EA200601632A1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/200601632 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/200601632 Полный текст описания EA200601632 20050330 Регистрационный номер и дата заявки FR04.03359 20040331 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок FR2005/000755 Номер международной заявки (PCT) WO2005/099694 20051027 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [eaa] EAA20702 Номер бюллетеня [RU] НОВАЯ КОМБИНАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ И АНТИОКСИДАНТА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ Название документа A61K 31/15, A61K 31/428 Индексы МПК [FR] Кастейя Луи, Пенико Люк, Бертело Паскаль, Дакке Катрин, Кеньяр Даньель-Анри Сведения об авторах ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ(), [FR] СЕНТР НАСЬОНАЛЬ ДЕ-ЛЯ-РЕШЕРШ СЬЕНТИФИК (С.Н.Р.С.) Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea200601632a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Комбинация, содержащая соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов в организме, и антиоксидант. Лекарственные средства.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
содержащая соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов в организме, и антиоксидант. Лекарственные средства.

 


93020
15 Заявка № 200601632
Заявитель Ле Лаборатуар Сервье и др., FR
НОВАЯ КОМБИНАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ И 20 АНТИОКСИДАНТА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЕ
СОДЕРЖАТ
Настоящее изобретение относится к новой комбинации гетероциклического соединения и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций для применения для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, 25 характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25.
Ожирение является основной проблемой общественного здоровья во всех развитых странах. Оно также стабильно растет в развивающихся странах и затрагивает даже очень молодую популяцию. Ожирение представляет собой хорошо установленный фактор риска в развитии сердечно-сосудистых 30 заболеваний и ассоциируется со значительно повышенным риском возникновения церебро-васкулярных осложнений, инсулиннезависимого
-2-
диабета, образования камней в желчном пузыре, респираторной дисфункции, остеоартрита, некоторых форм рака и преждевременной смерти.
Было обнаружено, что у людей, страдающих ожирением, образование реактивных окисленных видов молекул, высвобождаемых моноцитами и 5 лейкоцитами, значительно увеличивается по сравнению с людьми, которые не страдают ожирением (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86" 355-362). Повышенные концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNFa) в плазме у людей, страдающих ожирением, стимулируют воспалительные процессы (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83" 2907-2910) и отвечают за образованием реактивных
10 окисленных видов молекул лейкоцитами (Oncogene, 1998, Г7, 1639-1651). Патологическое состояние ожирения также ассоциируется с повышенным уровнем окисления липидов и белков, что может быть причиной высоких уровней в плазме 9- и 13-гидроксиоктадекадиеновых кислот (9-HODE и 13-HODE) (Totowa: Humane Press., 1998, 147-155), основных индексов липидного
15 перокисления (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Параллельно с этим "антиоксидантные" возможности организма снижаются.
Было продемонстрировано, что у людей, страдающих ожирением, избыточное потребление пищи вызывает значительное повреждение липидов и белков. Избыточное потребление калорий тучными людьми может вызвать образование 20 свободных радикалов и подвергает их значительным окислительным повреждениям, которые способствуют поддержанию состояния ожирения. Количество специфических маркеров окисления значительно снижается при 48-часовом голодании или при ограничении калорийности, что сопровождается потерей веса (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362).
25 Стратегия, направленная на снижение "окислительной нагрузки" на организм путем способствования метаболизму липидов и углеводов, будет приводить к усилению эффектов и, как следствие, к потере веса у индивидуумов, страдающих ожирением, или таких, которые имеют избыточный вес.
Настоящее изобретение относится, в частности, к комбинации соединения, 30 способствующего метаболизму липидов и углеродов в организме, и антиоксиданта.
-3-
Эта комбинация является новой и демонстрирует фармакологические свойства, которые являются совершенно неожиданными в области ожирения.
В частности, настоящее изобретение относится к комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеродов, которое имеет гетероциклическую структуру, и антиоксиданта.
