Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающей в качестве компонента А (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, оказывающий благоприятное воздействие на когнитивные процессы, в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Комбинированная фармацевтическая композиция по изобретению может быть, в частности, использована для лечения болезни Альцгеймера или других заболеваний с аналогичными симптомами, заболеваний, сопровождающихся дисфункцией умственных способностей (например, расстройства сознания при шизофрении), расстройства сознания у людей пожилого возраста (деменций пожилого возраста), синдрома Корсакова, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона или расстройства сознания, вызываемого алкоголизмом.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к комбинированной фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающей в качестве компонента А (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, оказывающий благоприятное воздействие на когнитивные процессы, в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Комбинированная фармацевтическая композиция по изобретению может быть, в частности, использована для лечения болезни Альцгеймера или других заболеваний с аналогичными симптомами, заболеваний, сопровождающихся дисфункцией умственных способностей (например, расстройства сознания при шизофрении), расстройства сознания у людей пожилого возраста (деменций пожилого возраста), синдрома Корсакова, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона или расстройства сознания, вызываемого алкоголизмом.

 

---

WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ УХУДШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ
Область изобретения
Изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций.
Область техники
(1 Р,28,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы
(Международное непатентованное название "дерамциклан") представляет собой фармацевтически активный ингредиент анксиолитического действия, подпадающий под общую формулу, указанную в патенте HU 179174. Получение дерамциклана раскрыто в патенте HU 212574.
Дерамциклан показал значительные эффекты на различных животных моделях тревоги и стресса. В тесте Вогеля дерамициклан был активным в дозах 1 и 10 мг/кг при пероральном приеме {Gacsalyi et. at, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, 1997). На модели социальных взаимодействий соединение повышало время внутригрупповых взаимодействий после однократного перорального приема в дозе 0,7 мг/кг. В модели "свет-темнота" {Crawley, J. N. Neuropharmacological
(I)
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15 : p. 695-699 (1981)]) дерамциклан оказался активным при однократном пероральном приеме в дозе 3 мг/кг массы тела. В тесте на зарывание шариков (Вгоеккатр, С. L et а/, Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice, Eur. J. Pharmacol. 126 : p. 223-229, 1986) молекула была активной при пероральном применении в дозах 10 и 30 мг/кг.
Механизм действия заключается в том, что соединение эффективно связывается с центральными 5-НТгс- и 5-НТгА-рецепторами (Gacsalyi et. al, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40. p. 338-348, 1997).
Многочисленные клинические испытания и наблюдения подтверждают, что заболевания, характеризующиеся ухудшением интеллектуальных и психических функций и/или старческое слабоумие преимущественно сопровождаются расстройством и недееспособностью в эмоциональной сфере и настроении.
Изменения когнитивных функций, поражающие высшую нервную систему, влекут за собой нарушение адаптации, что приводит к тревоге и/или депрессии.
Согласно литературным данным, тревога присутствует и ускоряет ухудшение когнитивных функций у 68-71% пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера {Ferretti et al., Anxiety and Alzheimer's disease, J. Geriatr. Psychiatry. Neurol., Spring, 14(1), 52-58, 2001).
У лиц, страдающих хореей Хантингтона, наблюдалось большое количество психоневрологических симптомов, среди которых наиболее заметными были тревога и дисфория (Paulsen et al., Neuropsychiatric aspects of Huntington's disease, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 71(3), 310-314, 2001).
При деменциях различного происхождения тревогу лечат адъювантной фармакотерапией {Rojas-Fernandez et al., Pharmacotherapy of behavioural and psychological symptoms of dementia, Pharmacotherapy, 21(1) 74-102, 2001).
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению представлена комбинированная фармацевтическая композиция для ингибирования ухудшений когнитивных
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
функций, включающая в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, оказывающий благоприятное воздействие на когнитивные процессы, в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
Подробное описание изобретения
Преимущество комбинированной фармацевтической композиции по изобретению заключается в том, что она значительно улучшает качество жизни больных, проходящих лечение, обладая положительным воздействием на когнитивные функции (память, внимание, восприятие, обучаемость) и, в то же время, оказывая благотворное влияние на эмоциональную сферу и настроение. Еще одно преимущество комбинированной фармацевтической композиции по изобретению заключается в том, что лечению подвергаются, главным образом, пациенты преклонного возраста, для которых использование некоторых типов лекарственных препаратов является проблематичным. Эта проблема решается с помощью комбинированной фармацевтической композиции по изобретению, в которой одно лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний, что в результате выражается в лучшей комплаентности пациентов.
