В заявке описаны CGRP-антагонисты общей формулы (I)

в которой A, X, D, E, G, M, Q и R ¹ -R ³ имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.

 

(57) Реферат / Формула:
заявке описаны CGRP-антагонисты общей формулы (I)

в которой A, X, D, E, G, M, Q и R ¹ -R ³ имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.

 

---

92404
Заявка № 200601621
Заявитель Бёрингер Ингельхайм
Интернациональ ГмбХ, DE
ВЫБРАННЫЕ CGRP-АНТАГОНИСТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, А ТАКЖЕ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Настоящее изобретение относится к CGRP-антагонистам общей формулы
в которой A, D, Е, G, М, Q, X, R , R и R имеют указанные ниже значения, их таутомерам, их изомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их гидратам, их смесям и их солям, а также гидратам солей, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или
- 2 -
основаниями, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения.
В приведенной выше общей формуле (I) заместители в соответствии с первым вариантом осуществления изобретения имеют следующие значения: 5 А обозначает атом кислорода или серы, X обозначает атом кислорода или серы,
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, 10 М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу, при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а
15 каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
R , R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, цикло-Сз-С7алкил, цикло-Сз-С7алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-Ci-Сбалкил, гидрокси-Сз-Сбалкенил, гидрокси-Сз-Сбалкинил,
20 СрСбалкоксигруппу, СрСбалкокси-С^Сбалкил, Ci-Сбалкокси-
Сз-Сбалкенил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкенокси-Ci-Сбалкил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкинокси-С1-Сбалкил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкинил, тиогидроксигруппу,
25 Ci-Сбалкилтиогруппу, Сз-Сбалкенилтиогруппу,
Сз-Сбалкинилтиогруппу, аминогруппу, С i-Сбал кил аминогруппу, Сз-Сбалкениламиногруппу, Сз-Сбалкиниламиногруппу, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппу, амино-С1-Сбалкил, Ci-Сзалкиламино-
30 Ci-Сбалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сбалкил, амино-Сз-Сбалкенил,
Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкенил,
амино-Сз-Сбалкинил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, Ci-Сбалкилкарбонил, Сг-Сбалкенилкарбонил, Сг-Сбалкинилкарбонил, формил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, аминокарбонил, Cj-Сбалкиламинокарбонил, Сз-Сбалкениламинокарбонил, Сз-Сбалкиниламинокарбонил, ди-(С1-Сбалкил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкинил)аминокарбонил, формил аминогруппу, С i -Сбал кил карбонил аминогруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил аминогруппу,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппу, формил-С1-Сбалкиламиногруппу, формил-Сз-Сбалкениламиногруппу, формил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Cj-Сбалкилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-С1 -Сбал кил аминогруппу, Сг-Сбалкинил карбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, СрСбалкилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сi-Сбалкилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил, Сг-Сбалкенилсульфонил, Сг-Сбалкинилсульфонил, Ci-Сбалкилсульфинил, Сг-Сбалкенилсульфинил, Сг-Сбалкинилсульфинил, Ci-Сбалкилсульфониламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилсульфониламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-
Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-С1 -Сбал кил аминогруппу, Сг-Сбал кинилсул ьфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, аминосульфонил, Ci-Сбалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сбалкил)аминосульфонил, Сз-Сбалкениламиносульфонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминосульфонил, Сз-Сбалкиниламиносульфонил или ди-(Сз-Сбалкинил)аминосульфонил,
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает Ci-Сбалкил,
(И) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает Ci-Сбалкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если R° обозначает Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил или Сг-Сбалкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С i-Сбалкил, Сг-Сбалкенил или Сг-Сбалкинил, a R обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
обозначает насыщенный или моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,S-диоксидотиадиазагетероцикл,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к пиперидиновому кольцу в формуле I через атом углерода или азота или присоединены к
- 5 -
пиперидиновому кольцу в формуле I с образованием спироциклической системы через два атома углерода, через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы, содержат одну или две карбонильные или 5 тиокарбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены
по одному из атомов азота Ci-Сбалкилом, Сз-Сбалкенилом или Сз-Сбалкинилом и могут быть замещены по одному или двум атомам углерода идентичными или различными заместителями из группы, включающей Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, фенил, фенилметил, 10 нафтил, бифенилил, пиридинил, диазинил, фурил, тиенил, пирролил, 1,3-
оксазолил, 1,3-тиазолил, изоксазолил, пиразолил, 1-(С1-Сзалкил)пиразолил, имидазолил и 1-(С1-Сзалкил)имидазолил, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, 15 1,3-оксазольным, тиенильным, фурановым, тиазольным, пиррольным, N-
Ci-Сзалкилпиррольным либо хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным по атому азота Ci-Сбалкилом, Сз-Сбалкенилом или Сз-Сбалкинилом Ш-хинолин-2-оновым кольцом или с имидазольным или N-Ci-Сзалкилимидазольным кольцом или же каждая из двух олефиновых 20 двойных связей одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов
может быть сконденсирована с фенильным или пиридиновым кольцом, причем содержащиеся в R1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 25 l-Ci-Сзалкилпиразолильные, имидазолильные или 1-
Ci-Сзалкилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными 30 заместителями из группы, включающей атомы галогена, Ci-Сбалкил,
Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-Суалкенил,
цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-СрСбалкил, гидрокси-Сз-Сбалкенил, гидрокси-Сз-Сбалкинил, Ci-Сбалкоксигруппу, С1-Сбалкокси-С]-Сбалкил, СрСбалкокси-Сз-Сбалкенил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкенокси-С1-Сбалкил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкинокси-Ci-Сбалкил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкинил, тиогидроксигруппу, СрСбалкилтиогруппу, Сз-Сбалкенилтиогруппу, Сз-Сбалкинилтиогруппу, аминогруппу, Ci-Сбалкиламиногруппу, Сз-Сбалкениламиногруппу, Сз-Сбалкиниламиногруппу, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппу, амино-Ci-Сбалкил, С1-Сзалкиламино-С1-Сбалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Ci-Сбалкил, амино-Сз-Сбалкенил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкенил, амино-Сз-Сбалкинил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, Ci-Сбалкилкарбонил, Сг-Сбалкенилкарбонил, Сг-Сбалкинилкарбонил, формил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, аминокарбонил, Ci-Сбалкиламинокарбонил, Сз-Сбалкениламинокарбонил, Сз-Сбалкиниламинокарбонил, ди-(С1-Сбалкил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбониламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппу, формил-С^-Сбалкиламиногруппу, формил-Сз-Сбалкениламиногруппу, формил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-С1 -Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-
С i -Сбал кил аминогруппу, С i -Сбал кил карбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил, Сг-Сбалкенилсульфонил, Сг-Сбалкинилсульфонил, Ci-Сбалкилсульфинил, Сг-Сбалкенилсульфинил, Сг-Сбалкинилсульфинил, С i-Сбалкилсульфониламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилсульфониламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, С2-Сбалкинилсульфонил-С1 -Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, аминосульфонил-, Ci-Сбалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сбалкил)аминосульфонил, Сз-Сбалкениламиносульфонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминосульфонил, Сз-Сбалкиниламиносульфонил и ди-(Сз-Сбалкинил)аминосульфонил и двойные и тройные связи в Сз-Сбалкенильных или Сз-Сбалкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb, Rc к группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
обозначает атом водорода, фенилметил, Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, Сз-Сбалкениламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппой, Сз-Сбалкиниламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкилкарбониламиногруппой, Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппой,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидрокси-этил)]аминогруппой, 4-(С1-Сбалкил)-1-пиперазинилом или 4-(со-гидрокси-С2-Суалкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил,
при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву-либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-С1-Сзалкил, С1-Сзалкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, Ci-Сзалкилкарбониламиногруппу, С1-Сзалкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, СрСзалкиламинокарбонил, ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, Ci-Сзалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сзалкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и Ci-Сзалкилсульфонил, обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом
Ci-Сзалкил, который может быть соединен с присутствующим в R алкилом
или присутствующим в R фенильным или пиридильным кольцом и атомом
азота, к которому присоединены R и R , с образованием 4-7-членного
кольца, или з
и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, СрСбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-Сз-Суалкенильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-Сг-С7алкил, ди-(С1 -С4алкиламино)-Сг-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С i -С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди-(С 1 -С4алкил)аминокарбонил аминогруппу, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-СрСзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил,
- 10 -
Сз-Сбалкиноксикарбонил, С^Сбалкоксикарбонил-СрСзалкил, С1-Сбалкеноксикарбонил-С1-Сзалкил, Ci-Сбалкиноксикарбонил-Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-Сзалкил или фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо 5 фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо
трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу,
10 амино-С1-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-
(С1 -С4алкил)амино-С 1 -Сзалкил, Сi-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, С1 -С4алкиламинокарбонил, ди-(С i -С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-
15 (С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу,
С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза-, ^-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил-
20 4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метановая
25 группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная
непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(Ci-Сбалкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С1-Сбалкил)-1-пипе-
30 разинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце
идентичными или различными заместителями из группы, включающей