Более предпочтительными гетероциклическими соединениями,
способствующими метаболизму липидов и углеводов, в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы (I):
NOR
в которой:
X представляет собой атом кислорода или серы, или группу СНг или (в которой R' вместе с R образуют дополнительную связь),
R и R , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, арильную группу, арил-С1-Сб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арилокси группу, арил-С^Сб-алкилокси группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкокси группу, гидрокси группу, аминогруппу, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкиламиногруппу или ди-С1-Сб-алкиламиногруппу, в которых алкильные части являются линейными или разветвленными,
1 9
или R и R вместе образуют оксо, тиоксо или имино группу,
также является возможным для R2 вместе с R'2 образовывать
дополнительную связь,
А представляет собой Ci-Сб-алкиленовую цепь, в которой одна СНг группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или группой NRa (где Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу), или фениленовой или нафтиленовой группой,
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или группу R, OR или NRR' (в которой R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Ci-Ce-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-Сб-алкенильную группу, линейную или разветвленную Сг-Сб-алкинильную группу, арильную группу, арил-СрСб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арил-Сг-Сб-алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, арил-Сг-Сб-алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарил-С^Сб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-Сг-Сб-алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-Сг-Сб-алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, Сз-Св-циклоалкильную группу, Сз-Св-циклоалкил-СгСб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или линейную или разветвленную Ci-Сб-полигалоалкильную группу), или R3 и R4, вместе в атомами углерода, к которым они присоединены, в том случае, когда они присоединены к двум смежным атомам углерода, образуют кольцо, которое имеет 5 или 6 кольцевых членов и которое может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота,
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые из значений R, указанные выше,
D представляет собой:
бензольное ядро, в этом случае X не может представлять собой группу I
5 как определено выше, или D представляет собой пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое или пиридазиновое ядро,
В представляет собой линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу или линейную или разветвленную Сг-Св-алкенильную группу, где эти группы замещены:
¦ группой формулы (И):
(И),
где:
R7 представляет собой группу
С-OR " -С NRR' ,
Z II
-N(R)C-R' - N(R)C-OR* или •
где Z представляет собой атом кислорода или серы, и R и R1, которые могут
быть одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные
выше,
- и R представляет собой арильную группу, арилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, CN,
-N(R)C-R' -N(R)C-OR',
-OR , -NRR* У у
тетразол, или
-6-
где Z имеет значения, указанные выше, и R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные выше,
~N(R|-К ,
¦ или группой R9, где R9 представляет собой CN, тетразол, ^
R"° ^Rn
-N(R|j:- OR' -О-(CH2)^-C-COOR
Z или группу,
5 где Z имеет значения, указанные выше, и R и R', которые могут быть
одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные выше, п представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, и подразумевается, 10 что R10 и R11 одновременно не могут представлять собой атом водорода,
или В представляет собой группу формулы (И) или группу R9, как определено выше,
и подразумевается, что:
* оксим R6-C(=N-OR5)- может находиться в Z или Е конфигурации,
15 * арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, которые могут быть частично гидрированы,
* гетероарил обозначает любую моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 членов, которая может быть частично гидрирована в одном из колец в случае бициклических гетероарилов и
20 которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и
серы,
арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного d-Сб-алкила, линейного или разветвленного Ci-Сб-полигалоалкила, линейного или
разветвленного Ci-Сб-алкокси, гидрокси, карбокси, формила, NRbRc (где Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена,
их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Благоприятно, гетероциклическими соединениями комбинации согласно изобретению являются соединения формулы (I), в которой:
X представляет собой атом серы, R и R вместе образуют оксо группу,
А представляет собой цепь -СН2-СН2-О- t
R3 и R4 одновременно представляют собой атом водорода,
R5 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R6 представляет собой фенильную или замещенную фенильную группу, более
предпочтительно замещенную атомом галогена,
D представляет собой бензольное ядро,
где Rx, Ry и Rz, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой:
NHCORy
В представляет собой группу
0Ry
или
атом водорода или алкильную группу, такую как, например, метальная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная или гексильная группа,
полигалоалкильную группу, такую как, например, трифторметильная или
трифторэтильная группа,
или фенильную или бензильную группу.
