Н] + . ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7,91 (д, J=2,2, 1Н), 7,76 (дд, J=8,6, 2,2, 1Н) , 7, 47-7, 33 (м, 5Н), 7,05 (д, J=8,7, 1Н), 4,05 (т, J=6,0, 2Н), 2,71-2,60 (м, ЮН), 2,26 (с, ЗН), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,75-1,72 (м, 2Н).
Соединения примеров 4 6-4 7 получали с применением методов, сходных с методом, описанным в примере 14, с подходящими заменами заместителей.
Пример 4 6
1-Метил-4-(3-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)пиперидин
МС (ESI): масса, вычисленная для C27H32F3N3O, 471,25; найдено m/z 472, 4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 7, 94-7,87 (м, 2Н), 7,63-7,54 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,4, 1Н), 6,88-6,82 (м, 2Н), 4,01 (т, J=6,3, 2Н), 2,96-2,82 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН), 2, 09-2, 00 (м, 2Н), 1, 88-1,72 (м, 4Н), 1,521,42 (м, 2Н), 1,40-1,21 (м, ЗН).
Пример 4 7
4-(3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин
МС (ESI) : масса, вычисленная для C26H32CIN3O, 437, 22; найдено m/z 438,4 [М+Н]+. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,60-7,56 (м, 2Н), 7, 43-7, 37 (м, ЗН) , 6,86 (д, J=2,4, 1Н) , 6,82 (дд, J=8,5, 2,5, 1Н), 4,00 (т, J=6,4, 2Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН) , 2, 08-1, 96 (м, 2Н) , 1, 83-1, 72 (м, 4Н), 1,49-1,39 (м, 2Н), 1,38-1,20 (м, ЗН).
Пример 4 8
4-(2-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}этокси)-1-метилпиперидин
Указанное в заголовке соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в общей методике 3, с применением 2-метил-4-[2-(1-метилпиперидин-4-
илокси)этокси]бензальдегида. МС (ESI): масса, вычисленная для
С25НзоС1Ы302, 439, 98; найдено m/z 440, 3 [М+Н] + . 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) : 7, 62-7, 52 (м, 2Н) , 7, 43-7, 33 (м, ЗН) , 6,91-6,80 (м,
2Н) , 4,17-4,07 (м, 2Н) , 3, 86-3, 76 (м, 2Н) , 3,48 (ушир.с, 1Н) ,
2, 78-2, 63 (м, 2Н) , 2,44 (с, ЗН) , 2,42 (с, ЗН) , 2,30-2,15 (м, 5Н), 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,72-1,58 (м, 2Н).
Соединения примеров 4 9-68 получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примерах 1-48. Пример 4 9
N /=\
N_/
4-(3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-2-метилпропил)-4-метилпиперазин. Пример 50
ч /==\
2-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин. Пример 51
F3C
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин. Пример 52
5-Бром-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин.
Пример 53
F3C н
2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-ил)фенокси]пропил}пиперазин. Пример 54
1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-ил)фенокси]пропил}пиперазин. Пример 55
З-Хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5 трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин. Пример 56
1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)[1,4]диазепан.
Пример 57
5-Бром-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин. Пример 58
4-[4-(4-Хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиримидин. Пример 59
4-(3-{4-[5-Циклопропилметил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидин. Пример 60
1-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол.
Пример 61
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)пиперидин. Пример 62
н CI
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-этилпиперидин. Пример 63
н сГ
4-(3-{3-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-изопропилпиперидин. Пример 64
1-Метил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)нафталин-1-илокси]пропил}пиперидин. Пример 65
JTV-O-o.
H л-N N-
1-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропан-1-он.
