Предложены новые имидазолы. Данные соединения полезны в качестве ингибиторов HMG-CoA-редуктазы. Также предложены фармацевтические композиции данных соединений. Также предложены способы получения и способы применения данных соединений.

 

(57) Реферат / Формула:
новые имидазолы. Данные соединения полезны в качестве ингибиторов HMG-CoA-редуктазы. Также предложены фармацевтические композиции данных соединений. Также предложены способы получения и способы применения данных соединений.

 

---

PCT/US2005/012255 МПК7: C07D 233/70
НОВЫЕ ИМИДАЗОЛЫ
В настоящей заявке заявлен приоритет в соответствии с 35 U.S.С, раздел 119(e), на основании предварительных заявок США: №60563124, поданной 16 апреля 2004 года, и №60600705, поданной 11 августа 2004 года.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Высокие уровни в крови холестерина и липидов являются состояниями, вовлеченными в начало атеросклероза. Превращение HMG-CoA (З-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А) в мевалонат является ранней и лимитирующей скорость стадией в процессе биосинтеза холестерина. Эта стадия катализируется ферментом HMG-CoA-редуктазой. Известно, что ингибиторы HMG-CoA-редуктазы эффективны в снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) в плазме крови человека (M.S. Brown and J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, № 9, 515-517 (1981)). Установлено, что понижение уровней LDL-C обеспечивает защиту от ишемической болезни сердца {Journal of the American Medical Association, 251, № 3, 351-374(1984)).
Статины в совокупности являются понижающими содержание липидов агентами. Типичные статины включают аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин и розувастатин. Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными, конкурентными ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. Выдан ряд патентов, раскрывающих аторвастатин. Они включают патенты США №№ 4681893, 5273995 и 5969156, которые включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Все статины воздействуют, в разной степени, на превращение HMG-CoA в предшественник холестерина мевалонат под действием HMG-CoA-редуктазы. Эти лекарственные средства имеют много общих признаков, то также демонстрируют и различия в фармакологических свойствах, что может вносить вклад в различия в клинической применимости и эффективности в изменении липидных факторов риска в отношении ишемической болезни сердца (Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl. Ill), III-32-III-38 (2003)). Некоторые из желательных фармакологических признаков с использованием терапии статинами включают сильное обратимое ингибирование HMG-CoA-редуктазы, способность обеспечивать значительное понижение уровней LDL-C и холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-HDL-C), способность увеличивать уровень
холестерин HDL (HDL-C), тканевую селективность, оптимальную фармакокинетику, возможность введения один раз в сутки и пониженную возможность взаимодействий между лекарственными средствами. Также желательной является способность снижать липопротеин очень низкой плотности (VLDL) в системе кровообращения, а также способность снижать уровни триглицеридов.
В настоящее время наиболее сильнодействующие статины демонстрируют in vitro значения IC50, с использованием очищенных препаратов каталитического домена HMG-CoA-редуктазы человека, от приблизительно 5,4 до приблизительно 8,0 нМ (Am. J. Cardiol. 2001; 87(suppl): 28B-32B; Atheroscer Suppl. 2002; 2: 33-37). Как правило, наиболее сильнодействующие LDL-C-понижающие статины также являются наиболее сильнодействующими He-HDL-C-понижающими статинами. Таким образом, максимальная ингибиторная активность является желательной. Что касается HDL-C, то известные статины, как правило, обеспечивают только умеренное увеличение HDL-C. Следовательно, способность вызывать большее увеличение HDL-C также была бы полезна.
Что касается тканевой селективности, то различия между статинами в относительной липофильности или гидрофильное(tm) могут влиять на кинетику лекарственного средства и тканевую селективность. Относительно гидрофильные лекарственные средства могут демонстрировать уменьшенный доступ к клеткам, не являющимся клетками печени, как результат низкой пассивной диффузии и увеличения относительного захвата гепатоцитами посредством избирательного транспорта органических ионов. Кроме того, относительная растворимость лекарственного средства в воде может снижать необходимость в экстенсивном ферментативном метаболизме с участием цитохрома Р450 (CYP). Многие лекарственные средства, включая известные статины, метаболизируются под действием CYP3A4-ферментативной системы (Arch. Intern. Med. 2000; 160: 2273-2280; J. Am. Pharm. Assoc. 2000; 40: 637-644). Таким образом, относительная гидрофильность желательна для терапии статинами.
Двумя важными фармакокинетическими параметрами для статинов являются биодоступность и период полувыведения. Было бы полезно иметь статин с ограниченной системной доступностью, чтобы свести к минимуму любой возможный риск системных неблагоприятных эффектов, в то же время обладающий достаточной системной доступностью для того, чтобы при лечении статинами можно было наблюдать в сосудистой сети любые плейотропные эффекты. Эти плейотропные
эффекты включают улучшение или восстановление эндотелиальной функции, повышение стабильности атеросклеротических бляшек, снижение уровней в плазме крови некоторых маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, уменьшение окислительного стресса и снижение сосудистого воспаления (Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001; 21: 1712-1719; Heart Dis. 5(1): 2-7, 2003). Кроме того, полезно было бы иметь статин с достаточно продолжительным периодом полувыведения для достижения максимальной эффективности в отношении понижения уровня LDL-C.
Наконец, полезно было бы иметь статин, который либо не метаболизируется, либо метаболизируется в минимальной степени под действием CYP ЗА4-систем, чтобы свести к минимуму любой возможный риск взаимодействий между лекарственными средствами в случае, когда статины принимают в комбинации с другими лекарственными средствами.
Соответственно, наиболее полезным было бы предложить статин, имеющий комбинацию желаемых свойств, включая высокую эффективность в ингибировании HMG-CoA-редуктазы, способность обеспечивать значительное понижение уровней LDL-C и холестерина липопротеинов невысокой плотности, способность увеличивать уровень HDL-холестерина, селективность действия или захвата в гепатоцитах, оптимальную системную биодоступность, пролонгированный период полувыведения и отсутствие метаболизма или минимальный метаболизм по действием CYP3A4-системы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно данному изобретению предложен новый ряд имидазолов. Соединения по изобретению являются сильнодействующими ингибиторами биосинтеза холестерина. Соответственно, данные соединения полезны в качестве терапевтических агентов для лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и атеросклероза. Более конкретно, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу I,
Формула I
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или
2 5
пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R и R каждый независимо представляет собой Н; галоген; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; R4 представляет собой галоген; Н; Ci-Сбалкил, Сз-С8Циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; -S(0)nNR6R7; R8S(0)n; -(CH2)nNR6R7; -(CH2)nCOOR'; -(CH2)nC(0)NR6R7; или -(CH2)nCOR'; R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сюалкил, Сз-С8Циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", (CH2)nS02R', S02NR'R" или CN; -(CH2)nCOR\ -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R" или -(CH2)nS02R'; или N, R6 и R7, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкил ом, гетероарилом, гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, С3-С8циклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)"COOR\ -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R\
S02NR'R" или CN; R представляет собой арил, аралкил, алкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; R' и R" каждый независимо представляет собой Н; Ci-Ci2anKRji, арил или аралкил; возможно замещенные; и п равен 0-2. Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2 и R5 каждый независимо представляет собой Н; галоген; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; и R1 представляет собой Н; ОН; СрС^алкил, арил или аралкил;; возможно замещенные; или NR6R7, где R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сюалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; или N, R6 и R7, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, С3-С8циклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)"COOR', -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R\ S02NR'R" или CN.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2 и R5 каждый независимо представляет собой Н; галоген; С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, арил,
аралкил, гетероарил или гетероаралкил, возможно замещенные; и R' представляет собой Н; СсСпалкил, арил или аралкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2, R4 и R5 такие, как они определены выше.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу:
I °
где R' представляет собой Н; СрС^алкил, арил или аралкил; возможно замещенные; и R представляет собой Н, Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
8 JL NR6R7
Н if О
где R5 представляет собой Н; галоген; СгСбалкил, Сз-Свциклоалкил, ариларалкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-Сюалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; или N, R6 и R7, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, Сз-Свциклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR'; -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R', S02NR'R" или CN; и
R представляет собой арил, аралкил, алкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу
Формула I
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2, R4 и R5 такие, как они определены выше.
Дополнительно предложено описанное выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R5 представляет собой Ci-Сбалкил или
Сз-Сзциклоалкил, возможно замещенные. Дополнительно предложено соединение, где R5 представляет собой изопропил или циклопропил.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2 представляет собой Ci-Сбалкил или Сз-Сзциклоалкил, возможно замещенные. Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2 представляет собой изопропил.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекгфство, либо фармацевтически приемлемая
соль пролекарства, где R представляет собой арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R5 представляет собой арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой -(CH2)nC(0)NR6R7.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н; арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные низшим алкилом, галогеном, OR', (CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R' или CN.
Дополнительно предложено описанное выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где один из R6 и R7 представляет собой арил, возможно замещенный; а другой из R6 и R7 представляет собой Н.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая
соль пролекарства, где один из R6 и R7 представляет собой фенил, возможно замещенный.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R и R каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сюалкил, возможно замещенный; или N, R6 и R7, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено.
Дополнительно предложено описанное выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой R8S(0)".
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R8 представляет собой фенил, возможно замещенный; и п равен 2.
Дополнительно предложено описанное выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой -(CH2)nNR6R7.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой -(CH2)nCOOR' или -(CFbJnCOR'.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой галоген; Н; Ci-Сбалкил или Сз-Свциклоалкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R4 представляет собой арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
Дополнительно предложена фармацевтически приемлемая соль упомянутого выше соединения, где указанная соль представляет собой натриевую соль.
Дополнительно предложено описанное; выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически
приемлемая соль пролекарства, где R и R каждый независимо представляет собой Н; -(CH2)"COR'; -(CH2)"COOR'; -(CH2)nCONR'R" или -(CH2)mS02R\
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где один из R6 и R7 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где один из R6 и R7 представляет собой 4-фторфенил.
Дополнительно предложено соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где один из R6 и R7 представляет собой бензил, возможно замещенный низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)"S02R\ S02NR'R" или CN.
Дополнительно предложен фармацевтически приемлемый эфир упомянутого выше соединения.
Дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая упомянутое выше соединение, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или пролекарство, либо фармацевтически приемлемую соль пролекарства; или их смесь; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Дополнительно предложен способ ингибирования биосинтеза холестерина у млекопитающего, нуждающегося в ингибировании, включающий введение данному млекопитающему терапевтически эффективного количества упомянутого выше соединения или его фармацевтически приемлемых соли, эфира, амида или пролекарства, либо фармацевтически приемлемой соли пролекарства.
Дополнительно предложен способ понижения LDL-холестерина у млекопитающего.
Дополнительно предложен способ повышения HDL-холестерина у млекопитающего.
Дополнительно предложен способ лечения, предупреждения или контролирования гиперлипидемии у млекопитающего.
Дополнительно предложен способ лечения, предупреждения или контролирования гиперхолестеринемии у млекопитающего.
Дополнительно предложен способ лечения, предупреждения или контролирования гипертриглицеридемии у млекопитающего.
Дополнительно предложен способ лечения, предупреждения или контролирования болезни Альцгеймера, ВРН (доброкачественной гиперплазии простаты), диабета или остеопороза у млекопитающего.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R , R и R такие, как они определены выше.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу,
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или
пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2, R5 и R'
такие, как они определены выше.
Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, стереоизомер или пролекарство, либо фармацевтически приемлемая соль пролекарства, где R2, R4 и R5 такие, как они определены выше.
Дополнительно предложена лактонна1Я форма соединения, как оно описано выше, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, R4 представляет собой -(CH2)"C(0)NR6R7, один из R6 и R7 представляет собой аралкил, возможно замещенный, а другой из R6 и R7 представляет собой Н; и R5 представляет собой Ci-Сбалкил или Сз-С8Циклоалкил.
Дополнительно предложены рацемические смеси всех соединений, изложенных в данном описании изобретения.
Дополнительно предложен способ пол> -чения соединения, имеющего формулу Ь,
О OR11 OR
из соединения, имеющего формулу а,
О. R5
О V"
гХ A /OR6
R S Г
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы а с соединением, имеющим формулу с,
О OR11 OR10 с
в растворителе; и
6 7
возможно взаимодействие соединения формулы а с соединением NHR R , в растворителе, перед проведением первой стад ии;
где R и R каждый независимо представляет собой Н; галоген; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные;
R представляет собой -OR или -NR6R7;
R6 представляет собой Н; Ci-Сюалкил, Сз-Свдиклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)"COOR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)"S02R\ S02NR'R" или CN;
R7 представляет собой H; Ci-Сюалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR',
-(CH2)"COOR\ -(CH2)nCONR'R", (CH2)"S02R\ S02NR'R" или CN; -(CH2)"COR\ -(CH2)"COOR', -(CH2)"CONR'R" или -(CH2)nS02R'; или
N, R6 и R7, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, Сз-С8циклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R', S02NR'R" или CN;
R' и R" каждый независимо представляет собой Н; СгС^алкил, арил или аралкил; возможно замещенные; п равен 0-2;
R10 и R11 каждый независимо представляет собой Ci-Сюалкил, C(0)R7, -SiR12R13R14, или R10 и R11, взятые вместе образуют изопропил; и R12, R13 и R14 каждый независимо представляет собой Cj-Сбалкил.
Дополнительно предложен способ получения соединения, имеющего формулу:
17 ^
где R , R и R такие, как они определены выше, включающий следующие стадии: 1) взаимодействие соединения, имеющего формулу
Ph. РГ
ОВп
где Ph представляет собой фенил и Вп представляет собой бензил, с соединением, имеющим формулу
СГ R
где R такой, как он определен выше, в щелочных условиях с образованием
соединения, имеющего формулу:
где R и Вп такие, как они определены выше;
2) гидролиза соединения с и последующего взаимодействия гидролизованного соединения с с соединением
R\ XI
где R такой, как он определен выше, в щелочных условиях с образованием соединения
R^ N' H
OBn
где R , R и Вп такие, как они определены выше;
3) взаимодействие соединения е с соединением, имеющим формулу
с образованием соединения
ВпО
где Вп, R и R такие, как они определены выше; и гидрогенолиза соединения f с образованием данного соединения.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу:
0=5=0
VHN'
\\ О
где R' и R такие, как они определены выше. Дополнительно предложено соединение, имеющее формулу:
NR6R7
где R5, R6, R7 и R8 такие, как они определены выше.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из
(ЗR,5R)-7-[4-бeнзилкapбaмoил-2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпилимидaзoл-l-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpom^л-4-(2-мeтoкcиэтилкapбaмoил)имидaзoл-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-фeнилкapбaмoилимидaзoл-l-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[4-(l,3-дигидpoизoиндoл-2-кapбoнил)-2-(4-фтopфeнил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[4-(бeнзилэтилкapбaмoил)-2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпилимидaзoл-l-ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[(пиpидин-3-илметил)карбамоил]имидазол-1 -ил} -3,5-дигвдроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-(2-пиpидин-3-ил-этилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
^^)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(^)-2-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[4-[2-(4-xлopфeнил)-3-гидpoкcипpoпилкapбaмoил]-2-(4-фтopфeнил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[2-(4-сульфамоилфенил)этилкарбамоил]имидазол-1-ил}-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-((S)-1 -метил-3-фени лпропилкарбамоил)имидазол-1 -и л ] -3,5 -диги дроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-4-[2-(3-фтopфeнил)этилкapбaмoил]-5-изопропилимидазол-1 -ил}-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-((18,28)-2-гидрокси-1-метоксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(311,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[2-(4-метоксифенил)этилкарбамои л] имидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-((8)-1-гидроксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-4-[(18,28)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-метилсульфанилфенил)этилкарбамоил] -5 гизоиропилимидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-[2-(4-хлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил ] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,511)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-((8)-2-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(311,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[2-(3-метоксифенил)этилкарбамоил]имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-4-[2-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-5-изопропилимидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-[2-(3-хлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидрокс15гептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-((Ш,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(38,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(толуол-4-сульфонил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-этил-4-(4-фторфенилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(3 R, 5R)-7- [2-(4-фторфенил)-5 -пропил-4-бензилкарбамоилимидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-(4-фторфенилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(3 R, 5R)-7- [2-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенилкарбамоил имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(3R,5R)-7- [4- [(бифенил-3 -илметил)карбамоил] -2-(4-фторфени л)-5 -изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-(4-сульфамоил-бензижарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-бензилкарбамоил-2-фенил-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-(3-хлорбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-(индан-1 -илкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1 -и л] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-бензилкарбамоил-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)имидазол-1-ил]-3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4-(4-метоксибензилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров и лактонных форм.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено соединение формулы I, как оно описано выше, выбранное из группы, состоящей из (3R,5R)-7-[4-бензилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты; ее фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров и лактонных форм.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена комбинация соединения формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых соли, амида, эфира или лактона и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, как оно определено выше, или комбинацию, как она определена выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены, среди прочего, следующие соединения: (311,511)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(3-
фенилпирролидин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил ]-3,5-дигидроксигептановая кислота; (ЗК,5К)-7-[4-(3-бензолсульфонилпирролидин-1-карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота; (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(4-сульфамоил-бензилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли и лактонные формы.
Кроме того, дополнительно, согласно настоящему изобретению предложены, среди прочего, следующие соединения:
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-4-{[(3-фторбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-4-{[(3,4-дифторбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидрокс игептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4- {[(3-метоксибензил)амино]карбонил}-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-4-{[(3,4-диметоксибензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-4-{[(3-этоксибензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4- {[(2-метоксибензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗЯ,5К)-7-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4-{[(2-метилбензил)амино]-карбонил}-!Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗЯ,5К)-7-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4- {[(3-метилбензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол--1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-(5-циклопропил-2-(4-фторфснил)-4-{[(4-метилбензил)амино]-карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[4-{[(4-цианобензил)амино]карбонил}-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[4-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[4-{[(3-цианобензил)амино]карбонил}-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗЯ,5К)-7-[5-циклопропил-4-[({4-[(диметиламино)карбонил]бензил} амино)карбонил] -2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептановая кислота;
(ЗК,5К)-7-[5-циклопропил-4-{[(3-фторбензил)(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(3R, 5R)-7- [5 -циклопропил-4- {[(3,4-дифторбензил)(метил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(3R, 5R)-7- [5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-4-( {метил [(1R)-1 -фенилэтил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(3R, 5R)-7- [4- {[(циклогексилметил)амино] карбонил } -5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-1 -и л]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
ДО^)-7-[5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-4-({[2-(4-метоксифенил)этил] амино} карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗR,5R)-7-[5-циклoпpoпил-2-(4-фтopфeнил)-4-({[2-(3-фтopфeнил)этил]aминo}-карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗR,5R)-7-(5-циклoпpoпил-2-(4-фтopфeнил)-4- {[(2-нафтилметил)амино]карбонил}-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗR,5R)-7-[5-циклoпpoпил-2-(4-фтopфeнил)-4-({[(6-фeнилпиpидин-3-ил)метил] амино} карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3, 5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗR,5R)-7-[4-[(бeнзилaминo)кapбoнил]-2-(4-xлopфeнил)-5-циклoпpoпил-lH-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
(ЗR,5R)-7-[4-[(бeнзилaминo)кapбoнил]-5-циклoпpoпил-2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и лактонные формы.
Настоящее изобретение дополнительно включает каждое из указанных в заголовке соединений, приведенных в данном описании изобретения в разделе Примеры.
Термин "алкил", при использовании в данном описании изобретения, относится к прямому или разветвленному углеводороду из 1-11 атомов углерода и включает, например, метил, этил, "-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутия, изобутил, mpem-бутил, н-пентил, н-гексил и подобное. Кроме того, алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из низшего алкокси, низшего тиоалкокси, групп -0(CH2)o-2CF3, -Оарил, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, группы -С02С1-С6алкил, -NR'R", NR'S02R", NR'CONR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Полезные алкильные группы имеют 1-6 атомов углерода (С|-Сбалкил).
Термин "низший алкил", при использовании в данном описании изобретения, относится к подгруппе алкила, который означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, emop-бутш, изобутил, трет-бутш, н-пентил, н-гексил и подобное. Возможно, низший алкил упоминается как "Ci-Сбалкил".
Термин "галогеналкил", при использовании в данном описании изобретения, относится к низшему алкильному радикалу, как определено выше, несущему по меньшей мере один галогенсодержащий заместитель, например хлорметил, фторэтил, трифторметил или 1,1,1-трифторэтил и подобному. Галогеналкил также может включать перфторалкил, где все атомы водорода низшей алкильной группы заменены атомами фтора.
Термин "алкенил" означает прямой или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал из 2-12 атомов углерода и включает, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, З-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 3-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1 -додеценил и подобное.
Термин "алкинил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал из 2-12 атомов углерода, имеющий по меньшей мере одну тройную связь, и включает, например, 3-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 3-пентинил, З-метил-3
бутинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 3-гептинил, 1-октинил, 1-нонинил, 1-децинил, 1-ундецинил, 1-додецинил и подобное.
Термин "алкилен", при использовании в данном описании изобретения, относится к двухвалентной группе, полученной от насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, имеющего 1-10 атомов углерода, путем удаления двух атомов водорода, например метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметилпропилен и подобное. Алкиленовые группы по данному изобретению могут быть возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, -0(CH2)o-2CF3, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, -С02С1-С6алкил, NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Полезные алкиленовые группы имеют 1-6 атомов углерода (Ci-Сбалкилен).
Термин "гетероатом", при использовании в данном описании изобретения, представляет собой кислород, азот или серу (О, N или S), а также сульфоксил или сульфонил (SO или S02), если не указано иное.
Термин "углеводородная цепь", при использовании в данном описании изобретения, относится к прямому углеводороду из 2-6 атомов углерода. Углеводородная цепь возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, -0(CH2)o-2CF3, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, -С02С1-Сбалкила, NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
Термин "содержащая гетероатомы углеводородная цепь", при использовании в данном описании изобретения, относится к углеводородной цепи, где один или более чем один атом углерода заменены гетероатомом. Содержащая гетероатомы углеводородная цепь возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, -0(CH2)o-2CF3, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, группы -С02СгСбалкил, NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с
другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
Термин "гетероалкилен", при использовании в данном описании изобретения, относится к алкиленовому радикалу, как он определен выше, где один или более чем один гетероатом, такой как кислород, сера или азот (с валентностью, заполненной водородом или кислородом) включен в углеродную цепь, или который находится на конце углеродной цепи.
Термины "низший алкокси" и "низший тиоалкокси", при использовании в данном описании изобретения, относятся к группе О-алкил или S-алкил из 1-6 атомов углерода, как определено выше для термина "низший алкил".
Термин "арил", при использовании в данном описании изобретения, относится к ароматическому кольцу, которое незаме щено или возможно замещено 1-4 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, групп -0(CH2)o-2CF3, -Оарил, -OS02R', нитро, циано, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, -С02С1-С6алкил, -NR'R", NR'S02R", NR'CONR'R", -SOi-галкил, SOi.2apmi, S02NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Примеры включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфен:ил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил,
3- метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-хлор-З-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, З-хлор-2-метилфенил, З-хлор-4-метилфенил,
4- хлор-2-метилфенил, 4-хлор-З-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметилфенил, 3,4-диметилфенил или подобные, но не ограничены ими. Кроме того, термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5-12 атомов углерода и незамещенное или замещенное группами заместителей в количестве до 4 включительно, перечисленными выше для алкила, алкенила и алкинила.
Термин "аралкил", при использовании в данном описании изобретения, означает арил, как он определен выше, присоединенный к алкильной группе, как она определена выше.
Термин "гетероарил" означает ароматическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом. Гетероарил возможно замещен одной или более группами, перечисленными для арила. Примеры гетероарила включают тиенил, фуранил,
пирролил, пиридил, пиримидил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил и подобные, но не ограничены ими. Кроме того, термин "гетероарил" означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее один или более чем один (то есть 1-4) гетероатом, выбранный из N, О и S, причем моно-, би- или полициклическое кольцо возможно замещено низшим алкилом, низшим алкокси, низшим тиоалкокси, -0(CH2)o-2CF3, галогеном, нитро, циано, -ОН, -SH, -CF3, -СОгН, группой -С02С1-С6алкил, -NR'R", -802алкил, вОгарил, S02NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Примеры дополнительно включают 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4-или 5-изоксазолил, 1-, 3- или 5-триазолил, 1-, 2- или 3-тетразолил, 2-пиразинил, 2-, 4-или 5-пиримидинил, 1- или 2-пиперазинил, 2-, 3- или 4-морфолинил. Примеры подходящих бициклических гетероарильных соединений включают индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, но не ограничены ими.
Термин "гетероаралкил", при использовании в данном описании изобретения, означает гетероарил, как он определен выше, присоединенный к алкильной группе, как она определена выше.
Термин "гетероцикл" означает насыщенное моно- или полициклическое (то есть бициклическое) кольцо, содержащее один или более чем один (то есть 1-4) гетероатом, выбранный из N, О и S. Понятно, что гетероцикл возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из низшего алкокси, низшего тиоалкокси, -0(CH2)o.2CF3, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -С02Н, группы -С02С]-Сбалкил, -NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Полезные алкильные группы имеют 1-6 атомов углерода (Ci-Сбалкил). Примеры подходящих моноциклических гетероциклов включают
пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, азетидинил, азиридинил, морфолинил, тиетанил, оксетарил, но не ограничены ими.
Термин "кольцо", при использовании в данном описании изобретения, включает гетероарил, циклоалкил или арил и дополнительно включает их конденсированные, моноциклические и полициклические перестановки.
Термин "циклоалкил" означает насыщенное углеводородное кольцо. Кроме того, термин "циклоалкил" означает углеводородное кольцо, содержащее 3-12 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил, норпинанил или адамантил. Циклоалкильное кольцо может быть не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из одного или более заместителей, выбранных из низшего алкокси, низшего тиоалкокси, -(СНг)о-2СРз, галогена, нитро, циано, =0, =S, -ОН, -SH, -CF3, -СО2Н, группы -СОгСрСбалкил, -NR'R" или -CONR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или соединены друг с другом с образованием 4-7-членного кольца; или N, R' и R", взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо. Полезные алкильные группы имеют 1-6 атомов углерода (Ci-Сбалкил), где алкил, арил и гетероарил такие, как они определены в данном описании изобретения. Примеры замещенных циклоалкильных групп включают фторциклопропил, 2-иодциклобутил, 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметоксициклогексил и 3-фенилциклопентил.
Термин "циклоалкенил" означает циклоалкильную группу, имеющую одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры включают циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадиен, циклопентадиен и подобное.
Термин "изомер" означает "стереоизомер" и "геометрический изомер", как они определены ниже.
Термин "стереоизомер" означает соединения, которые имеют один или более чем один хиральный центр, и каждый центр может существовать в R- или S-конфигурации. Стереоизомеры включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их рацематы и смеси.
Термин "геометрический изомер" означает соединения, которые могут существовать в цис-, транс-, сын-, анти-, entgegen- (Е) и zusammen- (Z) формах, а также их смеси.
Символ "=" означает двойную связь.
Символ "п" означает связь с группой, когда образуется 4-8-членное кольцо. В типичном случае этот символ будет появляться в паре.
Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую 2 атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому в кольце, при условии что данный атом акцептирует данный заместитель без нарушения валентности. Когда у заместителя имеются несколько атомов, которые могут связываться с атомом кольца, тогда к кольцу будет присоединен первый атом приведенного заместителя.
Когда показано, что связь от заместителя пересекает связь, соединяющую 2 атома в кольце этого заместителя, тогда такой заместитель может быть присоединен через любой атом в кольце, который будет доступен.
Когда связь показана такой линией, каж "-", это означает, что указанная связь может отсутствовать или присутствовать, при условии что полученное соединение стабильно и имеет соответствующую валентность. Если посредством такой связи образуется асимметрический углерод, не подразумевается какая-либо конкретная стереохимическая структура.
При использовании в данном описании изобретения, следующие ниже термины имеют приведенные значения: КТ или кт означает комнатную температуру. Т.пл. означает точку плавления. MS означает масс-спектроскопию. ТСХ означает тонкослойную хроматографию. [Н]асыщ. означает насыщенный. [К]онц. означает концентрированный. TBIA означает /ире/я-бугиловый эфир [(4Я,6К)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты. DCM означает дихлорметан, и используется взаимозаменяемо с метиленхлоридом. NBS означает TV-бромсукцинимид. "ч" означает час. "об./об." означает объемное отношение или "объем на объем". "Rf" означает коэффициент удерживания. "Tf20" или "ТЮ" означает трифторметансульфоновый ангидрид или C(F)3S(0)2OS(0)2C(F)3. Ас20 означает уксусный ангидрид. "[Т]рифтортол" или "TFT" означает трифторметилбензол. "DMF" означает диметилформамид. "DCE" означает дихлорэтан. "Ви" означает бутил. "Me" означает метил. "Et" означает этил. "DBU" означает 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен. "TBS" означает "TBDMS" или /яре/я-бутилдиметилсилил. "DMSO" означает диметилсульфоксид. "TBAF" означает тетрабутиламмония фторид. THF означает тетрагидрофуран. н-BuLi или Buli означает н-бутиллитий. TFA означает трифторуксусную кислоту. изо-Рг означает изопропил. [М]ин означает минуты, мл означает миллилитр. "М" означает молярный. "Вп" означает бензил. "РуВОР" означает
бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат. "O/Bu" означает трет-бутокси. "Ts" или "tosyl" означает шра-толуолсульфонил. "PS-DIEA" означает пришитый к полистиролу диизопропилэтиламин. "PS-NCO" означает смолу с пришитым к полистиролу изоцианатом. "Ph" означает фенил. При использовании в данном описании изобретения, "гидрогенолиз" означает расщепление химической связи под действием водорода. "EDC1" или "EDC" означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гадрохлорид. "NMP" означает 1-метил-2-пирролидинон. "DPP" или "DPPA" означает дифенилфосфорилазид. "HOBt" означает 1-гидроксибензотриазол.
Термин "пациент" означает всех млекопитающих, включая людей. Примеры пациентов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов.
"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту улучшает симптомы гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или атеросклероза.
Термин "фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид, лактонные формы или пролекарство", при использовании в данном описании изобретения, относится к таким карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, в рамках обоснованной медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соответствуют приемлемому отношению польза/риск и эффективны для их предполагаемого применения, а также к цвиттерионным формам соединений по изобретению, где они возможны. Термин "его лактонная(ые) форма(ы)" означает шестичленную кольцевую лактонную форму соединений по изобретению, описанных в данном описании изобретения, как проиллюстрировано на протяжении всего описания и формулы изобретения. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот или оснований к соединениям по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ в процессе окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его свободной форме с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделения образованной таким образом соли. Типичные соли включают следующие соли: гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат,
стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобионат и лаурилсульфонат, и подобные. Они могут содержать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные, а также нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные, но не ограничиваясь ими (смотри, например, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts,"/. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки). Форму свободного основания можно восстановить путем приведения солевой формы в контакт с основанием. Хотя свободное основание может отличаться от солевой формы физическими свойствами, например растворимостью, для целей настоящего изобретения такие соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных эфиров соединений по данному изобретению включают Ci-Сбалкилсвые эфиры, где алкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь. Подходящие эфиры также включают С5-С7Циклоалкиловые эфиры, а также арилалкиловые эфиры, такие как бензиловые, но не ограничены ими. С1-С4алкиловые эфиры являются предпочтительными. Эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами.
Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединений по данному изобретению включают амиды, производные от аммиака, первичных Ci-Сбалкиламинов и вторичных Ci-Сбдиаикиламинов, где алкильные группы представляют собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов такой амин также может быть в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительны амиды, производные от аммиака, Ci-Сзалкильных первичных аминов и С^-Сгдиалкильных вторичных аминов. Амиды соединений по изобретению могут быть получены традиционными способами.
Применение про лекарств охвачено настоящим изобретением. Предполагается, что "пролекарства" включают в себя любой ковалентно связанный носитель, который высвобождает in vivo активное исходное лекарственное средство, соответствующее формуле I. Кроме того, термин "пролекарство" относится к соединения, которые in vivo подвергаются трансформации с образованием исходного соединения приведенной выше формулы, например посредством гидролиза в крови. Полное обсуждение
представлено в работах Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; обе они включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Примеры пролекарств включают ацетаты, формиаты, бензоатные производные спиртов и аминов, присутствующих в соединениях формулы I.