Еще более предпочтительно, гетероциклическими соединениями комбинации согласно изобретению являются:
* метил 2-этокси-З- {4-[2-(6-[(?)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат,
* метил 2-этокси-З - {4-[2-(6- [(2)(гидроксиимино)(фенил)метил] -2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Я)-ил)этокси] фенил} пропаноат,
* метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
* метил 3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифтор-этокси)пропаноат,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Я)-ил)этокси] фенил} пропионовая кислота,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(^)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил} пропионовая кислота,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(?)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота, энантиомер 1,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(?)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота, энантиомер 2,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(2)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил } пропионовая кислота,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(2)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота, энантиомер 1,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(2)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота, энантиомер 2,
-9-
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил} пропионовая кислота,
* 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(Е)(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,
5 * 2-этокси-З- {4-[2-(6-[(2)(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,
* метил 3-{4-[2-(6-[(2Г)(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил} -2-этоксипропаноат,
* метил 3- {4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,310 бензотиазол-3(2#)-ил)этокси] фенил} -2-этоксипропаноат,
* метил 2-метокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2#)-ил)этокси]фенил}пропаноат,
* 3-{4-[2-(6-[(2)(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Д)-ил)этокси]фенил} -2-этоксипропионовая кислота,
15 * 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота,
* 3-{4-[2-(6-[(?)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота,
* 3-{4-[2-(6-[(^)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-
20 ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота, энантиомер 1,
* 3-{4-[2-(6-[(?)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота, энантиомер
25 * 3- {4-[2-(6-[(2)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота,
-10-
* 3-{4-[2-(6-[(2)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота, энантиомер
* 3-{4-[2-(6-[(7)(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-
5 ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота, энантиомер 2,
* 3-{4-[2-(6-[(/иретя-бутоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси] фенил} -2-этоксипропионовая кислота,
* метил 2-[(тире/и-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-10 [(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-
ил)этокси] фенил} пропаноат,
* метил 2-[(тре/я-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат,
15 * метил 2-[(бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропаноат,
* метил 3- {4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}-2-[(феноксикарбонил)амино]пропаноат,
* метил 2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-{4-[2-(6-20 [(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-
ил)этокси] фенил} пропаноат,
* метил 2-[(юре/и-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)-метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-
ил)этокси] фенил} пропаноат,
25 * 7/-(т/?ет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенилаланин,
* 7У-(от/?ет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2//)-ил)этокси]фенилаланин,
-11 -
* метил 2-амино-З- {4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Я)-ил)этокси] фенил} пропаноат,
* метил 2-амино-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил} пропаноат,
5 * метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2//)-ил)этокси] фенил} -2-(метил амино)пропаноат,
их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Более предпочтительными антиоксидантами согласно изобретению являются 10 вещества, направленные против свободных радикалов, или вещества, улавливающие свободные радикалы, антилипопероксиданты, хелатирующие вещества или вещества, способные восстанавливать эндогенные антиоксиданты, такие как глутатион, витамин С или витамин Е, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15 Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту,
20 малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, mpew-бутиламин и т.д.
25 Более предпочтительными антиоксидантами комбинации согласно изобретению являются хиноновые соединения, такие как убихинон или коэнзим Qio, который действует в качестве поглотителя свободных радикалов, а также способен восстанавливать витамин Е.
-12-
Предпочтительной комбинацией согласно изобретению является 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]-фенил}пропионовая кислота и коэнзим Qio.
Кроме того, комбинация в соответствии с изобретением соединения, 5 способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта обладает совершенно неожиданными фармакологическими свойствами: заявитель обнаружил, что существует синергизм между этими двумя соединениям комбинации, который дает возможность получить весьма значительное снижение жира в организме, что делает ее способной для применения при 10 лечении и/или предотвращении ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25.
В США ожирению подвержены 20% мужчин и 25% женщин. Пациенты, которые имеют индекс массы тела (BMI = вес (кг) / рост2 (м2)), больший или равный 30, считаются страдающими ожирением (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity
15 Lancet, 1997, 350, 423-426). Ожирение (BMI > 30) и избыточный вес (25 < BMI < 30) могут иметь различное происхождение: они могут возникать вследствие нарушения регуляции потребления пищи, вследствие гормонального нарушения, или вследствие проведения лечения: лечение диабета II типа с помощью сульфонилмочевин вызывает у пациентов прибавку веса. Подобно этому, при
20 диабете I типа (инсулинзависимом) инсулинотерапия также вызывает прибавку веса у пациентов (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
Ожирение и избыточный вес являются хорошо установленными факторами риска для сердечно-сосудистых заболеваний: они ассоциируются со 25 значительным повышением риска возникновения церебро-васкулярных осложнений и инсулиннезависимого диабета, поскольку они обеспечивают предрасположенность к инсулин-резистентности, дислипидемии и возникновению макроваскулярных расстройств (нефропатии, ретинопатии, ангиопатии).