Пример 66
6-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-З-фтор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридин. Пример 67
1-Метил-4-(4-{З-метил-6-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)пиперазин. Пример 68
1-Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидин. Пример 69
2-{3-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с применением методов, сходных с методами, описанными в примере 1. МС (ESI): масса, вычисленная для C22H28N4O, 364, 48; найдено m/z, 365,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 8,30-8, 22 (дд, J=4,9, 1,5, 1Н) , 7, 95-7, 86 (дд, J=8,0, 1,4, 1Н) , 7, 67-7, 57 (м, 2Н), 7,42-7,30
(м, 1Н) , 7,26-7,16 (м, 1 Н) , 7, 05-6, 95 (дд, J=8,2, 2,4, 1Н) , 4,07-3,93 (т, J=6,3, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 2,18-2,12 (с, ЗН), 2, 00-1, 82 (м, 2Н), 1, 79-1,56 (м, 4Н) , 1,52-1, 37 (м, 2Н) , 1,321,01 (м, 5Н).
Биологические примеры Анализ связывания на рекомбинантном Н4-рецепторе гистамина человека
Клетки SK-N-MC или клетки COS7 кратковременно трансфицировали pH4R и выращивали в чашках на 150 см2 для культур тканей. Клетки промывали солевым раствором, соскабливали скребком для клеток и собирали центрифугированием (1000 об./мин, 5 мин). Клеточные мембраны получали гомогенизацией клеточного осадка в 20 мМ трис-НС1 гомогенизатором тканей политрон в течение 10 сек при высокой скорости. Гомогенат центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин при 4°С. Супернатант затем собирали и центрифугировали при 20000хд в течение 25 мин при 4°С. Последний осадок снова суспендировали в 50 мМ трис-НС1. Клеточные мембраны инкубировали с 3Н-гистамином (5-7 0 нМ) в присутствии или в отсутствие избыточного гистамина (10000 нМ). Инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 4 5 мин. Мембраны собирали быстрым фильтрованием через фильтры GF/C Ватмана и промывали 4 раза охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl. Фильтры затем сушили, смешивали со средством для сцинтилляции и проводили подсчет радиоактивности. Клетки SK-N-MC или C0S7, экспрессирующие Н4-рецептор гистамина человека, применяли для измерения аффинности связывания других соединений и их способности проявлять связывание 3Н-лиганда инкубацией описанной выше реакционной смеси в присутствии различных концентраций ингибитора или испытуемого соединения. Для изучения конкурентного связывания с применением 3Н-гистамина вычисляли величины Ki на основании экспериментально определенной величины KD 5 нМ и концентрации лиганда 5 нМ согласно Y.-C. Cheng and W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23) :3099-3108) : Ki = (IC50)/(1 + ( [L] / (KD) ) .
Результаты анализа связывания
Таблица 1
Пример
Ki (нМ)
Пример
Кх (нМ)
Пример
Ki (нМ)
244
174
230
155
230
100
250
300
1963
290
2510
186
230
620
165
1413
Анализ хемотаксиса тучных клеток
Аккумуляция тучных клеток в эпителии слизистой оболочки является хорошо известной характеристикой аллергического ринита и астмы. Кроме того, известно, что число тучных клеток увеличивается при ряде воспалительных состояний. В некоторой степени это является результатом хемотаксиса тучных клеток к местам воспаления. Этот хемотаксис на специфические агенты можно имитировать in vitro. Фильтровальные лунки (Costar, Cambridge, MA) с размером пор 8 мкм покрывали 100 мкл 100 нг/мл фибронектина человека (Sigma) в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления фибронектина к нижней камере добавляли 600 мкл RPMI с 5% BSA в присутствии 10 мкМ гистамина. Для испытания различных антагонистов рецептора гистамина (HR) к верхней и нижней камерам добавляли 10 мкМ и/или 1 мкМ растворы
испытуемых соединений. Тучные клетки (2х105/лунку) добавляли к верхней камере. Планшеты инкубировали в течение 3 ч при 37°С. Лунки для фильтрования убирали и клетки в нижней камере посчитывали в течение шестидесяти секунд с применением проточного цитометра. Таким образом были получены данные ингибирования рецептора гистамина (HR).