В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в формулу I и предложены в данном изобретении.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме, в том числе гидратированной форме. В общем случае, сольватированная форма, включая гидратированную форму, эквивалентна несольватированной форме и предполагается, что она включена в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению имеют один или более чем один хиральный центр, и каждый центр может существовать в R- или S-конфигурации. Настоящее изобретение включает все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры могут быть получены, если это желательно, способами, известными в данной области техники, такими как например, разделение стереоизомеров с использованием хиральных хроматографических колонок и посредством хирального синтеза. В дополнение к этому, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает все цис-, транс-, син-, анти-, entgegen- (Е) и zusammen- (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси.
Соединения по настоящему изобретению подходят для введения пациенту для лечения, контролирования или предупреждения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза и гипертриглицеридемии. Термины "лечение", "лечащий", "регулирование", "предупреждение" и подобные, относятся к реверсированию, облегчению или ингибированию развития заболевания или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого заболевания или состояния. При использовании в данном описании изобретения, эти термины также включают, в зависимости от состояния пациента, предупреждение начала заболевания или состояния, либо симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием, включая уменьшение серьезности заболевания или состояния, либо симптомов, ассоциированных с ними, перед тем, как заболеть указанным заболеванием
или состоянием. Такое предупреждение или уменьшение до заболевания, относится к введению соединения по изобретению субъекту в момент времени, отличный от времени введения уже заболевшему таким заболеванием или состоянием. "Предупреждение" также включает предупреждение рецидива заболевания или состояния либо симптомов, ассоциированных с ними. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены пациенту по отдельности или как часть композиции, которая содержит другие компоненты, такие как эксципиенты, разбавители и носители, которые все хорошо известны в данной области техники. Данные композиции можно вводить людям и животным либо перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, интравезикулярно, местно (порошки, мази или капли), либо в виде трансбуккального или наз;ального спрея.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения с образованием стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэгиленгликоль, глицерин и подобное), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытие, такое как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсии или используя поверхностно-активные вещества.
Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение от воздействия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобного. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например Сахаров, хлорида натрия и подобного. Пролонгированную абсорбцию инъекционной фармацевтической формы можно осуществить, используя агенты, способные задерживать всасывание, например моностеарата алюминия и желатин.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах
активное соединение смешано по меньшей мере с одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дизамещенный фосфат кальция или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (в) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (г) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин; (е) ускорителями всасывания, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения; (ж) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; и (и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, например энтеросолюбильными и другими покрытиями, хорошо известными в данной области. Они могут содержать замутняющие агенты и также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активное соединение или соединения в определенном отделе кишечника с задержкой по времени. Примерами заливочных композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или более упомянутыми выше эксципиентами.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый
спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиция также может включать такие адъюванты, как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Суспензии, в дополнение к активному соединению, могут также содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и подобное.
Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, который является твердым при обычной комнатной температуре, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной полости, высвобождая активный компонент.
Лекарственные формы для местного введения соединения по данному изобретению включают мази, порошки, спреи и ингалируемые средства. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем данного изобретения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту с уровнями дозировок в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 мг в сутки. Для обычного взрослого человека с массой тела приблизительно 70 килограммов предпочтительна дозировка в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Конкретные используемые дозировки, тем не менее, могут отличаться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая потребности пациента, серьезность подвергаемого лечению состояния и
фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области. Аспект изобретения, относящийся к комбинации
Соединения по данному изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, описанными в данном описании изобретения, в лечении следующих заболеваний/состояний: дислипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, атеросклероза, болезни периферических сосудов, сердечно-сосудистых нарушений, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, диабета и сосудистых осложнений диабета, ожирения, нестабильной стенокардии, болезни Альцгеймера, ВРН (доброкачественной гиперплазии простаты), остеопороза, цереброваскулярного заболевания, ишемической болезни сердца, вентрикулярной дисфункции, сердечной аритмии, заболевания легочных сосудов, реноваскулярного заболевания, почечного заболевания, васкулярного гемостатического заболевания, аутоиммунных нарушений, легочного заболевания, антиоксидантного заболевания, половой дисфункции, когнитивной дисфункции, рака, отторжения органотрансплантатов, псориаза, эндометриоза и дегенерации желтого пятна.
Соединения по данному изобретению также можно использовать вместе с другими фармацевтическими агентами (например, повышающими содержание HDL-холестерина агентами, понижающими содержание триглицеридов агентами) для лечения заболеваний/состояний, описанных в данном описании изобретения. Относящийся к комбинации аспект изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно другое соединение. Например, соединения по данному изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами всасывания холестерина, ингибиторами секреции МТР/Аро В (микросомального белка-переносчика триглицеридов/аполипопротеина-В) или другими холестерин-модулирующими агентами, такими как фибраты, ниацин, ионообменные смолы, антиоксиданты, ингибиторы АСАТ (ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы), активаторы PPAR (активируемых пролифератором пероксисом рецепторов), ингибиторы СЕТР (белка-переносчика эфиров холестерина) или секвестранты желчных кислот. При комбинированном терапевтическом лечении млекопитающим традиционными способами вводят как соединения по данному изобретению, так и
другие лекарственные терапевтические средства. В следующем ниже обсуждении более конкретно описаны различные относящиеся к комбинации аспекты данного изобретения.
Любой ингибитор всасывания холестерина можно использовать в аспекте изобретения, относящемся к комбинации. Такая активность в отношении ингибирования всасывания холестерина легко определяется специалистами в данной области в соответствии со стандартными анализами (например, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Ингибиторы всасывания холестеринов известны специалистам в данной области и описаны, например, в РСТ WO 94/00480. Примером недавно апробированного ингибитора всасывания холестерина является ZETIA(tm).
Любой ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина ("СЕТР") можно использовать в аспекте изобретения, относящемся к комбинации. Считается, что влияние ингибитора СЕТР на липопротеинО)Вый профиль является антиатерогенным. Такое ингибирование легко определяется специалистами в данной области путем определения количества агента, необходимого для изменения уровней липидов плазмы, например уровней HDL-холестерина, уровней LDL-холестерина, уровней VLDL-холестерина или триглицеридов, в плазме некоторых животных (например Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990; патент США № 6140343). Ряд этих соединений описан и упомянут ниже, однако специалистам в данной области известны и другие ингибиторы СЕТР. Например, в патентах США №№ 6197786, 6723752 и 6723753 (описание каждого из них включено в данное описание изобретения посредством ссылки) раскрыты ингибиторы белка-переносчика холестериновых эфиров, фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и применение таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме крови, включая холестерин липопротеинов высокой плотности, и для понижения уровней некоторых других липидов плазмы крови, таких как LDL-холестерин и триглицериды, и соответственно для лечения заболеваний, которые обостряются при низких уровнях HDL-холестерина и/или высоких уровнях LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у некоторых млекопитающих, включая людей. Примеры полезных ингибиторов СЕТР включают следующие соединения: [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, также известный как Torcetrapib(tm), и 3-{ [3-(4-хлор-3-этилфенокси)-фенил]-[3-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)бензил] амино }-1,1,1-трифтор-пропан-2-ол. Многие ингибиторы СЕТР по
данному изобретению плохорастворимы, и лекарственная форма, которая увеличивает растворимость, облегчает введение таких соединений. Одной такой лекарственной формой является лекарственная форма, содержащая (1) твердую аморфную дисперсию, содержащую ингибитор белка-переносчика холестериловых эфиров (СЕТР) и кислотный повышающий концентрацию полимер; и (2) чувствительный к кислоте ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Эта лекарственная форма более полно описана в USSN 10/739567, озаглавленной как "Лекарственные формы, содержащие ингибитор СЕТР и ингибитор HMG-CoA-редуктазы" ("Drug Forms Comprising а СЕТР Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor"), описание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Любое соединение, которое активирует или каким-либо другим образом взаимодействует с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом ("PPAR") человека, можно использовать в аспекте данного изобретения, относящемся к комбинации. Три активируемых пролифератором пероксисом рецептора млекопитающих были выделены и обозначены как PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-бета (также известный как NUC1 или PPAR-дельта). Рецепторы PPAR-гамма связаны с регуляцией чувствительности к инсулину и уровней глюкозы в крови. Активаторы PPAR-a связаны с понижением уровней триглицеридов и LDL-холестерина в плазме. Сообщалось, что активаторы PPAR-p4 как увеличивают уровни HDL-C, так и понижают уровни LDL-C. Таким образом, активация только PPAR-0 или вместе с одновременной активацией PPAR-a и/или PPAR-гамма может быть желательна в разработке схемы лечения дислипидемии, при которой уровень HDL повышен, а уровень LDL понижен. PPAR-активация легко определяется специалистами в данной области посредством стандартных анализов (например US 2003/0225158 и US 2004/0157885). Ряд этих соединений описан и упомянут, однако и другие PPAR-активирующие соединения известны специалистам в данной области. В следующих патентах и опубликованных заявках на патент, описание каждого из которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки, предложен метод выборочного исследования. В US 2003/0225158 раскрыты соединения, которые изменяют активность PPAR, и способы их применения в качестве терапевтических агентов для лечения или предупреждения дислипидемии, гиперхолестеринемии, ожирения, гипергликемии, атеросклероза и гипертриглицеридемии. В патенте США № 6710063 раскрыты селективные активаторы PPAR-дельта. В US 2003/0171377 раскрыты некоторые PPAR-активирующие
соединения, которые полезны в качестве противодиабетических агентов. US 2004/0157885 относится к агонистам PPAR, в частности некоторым агонистам PPARa, фармацевтическим композициям, содержащим такие антагонисты, и применению таких антагонистов для лечения атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета, ожирения, остеопороза и синдрома X или метаболического синдрома.
Примеры полезных соединений, активирующих PPAR, включают следующие соединения:
[ 5 -метокси-2-метил-4-(4' -трифторметил-бифе нил-4-илметилсульфани л)-фенокси] уксусную кислоту;
[5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметил-бифенил-4-илметилсульфанил)-фенокси]уксусную кислоту;
[4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусную кислоту;
{5-метокси-2-метил-4-[4-(4-трифторметилбен:шлокси)бензилсульфанил]-фенокси}-уксусную кислоту;
{5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпир:вдин-2-ил)бензилсульфанил]-фенокси}-уксусную кислоту;
(4-{4-[2-(3-фторфенил)-винил]бензилсульфанил}-5-метокси-2-метилфенокси)уксусную кислоту;
[5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'-трифторметил-бифенил-4-илметилсульфанил)-фенокси] уксусную кислоту;
[5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметилсульфанил)-фенокси]-уксусную кислоту;
{5-метокси-2-метил-4-[2-(4-трифторметилбенэилокси)бензилсульфанил]-фенокси} уксусную кислоту;
3-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил-этокси|индол-1-ил}пропионовую кислоту; 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этокси-1 Н-индазол-1 -ил} пропановую кислоту;
2-метил-2-{3-[({2-(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)метил]-фенокси}пропионовую кислоту;
1 - {3' - [2-5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил]-1,1' -бифенил-3-ил} окси)-циклобутанкарбоновую кислоту;
3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метил-этокси)-фенил] -пиперидин-1 -карбоновой кислоты 3-трифторметилбензиловый эфир;
2- {2-метил-4-[( {4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3 -тиазол-5-ил} метил)-сульфанил] фенокси} уксусную кислоту;
2- {2-метил-4- [({4-метил-2- [4-(трифторметил)([)енил] -1,3 -оксазол-5 -ил} метил)-сульфанил] фенокси}уксусную кислоту;
метил-2-{4-[({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метил)сульфанил]-фенокси} ацетат;
2- {4- [({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил] -1.3 -тиазол-5-ил} метил)сульфанил] -фенокси}уксусную кислоту;
(Е)-3-[2-метил-4-({4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}метокси)-фенил]-2-пропеновую кислоту;
2- {3 -хлор-4- [({4-метил-2- [4-(трифторметил)фенил] -1,3-тиазол-5 -ил } метил )сульфанил] -фенил}уксусную кислоту;
2- {2-метил-4- [({4-метил-2- [3 -фтор-4-(трифторметил)фенил] -1,3-тиазол-5 -ил} метил)-сульфанил]фенокси}уксусную кислоту; и их фармацевтически приемлемые соли.
Любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомального белка-переносчика триглицеридов и/или аполипопротеина В) можно использовать в относящемся к комбинации аспекте по настоящему изобретению. Такое ингибирование легко определяется специалистами в данной области в соответствии со стандартными анализами (например, Wetterau, J. R. 1992; Science 258: 999). Специалистам в данной области известен ряд этих соединений, в том числе импутаприд (Bayer) и такие дополнительные соединения, как, например, описанные в WO 96/40640 и WO 98/23593.
Любой ингибитор АСАТ может быть полезен в относящемся к комбинированной терапии аспекте по настоящему изобретению. Такое ингибирование может быть легко определено специалистом в данной области в соответствии со стандартными анализами, такими как метод Heider и др., описанный в Journal of Lipid Research., 24: 1127 (1983). Специалистам в данной области известен ряд таких соединений, например в патенте США № 5510379 раскрыты некоторые карбоксисульфонаты, в то время как в обеих заявках WO 96/26948 и WO 96/10559 раскрыты производные мочевины, обладающие АСАТ-ингибирующей активностью. Примеры ингибиторов АСАТ включают такие соединения, как авасимиб (Pfizer), CS-505 (Sankyo) и эфлусимиб (Eli Lilly and Pierre Fabre).
Ингибитор липазы может быть полезен в относящемся к комбинированной терапии аспекте по настоящему изобретению. Такая ингибиторная активность в отношении липазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Methods Enzymol. 286: 190-231). Панкреатическая липаза опосредует метаболическое расщепление жирных кислот из триглицеридов по положениям углерода 1 и 3. Поскольку панкреатическая липаза является главным ферментом, необходимым для всасывания поступающих из пищи триглицеридов, ингибиторы находят применение в лечении ожирения и других родственных состояний. Такая ингибиторная активность в отношении панкреатической липазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например Methods Enzymol. 286: 190-231). Липаза желудка является иммунологически отличающейся липазой, которая отвечает за усвоение приблизительно 10-40% пищевых жиров. Такая ингибиторная активность в отношении липазы желудка легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Methods Enzymol. 286: 190-231).
Специалисту обычной квалификации в данной области известен ряд ингибиторов желудочной и/или панкреатической липаз. Предпочтительными ингибиторами липазы являются такие ингибиторы, которые выбраны из группы, состоящей из липстатина, тетрагидролипстатина (орлистат), валилактона, эстерастина, эбелактона А и эбелактона В. Ингибитор липазы г4-3-трифторметилфенил-М'-3-хлор-4'-трифторметилфенилмочевина и различные производные мочевины, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4405644. Ингибитор липазы эстерацин раскрыт в патентах США №№ 4189438 и 4242453. Ингибитор липазы цикло-0,0'-[(1,6-гександиил)бис-(иминокарбонил)]диоксим и различные имеющие к этому отношение бис(иминокарбонил)диоксимы могут быть получены, как описано в Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). Липстатин, лактон (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-формамидо-4-метил-валерилокси]-2-гексил-3-гидрокси-7,10-гексадекано(е)вой кислоты, и тетрагидролипстатин (орлистат), лактон (28,38,58)-5-[(8)-2-формамидо-4-метил-валерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекано(е)вой 1,3-кислоты, и их различным образом замещенные N-формиллейциновые производные и стереоизомеры раскрыты в патенте США 4598089. Тетрагидролипстатин может быть получен, как описано, например, в патентах США №№ 5274143, 5420305, 5540917 и 5643874. Ингибитор панкреатической липазы FL-386, 1-[4-(2-метилпропил)циклогексил]-2-[(фенилсульфонил)окси]этанон, и различным образом замещенные сульфонатные
производные, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4452813. Ингибитор панкреатической липазы WAY-121898, 4-феноксифенил-4-метилпиперидин-1-ил-карбоксилат, и различные карбаматные сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли, имеющие к этому отношение, раскрыты в патентах США №№ 5512565, 5391571 и 5602151. Ингибитор панкреатической липазы валилактон и способ его получения путем микробиологического культивирования штамма актиномицетов MG147-CF2, описаны в Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Ингибиторы панкреатической липазы эбелактон А и эбелактон В и способ их получения путем микробиологического культивирования штамма актиномицетов MG7-G1, описаны в Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). Применение эбелактонов А и В в подавлении образования моноглицеридов описано в Japanese Kokai 08-143457 (опубликовано 4 июня 1996 года).
Секвестранты желчных кислот, такие как Welchol(r), Colestid(r), LoCholest(r), Questran(r), и производные фибриновой кислоты, такие как Atromid(r), Lopid(r) и Tricor(r), могут быть использованы в аспекте изобретения, относящемся к комбинации.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться с противодиабетическими соединениями. Диабет можно лечить путем введения пациенту с диагнозом диабет (особенно II типа), резистентность к инсулину, ухудшенная толерантность к глюкозе или подобное, либо любое из диабетических осложнений, таких как нейропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракты, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с другими агентами (например инсулином), которые можно применять для лечения диабета. Сюда включены классы противодиабетических агентов (и конкретные агенты), описанные в данном описании изобретения.
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы можно использовать в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению. Термин "ингибитор гликогенфосфорилазы" относится к соединениям, ингибирующим биопревращение гликогена в глюкозо-1-фосфат, которое катализируется ферментом гликогенфосфорилазой. Такая ингибиторная активность в отношении гликогенфосфорилазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например J. Med. Chem. 41 (1998) 29342938). Специалистам в данной области известен ряд ингибиторов гликогенфосфорилазы, включая ингибиторы, описанные в WO 96/39384 и WO 96/39385.
Любой ингибитор альдозоредуктазы можно использовать в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению. Ингибирование альдозоредуктазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Специалистам в данной области известен ряд ингибиторов альдозоредуктазы.
Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы можно использовать в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению. Такая ингибиторная активность в отношении сорбитолдегидрогеназы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например Analyt. Biochem. (2000) 280: 329-331). Известен ряд ингибиторов сорбитолдегидрогеназы, например в патентах США №№ 5728704 и 5866578 раскрыты соединения и способ для лечения или предупреждения диабетических осложнений посредством ингибирования фермента сорбитолдегидрогеназы.
Любой ингибитор глюкозидазы можно использовать в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению. Такая ингибиторная активность в отношении глюкозидазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Biochemistry (1969) 8: 4214).
В общем случае предпочтительный ингибитор глюкозидазы включает ингибитор амилазы. Ингибитор амилазы представляет собой ингибитор глюкозидазы, который ингибирует ферментативное расщепление крахмала или гликогена до мальтозы. Такая ингибиторная активность в отношении амилазы легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например Methods Enzymol. (1955) 1: 149). Ингибирование такого ферментативного расщепления полезно для уменьшения количеств биодоступных Сахаров, включая глюкозу и мальтозу, и проистекающих сопутствующих вредных состояний.
Специалисту обычной квалификации в данной области известен ряд ингибиторов глюкозидазы, ниже представлены примеры. Предпочтительными ингибиторами глюкозидазы являются ингибиторы, которые выбраны из группы, состоящей из акарбозы, адипозина, воглибозы, миглитола, эмиглитата, камиглибозы, тендамистата, трестатина, прадимицина-Q и салбостатина. Ингибитор глюкозидазы акарбоза и различные производные аминосахаров, имеющие к этому отношение, раскрыты в патентах США №№ 4062950 и 4174439 соответственно. Ингибитор глюкозидазы адипозин раскрыт в патенте США № 4254256. Ингибитор глюкозидазы
воглибоза, 3,4-дидезокси-4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино]-2-С-(гидроксиметил)-О-эпиинозит, и различные N-замещенные псевдоаминосахара, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4701559. Ингибитор глюкозидазы миглитол, (2R,3R,4R,5S)-1 - (2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, и различные 3,4,5-тригидроксипиперидины, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4639436. Ингибитор глюкозидазы эмиглитат, 3TM-"apa-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-TpnrHflpoKCH-2-
(гидроксиметил)пиперидино]этокси]бензоат, различные производные, имеющие к этому отношение, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты раскрыты в патенте США № 5192772. Ингибитор глюкозидазы MDL-25637, 2,6-дидезокси-7-0-Р-0-глюкопиранозил-2,6-имино-В-глицеро-Ь-глюко-гептит, различные гомодисахариды, имеющие к этому отношение, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты раскрыты в патенте США № 4634765. Ингибитор глюкозидазы камиглибоза, мeтил-6-дeзoкcи-6-[(2R,ЗR,4R,5S)-3,4,5-тpигидpoкcи-2-(гидроксиметил)пиперидино] -a-D-глюкопиранозид полуторагидрат, дезоксиноджиримициновые производные, имеющие к этому отношение, различные их фармацевтически приемлемые соли и способы синтеза для их получения раскрыты в патентах США №№ 5157116 и 5504078. Ингибитор глюкозидазы салбостатин и различные псевдосахариды, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 5091524.
Специалисту обычной квалификации в данной области известен ряд ингибиторов амилазы. Ингибитор амилазы тендамистат и различные циклические пептиды, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4451455. Ингибитор амилазы AI-3688 и различные циклические полипептиды, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4623714. Ингибитор амилазы трестатин, состоящий из смеси трестатина А, трестатина В и трестатина С, и различные трегалоза-содержащие аминосахара, имеющие к этому отношение, раскрыты в патенте США № 4273765.
Дополнительные противодиабетические соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению, включают, например, следующие: бигуаниды (например метформин), средства, усиливающие секрецию инсулина (например сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые агонисты PPAR-гамма, агонисты PPAR-p, ингибиторы
DPP-IV, ингибиторы PDE5, ингибиторы GSK-3, антагонисты глюкагона, ингибиторы f-1,6-ВРазы (Metabasis/Sankyo), GLP-1/аналоги (АС 2993, также известный как эксендин-4), инсулин и миметики инсулина (Merck natural products). Другие примеры могли бы включать ингибиторы РКС(протеинканазы С)-Р и агенты, разрушающие AGE (конечные продукты повышенного фосфорилирования).
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации со средствами против ожирения. Любое средство против ожирения можно использовать в таких комбинациях, и в данном описании изобретения представлены примеры. Такая активность против ожирения легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами, известными в данной области. Подходящие средства против ожирения включают фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонисты бетаз-адренергических рецепторов, ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомалыюго белка-переносчика триглицеридов (аро-В/МТР), агонисты MCR-4 (рецептора меланокортина-4), агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (например сибутрамин), симпатомиметические агенты, серотонинергические агенты, антагонисты каннабиноидных рецепторов (например римонабант (SR-141716A)), дофаминовые агонисты (например бромкриптин), аналоги рецепторов меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с, антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептин (ob-белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанинового рецептора, ингибиторы липазы (например тетрагидролипстатин, то есть орлистат), агонисты бомбезина, аноректические агенты (например агонист бомбезина), антагонисты рецепторов нейропептида-Y, тироксин, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростероны или их аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (например Axokine(tm)), агути-связанные белки (AGRP) человека, антагонисты грелинового рецептора, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3, агонисты рецепторов нейромедина U и подобные.
Любой тиромиметик можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такая тиромиметическая активность легко определяется специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Специалистам в данной области известен ряд тиромиметических агентов, например раскрытых в патентах США №№ 4766121,
4826876, 4910305, 5061798, 5284971, 5401772, 5654468 и 5569674. Другие средства против ожирения включают сибутрамин, который может быть получен, как описано в патенте США № 4929629, и бромкриптин, который может быть получен, как описано в патентах США №№ 3752814 и 3752888.
Антирезорбтивные агенты (например прогестины, полифосфонаты, бисфосфонат(ы), агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстроген/прогестин, PremarinR(tm), эстрон, эстриол или 17а- либо 17|3-этинилэстрадиол) могут быть использованы совместно с соединениями формулы I по настоящему изобретению. Типичные прогестины имеются в продаже и включают: алгестона ацетофенид, алтреногест, амадинона ацетат, анагестона ацетат, хлормадинона ацетат, цингестол, клогестона ацетат, кломегестона ацетат, делмадинона ацетат, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, этинодиола диацетат, этоногестрел, флюрогестона ацетат, гестаклон, гестоден, гестонорона капроат, гестринон, галогенопрогестерон, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, медроксипрогестерона ацетат, меленгестрола ацетат, метинодиола диацетат, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестомет, норгестрел, оксогестона фенпропионат, прогестерон, квингестанола ацетат, квингестрон и тигестол. Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестрон, норэтиндрон и норэтинодрел. Типичные ингибирующие резорбцию кости полифосфонаты включают полифосфонаты типа, раскрытого в патенте США № 3683080, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты (также упоминаемые как бисфосфонаты). Особенно предпочтительным полифосфонатом является динатрийтилудронат. Особенно предпочтительным полифосфонатом является ибандроновая кислота. Особенно предпочтительными полифосфонатами являются алендронат и резиндронат. Особенно предпочтительным полифосфонатом является золедроновая кислота. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6-амино-1-гидроксигексилиденбисфосфоновая кислота и 1 -гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден-бисфосфоновая кислота. Полифосфонаты можно вводить в форме кислоты или растворимой соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов. Также включены гидролизуемые сложные эфиры полифосфонатов. Конкретные примеры включают этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту,
метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1 -амино- 1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1 -дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1 -гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту, пропан-М,М-диметил-3 -амино-1 -гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту, пропан-3,3-диметил-3-амино-1 -гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, Ы,Ы-диметиламинометандифосфоновую кислоту, Ы-(2-гидроксиэтил)аминометан-дифосфоновую кислоту, бутан-4-амино-1-гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1 -гидрокси-1,1 -дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1 -гидрокси- 1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые эфиры и соли.
Соединения по данному изобретению можно объединять с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающих. Антагонисты эстрогена определяются в данном описании изобретения как химические соединения, способные связываться с сайтами эстрогеновых рецепторов в тканях млекопитающих и блокировать действия эстрогена в одной или более тканях. Такие активности легко определяются специалистами в области стандартными анализами, включая анализы связывания с эстрогеновыми рецепторами, стандартные гистоморфометрические и денситометрические методы исследования костей (Eriksen Е. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Warmer H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Ряд этих соединений описан и упомянут ниже.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 3-(4-(1,2-дифенилбут-1-енил)-фенил)акриловая кислота, которая описана в Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-(4-(1,2-дифенил-1 -бутенил)фенокси)-Ы,К-диметил, (г)-2-,2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, раскрытые в патенте США № 4536516, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Другим родственным соединением является 4-гидрокситамоксифен, раскрытый в патенте США № 4623660, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон, (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиен-3-ил)(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил)-гидрохлорид), ргьскрытый в патенте США № 4418068,
описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен (этанамин, 2-(4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси)-Ы,Ы-диметил-, (Z)-,2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)), раскрытый в патенте США № 4996225, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман, 1 -(2-((4-(метокси-2,2-диметил-3-фенил-хроман-4-ил)-фенокси)этил)пирролидин, раскрытый в патенте США № 3822287, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Также предпочтительным является левормелоксифен. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен, (Е)-1 -(2-(4-( 1 -(4-иод-фенил)-2-фенилбут-1 -енил)-
фенокси)этил)пирролидинон, раскрытый в патенте США № 4839155, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенокси]-бензо[Ь]тиофен-6-ол, раскрытый в патенте США № 5488058, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонисто^антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1 -ил-этокеи)бензил)-нафталин-2-ол, раскрытый в патенте США № 5484795, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является (4-(2-(2-аза-бицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил)этокси)-фенил)-(6-гидрокси-2-(4-
гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)метанон, описанный, вместе со способами получения, в публикации РСТ № WO 95/10513, принадлежащей Pfizer Inc., описание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) и аразоксифен.
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения, которые описаны в переуступленном должным образом патенте США № 5552412, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Особенно предпочтительными соединениями, описанными в нем являются: ммс-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ол;
(-)-г/мс-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ол (также известный как лазофоксифен);
ммс-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-
ол;
г/мс-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,354-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
ымс-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ол; и
1 -(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Другие агонисты/антагонисты эстрогена раскрыты в патенте США № 4133814 (описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки). В патенте США № 4133814 описаны производные 2-фенил-З-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1 -оксида.
Другие противоостеопорозные агенты:, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению, включают, например, следующее: паратиреоидный гормон (РТН) (костный анаболический агент); средства, усиливающие секрецию паратиреоидного гормона (РТН) (смотри, например, патент США № 6132774), в особенности антагонисты кальциевых рецепторов; кальцитонин; и витамин D и аналоги витамина D.
Любое соединение, являющееся антигипертензивным агентом, может быть использовано в аспекте данного изобретения, относящемся к комбинации. Такие соединения включают амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ("АСЕ-ингибиторы"), антагонисты ангиотензин-П рецептора, блокаторы бета-адренергических рецепторов и блокаторы альфа-адренергических рецепторов. Такая антигипертензивная активность определяется специалистами в данной области в соответствии со стандартными тестами (например путем измерения кровяного давления).
Амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения раскрыты в патенте США № 4572909, который включен в данное описание изобретения посредством ссылки, как сильнодействующие противоишемические и антигипертензивные агенты. В патенте США № 4879303, включенном в данное
описание изобретения посредством ссылки, раскрыта бензолсульфонатная соль амлодипина (также называемая амлодипина безилат). Амлодипин и амлодипина безилат являются сильно и продолжительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Как таковые амлодипин, амлодипина безилат и другие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и амлодипина находят применение в качестве антигипертензивных агентов и в качестве противоишемических агентов. Кроме того, амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот описаны в патенте США № 5155120 как находящие применение в лечении застойной сердечной недостаточности. Амлодипина безилат в настоящее время продается как Norvasc(r).
Блокаторы кальциевых каналов, которые входят в объем относящегося к комбинации аспекта данного изобретения, включают: бепридил, который может быть получен, как описано в патенте США № 3962238 или переизданном патенте США № 30577; клентиазем, который может быть получен, как описано в патенте США № 4567175; дилтиазем, который может быть получен, как описано в патенте США № 3562; фендилин, который может быть получен, как описано в патенте США № 3262977; галлопамил, который может быть получен, как описано в патенте США № 3261859; мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, аранипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон и пергексилин, но не ограничены ими. Описания всех таких патентов США включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АСЕ), которые входят в объем данного изобретения, включают: аласеприл, который может быть получен, как описано в патенте США № 4248883; беназеприл, который может быть получен, как описано в патенте США № 4410520; каптоприл, церонаприл, делаприл, эналаприл, фозиноприл, имадаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, но не ограничены ими. Описания всех таких патентов США включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (антагонисты А-П), которые входят в объем данного изобретения, включают: кандесартан, который может быть получен, как описано в патенте США № 5196444; эпросартан, который может быть получен, как
описано в патенте США № 5185351; ирбесартан, лосартан и валсартан, но не ограничены ими. Описания всех таких патентов США включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Блокаторы бета-адренергических рецепторов (бета- или р-блокаторы), которые входят в объем данного изобретения, включают: ацебутолол, который может быть получен, как описано в патенте США № 3857952; алпренолол, амосулалол, который может быть получен, как описано в патенте США № 4217305; аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, но не ограничены ими. Описания всех таких патентов США включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Блокаторы альфа-адренергических рецепторов (альфа- или а-блокаторы), которые входят в объем данного изобретения, включают, но не ограничены ими: амосулалол, который может быть получен, как описано в патенте США № 4217307; аротинолол, который может быть получен, как описано в патенте США № 3932400; дапипразол, доксазозин, фенспирид, индорамин, лабетолол, нафтопидил, ницерголин, празозин, тамсулозин, толазолин, тримазозин и иохимбин, который может быть выделен из природных источников в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Описания всех таких патентов США включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Любое соединение, которое известно как полезное в лечении болезни Альцгеймера, может быть использовано в аспекте данного изобретения, относящемся к комбинации. Такие соединения включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Примеры известных ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают донепезил (Aricept(r)), такрин (Cognex(r)), ривастигмин (Exelon(r)) и галантамин (Reminyl(r)). Aricept(r) раскрыт в следующих патентах США, все из которых полностью включены в данное описание изобретения посредством ссылки: 4895841, 5985864, 6140321, 6245911 и 6372760. Exelon(r) раскрыт в патентах США №№ 4948807 и 5602176, которые полностью включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Cognex(r) раскрыт в патентах США №№ 4631286 и 4816456 (полностью включены в данное описание изобретения посредством ссылки). Remynil(r) раскрыт в патентах США №№ 4663318 и 6099863, которые полностью включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Настоящее изобретение включает соединения, которые могут быть синтезированы рядом способов, известных специалисту в органическом синтезе.