30 Другими патологиями являются последствия ожирения или избыточного веса: среди них могут быть упомянуты, в частности, камни желчного пузыря, респираторная дисфункция, остеоартрит, некоторые формы рака, и в случае
-13-
очень тяжелого ожирения преждевременная смерть (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
Комбинация в соответствии с изобретением позволяет получить потерю веса, которая даже если является умеренной, будет значительным образом снижать 5 все факторы риска, ассоциированные с ожирением (Int. J. Obes., 1997, 2J_, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
Комбинация в соответствии с изобретением будет, таким образом, полезной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25. 10 Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25, и меньшим, чем 30.
15 В частности, комбинация в соответствии с изобретением используется для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25, и меньшим, чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким, как лечение диабета типа I или II. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения,
20 способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25, и меньшим, чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким, как лечение диабета типа I или II.
25 Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения, благоприятного для метаболизма липидов и углеводов, и антиоксиданта, как определено выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно 30 отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального
-14-
или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д.
В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), как определено выше, и антиоксидант, 5 такой как коэнзим Qio или витамин Е, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Применяемая дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания и любых ассоциированных лечений, и находится в пределах от 0,1 мг до 1 г для каждого 10 компонента комбинации в сутки на одно или несколько введений.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример А : Изменение веса тела
Использовали самцов С57 Black 6 ob/ob мышей в возрасте от 8 до 12 недель.
15 После прохождения карантина в течение одной недели их взвешивали и затем рандомизировали в зависимости от их веса, при этом образовывалось 6 гомогенных групп (исходный вес существенно не отличался). После взвешивания мышей им вводили различные тестируемые соединения интраперитонеально один раз в день в течение 7 дней. Соединения вводили в
20 растворе ДМСО 5% / Солютол 15% / чистая НгО до необходимого количества, подогретом до температуры 65°С для обеспечения хорошей растворимости. Дополнительно раствор предварительно нагревали перед инъекцией. Мышей взвешивали каждый день и регистрировали вес, полученный через 7 дней лечения.
25 Результаты, полученные для комбинации согласно изобретению, свидетельствуют о том, что:
комбинация позволяет значительно снизить вес мышей, страдающих ожирением,
существует синергизм между двумя компонентами комбинации, потеря веса 30 у мышей, страдающих ожирением, является намного больше в случае
комбинации, чем в случае отдельного введения каждого компонента.
-15-
В частности, при лечении мышей с помощью комбинации, содержащей 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовую кислоту и коэнзим Qio, наблюдается уменьшение прибавки веса на 30%, тогда как введение только коэнзима Qio не 5 уменьшает прибавку веса и отдельное введение 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2#)-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты уменьшает прибавку веса только на 10 %.
Пример В : Фармацевтическая композиция
10 100 таблеток, каждая содержит 30 мг 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)-мети л] -2-оксо-1,3 -бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси]фенил}пропионовой кислоты и 10 мг коэнзима Qio
2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол -3(2Я)-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота................3 г
15 коэнзим Qio.............................................................................................1 г
пшеничный крахмал.............................................................................20 г
кукурузный крахмал.............................................................................20 г
лактоза..................................................................................................30 г
стеарат магния........................................................................................2 г
20 диоксид кремния.....................................................................................1 г
гидроксипропилцеллюлоза.....................................................................2 г
-16-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация, содержащая соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов, и антиоксидант.
