Изобретение относится к комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции, которая содержит (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента A) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента B) в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами. Дерамциклан усиливает обезболивающий эффект морфина.

 

(57) Реферат / Формула:
относится к комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции, которая содержит (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента A) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента B) в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами. Дерамциклан усиливает обезболивающий эффект морфина.

 

---

WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Комбинация дерамциклана и опиоидов в качестве обезболивающего средства
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция. Область изобретения.
Изобретение относится к комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции.
Предшествующий уровень техники.
(1 К,28,4К)-(-)-2-[Ы,Ы-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы
(Международное непатентованное наименование: дерамциклан) является фармацевтическим ингредиентом, проявляющим анксиолитическую активность, структура которого попадает под общую формулу, раскрытую в HU 179,174. Получение дерамциклана описано в HU 212,574.
(I)
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Высокая эффективность дерамциклана была продемонстрирована в различных моделях тревожности и стресса на животных. В тесте Фогеля (тест, в котором подопытное животное при попытке питья получает разряд электрического тока) дерамциклан был эффективен в дозах 1 и 10 мг/кг при оральном введении [Gacsdlyi et. al, Receptor binding profile and anxyolitic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40 : p.338-348, (1997)]. В тесте "социального взаимодействия", препарат увеличивал время социальных взаимодействий после однократного орального введения в дозе 0,7 мг/кг. В модели "света-темноты" [Crawley, J.N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for behavioral actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p. 695-699 (1981)] дерамциклан показал эффективность при однократном оральном введении в дозе 3 мг/кг. При использовании модели "закапывания шариков" [Broekkamp, C.L. et al, Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillizers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur. J.Pharmacol. 126: p. 223-229, (1986)] препарат оказывал действие в дозах 10 и 30 мг/кг при оральном введении. Дерамциклан не обладал обезболивающим действием в указанных выше дозах.
Помимо своего обезболивающего действия, морфин, к сожалению, обладает множеством побочных эффектов, что сужает область его возможного терапевтического применения. Его побочные эффекты - выработка устойчивости к лекарству, психологической и физиологической зависимости и, в некоторых случаях, летальное угнетение дыхательной функции.
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, усиливающего обезболивающее действие морфина.
Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего обезболивающим эффектом.
Обе указанные задачи решаются благодаря комбинированному лекарственному препарату согласно настоящему изобретению.
Изобретение основано на открытии, что (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан Формулы I, а также его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли усиливают обезболивающий эффект морфина.
Также изобретение основано на открытии, что сочетание (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ] гептана Формулы I, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей с морфином, обезболивающими препаратами опиоидного типа и/или анальгетиками других типов имеет очень сильный обезболивающий эффект.
С терапевтической точки зрения способность дерамциклана усиливать действие морфина является очень перспективной, так как благодаря ей можно снизить эффективную дозу морфина, что, в свою очередь, приведёт к уменьшению нежелательных побочных эффектов
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Сочетание дерамциклана и небольшой дозы морфина обладает следующими преимуществами:
1) Морфин возможно успешно применять в низких дозах, в которых он не проявляет эффекта и, следовательно, не оказывает побочного действия (Таблица 1). Комбинация морфина с дерамцикланом проявляет обезболивающее действие, причем обезболивающий эффект морфина усиливается, однако угрозы возникновения зависимости не возникает (дерамциклан не вызывает зависимости).
2) В случае применения морфина в дозах, при которых он проявляет обезболивающий эффект (например, при лечении рака), дерамциклан будет усиливать обезболивающий эффект морфина. Это означает, что для достижения такого же обезболивающего эффекта можно использовать морфин в более низких дозах, в которых он будет вызывать меньше побочных эффектов.
3) Для пациентов, у которых уже развилась устойчивость к морфину, сочетание морфина с дерамцикланом позволяет снизить и/или более не увеличивать дозу морфина.
Настоящее изобретение относится к комбинированным фармацевтическим композициям, использующимся для лечения боли и предотвращения абстинентного синдрома при отказе от морфина.
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Краткое описание изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением, создана комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция, которая включает (lR,2S,4R)-(-)-2-[К[,Н-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа, и/ или анальгетик неопио-идного типа в качестве компонента В) в смеси с подходящими фармацевтическими носителями и/ или вспомогательными веществами.
Подробное описание изобретения.