Соединения, приведенные в данном описании изобретения, можно синтезировать способами, описанными ниже, наряду со способами, обычно используемыми химиком для органического синтеза, и путем комбинаций или вариаций этих способов, которые, как правило, известны специалисту в области химического синтеза. Синтез соединений в настоящем изобретении не ограничен способами, приведенными ниже. Специалист в данной области способен использовать представленные ниже схемы для синтеза соединений, заявленных в этом изобретении. Для отдельных соединений может потребоваться изменение условий с целью приспособления к различным функциональным группам. Может потребоваться ряд защитных групп, известных специалисту в данной области. Очистку, при необходимости, можно проводить на колонке с силикагелем, элюируя подходящей системой органических растворителей. Кроме того, можно использовать обращенно-фазовую ВЭЖХ или перекристаллизацию. Следующие далее неограничивающие описания также иллюстрируют способы синтеза соединений по изобретению.
Схемы 1-3 относятся к получению соединений по изобретению, имеющих формулу I, где R2 представляет собой, например, 4-фторфенил, R4 представляет собой, например, бензиламид, и R5 представляет собой, например, изопропил.
Общая методика синтеза полученного циклоприсоединением предшественника 4 показана на Схеме 1. Синтез 4 начинается с селективного бромирования имеющегося в продаже метилового эфира 4-фторфенилуксусной кислоты способом Kikuchi, D. et al (J. Org. Chem., 1998, 63, 6023) с получением рацемического метилового эфира бром-(4-фторфенил)уксусной кислоты 1. В результате взаимодействия 1 с /ире/и-бутиловым сложным эфиром [(4R,6R)-6-(2-aMHH03THJ[)-2,2-flHMeT^[l ,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (Baumann, Kelvin L.; Butler, Donald .E.; Deering, Carl F.; Mermen, Kenneth E.; Millar, Alan; Nanninga, Thomas N.; Palmer, Charles W.; Roth, Bruce D.; Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283) получают аминоэфир 2 в виде смеси диастереомеров. В результате ацилирования 2 и омыления промежуточного метилового эфира 3 получают {[2-((4R,6R)-6-m^?ew-бyтoкcикapбoнилмeтил-2,2-димeтил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]изобутириламино} -(4-фторфенил)уксусную кислоту 4, которую выделяют в виде смеси диастереомеров.
Схема 1
Аналогичным образом можно получить, например, следующие полученные циклоприсоединением предшественники соединений:
На Схеме 2 показано получение имидазола 5 и имидазол-4-карбоновой кислоты 6. Так, способом, аналогичным описанному R. Huisgen и др. (Chem. Вег. 1971, 104, 1562), в результате обработки соединения 4 уксусным ангидридом в присутствии бензилцианоформиата получают нужный бензиловый эфир l-[2-((4R,6R)-6-mpe/w-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 5. В результате гидрогенолиза 5 получают свободную кислоту 6.
F 5 F 6
Схема 2
Как показано на Схеме 2, можно получить следующие соединения, из которых также можно получить соответствующие свободные кислоты.
На Схеме 3 показано получение имидазольного соединения 9 из соединения 6. Так, свободную кислоту 6 превращают в пентафторфениловый эфир 7. В результате взаимодействия соединения 7 с бензиламином и последующего снятия защиты получают лактонное соединение 8. Лактон 8 превращают в 9 посредством обработки гидроксидом натрия.
NaOH
Схема 3
На Схеме 4 показано альтернативное получение соединений по изобретению из карбоновой кислоты 6. Так, в результате in situ активации 6 с использованием РуВОР или EDCl/HOBt, или аналогичного активирующего агента, и обработки 3-аминометилпиридином получают амид 10. В результате обработки 10 TFA получают лактон 11, который превращают в 12 при обработке основанием. Альтернативно, неочищенный продукт сочетания 10 можно превратить в лактон 11 без выделения.
Схема 4
На Схеме 5 показано получение соединений по изобретению, имеющих формулу I, где R2 представляет собой, например, 4-фтсрфенил, R4 представляет собой сульфон и R5 представляет собой, например, изопропил.
На Схеме 5 приведен пример получения сульфона 15 из карбоновой кислоты 4. Так, в результате взаимодействия соединения 4 с имеющимся в продаже тозилцианидом получают имидазол 13. В результате обработки 13 с использованием TFA получают лактон 14, который превращают в 15 путем обработки основанием.
4 F
20% TFA/CH2C12
Схем" 5
На Схеме 6 показано получение 4-аминоимидазолов 21 из кислоты 16, где R2, R5 и R6 такие, как они определены выше. Так, в результате взаимодействия кислоты 16 с дифенилфосфорилазидом (DPPA) в присутствии бензилового спирта получают 17. Это соединение превращают в аминоимидазол 18 путем каталитического гидрирования. В результате ацилирования или сульфонилирования 18 получают 19. В результате обработки 19 TFA получают лактон 20, который превращают в 21 путем обработки основанием.
l.DPPA
P 2. Бензиловый спирт,A О
H2, Pd/C
R6\ H
R6C()C1 или
R6S02C1
X = CO, so2
R6s
TFA
NaOH
Схема 6
Альтернативный синтез 1 -[2-((4R,6R)-6-/wpe/M-6yTOKCHKap6oHmrMemji-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 6 показан на Схеме 7. Так, бензиловый эфир (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты 22, полученный путем конденсации бензгидрилиденамина с бензиловым эфиром глицина, ацилируют с использованием изобутирилхлорида в соответствии со способом из J. Singh et al (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 211). В результате последующего гидролиза получают 23. Второе ацилирование осуществляют путем взаимодействия 23 с /-fopa-фторбензоилхлоридом в щелочных
условиях с получением 24. В результате циклодегидратации 24 с использованием я?/?е/и-бутилового эфира [(411,611)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты получают бензиловый эфир 25. В результате гидрогенолиза 25 получают свободную кислоту 6.
+ oRn ph о 2 9, HClH2N\-°Bn
на H2N^-0Bn " 2- a'Y о
0 3 3 н. НС1 23
Et3N, DCM, 0°С
НОлУ~ О^р Q \. ВпОаУ" Ф*^? < ТвОН^кипячение с обратным nV4
N4/ холодильником {^ч1^^'\гОВп
25 и v'----^ч^^^о^-
H О
F F H2N^^^^O^- 24
Схема 7
На Схеме 8 приведен пример получения 2-[[2-((4R,6R)-6-/wpem-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляной кислоты 31. Так, в результате избирательного восстановления бензилового эфира 26, полученного из имеющегося в продаже З-метил-2-оксобутирата натрия в соответствии со способом Manfred Hesse et al (Helvetica Chim. Acta, 2001, 84, 3766), триацетоксиборгидридом натрия в этаноле при 0°С получают рацемический бензиловый эфир 2-гидрокси-З-метилмасляной кислоты 27. Соединение 27 превращают в соответствующий трифлат 28 путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии 2,6-лутидина (Michael Walker, Tetrahedron, 1997, 53, 14591). В результате взаимодействия 28 с тире/я-бутиловым эфиром [(4К,6Ру)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты получают аминоэфир 29 в виде смеси диастереомеров, которые не разделяют. В результате ацилирования 29 и гидрогенолиза полученного бензилового эфира 30 получают 2-[[2-((4К,6К)-6-/яре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляную кислоту, 31, в виде смеси диастереомеров.
Схема 8
На Схеме 9 показан альтернативный способ получения l-[2-((4R,6R)-6-/wpe/w-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 6. Так, в результате взаимодействия 31 с бензил овым эфиром бис(толуол-4-сульфониламино)уксусной кислоты 32, полученным конденсацией бензилглиоксалата гидрата с лара-толуолсульфонамидом, в присутствии EDC1 получают бензиловый эфир l-[2-((4R,6R)-6-7wpe/w-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 5. В результате гидрогенолиза 5 получают свободную кислоту 6.
толуол, кипячение с обратным холодильником, ловушка Дина-Старка
-f-NH2 О
H2,Pd/C HQ
1.EDC1 Tol, 80°С
Схема 9
На Схеме 10 показан альтернативный способ получения натриевой соли (ЗК,5К)-7-[4-бензилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты 9. Так, в результате взаимодействия 31 с бензиламидом бис-(толуол-4-сульфониламино)уксусной кислоты 33 в присутствии EDC1 получают бензиламид 1 -[2-((4К,6Я)-6-т;?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты 34. В результате обработки 34 TFA получают лактон 8, который превращают в 9 путем обработки основанием. Новый бензиламид бис-(толуол-4-сульфониламино)уксусной кислоты 33 получают за две стадии из имеющегося в продаже N,N'-дибензилоксаламида.
Схема 10
На Схеме 11 показан альтернативный способ получения натриевой соли имидазола 9 из кетоамида 24. В результате трансамидирования кетоамида 24 бензиламином получают кетобензамид 35. Обработка 35 TBIA и бензойной кислотой или фенилуксусной кислотой в кипящем с обратным холодильником гептане позволяет получить имидазол 34. Посредством катализируемого кислотой удаления ацеталя получают диол 36, и в результате последующего омыления с использованием гидроксида, и затем катализируемой кислотой конденсация получают лактон 8. Лактон 8 превращают в натриевую соль имидазола 9 путем обработки водным гидроксидом натрия. Альтернативно, в результате обработки диола 36 NaOH непосредственно получают 9. Перекристаллизация неочищенной натриевой соли 9 позволяет получить вещество высокой чистоты.
H2N-NMP, 160°C
HC1 (водн.) MeOH
N^OCH2Ph
н о
Q 0Vo
N-^Y-NHCH2Ph
н о
tBu-O^^^NH2
Бензойная кислота
Гептан, кипячение с обратным холодильником
tBii-CV^^^^N-f
HOvJ
l)NaOH (водн.)
^\ 2) HC1, tol, кипячение
f с обратным
_.N / холодильником, -вода
q*~ NHBn
...OH
1,0 экв. NaOH
0^NHBn
Bn = бензил
OvONa
Схема 11
На Схеме 12 показан альтернативный способ получения имидазола 34. Как показано на Схеме 12, соединение 38 взаимодействует с соединением 39 с получением соединения 40, которое превращают в кислоту 41. Кислоту 41 подвергают реакции сочетания с выбранным амином в стандартных реакционных условиях образования пептидных связей, с получением амида 42, который затем превращают в соединение 43 в солевой форме в кислых условиях. Соединение 44 получают как производное от TBIA и выбранного хлорангидрида кислоты. Соединение 44 обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии органического основания, такого как 2,6-лутидин, с образованием in situ иминохлорида, который взаимодействует с соединением 43 с получением имидазола 34.
Схема 12
На Схеме 13 показано получение соединения 48 из соединения 7. Соединение 7 избирательно восстанавливают до спирта 45 путем обработки боргидридом натрия. В результате окисления 45 оксидом марганца(1У) получают альдегид 46. В результате восстановительного аминирования 46 с последующим сульфонилированием и global получают лактон 47, который превращают в 48 путем обработки гидроксидом натрия.
F 7 F 45 F 46
1. NH3/MeOH Ni Ренея, H2
2. CH3SO2CI
3. TFA
Mn = марг:
Схема 13 ПРИМЕРЫ
В следующих неограничивающих Примерах показано, как осуществить настоящее изобретение. Способ синтеза соединений по настоящему изобретению не ограничен способами, приведенными ниже. Специалист в данной области способен применить схемы, приведенные ниже для синтеза различных соединений, заявленных в этом изобретении. Примеры 1-3 иллюстрируют получение полезных промежуточных соединений по изобретению.
Пример 1
2-ГГ2-((4К.6Ю-6-тре^-Бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил)этил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляная кислота
Стадия А
Бензиловый эфир 2-гидрокси-З-метилмасляной кислоты
Раствор бензилового эфира З-метил-2-оксо-масляной кислоты (20,0 г; 97 ммоль) комнатной температуры, полученный в соответствии со способом М. Hesse et al (Helvetica Chimica Acta 2001, 84, 3766), в абсолютном EtOH (400 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (25,0 г; 116 ммоль) порциями в течение промежутка времени 5 минут. Реакционная смесь нагревалась, и замечалось выделение газа. После перемешивания при комнатной температурю в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали до взвеси, разбавляли водой (300 мл), обрабатывали насыщенным NaHCCh (рН ~ 9) и экстрагировали (2х) смесью гексаны/ЕЮАс (150 мл, 3:1). Объединенные экстракты сушили (Na2SO|) и концентрировали до бесцветного масла. В результате очистки флэш-хроматографией [Si02, EtOAc/гексаны 5-65%] получали указанное выше соединение в виде бесцветней жидкости; выход: 17,7 г (87%); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): б 0.83 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.95 (d, J= 7,0 Гц, ЗН), 2.03 (m, 1Н), 3.22 (d, J= 6,1 Гц, 1Н), 4.00 (dd, У = 6,2, 4,2 Гц, 1Н), 5.15 (d, J- 12,2 Гц, Ш), 5.21 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 7.38 (т, 5Н).
Стадия Б
Бензиловый эфир З-метил-2-трифторметансульфонилоксимасляной кислоты В соответствии со способом М. Walker (Tetrahedron 1997, 53, 14591) раствор бензилового эфира 2-гидрокси-З-метилмасляной кислоты (16,0 г; 76,8 ммоль) и 2,6-лутидина (10,74 мл; 92 ммоль) в обезвоженном CH2CI2 (300 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в течение промежутка времени 5 минут. Реакционную смесь золотисто-желтой окраски перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и обрабатывали 1 М НС1 (150 мл). Органический слой отделяли, сушили (NaaSOt) и концентрировали до желто-коричневого масла. В результате очистки флэш-хроматографией [S1O2, EtOAc/гексаны 5-15%] получают указанное выше соединение в виде бесцветной жидкости; выход: 25,3 г (96%); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 5 0.93 (d, J = 8 Гц, ЗН), 1.05 (d, J = 7.0 Гц, ЗН), 2.41 (m, 1Н), 5.22 (d, J= 3,9 Гц, 1H), 5.26 (d, ./= 12,2 Гц, 1H), 5.29 (d,J= 12,2 Гц, 1H), 7.41 (m, 5H).
Стадия В
Бензиловый_эфир_2-[2-((4]1,6Ю-6-трего-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил|"1,3]диоксан-4-ил)этиламино]-3-метилмасляной кислоты
Раствор /яре/и-бутилового эфира [(4К,611)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (21,1 г; 77,1 ммоль) и бензилового эфира З-метил-2-трифторметансульфонилоксимасляной кислоты (25 г; 73,5 ммоль) в обезвоженном ацетонитриле обрабатывали TEA (12,3 мл; 88 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение выходных (60 ч). Реакционную смесь концентрировали до коричневого масла, вливали в воду (200 мл), подщелачивали (рН > 10) 1 М NaOH и экстрагировали (2х) смесью гексан/EtOAc (1:1). Экстракты объединяли, промывали насыщенным NH4CI, сушили (NaiSCu) и концентрировали до неочищенного масла. В результате очистки флэш-хроматографией [SiC"2, EtOAc/гексаны 5-60%] получали указанное выше соединение в виде смеси диастереомеров; выход: 30,6 г (89%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) т/гШ [М+Н]+.
Стадия Г
Бензиловый_эфир_2-[[2-((4К,6Ю-6-/яре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,31диоксан-4-илЬтил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляной кислоты
Раствор бензилового эфира 2-[2-((4Я,6К)-6-/ире/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этиламино]-3-метилмасляной кислоты (30 г; 64,7 ммоль) в обезвоженном пиридине обрабатывали 4-фторбензоилхлоридом (8 мл; 67,9 ммоль). Смесь нагревалась (36°С). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали до коричневой взвеси, вливали в воду (250 мл), подщелачивали (рН > 10) 1 М NaOH и экстрагировали (2х) смесью гексан/ЕЮАс (1:1). Экстракты объединяли, промывали насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного масла. В результате очистки флэш-хроматографией [Si02, EtOAc/гексаны 5-45%] получали указанное выше соединение в виде смеси диастереомеров; выход: 34,7 г (94%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 496 [М+Н]+. Анализ: рассчитано для СгбНзвРМО?: С 63,01; Н 7,73; N 2,83. Обнаружено: С 62,81; Н 7,82; N 2,78.
Стадия Д
Раствор бензилового эфира 2-[[2-((4К,6К)-6-/я/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляной кислоты (34,0 г; 58,0 ммоль) в THF (200 мл) гидрировали над 20%-ным Pd/C (2,0 г) до прекращения поглощения водорода (10 ч). Раствор фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветной
пены; выход: 24,4 г (84%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 586 [М+Н]+.
Пример 2
1 -[2-((4К,6Ю-6-тре?и-Бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1.3] диоксан-4-ил)этил1-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
Стадия А
Метиловый эфир бром-(4-фторфенил УУТССУСНОЙ КИСЛОТЫ
В соответствии со способом Y. Ishii et al (J. Org. Chem. 1998, 63, 6023) раствор метилового эфира (4-фторфенил)уксусной кислоты (25 г; 0,15 моль) в этилацетате (300 мл) добавляли к водному раствору бромата натрия (67 г; 0,45 моль в 225 мл воды). Двухфазную смесь обрабатывали 1 М NaHS03 (450 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Фазы разделяли, органический слой промывали NaOH и насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали с получением желтого масла. Оставшееся исходное вещество удаляли вакуум-дистилляцией (75°С, < 0,1 мм рт. ст. (13,33 Па)); выход: 22,6 г (62%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 247/249 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 3.8 (s, ЗН), 5.3 (s, 1Н), 7.0 (t, J= 8,7 Гц, 2Н), 7.5 (m, 2Н).
Стадия Б
Метиловый_эфир_[2-((4[1.6Ю-6-7ирет-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил \ 1,3] диоксан-4-ил)этиламино] -(4-фторфенил )уксусной кислоты
Раствор /wpe/и-бутилового эфира [(411,6Ру)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (26,3 г; 96 ммоль) и метилового эфира бром-(4-фторфенил)уксусной кислоты (22,6 г; 92 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) обрабатывали триэтиламином (18,5 г; 182 ммоль). Через 30 минут отмечали появление значительного количества осадка. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали для удаления осадка. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc, промывали НгО и
рассолом, сушили (MgSC^) и концентрировали с получением неочищенного масла. Масло растирали с гексанами с получением твердого вещества белого цвета, которое собирали вакуум-фильтрацией и сушили на воздухе; выход: 38,1 г (95%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 440 [М+Н]+. Стадия В
Метиловый_эфир_{[2-((4]1.6Ю-6-тре/я-бутоксикарбонилметил-2.2-
диметил[1,31диоксан-4-ил)этил1изобутириламино> -(4-фторфенилУксусной кислоты
Раствор метилового эфира [2-((4]:1,611)-6-т/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этиламино]-(4-фторфенил)уксусной кислоты (10 г; 23 ммоль) и 2,6-лутидина (3,7 г; 34 ммоль) в СНгСЬ (100 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали изобутирилхлоридом (2,46 г; 23,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 100 мл насыщенного водного NaHCCh, и органический слой отделяли, промывали 1 М НС1 и рассолом, сушили (MgSCU) и концентрировали до неочищенного стекловидного вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (EtOAc/гексаны 0-60%) получали указанное выше соединение в виде желтого масла; выход: 9,71 г (96%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 510 [М+Н]+.
Стадия Г
I \ 2-((4К,6Ю-6-/яре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-илЪтил]изобутириламино> -(4-фторфенил)уксусная кислота
Раствор метилового эфира {[2-((4К,6К)-6-т/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4-ил)этил]изобутириламино} -(4-фторфенил )уксусной кислоты (9,71 г; 19,1 ммоль) в THFiFkO (150 мл, 2:1) обрабатывали твердым LiOH (2 г; 95 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли НгО и экстрагировали смесью гексаны-ЕЮАс (1:1). Водный слой подкисляли 1М НС1 (рН ~4) и экстрагировали СНгСЬ. Органические слои объединяли, сушили (MgS04) и концентрировали досуха. Остаток концентрировали из диэтилового эфира, пока не получали твердое вещество белого цвета; выход: 9,0 г (95%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 494 [МИ]".
Стадия Д
Бензиловый_эфир_1 - [2-((4]^.,6Ю-6-т/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор {[2-((4Я,6К)-6-> и/?^-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]изобутириламино}-(4-фторфенил)уксусной кислоты (800 мг; 1,6 ммоль) и бензилцианоформиата (520 мг; 3,2 ммоль) в а,а,а-трифтортолуоле (5 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (0,228 мл; 2,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока ТСХ-анализ не показал отсутствие исходного вещества (4 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до светло-желтого масла и распределяли между ЕЮ Ас и 1 М NaHCCb. Органический слой отделяли, сушили (Na2S04) и концентрировали до масла. В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, EtOAc/гексаны 10-75%) получали нужный продукт в виде масла; выход: 293 мг (16%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 595 [М+Н]+.
Стадия Е
Раствор бензилового эфира 1-[2-((4^6К)-6-т/?е/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (14,84 г; 24,95 ммоль) в THF (200 мл) гидрировали над 20%-ным Pd/C до прекращения поглощения водорода. Раствор фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены; выход: 12,2 г (97%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 505 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H37FN2O6: С 64,27; Н 7,39; N 5,55. Обнаружено: С 64,52; Н 7,53; N5,15.
Пример 3
1 -Г2-((4Я.6Ю-6-/яре?я-Бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1.3] диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-им идазол-4-карбоновая кислота
Стадия А
Бензиловый эфир (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты Бензофенонимин (100,0 г; 496 ммоль) и бензилового эфира глицина гидрохлорид (89,9 г; 496 ммоль) объединяли в CH2CI2 (250 мл), и полученную смесь
перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления выпавшего в осадок NH4CI, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в ЕЮАс, промывали 1 М ИаНСОз, сушили (Na2S04) и концентрировали с получением твердого вещества не совсем белого цвета. В результате перекристаллизации из горячей смеси ЕЮАс-гексан получают нужный продукт в виде бесцветных пластинок; выход: 123,6 г (76%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 330 [М+Н]+; анализ: рассчитано для СггН^Ог: С 80,22; Н 5,81; N 4,25. Обнаружено: С 80,16; Н 5,77; N 4,22. Стадия Б
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амн:но-4-метил-3-оксопентеновой кислоты Охлажденный (баня сухой лед-ацетон) раствор KOtBu (6,81 г; 60,7 ммоль; 60,7 мл раствора в THF) в обезвоженном THF (100 мл) обрабатывали бензиновым эфиром (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (20,0 г; 60,7 ммоль) в виде раствора в THF (10 мл). Через 30 мин эту смесь добавляли через канюлю в охлажденный (баня сухой лед-ацетон) раствор изобутирилхлорида (60,7 ммоль; 6,41 мл) в THF (50 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем гасили 3 н. раствором НС1 (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали эфиром (2 х 50 мл). Водный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении, концентрировали дважды из метанола, и остаток перерастворяли в метаноле. Нерастворимые соли удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в THF (20 мл), и после добавления эфира в осадок выпадало указанное выше соединение (50 мл); выход: !Н ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) 5 7.30-7.37 (m, 5Н), 5.18-5.29 (dd, J= 23,8,12,2 Гц, 2Н), 3.00-3.06 (т, 1Н), 1.13 (d, J = 7,1 Гц, ЗН), 1.00 (d, J - 6,9 Гц, ЗН); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 236 [М+Н]+. Стадия В
Бензиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метил-3-оксопентеновой кислоты Раствор гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-4-метил-3-оксопентеновой кислоты (6,00 г; 22,1 ммоль) в CH2CI2 (50 мл), охлажденный в бане лед-вода, обрабатывали последовательно га/ра-фторбензоилхлоридом (1,1 экв.) и TEA (2,2 экв.). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали последовательно 1М НС1, 1 М ИаНСОз и водой. Органический слой сушили (Na2S04) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной желтой
жидкости, которая отвердевала при стоянии. В результате перекристаллизации из горячей смеси эфир-гексаны получали указанное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества; выход: 5,8 г (72%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 358 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.81 (dd, J= 7,0, 4,8 Гц, 2Н), 7.38-7.29 (m, 5Н), 7.09 (dd, J= 8,5, 8,6 Гц, 2Н), 5.60 (d, J= 6,5 Гц, Ш), 5.22 (dd, J= 21,2, 12,2 Гц, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.20 (d, J= 7,0 Гц, ЗН), 1.00 (d, J= 7,0 Гц, ЗН). Стадия Г
Бензиловый эфир 1 -\2-(6-трет -бутоксиметил-2,2-диметил[ 1,31диоксан-4-ил)этил1 -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор бензилового эфира 2-(4-фторбензоиламино)-4-метил-3-оксопентеновой кислоты (1,50 г; 4,5 ммоль), TBIA (1,5 экв.) и уксусной кислоты (ледяная, 1,20 мл) в ксиленах нагревали до 50°С и обрабатывали каталитическим количеством пара-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч, используя ловушку Дина-Старка, заполненную Na2SC> 4. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого аморфного остатка. Это вещество переносили в ЕЮАс (25 мл), промывали 1М НС1, ИаНСОз, водой и рассолом, сушили (MgSCU) и концентрировали при пониженном давлении с получением аморфного вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (SiCh, EtOAc/гексаны 0-20%) получали указанное выше соединение в виде стекловидного вещества желтовато-коричневого цвета; выход: 1,39 г (55,69%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 595 [М+Н]+.
Стадия Д
Указанное в заголовке соединение получали следующим способом, аналогичным описанному в Примере 2, Стадия Е.
В Примере 4 и Примере 4А приведены примеры получения соединений по изобретению, где, например, R2 представляет собой 4-фторфенил, R4 представляет собой -(CH2)nC(0)NR6R7, R5 представляет собой изопропил, один из R6 и R7 представляет собой Н, другой из R6HR7 представляет собой аралкил или гетероарил, и п равен 0.
Пример 4
(3R, 5 R)-7- [2-(4-Фторфенил)-5 -изопроп:ил-4-бензилкарбамоил имидазол-1 -ил1 -3,5-дигидроксигептаноат натрия
C02Na
Стадия A
Пентафторфениловый эфир 1 -[2-((4К,6Ю-6-/ярет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметилИЗ]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Ледяной раствор 1-[2-((4К,6К)-6-/я/?ея^бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (9,33 г; 18,5 ммоль) и 2,6-лутидина (3,96 г; 37 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали пентафторфенилтрифторацетатом (7,77 г; 27,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем обрабатывали 1М НС1. Реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным ЫаНСОз, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного масла. В результате очистки флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексаны 5-40%) получали указанный выше продукт в виде стекловидного вещества желтого цвета; выход: 4,5 г (36%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 671 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 1.19 (dd, J = 11,5, 24,2 Гц, 1Н), 1.30 (s, ЗН), 1.39 (s, ЗН), 1.41 (s, 9H), 1.46 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 1.46 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 1.48 (частично скрытый m, Ш), 1.76 (m, 2H), 2.25 (dd, J= 15,4, 6,3 Гц, 1H), 2.40 (dd, J= 15,4, 6,8 Гц, 1H), 3.38 (септет, J= 6,8 Гц, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.56 (m, 2H).
Стадия Б
Бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор пентафторфенилового эфира l-[2-((4R,6R)-6-w/?em-
бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,0 мл; 0,298 ммоль; 0,298 М в ацетонитриле) добавляли в пробирку в завинчивающейся крышкой, содержащую бензиламин (95 мг; 0,89 ммоль) и связанный со смолой DIEA (156 мг; нагрузка 3,83
ммоль/г) в ацетонитриле (5 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали связанным с полистиролом изоцианатом (600 мг; нагрузка 1,49 ммоль/г) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Отработанные смолы удаляли фильтрацией, промывая МеОН и ацетонитрилом, и фильтрат концентрировали до неочищенного масла. LC-MS соответствует нужному амиду (APCI) m/z 594 [М+Н]+. Неочищенный амид растворяли в CH2CI2 (4 мл), обрабатывали чистой TFA (1,0 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали до масла, затем распределяли между CH2CI2 и водой и осторожно нейтрализовали 1 М ЫаНСОз (рН ~ 8). Органический слой отделяли, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного стекловидного вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, EtOAc/гексаны 60-100%) получали стекловидное вещество желтого цвета; выход: 75 мг (52%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 480 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 7.96 (br t, Ш), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 3H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.49 (d,J= 6.6 Гц, 2H), 4.02-4.23 (m, 3H), 3.36 (септет, J = 7.1 Гц, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.57 (dd, J= 4.8, 17.5 Гц, 1H), 2.38 (ddd, J= 1.7, 3.6, 17.5 Гц, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.1, 11.3, 17.3 Гц, 1H), 1.46 (d, 7=7.1 Гц, ЗН), 1.46 (d,J=7.1 Гц, ЗН). Стадия В
Раствор бензиламида 2-( 4-фторфенил)- l-[2-((2R,4R)-4-nwpoKcn-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (75 мг; 0,15 ммоль) в THF (4 мл) обрабатывали водным NaOH (1,53 мл; 1,02 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, в это время анализ посредством петлевой LC-MS показал, что исходное вещество израсходовано. Образец концентрировали приблизительно до 0,5 мл; разбавляли водой (30 мл) и лиофилизовали с получением бесцветного порошка; выход: 79 мг (97%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H3iFiN305Nai/l,7H20: С 58,94; Н 6,30; N 7,64. Обнаружено: С 58,84; Н 6,07; N 7,34. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) 8 1.23 (m, 1Н), 1.40 (m, 7H), 1.57 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 15.14, 8.30 Гц, 1Щ 1.97 (dd, J= 15.14, 4.15 Гц, 1H), 3.35 (m частично скрыт, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.40 (d, J= 6.35 Гц, 2H), 4.94 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.50 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.38 (br t, J= 6.35 Гц, 1H).
Пример 4А
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил')-5-изопропил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
C02Na
Стадия А
mpem-Бутиловый эфир_[(4К,6Ю-6-(2-(2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-
Г(пиридин-3-илметил)карбамоил1имидазол-1-ил|-этил)-2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил]уксусной кислоты
Раствор 1 - {2-[(4К,6К)-6-/ярет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил]этил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,4 г; 2,8 ммоль) в CH2CI2 обрабатывали РуВОР (1,44 г; 2,8 ммоль), диизопропилэтиламином (0,72 г; 5,5 ммоль) и 3-аминометилпиридином (0,6 г; 5,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали НгО, сушили (MgSCU) и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (Si02; MeOH/EtOAc 0-10%) с получением твердого вещества белого цвета; выход: 500 мг (30%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 595 [М+Н]+.
Стадия Б
(Пиридин-З-илметил)амид_2-(4-фторфенил)-1 -Г2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор /яре/и-бутилового эфира [(4К,6Р\.)-6-(2-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]имидазол-1 -ил} -этил)-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (500 мг; 0,8 ммоль) в СНгСЬ (4 мл) обрабатывали чистой TFA (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем распределяли между СН2С1г и водой и осторожно нейтрализовали 1 М ИаНСОз (рН ~ 8). Органический слой отделяли, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного стекловидного вещества. В результате очистки
флэш-хроматографией (SiCb, MeOH/EtOAc 0-10%) получают лактон в виде бесцветного твердого вещества; выход: 116 мг (29%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 481 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDClj): 5 1.43 (m, 6Н), 1.58 (т, Ш), 1.76 (d, J= 13.0 Гц, 2Н), 1.88 (т, 1Н), 2.56 (т, 1Н), 3.37 (т, Ш), 4.06 (dq, J= 7.3, 7.2 Гц, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 4.56 (т, ЗН), 7.12 (t, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.21 (dd, J= 7.6, 5.0 Гц, 1Н), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.3 Гц, 2Н), 7.66 (d, J= 7.8 Гц, Ш), 7.79 (t, J= 6.1 Гц, 1Н), 8.40 (d, J= 5.3 Гц, 1Н), 8.52 (s, Ш).
Стадия В
Указанное в заголовке соединение получали следующим способом, аналогичным описанному в Примере 4, Стадия В, с получением бесцветного порошка; выход: 102 мг (81%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 499 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C26H3FiN405Nar2,65H20: С 54,95; Н 6,26; N 9,86. Обнаружено С 55,03; Н 6,20; N 9,46.