2. Комбинация в соответствии с п. 1, в которой соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов, представляет собой соединение формулы (I):
NOR
О),
в которой:
X представляет собой атом кислорода или серы, или группу СНг или *~Н
"У 'У
(в которой R1 вместе с R образуют дополнительную связь),
R и R , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, арильную группу, арил-С^-Сб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арилокси группу, арил-С^Сб-алкилокси группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, линейную или разветвленную СУСб-алкокси группу, гидрокси группу, аминогруппу, линейную или разветвленную С\-Сб-алкиламиногруппу или ди-СгСб-алкиламиногруппу, в которых алкильные части являются линейными или разветвленными,
или R и Rz вместе образуют оксо, тиоксо или имино группу, также является возможным для R2 вместе с R'2 дополнительную связь, образовывать
А представляет собой Ci-Сб-алкиленовую цепь, в которой одна СНг группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или группой NRa (где Ra представляет собой атом водорода или линейную или
-17-
разветвленную Ci-Сб-алкильную группу), или фениленовой или нафтиленовой группой,
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или группу R, OR или NRR' (в которой R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, линейную или разветвленную Сг-Сб-алкенильную группу, линейную или разветвленную Сг-Сб-алкинильную группу, арильную группу, арил-СУСб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арил-Сг-Сб-алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, арил-Сг-Сб-алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарил-СгСб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-Сг-Сб-алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-Сг-Сб-алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, Сз-Св-циклоалкильную группу, Сз-Св-Циклоалкил-СиСб-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или линейную или разветвленную Ci-Сб-полигалоалкильную группу), или R3 и R4, вместе в атомами углерода, к которым они присоединены, в том случае, когда они присоединены к двум смежным атомам углерода, образуют кольцо, которое имеет 5 или 6 кольцевых членов и которое может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота,
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые из значений R, указанные выше,
D представляет собой:
бензольное ядро, в этом случае X не может представлять собой группу
R*2
СИ , как определено выше,
-18-
или D представляет собой пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое или пиридазиновое ядро,
В представляет собой линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу или линейную или разветвленную Сг-Сб-алкенильную группу, где эти группы замещены:
¦ группой формулы (II):
00.
где:
R представляет собой группу
Й Й
-С-OR > -С-NRR' ,
Z II
-N(R)C-R' -N(R)C-OR' или •
где Z представляет собой атом кислорода или серы, и R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные выше,
- и R8 представляет собой арильную группу, арилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, CN,
-N(R)C-R' - N(R)C-OR',
-OR , -NRR' У й
тетразол, или
где Z имеет значения, указанные выше, и R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные выше,
-19-
¦ или группой R9, где R9 представляет собой CN, тетразол,
где Z имеет значения, указанные выше, и R и R1, которые могут быть одинаковыми или разными, могут иметь любые значения, указанные выше, п представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, и подразумевается, что R10 и R11 одновременно не могут представлять собой атом водорода,
или В представляет собой группу формулы (И) или группу R9, как определено выше,
и подразумевается, что:
* оксим R6-C(=N-OR5)- может находиться в Z или Е конфигурации,
* арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, которые могут быть частично гидрированы,
* гетероарил обозначает любую моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 членов, которая может быть частично гидрирована в одном из колец в случае бициклических гетероарилов и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы,
арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного Ci-Сб-алкила, линейного или разветвленного Ci-Сб-полигалоалкила, линейного или разветвленного Ci-Сб-алкокси, гидрокси, карбокси, формила, NRbRc (где Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена,
или
группу,
-20-
его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Комбинация в соответствии с п. 1, в которой соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов, представляет собой 2-этокси-З-{4-[2-(6-
5 [(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2#)-
ил)этокси] фенил }пропионовую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Комбинация в соответствии с п. 1, в которой антиоксидант представляет 10 собой коэнзим Qio.
5. Комбинация в соответствии с п. 1, в которой антиоксидант представляет собой витамин Е.
6. Комбинация в соответствии с п. 1, которая представляет собой 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)-(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-
15 ил)этокси]фенил}пропионовую кислоту и коэнзим Qio.
7. Комбинация в соответствии с п. 1, которая представляет собой 2-этокси-З-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)-(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-ил)этокси] фенил }пропионовую кислоту и витамин Е.
8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного 20 компонента соединение, способствующее метаболизму липидов и углеводов, в
комбинации с антиоксидантом в соответствии с любым из п.п. 1-7, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
9. Фармацевтические композиции в соответствии с п. 8 для применения для 25 приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения
ожирения.
10. Фармацевтические композиции в соответствии с п. 8 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения
-21 -
избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25 и меньшим, чем 30.
11. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или
5 предотвращения ожирения.
12. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного терапевтическим лечением.
13. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения 10 фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или
предотвращения ожирения, вызванного лечением диабета типа I или П.
14. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела,
15 большим, чем 25 и меньшим, чем 30.
15. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25, и меньшим, чем 30, вызванного терапевтическим лечением.
20 16. Применение комбинации в соответствии с любым из п.п. 1-7 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим, чем 25, и меньшим, чем 30, вызванного лечением диабета типа I или И.