Распределение типа клеток по экспрессии Н4
РНК получали из разных клеток с применением набора Rneasy (Qiagen, Valencia, СА) согласно инструкции изготовителя. Общую РНК экстрагировали из очищенных клеток человека с применением набора Rneasy (Qiagen, Valencia, СА) и обратно транскрибировали в кДНК с применением набора для реакции ОТ (Invitrogen) согласно инструкциям изготовителя. РНК Н4-рецептора детектировали ОТ-ПЦП с применением специфических для Н4-рецетора человека праймеров 5'-ATGCCAGATACTAATAGCACA и 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT. Амплифицированной полосой ПЦП для Н4-рецептора является 1170 п.н.
Результаты
Результаты ОТ-ПЦП показали, что Н4-рецептор
экспрессируется на тучных клетках, дендритных клетках, базофилах и эозинофилах. Эти положительные результаты являются совместимыми с результатами опубликованной литературы (например, Oda et al., Nguyen et al., and Morse et al. in the Background section). Аккумуляция тучных клеток и эозинофилов в пораженных тканях является одной из основных характеристик аллергического ринита и астмы. Поскольку экспрессия Н4-рецептора обнаружена в этих типах клеток, возможно, что передача сигнала Н4-рецептором опосредует инфильтрацию тучных клеток и эозинофилов в ответ на гистамин. В нижеследующей таблице указывается распределение типов клеток по экспрессии Н4, определенное посредством ОТ-ПЦП. (+) обозначает присутствие Н4-рецепторов, (-)обозначает отсутствие Н4-рецепторов.
Таблица 2
Вид Тип клеток Н4
Человек Эозинофилы +
Незрелые дендритные клетки + Зрелые дендритные клетки + Тучные клетки + Вазофилы + Моноциты CD14 +
Т-клетки CD4+ +
Т-клетки CD8+
В-клетки
Нейтрофилы
Мышь/крыса Эозинофилы + Перитонеальные тучные клетки (крыса) + Тучные клетки, полученные из костного + мозга
Незрелые дендритные клетки + Зрелые дендритные клетки +
Макрофаги, полученные из костного мозга
Перитонеальные макрофаги
Т-клетки CD4+
Т-клетки CD8+
В-клетки
Ингибирование изменение формы эозинофила антагонистами Н4-рецептора гистамина
Аккумуляция эозинофилов в местах аллергической реакции является хорошо известной характеристикой аллергического ринита и астмы. Этот пример демонстрирует, что антагонисты Н4-рецептора гистамина могут блокировать реакцию изменения формы в эозинофилах человека в ответной реакции на гистамин. Изменение формы является клеточной характеристикой, которая предшествует хемотаксису эозинофилов.
Методы
Гранулоциты человека выделяли из крови человека градиентом Ficoll. Эритроциты лизировали буфером лизиса 5-10Х Qiagen при
комнатной температуре в течение 5-7 мин. Гранулоциты собирали и промывали один раз буфером FACS. Клетки снова суспендировали при плотности 2х10б клеток/мл в буфере для реакции. Для испытания ингибирования определенными антагонистами рецептора гистамина 90 мкл клеточной суспензии (~2х105 клеток) инкубировали с 10 мкМ одного из различных растворов испытуемых соединений. Спустя 30 мин добавляли 11 мкл одной из различных концентраций гистамина. Через десять минут клетки переносили в лед и фиксировали 250 мкл охлажденного льдом буфера для фиксации (2% формальдегид) в течение 1 мин. Изменение формы количественно определяли с применением анализа прямого рассеивания аутофлуоресценции с применением дискриминационного окна ( GAFS) (S.A. Bryan et al. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165(12):1602-1609).