Настоящее изобретение основано на признании того, что анксиолитическое, антистрессовое и снижающее чувство страха действие дерамциклана формулы I или его подходящей соли присоединения кислоты, использованных в качестве компонента А, и действия ноотропов, ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы или других лекарственных средств, оказывающих благоприятное воздействие на когнитивные процессы, использованных в качестве компонента Б, взаимно усиливают действие друг друга.
Комбинированную фармацевтическую композицию по изобретению можно использовать при следующих показаниях: болезнь Альцгеймера или заболевания с симптомами, аналогичными болезни Альцгеймера, заболевания, сопровождающиеся дисфункцией умственных способностей (например,
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
расстройство сознания при шизофрении), расстройство сознания у лиц пожилого возраста (деменции пожилого возраста), синдром Корсакова, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона или расстройство сознания, вызываемое алкоголизмом.
Предпочтительно, чтобы комбинированная фармацевтическая композиция по изобретению включала в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).
Особо предпочтительно, чтобы комбинированная фармацевтическая композиция по изобретению включала в качестве компонента А (1 R,2S,4R)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, содержащую не более 0,2% (1R,3S,4RH-)-3-[2-N,N-(flHMe^aMHH03Tnn)]-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-она формулы
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Согласно особо предпочтительному воплощению изобретения, комбинированная фармацевтическая композиция включает в качестве компонента А (1 Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1), содержащий не более 0,2% (1R,ЗSl4R)-(-)-3-[2-N,N-(димeтилaминoэтил)]-1,7,7-тpимeтилбициклo[2.2.1]гeптaн-2-он-2-(Е)-бутендиоата (1:1).
Комбинированная фармацевтическая композиция по изобретению включает в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, оказывающий благоприятное воздействие на когнитивные процессы.
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
В качестве ноотропов предпочтительно использовать пирацетам, анирацетам, оксирацетам или прамирацетам.
В качестве ингибитора фермента ацетилхолинэстеразы предпочтительно использовать галантамин, ривастигмин Б могут быть использованы винпоцетин, кальциевый антагонист (например, нифедипин, нимодипин, амлодипин, фелодипин и т.д.) или антиоксидант (например, витамин Е).
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Для образования соли можно использовать, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, бензолсульфоновую кислота, п-толуолсульфоновую кислоту и т.д. Особенно выгодно использовать (1 Р,25,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы I в виде фумарата, то есть как (1R,2S,4R)-(-)-2-[Ы,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).
(1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(flHMeTHnaMHH03TOKcn)]-2^eHHn-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, содержащая не более 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она формулы II или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, описаны в заявке на патент Венгрии HU 1559/99.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена в галеновых формах, широко распространенных в фармацевтической промышленности. Композиции могут быть твердыми или жидкими (например, таблетки, таблетки с оболочкой, драже, капсулы, растворы и т.д.). Фармацевтические композиции можно вводить перорально или парентерально, предпочтительно пероральное введение. Комбинированные фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены с помощью известных per se методов фармацевтической промышленности.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлен
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
способ получения фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающий смешивание использованного в качестве компонента А (1Р,23,4К)-М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и использованного в качестве компонента Б ноотропа, ингибитора фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительного фармацевтически активного ингредиента, обладающего благоприятным воздействием на когнитивные процессы, с инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами и превращение смеси в галеновую форму.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлено использование комбинации, включающей в качестве компонента А (1 Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы, для ингибирования ухудшения когнитивных функций.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлено использование комбинации, включающей в качестве компонента А (1 К,23,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы, для получения фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлен способ ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективной дозы смеси, включающей в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[1Ч,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлено использование (1 R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(flHMeTwiaMHH03TOKcn)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для усиления действия ноотропов, ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительных фармацевтически активных ингредиентов, обладающих благоприятным воздействием на когнитивные процессы.
Изобретение далее проиллюстрировано, но не ограничено следующими примерами.