гидроксигруппу, Ci-Сбалкил и гидрокси-Сх-Сзалкил, или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-Сз-Суалкилом, гидрокси-Сз-Суциклоалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, цикло-Сз-С7алкил-С1-Сзалкилом, фенил-Ci-Сзалкилом, пиридил-СрСзалкилом, Ci-Сбалкилкарбонилом, СрСбалкилкарбонил-СрСзалкилом, гидроксигруппой, Ci-Сбалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С^Сзалкилом, С1-Сбалкоксикарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, аминокарбонилом,
С1-С4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, Ci-Сзалкилсульфонилом, цикло-Сз-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкилом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-Ci-Сзалкилом, С^-Сзалкоксиаминокарбонил-СрСзалкилом, гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом или необязательно замещенным в кольце Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5-С7алкилкарбонилом либо оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота,
причем содержащиеся в указанных выше в качестве значении К остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы
- 12 -
галогена, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, СрСзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкил, С1-С4алкилкарбонил-аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, СрСзалкилтиогруппу, СрСзалкилсульфинил и С1-Сзал кил сульфонил, или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1 -С4ал кил)аминометил,
обозначает атом водорода, гидроксигруппу, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в со-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4-морфолинилом, Ci-Сбалкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Y1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов либо, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
совместно с R5 и Y1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -NH-, -М(С1-С4алкил)-, -М(Сз-С4алкенил)-, -Н(Сз-С4алкинил)-, -М(цикло-Сз-С7алкил)-, -1Ч(Сз-С7Циклоалкил-С1-Сзалкил)-, -> 1(гидроксикарбонил-С1-Сзалкил)- или -Н(С1-Сбалкоксикарбонил-СрСзалкил)-,
- 13 -
при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений R групп, может быть заменен на защитную группу,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них 5 представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Y1
обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу или ди-
(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
10 R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них
представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь
15 прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метановая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть
20 соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или
ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или
25 различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя
30 метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например, бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 4
- 14 -
метоксибензилоксикарбонильная,2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4-хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-а,а-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси-а,а-
диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа с в общей 5 сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1-10 диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа.
В приведенных выше и ниже определениях под замещенной в со-положении группой подразумевается замещенная на конце группа, под атомом галогена подразумевается атом фтора, хлора, брома или иода, а под отделенной от атома 15 галогена двойной или тройной связью подразумевается двойная или тройная связь, присоединенная к атому галогена через по меньшей мере один насыщенный атом углерода.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой 20 А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил, Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой,
25 аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой,
Сз-Сбалкениламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппой, Сз-Сбалкиниламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкилкарбониламиногруппой,
30 Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппой,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидрокси
- 15 -
этил)]аминогруппой, 4-(С1-Сбалкил)-1-пиперазинилом или 4-(со-гидрокси-С2-С7алкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил, при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву-либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, С]-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-С1-Сзалкил, С^Сзалкиламино-СрСзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, С1 -Сзалкилкарбониламиногруппу, Сi-Сзалкилкарбониламино-Сi-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, Ci-Сзалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сзалкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и СрСзалкилсульфонил, обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом
Ci-Сзалкил, который может быть соединен с присутствующим в R алкилом или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом
2 3
азота, к которому присоединены R и R , с образованием 4-7-членного кольца, или
и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
-16 -
q и г, когда Y представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-5 (С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил,
цикло-Сз-Суалкенил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С i -С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди-(С 1 -С4алкил )аминокарбониламиногруппу,
10 С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, ди-
(С1 -С4ал кил)аминокарбонил-С i -С4ал кил аминогруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-СрСзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил,
15 ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-
Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, Сi-Сбалкоксикарбонил-Сi-Сзалкил, С1 -Сбалкеноксикарбонил-Сi-Сзалкил, Сi-Сбалкиноксикарбонил-Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-Ci-Сзалкил или фенил, пиридинил,
20 диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо
фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу,
25 аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу,
амино-С1-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1 -С4ал кил)амино-С i -Сзалкил, С i -С4ал килкарбонил аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил,
30 цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди
- 17 -
(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил-4-пипе-ридинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метановая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(Ci-Сбалкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С1-Сбалкил)-1-пипе-разинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными Ci-Сбалкильными группами или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, цикло-Сз-Суалкил-Ci-Сзалкилом, фенил-С1-Сзалкилом, пиридил-С1-Сзалкилом, Ci-Сбалкилкарбонилом, гидроксигруппой, Ci-Сбалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, С1-Сбалкоксикарбонил-С1-Сзалкилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонилом, Ci-Сзалкилсульфонилом или необязательно замещенным в кольце Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5-С7алкилкарбонилом или оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при
- 18 -
этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому
атому углерода или кольцевому атому азота,
причем содержащиеся в указанных выше в качестве значении К остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1 -С4алкил)амино-С i-Сзалкил, С i-С4алкилкарбонил-аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и Ci-Сзалкилсульфонил,
или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также
гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-
(С1-С4алкил)аминометил,
обозначает атом водорода, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в со-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4-морфолинилом, Ci-Сбалкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Y1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов либо, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
совместно с R5 и Y1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на
- 19 -
группу -NH-, -К(С1-С4алкил)-, -Ы(Сз-С4алкенил)-, -М(Сз-С4алкинил)-, -М(цикло-Сз-С7алкил)- или -М(Сз-С7Циклоалкил-С1-Сзалкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений R4 групп, может быть заменен на 5 защитную группу,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, С1-С4алкиламиногруппу или ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе 10 С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с
образованием кольца, и
8 9 ~
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в
15 качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая
20 метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две
присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве
25 структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 30 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
- 20 -
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
2 3
А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а 5 R1 обозначает моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-или тиазагетероцикл,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота или присоединены с образованием спироциклической системы через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и 10 один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы,
содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом: азота, и могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, пиридинилом, диазинилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом или 1-(С1-С4алкил)пиразолилом, а олефиновая двойная связь 15 одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть
сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным либо хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метилом 1Я-хинолин-2-оновым кольцом,
причем содержащиеся в R1 фенильные, пиридинильные, 20 диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные,
изоксазолильные, пиразолильные или 1-(С1-С4алкил)пиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или 25 различными заместителями из группы, включающей галоген,
Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-Суалкенил, Ci-Сбалкоксигруппу, гидроксикарбонил, Ci-Сбалкоксикарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С 1-С4ал кил аминогруппу, ди-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу и 30 С1-С4алкилкарбонилгруппу,
при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов
- 21 -
других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая 5 метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две
присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве 10 структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 15 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
2 3
20 А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а R1 обозначает мононенасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота или присоединены с образованием спироциклической системы через один атом 25 углерода и один атом азота либо через один атом углерода и один атом
кислорода, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным либо 30 хинолиновым кольцом,
причем содержащиеся в R1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в
- 22 -
углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, гидроксикарбонил, Ci-Сзалкоксикарбонил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, незамещены или однозамещены атомом галогена, метилом или метоксигруппой, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
2 3
А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а
R1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1//-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-(/]имидазол-
2- он-З-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1#-тиено[3,2- 3- ил или 3,4-дигидро-1#-тиено[3,4-с/]пиримидин-2-он-3-ил,
при этом указанные выше в качестве значений R1 гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных
- 23 -
остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, 5 их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения в нем 10 предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
12 3
А, X, R , R и R имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а
(a) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, 15 а
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой R метиновую группу и Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу, при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или 20 (б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
R", Ru и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, 25 цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-
С1-С4алкил, гидрокси-Сз-С4алкенил, гидрокси-Сз-С4алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-Сз-С4алкенил, С1-С4алкокси-Сз-С4алкинил, тиогидроксигруппу, С1-С4алкилтиогруппу, аминогруппу, С 1-С4алкиламиногруппу, 30 Сз-С4алкениламиногруппу, Сз-С4алкиниламиногруппу, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкенил)аминогруппу, ди
-24-
(Сз-С4алкинил)аминогруппу, амино-С1-С4алкил, Ci-Сзалкиламино-С1-С4алкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-С4алкил, амино-Сз-С^алкенил, С1-Сзалкиламино-Сз-С4алкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-С4алкенил, амино-Сз-С4алкинил, С1-Сзалкиламино-Сз-С4алкинил, ди-5 (С1-Сзалкил)амино-Сз-С4алкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил,
пиридилкарбонил, С 1-С4ал кил карбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, Сз-С4алкеноксикарбонил, Сз-С4алкиноксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, Сз-С4алкениламинокарбонил, Сз-С4алкиниламинокарбонил, ди-
10 (С1-С4алкил)аминокарбонил, ди-(Сз-С4алкенил)аминокарбонил, ди-
(Сз-С4алкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу, формил-Сз-С4алкениламиногруппу, формил-Сз-С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-
15 С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-
Сз-С4алкениламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-Сз-С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С2-С4алкенилсульфонил, С2-С4алкинилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С2-С4алкенилсульфинил,
20 С2-С4алкинилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-Сз-С4алкениламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-Сз-С4алкиниламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил,
25 Сз-С4алкениламиносульфонил, ди-(Сз-С4алкенил)аминосульфонил,
Сз-С4алкиниламиносульфонил или ди-(Сз-С4алкинил)аминосульфонил, при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом азота,
- 25 -
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из R и Rc обозначает С1-С4алкил,
(II) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает С1-С4алкил,
5 (III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
дифтор- либо трифторметил, если R° обозначает С]-С4алкил, С2-С4алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
10 дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, Сг^алкенил
или С2-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и R° в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных
15 фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две
20 присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, двойные и тройные связи в Сз-С4алкенильных или Сз-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb и R° группах, отделены от возможно также
25 содержащихся в этих группах гетероатомов и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и
30 гидроксигруппу,
-26-
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
5 В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения в нем
предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
12 3
А, X, R , R и R имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а
10 (a) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой R метиновую группу и Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу, 15 при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
R", Ru и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо 20 галогена, С1-С4алкил, Сг^алкенил, Сг^алкинил, цикло-Сз-Сбалкил,
цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С^Сгалкил, гидрокси-Сзалкенил, гидрокси-Сзалкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-Сгалкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, Сз-С4алкениламиногруппу, 25 Сз-С4алкиниламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, ди-
(Сз-С4алкенил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкинил)аминогруппу, амино-С^Сгалкил, С^-Сзалкиламино-СрСгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С^Сгалкил, амино-Сзалкенил, Ci-Сзалкиламино-Сзалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкенил, амино-Сзалкинил, Ci-Сзалкиламино-30 Сзалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкинил, гидроксикарбонил,
С1-С4алкилкарбонил, формил, С]-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил,
- 27 -
С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1 -С4алкиламиногруппу, Сi-С4алкилкарбонил-С1 -С4ал кил аминогруппу, С i -С4ал килсул ьфонил, 5 С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил или ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил,
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
10 (I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает
С1-С4алкил,
(II) R° не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает С1-С4алкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
15 дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает С1-С4алкил, Сг-С4алкенил
или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) R° не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, Сг-С4алкенил
20 или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу,
метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и R° в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы
25 могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в
вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть
30 соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и двойные и тройные связи в
-28 -
Сз-С4алкенильных или Сз-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb и Rc группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 5 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
12 3
10 А, X, R , R и R имеют указанные выше при описании первого, второго,
третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
15 G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой R метиновую группу и Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу, при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них 20 может также обозначать атом азота, а
каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
R, R" и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, С]-С4алкил, Сг-С4алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-
25 СрСгалкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу,
С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-СрСгалкил, СрСзалкиламино-СрСгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Ci-Сгалкил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1-С4ал кил аминокарбонил,
30 ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу,
- 29 -
С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4ал кил аминогруппу или С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу,
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает С1-С4алкил,
(II) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает С1-С4алкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если R° обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и Rc в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метановая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
- 30 -
В девятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
1 2 3
А, X, R , R и R имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения 5 значения,а
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и 10 Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу,
при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом 15 Ra, Ru и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, 20 при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает метил или этил,
(II) R° не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает 25 метил или этил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает метил, этил, винил или этинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
30 (IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает метил, этил, винил или
- 31 -
этинил, a R обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу,
метиламиногруппу или гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически 5 совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В десятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные выше при описании первого, второго, 10 третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого
варианта осуществления изобретения значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, 15 Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой,
гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или 4-морфолинилом,
при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных
20 выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве
заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Сi-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу,
25 Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил,
СрСзалкиламино-С^Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, Ci-Сзалкилкарбониламиногруппу, Ci-Сзалкилкарбонил-Ci-Сзалкиламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил и ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил,
30 R обозначает атом водорода или Сi-Сзалкил или
- 32 -
2 3
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток
общей формулы
(CR8R9)q
(II),
CR6R7'
(CR8R9)r / ^R4 ~^CR6R7
в которой
5 Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой
свободную пару электронов, обозначает также атом азота, q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
10 R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-
(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-Сз-Суалкенильную
15 группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-
(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С^Сзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-
20 Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Ci-Сбалкоксикарбонил-
Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-Сх-Сзалкил или фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-
25 (С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламино-
Ci-Сзалкилом или ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкилом, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной
- 33 -