Пример 5
(35,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(толуол-4-сульфонил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Стадия А
mpe/и-Бутиловый эфир ((4R,6R)-6-12- [2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(толуол-4-сульфонил)имидазол-1-ил]этил1-2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил)уксусной кислоты
Раствор {[2-((4К,6К)-6-шре/"-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]изобутириламино}-(4-фторфенил)уксусной кислоты (250 мг; 0,5 ммоль) и уксусного ангидрида (155 мг; 1,5 ммоль) в толуоле (10 мл) объединяли с пара-толуолсульфонилцианидом (90 мг; 0,5 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры
реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHC03, сушили (MgS04) и концентрировали досуха. В результате очистки остатка посредством MPLC (жидкостной хроматографии среднего давления) (SiCh; EtOAc/гексаны 0-60%) получали указанное выше соединение в виде пленки желтого цвета; выход: 113 мг (36%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 615 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.23 (d, J = 23.44 Гц, 6Н), 1.30 (m, 6Н), 1.37 (s, 9Н), 1.44 (m, 2Н), 2.24 (m, 5Н), 2.98 (септет, J= 6.8 Гц, 1Н), 3.42 (q, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.57 (m, 1Н), 3.64 (m, 1Н), 3.80 (т, Ш), 4.07 (т, Ш), 7.10 (т, 4Н), 7.21 (т, Гц, 2Н), 7.60 (dt, J= 8.36, 1.80 Гц, 2Н). Стадия Б
(4К,6Ю-6-(2-[2-(4-Фторфенил)-5-изоп:ропил-4-(толуол-4-сульфонил)имидазол-1-ил] этил) -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
Получали способом, аналогичным Примеру 4А, Стадия Б, с получением твердого белого вещества; выход: 77 мг (87%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 501 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 1.29 (m, 6Н), 1.49 (m, 1Н), 1.60 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (d, J = 3.78 Гц, 2H), 3.01 (септет, J = 6.7 Гц, 1H), 3.67 (d, J= 2.93 Гц, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Гц, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.54 (m, 2H).
Стадия В
Указанное в заголовке соединение получали следующим способом, аналогичным описанному в Примере 4, Стадия В, с получением бесцветного порошка; выход: 66 мг (79%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 519 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C26H2oFN206SNa • 1,55 НгО; теоретически: С 54,93; Н 5,87; N 4,93. Обнаружено С 54,54; Н 5,52; N 4,77.
Пример 6
(ЗК,5Ю-7-[4-Бензилоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Стадия А
Бензиловый_эфир_2-Г4-фторфенил)-1 -|"2-((2Ру.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Раствор бензилового эфира 1-[2-((4К,6К)-6-шре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (40 мг; 0,067 ммоль) растворяли в СНгСЬ (5 мл), обрабатывали чистой TFA (1,0 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали до масла, затем распределяли между СНгСЬ и водой и осторожно нейтрализовали 1М NaHC03 (рН ~ 8). Органический слой отделяли, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного стекловидного вещества. В результате очистки флэш-хроматографией (БЮг, ЕЮАс/гексаны 60-100%) получают бесцветное стекловидное вещество; выход: 30 мг (92%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 481 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 7.54-7.58 (m, 2Н), 7.43-7.46 (т, 2Н), 7.31-7.41 (т, ЗН), 7.20-7.24 (т, 2Н), 5.29 (s, 2Н), 4.51 (ddd, J = 3.6, 7.8, 15.6 Гц, Ш), 4.05-4.22 (т, ЗН), 3.40 (септет, J = 7.1 Гц, 1Н), 3.35 (br s, 1Н), 2.57 (dd, J= 4.7, 17.4 Гц, Ш), 2.38 (ddd, J= 1.7, 3.4, 17.4 Гц, 1Н), 1.86-1.93 (m, 2Н), 1.69-1.75 (т, Ш), 1.61 (ddd,J= 2.9, 11.2, 14.1 Гц, 1Н), 1.43 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.43 (d, J= 7.1 Гц, ЗН).
Стадия Б
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 4, Стадия В, с получением бесцветного порошка; выход: 28 мг (90%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 49 [М+Н]+; анализ: рассчитано для CzyHsoFiNzNaiOe/l^ Н20: С 59,62; Н 6,04; N 5,15. Обнаружено: С 59,28; Н 5,65; N4,89.
Пример 7
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Стадия A
1М-Бензил-2-оксо-ацетамид
К суспензии Ы^'-дибензил-Ь-тартрамида (3,07 г; 9,5 ммоль) в THF (30 мл) добавляли периодную кислоту (2,13 г; 9,35 ммоль) в виде двух порций в течение 15 мин. Смесь слегка выделяла тепло и медленно становилась гомогенной. Через 1 ч раствор концентрировали с получением 5,0 г светло-оранжевой пены, которую переносили в ЕЮАс, промывали насыщенным NaHCCb (2х), рассолом, сушили над MgSC <4 и концентрировали с получением желтой пены, которая представляет собой смесь альдегида и гидрата; выход: 2,90 г (95%); !Н ЯМР (альдегид) 8 9.34 (s, 1Н), 7.407.20 (m, 5Н), 4.51 (d, J = 6 Гц); %); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 162 [М-Н]\
Стадия Б
М-Бензил-2,2-бис-(толуол-4-сульфониламино)ацетамид
К раствору неочищенного М-бензил-2-оксо-ацетамида (2,80 г; 17,2 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли ляра-толуолсульфонамид (2,94 г; 17,2 ммоль). Смесь нагревали в масляной бане, и сначала она становилась гомогенной, затем, до того, как температура масляной бани достигала 100°С, образовывалось большое количество осадка белого цвета. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч с ловушкой Дина-Старка. Смесь охлаждали и фильтровали с получением М-бензил-2,2-бис-(толуол-4-сульфониламино)ацетамида в виде не совсем белого твердого вещества; выход: 3,68 г (88%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 486 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C23H25N3O5S2: С 56,66; Н 5,17; N 8,62. Обнаружено: С 56,85; Н 5,01; N8,58.
Стадия В
wpe/я-Бутиловый_эфир_(6-(2-|"4-бензилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-
изопропилимидазол-1-ил]этил)-2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил)уксусной кислоты
К раствору 2-[[2-((4К,6К)-6-трет-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[ 1,3] Диоксан-4-ил)этил]-(4-фторбензоил)амино]-3-метилмасляной кислоты (0,30 г; 0,605 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли EDC (0,128 г; 0,67 ммоль), затем N-бензил-2,2-бис-(толуол-4-сульфониламино)ацетамид (0,44 г; 0,91 ммоль). Суспензию нагревали при 80-90°С в течение 90 мин. Дополнительно добавляли EDC (45 мг; 0,4 экв.) и бис-сульфонамид (0,15 г; 0,5 экв.), и нагревание продолжали в течение 3 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, промывая ЕЮАс. Фильтрат разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным ЫаНСОз, рассолом, сушили над MgSCU и концентрировали с получением 0,49 г желтой пены. В результате флэш-хроматографии (30-40%-ная смесь ЕЮАс/гексан) получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены; выход: 0,13 г (36%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 594 [М+Н]+.
Стадия Г
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в Примере 4А, Стадии В и С. Следуя реакционной схеме, аналогичной Примерам 4 и 4А, получали ряд эфиров, лактонов и солей, имеющих следующие вариации R2, R4 и R5 (Примеры 8-93). Такие типичные соединения сопровождаются характеристическими данными.
Пример 8
Метиловый эфир 4-( ([ 1 -\ 2-((4 R.6R)-6-/я/ге/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфен ил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил! амино) метил)бензойной кислоты
Получают 255 мг (39%) в виде твердого белого вещества.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 652 [М+Н]+. *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.31 (s, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.43 (s, 9Н), 1.46 (m, 2Н), 1.51 (dd, J = 7.02, 3.36 Гц, 6Н), 1.76 (m, 2Н), 2.33 (m, 2Н), 3.42 (септ, J = 21.4, 14.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.79 (m, 1Н),
3.88 (s, ЗН), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.63 (d,J= 6.23 Гц, 2H), 7.13 (t,J= 8.67 Гц, 2H), 7.40 (d, J= 8.42 Гц, 2H), 7.55 (dd, J= 8.85, 531 Гц, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (m, 2H). Пример 9
/яре/я-Бутиловый_эфир__((4R,6R)-6- (2- [4-(4-диметилсульфамоил-
бензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]этил}-2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил)уксусной кислоты
Получают 220 мг (44%) в виде твердого белого вещества. Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 701 [М-Н]+
'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.31 (s, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.43 (s, 9Н), 1.47 (m, 2Н), 1.51 (dd, J = 7.1, 3.3 Гц, 6Н), 1.76 (т, 2Н), 2.33 (т, 2Н), 2.67 (s, 6Н), 3.43 (септ, J= 13.9, 6.9, 6.8 Гц, 1Н), 3.80 (ш, Ш), 3.94 (m, 1Н), 4.20 (m, 2Н), 4.66 (d, J= 6.35 Гц, 2Н), 7.15 (t, J= 8.6 Гц, 2Н), 7.51 (d, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.56 (dd, J = 8.6, 5.4 Гц, 2Н), 7.71 (m, 2Н), 7.90 (s, Ш).
Пример 10
/яре/я-Бутиловый_эфир__((4R,6R)-6-(2-[4-(3^HMeT^Kap6aMomi-
бензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопрог[илимидазол-1 -ил]этил) -2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты
Получают 143 мг (22%) в виде твердого белого вещества.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 665 [М-Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.13 (q,J= 11.80 Гц, 1Н), 1.31 (s, ЗН), 1.34 (s, ЗН), 1.42 (s, 9Н), 1.50 (dd, J = 7.0, 3.5 Гц, 6Н), 1.74 (m, 2Н), 2.25 (dd, J= 15.3, 6.3 Гц, Ш), 2.40 (т, 1Н), 3.03 (т, 7Н), 3.42 (септ, J= 20.8, 13.8, 6.8 Гц, 1Н), 3.79 (m, Ш), 3.93 (т, Ш), 4.18 (т, 2Н), 4.59 (d, J = 6.2 Гц, 2Н), 7.12 (т, 2Н), 7.33 (т, ЗН), 7.54 (т, 2Н), 7.92 (т, Ш), 10.03 (s, 1Н).
Пример 11
трет-Ъ утиловый эфир |Y4R,6R)-6-(2- ( 2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-4- [3 -(пиперидин-1 -карбонил)бензилкарбамоил]им идазол-1 -ил} -этил)-2.2-диметилГ1,3]диоксан-4-ил1 уксусной кислоты
Получают 124 мг (18%) в виде твердого белого вещества.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 705 [М-Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 8 1.15 (ш, 2Н), 1.31 (s, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.43 (s, 9Н), 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Гц, 6Н), 1.56 (s, 2Н), 1.64 (s, 4Н), 1.75 (m, 2Н), 2.25 (dd, J= 15.4, 6.2 Гц, Ш), 2.40 (т,
1Н), 3.31 (s, 2H), 3.42 (септ, J = 14.1, 6.9 Гц, Ш), 3.67 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.60 (d, J= 6.3 Гц, 2H), 7.16 (m, 2H). 7.35 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (s, 1H). Пример 12
/ире/я-Бутиловый эфир [(4К,6Р.)-6-(2-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[3-(морфолин-4-карбонил)бензилкарбамоил]имидазол-1-ил1-этил)-2.2-диметил[1,31диоксан-4-ил]уксусной кислоты
Получают 116 мг (17%) в виде твердого белого вещества.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 707 [М-Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 млн1 1.16 (m, 2Н), 1.31 (s, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.44 (т, ЮН), 1.50 (dd, J = 7.1, 3.4 Гц, 6Н), 1.56 (s, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 2.25 (т, J= 15.4, 6.3 Гц, 1Н), 2.40 (т, ./=15.4, 6.9 Гц, Ш), 3.40 (т, J = 20.9, 13.4, 6.9 Гц, 1Н), 3.60 (s, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.79 (т, 2Н), 3.93 (т, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 4.60 (d, J = 6.2 Гц, 2Н), 7.14 (т, 2Н), 7.27 (t, J= 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.76 (s;, 1Н).
Пример 13
wpgm-Бутиловый эфир ((4R.6PO-6- (2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(4-метоксибензилкарбамоил)имидазол-1 -ил]этил} -2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4-ил)уксусной кислоты
Получают 472 мг (76%) в виде твердого белого вещества.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 624 [М-Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 млн1 1.12 (m, 1Н), 1.30 (s, ЗН), 1.34 (s, ЗН), 1.45 (т, ЮН), 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Гц, 6Н), 1.73 (т, 2Н), 2.24 (dd, J= 15.4, 6.3 Гц, Ш), 2.39 (т,У= 15.3, 6.8 Гц, 1Н), 3.43 (т, J= 21.1, 15.1, 7.0 Гц, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 3.79 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 4.50 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 6.82 (т, 2Н), 7.11 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.52 (т, 2Н), 7.62 (t, J = 5.9 Гц, 1Н).
Пример 14
Метиловый эфир 3-( ([ 1 -[2-((4R.6RV 6-тре;я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1.31диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил] амино) метил)бензойной кислоты
Получают 107 мг (8%) в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 652 [М-Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, CDjOD) 5 млн'1 1.01 (m, Ш), 1.19 (s, ЗН), 1.30 (s, ЗН), 1.36 (т, ЮН), 1.43 (dd, J = 7.0, 1.4 Гц, 6Н), 1.64 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 2.20 (т, J= 15.1, 7.8 Гц, 1Н), 3.40 (т, J = 20.3, 13.3, 3.5 Гц, Ш), 3.79 (т, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 4.01 (т, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 7.18 (т, 2Н), 7.37 (t, J= 1.1 Гц, Ш), 7.57 (т, ЗН), 7.84 (т, 1Н), 7.96 (t, J= 1.0 Гц, 1Н).
Пример 15
(2-Метоксиэтил)амид_2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1 -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 448 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 6 7.57-7.62 (m, ЗН), 7.21-7.27 (m, 2Н), 4.53 (ddd, J= 3.6, 8.0, 15.6 Гц, 1Н), 4.05-4.21 (m, ЗН), 3.47 (m, 4H), 3.36 (септет, ./= 7.1 Гц, 1Н), 3.32 (br s, 1Н), 3.31 (s, ЗН), 2.58 (dd,J=4.6, 17.3 Гц, 1H), 2.38 (ddd,J= 1.8, 3.5,17.3 Гц, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.721.79 (m, 1H), 1.67 (ddd, J= 3.1, 11.3, 17.3 Гц, 1H), 1.47 (d, У=7.1 Гц, ЗН), 1.46 (d, J =7.1 Гц, ЗН).
Пример 16
(4R.6RV6- (2-Г4-( 1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -4-гидроксите трагидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 492 [М+Н]+; 1И ЯМР (400 МГц, CD3CN): 5 7.64-7.68 (m, 2Н), 7.21-7.38 (m, 6Н), 5.05 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.53 (ddd, J= 3.9, 7.8, 15.6 Гц, 1Н), 4.05-4.28 (m, ЗН), 3.41 (br s, 1H), 3.24 (септет, J= 7.1 Гц, 1H), 2.58 (dd, У =4.6, 17.6 Гц, 1H), 2.41 (ddd,J= 1.4,3.4, 17.3 Гц, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.721.79 (m, 1H), 1.64 (ddd, J= 3.2, 11.5,14.4 Гц, 1H), 1.39 (кажущийся d, J= 7.1 Гц, 6H).
Пример 17
Бензилэтиламид_2-(4-фторфенил)-1 -|"2-((2R,4R)-4-rmrooKCH-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 508 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7.53-7.63 (m, 2Н), 7.16-7.59 (m, 7Н), 4.69 (s, 2Н), 4.50 (ddd, J= 3.9, 7.8, 15.6 Гц, 1H), 4.00-4.24 (m, ЗН), 3.4 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.56 (кажущийся dt, J= 4.4, 17.6 Гц, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 2H), 1.34 (кажущийся t, J = 6.4 Гц, 6H), 1.13 (кажущийся dt, J= 7.1,13.9 Гц, ЗН).
Пример 18
Фениламид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-илЪтил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 466 [М+Н]+. Пример 19
(Бифенил-4-илметил)амид_2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2Я,4Ю-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил))этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 556 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 8.02 (br t,J= 6.3 Гц, Ш), 7.56-7.63 (m, 6Н), 7.31-7.45 (т, 5Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 4.50-4.54 (т, ЗН), 4.05-7.25 (т, ЗН), 3.36 (септет, J= 7.1 Гц, 1Н), 3.30 (скрыт br s, 1Н), 2.58 (dd, J= 4.6, 17.3 Гц, 1Н), 2.39 (ddd, J = 1.7, 3.4, 17.3 Гц, 1Н), 1.83-1.93 (т, 2Н), 1.72-1.79 (т, Ш), 1.63 (ddd, J= 3.2, 11.2, 14.4 Гц, 1Н), 1.47 (d,y=7.1 Гц, ЗН), 1.47 (d, 7=7.1 Гц, ЗН).
Пример 20
3 -Хлор-4-фторбензиламид_2-(4-фторфенил )-1-[2-((2К.4Ю-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил))этил]-5-изопропкл-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 532 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 8.04 (br t, J= 6.3 Гц, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 2.2, 7.3 Гц, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 4.53 (ddd, 7= 3.4, 7.8, 15.6 Гц, 1H), 4.44 (d, J= 6.4 Гц, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (септет, J = 7.1 Гц, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.58 (dd, J= 4.6, 17.3 Гц, 1H), 2.39 (ddd, J= 1.7, 3.4, 17.3 Гц, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 3.2, 11.2, 14.4 Гц, 1H), 1.45 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.45 (d, J= 7.1 Гц, ЗН).
Пример 21
2,6-Дифторбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-( 4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил))этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 516 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7.81 (br t, J= 5.7 Гц, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 2.2, 7.3 Гц, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 4.59 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 4.51 (ddd, J = 3.9, 7.6, 15.6 Гц, 1H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.33 (септет, J = 7.1 Гц, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.56 (dd, J = 4.6, 17.3 Гц, 1H), 2.38 (ddd, J = 1.4, 3.4, 17.3 Гц, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.62 (ddd, J= 3.2, 11.2, 14.4 Гц, 1H), 1.44 (d, J =7.1 Гц, ЗН), 1.44 (d, J =7.1 Гц, ЗН).
Пример 22
3 -Фторбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -Г2-((2Ру,4Ю-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил))этил 1 -5-изопропи л-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 8.02 (br t,J= 5.7 Гц, 1Н), 7.58-7.61 (m, 2Н), 7.33 (ddd, J= 6.1, 7.8, 13.9 Гц, 1Н), 7.20-7.24 (т, 2Н), 7.12-7.18 (т, 1Н), 7.04-7.09 (т, Ш), 6.97-7.05 (т, 1Н), 4.53 (ddd, J= 3.9, 7.6, 15.6 Гц, Ш), 4.49 (d, J= 6.6 Гц, 2Н), 4.05-4.25 (т, ЗН), 3.35 (септет, J = 7.1 Гц, 1Н), 3.28 (br s, Ш), 2.58 (dd,/=4.6, 17.3 Гц, Ш), 2.41 (ddd,J= 1.4, 3.4, 17.3 Гц, 1Н), 1.83-1.93 (m, 2Н), 1.71-1.79 (m, 1Н), 1.63 (ddd, J = 3.2,11.2,14.4 Гц, 1Н), 1.46 (d,J = 7.1 Гц, ЗН), 1.46 (d,J= 7.1 Гц, ЗН).
Пример 23
(5-Метилизоксазол-3-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1-|7-((2К,4Ю-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил))этил]-5-изопроп:ил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 485 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 7.95 (br t, 7 = 5.9 Гц, 1Н), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.03 (m, 1H) 4.53 (ddd, 7 = 2.9, 8.0, 15.8 Гц, 1H), 4.48 (d, 7 = 6.1 Гц, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (септет, 7 = 7.1 Гц, 1H), 3.28 ( br s, 1H), 2.58 (dd, 7 = 4.7, 17.4 Гц, 1H), 2.41 (ddd, 7 = 1.7, 3.7, 17.5 Гц, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, 7= 3.2, 11.5, 14.4 Гц, 1H), 1.46 (d, 7 =7.1 Гц, ЗН), 1.46 (d, 7=7.1 Гц, ЗН).
Пример 24
4-Фторбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2Я,4Ю-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил))этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 7.97 (br t, 7 = 6.4 Гц, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 4.53 (ddd, 7 = 4.2, 7.6, 15.6 Гц, 1H), 4.46 (d, 7= 6.4 Гц, 2H), 4.05-4.25 (m, 3H), 3.35 (септет,7= 7.1 Гц, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.57 (dd, 7= 4.6, 17.6 Гц, 1H), 2.41 (ddd, 7= 1.7, 3.4, 17.3 Гц, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.63 (ddd, 7 = 3.2,11.2, 17.3 Гц, 1H), 1.46 (d, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.46 (d,7= 7.1 Гц, ЗН).
Пример 25
6- (2-[2-((2К,4Ю-(4-Фторфенил)-5-изоп ропил-4-(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 535 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 8 1.36 (кажущийся d,J= 6.8 Гц, 6Н), 1.63 (ddd, J= 14.2,11.2, 3.0 Гц, 1Н), 1.73 (m, 1Н), 1.91 (т, 2Н), 2.40 (ddd, J= 17.4, 3.5, 1.7 Гц, Ш), 2.58 (dd, 7= 17.3, 4.6 Гц, 1Н), 3.13 (т, ЗН), 3.19 (d, J= 10.0 Гц, 2Н), 3.46 (s, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 4.10 (т, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.51 (ddd, J= 15.5, 7.8, 3.7 Гц, 1Н), 6.85 (т, Ш), 6.96 (т, 2Н), 7.24 (т, 4Н), 7.62 (т, 2Н).
Пример 26
6-(2-[2-((4К,6Ю-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)имидазол-1 -ил]этил) -4-гидрокситеграгидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 536 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 8 1.36 (кажущийся d, J = 7.0 Гц, 6Н), 1.63 (ddd, J= 14.2, 11.2, 3.0 Гц, Ш), 1.74 (m, 1Н), 1.90 (m, 2Н), 2.40 (ddd, J = 17.5, 3.6, 1.5 Гц, 1Н), 2.58 (dd, J= 17.3, 4.6 Гц, Ш), 3.14 (септет, J = 7.0 Гц, Ш), 3.49 (т, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 4.10 (т, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.51 (ddd, 7= 15.3, 7.6, 3.7 Гц, 1Н), 6.65 (ddd, J = 7.1, 4.9, 0.8 Гц, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.53 (ddd, J= 8.7, 7.0, 2.0 Гц, Ш), 7.63 (т, 2Н), 8.13 (ddd, J =4.8, 1.9, 0.7 Гц, 1Н).
Пример 27
(2-Феноксиэтил)амид_2-(4-фторфенил)-1 -[2-((4Рх.,6Ю-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-и л))этил] -5 -изопропил -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 510 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 5 1.48 (d, J= 7.0 Гц, ЗН), 1.48 (d,J= 7.0 Гц, ЗН), 1.64 (ddd, J= 14.2, 11.2, 3.0 Гц, Ш), 1.75 (m, Ш), 1.89 (т, 2Н), 2.40 (ddd, J= 17.5, 3.6, 1.7 Гц, 1Н), 2.59 (dd, J = 17.5, 4.6 Гц, 1Н), 3.37 (септет, J = 7.0 Гц, 1Н), 3.37 (br s, 1Н), 3.70 (q, J= 5.8 Гц, 2H), 4.14 (m, 5H), 4.53 (ddd, J= 15.5, 7.8, 3.6 Гц, Ш), 6.94 (m, ЗН), 7.26 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (t,J= 5.86 Гц, 1H).
Пример 28
3,4-Дихлорбензиламид_2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1 -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 548/550/552 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 6 1.45 (d,J= 7.0 Гц, ЗН), 1.47 (d, J= 7.0 Гц, ЗН), 1.65 (ddd, J = 14.2,11.2, 3.0 Гц, 1Н), 1.76 (m, Ш), 1.93 (т, ЗН), 2.40 (ddd, J= ПА, 3.5, 1.7 Гц, 1Н), 2.59 (dd, J = 17.5, 4.64 Гц, 1Н), 3.36 (септет, J = 7 0 Гц, 1Н), 4.11 (m, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 4.45 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 4.54 (ddd, J= 15.5, 7.8, 3.6 Гц, 1Н), 7.23 (т, ЗН), 7.45 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 8.09 (t,J= 6.3 Гц, 1Н).
Пример 29
(4R,6R)-6- 12-Г4- [4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1 -карбонил! -2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 571 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 5 1.36 (d, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.36 (d, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.62 (ddd, J = 14.2, 11.23, 3.0 Гц, 1Н), 1.73 (m, Ш), 1.88 (m, 2H), 2.39 (ddd, J= 17.4, 3.5, 1.7 Гц, 1H), 2.57 (dd, J= 17.5,4.6 Гц, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (септет, J = 7.0 Гц, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.50 (ddd, J= 15.3, 7.8, 3.6 Гц, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.03 (td, J= 9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.61 (m, 2H).
Пример 30
Дибензиламид_2- (4-фторфенил)-1 -f 2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 570 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 5 млн1 1.35 (d, J= 7.0 Гц, ЗН), 1.35 (d, J= 7.0 Гц, ЗН), 1.61 (ddd, J= 14.2, 11.1, 3.1 Гц, 1Н), 1.72 (m, 1Н), 1.86 (m, 2Н), 2.38 (ddd, J= 17.5, 3.6, 1.5 Гц, Ш), 2.57 (dd, J= 17.3, 4.6 Гц, 1Н), 3.14 (септет, J= 7.0 Гц, 1Н), 3.35 (br s, 1Н), 4.13 (ш, ЗН), 4.51 (m, J = 7.8, 7.7, 7.7, 3.7 Гц, Ш), 4.61 (s, 2Н), 4.74 (s, 2Н), 7.27 (т, 12Н), 7.59 (т, 2Н).
Пример 31
((Ю-1 -Фенилэтил)амид_2-( 4-фторфенил)-1 -Г2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил -1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 494 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 млн"1 1.42 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.46 (d,J= 7.0 Гц, ЗН), 1.50 (d,J= 7.0 Гц,
ЗН), 1.64 (ddd,J= 14.2, 11.3,3.1 Гц, 1Н), 1.75 (m,J= 14.2,3.6,3.6, 1.9 Гц, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.40 (ddd, J= 17.5, 3.6, 1.7 Гц, 1H), 2.58 (dd, J= 17.3, 4.6 Гц, 1H), 3.34 (септет, J = 7.0 Гц, 1H), 3.34 (скрыт br s, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.53 (ddd, J = 15.6, 7.8, 3.6 Гц, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.3 Гц, 1H). Пример 32
(CSV1 -Фенилэтил)амид_2-(4-фторфенил)-1-Г2-((2К.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил! -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 494 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): 8 млн1 1.4 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.5 (d,J= 7.1 Гц, ЗН), 1.5 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.6 (ddd, J= 14.3, 11.4, 3.2 Гц, 1Н), 1.7 (m, J= 14.3, 3.6, 3.6, 1.7 Гц, 1Н), 1.9 (m, 2Н), 2.4 (ddd, J= 17.5, 3.5, 1.7 Гц, 1Н), 2.6 (dd, J = 17.3, 4.6 Гц, 1Н), 3.3 (септет, J = 7.0 Гц, 1Н), 4.1 (ш, ЗН), 4.5 (ddd, J = 15.6, 7.8, 3.7 Гц, 1Н), 5.1 (m, 1Н), 7.2 (т, ЗН), 7.3 (т, 4Н), 7.6 (т, 2Н), 7.8 (br d, J= 8.3 Гц, 1Н).
Пример 33
4-Метансульфонилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -\2-( (2Я,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 558 [М+Н]+. Пример 34
Фениламид_5-этил-2-(4-фторфенил)-1 -\2-(( 211.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 452 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 1.32 (t, J= 7.51 Гц, ЗН), 1.46 (m, 1Н), 1.64 (m, 1Н), 1.86 (m, 2Н), 2.39 (t, 1Н), 2.62 (m, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 3.47 (q, J = 6.9 Гц, 2Н), 4.13 (т, 1Н), 4.32 (т, Ш), 4.58 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.32 (т, Ш), 7.39 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.68 (т, 2Н), 9.11 (s, 1Н).
Пример 35
Бензиламид_5-этил-2-|'4-фторфенил)-1 -Г 2-((211.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.16 (t, J = 6.6 Гц, 4Н), 1.30 (t, J= 7.5 Гц, 1Н), 1.44 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (га, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 8.19 (t, J = 7.93 Гц, 1H).
Пример 36
Фенетиламид_5-этил-2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-илЬтилУ 1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
!Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.41 (d, J= 6.59 Гц, ЗН), 1.46 (m, 4Н), 1.63 (m, 1Н), 1.84 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (m, 2H).
Пример 37
4-Фторбензиламид_5-этил-2-(4-фторфенилУ1 -[2-((2Рх.,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил! -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 484 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.30 (t, J = 7.50 Гц, 2Н), 1.44 (m, 4Н), 1.62 (m, 1Н), 1.85 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.53 (d, J= 6.10 Гц, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (t, J= 4.70 Гц, 1H).
Пример 38
Фениламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((211.4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-илЪтил]-5-пропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 466 [М+Н]+. 1И ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.06 (t, J= 7.32 Гц, ЗН), 1.62 (m, 2Н), 1.77 (m, ЗН), 1.89 (m, J= 14.29, 9.45, 9.45,4.76 Гц, Ш), 2.19 (s, 1Н), 2.59 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 9.09, 6.65 Гц, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.56 (m, J= 11.76, 9.29, 3.02, 3.02 Гц, 1H), 7.07 (t, J= 7.44 Гц, 1H), 7.21 (t, J= 8.66 Гц, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 8.91, 5.25 Гц, 2H), 7.66 (d,J= 8.66 Гц, 2H), 9.10 (s, 1H).
Пример 39
Бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -f 2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-пропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 480 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 6 1.04 (t, J= 7.32 Гц, ЗН), 1.59 (m, 1Н), 1.73 (т, 4Н), 1.86 (т, 1Н), 2.36 (s, 1Н), 2.57 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 4.06 (т, 1Н), 4.26 (т, 2Н), 4.52 (т, Ш), 4.57 (d, J= 6.1 Гц, 2Н), 7.15 (t,J= 8.7 Гц, 2Н), 7.22 (т, Ш), 7.29 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н).
Пример 40
Фенетиламид_2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2Ру,4РО-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-пропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 494 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.04 (t, J= 7.32 Гц, ЗН), 1.60 (m, Ш), 1.69 (т, ЗН), 1.78 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 2.33 (s, Ш), 2.60 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 4.09 (т, Ш), 4.25 (т, Ш), 4.32 (т, 1Н), 4.55 (т, Ш), 7.17 (т, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н), 7.33 (t,J = 6.16 Гц, Ш), 7.53 (т, 2Н).
Пример 41
4-Фторбензиламид_2-(4-фторфенил)-1-[2-((2Ру.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-пропил-1Г[-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) б 1.05 (t, J= 7.32 Гц, 2Н), 1.69 (m, 4Н), 1.87 (т, 1Н), 2.59 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 3.39 (s, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 4.25 (т, Ш), 4.31 (т, 2Н), 4.53 (d, J = 5.98 Гц, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н), 7.71 (t, J= 5.98 Гц, 2Н), 7.94 (s, 1Н).
Пример 42
Фениламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К.4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 438 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1.39 (m, Ш), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.53 (rn, 2H), 7.63 (d, J= 7.57 Гц, 2H).
Пример 43
Бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этал1-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 452 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 1.63 (m, Ш), 1.85 (m, ЗН), 2.59 (m, 2H), 2.68 (s, ЗН), 3.11 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (t, J =5.86 Гц, 2H).
Пример 44
Фенетиламид_2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 466 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 1.41 (m, 2Н), 1.63 (m, 1Н), 1.82 (т, 2Н), 1.91 (т, 1Н), 2.61 (т, 4Н), 2.89 (т, 1Н), 3.11 (td, J= 6.65, 3.66 Гц, 1Н), 3.61 (т, Ш), 3.68 (т, Ш), 4.10 (т, Ш), 4.23 (т, Ш), 4.33 (т, Ш), 4.57 (т, 1Н), 7.19 (т, 4Н), 7.28 (т, 2Н), 7.43 (t, J= 6.16 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 10.04 (s, 1Н).