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве компонента А) (^,28^)-(-)-2-|К,> 1-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно включает в качестве компонента А) (^,28^)-(-)-2-Р^,Ы-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан Формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которые содержат не более 0.2% (т,38^)-(-)-3-[2-Ы,Ы-(диметиламиноэтил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана-2-она Формулы:
WO/2005/087213
PCT7HU2004/000021
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли .
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно включает в качестве компонента А) (1К,28,4К)-(-)-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат(1:1), который содержит не более 0,2% (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(zjHMeTmiaMHH03Tmi)]-l ,7,7-триметилбици-кло[2.2.1]гептан-2-он-2-(Е)-бутендиоата (1:1).
(1 К,28,4К)-(-)-2-[К,К-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан Формулы I и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые содержат не более 0,2% (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-> 1,М-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана-2-она Формулы II или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, описаны в Венгерской патентной заявке HU 1559/99.
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве анальгетиков опиоидного типа трамадол, кодеин, дигидрокодеин, налбуфин или бу-пренорфин или их фармацевтически приемлемые соли.
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве анальгетика неопиоидного типа ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, амино-феназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам или их фармацевтически приемлемые соли.
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит компонент А) и морфин или анальгетик опиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 500:1, предпочтительно 100:1, особенно предпочтительно 30:1.
Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит компонент А) и анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 1:500, предпочтительно 1:100, особенно предпочтительно 1:30.
Суточная доза комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением составляет, как правило, 0,1150 мг/кг, предпочтительно 1-150 мг/кг, наиболее предпочтительно 10-150 мг/кг.
Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" означает соль, образованную с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Для образования солей могут быть использованы,
WO/2005/087213
PCT7HU2004/000021
например, соляная кислота, бромоводород, серная кислота, фосфорная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, ма-леиновая кислота, янтарная кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. д. (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]гептан Формулы I особенно предпочтительно использовать в форме фумарата, то есть в форме (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(димeтилaминoэтoкcи)]-2-фeнил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-(Е)-бутендиоата (1:1).
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена виде галеновых препаратов, обычно используемых в фармацевтической промышленности. Композиция может быть в твёрдой или жидкой форме (например, таблетки, таблетки, порытые оболочкой, драже, капсулы, растворы и т.д.). Фармацевтические композиции можно вводить орально или парентерально, предпочтительно, орально. Комбинированные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью способов химической промышленности, известных per se.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения комбинированных обезболивающих фармацевтических композиций, который включает смешивание (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве компонента А) и морфина, анальгетика опиоидного типа и/или анальгетика неопио
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
идного типа в качестве компонента В) с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами и преобразование смеси в форму галенова препарата.
В соответствии еще одним аспектом настоящего изобретения предложено использование комбинации, включающей (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и, морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоид-ного типа в качестве компонента В), для облегчения боли.
В соответствии еще одним аспектом настоящего изобретения, предложено использование комбинации, включающей (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и, морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоид-ного типа в качестве компонента В), для приготовления обезболивающих фармацевтических композиций.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ облегчения боли, который включает введение пациенту, при необходимости подобного лечения, фармацевтически активной дозы комбинации, содержащей (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(димeтилaминoэтoкcи)]-2-фeнил-l,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислот
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
но-аддитивную соль в качестве компонента А) и, морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложено использование 1К,28,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для усиления эффекта морфина.
Усиление обезболивающего эффекта морфина дерамцикланом было показано на мышах с помощью теста горячей пластинки. Использовали модифицированную методику Эдди и соавторов (Eddy, N.B., Leimback, D.,Synthetic Anal-gasics II Dithienylbutenyl and Dithienylbutilamines. J. Pharmacol.Exp.Ther.l 07 :p.385-393, 1953). Самцов мышей линии NMRI (масса 20-25 г) помещали на горячую пластинку (56±0,5°С) и измеряли время до момента, когда мыши начинали лизать передние лапы. Время реакции измеряли дважды перед применением медикамента. Мышей исключали из эксперимента, если изначальное время реакции было больше 5 сек или если разница между двумя контрольными измерениями превышала 3 сек. Мышам вводили, подкожно либо физиологический раствор, либо морфин НС1 1 мг/кг и одновременно вводили внутрибрюшинно, соответственно, носитель или дерамциклан или буспирон, НС1 30 мг/кг. После применения медикамента (15, 30, 45 и 60 минут) время реакции снова измеряли. Животных рассматривали как демонстрирующих положительный ответ на медикамент, если их время реакции возрастало в 2,5 раза по сравнению с изначальными данными, по край