группы, 6-7-членной оксаза-, З^-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-ил и двузамещены гидроксигруппой, С i-Сзалкилом или гидрокси-Ci-Сзалкилгруппой либо однозамещены бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, гидроксицикло-Сз-Сбалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-Ci-Сзалкилом, С1-С4алкилкарбонилом, С1-С4алкилкарбонил-Ci-Сзалкилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, Ci-Сзалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-Сх-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилкарбонилом, СрСзалкоксикарбонил-СрСзалкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, Ci-Сзалкилсульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-СрСзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-СрСзалкилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксиаминокарбонил-Ci-Сзалкилом или гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-Ci-Сзалкилом,
или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1-С4алкил)аминометил,
- 34 -
R обозначает атом водорода, Сi-Сзалкил или же, когда Y представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них 5 представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1
представляет собой атом углерода, представляет собой также аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу или ди-
(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
10 R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них
представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь
15 прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть
20 соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или
ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными
25 или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или 30 основаниями.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
- 35 -
А, X, D, Е, G, М, Q и R имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С]-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или 4-морфолинилом,
при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С i-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу,
С]-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил, С^Сзалкиламино-С^Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, С1 -Сзалкилкарбониламиногруппу, Сi-Сзалкилкарбонил-Ci-Сзалкиламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил и ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил,
R обозначает атом водорода или Ci-Сзалкил или
2 3
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
- 36 -
Y обозначает атом углерода или же, когда R представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
5 q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-Суалкенил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-
10 (С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-Сзалкил,
С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-Сх-Сзалкил или фенил, пиридинил
15 либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном,
Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламино-Ci-Сзалкилом или ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкилом, или 20 обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной
группы, 6-7-членной оксаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (И) через атом азота или углерода, в
25 вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная
непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-ил и многозамещены, например, одно-трехзамещены, Ci-Сзалкильными
30 группами либо однозамещены бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, цикло-
- 37 -
Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, С1-С4алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, 5 Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом,
С^Сзалкоксикарбонил-Сх-Сзалкилом или Ci-Сзалкилсульфонилом, или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1 -С4алкил )аминометил, 10 R5 обозначает атом водорода, С i-Сзалкил или же, когда Y1 представляет
собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1 15 представляет собой атом углерода, обозначает также
Ci-Сзалкиламиногруппу или ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
г> 8 п9
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них 20 представляет собой атом водорода или Сi-Сзалкил,
при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных 25 остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или 30 ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве
- 38 -
структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В двенадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные выше при описании первого, второго,
третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого
варианта осуществления изобретения значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен фенилом, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, при этом указанные выше фенил и фенилметил дополнительно могут быть одно- или двузамещены по ароматическому атому углерода идентичными Или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, амино-Ci-Сзалкил, Ci-Сзалкиламино-Ci-Сзалкил и ди-(С]-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил,
R обозначает атом водорода или С i-Сзалкил или
2 3
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
(II),
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой
свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
- 39 -
q и г, когда Y представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С i-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-Сз-Суалкенильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1 -С4алкиламино)-Сг-С7алкил, С i -Сбалкоксикарбонил, С1-Сбалкоксикарбонил-С1-Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-Сзалкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен галогеном, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 6-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной ^ЗЧдиоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-или двузамещены гидроксигруппой, С i-Сзалкилом, гидрокси-Ci-Сзалкилом, бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, гидрокси-Сз-Сбциклоалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, С1-Сзалкилкарбонил-С1-Сзалкилом, аминогруппой, С]-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, С i -Сбалкоксикарбонилкарбо нилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилкарбонилом, СрСзалкоксикарбонил-
-40-
Ci-Сзалкилкарбонилом, аминосульфонилом,
С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-СрСзалкилом, С1 -С4ал киламинокарбонил-С i -Сзал кил ом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-
Ci-Сзалкилом, С1-Сзалкоксиаминокарбонил-С1-Сзалкилом или
гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом,
или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также
гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-
(С1-С4алкил)аминометил,
R5 обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
Кик могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает Ci-Сзалкиламиногруппу или ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них
представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В тринадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные выше при описании первого, второго,
третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого
варианта осуществления изобретения значения, а
- 41 -
обозначает фенилметил или Сг-Суалкил, который в (c)-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С i-Сбал кил аминогруппой или ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой,
при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по
ароматическому атому углерода амино-С1-Сзалкилом, Ci-Сзалкиламино-
Ci-Сзалкилом или ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкилом,
обозначает атом водорода или С i-Сзалкил или з
и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
6 7
каждый из R и R обозначает атом водорода или диметиламиногруппу,
8 9
каждый из R и R обозначает атом водорода и (a) Y1 обозначает атом углерода, q и г обозначают число 0 или 1,
R4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, З-гидроксипирролидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпирролидин-1 -ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил, пиперидин-1-ил, 4,4-диметилпиперидин-1-ил, 4-амино-4-метилпиперидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпиперидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпиперидин-1 -ил, 4-гидроксиметилпиперидин-1 -ил, 4-(1 -гидроксициклопропил)пиперидин-1 -ил, 4-аминопиперидин-1 -ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил, 4-гидрокси-4-этилпиперидин-1 -ил,
- 42 -
4-гидрокси-4-трифторметилпиперидин-1 -ил, 4-гидрокси-4-гидроксиметилпиперидин-1-ил, З-аминопиперидин-1-ил, 3-метиламинопиперидин-1-ил, З-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперидин-1 -ил, 4-этоксикарбонилметилпипе-ридин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4-диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пипе-ридин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1 -циклопропилпиперидин-4-ил, 1 -циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-этилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-изопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 4-гидрокси-1 -метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1 -аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1 -(метиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1 -(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1 -
гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-оксалилпиперидин-4-ил, 1 -этоксиоксалилпиперидин-4-ил, пиперазин-1 -ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил, 4-аминосульфонилпиперазин-1 -ил, 4-(метиламиносульфонил)пиперазин-1 -ил, 4-(диметиламиносульфонил)пиперазин-1 -ил, 4-
гидроксикарбонилметилпиперазин-1 -ил, 4-этоксикарбонилметилпипе-разин-1-ил, 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4
- 43 -
(гидроксикарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 4-(гидроксиметилкарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 4-(метоксикарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 1,2-диметилпиперазин-1 -ил, З-метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, 3,55 диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1-ил, 3,3-
диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1 -ил, (3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1 -ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8-10 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-
ил, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонил метил)пиперазин-1 -ил, 1 -гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4-
15 гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и
R5 обозначает атом водорода или (б) Y1 обозначает атом азота, q и г обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, 20 каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой,
метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-гидроксикарбонилметилциклогексил, 425 этоксикарбонилметилциклогексил, циклопропилметил, 2-
диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-З-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1 -метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1 -аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1 -(метиламиносульфонил)пипе-30 ридин-4-ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-
гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3-
- 44 -
гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(3-
этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -
(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -
(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -
(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -циклопропилпиперидин-
4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-
гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1-
этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и R5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные выше при описании первого, второго,
третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого
варианта осуществления изобретения значения, а
R обозначает фенилметил или Сг-Суалкил, который в со-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С i-Сбалкиламиногруппой или ди-(С1 -Сбалкил)аминогруппой,
при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по ароматическому атому углерода амино-С^Сзалкилом, СрСзалкиламино-Ci-Сзалкилом или ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкилом, R3 обозначает атом водорода или Сi-Сзалкил или
2 з
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
- 45 -
в которой
6 7
каждый из R и R обозначает атом водорода или диметиламиногруппу,
8 9
каждый из R и R обозначает атом водорода, а
(а) Y1 обозначает атом углерода, 5 q и г обозначают число 0 или 1,
R обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, 10 аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу,
диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-аминопипе-ридин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопипе-ридин-1-ил, З-аминопиперидин-1-ил, З-метиламинопиперидин-1-ил, 3-диметиламинопиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,415 диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпипе-ридин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1 -циклопропилметилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпипе-разин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 1,220 диметилпиперазин-1-ил, З-метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпипе-разин-1 -ил, 3,5-диметилпиперазин-1 -ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1 -ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4,4-дифторпипе-ридин-1-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 825 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -ил, 1 -гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 430 гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и R5 обозначает атом водорода или
(б) Y1 обозначает атом азота,
q и г обозначают число 1 или 2,
- 46 -
R обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопропилметил, 2-диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1 -гидроксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и R5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
12 3
D, Е, G, М, Q, R , R и R имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого или тринадцатого варианта осуществления изобретения значения, а каждый из А и X обозначает атом кислорода, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В шестнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода,
R1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Я-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-й?|имидазол-
2- он-З-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-йГ]пиримидин-2-он-
3- ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4-*/]пиримидин-2-он-3-ил и
-47 -
R и R имеют указанные выше при описании первого или второго варианта
осуществления изобретения значения, при этом указанные выше в качестве значении R гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все 5 указанные в приведенных выше значениях R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки и фрагменты молекул дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, 10 цианогруппу и гидроксигруппу,
причем в этом и в каждом из всех рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения предпочтительны соединения, в которых каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, 15 М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу и R, R" и Rw независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С^Сгалкил, 20 гидрокси-Сзалкенил, гидрокси-Сзалкинил, С1-С4алкоксигруппу,
С1-С4алкокси-С1-С2алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, Сз-С4алкениламиногруппу, Сз-С4алкиниламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкенил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкинил)аминогруппу, амино-С^-Сгалкил, Ci-Сзалкиламино-25 Ci-Сгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-С2алкил, амино-Сзалкенил,
Ci-Сзалкиламино-Сзалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкенил, амино-Сзалкинил, Ci-Сзалкиламино-Сзалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкинил, гидроксикарбонил, С 1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-30 (С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу,
-48 -
С i -С4ал кил карбонил аминогруппу, формил-С i -С4алкил аминогруппу, С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, аминосульфонил, 5 С1-С4алкиламиносульфонил или ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил,
при этом указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и Rc в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в этих остатках 10 метановая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая
группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора и двойные и тройные связи в Сз-С4алкенильных или Сз-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb и R° группах, отделены от 15 возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
особенно предпочтительны соединения, в которых каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, 20 Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу и
R", R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С^-Сгалкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-25 (С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С^-Сгалкил, Ci-Сзалкиламино-
С^Сгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-С2алкил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-30 С1-С4алкиламиногруппу или С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу,
-49 -
при этом указанные в приведенных выше значениях Ra, R и Rc в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и каждая присутствующая в этих остатках 5 метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая
группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а наиболее предпочтительны соединения, в которых каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, 10 G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу и Ra, Rb и R° независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, 15 гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу,
трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически 20 совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В семнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, 25 R1 имеет указанные выше при описании пятого варианта осуществления
изобретения значения, каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, 30 Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу и
Ra, Rb и Rc независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена,
метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу,
- 50 -
гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, причем в этом и в каждом из всех рассмотренных выше вариантов
2 3
5 осуществления изобретения предпочтительны соединения, в которых R и R имеют указанные выше при описании десятого или одиннадцатого варианта осуществления изобретения значения, особенно предпочтительны соединения, в которых R и R имеют указанные выше при описании двенадцатого варианта осуществления изобретения значения, а наиболее предпочтительны соединения,
2 3
10 в которых R и R имеют указанные выше при описании тринадцатого варианта осуществления изобретения значения,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или 15 основаниями.
В восемнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, 20 G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу, Ra, Rb и Rc независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена,
С1-Сзалкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, 25 трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или
диметиламиногруппу, R1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому
кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл,
который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и 30 предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая
двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным
кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными
- 51 -
или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, например, обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1#-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-
2- ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-^]имидазол-2-он-3-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-й?]пиримидин-2-он-
3- ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4-сГ]пиримидин-2-он-3-ил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным,
и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма q+r составляет 1, 2 или 3, либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма q+r составляет 2 или 3,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С 1-С4ал кил аминогруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, необязательно
- 52 -
замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1 -С4алкиламино-Сг-Суалкил, ди-(С i -С4алкиламино)-Сг-Суалкил, С1 -Сбалкоксикарбонил, С i -Сбалкоксикарбонил-С i -Сзалкил, гидроксикарбонил-СрСзалкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, С i-Сзал кил ом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и З^-диоксотиазагруппы и 6-7-членной диазациклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (И) через атом азота или углерода и могут быть одно- либо двузамещены гидроксигруппой, Ci-Сзалкилом или гидрокси-Ci-Сзалкилом либо однозамещены цикло-Сз-Сбалкилом, гидрокси-Сз-СбЦиклоалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, С1-Сзалкилкарбонил-С1-Сзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С i -Сзалкилкарбонил ом, С i -Сзал коксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, аминосульфонилом,
С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкилом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-
Ci-Сзалкилом, С1-Сзалкоксиаминокарбонил-С1-Сзалкилом или
гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом,
обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом
азота, представляет собой также свободную пару электронов, и
- 53 -
R , R , R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С i-Сзалкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически 5 совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В девятнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, 10 каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу, R", R" и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, 15 С1-Сзалкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу,
трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, R1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл, 20 который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и
предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, 25 метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу,
аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, 30 например, обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-