Пример 45
(Бифени л-3 -илметил)амид_2-( 4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 556 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 1.53 (d, J= 7.02, Гц, ЗН), 1.53 (d, J= 7.02, Гц, ЗН), 1.65 (m, Ш), 1.74 (s, 1Н), 1.80 (m, 2Н), 1.92 (m, 1Н), 2.61 (т, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 4.11 (т, Ш), 4.22 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 4.64 (d,J= 5.86 Гц, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.37 (т, 4Н), 7.48 (т, 4Н), 7.57 (т, 1Н), 7.80 (s, 1Н).
Пример 46
Фенетиламид_2-(4-фторфенил)-1 -\2-( (2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-илЪтил] -5 -изопропил -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 494 [М+Н]+. Пример 47
4-Сульфамоилбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -|"2-((2Ру,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил! -5-метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 531 [М+Н]+. Пример 48
Бензиламид_1-Г2-((2К.4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-
изопропил-2-фенил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 462 [М+Н]+. Пример 49
З-Хлорбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -Г2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 514 [М+Н]+. Пример 50
Индан-1-иламид_2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К.4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 506 [М+Н]+. Пример 51
(4К,6Ю-6-(2-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)имидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 520 [М+Н]+. Пример 52
(4К,6Ю-6-(2-[4-(3-Бензолсульфонилпирролидин-1-карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил1этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 584 [М+Н]+. Пример 53
4-Сульфамоилбензиламид_2-(4-фторфенил)-1 -|"2-((211,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
1 F
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 559 [М+Н]+.
Следуя схеме, аналогичной описанной в Примере 9, Стадия В, получали ряд натриевых солей из соответствующих лактонов, имеющие следующие вариации R2, R4 HR5.
Пример 54
(ЗR,5R)-7-[5-(4-Фтopфeнил)-2-изoпpoпил-4-фeнилкapбaмoилимидaзoл-l-ил^-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 482 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C26H29FiN3Nai(V0,5 Н2О/1,,0 NaOH: С 56,32; Н 5,63; N 7,58. Обнаружено: С 56,64; Н 5,38; N 7,41.
Пример 55
(ЗЯ,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(2-метоксиэтилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 464 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C23H3iFiN3NaiO6/0,5 Н20: С 5:5,64; Н 6,50; N 8,46. Обнаружено: С 55,86; Н 6,55; N8,33.
Пример 56
(ЗК,5Ю-7-[4-(1,3-Дигидроизоиндол-2-карбонил)-2-(4-фторФенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил!-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 508 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C28H3iFiN3Nai05/2,l Н20: С 59,06; Н 6,23; N 7,38. Обнаружено: С 58,81; Н 6,09; N7,18.
Пример 57
(ЗК,5Ю-7-[4-(Бензилэтилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
100
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 524 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C2QH35FiN3NaiO5/l,0 Н20: С 61,58; Н 6,59; N 7,43. Обнаружено: С 61,20; Н 6,55; N 7,23.
Пример 58
(ЗЫ,5Ю-7-[4-[(Бифенил-4-илметил)карбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 572 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C33H35FiN3Nai05/l,7 Н20: С 63,29; Н 6,18; N 6,71. Обнаружено: С 63,16; Н 6,11; N6,49.
Пример 59
(ЗК,5Ю-7-[4-(3-Хлор-4-фтор-бензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 548 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C27H29CliF2N3Nai05/l,3 Н20: С 54,47; Н 5,35; N 7,06. Обнаружено: С 54,57; Н 5,18; N6,85.
Пример 60
(ЗРу,5РО-7-[4-(2,б-Дифторбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил 1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
101
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 532 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C27H29F3N3NaiO5/l,0 Н20: С 56,54; Н 5,45; N 7,33. Обнаружено: С 56,21; Н 5,42; N7,10.
Пример 61
(ЗК.5Ю-7-[4-(3-Фторбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 514 [М-Н]"; анализ: рассчитано для С27Н3оР2^№05/1,0 Н20: С 58,37; Н 5,81; N 7,56. Обнаружено: С 58,47; Н 5,76; N7,31.
Пример 62
(ЗК,5Ю-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[(5-метилизоксазол-3-илметил)карбамоил]имидазол-1-ил1-3.5-дигидроксигептаноат натрия
102
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 501 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C25H3oFiN4Nai06/2,0 Н20: С 53,57; Н 6,11; N 10,00. Обнаружено: С 53,17; Н 5,82; N9,71.
Пример 63
(ЗК,5Ю-7-[4-(4-Фторбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 514 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C27H3oF2N3Nai05/l,3 Н20: С 57,81; Н 5,86; N 7,49. Обнаружено: С 57,81; Н 5,70; N 7,24.
Пример 64
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 551 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C3oH36FiN4Nai05/3,5 Н20: С 56,51; Н 6,80; N 8,79. Обнаружено: С 56,54; Н 6,66; N 8,47.
Пример 65
Пример 65 отсутствует. Пример 66
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)имидазол-1 -ил ] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 552 [М-Н]'; анализ: рассчитано для C^HssFiNsNaiOs^O Н2О/0,10 NaOH: С 54,97; Н 6,54; N 11,05. Обнаружено: С 54,81; Н 6,53; N 10,76.
Пример 67
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопроп:ил-4-(2-феноксиэтилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 526 [М-Н]"; анализ: рассчитано для C28H33FiN3NaiO6/3,0 Н20: С 55,71; Н 6,51; N 6,96. Обнаружено: С 55,41; Н 6,39; N 6,62.
Пример 68
(ЗК,5Ю-7-[4-(3,4-Дихлорбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
104
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 564/566 [М-Н]"; анализ: рассчитано для CzvHzoChFiNsNajOs^O Н2О/0,Ю NaOH: С 50,16; Н 5,47; N 6,50. Обнаружено: С 50,11; Н 5,07; N 6,15.
Пример 69
(ЗК,5Ю-7-[4-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропи лимид азол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 587 [М-Н]". Пример 70
(ЗК,5Ю-7-[4-Дибензилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 586 [М-Н]"; анализ: рассчитано для Сз4Н37р^з№,05/2,8 Н20: С 61,86; Н 6,50; N 6,37. Обнаружено: С 61,91; Н 6,14; N6,20.
Пример 71
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-ФторФенил)-5-изопропил-4-((Ю-1-фенилэтилкарбамоил)имидазол-1 -ил!-3.5-дигидроксигептаноат натрия
105
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 510 [М-Н]"; C2gH33FiN3Nai05/2,8 Н2О/0,15 NaOH: С 57,88; Н 6,55; N 7,23. Обнаружено: С 57,88; Н 6,16; N6,92.
Пример 72
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-((5)-1-фенилэтилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 510 [М-Н]"; C28H33FiN3Nai05/2,7 Н2О/0,30 NaOH: С 56,60; Н 6,56; N 7,07. Обнаружено: С 56,55; Н 6,19; N 6,68.
Пример 73
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-метансульфонилбензилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
106
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 576 [М+Н] ; C2gH33FiN3NaiO7Si/3,0 Н20: С 51,61; Н 6,03; N 6,45. Обнаружено: С 51,46; Н 5,70; N 6,27.
Пример 74
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-этил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил1-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 470 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 8 1.23 (t, J= 7.3 Гц, ЗН), 1.41 (m, 2Н), 1.54 (m, 1Н), 1.67 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 15.0, 8.3 Гц, 1H), 2.02 (dd, J= 15.0, 3.9 Гц, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.75 (m, 3H), 9.64 (s, 1H).
Пример 75
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-этил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 482 [М-Н]". Пример 76
(ЗЯ,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-этил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
107
C02Na
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [M+H]+; 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 1.16 (t, J = 7.3 Гц, ЗН), 1.23 (m, 1Н), 1.51 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.81 (dd, J= 15.0, 8.2 Гц, 1H), 2.00 (dd, J= 14.9, 4.2 Гц, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.87 (t, /= 5.9 Гц, 1H).
Пример 77
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-этил-4-(4-фторбензилкарбамоил)имидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 502 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1.16 (t, J= 7.3 Гц, Ш), 1.23 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.83 (dd, J= 15.1, 8.3 Гц, 1H), 2.01 (dd, J = 15.0, 4.0 Гц, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.3 Гц, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 8.41 (t, J= 6.4 Гц, 1H).
Пример 78
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-пропил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
C02Na
108
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 484 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C26H29FN305Na/2,83 Н20: С 56,11; Н 6,28; N 7,55. Обнаружено С 56,50; Н 5,94; N7,15.
Пример 79
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-пропил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 8 0.93 (t,J= 7.3 Гц, 2Н), 1.18 (m, 1Н), 1.36 (т, Ш), 1.53 (т, 4Н), 1.73 (dd, J= 14.8, 8.1 Гц, Ш), 1.93 (dd, J= 14.8, 4.1 Гц, 1Н), 2.96 (т, 2Н), 3.28 (s, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 4.09 (т, Ш), 4.39 (d, J= 6.3 Гц, 2Н), 4.94 (s, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.30 (т, 5Н), 7.68 (т, ЗН), 8.35 (t,J= 6.3 Гц, 1Н).
Пример 80
(3R, 5Ю-7- [2-(4-Фторфенил)-5-пропил-4-фенетилкарбамоилимид азол-1 -ил 1 -3,5-дигидроксигептаноат натрия
109
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 512 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 8 0.94 (t, J = 7.3 Гц, 2Н), 1.18 (m, 1Н), 1.36 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.74 (dd, J= 14.9, 8.2 Гц, 1H), 1.94 (dd, J = 14.8, 4.0 Гц, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.94 (m,lH), 4.08 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 7.67 (m, 2H), 7.87 (i:, J= 6.1 Гц, 1H).
Пример 81
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-Фторфенил)-5-метил-4-(4-фторфенилкарбамоил)имидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 516 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 8 0.93 (t, 7.3 Гц, ЗН), 1.18 (m, Ш), 1.36 (т, Ш), 1.53 (т, 4Н), 1.73 (dd, J = 15., 8.1 Гц, 1Н), 1.93 (dd, J= 14.8, 4.0 Гц, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 3.2 (s, Ш), 3.56 (s, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 4.36 (d, J= 6.3 Гц, 2Н), 4.93 (s, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 7.31 (т, 4Н), 7.67 (т, 2Н), 8.40 (t, J = 6.4 Гц, 1Н).
Пример 82
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-метил-4-фенилкарбамоилимидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 456 [М+Н]+. Пример 83
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-метил-4-бензилкарбамоилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 470 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 8 1.22 (m, Ш), 1.39 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 14.9, 3.9 Гц, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.39 (d, J= 6.2 Гц, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.36 (t, J= 6.3 Гц, 1H).
Пример 84
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-метил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Ill
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 484 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 6 1.17 (m, Ш), 1.34 (m, 1Н), 1.49 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 15.0, 4.0 Гц, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.89 (s, Ш), 7.15 (m, 3H), 7.26 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.83 (t, J =6.1 Гц, 1H).
Пример 85
(ЗК.5Ю-7-[4-[(Бифенил-3-илметил)карбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Анализ: рассчитано для C33H35FN305Na-8,48 Н20: С 52,96; Н 7,00; N 5,61. Обнаружено С 52,57; Н 7,06; N 5,53. Пример 86
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-фенетилкарбамоилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
MS (C28H34FN3O5) искали 510; обнаружено 413,497. Анализ: рассчитано для C28H33FN305Na-23,5 Н20: С 35,14; Н 8,43; N 4,39. Обнаружено С 35,13; Н 3,65; N 2,97. Пример 87
(ЗРу.5Ю-7-Г2-(4-Фторфенил)-5-метил-4-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
112
о о
/ QH QH
'V~^A^A^C02Na
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 549 [M+H]+; 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 5 1.17 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.70 (dd, 7 = 15.0, 8.3 Гц, 1H), 1.90 (dd, J= 14.7, 4.0 Гц, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.40 (d, J= 6.4 Гц, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.49 (t,J= 6.2 Гц, 1H).
Пример 88
(ЗК,5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-2-фенил-5-изопропилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 480 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1.24 (m, 2Н), 1.40 (m, 6Н), 1.58 (m, 1Н), 1.70 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 15.0, 8.3 Гц, 1H), 1.98 (dd, J= 15.1, 4.0 Гц, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.41 (d, J= 6.3 Гц, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 8.37 (t, J= 6.4 Гц, 1H).
Пример 89
(ЗК,5Ю-7-Г4-(3-Хлорбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил ]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
C02Na
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 532 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 5 0.97 (t, J = 7.5 Гц, 1Н), 1.18 (m, 1H), 1.35 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.72 (dd, J= 14.9, 8.1 Гц, 1H), 1.92 (dd, J= 14.8, 4.0 Гц, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (m, III), 4.35 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 8.49 (t,J= 6.4 Гц, 1H).
Пример 90
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-4-(индан-1 -илкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 524 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-do) 5 1.02 (m, 1Н), 1.12 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.45 (m, 6H), 1.69 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 14.8, 8.1 Гц, 1H), 1.97 (J= 14.8, 3.9 Гц, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 5.41 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.9 Гц, 1H).
Пример 91
(3R,5R)-7-f 2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
114
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 538 [М+Н]+. Пример 92
(ЗЯ,5Ю-7-[4-(3-Бензолсульфонилпирролидин-1-карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 602 [М+Н] ; анализ: рассчитано для C3oH35FN307SNa O,85 Н20: С 56,39; Н 5,79; N 6,58. Обнаружено С 56,39; Н 5,65; N 6,36.
Пример 93
(311,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-сульфамоилбензилкарбамоил)имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 577 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1.00 (m, ЗН), 1.23 (m, 2Н), 1.39 (m, 6Н), 1.55 (m, Ш), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.77 (dd, J= 15.0, 8.2 Гц, 1H), 1.97 (dd, J= 14.8, 4.0 Гц, 1H), 3.62 (m, 1H),
115
3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.46 (d,J= 6.4 Гц, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.55 (t,J= 6.2 Гц, 1H). Пример 94
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(метансульфониламинометил)имидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Стадия А
трет-Б утиловый эфир ((4R.6RV6- (2- [2-(4-фторфенил )-4-гидроксиметил-5 -изопропилимидазол-1 -ил"|этил} -2,2-диметил [ 1,3"|диоксан-4-ил)уксусной кислоты
Раствор пентафторфенилового эфира l-[2-((4R,6R)-6-mpew-
бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (4,0 г; 6,7 ммоль) в абсолютном EtOH (120 мл) осторожно обрабатывали избытком NaBFLt (2,5 г; 67 ммоль) порциями в течение промежутка времени 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Реакционную смесь осторожно обрабатывали чистой НОАс (2 мл) и оставляли перемешиваться в течение 5 мин. Смесь концентрировали до неочищенного масла и распределяли между ЕЮ Ас/1 М NaOH. Органический слой отделяли, промывали (насыщенный NH4CI), сушили (Na2S04) и концентрировали до бесцветного масла. ТСХ-анализ показал наличие одного основного компонента (Rf = 0,17; ЕЮАс, УФ и КМ11О4). В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, MeOH/EtOAc 5%) получали нужный продукт в виде бесцветной пены; выход: 2,03 г (61%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 491 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H39F1N2O;;: С 66,10; Н 8,01; N 5,71. Обнаружено: С 65,78; Н 8,01; N5,53.
Стадия Б
/яре/и-Бутиловый_эфир_((4R,6R)-6-(2-Г2-(4-фтopфeнил)-4-фopмил-5-
изопропилимидазол-1-ил1этилЬ2,2-диметил[1,31диоксан-4-ил)уксусной кислоты
116
Раствор /яре/я-бутилового эфира ((4К,611)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-4-гидроксиметил-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты (6,0 г; 12 ммоль) в обезвоженном СНгСЬ (60 мл) обрабатывали избытком оксида марганца(ГУ) (11 г; 122 ммоль). Гетерогенную реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. ТСХ-анализ (ЕЮАс, 100%) показал полное расходование исходного вещества (Rf = 0,17) и присутствие нового неполярного компонента (Rf = 0,70). Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали до бесцветного стекловидного вещества и сушили под высоким вакуумом с получением нужного продукта; выход: 5,82 г (97%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 490 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H37F1N2O5: С 66,37; Н 7,63; N 5,73. Обнаружено: С 66,42; Н 7,83; N 5,73.
Стадия В
N-(2-(4-Фтopфeнил)-l-[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-илметил)метансульфонамид
Раствор /ире/я-бутилового эфира (^^^)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-4-формил-5-изопропилимидазол-1-ил]этил}-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты (1,5 г; ммоль) в метаноле (50 мл), насыщенном аммиаком, гидрировали над никелем Ренея (0,5 г). Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного /яре/я-бутилового эфира ((4R,6R)-6- {2- [4-аминометил-2-(4-фторфенил)-5-
изопропилимидазол-1-ил]этил}-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты в виде стекловидного вещества; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 491 [М+Н]+. Часть этого вещества (300 мг; 0,61 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и обрабатывали последовательно 2,6-лутидином (98 мг; 0,91 ммоль) и чистым метансульфонилхлоридом (77 мг; 0,67 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до масла и распределяли между ЕЮАс и насыщенным ЫаНСОз. Органический слой отделяли, промывали насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали с получением mpe/и-бутилового эфира ((4R,6R)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(метансульфониламинометил)имидазол-1-ил]этил}-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты в виде неочищенного твердого вещества; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 568 [М+Н]+. Неочищенный амид переносили в СНгСЬ (4 мл) и обрабатывали чистой TFA (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 120 мин, затем разбавляли трифторметилбензолом (5 мл) и концентрировали до неочищенного масла.
117
Масло распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой осторожно подводили до рН ~8 путем добавления насыщенного NaHCCb, и органический слой отделяли, промывали насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного твердого вещества. В результате очистки флэш-хроматографией [SiC> 2, МеОН/ЕЮАс 0-10%] получали нужный лактон в виде твердого вещества кремового цвета, которое помещали под высокий вакуум (на ночь); выход: 63 мг (22%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 454 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C21H28F1N3O5S1 0,2 С4Н8О2: С 55,57; Н 6,33; N 8,92. Обнаружено: С 55,76; Н 6,22; N 8,77. Стадия Г
Раствор Н-(2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-илметил|метансульфонамида (58 мг; 0,12 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали водным NaOH (1,12 мл; 0,12 ммоль; 0,114 М). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре и отслеживали расходование SM (исходного вещества), используя ВЭЖХ. Образец концентрировали до общего объема приблизительно 2 мл, затем разбавляли водой (5 мл) и лиофилизовали с получением бесцветного порошка; выход: 63 мг (100%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 472 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C2iH29FiN3Nai06Si 1,5 Н20: С 48,45; Н 6,20; N 8,07. Обнаружено: С 48,44; Н 6,13; N 7,92.
Пример 95
2-(4-Фторфенил)-Н- (2-(4-фторфенилУ 1 -[2-((2Рх..4Ю-4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-илметил I ацетамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 94, Стадия В, начиная с mpew-бутилового эфира ((4К,6Ру)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-4-
118
формил-5-изопропилимидазол-1-ил]этил}-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 512 [М+Н]+. Пример 96
4-Xrcop-N- (2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4Ю-4-гидрокси-б-оксотетрагидропиран-2-илЪтил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-илметил)бензамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 94, Стадия В, начиная с /ире/я-бутилового эфира ((4Рч.,611)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-4-формил-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. Масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 514 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H29CI1F1N3O4: С 63,09; Н 5,69; N 8,18. Обнаружено: С 62,96; Н 5,66; N8,17.
Пример 97
1 -[2-((4К.6Ю-6-тре/"-Бутоксикарбонилметил-2.2-диметил [ 1 Лдиоксан-4-илЪтил] -2-(3,4-дифторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота
119
Стадия А
Бензиловый эфир 2-(3,4-дифтор бензоиламино)-4-метил-3 -оксопентановой кислоты
Указанное выше соединение ползали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 3, Стадия В, начиная с гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-4-метил-З-оксопентановой кислоты. В результате перекристаллизации из горячей смеси МТВЕ(метиловый wpe/и-бутиловый эфир)-гексаны получают нужный продукт в виде бесцветного твердого вещества. Выход (84%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 376 [M+H]+;i анализ: рассчитано для C20H19F2N1O4: С 64,00; Н 5,10; N 3,73. Обнаружено: С 64,01; Н 5,01; N 3,75.
Стадия Б
Бензиловый_эфир_1-[2-((411,6Ю-6-тре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(3,4-дифто]зфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное выше соединение ползали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 3, Стадия Г, начиная с бензилового эфира 2-(3,4-дифторбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (3,0 г; 8,0 ммоль). В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, EtOAc/гексаны 10-50%) получали нужный продукт в виде янтарного стекловидного вещества. Выход: 2,2 г (44%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 613 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H37F1N2O6: С 66,65; Н 6,91; N 4,57. Обнаружено: С 66,41; Н 6,93; N 4,23.
Стадия В
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 2, Стадия Е, начиная с бензилового эфира l-[2-((4R,6R)-6-/ире/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(3,4-дифторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (2,1 г; 3,4 ммоль). Выход: 2,2 г (44%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 523 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H36F2N2O6: С 62,06; Н 6,94; N 5,36. Обнаружено: С 62,44; Н 7,02; N 5,09.
Пример 98
1 -[2-((4К,6Ю-6-тре/я-Бутоксикарбонилметил-2,2-диметилГ 1.31 диоксан-4-ил)этил1-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота
120
Стадия A
Бензиловый эфир 2-(4-фтор- 3 -трифторметилбензоиламино У 4-метил-З -оксопентановой кислоты
Указанное выше соединение получали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 3, Стадия В, начиная с гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-4-метил-3-оксопентановой кислоты. В результате перекристаллизации из горячей смеси МТВЕ-гексаны получают нужный продукт в виде бесцветного твердого вещества. Выход: (48%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 426 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C21H19F4N1C4: С 59,30; Н 4,50; N 3,29. Обнаружено: С 59,00; Н 4,41; N3,36.
Стадия Б
Бензиловый_эфир_1-[2-((4К,6Ю-6-/ярет-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,31диоксан-4-ил)этил1-2-(4-фтор-3-1грифторметилфенил)-5-изопропил-Щ-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное выше соединение ползали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 3, Стадия Г, начиная с бензилового эфира 2-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (3,5 г; 8,2 ммоль). В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, EtOAc/гексаны 25-40%) получали нужный продукт в виде бесцветной пены. Выход: 3,3 г (61%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 663 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C35H42F4N2O6: С 63,43; Н 6,39; N 4,23. Обнаружено: С 63,42; Н 6,39; N 4,13.
Стадия В
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 2, Стадия Е, начиная с бензилового эфира l-[2-((4R,6R)-6-/ирети-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3 ]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3,2 г; 4,8 ммоль). Выход: 2,6 г (94%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 573
121
[М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H36F2N2O6: С 58,73; Н 6,34; N 4,89. Обнаружено: С 58,82; Н 6,37; N 4,69. Пример 99
1 -[2-((4К,6Ю-6-т/ге/я-Бутоксикарбонилметил-2,2-диметил Г1,3]диоксан-4-ил)этил] -5 -циклопропил-2-(4-фторфенил> 1Н -имидазол-4-карбоновая кислота
Стадия А
Бензиловый эфир 3-циклопропил-2-(4-фторбензоиламиноУЗ-оксопропионовой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружали трет-бутшат калия (9,4 г; 83 ммоль) и THF (150 мл). Раствор охлаждали в атмосфере азота в бане лед-рассол и обрабатывали раствором бензилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (25,0 г; 79,5 ммоль) в THF (150 мл). Красно-оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли с помощью канюли в находящийся при -78°С раствор циклопропанкарбонилхлорида (8,33 г; 79,7 ммоль) в THF (400 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем гасили 3 М НС1 (75 мл; 225 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка желтого цвета. Остаток растворяли в воде (200 мл) и экстрагировали гексанами (2 х 100 мл). рН водного слоя подводили до > 8 путем осторожного добавления твердого №НСОз. Добавляли ЕЮАс (300 мл), двухфазную смесь охлаждали в бане лед-рассол, и охлажденную смесь обрабатывали 4-фторбензоилхлоридом (12,6 г; 79,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли стоять в течение ночи. Органический слой отделяли, промывали 1 М НС1 и насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали до неочищенного масла, которое отвердевало при стоянии. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из минимального количества
122
горячего 95%-ного EtOH с получением бесцветных игольчатых кристаллов, которые собирали вакуум-фильтрацией. Очищенное вещество сушили в вакууме.
Выход: 14,2 г (52%); т.пл. = 94,5-96°С; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 354 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C20H18F1N1O4. Теоретически: С 67,67; Н 5,11; N 3,94. Обнаружено: С 67,48; Н 5,12; N 3,90.
Стадия Б
Бензиловый_эфир_1-[2-((4К.6Ю-6-тре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Смесь бензилового эфира 3-циклопропил-2-(4-фторбензоиламино)-3-оксопропионовой кислоты (6,0 г; 17 ммоль), /ире/и-бутилового эфира [(4R,6R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (TBIA) (9,2 г; 33,8 ммоль), бензойной кислоты (6,19 г; 50,7 ммоль) и лора-толуолсульфоновой кислоты (0,29 г; 1,7 ммоль) в н-гептане (150 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 65 ч с удалением воды (ловушка Дина-Старка). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали 1 М NaOH (2 х 150 мл) и насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали до желто-коричневого масла. В результате очистки флэш-хроматографией [Si02, этилацетат/гексаны Ю-50%] получают нужный продукт в виде желтого стекловидного вещества, которое сушили под высоким вакуумом. Выход: 2,1 г (21%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 593 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C34H4iFiN20,s: С 68,90; Н 6,97; N 4,73. Обнаружено: С 68,66; Н 7,01; N4,64.
Стадия В
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 2, Стадия Е, начиная с бензилового эфира l-[2-((4R,6R)-6-треш-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (2,0 г; 3,4 ммоль). Выход: 1,69 г (99%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 503 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H35F1N2O6: С 64,53; Н 7,02; N 5,57. Обнаружено: С 63,99; Н 7,38; N 5,25.
Пример 100
Бензиламид_2-(3,4-дифтopфeнил)-l-[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
123
Находящийся при комнатной температуре раствор l-[2-((4R,6R)-6-wpew-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(3,4-дифторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (522 мг; 1,0 ммоль) в обезвоженном DMF (20 мл) обрабатывали EDC1 (290 мг; 1,5 ммоль) и HOBt (200 мг; 1,5 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли чистый бензиламин (128 мг; 1,2 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS-анализ неочищенной реакционной смеси показывает массу, соответствующую ожидаемому продукту, [М+Н]+ = 612. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (Зх). Экстракты объединяли, промывали водой (2х) и насыщенным NH4CI (2х), сушили (Na2S04) и концентрировали до бесцветной пены. Неочищенный амид переносили в СН^СЬ (20 мл), обрабатывали чистой TFA (5 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, в этот момент времени LC-MS-анализ показывал отсутствие оставшихся исходных веществ (SM) и новую массу, соответствующую ожидаемому лактону, [М+Н]+ = 498. Реакционную смесь концентрировали досуха., и остаток распределяли между ЕЮАс и 1 М ИаНСОз (рН ~ 8). Органический слой отделяли, промывали насыщенным NH4CI, сушили (Na2S04) и концентрировали до масла.
В результате очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЕЮАс/гексаны 50-100%) получают лактон в виде бесцветного стекловидного вещества. Выход: 302 мг (61%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 1.44 (d, J = 1.46 Гц, ЗН), 1.46 (d,J= 1.46 Гц, ЗН), 1.63 (ddd, J= 14.40, 11.23, 3.17 Гц, Ш), 1.74 (m, Ш), 1.88 (m, 2Н), 2.38 (ddd, J= 17.58, 3.66, 1.71 Гц, 1Н), 2.56(dd,J= 17.58, 4.64 Гц, 1Н), 3.27 (d, ./= 3.17 Гц, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 4.16 (т, ЗН), 4.50 (т, ЗН), 7.30 (т, 7Н), 7.50 (т, Ш), 7.95 (br t,J = 6.35 Гц, 1Н).
124
Пример 101
Метиловый эфир 4-f((2-(3,4- дифторфенил)- 1 -[2-((2Рч,4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбонил} амино)метил] бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1-[2!-((4К,6К)-6-/я/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(3,4-ди(рторфенил)-5-изопропил-Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты (522 мг; 1,0 ммоль). Выход: 332 мг (59%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 556 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 1.45 (d, J = 1.71 Гц, ЗН), 1.46 (d, J= 1.46 Гц, ЗН), 1.65 (ddd, J= 14.40, 11.47, 3.17 Гц, 1Н), 1.76 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.39 (ddd,J= 17.58,3.42,1.71 Гц, 1H), 2.58 (dd,J= 17.33,4.39 Гц, 1H), 3.26 (d, /= 2.93 Гц, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.17 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.35 Гц, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.94 (га, 2H), 8.06 (brt, 1H).
Пример 102
4-Метоксибензиламид_2-(3.4-дифторфенил)-1 -Г2-((2Я,4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-/ире/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(3,4-дифторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4
125
карбоновой кислоты (522 мг; 1,0 ммоль). Выход: 335 мг (63%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 528 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 1.45 (d, J = 1.46 Гц, ЗН), 1.47 (d, J = 1.46 Гц, ЗН), 1.64 (ddd, J= 14.40, 11.23, 2.93 Гц, 1Н), 1.75 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.39 (ddd,J= 17.33,3.42,1.46 Гц, 1H), 2.57 (dd, J= 17.58,4.64 Гц, 1H), 3.28 (d, J= 3.17 Гц, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 4.41 (d, J= 6.35 Гц, 2H), 4.51 (ddd, J= 15.87, 8.06, 3.91 Гц, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.89 (br t, J= 6.35 Гц, 1H). Пример 103
Бензиламид_5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 -|"2-((2Рч..4Ю-4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1-[2:-((4К,6К)-6-/яре/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (4,85 г; 9,65 ммоль). Выход: 2,11 г (42%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 478 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H28FiN3O2/0,40 С4Н802: С 66,99; Н 6,13; N 8,19. Обнаружено: С 66,63; Н 6,10; N 8,22.
Пример 104
4-Метоксибензиламид_5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 -\2-( (2R,4R)-4-
гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил! -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
12(5
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-/и/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3] диоксан-4-ил)этил]-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (500 мг; 1,0 ммоль). Е1ыход: 243 мг (48%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 508 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 0.97 (m, 2Н), 1.06 (m, 2Н), 1.63 (ddd, J= 14.40, 11.23, 3.17 Гц, Ш), 1.76 (m, 2H), 1.94 (скрыт m, 2Н), 2.39 (ddd, J= 17.57, 3.66, 1.71 Гц, 1H), 2.57 (dd, J= 17.33, 4.64 Гц, 1H), 3.26 (d, J= 2.44 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (m, J= 2.44 Гц, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.40 (d, J= 6.34 Гц, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.76 (br t, J= 5.86 Гц, 1H).
Пример 105
Бензилметиламид 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 -|"2-((2R,4R)-4-nurooKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с l-[2-((4R,6R)-6-wpeAи-бyтoкcикapбoнилмeтил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (700 мг; 1,39 ммоль). Выход: 298 мг (43%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 492 [М+Н]+; ]Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 0.66 (m, 2Н), 0.94 (m, 2Н), 1.72 (m, ЗН), 1.97 (m, 2Н), 2.40 (m, Ш), 2.58 (ddd, J = 17.34, 4.64, 3.17 Гц, 1H), 2.93 (d,J= 5.37 Гц, ЗН), 3.32 (br t, J= 3.42 Гц, 1H), 4.24 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.68 (d, J= 7.33 Гц, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.39 (d, J =4.15 Гц, 2H), 7.62 (m, 2H).
Пример 106
Бензиламид_2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-niapoKCH-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил1-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
127
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-тре/я-бутоксив:арбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (500 мг; 0,87 ммоль). Выход: 167 мг (35%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 548 [М+Н]+; ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) 6 1.46 (d, J= 1.46 Гц, ЗН), 1.48 (d, J= 1.71 Гц, ЗН), 1.63 (ddd,y= 14.40, 11.47, 2.93 Гц, 1Н), 1.75 (m, 2Н), 1.90 (т, Ш), 2.38 (ddd, J= 17.58, 3.42, 1.71 Гц, Ш), 2.56 (dd, J= 17.58, 4.64 Гц, Ш), 3.32 (т, 1Н), 3.37 (т, 1Н), 4.18 (т, ЗН), 4.49 (т, ЗН), 7.23 (т, Ш), 7.30 (т, 4Н), 7.42 (т, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 8.01 (t, J= 6.35 Гц, 1Н).