WO/2005/087213
PCTVHU2004/000021
ней мере, в двух измерениях. Статистический анализ проводили с помощью метода хи-квадрат. Результаты представлены в Таблице!.
Таблица1
Влияние дерамциклана и буспирона на обезболивающее действие морфина в тесте горячей пластинки на мышах.
Воздействие
Животные с положительным ответом/подопытные животные
Эффект %
Физиологический раствор подкожно + 0.4% метилцеллюлоза внутрибрюшинно
0/10
Физиологический раствор подкожно + Дерамциклан - 30 мг/кг внутрибрюшинно
0/10
Морфин НС1-1 мг/кг подкожно +
0.4% метилцеллюлоза внутри-брюшинно
0/10
Морфин НС1-1 мг/кг подкожно +
Дерамциклан - 30 мг/кг внутрибрюшинно
6/10*
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Физиологический рас-
0/10
твор подкожно + Физиологический раствор внутрибрюшинно
Физиологический рас-
0/10
твор подкожно + Буспирон HCL - 30 мг/кг внутрибрюшинно
Морфин HCL - 1 мг/кг
0/10
подкожно +
Физиологический раствор внутрибрюшинно
Морфин HCL - 1 мг/кг
1/10
подкожно +
Буспирон HCL - 30 мг/кг внутрибрюшинно
*р <0,05
Ни подкожное введение морфина НС1 1 мг/кг, ни внутрибрюшинное введение дерамциклана 30 мг/кг или буспирона НС1 30 мг/кг сами по себе не производили обезболивающего эффекта в данном тесте. Неожиданно выяснилось, что если неэффективные дозы морфина НС1 (1 мг/кг подкожно) и дерамциклана (30 мг/кг внутрибрюшинно) вводили одновременно, обезболивающий эффект этой комбинации становился статистически значимым. Анксиолитик буспирон не влияет на обезболивающий эффект морфина.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что усиление обезболивающего эффекта морфина дерамцикланом, вопреки ожиданиям, не является след
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
ствием его анксиолитического эффекта. Этот факт особенно подчёркивается экспериментами, доказывающими, что ни дерамциклан, ни буспирон сами по себе не обладают обезболивающим действием.
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
Формула изобретения.
1. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция, содержащая (1К,28,4К)-(-)-2-[М,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик не-опиоидного типа в качестве компонента В) в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
2. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит в качестве компонента A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1).
3. Комбинированная фармацевтическая композиция по п. 1, которая содержит в качестве компонента A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан Формулы:
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
(I)
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которые содержат не более 0,2% (lR,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]гептана-2-она Формулы:
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
4. Комбинированная фармацевтическая композиция по п. 3, которая содержит в качестве компонента A) (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1), который содержит не более 0,2% (Ш,38^)-(-)-3-[2-КЫ-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он-2-(Е)-бутендиоата (1:1).
(П)
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
5. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит в качестве компонента В) анальгетик опиоидного типа, такой как трамадол, кодеин, дигидрокодеин, налбуфин или бупренорфин или фармацевтически приемлемую соль такого вещества.
6. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит в качестве компонента В) анальгетик неопиоидного типа, такой как ацетилсалициловая кислота, парацетамол, аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пирок-сикам или фармацевтически приемлемую соль такого вещества.
7. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, которая содержит компонент А) и морфин или анальгетик опиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 500:1, предпочтительно 100:1, особенно предпочтительно 30:1.
8. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, которая содержит компонент А) и анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 1:500, предпочтительно 1:100, особенно предпочтительно 1:30.
9. Способ получения комбинированных обезболивающих фармацевтических композиций, который включает смешивание
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
(1К,28,4К)-(-)-2-рЯ,М-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве компонента А) и морфина, анальгетика опиоидного типа и/или анальгетика неопиоид-ного типа в качестве компонента В) с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами и преобразования смеси в форму галенова препарата.
10. Использование комбинации, включающей (lR,2S,4R)-(-)-2-[М,Ы-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В), для облегчения боли.
11. Использование комбинации, включающей (lR,2S,4R)-(-)-2-[М,Н-(диметиламиноэтокси)] -2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В), для приготовления обезболивающих фармацевтических композиций.
12. Способ облегчения боли, который включает введение пациенту, в случае необходимости такого лечения, фармацевтически ак
WO/2005/087213
PCT/HU2004/000021
тивной дозы комбинации, включающей (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В).
13. Использование (lR,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(flHMeTraaMHH03TOKCH)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для усиления эффекта морфина.