дигидро-Ш-хиназолин-2-он-З-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[ 1,2
- 54 -
^]имидазол-2-он-3-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-^]пиримидин-2-он-3-ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4-с?]пиримидин-2-он-3-ил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным, и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма q+r составляет 1, 2 или 3, либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма q+r составляет 2 или 3,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, С1 -Сбалкоксикарбонил-С 1 -Сзалкил, гидроксикарбонил-Сi-Сзалкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 6-7-членный диазациклоалкильной группы,
- 55 -
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Y в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть замещены Ci-Сзалкилом, цикло-Сз-Сбалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-5 (С1-С4алкил)аминогруппой,
R5 обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов и
6 7 8 9
R , R , R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, 10 их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их
соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений приведенной
выше общей формулы (I) можно назвать следующие соединения:
Структура
Название
(1)
XX"
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(2)
о xxl
Н О
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(3)
о хс
Н О
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(4)
XX"
Н О
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(5)
о ХХ"В
Н О
(К)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 56 -
Структура
Название
(6)
XX"
ГУ N-(^NAOAYNC^^NH
Н 0
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(7)
XX"
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(8)
ххвг
П N-A^NA0AYN^N^N"
^^Ч w 0
н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(9)
Н 0
(/?)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(10)
н 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(И)
хх*
^^ЧЧ W °
Н 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(12)
н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(13)
^ . А"
^ЧЧ W ° ^
Н О
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(14)
XX"
(ГТ N-TNAOY^~
^^мЧ W 0 Н О
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил Пиперидин-!-карбоновой кислоты
(15)
XX"
^А^Ч W 0 Н О
(/с)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-(4-метиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
- 57 -
Структура
Название
(16)
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(17)
XX*
(Д)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(18)
xrBr
H 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-l^^S-TeTparHflpo-l^-eeHsoflHasenHH^-mOnHne-ридин-1-карбоновой кислоты
(19)
H 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(20)
XX"
H 0
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2#-4,4'-бипиридинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(21)
ийЛ^ 0 N
(Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(22)
xxBr
н о
(Л)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(23)
xxBr
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(24)
(/?)-2-[4-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(25)
H 0
(Л)-2-[4-( 1 -циклопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 58 -
Структура
Название
(26)
XX*
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метоксикарбонилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(27)
XX*
(7?)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(28)
^^N4 W 0 H 0
(7с)-2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)пипе-разин-1 -ил] -1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(29)
XX*
H 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(30)
XX*
^АЧ w 0
H 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(31)
xxcl
(Y N4^NAOAYNC^N^NCH3
H 0
(/с)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(32)
о xxl
H 0
(К)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(33)
H 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(34)
XXе'
^^"N4 0
H 0
(./?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(35)
xxcl
ОС /ЧЗ^0^^'^4
H 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 59 -
Структура
Название
(36)
XXе'
ОС ?-СУХо^"^^ы"
^"> <Ч 0
н о
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(37)
XIе'
ОС /N^NA°AYN^NV=A
н о
(Л)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(38)
XXе'
^^4,4 w 0
Н 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4- (4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(39)
Хсс'
rO^NAoV^rO"H
^АЧ W 0 Н 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(40)
Хса
^АЧ W °
Н 0
(./?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(41)
Н 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(42)
[TY;N^^NAOAY'QN-^N^
^^N4 0 Н 0
(К)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(43)
^ . &
^^N4 0 Н 0
(7 <)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил пергидро-1,4-диазепин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(44)
XXе'
ОС N^^N А0 NC^\-N-
^\Ч W °
Н 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(45)
ххС|
f^Y N- ^АЧ W °
Н 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(4-метиламинопиперид ин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин -3 -ил Пиперидин-!-карбоновой кислоты
- 60 -
Структура
Название
(46)
ХХа
fY н-Рм^^.н
Н 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(4 -аминопипе-ридин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(47)
4^N4 W 0 н о
(/с)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(48)
О -XXa р
rY)^NAoYc^Nb'
w 0
H 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(49)
о -XXa
H 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(50)
fY ANHT^NAo^rNC^W
H 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2#-4,4'-бипиридинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(51)
XIе'
____ 0 f^^CI
H 0
(if)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(52)
xx°
н о
(/?)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(53)
XXе'
CC гЧЗА° Yn^v^A
H 0
(/с)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(54)
xicl
(/?)-2-[4-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(55)
Xccl
CC p-Cy*0^^*^^
H 0
(Л)-2-[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 61 -
Структура
Название
(56)
XIЕ'
йЧо ° °-
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4--(4-метоксикарбонилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(57)
CC /NY^NA°YNC^^N^0
йЧо ° к°
(/?)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(58)
(К)-2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)пипе-разин-1 -ил]-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(59)
^йЛ О
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(60)
Н О
(/?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(61)
CC /N^NAO^N^^N-CH3 йЧо
(R)-1 -(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(62)
Н О
(/с)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(63)
CC /N43NA°AYN'C:^^NCH3
Н О
(R)- 1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(64)
о Авг
QQ^N\YNc^N^N,
н о
(Л)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(65)
^ • А*
CC /N-CNAOAYN^NC^NH
йЧо
(/?)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 62 -
Структура
Название
(66)
^ • А
^-^ыЧ 0 Н О
(7с)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(67)
^ • А
^^мЧ W 0
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(68)
о Авг
Н 0
(7с)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(69)
^ °ДА
^АЧ W 0
Н 0
(./?)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(70)
^ "А
(М N-(^NA0AYNC^^
^АЧ W 0
Н 0
(R)-1 -(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(71)
^ • А
^^~N-4 °
Н 0
(R)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(72)
" А'
Н О
(й)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(73)
^ . А
^> J"4 0 Н О
(R)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(74)
^ о А°
OC/N_CNA°AN^N^N.H
Н 0
(R)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(75)
~л -А
^\Ч W 0
Н 0
(R)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 63 -
Структура
Название
(76)
^ -А
ОС /1-^ГУх°лгь'^^кн
Н 0
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(77)
ОС ^43^°^"^^
^АЧ W 0 н о
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(78)
^ . AV
^^мЧ W 0 н о
(/?)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(79)
л _ 0 fY^NY^^O^y^O4
^АчЧ W 0
Н 0
(Л)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил )этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(80)
fY\-/~^N'LLO-S'NC^~
^\Ч W 0
Н 0
(/?)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(81)
^ f А
Н О
(7?)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(82)
СС ?~СУХоЛг"^"^н(tm),
Н О
(./?)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(83)
СС /N-0AOAYNC:;^=Vh3
Н О
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(84)
СС /N-CNAO^N^^NH
н о
(/с)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(85)
СС г-О^0^^^^
Н О
(/?)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 64 -
Структура
Название
(86)
^ • А
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(87)
^ • А.
^АЧ W 0
н о
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(88)
^АчЧ W 0
Н О
(7?)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(89)
ЧАЧ W °
Н О
(7с)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(90)
^ > А
fY N-PNAOVCAN~ ^\Ч W 0
Н О
(Л)-1 -(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(91)
СС /мЧЗЛоЛт^^мсн>
Н О
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(92)
^ • А
^^мЧ w о
Н О
(/?)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(93)
^ . А,
ССК> ^^^^
Н О
(R)-l -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -и л)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(94)
СС /N-0AOAYN^N^NH
Н О
(/?)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1.2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(95)
^ • А
СС /"Ат^0^^^*
Н О
(./?)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 65 -
Структура
Название
(96)
^ • А
СС ^^T/^AV^^H
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(97)
ОС /NA^NA°ANC^NV^ ^\Ч W 0
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(98)
^*\Ч W °
Н 0
(7?)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(99)
(Л)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(ЮО)
fl N-OAo^C^1-
^АЧ W 0 н о
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(101)
OC/N~CNAoAy СНз N"~4 0 Н 0
(Л)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(102)
(Y;N-{]NAOVC^^|(CH,
(/ <)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -илпиперидин- 1 -ил]-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(103)
^ . д
Н 0
(/?)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(104)
^ • д
(Л)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпипе-разин-1 -ил)-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 66 -
Структура
Название
(105)
^ . Д
СС /^O^^^V^H
Н 0
(Л)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -и лпипе-ридин-1-ил)-1-(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(106)
^ • А
Н 0
(Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(107)
^ . А
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(108)
^АЧ W 0 н о
(7с)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(109)
W °
Н 0
(Я)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)-1 -(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(ПО)
_ о Л
^АЧ W 0
н о
(./?)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксо-1-(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(111)
^ о Д
СС /NHC)NAO^YNC;^N'^NCH.