Пример 107
Метиловый эфир 4- [((2-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил 1 -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил > амино)метил] бензойной кислоты
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1 - [2-((4R,6R)-6-т/7е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой
кислоты (500 мг; 0,87 ммоль). Выход: 186 мг (35%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 606 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 1.45 (d, J= 2.20 Гц, ЗН), 1.47 (d, J= 2.20 Гц, ЗН), 1.64 (ddd, J= 14.16, 11.23, 2.93 Гц, Ш), 1.75 (d, 1H), 1.90
128
(m, 2H), 2.38 (ddd, J= 17.58, 3.42, 1.71 Гц, 1H), 2.56 (dd, J = 17.33, 4.39 Гц, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.18 (m, 3H), 4.50 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.86 (ddd, J= 7.32, 4.88, 1.95 Гц, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.19 (t, J= 6.35 Гц, 1H). Пример 108
4-Метоксибензиламид_2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-
гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] - 5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1 -[2-((4R,6R)-6-> и^?e/я-бyтoкcикapбoнилмeтил-2,2-димeтил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (500 мг; 0,87 ммоль). Выход: 239 мг (47%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 578 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 1.46 (d, J= 1.71 Гц, ЗН), 1.48 (d, J= 1.71 Гц, ЗН), 1.63 (ddd, J= 14.28, 11.35, 2.93 Гц, 1Н), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.38 (ddd, J= 17.58, 3.42, 1.71 Гц, Ш), 3.35 (m, 1H), 3.40 (d, J= 3.17 Гц, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (m, 3H), 4.40 (d, J= 6.35 Гц, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 10.25, 8.79 Гц, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (dd, J= 6.84, 2.20 Гц, 1H), 7.97 (t, J= 6.23 Гц, 1H).
Пример 109
Бензиламид 2-(2,4-дифторфенил)-5-изопропил-1-|"2-((8)-6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил)этил] -1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
129
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 100, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/я/?ею-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(2,4-дифторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (234 мг; 0,44 ммоль). Выход: 121 мг (54%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) т/г 498 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) 8 млн1 (d, J = 7.08 Гц, 6Н), 1.59 (ddd, J -14.28, 11.35, 3.17 Гц, 1Н), 1.70 (m, J= 14.31, 3.59, 3.59, 1.95 Гц, 1Н), 1.82 (т, 2Н), 2.37 (ddd, J= 17.46, 3.54, 1.46 Гц, 1Н), 2.55 (dd, J~ 17.33, 4.64 Гц, 1Н), 3.12 (s, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 4.14 (т, 1Н), 4.44 (т, Ш), 4.50 (d, J= 6.35 Гц, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.32 (т,4Н), 7.48 (т, 1Н), 7.90 (brt,J= 6.10 Гц, 1Н).
Пример 110
(ЗК.5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)имидазол-1-ил1-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 4, Стадия В, начиная с бензиламида 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,52 г; 3,18 ммоль). Выход: 1,69 г (100%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) т/г 496 [М+Н]+; анализ: рассчитано для CzTHzoF^NaiCVM Н20: С 59,75; Н 5,91; N 7,74. Обнаружено: С 59,75; Н 5,75; N 7,65.
130
Пример 111
(ЗК,5Ю-7-[5-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-4-(4-метоксибензилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 4, Стадия В, начиная с 4-метоксибензиламида 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,66 г; 3,28 ммоль). Выход: 1,79 г (99%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 526 [М+Н]+; анализ: рассчитано для CigHsiFiNjNaA/O^ Н20: С 59,65; Н 5,86; N 7,45. Обнаружено: С 59,69; Н 5,79; N 7,40.
Пример 112
(ЗК.5Ю-7-[4-(Бензилметилкарбамоил)-5-пиклопропил-2-(4-фторфени л)имидазо л-1 -и л] - 3,5 - дигидроксигептаноат натрия
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для Примера 4, Стадия В, начиная с бензилметиламида 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (288 мг; 0,58 ммоль). Выход: 305 мг (97%); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 510 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C2gH3iF,N3Nai05/l,9 Н20: С 59,44; Н 6,20; N 7,43. Обнаружено: С 59,43; Н 5,93; N 7,39.
131
Пример 113
(ЗК,5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-2-(4-хлорфенилУ5-изопропилимидазол-1-ил1-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Стадия А
Метиловый эфир (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты Объединяли бензофенонимин (51 г; 273 ммоль; Aldrich Chemical Co.), гидрохлорид метилового эфира глицина (35 г; 279 ммоль; Aldrich Chemical Со.) и дихлорметан (340 мл) в круглодонной колбе емкостью 500 мл в атмосфере аргона. Смесь перемешивали 72 часа при комнатной: температуре. Твердые вещества удаляли вакуум-фильтрацией, промывая диэтиловым эфиром. Раствор концентрировали при пониженном давлении до бледно-желтого масла. Масло разбавляли диэтиловым эфиром (250 мл), дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до бледно-желтого сиропа. Продукт выпадал в осадок при вакуумной сушке с получением 64,9 г бледно-желтых призматических кристаллов. MS (APCI) m/z 254 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 млн1 3.73 (s, ЗН), 4.21 (s, 2Н), 7.17 (m, 2Н), 7.29-7.51 (m, 6Н), 7.66 (m, 2Н). Стадия Б
Метиловый эфир 2-(4-хлорбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты В 3-горлую круглодонную колбу (оборудованную верхней мешалкой, линией для подвода N2 и термопарой), загруженную wpew-бутилатом калия (124 мл; 1,0 М в THF, Aldrich Chemical Co.), при -30°С добавляли метиловый эфир (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (21 г; 82,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 30 минут при положительном давлении азота, затем через компенсирующую давление капельную воронку по каплям в течение 30 минут добавляли изобутирилхлорид (9,9 г; 91,2 ммоль в 20 мл THF). Реакционную смесь
132
перемешивали в течение следующего 1 часа при низкой температуре, затем гасили с использованием НС1 (55 мл; 3,0М). Выпавшую в осадок желтую взвесь перемешивали 15 минут, затем концентрировали при пониженном давлении до минимального объема. Остаток разбавляли водой (30 мл), и эту смесь промывали дважды диэтиловым эфиром (150 мл). Водную фазу возвращали в 3-горлую реакционную колбу, охлаждали до 2°С и подщелачивали (рН 9) путем медленного добавления чистого бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат (150 мл), смесь уравновешивали до 2°С при перемешивании; затем добавляли 4-хлорбензоилхлорид (15,4 г; 87,1 ммоль в 5 мл THF) через компенсирующую давление воронку для поддержания температуры ниже 5°С. После 40-минутного перемешивания смесь нагревали до комнатной температуры и переносили в делительную воронку. Водную фазу удаляли и отбрасывали. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до желтого порошка. В результате очистки флэш-хроматографией (Si02, 15%-60%-ный этилацетат в гексанах) получали 12,05 г нужного продукта в виде пушистого белого порошка. MS (APCI) m/z 298 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 млн'1 1.14 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.24 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 3.13 (септет, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.83 (s, ЗН), 5.58 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 7.42 (m, 2Н), 7.78 (т, 2Н), 8.01 (т, частично обмениваемый Н). Стадия В
N-( 1 -Бензилкарбамоил-3 -метил-2-оксобутил)-4-хлорбензамид К раствору метилового эфира 2-(4-хлорбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (12,0 г; 40,3 ммоль) в N-метилпирролидиноне (70 мл) добавляли бензиламин (4,8 г; 44,3 ммоль) и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивали и нагревали до 160°С в течение 2 часов, затем охлаждали и выливали в охлажденную воду (500 мл). Полученную взвесь дважды экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органическую фазу дважды промывали 5%-ным раствором НС1, один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до порошка не совсем белого цвета. Порошок сушили в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40°С до постоянной массы равной 10,3 г нужного продукта и эфира. (APCI) m/z 371 [М-Н]".
133
Стадия Г
(ЗЯ,5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-2-(4-хлорфенилУ5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
К раствору К-(1-бензилкарбамоил-3-метил-2-оксобутил)-4-хлорбензамида (9,9 г; 26,7 ммоль) в н-гептане (80 мл) добавляли mpe/я-бутиловый эфир [(4R,6R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]укс:усной кислоты (15 г; 53 ммоль в 20 мл гептана), бензойную кислоту (9,8 г; 80 ммоль) и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. Подсоединяли ловушку Дина-Старка, заполненную гептаном, холодильник, линию для подвода газообразного азота и перемешиваемую смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до взвеси. Смесь растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл), водой (3 х 100 мл), рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до красно-оранжевого стекловидного вещества. Очищали флэш-хроматографией (Si02, 10%-50%-ный этилацетат в гексанах) с получением 4,8 г защищенного имидазоламида в виде желтого стекловидного вещества. Стекловидное вещество растворяли в 25%-ной трифторуксусной кислоте в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,6 часа, затем гасили и подщелачивали 1 М раствором NaOH (рН 11). Смесь продукта концентрировали до минимального объема и очищали обращенно-фазовой хроматографией (полусферический С18, смесь 100-80% вода/3% н-пропанол в ацетонитриле) и лиофилизовали с получением 1,92 г нужного продукта в виде порошка не совсем белого цвета. MS (APCI) m/z 514 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H3iCliN3NaiO5/l,0 Н20: С 58,53; Н 6,00; N 7,58. Обнаружено: С 58,49; Н 6,17; N 7,40.
Пример 114
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-Хлорфенил)-5-изопропил-4-(3-метоксибензилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
134
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 113 (Стадии С и D), начиная с метилового эфира 2-(4-хлорбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты. MS (APCI) m/z 544 [М+Н]+; анализ: рассчитано для
C28H33CliN3Nai06/l,15 Н20: С 57,32; Н 6,06; N 7,16. Обнаружено: С 57,22; Н 5,88; N
Пример 115
(ЗК.5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-5-изопропил-2-(4-метоксифенил)имидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 113 (Стадии Б, В и Г), начиная с бензилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты. MS (APCI) m/z 510 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C2gH34N3Nai06/l,95 Н20: С 59,34; Н 6,74; N 7,41. Обнаружено: С 59,36; Н 6,62; N 7,33.
Пример 116
(ЗК.5Ю-3.5-Дигидрокси-7-[5-изопропил-4-(3-метоксибензилкарбамоил)-2-(4-метоксифенил)имидазол-1 -ил"|гептаноат натрия
7,01.
135
ONa+
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 113 (Стадии Б, В и Г), начиная с бензилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты. MS (APCI) m/z 540 [М+Н]+; анализ: рассчитано для СгоНзб^^СУ!^ НгО: С 59,45; Н 6,66; N 7,17. Обнаружено: С 59,37; Н 6,72; N 7,16.
Пример 117
(ЗК.5Ю-3.5-Дигидрокси-7-[5-изопропил-4-(4-метоксибензилкарбамоил)-2-(4-метоксифенил)имидазол-1 -ил]гептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере ИЗ (Стадии Б, В и Г), начиная с метилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты. MS (APCI) m/z 540 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C29H36N3NaiO7/l,30 НгО: С 59,54; Н 6,65; N 7,18. Обнаружено: С 59,60; Н 6,74; N 7,14.
Пример 118
(ЗК,5Ю-7-[4-[2-(3-Хлорфенил)-этилкарбамоил1-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил1-3,5-дигидроксигептаноат натрия
136
Раствор 1 -[2-((4К,6Я)-6-?я/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3] диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил- 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (300 мг; 0,59 ммоль), EDC1 (170 мг; 0,89 ммоль) и моногидрата HOBt (140 мг; 0,89 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 2-(3-хлорфенил)этиламин (102 мг; 0,66 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали до желтого стекловидного вещества. Неочищенное стекловидное вещество растворяли в растворе 30% трифторуксусной кислоты/СНгСЬ (4 мл) и перемешивали 1 час. Реакционную смесь охлаждали (ледяная баня), разбавляли водой, подщелачивали путем добавления 1 М NaOH и концентрировали при пониженном давлении до минимального объема. В результате очистки колоночной хроматографией (С 18, СНзСЫ/вода, 0-80% (3%-ный м-пропанол)) и лиофилизации получали нужный продукт в виде не совсем белого порошка: выход 233 мг; MS (APCI) m/z 546 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C28H32CliFiN3NaiO5/l,0 Н20: С 57,30; Н 5,71; N 7,22. Обнаружено: С 57,39; Н 5,85; N 7,17.
Пример 119
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-ФторфенилУ5-изопропил-4-((18.2Ю-2-Фенил-циклопропилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
137
P"Na+
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/ире/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3] диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 524 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C29H33FiN3Nai05 /1,2 Н20: С 61,41; Н 6,29; N 7,41. Обнаружено: С 61,20; Н 5,92; N 7,44.
Пример 120
(3R,5R)-7-f 2-(4-Фторфенил)-4-(( 1 R.2R )-2-гидрокси-1 -гидроксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)-5 -изопропилимид азол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с l-[2-((4R,6R)-6-/иpe/w-бyтoкcикapбoнилмeтил-2,2-димeтил[l,3]диoкcaн-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 558 [М+Н]+; *Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 8 млн'1 1.26 (d, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.35 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.40 (dt, частично скрыт, J = 9.4, 4.9 Гц, 1Н), 1.51 (dt, J= 13.9, 8.1 Гц, Ш), 1.62 (m, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 2.16 (dd, J= 15.1, 7.3 Гц, 1Н), 2.22 (dd, J= 14.9, 5.4 Гц, 1Н), 3.30 (септет, частично скрыт, J= 7.1 Гц, 1Н), 3.50 (dd, J= 11.0, 5.6 Гц, Ш), 3.66 (т, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 4.93 (d, /= 4.2 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 7.19 (т, 4Н), 7.34 (т, 2Н), 7.56 (т, 2Н).
0'Na+
138
Пример 121
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-ФторфенилУ5-изопроп:ил-4-((Ю-2-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/ире/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 526 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C29H35FiN3NaiO5/l,70 Н20: С 60,24; Н 6,69; N 7,27. Обнаружено: С 60,00; Н 6,38; N 7,15.
Пример 122
(3R.5R)-7- f 4- Г2-(4-Хлорфенил)-1 -гидро ксиметилэтилкарбамоил] -2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-/и/?е/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имядазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 576 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C29H.)4Cl1FiN3Na106/l,34 Н20: С 55,98; Н 5,94; N 6,75. Обнаружено: С 55,59; Н 5,94; N 6,68.
139
Пример 123
(3R,5R)-7-[ 2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-((8)- 1 -метил-3-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
0"Na+
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-"тре/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 540 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-1)4) б млн1 1.15 (d, J = 6.6 Гц, ЗН), 1.39 (t, J = 4.9 Гц, 1Н), 1.43 (dd, J= 6.8, 2.0 Гц, 6Н), 1.51 (dt, J= 13.9, 8.2 Гц, 1Н), 1.63 (m, 1Н), 1.75 (т, ЗН), 2.16 (dd, J= 15.2, 7.3 Гц, 1Н), 2.22 (dd, J= 14.9, 5.1 Гц, Ш), 2.60 (т, 2Н), 3.39 (септет, J= 7.1 Гц, 1Н), 3.66 (m, Ш), 3.93 (т, ЗН), 4.14 (ddd, J= 14.7, 11.1, 5.3 Гц, 1Н), 7.01-7.23 (т, 7Н), 7.55 (т, 2Н).
Пример 124
(ЗК.5К)-7-(2-(4-Фторфенил)-4-[2-(3-фторфенил)этилкарбамоил1-5-изопропилимидазол-1 -ил 1-3.5 -дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-тре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 530 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) 5 млн"1 1.39 (d,J= 7.1, Гц, ЗН), 1.40 (d,
140
J= 7.1, Гц, ЗН), 1.42 (t, частично скрыт, J = 4.9 Гц, Ш), 1.51 (dt, J= 13.9, 8.3 Гц, 1Н), 1.62 (m, 1Н), 1.74 (m, 1Н), 2.16 (dd, J= 15.1, 7.3 Гц, 1Н), 2.22 (dd, J = 15.1, 5.4 Гц, Ш), 2.81 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 3.35 (септет, J= 6.8 Гц, 1Н), 3.48 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 3.66 (m, 1Н), 3.93 (m, 2Н), 4.13 (ddd, J= 14.8, 11.1, 5.1 Гц, Ш), 6.83 (td, J= 8.6, 1.8 Гц, 1Н), 6.94 (dt, J = 10.1, 1.9 Гц, Ш), 7.00 (d, J= 7.6 Гц, 1Н), 7.13-7.23 (т, ЗН), 7.49-7.57 (т, 2Н). Пример 125
(ЗК.5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-4-(( 1S.2S)"2-raapoKCH-1 -метоксиметил-2-фенилэтилкарбамоил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/ирети-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 572 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-1)4) 6 млн1 1.30 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.38 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.43 (dt, J= 13.9, 4.8 Гц, 1Н), 1.53 (dt, J= 13.9, 8.1 Гц, 1Н), 1.64 (m, Ш), 1.76 (т, 1Н), 2.18 (dd, J= 15.1, 7.3 Гц, 1Н), 2.24 (dd, J= 15.1, 5.4 Гц, 1Н), 3.28 (т, 4Н), 3.32 (септет, частично скрыт, J= 6.8 Гц, Ш), 3.53 (dd, J= 9.5, 6.6 Гц, 1Н), 3.68 (m, Ш), 3.89-4.02 (т, 2Н), 4.15 (т, 1Н), 4.26 (td, J= 6.0, 5.1, 4.8 Гц, Ш), 4.90 (d, J = 4.4 Гц, Ш), 7.12-7.25 (т, 5Н), 7.34 (кажущийся d,J= 7.3 Гц, 2Н), 7.58 (т, 2Н).
Пример 126
(ЗК.5Ю-7-12-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-Г2-(4-метоксифенил )этилкарбамоил! имидазол-1 -ил I -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-/яре/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 542 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) 5 млн1 1.40 (d, J= 7.1 Гц, 6Н), 1.14 (ш, частично скрыт, Ш), 1.51 (dt, J= 13.9, 8.1 Гц, Ш), 1.64 (m, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 2.16 (dd, J = 15.1, 7.3 Гц, 1Н), 2.22 (dd, J = 14.9, 5.1 Гц, 1Н), 2.72 (t, J= 73 Гц, 2Н), 3.36 (септет,
141
частично скрыт, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.43 (t, J = 7.4 Гц, 2Н), 3.66 (m, 4Н), 3.91 (ш, частично скрыт, Ш), 3.98 (dd, J= 10.7, 5.1 Гц, Ш), 4.13 (ddd, J= 16.1, 11.5, 5.1 Гц, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 7.1 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 7.52 (т, 2Н). Пример 127
(ЗК,5Ю-7-{2-(4-Фторфенил)-4-[(8)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-метилсульфанилфенил)этилкарбамоил]-5-изопропилимидазол-1-ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/я/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 604 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, метанол -Б4) 8 млн1 1.25 (dd, J = 6.8, 4.9 Гц, ЗН), 1.36 (dd, J= 7.1, 2.7 Гц, ЗН), 1.41 (m, 1Н), 1.51 (m, 1Н), 1.62 (m, 1Н), 1.74 (m, 1Н), 2.16 (ddd,y= 15.1, 7.5, 1.6 Гц, 1Н), 2.22 (ddd, J= 15.2, 5.4,2.1 Гц, 1Н), 2.35 (d,J= 2.9 Гц, ЗН), 3.29 (т, частично скрыт, Ш), 3.52 (dd, J= 11.1, 5.5 Гц, 0.66Н), 3.60 (dd, J = 11.5, 4.2 Гц, 0.33Н), 3.68 (dd, частично скрыт, J= 11.2, 6.6 Гц, 0.66Н), 3.65 (т, скрыт, Ш), 3.77 (dd, J = 11.5, 5.9 Гц, 0.33Н), 3.87-4.01 (m, 2Н), 4.07-4.21 (m, 2Н), 4.91 (d, J= 3.7 Гц, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 7.19 (ш, 2Н), 7.28 (m, 2Н), 7.55 (m, 2Н).
Пример 128
(ЗК.5Ю-7-Г2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-((8)-2-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
142
,N-
0'Na+
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для PF-02309081-02, начиная с 1-[2-((4К,6К)-6-/яре/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 526 [М+Н]+; ХЯ ЯМР (400 МГц, метанол^) 6 млн1 1.22 (d, J= 6.8 Гц, ЗН), 1.361.44 (ш, 7Н), 1.51 (dt, J = 13.9, 8.1 Гц, 1Н), 1.61 (m, Ш), 1.72 (т, 1Н), 2.16 (dd, J = 14.9, 7.3 Гц, Ш), 2.22 (dd, J= 15.1, 5.4 Гц, Ш), 2.95 (sextet, J= 7.1 Гц, 1Н), 3.28-3.50 (т, ЗН), 3.65 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.97 (dd, J= 10.9, 5.3 Гц, 1Н), 4.12 (ddd, J= 14.8, 11.1, 5.1 Гц, Ш), 7.06-7.25 (т, 7Н), 7.50 (т, 2Н), 7.63 (t, J = 6.0 Гц, частично обмениваемый амидный Н).
Пример 129
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/и/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 513 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H32FiN4Nai05/l,6 Н20: С 57,56; Н 6,30; N 9,94. Обнаружено: С 57,49; Н 6,00; N 9,84.
0'Na+
143
Пример 130
ГЗК.5Ю-7-12-(4-ФторсЬенилУ5-изопроп:ил-4-Г2-(4-сульфамоилфенил)этилкарбамоил]имидазол-1-ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/я/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI)+ m/z 591 [М+Н]+; !Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 6 млн1 1.40 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.40 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.41 (т, частично скрыт, Ш), 1.51 (dt, J= 13.8, 8.1 Гц, 1Н), 1.62 (ш, Ш), 1.74 (m, 1Н), 2.16 (dd, J= 15.0, 7.3 Гц, 1Н), 2.22 (dd, J= 15.0, 5.4 Гц, 1Н), 2.88 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 3.36 (септет, J= 7.1 Гц, 1Н), 3.51 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 3.66 (m, Ш), 3.91 (т, 1Н), 3.98 (кажущийся dd, J = 10.9, 5.0 Гц, Ш), 4.13 (кажущийся ddd, J = 15.1, 11.2, 5.1 Гц, 1Н), 7.17 (кажущийся t, J = 8.7 Гц, 2Н), 7.34 (d,J= 8.3 Гц, 2Н), 7.53 (т, 2Н), 7.74 (кажущийся d, J = 8.3 Гц, 2Н).
Пример 131
(ЗК,5Ю-7-[4-((Ю-1-Карбамоил-2-фенилэтилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
NH2
ONa+
ONa+
144
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/и/?ет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 555 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C29H34FiN4Nai06/2,8 Н20: С 55,55; Н 6,37; N 8,94. Обнаружено: С 55,20; Н 6,29; N 8,77.
Пример 132
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил)имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-ти/?е/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 513 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H32FiN4NaiO5/l,0 Н20: С 58,69; Н 6,20; N 10,14. Обнаружено: С 58,46; Н 6,28; N 10,00.
Пример 133
(ЗК.5Ю-7-|2-(4-Фторфенил)-4-[2-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-5-изопропилимидазол-1-ил)-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/и/?е/я-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4
ONa+
145
ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 530 [M+H]+; анализ: рассчитано для C28H32F2N3NaiO5/0,95 Н20: С 59,14; Н 6,01; N 7,39. Обнаружено: С 58,97; Н 5,90; N 7,30. Пример 134
(ЗК,5Ю-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(1-метил-3-фенилпропилкарбамоил)имидазол-1-ил!-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-/и/?ею-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 540 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C30H37FiN3NaiO5/l,85 Н20: С 60,56; Н 6,90; N 7,06. Обнаружено: С 60,43; Н 6,97; N 7,00.
Пример 135
(ЗК.5Ю-7-[4-((8)-1-Бензил-2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6Я)-6-трет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 542 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-!^) 6 млн"1 1.32 (d,J= 7.1 Гц, ЗН), 1.38 (d,
0"Na+
ONa+
146
J= 7.1 Гц, ЗН), 1.40 (m, частично скрыт, Ш), 1.51 (dt, J= 13.9, 8.2 Гц, 1Н), 1.61 (m, 1Н), 1.72 (m, 1Н), 2.16 (dd, J= 15.1,7.3 Гц, Ш), 2.22 (dd,y= 15.1,5.1 Гц, 1Н), 2.78 (dd, J = 13.7, 7.6 Гц, 1Н), 2.88 (dd, J = 13.4, 6.8 Гц, 1Н), 3.33 (септет, J = 7.1 Гц, Ш), 3.51 (d, J = 4.9 Гц, 2Н), 3.65 (m, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.98 (dd, J= 10.7, 5.4 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J= 11.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.17 (т, Ш), 7.10 (т, Ш), 7.19 (т, 6Н), 7.56 (т, 2Н). Пример 136
(ЗК.5Ю-7-(2-(4-Фтор6енилУ5-изопроп:ил-4-Г2-(3-метоксифенил)этилкарбамоил1 имидазол-1 -ил i -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 118, начиная с 1 -[2-((4К,6К)-6-т/?е/и-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил [ 1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. MS (APCI) m/z 542 [М+Н]+; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-!^) 5 млн'1 1.39 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.39 (d, J= 7.1 Гц, ЗН), 1.40 (ш, частично скрыт, 1Н), 1.51 (dt, J= 14.0, 8.2 Гц, 1Н), 1.61 (m, 1Н), 1.73 (m, Ш), 2.15 (dd, J= 15.1, 7.8, Ш), 2.22 (dd, J= 15.1, 5.1, 1H), 2.75 (t, кажущийся, J = 7.6 Гц, 2H), 3.35 (септет, J= 7.1 Гц, 1H), 3.46 (dd, J= 8.1, 6.8 Гц, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 11.0, 5.4 Гц, 1H), 4.12 (ddd, J= 14.6, 11.0, 4.9 Гц, 1H), 6.65 (ddd, J= 8.3, 2.7, 1.0 Гц, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.51 (m, 2H).
Пример 137
Натриевая соль (ЗК.5Ю-7-[4-бензилоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноата
147
Стадия А
mpem-Бутиловый эфир (4R.6R )-(6- (2-[4-бензилоксикарбониламино-2-(4-фторфенилУ5-изопропилимидазол-1-ил1этил1-2.2-диметил[1,31диоксан-4-ил')уксусной кислоты
К раствору (4К,6К)-1-[2-(6-тире/и-бутоксикарбонилметил-2,2-
диметил[1,3]диоксан-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (5,0 г; 9,9 ммоль) (Пример 2) в 125 мл толуола добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (2,4 мл; 3,0 г; И ммоль), затем триэтиламин (2,2 мл; 1,6 г; 7,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензиловый спирт (1,5 мл; 1,6 г; 15 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь упаривали с получением коричневого масла, которое очищали флэш-хроматографией (силикагель, 60%-ный этилацетат в гексане, градиентное элюирование) с получением 0,78 г (32% хр.) нужного продукта в виде липкого твердого вещества желтовато-коричневой окраски: MS (АРСГ) m/z 610; !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-fife) б 8.60, 7.10-7.70, 5.05, 3.75-4.10,2.90, 2.10-2.30,0.95-1.70.
Стадия Б
Бензиловый_эфир_(4R. 6Ю- (2-(4-фторфенил)-1 - f 2-(4-гидрокси-6-
оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил -1 Н-имид азол-4-ил} карбаминовой кислоты
К раствору /яре/и-бутилового эфира (411,6К)-(6-{2-[4-бензилоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -2,2-диметил [ 1,3] диоксан-4-ил)уксусной кислоты (0,49 г; 0,80 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты (7,5 г; 65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли 200 мл дихлорметана и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Добавляли твердый бикарбонат натрия до рН = 9. Органический слой отделяли, сушили (сульфат натрия), фильтровали, и фильтрат затем упаривали, что позволило получить пенообразное
148
твердое вещество светло-желтой окраски. В результате очистки флэш-хроматографией (силикагель, 95%-ный этилацетат в метаноле) получали 269 мг (68%) нужного продукта в виде пенообразного твердого вещества светло-желтой окраски: т.пл. 86-90°С; MS (APCI+) m/z 496. Стадия В
Натриевая соль (ЗК.5Ю-7-[4-бенз:нлоксикарбониламино-2-(4-фтор(Ьенил)-5-изопропилимид азол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноата
К раствору бензилового эфира (4К,6К)-{2-(4-фторфенил)-1-[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-ил} -карбаминовой кислоты (0,24 г; 0,47 ммоль) в 6 мл метанола добавляли 0,51 мл 1,028 н. водного раствора NaOH (0,02 г; 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривали в вакууме с получением желтого масла, которое растирали в 50 мл безводного диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь филыгровали, чтобы собрать твердое вещество, которое промывали безводным диэтиловым эфиром и затем сушили с получением 198 мг (78%) нужного продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета: MS (АРСГ) m/z 514; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-rf6) 8 8.65, 7.20-7.60, 5.05, 4.90, 3.80-4.10, 3.50-3.70,2.90,1.1-1.95.
Примеры 138-423 сведены в следующую Таблицу I (лактоны) и Таблицу II (соли). Данные ЯМР для каждого из соединений следующих Примеров соответствуют их молекулярной структуре.