Результаты - Гистамин опосредует изменение формы эозинофилов посредством Н4-рецептора
Изменение в форме эозинофилов является результатом цитоскелетных изменений, которые предшествуют хемотаксису, и поэтому является мерой хемотаксиса. Данные в нижеследующей таблице показывают, что гистамин индуцирует доза-зависимое изменение формы в эозинофилах. Антагонисты рецептора гистамина (HR) применяли для отбора того рецептора гистамина, который является ответственным за изменение формы. Антагонисты, специфичные для Hi-рецептора гистамина (дифенгидрамин) или Н2-рецептора гистамина (ранатидин) не изменяли индуцированное гистамином изменение формы. Однако, двойной Нз/Н4-антагонист (тиоперамид) и специфический антагонист Н4-рецептора гистамина ((5-хлор-1Н-индол-2-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон), Ki = 5 нМ) ингибировали индуцированное гистамином изменение формы эозинофилов с 1С50 1,5 и 0,27 мкМ, соответственно.
Таблица 3
Изменение в указанное число раз
Гистамин (мкМ)
0,1
0,01
Без антагониста HR
1, 34
1, 31
1,21
1, 01
1,00
10 мкМ антагонист Н4
1,09
1, 05
1, 05
1, 01
1, 00
10 мкМ тиоп
1, 08
1,05
1,01
1, 04
1, 00
10 мкМ дифен
1, 63
1, 50
1, 18
1, 03
1, 00
10 мкМ ранат
1, 64
1,49
1,21
1, 04
1, 00
Ингибирование хемотаксиса эозинофилов антагонистами Н4-рецептора гистамина
Аккумуляция эозинофилов в местах аллергической реакции является хорошо известной характеристикой аллергического ринита и астмы. Эозинофилы очищали из крови человека стандартными методами. Анализы хемотаксиса проводили с применением лунок с фильтрами (Costar, Cambridge, MA) с размером пор 5 мкм, покрытых 100 мкл 100 нг/мл фибронектина человека (Sigma) на протяжении 2 ч при комнатной температуре. После удаления фибронектина к нижней камере добавляли 600 мкл RPMI с 5% BSA в присутствии гистамина (диапазон 1,25-20 мкМ). Для испытания различных антагонистов рецептора гистамина к верхней и нижней камерам добавляли 10 мкМ испытуемых соединений. Эозинофилы добавляли к верхней камере, тогда как гистамин или хемотактические факторы помещали в нижнюю камеру. Планшеты инкубировали в течение 3 ч при 37°С. Лунки для фильтрования удаляли и число клеток в нижней камере подсчитывали в течение 60 сек с применением проточного цитометра или количественно определяли с применением окрашивания Шимза.
Ингибирование хемотаксиса тучных клеток антагонистом Н4~рецептора на животной модели аллергического ринита
Животную модель применяли для испытания наблюдения, что тучные клетки аккумулируются в ответ на аллергическое воспаление и что эта аккумуляция может быть блокирована антагонистами ЬЦ-рецептора. Соединения настоящего изобретения испытывали на этой модели для демонстрации их применения в качестве средств для лечения аллергического ринита или астмы. Мышей сенсибилизировали внутрибрюшинной инъекцией
овальбумина/алюма (10 мкг в 0,2 мл А1(ОН)3, 2%) на день 0 и день 14. На день от 21 до 23 мышей обрабатывали PBS или овальбумином и умерщвляли через 24 час после последней обработки на день 24. Секцию трахеи удаляли и фиксировали в
формалине. Проводили заливку парафином и изготовление продольных срезов трахей с последующим окрашиванием тучных клеток толуидиновым синим. В альтернативном случае, трахеи замораживали в ОСТ для изготовления продольных срезов в замороженном состоянии и тучные клетки идентифицировали окрашиванием IgE. Тучные клетки определяли количественно как субслизистые или субэпителиальные в зависимости от их расположения в каждой трахейной секции. Воздействие аллергена должно повышать число субэпителиальных тучных клеток и это воздействие блокируется антагонистами Н4-рецептора.