N-Ч- ° н о
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(112)
о Д.,
СС /41)N °^NC^NC^VH,
н о
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(113)
ГТ /N4,NAOAYNC^V^N.CHJ н о
(Д)-1-(3,5-дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(114)
^ о А,
СС /N-CNA°ANV=^N-^N-H
(/?)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -и л)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
-67-
Структура
Название
(115)
Н О
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(116)
^ " А,
СС /N-OA°ANC^^V
н о
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(117)
^ м <А
^Y4 W 0
Н О
(Л)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(118)
о А ^
н о
(/?)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(119)
ЧАЧ W 0 н о
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(120)
^АЧ W 0
Н О
(/?)-1-(3,5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(121)
^ о А
Н О
(R)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(122)
• А
Н О
(/г)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(123)
о А
Н О
(R)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З -ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(124)
^ • А
СС /мД}л <Аг^-\^ын
Н О
(R)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 68 -
Структура
Название
(125)
^4^ 5 ^H
H 0
(R)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(126)
CC /N-CNAOAYNC^M^NH
H 0
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(127)
^ • A
CC г^СУх°^^^
^АЧ W 0 H 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(128)
н о
(R)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(129)
(/?)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(130)
^ о A
H 0
(/?)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(131)
^ о Aa
H 0
(if?)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(132)
^ . A
H 0
(R)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(133)
^ о A
CC /NA^NA°AYNC^^NCHJ
(Л)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(134)
CC КУ*^1^^""
н о
(/?)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 69 -
Структура
Название
(135)
^ • А,
ОС ,МЧЗЛ°^^МС^ын н о
(Л)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(136)
^ "А
N4 0
Н О
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(137)
^ ° А
СС /NA^NA°^YN^NCA
^АчЧ W 0 н о
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(138)
ifY ЛЧЛАо^с^^-
^АЧ W °
Н О
(R)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(139)
^АЧ W 0
Н О
(/?)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(140)
• А
ОС N-O^'YV^
^А^Ч W 0 н о
(R)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(141)
" А"
Н О
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(142)
^ • А"
^%Ч W О Н О
(/?)-1 -(4-гидрокси-3,5 -диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(143)
" А"
Н О
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(144)
А-°-н
СС 1-ОА°А^^>
Н О
(/г)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 70 -
Структура
Название
(145)
о ЛХ
СС ,"^C"X°^N^"^h"
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(146)
^ °А"
СС ,"^УХоЛгы*^^нН
Н О
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)--2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(147)
^ ° А"
СС /¦ЧГ^Л°ЛТ'^-'ЪА
w 0
Н О
(R)-2-1,4'-бипиперидинил- Г-ил-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(148)
^АЧ W 0 н о
(R)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(149)
^ЧЧ W 0
Н 0
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(150)
^ . А"
^4)4 ^ 0
н о
(Л)-2-(4-диметиламинопипери дин-1 -ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(151)
Н О
(R)-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(152)
Н О
(R)-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(153)
^ "А
СС /N4DNA°AYNC::;^;^Nch3
Н О
(/?)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(154)
^ "А
Н 0
(R)-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 71 -
Структура
Название
(155)
^ • А
н о
(/?)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(156)
ОС г-СУХо^^^^
Н О
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(157)
Н О
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(158)
4^4N4 W 0
Н 0
(/?)-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(159)
^АЧ W 0
н о
(/?)-1 -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(160)
^А^Ч W 0 н о
(Д)-2-(4-диметиламинопипери дин-1 -ил)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(161)
Л°"Н
0 А^Вг
ОС /'ЧЗ^^^м'^сн, йЧо °
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(162)
о Л;Н
СО^ЦгЛД^сн,
Н О
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(163)
н о
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(164)
ОС ^^D^A^N^V
н о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты |
- 72 -
Структура
Название
(165)
СС ;3ЛоЛг^и"
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(166)
Н 0
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(167)
J5C°'H
^ЙЛ 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(168)
^ЙЛ 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(169)
^ЙЛ 0
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(170)
___ о ---^^вг
fY N-OA0^YNC^N-
^АЧ W 0
Н 0
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(171)
J5O
Й 0
(Я)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(172)
JSO
йЧо
(/?)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(173)
J5C
^^y-^ 0 f^^Br
ОС г^СУ °ANC^^N.CH3
йЧо
(Л)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(174)
CQ-C>
Н 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 73 -
Структура
Название
(175)
J5O
0 -Г^^В,
СС /N43NA°ANC^NC^NH н о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(176)
J5O
0 f^^Br
CC ^AI^^V^H^NH
H 0
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(177)
J5C
ОС /NA^NAOAYNC^NC^
H 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(178)
^АЧ W °
H 0
(Я)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(179)
J5O
_ О -^^Br /-\
fY^Y^A°Vc^-0NH
^^A4 W ° н о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(180)
J5O
fY N4^NA°'S'NC^,!'~
^A4 W 0
H 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(181)
Br H
н о
(Л)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(182)
Br H
J5O
0 f^^Br
ОС /N-CNAOAYNC;;VNC^Nch3
н о
(Л)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(183)
Br H
0 .-^^^Br
ОС /КЗ*0^1^^-".
H 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(184)
Br H
ОС ^ЧЗ^А^МЛ-^Н
H 0
(Л)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 74 -
Структура
Название
(185)
Br н 0 И^Вг
СС ,N-CyXo^vN^"^N"
Н 0
(Л)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(186)
Br Н 0 /^Br
ОС /^Z^^^^^^v
H О
(/?)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(187)
Br Н
О .-^^Br
ОС /A3A(A'NC^VA
H О
(/?)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(188)
Br Н
н о
(/?)-1 -(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(189)
Вг Н О /^^Вг ^
^^ЧЧ W 0
Н О
(/?)-1 -(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(190)
Br Н
XX"'"
н о
(Л)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(191)
^ • А"
CC/N_CNA°^YNC^N^N СНз
Н О
(R)-1 -(4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(192)
0О"ЧЗА°^м^^м-сн>
Н О
(/?)-1 -(4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(193)
о XJ°'H
Н О
(R)-1 -(4-гидроксибензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(194)
^ о ХХ° "
Н О
(R)-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 75 -
Структура
Название
(195)
^Ч^ ° ^ н о
(R)-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(196)
о ХХ°'Н
Н О
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(197)
^А <4 W 0
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(198)
н о
(/?)-1 -(4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(199)
- V
^АЧ W °
Н 0
(/?)-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(200)
^йЛ 0
(/?)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(201)
о хСн
Й 0
(/?)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(202)
ХХ°'Н
СС ?^С/ХоЛг"^"^(tm),
N-"4 0
н о
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(203)
Хс°'н
СС /N-ONA°AYN^A^NCHJ
Н О
(/?)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(204)
Хх°н
СС /N-ONA°ATN^N'^NH
н о
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
- 76 -
Структура
Название
(205)
н 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(206)
ХХ°'Н
СС /N4DNA°^NC;;^^NH
Н 0
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(207)
ХХ°'Н
СС /N^NA°ANC^VNC^
^АЧ W ° н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(208)
0 --^^Br л-^
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(209)
^ЙЛ 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(210)
О -^^Вг
fl AYAY^~
^йЛ О
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(211)
о хс ОЭ"ОЛ°^^СН'
Й О
(/?)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(212)
О f^^Br
СС /KZ)NA°Y^VVH,
Н О
(Л)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(213)
о хСн
й о
(R)-1 -(4-амино-З-бромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(214)
СС гчГЗ^0^^^^
йЧо
(R)-1 -(4-амино-3-бромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 77 -
Структура
Название
(215)
ОС /N-CNA°YNC^NC^NH
Н 0
(Л)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(216)
СС /N43NAOAYN^^NH
Н 0
(/?)-1 -(4-амино-3-бромбензил)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(217)
СС ^^^o^^v^
^АЧ W 0
Н 0
(К)-1 -(4-амино-3-бромбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(218)
Н 0
(Л)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(219)
0 У^^Вг y-s fY Л-ГЛАо^С^^'"
^АЧ W 0
Н 0
(R)-1 -(4-амино-З -бромбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(220)
^АЧ w 0
Н 0
(R)-1 -(4-амино-3-бромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(221)
" А"
0О~О АОЛГ N^^N СН,
Н 0
(/?)-1 -(4-аминобензил)-2- [4-( 1 -метилпипе-ридин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(222)
^ • А"
(YJ^^oY^^^
Н 0
(R)-1 -(4-аминобензил)-2-[4-(4-метилпипе-разин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(223)
N-Ч 0 Н 0
(R)-1 -(4-аминобензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(224)
Н 0
(Л)-1-(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4-пипе-ридин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 78 -
Структура
Название
(225)
^ • А"
Н О
{К)-1 -(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4-пипе-разин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(226)
Н О
(/?)-1-(4-аминобензил)-2-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(227)
^ • А"
ОС N^NAOAYNC^VNC^\
^АЧ w 0
Н 0
(R)-1 -(4-аминобензил)-2-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(228)
^-N4^ °
Н 0
(Д)-1-(4-аминобензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(229)
^ • A V
fY Y-T^NA0AYNC^N_/NH
^^ЧЧ W 0 Н 0
(R)-1 -(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(230)
" А"
^^ЧЧ W 0 н о
(R)-1 -(4-аминобензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(231)
1 н
ААн о АЛ
ОС /-СмЛоЛт^м^мснз
Н 0
(/?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(232)
^ • А"
(7?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(233)
1 н
ОС /N-^CNAOAYNC^^Nch3
Н 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(234)
1 н
^ . А"
ОС /N43NAOANC^N^NH
Н 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 79 -
Структура
Название
(235)
i н
0 А
ОС /"ЧЗ^^^'ЪАгН ^АЧ W 0
Н 0
(/?)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(236)
1 н
ОС /N43NAOAYNC^^NH
Н О
(./?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(237)
CC)N43NAOANC^NC^
^АЧ W 0 Н 0
(/?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(238)
1 н
о лХ
^^мЧ ^ 0
Н 0
(Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(239)
1 н
fY^Y^A°Vc^O'H ^АЧ W 0
Н 0
(Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(240)
^АЧ W °
Н 0
(Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(241)
СС /-O'^'Y^N^V^
Н 0
(/?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(242)
СС /-О oAYN^N\^NCH.