ТАБЛИЦАI
№ примера
Лактон (IUPAC)
Лактон LC-MS (APCI) [M+Hf
138
Бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
480
139
(Пиридин-З-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
481
140
Бензилметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
494
141
2,3-Дихлорбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
550
149
142
3- Метоксибензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-
4- гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
510
143
(2'-Фторбифенил-3-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponnpaH-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
574,2
144
Бензилизопропиламид 2- (4-фторфенил)-1 - [2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропира.н-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
523
145
(б-Фенилпиридин-З-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTparaflponHpaH-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидг13ол-4-карбоновой кислоты
557
146
Бензилпропиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
522
147
(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-ими дазол-4-карбоновой кислоты
498
148
(3' -Гидроксиметилбифенил-3 -илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nw рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
586
149
З-Пиридин-З-ил-бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTpanwponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
557
150
(б-орто-Толилпиридин-З-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nm рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
571
151
[(S)-1 -(4-Бром-фенил)этил]амид: 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTp;irHflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имид?130л-4-карбоновой кислоты
572
152
[(R)-1 -(4-Бром-фенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponnpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
572
153
^)-1-"ора-Толил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTparnflporaipaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имида130л-4-карбоновой кислоты
508
154
((S)-1 -пара-Толил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-^poKCH-6-OKCOTeTparaflponnpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
150
155
[(R)-1 -(4-Метоксифенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксстетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
156
[(S)-1 -(4-Метоксифенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
157
[(R)-1 -(3 -Метоксифенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
158
[(S)-1 -(3-Метоксифенил)этил]амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
159
(2'-Метилбифенил-3-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
570
160
Метиловый эфир 3'-[({2-(4^TC^eHHn)-l-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил}амино)метил]бифенил-3-карбоновой кислоты
614
161
Метилпиридин-2-илметиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидроп]яран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
495
162
Метилпиридин-З-илметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
495
163
Метилпиридин-4-илметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
495
164
Этиловый эфир 3-{5-[({2-(4-фторфенил)-1-[2-
((2R,4R)-4-rnflpoKCH-6-oKCOTeTparaflponHpaH-2-
ил)этил]-5-изопропил-1Н-имид;130л-4-
карбонил} амино)метил] -пиридин-2-ил} бензойной
кислоты
629
165
(2' -Метоксибифенил-3 -илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rn^ рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислота
557
166
((S)-1 -Фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-oKCOTeTparaflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
151
167
((R)-1 -Фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-oKCOTeTpar^ponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
168
(2-Фенилпиридин-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
557
169
((8)-2-Гидрокси-1 -фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rnapoKCH-6-OKC0 тетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
510
170
MeTmi-((R)-1 -фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-i^poKcn-6-oKcoTeTpar^jponHpaH-2-ил)этал]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
171
(4-Хлорбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponnpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-ИМИД?130Л-4-карбоновой кислоты
528
172
(^)-2-Гидрокси-1 -фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponnpaH-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имида130л-4-карбоновой кислоты
510
173
(3 -Хлорбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparnflponHpaH-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
528
174
(2-Хлорбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
528
175
Метил-((8)-1 -фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTparHflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
176
(4R,6R)-6- {2-[4-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1 -карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил}-4-гидрокситетрагидропиран-2-он
506
177
2,4-Дифторбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
516
178
2-Хлор-6-метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
528
152
179
(1 -Метил-1 -фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имид?130Л-4-карбоновой кислоты
508
180
(4R,6R)-6- {2-[4-(3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
506
181
[2-(2-Фторфени л)пиридин-4-илметил] амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
575
182
3,4-Дифторбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
516
183
(2'-Метоксибифенил-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-nuj рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
586
184
2-Трифторметилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-nmpoKCH-6-oKcoTeTparnaponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имид?1зол-4-карбоновой кислоты
548
185
2-Фторбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
498
186
(2'-Метилбифенил-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-oKco тетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имид?130л-4-карбоновой кислоты
570
187
(5-Метилпиразин-2-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
496
188
(1 Н-Бензимидазол-2-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
520
189
Бензгидрилметиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
570
190
(4-Фторбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTparaflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
512
191
[6-(4-Метоксифенил)пиридин-3-илметил]амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гид рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
587
153
192
((Я)-2-Фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
193
[2-(4-Хлорфенил)-1 -гидроксиметил-этил]амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nm. рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
558
194
((S)-1 -Метил-3-фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHmpoKCH-6-OKCOT€!TparnflponHpaH-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
522
195
(Пиридин-2-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
481
196
(4-Трифторметилпиридин-2-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nm. рокси-б-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
549
197
(1 -Пиридин-3 -ил-этил )амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparriaponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
495
198
4-Метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
494
199
4-Хлорбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропира н-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
514
200
(Бифенил-2-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHApoKCH-6-OKCOTeTp:araflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
556
201
[2-(4-Метоксифенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
202
(2-Амино-2-фенилэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
509
203
(2' -Фторбифенил-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-oKCOTeTparaflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
574
204
(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-l-[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparaflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имид?130л-4-карбоновой кислоты
524
154
205
4-тре/и-Бутилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
536
206
3 -Карбамоилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрг1гидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
523
207
3 -Метансульфонилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетр?1Гидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
558
208
((8)-2-Фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
209
[6-(3-Ацетилфенил)пиридин-3-илметил]амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nmpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
599
210
2-Метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
494
211
(2-Гидроксибензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rnflpoKCH-6-OKCOTeTp?irHflponHpaH-2-ил )эти л ] - 5 -изопропил-1 Н-имид азо л-4-карбоновой кислоты
510
212
(2-Фторбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTp?irnflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
512
213
Метилнафталин-1 -илметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpгlгидpoпиpaн-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
544
214
2-Метоксибензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
510
215
[2-(3 -Фторфенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKcoTeTp?irHflponnpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
512
216
(18,28)-2-Гидрокси-1-метоксиметил-2-фенилэтил)амид 2-(4-фтор4"енил)-1 - [2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
554
155
217
4-Морфолин-4-илметил-бензила.мид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
579
218
(б-Метоксибифенил-З-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nmpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
586
219
(3,2' -Дифторбифенил-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((211,411)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил|-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
592
220
4-Бром-2-фторбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2Рх.,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
576
221
(3-Фтор-2'-метилбифенил-4-ил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
574
222
4-Трифтормети лбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
548
223
(3,4-Дихлорбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
562
224
[2-(3-Метоксифенил)этил]амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
225
(З-Фтор-3' -метокси-бифенил-4-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nm.poKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
604
226
2-Хлорбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
514
227
Метиловый эфир 4-[({2-(4-фтopфeнил)-l-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-и л)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил} амино)метил] бензойной кислоты
538
228
[(1S ,2 8)-2-Гидрокси-1 -гидроксиметил-2-(4-метилсульфанилфенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-oкcoтeтpaгидpoпиpaн-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
586
156
229
((S)-1 -Бензил-2-гидроксиэтил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидг130л-4-карбоновой кислоты
524
230
(2-Пиридин-3-ил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
495
231
(2,4-Дифторбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетр;1ГИдропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
530
232
З-Метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
494
233
3 -Метокси-4-метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетр;1гидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
234
Метил(4-метилбензил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
508
235
4-Диметилкарбамоилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имид?130л-4-карбоновой кислоты
551
236
З-Хлор-4-метилбензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
237
Метиловый эфир 4-[({2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1 -[2-((2Я,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбонил}амино)метил]бензойной кислоты
606
238
4-Пиридин-2-и л-бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
557
239
(2-Фенилпиридин-З -илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
557
240
(4К,6К)-6-{2-[2-(4-Фторфенил)-:5-изопропил-4-(2-фенилпирролидин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
520
157
241
(4-Метоксибензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-и л)этил ] - 5 -изопропил- 1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
524
242
(З-Фторбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4Й.)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
512
243
(3 -Метоксибензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
244
[(S)-1 -(3-Метоксифенил)этил]метиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nmpoKcn-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
538
245
4-Метоксибензиламид 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rnnpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
578
246
((R)-2-Гидрокси-1 -фенилэтил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2Я,4К)-4-гид рокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
524
247
2-Пиридин-2-ил-бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
557
248
Метиловый эфир 3-[({2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил} метиламино)метил] бензойной кислоты
552
249
Метил-(2-трифторметилбензил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4Й.)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имид!1зол-4-карбоновой кислоты
562
250
(3,4-Дифторбензил)метиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имид!!зол-4-карбоновой кислоты
530
251
Метиловый эфир 4-[({2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропи ран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил} метиламино)метил]бензойной кислоты
552
252
Метил((Я)-1 -/7ора-толил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имид!!зол-4-карбоновой кислоты
552
158
253
Циклогексилметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
486
254
Метиловый эфир 3-[({2-(4-фторфенил)-1-[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропи ран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил}метиламино)метил]бензойной кислоты
552
255
(4К,6К)-6-{2-[2-(4-Фторфенил)-;5-изопропил-4-(пиперидин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил] этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
458
256
(411,6К)-6-{2-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
534
257
(б-Трифторметилпиридин-З-илметил)амид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-mapoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил | -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
549
258
3-(4-Метилпиперидин-1 -илметил)бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-rafl]pOKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил | -5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
591
259
(4R,6R)-6- { 2- [2-(4-Фторфенил)-5 -изопропил-4-(3 -фенилпиперидин-1 -карбонил)имидазол-1 -ил]этил} -4-гидрокситетрагидропиран-2-он
534
260
З-Пиперидин-1 -илметил-бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTparB#ponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
577
261
Диметиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
418
262
N- {2-(4-Фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nmpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-ил} -2-фенилацетамид
480
263
Метиловый эфир 4-[({2-(4-фторфенил)-1-[2-(^^)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил} метиламино)метил]бе нзойной кислоты
552
264
Этиловый эфир 1-{2-(4-фторфенил)-1-[2-(^^)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбонил} -пиперидин-4-карбоновой кислоты
530
265
Циклопропилметиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-OKCOTeTpanmponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
444
159
266
(З-Изопропоксипропил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
490
267
Бутиламид 2-(4-фторфенил)-1 - [2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
446
268
((R)-1 -Циклогексил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCoTeTparHflpormpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
500
269
4-Фтop-N-{2-(4-фтopфeнил)-l-[2-((2R,4R)-4-гидpoкcи-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5 -изопропил-1Н-имидазо л-4-ил} бензамид
484
270
N- {2-(4-Фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-nwpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-и л)этил| - 5-изопропил-1Н-имидазол-4-ил} -4-метоксибензамид
496
271
N-{2-(4-Фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-rHflpoKcn-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил|-5-изопропил-1Н-имидазол-4-ил} бензамид
466
272
(2-Пиридин-4-ил-этил)амид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCoTeTparHflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имид?130л-4-карбоновой кислоты
495
273
[2-(4-Сульфамоил фенил)этил] амид 2-(4-фторфенил)-l-[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKC0TeTpanwponHpaH-2-ил)эти л] -5 -изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
573
274
(1-Метил-3-фенилпропил)амид 2-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-rHflpoKCH-6-OKCOTeTparnflponHpaH-2-ил)этил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
522
275
N- {2-(4-Фторфенил> 1 -[2-((2R,4R)-4-rHapoKcn-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил ] -5 -изопропил-1Н-имидазол-4-илметил}метансульфонамид
454
276
Этиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-raflpoKCH-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
418
ТАБЛИЦА II
Пример
Натриевая соль (ШРАС)
Масс-спектр (APCI) [M+Hf
277
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-фенилкарбамоилимидазол-1 -ил |-3,5-дигидроксигептаноат натрия
499
278
(ЗR,5R)-7-[4-(Бeнзилcyльфoнил)-2-(4-фтopфeнил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
518
160
279
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-(метилсульфонил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
442
280
(ЗК,5К)-7-[4-{[Бензил(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
512
281
(3R,5R)-7-[4- {[(2,3-Дихлорбензил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
566
282
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(3-метоксибензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
528
283
(3R,5R)-7- [4-( {[(2' -Фторбифени л-3 -ил)метил] амино} -карбонил)-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигадроксигептаноат натрия
592
284
(3R,5R)-7-[4-{[BeH3Rn(H3onponHn)aMHHo]Kap6oHHfl}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
540
285
ДО^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(6-фенилпиридин-3 -ил)метил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
286
(ЗR,5R)-7-[4-{[Бeнзил(пpoпил)aминo]кapбoнил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
540
287
^^)-7-[4-({[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-и л)метил] амино} карбонил)-2-(4 -фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
538
288
^да-7-{2-(4-Фторфенил)-4-[({[3'-
(гидроксиметил)бифенил-З-
ил] метил} амино)карбонил] -5-изопропил-1Н-
имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
604
289
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(3-пиридин-3-илбензил)амино] кар бонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
290
7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[(6-ор/ио-толилпиридин-3-илметил)карбамоил]имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
589
291
(3R,5R)-7-[4-({ [(1S)-1 -(4-Бромфенил)этил]амино} -карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
590
292
(3R,5R)-7-[4-( {[(1R)-1 -(4-Бромфенил)этил]амино} -карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
590
293
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({[(lR)-l-(4-метил фенил)этил] амино} карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
294
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({ [(1 S)-l -(4-метилфенил)этил] амино} карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
161
295
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-и:юпропил-4-({ [(1R)-1 -(4-метоксифенил)этил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
296
^^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-( {[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
297
^да-7-[2-(4-Фторфенил)-5-и:$опропил-4-( {[(1R)-1-(3 -метоксифенил)этил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
298
^^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(18)-1-(3 -метоксифени л)этил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
299
^^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(2'-метилбифенил-3 -ил)метил] амин о} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
588
300
3'-[({[ l-[(3R,5R)-6-Kap6oKCH-3,5-flHrHflpoKcnreKCHn]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-ил]карбонил}амино)метил]бифенил-3-карбоксилат динатрия
618
301
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-
{[метил(пиридин-2-илметил)амино]карбонил} -1Н-
имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
513
302
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-
{[метил(пиридин-3-илметил)амино]карбонил} -1Н-
имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
513
303
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-
{[метил(пиридин-4-илметил)амино]карбонил} -1Н-
имидазол-1 -ил)-3,5-дигидрокси]^ептаноат натрия
513
304
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({[4-(метоксикарбонил)бензил]амин о} карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидрокси]гептаноат натрия
556
305
(3R,5R)-7-[4-[({4-
[(Диметиламино)сульфонил]бензил}амино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
605
306
(3R,5R)-7-[4-[({3-
[(Диметиламино)сульфонил]бензил}амино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
605
307
(3R,5R)-7-[4-[({3-
[(Диметиламино)карбонил] бензил} амино)карбони л] -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
569
308
^да-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[3-(пиперидин-1 -илкарбонил)бенз ил] амино} карбонил )-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
609
309
(3R,5R)-7-[2-(4^TC^emm)-5-H3onpomui-4-({[3-(морфолин-4-и лкарбонил)бензил] амино} карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
611
162
310
(3R,5R)-7-[4- {[({6-[3-(Этоксикарбонил)фенил] -пиридин-3-ил} метил )амино]карбонил} -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
647
311
^да-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(2'-метоксибифенил-3 -ил)метил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
604
312
ДО^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(18)-1-фенилпропил] амино} карбонил) • 1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
313
^да-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(Ж)-1-фенилпропил] амино} карбонил) -1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
314
ДО^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(2-фенилпиридин-4-ил)метил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
315
^^)-7-[2-(4-Фторфенил)-4-( {[(18)-2-гидрокси-1 -фенилэтил] амино} карбонил )-5-:нзопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигадроксигептаноат натрия
528
316
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-
({метил [(1R)-1 -фенилэтил] амино} карбонил)-1Н-
имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
317
(3R,5R)-7-[4-{[(4-Xnop6eH3roi)(MeTHii)aMHHo]-карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дипшроксигептаноат натрия
546
318
(3R,5R)-7- [2-(4-Фторфенил)-4-( {[(1 R)-2-nwpoKcn-1 -фенилэтил] амино} карбонил)-5- изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дипшроксигептаноат натрия
528
319
(3R,5R)-7-[4- {[(3-Хлорбензил)(метил)амино]-карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидрокси]гептаноат натрия
546
320
(3R,5R)-7-[4- {[(2-Хлорбензил)(метил)амино]-карбонил} -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидрокси]гептаноат натрия
546
321
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({метил [(1S)-1 -фенилэтил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидрокси)гептаноат натрия
526
322
(3R,5R)-7-[4-(3,4-flnriwpoxHHonHH-1 (2Н)-илкарбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
524
323
(3R,5R)-7-[4-{[(2,4-Дифторбенз ил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
534
324
(3R,5R)-7-[4-{[(2-Xjiop-6-
метилбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
546
325
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4- {[(1 -метил-1 -фенилэтил)амино] карбонил }-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
163
326
(ЗЯ,5К)-7-[4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-илкарбонил)-2-(4-фторфенил)-5~изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
524
327
(3R,5R)-7- {2-(4-Фторфенил)-4-[( {[2-(2-фторфенил)пиридин-4-ил ] метил;} амино)карбонил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил}-3,5-дигидроксигептаноат натрия
593
328
(ЗК,5К)-7-[4-{[(3,4-Дифторбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-Ш-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
534
329
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(2'-метоксибифенил-4-ил)метил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
604
330
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[2-(трифтормети л)бензил] амино } карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
566
331
(ЗК,5Ру)-7-[4-{[(2-Фторбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-им идазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
516
332
(ЗРч,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-( {[(2' -метилбифенил-4-ил)метил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
588
333
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-( {[(5-метилпиразин-2-ил)метил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
514
334
(3R,5R)-7-[4- {[(1 Н-Бензимидазол-2-илметил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
538
335
(3R,5R)-7-[4-
{[(Дифенилметил)(метил)амино]карбонил} -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
588
336
(3R,5R)-7-[4-{[(4-
Фторбензил)(метил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
530
337
^^)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[({[6-(4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] метил} амино)карбонил] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
605
338
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-{[(пиридин-2-илметил)амино] карбонил} -1Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
499
339
^^)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[({[4-(трифторметил)пиридин-2-
ил]метил} амино)карбонил]-1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
567
340
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(1-пиридин-3-илэтил)амино]карбонил } -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат на:грия
513
164
341
(ЗК,5К)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-и:юпропил-4- {[(4-метилбензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
512
342
(ЗК,5К)-7-[4-{[(4-Хлорбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
532
343
(3R,5R)-7- [4- {[(Бифенил-2-илметил)амино]карбонил} -2-(4-фторфенил)-5-изопропил- Ш-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
574
344
(3R,5R)-7-[4-({ [(2R)-2-AMHHO-2-фенилэтил] амино} карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
527
345
^^)-7-[4-({[(2'-Фторбифенил-4-ил)метил] амино} карбонил)-2-(4 -фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
615
346
(3R,5R)-7-[4- {[(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)амино]-карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
347
(3R,5R)-7-[4-{[(4-w/?e/w-
Бутилбензил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
554
348
(3R,5R)-7-[4-({[3-
(Аминокарбонил)бензил]амино}карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
541
349
^да-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[3-(метилсульфонил)бензил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
576
350
(ЗR,5R)-7-[4-R({[6-(3-Aцeтилфeнил)пиpидин-3-ил]метил}амино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
617
351
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(2-метил бензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
512
352
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-4- {[(2-гидроксибензил)-(метил)амино] карбонил} -5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
528
353
(3R,5R)-7-[4-{[(2-
Фторбензил)(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
530
354
(ЗК,5К)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[метил(1-нафтилметил)амино] карбонил} •• 1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
562
165
355
(ЗК,5Я)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(2-метоксибензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия:
528
356
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[3-(метоксикарбонил)бензил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигадроксигептаноат натрия
556
357
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[4-(морфолин-4-илметил)бензил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
597
358
(ЗК,5К)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[(6-метоксибифенил-3-ил)метил] амнно} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
604
359
(311,5К)-7-[4-({[(2\3-Дифторбифенил-4-ил)метил] амино} карбонил)-2-(4 -фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
610
360
(3R,5R)-7-[4-{[(4-BpoM-2-
фторбензил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
594
361
^^)-7-[4-({[(3-Фтор-2'-метилбифенил-4-ил)метил]амино}карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
606
362
ДО^)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-( {[4-(трифторметил)бензил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
566
363
(3R,5R)-7-[4-{[(3,4-
Дихлорбензил)(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
580
364
(ЗR,5R)-7-{2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[({4-[(метилсульфонил)амино]бензил}амино)карбонил]-1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
591
365
^^)-7-[4-({[(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-ил)метил]амино}карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
622
366
(3R,5R)-7-[4- {[(2-Хлорбензил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
532
367
(3R,5R)-7-[4-[(BeH3HnaMHHo)Kap6oHHii]-2-(3,4-дифторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
516
368
4-[( {[ 1 - [(3R,5 R)-6-Kap6oKCH-3,5 -дигидроксигексил] -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-ил] карбонил} амино)метил] бенз оат натрия
542
369
^^)-7-[2-(3,4-Дифторфенил)-5-изопропил-4-({[4-(метоксикарбонил)бензил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
574
166
370
(ЗК,5К)-7-(2-(3,4-Дифторфенил)-5-изопропил-4- {[(4-метоксибензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
546
371
(3R,5R)-7-[4-{[(2,4-
Дифторбензил)(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил- 1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
548
372
ДО^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(3-метилбензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
512
373
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4- {[(4-метоксибензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
528
374
ДО^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(3-метокси-4-метилбензил)амино]карбонил}-1Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
375
(3R,5R)-7-(2-(4^K^eHHfl)-5-H3onponan-4- {[метил(4-метилбензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
526
376
(3R,5R)-7-[4-[({4-
[(Диметиламино)карбонил] бензил} амино)карбонил] -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
569
377
(3R, 5R)-7- [4- {[(3 -Хлор-4-метилбензил)амино] -карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
546
378
(3R,5R)-7-{4-[(BeH3MaMHHo)Kap6oHHn]-2-[4^Top-3-(трифторметил)фенил]-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил}-3,5-дигидроксигептаноат натрия
566
379
(ЗR,5R)-7-[2-[4-Фтop-3-(тpифтopмeтил)фeнил]-5-изопропил-4-( {[4-
(метоксикарбонил)бензил] амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
624
380
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4- {[(4-пиридин-2-илбензил)амино]карбонил}-1Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
381
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({[(2-фенилпиридин-3-ил)метил]амино}карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
382
(ЗR,5R)-7-{2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[(2-фенилпирролидин-1 -ил)карбонил] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
538
383
(ЗR,5R)-7-[4-[(Бeнзилaминo)кapбoнил]-5-изoпpoпил-2-(4-метоксифенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
510
384
(3^5К)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(4-метоксибензил)(метил)амино]карбонил} -1Н-имидазол-1-ил)-3,5-дигидрокси]гептаноат натрия
542
167
385
(3R,5R)-7-[4-{[(3-
Фторбензил)(метил)амино]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
530
386
ДО^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[(3-метоксибензил)(метил)амино] ка рбонил} -1Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигадроксигептаноат натрия
542
387
(ЗR,5R)-7-{2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[(метиламино)карбонил] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
422
388
^да-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4- {[[(1S)-1-(3-метоксифенил)этил](метил)амино]карбонил} -1Н-имидазол-1-ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
556
389
(ЗR,5R)-7-(2-[4-Фтop-3-(тpифтopмeтил)фeнил]-5-изопропил-4- {[(4-метоксибензил)амино]карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
596
390
^да-7-(2-(4-Фторфенил)-4- {[[(1 R)-2-mnpoKCH-1 -фенилэтил] (метил)амино]карбонил} -5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
542
391
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4- {[(2-пиридин-2-илбензил)амино] карбонил} -1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
575
392
(ЗR,5R)-7-[4-[(Бeнзилaминo)кapбoнил]-2-(2,4-дифторфенил)-5 -изопропил-1Н- имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
516
393
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-{[[3-(метоксикарбонил)бензил](метил)амино]карбонил}-1 Н-имидазол-1-ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
570
394
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({мeтил[2-(трифторметил)бензил]амино} карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
580
395
(ЗR,5R)-7-[4-{[(3,4-Дифтopбeнзил)(мeтил)aминo]-карбонил } -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
548
396
(ЗR,5R)-7-(2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-{[[4-(метоксикарбонил)бензил](метил)амино]карбонил}-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
570
397
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-({метил[(^)-1-(4-метилфенил)этил]амино}карбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
540
398
(3R,5R)-7-[4- {[(Циклогексилметил)амино]карбонил} -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
504
399
3- {[ {[ 1 -[(ЗR,5R)-6-Kapбoкcи-3,5-дигидpoкcигeкcил]-2-
(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-4-
ил ] карбонил} (метил)амино] метил} бензоат натрия
556
400
(ЗR,5R)-7-[2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-(пиперидин-1 -илкарбонил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
476
168
401
(ЗК,5К)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-н[зопропил-4-[(4-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
552
402
(ЗК,5К)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[({[6-(трифторметил)пиридин-З -
ил]метил}амино)карбонил]-1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
567
403
(ЗК,5К)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[({3-[(4-метилпиперидин-1 -
ил)метил]бензил} амино)карбонил]-1 Н-имидазол-1 -ил}-3,5-дигидроксигептаноат натрия
609
404
(ЗРл.,511)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4- {[(4-метокси-3-метилбензил)амино]карбонил}-1Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигадроксигептаноат натрия
542
405
(ЗК,5Рч.)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[(3-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
552
406
(ЗК,511)-7-[2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-({[3-(пиперидин-1 -илметил)бензил] EIMHHO } карбонил)-1Н-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
595
407
(ЗК,5К)-7-[4-[(Диметиламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
436
408
(311,511)-7-{2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-[(фенилацетил)амино] -1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептаноат натрия
498
409
4- {[ {[ 1 - [(3R,5R)-6-Kap6oKcn-3,5 -дигидроксигексил] -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н -имидазол-4-ил]карбонил} (метил )амино] метил} бензоат натрия
556
410
(3R,5R)-7-[4- {[4-(Этоксикарбонил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
548
411
(3R,5R)-7-[4- {[(Циклопропилметил)амино] карбонил} -2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
462
412
^^)-7-(2-(4-Фторфенил)-4-{[(3-изопропоксипропил)амино] карбонил} -5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил)-3,5-дигидроксигептаноат натрия
508
413
(3R,5R)-7-[4-[(ByTMaMHHo)Kap6oH^]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
464
414
(3R,5R)-7-[4-({ [(1R)-1 -Циклогексилэтил]амино} -карбонил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
518
415
^^)-7-[4-[(4-Фторбензоил)амино]-2-(4-фторфени л)-5 -изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептаноат натрия
502
416
(ЗR,5R)-7-{2-(4-Фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-[(4-метоксибензоил)амино]-1 Н-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептаноат натрия
514
169
417
(ЗК,5Рч)-7-[4-(Бензоиламино)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
484
418
(ЗК,5К)-7-[4-{[(4-Хлорбензоил)амино]метил}-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1Н-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
532
419
(ЗК,5К)-7-[4-[(Бензоиламино)метил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-1 Н-имидазол-1 -ил ]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
498
420
(ЗК,5Рч.)-7-(2-(4-Фторфенил)-5-изопропил-4-
{[(метилсульфонил)амино] мети л} -1 Н-имидазол-1 -ил)-
3,5-дигидроксигептаноат натрия
472
421
(311,511)-7-[2-(4-Фторфенил)-4-( {[(4-фторфенил)ацетил] амино} метил)-5 -изопропил-1Н-имидазо л-1 -ил] -3,5 - дигидроксигептаноат натрия
530
422
7-[4-Этилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-
изопропилимидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат
натрия
436
423
7-[4-(4-Хлорбензоиламино)-2-(4-фторфенил)-5-изопропилимидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептаноат натрия
518
Пример 424
(ЗК,5Ю-7-[4-Бензилкарбамоил-2-(4-фторфенилУ5-изопропилимидазол-1-ил]-3.5-дигидроксигептаноат натрия Стадия А
Бензиловый эфир (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты З-Горлую круглодонную колбу емкостью 5 л оснащали механической мешалкой, датчиком температуры J-KEM и держателем с отверстием для впуска N2, соединенным с барботером. В круглодонную колбу загружали гидрохлорид бензилового эфира глицина (505,2 г; 2,51 моль; 1,0 экв.) и CH2CI2 (3,0 л). Мутную белую реакционную смесь обрабатывали бензофенонимином (471,1 г; 97%; 2,6 моль; 1,00 экв.) и наблюдали повышение температуры (+ 4,5°С). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, и ТСХ (50%-ный этилацетат/гептан) показала следы исходного вещества. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество бензофенонимина (25,0 г; 0,14 моль), и смесь перемешивали в течение 15 ч при 20°С. Завершение реакции подтверждали, используя ТСХ. Смесь фильтровали через короткую набивку целита для удаления хлорида аммония, и остаток на фильтре промывали CH2CI2 (1,5 л). Фильтраты концентрировали в вакууме с получением твердого белого вещества, которое сушили в вакууме с получением нужного неочищенного продукта: 878,7 г (106%); 'Н-ЯМР
170
(DMSO-d6): 7.53-7.25 (m, 13H), 7.12 (dd, 2H), 5.10 (s, 2H) и 4.17 (s, 2H). Чистота no данным ВЭЖХ: > 95%. Стадия Б
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино-4-метил-3-оксопентановой кислоты З-Горлую круглодонную колбу емкостью 3 л оснащали стержнем для перемешивания на магнитной мешалке, датчиком температуры J-KEM, капельной воронкой и держателем с отверстием для впуска N2, соединенным с барботером. В колбу загружали /яре/и-бутилат калия (112,0 г; 998 ммоль; 1,53 экв.) и THF (750 мл). Суспензию белого цвета охлаждали до -70 °С и обрабатывали бензиловым эфиром (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (215,0 г; 658 ммоль; 1,00 экв.) в виде раствора в THF (700 мл). Оранжевый раствор перемешивали в течение 30 мин при -70°С и затем переносили через канюлю в раствор изобутирилхлорида (100,0 мл; 101 г; 947 ммоль; 1,45 экв.) в THF (200 мл) при -70°С. Скорость добавления была такой, чтобы температура реакции не повышалась выше -50°С. После завершении добавления реакционную смесь выдерживали при -50°С в течение 1 ч и затем нагревали до -30°С. При этой температуре реакцию гасили с использованием 3 М НС1 (670 мл; 2,0 моль; 3,1 экв.). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который перерастворяли в воде (400 мл). Бензофеноновый побочный продукт удаляли экстракцией диэтиловым эфиром (2 х 400 мл), и водный слой концентрировали в вакууме с получением светло-желтого остатка, который дважды концентрировали на роторном испарителе из метанола (2 х 500 мл) для азеотропной отгонки воды. Полученный остаток затем перерастворяли в обезвоженном метаноле (500 мл) и хлорид калия (КС1; -82,0 г) удаляли вакуум-филырацией. Фильтрат светло-желтого цвета концентрировали в вакууме с получением светло-желтого остатка (16; 143,1 г; 81%). 'Н-ЯМР (DMSO-do): 9.08 (s, ЗН, NH3C1), 7.41-7.31 (m, 5Н), 5.48 (s, Ш), 5.26 (s, 2H), 3.05 (септ, 1H), 1.08 (d, ЗН, CH3) и 0.90 (d, ЗН, CH ,). Чистота по данным ВЭЖХ: 88,2%. MS: (M-HC1) = 235. Этот неочищенный остаток 16 может быть перекристаллизован из смеси 1:1 (отношение масс/масс.) неочищенного 16 с водой с получением 16 с чистотой > 99% (по данным ВЭЖХ). Стадия В
Бензиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
171
4-Горлую круглодонную колбу емкостью 5 л оснащали датчиком температуры J-KEM и механической мешалкой. В колбу загружали гидрохлорид бензилового эфира 2-амино-4-метил-3-оксопентановой кислоты (427,8 г; чистота 99,6% по данным ВЭЖХ; 1,57 моль) и CH2CI2 (1,0 л). Полученный раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором карбоната калия (546 г; 3,95 моль; 2,51 экв.) в деионизованной воде (1,5 л) с получением реакционной смеси кремового цвета. В процессе добавления карбоната калия температуру в сосуде поддерживали ниже 5°С. Затем смесь обрабатывали раствором 4-фторбензоилхлорида (209 мл; 276 г; 1,74 моль; 1,11 экв.) в CH2CI2 (500 мл) при 0°С с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в сосуде ниже 5°С. ТСХ (50% этилацетат/50% гексаны) показала завершение реакции через 20 мин, и с использованием фазовой отсечки получали нижний органический слой желтого цвета, содержащий продукт. Водный слой экстрагировали CH2CI2 (1 х 750 мл) и отбрасывали. Объединенные органические слои промывали 0,2 М НС1 (1 х 90 мл), промывали водой (1 х 2 л, деионизованная), сушили над MgSO'4 и фильтровали. Фильтрат желтого цвета концентрировали в вакууме с получением твердого светло-желтого вещества (583,5 г; 104%), которое перекристаллизовывали в находящейся при температуре дефлегмации смеси МТВЕ (1 л) и гептана (2,5 л) с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией и промывали гептаном (2 х 0,5 л). Это вещество сушили в вакууме (35°С) в течение 12 ч с получением нужного продукта в виде не совсем белого твердого вещества: 504,0 г; (90%); 'Н-ЯМР (CDCI3): 7.86 (m, 2Н), 7.41-7.10 (m, 7Н), 5.59 (d, Ш), 5.27 (dd, 2Н), 3.05 (т, 1Н), 1.21 (d, ЗН) и 1.19 (d, ЗН); 19Р-ЯМР (CDCb): -107.54; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 358 [М+Н]+.
Стадия Г
N-( 1 -Бензилкарбамоил-3-метил-2-оксобутил)-4-фторбензамид 4-Горлую круглодонную колбу емкостью 3 л оснащали датчиком температуры J-КЕМ, магнитной мешалкой, холодильником, присоединенным к барботеру через держатель с отверстием для впуска N2, и капельной воронкой. В колбу загружали бензиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (200,0 г; 0,56 моль; 1,00 экв.) и NMP (850 мл). Полученный раствор нагревали до 160°С и обрабатывали одной порцией чистого бензиламина (65,0 мл; 31,48 г; 0,29 моль; 1,05 экв.). Реакционную смесь выдерживали при 160°С в течение 3 ч, ТСХ и ВЭЖХ (50:50 этилацетат/гексаны) показали присутствие нужного продукта и очень незначительного количества исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 75°С и вакуумной дистилляцией удаляли NMP (-600 мл). Концентрированную реакционную смесь
172
выливали порциями в холодный рассол (1,5 л; приблизительно 1:2 в смеси лед/вода) и разбавляли этилацетатом (1 л). Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 500 мл). Объединенный этилацетатный фильтрат концентрировали в вакууме с получением бежевого твердого вещества (-284 г). ]Н-ЯМР показала, что NMP все еще присутствует в твердом остатке. Твердый остаток перерастворяли в этилацетате (1,5 л) и промывали разбавленным в 2 раза насыщенным рассолом (2 х 2 л; 1 л насыщенного соляного раствора). Органический слой собирали и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества (-254 г). С использованием 'Н-ЯМР было обнаружено очень незначительное количество NMP в неочищенном твердом веществе. Используя механическую мешалку, неочищенное твердое вещество (-254 г) перекристаллизовывали с абсолютным ЕЮН (700 мл) и деионизованной воде (700 мл) с получением не совсем белого твердого вещества. Не совсем белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили на воздухе в вытяжном шкафу в течение 15 ч. Твердое вещество не совсем белого цвета (-400 г; влажное) ресуспендировали в растворе абсолютного этанола (600 мл) и деионизованной воде (600 мл), собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 75°С (16 ч) с получением нужного продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета: (112,3 г; 56%-ный выход, чистота 90% по данным ВЭЖХ); 'Н-ЯМР (CDC13): 7.83 (m, 2Н), 7.78, (d, Ш), 7.41-7.10 (m, 6H), 5.33 (d, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H) и 1.10 (m, 6H); 19Р-ЯМР (CDCb): -106.95; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 357 [M+H]+.