Отличительные признаки и преимущества изобретения являются очевидными для среднего специалиста в данной области. На основании данного описания, включающего сущность, подробное описание, уровень техники, примеры и формулу изобретения, средний специалист в данной области способен создать модификации и адаптации к различным условиям и применениям. Публикации, описанные здесь, включены в качестве ссылки во всей их полноте. Такие другие варианты осуществления также находятся в пределах объема изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или (II):
R6 R7 R6 R7
в которой
W представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR9;
X представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR9;
Y представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, О, NR10 или CR10RU;
Z представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, N или CR12/
п равно, независимо от значений других членов и заместителей, 0, 1 или 2;
каждый из R1"2 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, _CF3, -Ci-балкил, -Сз-бдиклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, или R1 и R2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую структуру Cycl, выбранную из 5- или 6-членного карбоцикла и 5-или б-членного гетероцикла с 1 гетероатомом, где указанная циклическая структура Cycl, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси;
каждый из R3-4 и R9 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -Ci-балкил, галоген, -CF3, -OCF3, -0RC, -SR°, -S(0)Rc, -S02RC, -Сыалкокси, циано, нитро, -С (О) NRaRb, -С (О) фенил, -С (О) С1_балкил, -S (О) С^алкил или -502С1-4алкил или R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую структуру Сус2,
выбранную из арила, 5- или 6-членного карбоцикла и 5- или 6-членного гетероцикла с 1 или 2 гетероатомами, где указанная циклическая структура Сус2, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси,
где каждый из Ra, Rb и Rc, независимо от значений других членов и заместителей, выбран из Н, С^алкила, Сз-бЦиклоалкила, фенила, (Сз-бЦиклоалкил) С1-галкила-, бензила и фенетила или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо HetCycl, где указанное кольцо HetCycl имеет 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, > NH и > МС1-балкил, и где любой остаток фенил, фенетил, бензил, алкил или циклоалкил в любом из указанных R1"4, Ra, Rb, Rc и указанное кольцо HetCycl необязательно и независимо от значений других членов и заместителей замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси;
R5 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -С1-балкил, -Сх^алкокси или гидрокси;
каждый из R6 и R7 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -Ci-балкил или R6 и R7, взятые вместе, образуют 5-б-членную циклическую структуру СусЗ, где указанная циклическая структура СусЗ представляет собой 5- или б-членный карбоцикл или 5- или 6-членный гетероцикл с 1 или 2 гетероатомами и где указанная циклическая структура СусЗ, независимо от значений других членов и заместителей, замещена 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из -Ci-залкила, галогена, гидрокси, амино и -Ci-залкокси;
R8 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -С^алкил;
каждый из R10 и R11 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н или -С^алкил или, когда Y представляет собой CR10R11, R10 и R11, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклическую структуру Сус4, где
указанная циклическая структура Сус4 представляет собой 3-6-членный карбоцикл и 3-6-членный неароматический гетероцикл с 0 или 1 дополнительным гетероатомом, или CR10R11 представляет собой С=0;
R12 представляет собой, независимо от значений других членов и заместителей, -Н, -С^алкил, гидрокси или -С1-4алкокси;
его энантиомер, диастереомер, рацемат или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир;
при условии, что
когда Y представляет собой О или NR10, то Z представляет собой CR12 и R5 не является гидрокси или -С^алкокси;
когда Z представляет собой N, Y представляет собой CR10R11;
когда R1 и R2 представляют собой, оба, -Н, Y представляет собой СН2 и R8 представляет собой метил, то R5 не является гидрокси.
2. Соединение по п.1, где Y представляет собой CR10R11.
3. Соединение по п.1, где Y представляет собой СН2.
4. Соединение по п.1, где Z представляет собой N или СН.
5. Соединение по п.1, где n = 1 или 2.
6. Соединение по п.1, где n = 1.
