d -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I)

которая характеризуется ее рентгеновской порошковой дифрактограммой. Лекарственные средства.

 

(57) Реферат / Формула:
FACE="Symbol" SIZE=2> d -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I)

которая характеризуется ее рентгеновской порошковой дифрактограммой. Лекарственные средства.

 

---

93133
Заявка № 200601662
Заявитель Ле Лаборатуар Сервье, FR
8-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЕ
СОДЕРЖАТ
Настоящее изобретение относится к 8-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина формулы (I),
осн,
.на
осн,
25 к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными
-2-
фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные 5 нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей 10 присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным 15 является его получение с очень высокой чистотой. Также является важной возможность его синтеза с помощью способа, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, в особенности в форме, которая позволяет осуществлять быструю фильтрацию и сушку. Кроме того, эта форма должна быть в полной мере воспроизводима, легко подвергаться превращению в 20 лекарственные формы и являться достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности и уровню кислорода.
В заявке на европейский патент ЕР 0 534 859 описан способ синтеза ивабрадина 25 и его гидрохлорида. Однако в документе не описаны условия получения ивабрадина в форме, которая обладает этими свойствами, которые могут быть воспроизведены.
Сейчас заявителем было обнаружено, что определенная соль ивабрадина, а 30 именно гидрохлорид, может быть получена в кристаллической форме, которая точно определена и обладает ценными характеристиками стабильности и способностями к переработке.
-3В частности, настоящее изобретение относится к 8-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на 5 основе положения луча (брэгговский угол 20, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в А):
№ луча
Угол 29 (градусы)
Высота (импульсы)
Площадь (импульсы X градусы)
FWHM (градусы)
Межплоскостное расстояние (А)
4.1
1115
0.1004
21.753
6.8
183
145
0.8029
12.907
8.4
755
0.1004
10.531
10.9
1104
128
0.1171
8.087
12.2
195
0.1004
7.268
14.3
569
0.1338
6.214
14.7
1847
274
0.1506
6.013
15.3
1734
315
0.184
5.802
16.3
1164
154
0.1338
5.442
16.8
3420
734
0.2175
5.269
17.5
790
0.1004
5.069
17.9
3389
503
0.1506
4.960
19.2
2467
407
0.1673
4.635
19.8
145
0.2007
4.477
20.4
313
0.1673
4.362
21.2
928
169
0.184
4.198
21.7
2093
414
0.2007
4.099
22.2
3850
635
0.1673
4.007
22.5
576
0.1338
3.948
23.1
1588
236
0.1506
3.855
24.8
1665
247
0.1506
3.594
25.2
1212
120
0.1004
3.534
25.6
1507
249
0.1673
3.477
26.7
2042
303
0.1506
3.342
27.6
2281
414
0.184
3.229
28.4
485
0.2007
3.138
29.6
599
0.1673
3.014
Изобретение также относится к способу получения 5-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина, который характеризуется тем, что ацетонитрил или
-4-
смесь ацетонитрила и воды предварительно подогревают, добавляют гидрохлорид ивабрадина, полученному раствору дают охладиться до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре до завершения кристаллизации, и образованные кристаллы собирают.
• В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять гидрохлорид ивабрадина, полученный при помощи любого способа, например, гидрохлорид ивабрадина, полученный способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859.
10 • Раствор предпочтительно затравливают в течении стадии охлаждения.
• Ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды предпочтительно предварительно подогревают до температуры между 60°С и температурой флегмы, более предпочтительно между 65 и 75°С.
• Разбавление предпочтительно составляет более чем 15 мл/г, более 15 предпочтительно между 50 и 100 мл/г.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента 8-кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими,
20 инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы
25 для инъекций, суспензии для питья.
Пригодная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменятся от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.
-5-
Рентгеновский порошковый дифракционный спектр измеряли в следующих экспериментальных условиях:
- PANalytical X'Pert Pro дифрактометр, X'Celerator детектор, камера для 5 регулирования температуры,
- напряжение 45 кВ, сила тока 40 мА,
- установка 0-0,
- никелевый фильтр (Кр),
- щель Соллера падающего луча и отраженного луча: 0.04 рад, 10 - автоматические щели расходимости: облучаемая длина 10 мм,
- ширма: 10 мм,
- антирассеивающая щель: 1/2°,
- метод измерения: непрерывный от 3° до 30°, с возрастанием на 0.017°,
- время измерения на шаг: 19.7 с, 15 - общее время: 4 минуты 32 с,
- скорость измерения: 0.108%,
- температура при измерении: окружающей среды.
Пример 1: 6-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина
160 мл ацетонитрила предварительно нагревали до 70°С и затем порциями, при перемешивании до полного растворения, добавляли 2 г гидрохлорида ивабрадина, полученного согласно способу, описанному в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859. Раствор выдерживали в течение 2 дней при температуре 25 окружающей среды. Кристаллы отделяли посредством фильтрования в вакууме и разбрасывали на кристаллизационной чашке.
Содержание воды в полученном продукте, определенное при помощи кулонометрии, составило 2.8 %.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма:
-6-
Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) для 5-формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице:
№ луча
Угол 20 (градусы)
Высота (импульсы)
Площадь (импульсы X градусы)
FWHM (градусы)
Межплоскостное расстояние (А)
4.1
1115
0.1004
21.753
6.8
183
145
0.8029
12.907
8.4
755
0.1004
10.531
10.9
1104
128
0.1171
8.087
12.2
195
0.1004
7.268
14.3
569
0.1338
6.214
14.7
1847
274
0.1506
6.013
15.3
1734
315
0.184
5.802
16.3
1164
154
0.1338
5.442
16.8
3420
734
0.2175
5.269
17.5
790
0.1004
5.069
17.9
3389
503
0.1506
4.960
19.2
2467
407
0.1673
4.635
19.8
145
0.2007
4.477
20.4
313
0.1673
4.362
21.2
928
169
0.184
4.198
21.7
2093
414
0.2007
4.099
22.2
3850
635
0.1673
4.007
22.5
576
0.1338
3.948
23.1
1588
236
0.1506
3.855
24.8
1665
247
0.1506
3.594
25.2
1212
120
0.1004
3.534
25.6
1507
249
0.1673
3.477
26.7
2042
303
0.1506
3.342
27.6
2281
414
0.184
3.229
28.4
485
0.2007
3.138
29.6
599
0.1673
3.014
Пример 2: Фармацевтическая композиция
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг основания ивабрадина:
10 соединение из примера 1....................................................................5.39 г
кукурузный крахмал.............................................................................20 г
безводный коллоидный кремнезем.....................................................0.2 г
маннит................................................................................................63.91 г
-7-
пвп.......................................................................................................10 г
стеарат магния...................................................................................0.5 г
-8-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 8-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I):
5 которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 29, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча
10 при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного
расстояния d (выраженного в А):
№ луча
Угол 29 (градусы)
Высота (импульсы)
Площадь (импульсы X градусы)
FWHM (градусы)
Межплоскостное расстояние (А)
4.1
1115
0.1004
21.753
6.8
183
145
0.8029
12.907
8.4
755
0.1004
10.531
10.9
1104
128
0.1171
8.087
12.2
195
0.1004
7.268
14.3
569
0.1338
6.214
14.7
1847
274
0.1506
6.013
15.3
1734
315
0.184
5.802
16.3
1164
154
0.1338
5.442
16.8
3420
734
0.2175
5.269
17.5
790
0.1004
5.069
17.9
3389
503
0.1506
4.960
19.2
2467
407
0.1673
4.635
19.8
145
0.2007
4.477
20.4
313
0.1673
4.362
21.2
928
169
0.184
4.198
21.7
2093
414
0.2007
4.099
22.2
3850
635
0.1673
4.007
22.5
576
0.1338
3.948
23.1
1588
236
0.1506
3.855
24.8
1665
247
0.1506
3.594
25.2
1212
120
0.1004
3.534
25.6
1507
249
0.1673
3.477
-9-
№ луча
Угол 29 (градусы)
Высота (импульсы)
Площадь (импульсы X градусы)
FWHM (градусы)
Межплоскостное расстояние (А)
26.7
2042
303
0.1506
3.342
27.6
2281
414
0.184
3.229
28.4
485
0.2007
3.138
29.6
599
0.1673
3.014
2. Способ получения 5-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина по п. 1, отличающийся тем, что ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды предварительно подогревают, добавляют гидрохлорид ивабрадина, полученному
5 раствору дают охладиться до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре до завершения кристаллизации, и образованные кристаллы собирают.
3. Способ в соответствии с п. 2, отличающийся тем, что раствор гидрохлорида 10 ивабрадина затравливают при осуществлении стадии охлаждения.
4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента 8-кристаллическую форму гидро хлорида ивабрадина в соответствии сп. 1, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми,
15 инертными, нетоксичными носителями.
5. Применение 5-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств.
6. Применение 5-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные
25 нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
ЕВРАЗИЙСКОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО
ЕАПВ/ОП-2
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42
Номер евразийской заявки: 200601662
Дата подачи: 10 октября 2006 (10.10.2006) Дата испрашиваемого приоритета: 11 октября 2005 (11.10.2005)
Название изобретения: ?- Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина, способ ее получения и фармацевтические композиции, которые ее содержат
Заявитель
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ
[_J Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) П Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ: C07D 223/16 (2006.01)
A61K31/5S (2006.01) А61Р9/00 (2006.01)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК) C07D 223/16, А61К 31/55, А61Р 9/00
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория'
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
ЕР 0534859 А1 (ADIR ЕТ COMPAGNIE) 31.03.1993
1-6
ЕР 0161604 А2 (DR. KARL THOMAE GMBH) 21.11.1985
1-6
SU 1160935 А (ДР. КАРЛ ТОМЭ ГМБХ) 07.06.1985
1-6
Ппоследующие документы указаны в продолжении графы В
1 J данные о патентах-аналогах указаны в
приложении
* Особые категории ссылочных документов: "А" документ, определяющий общий уровень техники "Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
"О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету пояска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом "L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
09 января 2007 (09.01.2007)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 123995,Москва, Г-59, ГСП-5, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо : Телефон № (495) 240-33-15
Т. Владимирова