Стадия Д
/ире/я-Бутиловый эфир [ (411,6Ю-б-(2-аминоэтил)-2.2-диметил[ 1.3] диоксан-4-ил] УКСУСНОЙ кислоты
В реактор из нержавеющей стали емкостью 5 галлонов (18,9 л) загружали 250 г Ra-Ni (никеля Ренея), /ирегя-бутиловый эфир ((4К,6Ру)-6-цианометил-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты (1,0 кг; 3,71 моль), толуол (6 л), метанол (675 мл) и 6,5 М смесь №Ь/МеОН (800 мл). Реактор герметично закрывали, тестировали давлением до 3,5 бар (350 кПа) с использованием N2 и продували N2 3 раза при 3,5 бар (350 кПа). Реактор три раза продували Нг до 3,5 бар (350 кПа) без какого-либо перемешивания. После того, как давление в реакторе повышали до 3,5 бар (350 кПа), используя Н2, реакционную смесь перемешивали в течение 2-6 ч и наблюдали незначительное повышение температуры от 30 до 40°С. Перемешивание продолжали до тех пор, пока не прекращалось поглощение Н2, затем реакционную смесь
173
перемешивали при 30-40°С в течение еще 30 мин. Смесь охлаждали до 20-25°С, источник Н2 и мешалку выключали, и Н2 выпускали из реактора. Включали мешалку, и реактор из нержавеющей стали продували N2 3 раза до 3,5 бар (350 кПа). Использованный Ni-катализатор отфильтровывали под слоем азота, и реактор из нержавеющей стали и слой использованного катализатора промывали толуолом (250 мл). Объединенные фильтраты концентрировали до объема приблизительно 500 мл при максимальной температуре 55°С под вакуумом [Примечание: вакуум ликвидировали азотом]. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и перемешивали в течение 10 минут в атмосфере азота. Перемешивание прекращали, и фазы разделяли. Нижний водный слой отбрасывали, а органический слой концентрировали с получением нужного продукта в виде желтого масла (1,054 кг; 104%, -7% остаточного толуола); ?Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): 4.23-4.19 (m, Ш), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.1 Гц, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.89 (s, 9H); масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 273 [M+H]+. Стадия E
Бензиламид 2-(4-фторфенил> 1 - [2-((2К.4Ю-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил] -5-изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 2 л, оборудованную механической мешалкой, установкой J-KEM/колбонагреватель и ловушкой Дина-Старка (с холодильником) загружали смесь Лг-(1-(5ензилкарбамоил-3-метил-2-оксобутил)-4-фторбензамида (123,0 г; 345,1 ммоль), бензойной кислоты (63,0 г; 517,5 ммоль; 1,5 экв.) и гептана (700 мл). Эту взвесь обрабатывали /яре/и-бутиловым эфиром [(4R,6R)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты (119,4 г; 414,0 ммоль; 1,2 экв.). Реактор продували азотом, затем нагревали до кипения с обратным холодильником (приблизительно 99°С) в течение 14 ч для того, чтобы азеотропно удалить воду, образовавшуюся в ходе реакции. Через 14 ч по данным ТСХ (1:1 гептан :этилацетат) оставалось небольшое количество исходного вещества. В реактор добавляли небольшую порцию TBIA (5,0 г; 18,0 ммоль; 0,06 экв.), и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение еще 2 ч, на этот момент времени ТСХ более не показывала оставшийся исходное вещество. Реактор охлаждали до 30°С, содержимое полностью растворяли с использованием этилацетата (600 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 400 мл), промывали 10%-ным водным хлоридом натрия, затем концентрировали в вакууме с получением
174
400,1 г очень густого маслянистого твердого вещества оранжевого цвета. Это твердое вещество переносили в МеОН (600 мл), одновременно нагревая до 40°С (трудно растворимое). В раствор загружали предварительно перемешанный раствор концентрированной НС1 (136 г) в воде (400 мл), и оставшийся раствор снова нагревали до 40°С и выдерживали при этой температура в течение более 2 ч. Стенки реактора обмывали МеОН (20 мл) и спустя еще 1 ч ТСХ показала присутствие главным образом /ире/и-бутилового эфира диола. В реакционн)то смесь добавляли МТВЕ (500 мл), затем путем медленно добавляли (-10 мин) предварительно перемешанный раствор NaOH (ПО г) в воде (200 мл). Значение рН смеси в этот момент составляло 13,0; температура сосуда поднималась почти до 50°С. Реакционную смесь перемешивали и медленно охлаждали до 23°С в течение 2 ч, после чего ТСХ (6:1 этилацетаттептан) показала, что весь wpew-бутиловый эфир был израсходован (оставалось только вещество на стартовой линии). Смесь еще разбавляли МТВЕ (1 л) и водой (500 мл), и фазу отделяли. Нижний содержащий продукт водный слой еще раз экстрагировали МТВЕ (500 мл) и отставляли. Объединенные МТВЕ-слои интенсивно промывали 5%-ным раствором NaOH (200 мл), затем отбрасывали. Объединенные водные экстракты объединяли и отгоняли до приблизительно 1/2 объема на роторном испарителе, используя полный вакуум при 70°С (ОСТОРОЖНО! Возможно сильное бурление; для этого концентрирования используйте большую круглодонную колбу и гаситель бурления). Смесь затем перемешивали при 23°С и обрабатывали 6 н. НС1 (200 мл; добавляли в течение 1 мин), в этот момент смесь становилась мутной. Значение рН этой суспензии составляло 7,0 (рН измеряли с помощью рН-метра). В эту смесь добавляли этилацетат (800 мл), и смесь интенсивно перемешивали. Затем смесь обрабатывали 6 н. НС1 до тех пор, пока рН водного слоя (разделение фаз; нижний слой) не становился равным 5,5. В целом для достижения этого значения рН дополнительно добавляли 75 мл 6 н. НС1. Слои разделяли, и верхний органический слой отставляли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл) и затем отбрасывали. Объединенные органические слои промывали водой и затем концентрировали в вакууме с получением 175 г оранжевого масла, которое слегка вспенивалось под вакуумом. В эту смесь добавляли 1%-ную НС1 (1 мл) и толуол (900 мл), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 2,5 ч [Примечание: растворение было неполным, пока не достигали температуры, близкой к температуре дефлегмации]. ТСХ ясно показала превращение в лактон. Реакционную
175
смесь охлаждали до 30°С, и на роторном испарителе удаляли толуол с получением 171 г коричневого масла, которое отвердевало в условиях вакуума в течение 2 ч. Это твердое вещество переносили в дихлорметан (60 мл), и раствор наносили на колонку с 900 г силикагеля, которую предварительно набивали в смеси 4:1 этилацетат/гептан. Раствор 4:1 этилацетат/гептан (4 л) первоначально элюировал примесь пурпурного цвета с высоким значением Rf (0,8), с последующим элюированием только лактона, линейно переходя в итоге к чистому этилацетату в течение следующих 12 л. Наносили дополнительное количество этилацетата (6 л) до тех пор, пока продукт не элюировался полностью по показаниям ТСХ (5:1 этилацетат/гептан). Фракции 3-6 (по 500 мл каждая), содержащие примесь пурпурной окраски, и фракции 10-22 объединяли и концентрировали с получением 103,5 г темно-серого масла, которое образовывало желтовато-коричневый пенистый остаток при высушивании под вакуумом. ЯМР этого остатка показал загрязнение бензойной кислотой, поэтому этот неочищенный продукт перерастворяли в этилацетате (500 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл) с последующей промывкой 100 мл воды. Органический растворитель концентрировали в вакууме с получением нужного продукта в виде бледного желтовато-коричневого пенистого аморфного твердого вещества (88,4 г; 53% за 4 объединенные стадии); 'Н-ЯМР (CDC13): 7.61 (m, 2Н), 7.347.22 (m, 7Н), 4.57 (m, 1Н), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.29 (p, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) и 1.43 (d, 6H); 19Р-ЯМР (CDC13): -113.66; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 480 [M+H]+. Стадия Ж
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 3 л, оснащенную большой (400 мл) ловушкой Дина-Старка (с холодильником) и датчиком температуры J-KEM, загружали бензиламид 2-(4-фторфенил)-1 -[2-((2R,4R)-4-r^poKCH-6-oKcoTeTparaflponnpaH-2-
ил)этил]-5-изопропил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (88,4 г; 184 ммоль) и 1 М NaOH (180,3 мл; 180,3 ммоль; 0,98 экв.; из расчета определенной по ВЭЖХ чистоты лактона 23, составляющей в этом случае 98%). Полученную смесь разбавляли водой (750 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч с целью растворения/превращения лактона в натриевую соль. Через 2 ч ТСХ (100%-ный этилацетат) показала почти полное расходование лактона (Rf = 0,5). Двухфазный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником (~95°С), чтобы азеотропно отогнать воду (~700 мл; незначительная потеря воды через верх холодильника) в течение 3 ч. Оставшуюся белую взвесь разбавляли толуолом (500 мл) и концентрировали в вакууме с получением остатка
176
бежевого цвета (-110 г). Неочищенный остаток переносили в вакуумный сушильный шкаф при 80°С на 12 ч с продувкой азотом, что позволило получить твердое белое вещество (92,2 г). Это твердое вещество растворяли при интенсивном перемешивании в находящемся при температуре дефлегмации МеОН (900 мл) в широкогорлой колбе Эрленмейера емкостью 2 л в слабом токе азота. Раствор концентрировали путем выпаривания метанола при кипячении до тех пор, пока не оставалось приблизительно 800 мл от общего объема. Во время кипячения с обратным холодильником по каплям в течение 60 мин добавляли 2-пропанол (500 мл) (так чтобы общий объем оставался -800 мл; то есть по мере того, как метанол продолжал испаряться при кипячении, с той же самой скоростью добавляли 2-пропанол для поддержания постоянного объема реакционной смеси), в течение этого времени из находящегося при температуре дефлегмации раствора начинала выпадать в осадок натриевая соль. После полного добавления смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока общий объем не достигал 700 мл; после чего нагревание прекращали (перемешивание продолжали), и взвесь охлаждали до 23 °С (не контролировЕли, линейное изменение температуры не использовали). Блестящее белое пушистое твердое вещество отфильтровывали на фильтровальной воронке из фриттованного стекла, и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом (100 мл). Осадок на фильтре сушили путем продувания азота в течение 0,5 ч с получением 135 г влажного осадка, который помещали в вакуумный сушильный шкаф при 75°С на 12 ч со слабой продувкой азотом, что позволило получить 67,7 г пушистого твердого вещества белого цвета. 'Н-ЯМР (CD3OD): 8 млн"1 1.48 (m, 7Н), 1.58 (m, 1Н), 1.70 (т, Ш), 1.81 (т, 1Н), 2.23 (dd, J = 15.04, 7.42 Гц, 1Н), 2.29 (dd, J = 15.24, 5.47 Гц, 1Н), 3.46 (т, Ш), 3.73 (т, 1Н), 4.11-3.92 (т, 2Н), 4.21 (ddd, J= 14.85, 11.33, 5.08 Гц, 1Н), 4.51 (s, 2Н), 7.33-7.19 (т, 7Н), 7.62 (т, 2Н);
19F-#MP (CD3OD): -113.83; масс-спектроскопия низкого разрешения (APCI) m/z 498 [М+Н]+; анализ: рассчитано для C27H3iFiN3Nai05: С 62,42; Н 6,01; N 8,09; Na, 4,40. Обнаружено: С 62,32; Н 5,93; N 8,05; Na 4,39; ИК (инфра-красная спектрометрия) (чистый) vmax= 1657,1574, 1512,1411,1223, 846 и 700 см"1.
КОМПОЗИЦИИ
Соединения по настоящему изобретению, включая приведенные в данном описании изобретения в качестве примеров и все соединения формулы I, далее обозначенные как "соединение(я)"5 могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Они включают, например, другие
177
агенты для лечения, предупреждения или контролирования дислипидемии, инсулинонезависимого сахарного диабета, ожирения, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертриглицеридемии или гиперинсулинемии.
Таким образом, соединения хорошо подходят для изготовления композиций для удобного введения млекопитающим для предупреждения и лечения таких расстройств.
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют типичные композиции соединений, предложенные в изобретении.
Композиция 1
Ингредиент
Количество
Соединение
0,5-800 мг
Натрия бензоат
5 мг
Изотонический физиологический раствор
1000 мл
Приведенные выше ингредиенты смешивали и растворяли в физиологическом растворе для IV (внутривенного) введения пациенту.
Композиция 2
Ингредиент
Количество
Соединение
0,5-800 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая
400 мг
Стеариновая кислота
5 мг
Диоксид кремния
10 мг
Сахар, кондитерский
50 мг
Ингредиенты смешивали до однородного состояния и прессовали в таблетку, хорошо подходящую для перорального введения пациенту.
Композиция 3
Ингредиент
Количество
Соединение
0,5-800 мг
Крахмал, высушенный
250 мг
Магния стеарат
10 мг
178
Ингредиенты объединяли и размалывали с получением вещества, подходящего для заполнения твердых желатиновых капсул, вводимых пациенту.
Композиция 4
Ингредиент
Количество, % масс./(общая масса)
Соединение
1-50
Полиэтилен гликоль 1000
32-75
Полиэтилен гликоль 4000
16-25
Ингредиенты объединяли путем расплавления и затем выливали в формы, содержащие 2,5 г общей массы.
Несмотря на то, что воплощения изобретения проиллюстрированы и описаны, эти воплощения не предназначены для того, чтобы проиллюстрировать и описать все возможные формы изобретения. Скорее, выражения, использованные в заявке, являются скорее выражениями описания, нежели ограничения, и очевидно, что могут быть сделаны разнообразные изменения без отклонения от духа и объема данного изобретения.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Соединения по изобретению демонстрировали ингибирование HMG-CoA-редуктазы в стандартных анализах, обычно используемых специалистами в данной области (смотри, например, J. of Lipid Research 1998; 39: 75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196: 211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8-Nov-82). Следовательно, такие соединения и композиции, содержащие такие соединения, полезны для лечения, контролирования или предупреждения среди прочего гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии или атеросклероза.
А). Анализ in vitro
Методика выделения микросом печени крысы
Самцов крыс Charles River Sprague-Dawley кормили кормом, содержащим 2,5% холестирамина, в течение 5 дней перед умерщвлением. Печенки измельчали и гомогенизировали в растворе сахарозы для гомогенизации в ледяной бане 10 раз. Гомогенаты разбавляли до конечного объема 200 мл и центрифугировали в течение 15 мин с использованием центрифуги Sorvall при 5°С, 10000 об/мин (12000 х g). Верхний
179
жировой слой удаляли, и супернатант декантировали в новые пробирки. Эту стадию повторяли более одного раза перед тем, как перенести супернатант в ультрацентрифужные пробирки и отцентрифугировать при 36000 об/мин (105000 х g) в течение часа при 5°С. Полученный супернатант отбрасывали, а осадок добавляли к суммарному объему 15 мл 0,2 М КН2РО4. Осадки осторожно гомогенизировали вручную приблизительно 10 раз. Образцы собирали и разбавляли в буфере в суммарном объеме 60 мл. Концентрацию белка в гомогенате определяли методом Лоури, используя ВСА (Bicinchoninic acid (бицинхониновая кислота)), набор от Pierce Chemical Company. Аликвоты микросом по 1 мл хранили в замороженном состоянии в жидком азоте.
Анализ HMG-CoA-редуктазы (З-гидрокси-З-метилглутарил-СоА-редуктазы) Материалы и методы
[3-14С]-HMG-CoA (57,0 мКи/ммоль) приобретали у Amersham Biosciences, UK. HMG-CoA, мевалонолактон, P-NADPH (|3-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма) приобретали у Sigma Chemical Со. Смолу AG 1-8Х приобретали у Bio-Rad Laboratory.
1. По одному мкл диметилсульфоксида (DMSO) или 1 мкл DMSO, содержащего тестируемое соединение в концентрации, достаточной для приготовления конечной анализируемой концентрации 0,1 нМ-1мМ, вносили в каждую лунку 96-луночного планшета Corning. В каждую лунку добавляли буфер в объеме 34 мкл (100 мМ ЫаНгР04, 10 мМ имидазол и 10 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)), содержащего 50 мкг/мл микросом из печени крыс. После инкубации в течение 30 мин на льду добавляли 15 мкл 14C-HMG-CoA (0,024 мкКи) с 15 мМ NADPH, 25 мМ DTT (дитиотреитол) и инкубировали при 37°С в течение следующих 45 мин. Реакцию останавливали путем добавления 10 мкл НС1. затем 5 мкл мевалонолактона. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение ночи для осуществления лактонизации мевалоната до мевалонолактона. Инкубированные образцы наносили на колонки, содержащие 300 мкл анионообменной смолы AG1-X8, в фильтровальном планшете Corning. Элюаты собирали в 96-луночных камерах для считывания Corning. В каждую лунку добавляли сцинтилляционный коктейль (Ultima-Flo-M), и планшеты просчитывали на микробета-счетчике Trilux Microbeta Counter. Значения IC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad (Prism).
180
Методика
2. В лунки добавить согласно протоколу по 1 мкл DMSO или соединений.
3. В каждую лунку добавить 35 мкл буфера для инкубации, содержащего микросомы крыс. Инкубировать 30 мин при 4°С.
4. Добавить 15 мкл 14C-HMG-CoA. Инкубировать 45 мин при 37°С.
5. Добавить 10 мкл HCl-останавливающего реагента.
6. Добавить 5 мкл мевалонолактона. Инкубировать в течение ночи при комнатной температуре.
7. Нанести содержимое на анионообменную смолу AG1-X8 в фильтровальном планшете Corning.
8. Собрать элюат в камеры для считывания Corning.
9. Добавить сцинтилляционный коктейль Ultima-Flo-M.
10. Произвести счет на микробета-счетчике Trilux Microbeta Counter p..
11. Рассчитать значения ICso-
В вышеуказанном анализе in vitro соединения по изобретению демонстрируют интервал значений IC50 менее чем приблизительно 500 нМ. Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют интервал значений 1С50 менее чем приблизительно 100 нМ. Более предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют интервал значений IC50 менее чем приблизительно 20 нМ. Смотри, например, соединения из: Примера 4, имеющее IC50 7,9 нМ; Примера 62, имеющее IC50 7,2 нМ; Примера 69, имеющее IC50 2,2 нМ; Примера 103, имеющее IC50 50,4 нМ; Примера 104, имеющее IC50 75,8 нМ; Примера ПО, имеющее IC50 1,38 нМ; Примера 111, имеющее IC50 1,17 нМ; и Примера 112, имеющее IC50 8,39 нМ.
В). Клеточный анализ
Протокол биосинтеза стеринов в гепатоцитах крыс
Клеточная культура, обработка соединениями и включение метки в клетки Замороженные гепатоциты крыс, приобретенные у XenoTech (№ по каталогу N400572), рассевали в 6-луночные покрытые коллагеном I планшеты с плотностью 105 клеток/лунка. Клетки растили в DMEM (среда Игла, модифицированная Дульбекко) (Gibco, № 11054-020), содержащей 10% FBS (фетальная сыворотка теленка) и 10 мМ HEPES (№2-гидроксиэтилпиперазин-М'-2-этансульфоновая кислота) (Gibco, № 15630080), в течение 24 часов. Клетки предварительно инкубировали с соединениями в течение 4 часов и затем в них вводили метку путем инкубирования в среде,
181
содержащей 1 мкКи/мл С-уксусной кислоты, в течение следующих 4 часов. После включения метки клетки дважды промывали 5 мМ раствором MOPS (3-[Ы-морфолино]-пропансульфоновая кислота), содержащим 150 мМ NaCl и 1 мМ EDTA, и собирали в лизирующем буфере, содержащем 10% КОН и 80% (по объему) этанола. Экстракция холестерина и анализ данных
Для отделения меченого холестерина от меченых нехолестериновых липидов клеточные лизаты подвергали омылению при 60°С в течение 2 часов. Затем лизаты объединяли с 0,5 объемами НгО и 2 объемами гексана с последующим 30-минутным интенсивным встряхиванием. После разделения двух фаз раствор верхней фазы собирали и объединяли с 5 объемами сцинтилляционного коктейля. Количество 14С-холестерина количественно определяли посредством подсчета с использованием жидкого сцинтилляционного счетчика. Значения IC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad (Prism 3.03).
В вышеуказанном клеточном анализе соединения по изобретению демонстрируют интервал значений IC50 менее чем приблизительно 1000 нМ. Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют интервал значений IC50 менее чем приблизительно 100 нМ. Смотри, например, соединения из: Примера 4, имеющее IC50 0,42 нМ; Примера 62, имеющее IC50 0,58 нМ; Примера 69, имеющее IC50 0,18 нМ; Примера 103, имеющее IC50 0,0880 нМ; Примера 110, имеющее IC50 0,218 нМ; Примера 111, имеющее IC50 0,146 нМ; и Примера 112, имеющее IC50 1,15 нМ. С). Протокол биосинтеза стеринов в L6 миобластах крыс Клеточная культура, обработка соединениями и включение метки в клетки L6 миобласты крыс, приобретенные в АТСС (CRL-1458), растили в Т-150 вентилируемых клеточных флаконах и высевали в 12-луночные культуральные планшеты с плотностью 60000 клеток на лунку. Клетки растили в DMEM (среда Игла, модифицированная Дульбекко) (Gibco, № 10567-014), содержащей 10%-ную инактивированную нагреванием FBS (фетальную сыворотку теленка) (Gibco № 10082139), в течение 72 часов до достижения конфлюэнтности. Клетки предварительно инкубировали в среде с соединением и 0,2%-ным DMSO (диметилсульфоксид) в течение 3 часов и затем в них вводили метку путем инкубирования в среде, содержащей соединение, 0,2%-ный DMSO и 1 мкКи/мл 14С-уксусной кислоты, в течение следующих 3 часов. После включения метки клетки один раз промывали 1х PBS (Gibco, № 14190-144), затем лизировшга в течение ночи при 4°С в буфере, содержащем 10% КОН и 78% (по объему) этанола.
182
Экстракция холестерина и анализ данных
Эфирные связи в липидах гидролизовали путем омыления лизатов при 60°С в течение 2 часов. Стерины (включая холестерин) экстрагировали из подвергнутых омылению лизатов путем объединения с 3 объемами гексана и 6-кратного перемешивания путем пипетирования. Верхний раствор органической фазы собирали и объединяли с равным объемом 1 н. КОН в 50%-ном метаноле и 6-кратно перемешивали пипетированием. Верхнюю органическую фазу собирали в покрытый сцинтиллянтом планшет (Wallac, № 1450-501), и гексаны удаляли выпариванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Количество 14С-холестерина количественно определяли посредством подсчета с использованием жидкого сцинтилляционного счетчика на планшетном ридере Trilux 1450 (Wallac). Значения IC50 рассчитывали из зависимости % ингибирования относительно отрицательных контролей от концентрации соединения с использованием компьютерной программы анализа данных Microsoft excel 2000, применяя сигмоидную модельную кривую ингибирования с формулой:
у = Вшах (l-(X7Kn+Xn)) + Y2,
где К представляет собой IC50 для кривой ингибирования, X представляет собой концентрацию ингибитора, Y представляет собой ответ, который ингибируется, и Bmax+Y2 представляет собой предельный ответ, когда X стремится к нулю. В вышеуказанном анализе с L6 миобластами крыс соединения по изобретению имеют значение L6 IC50 более чем приблизительно 100 нМ. Смотри, например, соединения из: Примера 4, имеющее L6 IC50 3069 нМ; Примера 62, имеющее L6 IC50 703 нМ; Примера 69, имеющее L6 IC50 159 нМ; Примера ПО, имеющее L6 IC50 632 нМ; Примера 111, имеющее L6IC50 6400 нМ; и Примера 112, имеющее L6IC50 73500 нМ.
Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют селективность по отношению к гепатоцитам более чем приблизительно 1000 ((L6 IC50/ IC50 гепатоцитов крысы) > 1000), и имеют значение L6 IC50 более чем приблизительно 1000 нМ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I,
формула I
или его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где:
R2 и R5 каждый независимо представляет собой Н; галоген; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные;
R4 представляет собой галоген; Н; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; -(CH2)nC(0)NR R ; R S(0)"-; -(CH2)"NR6R7; -(CH2)"COOR'; или -(CH2)nCOR';
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сюалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)"CONR'R", (CH2)"S02R\ S02NR'R" или CN; -(CH2)nCOR\ -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R" или -(CH2)nS02R'; или
N, R и R, взятые вместе, образуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, при этом указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, Сз-Свциклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)"COOR', -(CH2)nCONR'R", -(CH2)"S02R', S02NR'R" или CN;
R представляет собой арил, аралкил, алкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные;
R' и R" каждый независимо представляет собой Н; Ci-Сбалкил, арил или аралкил; возможно замещенные; и п равен 0-2.
2. Соединение формулы I по п. 1, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где R2 представляет собой арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где R4 представляет собой -(CH2)"C(0)NR6R7.
4. Соединение по п. 2, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более галогенами.
5. Соединение по п. 1 или п. 3, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где один из R6 и R7 представляет собой аралкил, возможно замещенный; а другой из R6 и R7 представляет собой Н.
6. Соединение по п. 5, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где один из R6 и R7 представляет собой бензил, возможно замещенный.
7. Соединение формулы I по п. 1, его фармацевтически приемлемые соль, эфир, амид или стереоизомер, где R5 представляет собой изопропил или циклопропан.
8. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I по п. 1, где указанная соль представляет собой натриевую соль.
9. Лактонная форма соединения по п. 1, имеющая формулу С:
где R2, R4 и R5 такие, как они определены в п. 1.
10. Лактонная форма по п. 9, где R.2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более галогенами, R4 представляет собой -(CH2)nC(0)NR6R7, один из R6 и R7 представляет собой аралкил, возможно замещенный, а другой из R6 и R7 представляет собой Н; и R5 представляет собой Ci-Сбалкил или Сз-Свциклоалкил.
11. Способ получения соединения формулы Ь.
из соединения формулы а.,
OR11 OR10
N H
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения а. с соединением формулы е.,
OR11 OR10
NH2
в растворителе; и
возможно взаимодействие соединения а. с соединением NHR6R7, в растворителе, перед первой стадией;
где R2 и R5 каждый независимо представляет собой Н; галоген; Ci-Сбалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные; R9 представляет собой -OR6 или -NR6R7;
R6 представляет собой Н; Ci-Сюалкил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)nS02R\ S02NR'R" или CN;
R7 представляет собой H; Ci-Сюалкил, Сз-Сзциклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; возможно замещенные арилом, гетероарилом, низшим алкилом, галогеном, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", (CH2)nS02R\ S02NR'R" или CN; -(CH2)nCOR\ -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R" или -(CH2)nS02R'; или
N, R6 и R7, взятые вместе, обрадуют 4-11-членное кольцо, возможно содержащее до двух включительно гетероатомов, выбранных из О, N и S, при этом указанное кольцо возможно замещено арилом, аралкилом, гетероарилом,
гетероаралкилом, Ci-Сюалкилом, Сз-Сзциклоалкилом, галогеном, OR', -(CH2)"COOR', - (CH2)nCONR'R", -(CH2)nS02R', S02NR'R" или CN;
R' и R" каждый независимо представляет собой Н; СрСпалкил, арил или аралкил; возможно замещенные; п равен 0-2;
R10 и R11 каждый независимо представляет собой Cj-Сюалкил, C(0)R7, -SiR12R13R14, или R10 и R11, взятые вместе, образуют изопропил; и R12, R13 и R14 каждый независимо представляет собой Ci-Сбалкил.
12. Соединение формулы I по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(3R,5R)-7- [4-бензилкарбамоил-2-(4-фт орфенил)-5 -изопропил-имидазол-1 -ил ] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-(2-мeтoкcиэтилкapбaмoил)-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-фeнилкapбaмoил-имидaзoл-l-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[4-(l,3-дигидpoизoиндoл-2-lcapбoнил)-2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[4-(бeнзилэтилкapбaмoил)-2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-имидaзoл-l-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoIIИЛ-4-[(пиpидин-3-илмeтил)-кapбaмoил]-имидазол-1 -ил} -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-(2-пиpидин-3-ил-этилкapбaмoил)-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-((R)-2-фeнил-пpoпилкapбaмoил)-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(3R, 5R)-7- [4- [2-(4-хлорфенил)-3 -гидроксипропилкарбамоил] -2-(4-фторфенил)-5 -изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoIIИЛ-4-[2-(4-cyльфaмoилфeнил)-этилкарбамоил] -имидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-5-изoпpoпил-4-((S)-l-мeтил-3-фeнил-пропилкарбамоил)-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-{2-(4-фтopфeнил)-4-[2-(3-фтоpфeнил)-этилкapбaмoил]-5-изoпpoпил-имидазол-1 -и л} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗR,5R)-7-[2-(4-фтopфeнил)-4-((lS,2S)-2-гидpoкcи-l-мeтoкcимeтил-2-фeнил-этилкарбамоил)-5-изопропил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[2-(4-метоксифенил)-этилкарбамоил]-имидазол-1-ил}-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-((8)-1-гидроксиметил-2-фенил-этилкарбамоил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигентановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-{2-(4-фторфенил)-4-[(18,28)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-метилсульфанил фенил )-этилкарбамоил] -5 -изопропил-имидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-[2-(4-хлорфенил)-этилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-((8)-2-фенил-пропилкарбамоил)-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5Рч.)-7-{2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-[2-(3-метоксифенил)-этилкарбамоил] -имидазол-1 -ил} -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(3R, 5R)-7- {2-(4-фторфенил)-4- [2-(4-фторфенил)-этилкарбамоил] -5 -изопропил-имидазол- 1 -ил} -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-[2-(3-хлорфенил)-этилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-((1К,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенил-этилкарбамоил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-бензилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(38,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-(толуол-4-сульфонил)-имидазол-1-ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-этил-4-(4-фторфенилкарбамоил)-имидазол-1-ил]-3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-фенилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-бензилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-фенетилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-пропил-4-(4-фторфенилкарбамоил)-имидазол-1-ил] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-бензилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-фенетилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-[(бифенил-3-илметил)-карбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-4-фенетилкарбамоил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-метил-4-(4-сульфамоил-бензилкарбамоил)-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-бензилкарбамоил-2-фенил-5-изопропил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗЯ,5К)-7-[4-(3-хлорбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-4-(индан-1-илкарбамоил)-5-изопропил-имидазол-1-ил] -3,5 -дигидроксигептановой кислоты;
(ЗК,5К)-7-[4-бензилкарбамоил-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
(ЗЯ,5К)-7-[5-циклопропил-2-(4-фторфенил )-4-(4-метоксибензилкарбамоил)-имидазол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты;
и его фармацевтически приемлемые соли и лактонные формы.
13. Соединение, как оно определено в любом из пп. 1-12 соответственно, выбранное из группы, состоящей из (311,511)-7-[4-бензилкарбамоил-2-(4-фторфенил)-5-изопропил-имидазол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты; его фармацевтически приемлемых солей и лактонных форм.
14. Комбинация соединения или его фармацевтически приемлемой соли или лактонной формы, как определено в любом из пп. 1-13 соответственно, и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп. 1-13 соответственно, или комбинация, как она определена в п. 14; и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.