7. Соединение по п.1, где один или оба из R1 и R2 представляют собой моно- или дизамещенное кольцо фенила.
8. Соединение по п.1, где только один из R1 и R2 представляет собой монозамещенное кольцо фенила.
9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -Н, -F, -С1, метил или этил.
10. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -F, -С1 или метил.
11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -С1 или метил.
12. Соединение по п.1, где R4 представляет собой -Н, -F, -С1 или метил.
13. Соединение по п.1, где R5 представляет собой -Н, метил или гидрокси.
14. Соединение по п.1, где R5 представляет собой -Н.
15. Соединение по п.1, где R6 и R7 независимо выбраны из
группы, состоящей из
a) -Н,
b) метила, этила, пропила, изопропила и
c) трифторметила.
16. Соединение по п.1, где R6 и R7 независимо представляют собой -Н или метил.
17. Соединение по п.1, где R8 представляет собой -Н, метил или этил.
18. Соединение по п.1, где R8 представляет собой метил.
19. Соединение по п.1, где R9 представляет собой -Н, -F, -С1 или метил.
20. Соединение, выбранное из:
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси} пропил) -4-метилпиперазина,;
1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазина;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазина;
1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-ди-п-толил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазин;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазина;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метилпиперазина;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фторфенокси}пропил)-4-метилпиперазина;
1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепана;
1-(3-{4-[4, 5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-4-метил[1,4]диазепана;
1- {3-[2-Хлор-4-(5-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепана;
2- {З-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропокси]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола;
2 - {2-Хлор-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропокси]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола;
1- Метил-4-{3-[З-метил-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидина;
4-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(3-{4-[4-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4- (3-{4-[4,5-Бис-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлорфенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-п-толил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
2- {2-Хлор-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]фенил}-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола;
4-{3-[З-Хлор-4-(4-метил-5-пропил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидина;
4- {3-[З-Хлор-4-(5-этил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидина;
1- Метил-4-(2-{З-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2 -ил]фенокси}этокси)пиперидина;
5- [4-(3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридина;
5-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридина;
2- [3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;
2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;
2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-(4-фенил-5-триф торме тил-1Н-имида зол-2-ил)пиридина;
1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазина;
1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропил)пиперазина;
4-(4-{3-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}бутил)-1-метилпиперидина;
1- Метил-4-{4-[3-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]бутил}пиперидина;
2- [4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридина;
2-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридина;
4-{3-[4-(5-Изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-3-метилфенокси]пропил}-1-метилпиперидина;
4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридина;
4 - {3 -[З-Хлор-4-(5-изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-1-метилпиперидина;
1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}бутил)пиперидина;
1-{3-[2-Хлор-4-(1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазина;
1-{3-[З-Хлор-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазина;
1-{3-[З-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метилпиперазина;
1-{3-[2-Хлор-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}-4-метил[1,4]диазепана;
1-Метил-4-(3-{З-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)пиперидина;
4-(3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
4-(2-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}этокси)-1-метилпиперидина;
1- (3-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-2-метилпропил)-4-метилпиперазина;
2- [4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридина;
4- Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;
5- Бром-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридина;
2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперазина;
1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперазина;
3- Хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридина;
1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)[1,4]диазепана;
5- Бром-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридина;
4- [4-(4-Хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиримидина;
4-(3-{4-[5-Циклопропилметил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}пропил)-1-метилпиперидина;
1-{4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метилфенокси}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)пиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-этилпиперидина;
4-(3-{З-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}пропил)-1-изопропилпиперидина;
1-Метил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)нафталин-1-илокси]пропил}пиперидина;
1-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3-{5-[5-метил-4- (4-фторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}пропан-1-она;
6- [4-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-З-фтор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]пиридина;
1-Метил-4-(4-{3-метил-6-[5-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин-2-илокси}бутил)пиперазина;
1- Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пропил}пиперидина и
2- {3-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)бутокси]фенил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридина.
21. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.1.
22. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.2.
23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.3.
24. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.4.
25. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.5.
26. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.6.
27. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.7.
28. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.8.
29. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.9.
30. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.10.
31. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.11.
32. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.12.
33. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.13.
34. Фармацевтическая композиция для лечения или
профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.14.
35. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.15.
36. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.16.
37. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.17 .
38. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.18.
39. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.19.
40. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.20.
41. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически
эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.1.
42. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.2.
43. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.З.
44. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.4.
45. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.5.
46. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.6.
47. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.7.
48. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.8.
49. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.9.
50. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически
эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.10.
51. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.11.
52. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.12.
53. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.13.
54. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.14.
55. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.15.
56. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.16.
57. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.17.
58. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.18.
59. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически
эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.19.
60. Фармацевтическая композиция для ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.20.
61. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.1.
62. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.2.
63. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 3.
64. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.4.
65. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 5.
66. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 6.
67. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 7.
68. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного
противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 8.
69. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 9.
70. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 10.
71. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 11.
72. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 12.
73. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 13.
74. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.14.
75. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 15.
76. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 16.
77. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного
противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.17.
78. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 18.
79. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.19.
80. Противовоспалительная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п. 20.
81. Способ лечения или профилактики воспаления у субъекта, включающий введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений по п.1.
82. Способ по п.81, где указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно из состояний: воспалительные нарушения, аллергические нарушения, дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения, зудящая кожа и нарушения типа иммунодефицита.
83. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция на химиотерапию.
84. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является по меньшей мере, одна из реакции на физический стимул и реакции на химический стимул.
85. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция на инфекцию.
86. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция на инвазию телом, которое является инородным для указанного субъекта.
87. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция на иммунологический стимул.
88. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция, по меньшей мере, на одно из состояний: аллергию, астму, хроническое закупоривающее легочное заболевание (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника.
89. Способ по п.88, где указанное воспалительное заболевание кишечника является, по меньшей мере, одним из болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
90. Способ по п.81, где указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно заболевание из псориаза, аллергического ринита, склеродермы, аутоиммунного тироидного заболевания, опосредуемого иммунитетом сахарного диабета и волчанки.
91. Способ по п.81, где указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно из состояний: миастению тяжелую псевдопаралитическую, аутоиммунную невропатию.
92. Способ по п.91, где указанная аутоиммунная невропатия является невропатией Гийена-Барре-(Штроля).
93. Способ по п.81, где указанная воспалительная реакция является реакцией, по меньшей мере, на одно из состояний: аутоиммунный увеит, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, височный артерит, антифосфолипидный синдром и васкулиты.
94. Способ по п.93, где указанным васкулитом является грануломатоз Вегенера.
95. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция, по меньшей мере, на одно из состояний: болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка, витилиго, начальный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатия.
96. Способ по п.95, где указанной спондилоартропатией
является анкилозирующий спондилоартрит.
97. Способ по п.81, где указанной воспалительной реакцией является реакция, по меньшей мере, на синдром (Гужеро)-Шегрена.
98. Способ по п.81, где указанная воспалительная реакция является, по меньшей мере, одной из острого воспаления, аллергического воспаления и хронического воспаления.
99. Способ лечения или профилактики опосредуемого Н4-рецептором состояния у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного модулятора Н4-рецептора, выбранного из соединений по п.1.
100. Способ модуляции Н4-рецептора, включающий в себя воздействие на Н4-рецептор, по меньшей мере, одного модулятора, выбранного из соединений по п.1.
101. Способ по п.100, где указанным модулятором является антагонист Н4-рецептора.
102. Способ по п.100, где указанным модулятором является частичный агонист Н4-рецептора.
103. Способ ингибирования рекрутмента лейкоцитов у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора рекрутмента лейкоцитов, выбранного из соединений по п.1.
По доверенности