Примеры Пример 1
Комбинация дерамциклана и галантамина
Предпочтительный диапазон доз составляет 0,1-50 мг/день дерамциклана и 8-32 мг/день галантамина. Более предпочтительный диапазон доз составляет 1-30 мг/день дерамциклана и 10-25 мг/день галантамина. Наиболее предпочтительный диапазон доз составляет 2-10 мг/день дерамциклана и 10-20 мг/день галантамина.
Пример 2
Комбинация дерамциклана и пирацетама
Предпочтительный интервал доз составляет 0,1-50 мг/день дерамциклана и 1001500 мг/день пирацетама. Более предпочтительный интервал доз составляет 1-30 мг/день дерамциклана и 500-1200 мг/день пирацетама. Наиболее предпочтительный интервал доз составляет 2-10 мг/день дерамциклана и 7501000 мг/день пирацетама.
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
Пример 3
Комбинация дерамциклана и донезепила
Предпочтительный интервал доз составляет 0,1-50 мг/день дерамциклана и 0,510 мг/день донезепила. Более предпочтительный интервал доз составляет 1-30 мг/день дерамциклана и 1-10 мг/день донезепила. Наиболее предпочтительный интервал доз составляет 2-10 мг/день дерамциклана и 5-10 мг/день донезепила.
Пример 4
Комбинация дерамциклана и винпоцетина
Предпочтительный интервал доз составляет 0,1-50 мг/день дерамциклана и 1-50 мг/день винпоцетина. Более предпочтительный интервал доз составляет 1-30 мг/день дерамциклана и 5-40 мг/день винпоцетина. Наиболее предпочтительный интервал доз составляет 2-10 мг/день дерамциклана и 10-30 мг/день винпоцетина.
Пример 5
Комбинация дерамциклана и витамина Е (антиоксиданта)
Предпочтительный интервал доз составляет 0.1-50 мг/день дерамциклана и 11300 мг/день витамина Е. Более предпочтительный интервал доз составляет 1-30 мг/день дерамциклана и 50-300 мг/день витамина Е. Наиболее предпочтительный интервал доз составляет 2-10 мг/день дерамциклана и 100-300 мг/день витамина Е.
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинированная фармацевтическая композиция для ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающая в качестве компонента А (1 Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, оказывающий благоприятное воздействие на когнитивные процессы, в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами.
2. Комбинированная фармацевтическая композиция по п. 1, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера или других заболеваний с аналогичными симптомами, заболеваний, сопровождающихся дисфункцией умственных способностей (например, расстройства сознания при шизофрении), расстройства сознания у лиц пожилого возраста (деменций пожилого возраста), синдрома Корсакова, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона или расстройства сознания, вызываемого алкоголизмом.
3. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 2, включающая в качестве компонента А (1Я,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).
4. Комбинированная фармацевтическая композиция по п. 1, включающая в качестве компонента А (1Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7
(I)
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, содержащую не более 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она формулы
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
5. Комбинированная фармацевтическая композиция по п. 4, включающая (1 Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1), содержащий не более 0,2% (1Р,38,4Р)-(-)-3-[2-М,М-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он-2-(Е)-бутендиоата (1:1).
6. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-5, включающая в качестве компонента Б пирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, галантамин, ривастигмин, донезепил, винпоцетин, кальциевый антагонист или антиоксидант.
7. Способ получения фармацевтических композиций для ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающий смешивание использованного в качестве компонента А (1 Р,23,4Р)-г> 1-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и использованного в качестве компонента Б ноотропа, ингибитора фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительного фармацевтически активного ингредиента, обладающего благоприятным воздействием на когнитивные процессы, с инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами и превращение смеси в галеновую форму.
WO 2005/087212
PCT/HU2004/000022
8. Использование комбинации, включающей в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[М,Н-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы, для ингибирования ухудшения когнитивных функций.
9. Использование комбинации, включающей в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[М,Ы-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы, для получения фармацевтической композиции для ингибирования ухудшения когнитивных функций.
10. Способ ингибирования ухудшения когнитивных функций, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективной дозы комбинации, содержащей в качестве компонента A (1R,2S,4R)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и в качестве компонента Б ноотроп, ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительный фармацевтически активный ингредиент, обладающий благоприятным воздействием на когнитивные процессы.
11. Использование (1 Р,23,4Р)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для усиления действия ноотропов, ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы и/или дополнительных фармацевтически активных ингредиентов, обладающих благоприятным воздействием на когнитивные процессы.