Н О
(Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(243)
Н О
(R)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(244)
СС /KJ^0^^^*
^¦^N4 0 н о
(Л)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил пиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 80 -
Структура
Название
(245)
_ о jAACF]
СС /мЧЗл°лт'^'ъ^н
Н О
(/?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(246)
^ ° А
СС /NHGNAOAYNC;A^^NH
Н О
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(247)
^ • А
СС /N4~)'AOAYN^NC^
^АЧ W 0
Н О
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(248)
^АчЧ W 0
Н О
(Л)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(249)
fY^NHPNAo-YNC^-0NH ЧАЧ W 0
Н О
(R)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазеп ин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(250)
" А,
Н О
(/?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(251)
^ • л
СС /ЧЗ^^^^^з
Н О
(/?)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(252)
СС /N^ONAOYTNC^NC^N.CH1
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(253)
СС /N-CNA°AYNC:;^^N <=H3
и о
(R)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(254)
Н О
(Л)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты |
- 81 -
Структура
Название
(255)
СС гЧЗЛоАм <^м^н
Н О
(Л)-1 -(З-бром-4-метилбензил)- 2-ОКСО-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(256)
СС /X^'^^^^v
Н О
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(257)
СС ^-О*0^1^^
^Y4 W о
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(258)
Н 0
(R)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(259)
^Y4 W 0
Н 0
(/?)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(260)
^ о Л,
^АЧ W 0
Н 0
(/?)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(261)
/ОС
СС /N43NAOAYNC^N^Nch3
Н 0
(/?)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(262)
/ОС
СС /"ЧГ^0^^"^(tm), ^-"*I4 °
Н 0
(R)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(263)
СС /N-CNAOAYNC^^VH>
Н 0
(R)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(264)
ncCFj
0 Г^Чг
СС /4~)NA°YVV^N.H
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 82 -
Структура
Название
(265)
XT3
CC !'~СУХо^ы^^ы"
Н 0
(Л)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(266)
^^N4 ° Н О
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(267)
H 0
(Л)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(268)
H 0
(R)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(269)
XT'
H 0
(/?)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(270)
XT'
fY "YN oY^-
H 0
(R)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(271)
о xc
H 0
(/?)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(272)
о xC
н о
(Л)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пи перидии-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(273)
CC ,ы~-С"ХоЛг" <^^ы(tm)>
H 0
(R)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(274)
CC /NHONA°ANC^N^V
H 0
(R)-1 -(3 -хлор-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 83 -
Структура
Название
(275)
xxCFi
СС у-С^0^"^"^*"
Н О
(7?)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(276)
XJC
о Г^-а СС /N43NAOATNC^^NH
Н О
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(277)
СС /МЧЗА°YV^^
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(278)
ПС"1
fY N-/ N oYC^-(tm)-'N_
^йЛ о
(/?)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(279)
JOC
fV N-PNAO-VNCA-^N'H
^АЧ W 0 н о
(R)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(280)
псСРз
fY N-f^NJL0'S"t^A~
^^мЧ W 0
Н О
(R)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(281)
о XX
н О
(/?)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(282)
Н 0
(./?)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(283)
^ о А.
СС /NHC~/NAOAYNC;;^^Nch3
Н 0
(R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(284)
^ • А.
СС г^СмАоЛтм^л^м.н
N-"4 ° Н 0
(Л)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил пиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 84 -
Структура
Название
(285)
ОС /*-сухо\и <^^ым
^^мЧ °
Н О
(R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(286)
СС /^/^^"'^^^^V
Н О
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(287)
СС /-Y^o^C^c^ ^АЧ W 0 н о
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(288)
н о
(Д)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(289)
fY^o^Y^O(tm)
^АЧ W 0
Н О
(R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(290)
^ о хх
ЧАЧ w 0
Н О
(R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(291)
Н О
(R)-1 -(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(292)
^ о XX
Н О
(Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(293)
^> |Ч 0 Н О
(Л)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(294)
СС /ЧЗ^^^^^м-4
Н О
(/?)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 85 -
Структура
Название
(295)
^ . XX
(YJN-T;NAOAYNCAN^N,
Н 0
(Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(296)
^ о XX.
Н 0
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(297)
^ о PC
^"> I4 °
Н 0
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(298)
^\Ч W 0
Н 0
(7?)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(299)
^*\Ч w 0
Н 0
(/г)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(300)
fY^NHTANA0AYNC^N~
^АчЧ W 0 Н 0
(/?)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(301)
1 н
Н 0
(R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3 -илметил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(302)
1 н
^^"мЧ 0
Н О
(Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(303)
1 н
ДА"
СС /N43 Н О
(./?)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-(Г-метил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 86 -
Структура
Название
(304)
i н
fV-н
CQNX> A°Y^N^H
н о
(7?)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(305)
1 н
СС ,N43AO^NC^N^H
Н О
(Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(306)
1 н
СС YN-CNA°AN^^NH
(/?)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(307)
1 н
СС ,N^C^NAOAYN^NC^
Н О
(R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3 -илметил)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(308)
1 н
|Г^Л-/^мАоЛг'Ь^мО"
^\Ч w 0
н о
(R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин- 1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(309)
1 н
н о
(/?)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин- 1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(310)
1 н
fY N4^NAO^YN^^
^АчЧ W 0 н о
(/?)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(ЗП)
П о Х?
V^NAOY^N^VH3 н о
(Д)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(312)
П о ХС
УЧ-ЧО^Ао-Т^^сн3 н о
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(313)
П о ХС
Н о
(Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 87 -
Структура
Название
(314)
Y.N-OAOY^N^NCH,
Н о
(Л)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(315)
п о хс
н О
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(316)
п о хс
Н о
(/?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-ДИгидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(317)
а •
н о
(Д)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(318)
Q ° ХС
^NX> A°Y^N^CH>
н о
(Д)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(319)
а о хх:
н' 0
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиаеридин-1 -карбоновой кислоты
(320)
а о xxi
^X> A°Y^^
Н о
(Л)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-Дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(321)
а ° хс
н о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-ДИГидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(322)
fi о ХЗС ^^-O^Y^^v-*
Н 0
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил-2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(323)
а • ^
^У> ^> ЛоусЛ"^с-,
н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 88 -
Структура
Название
(324)
fx о xxi
н о
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-!-карбоновой кислоты
(325)
fl 9 ^
Н о
(Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(326)
fx о X^CI
jT4N V_/N °^ ^N^ CH. H о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-!-карбоновой кислоты
(327)
а о xxi
^K^Y^^'
H о
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(328)
fX о XXa YQ^A*YC*^V*
H о
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(329)
CCl • ^
н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил ]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(330)
rYS о XXl
H о
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(331)
frNi ° ?C
^ <> A°Y^^
H о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(332)
H о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(333)
Y^X> AOY^^-
H о
(Л)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 89 -
Структура
Название
(334)
ОЛ °
" 0
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(335)
н' О
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[1,2- (336)
СП о ХС
н' О
(Д)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[1,2- (337)
Н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,41-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[ 1,2- (338)
CQ ° ^а
н' О
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[1,2-сГ|имидазол-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(339)
CQ °
н' о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[1,2-"/|имидазол-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(340)
СП ^ ?
Н о
(7?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[ 1,2-с/]имидазол-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(341)
ХХВГ
М*> -0Л°ЛГ,^м^м.сн, н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2#-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(342)
ххвг
/=\ О --^-^Вт N-Ч - °
н о
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2#-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(343)
хсвг
/=\, О --^^Вг
н о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2#-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 90 -
Структура
Название
(344)
н о
(Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(345)
хха
н' Чо °
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(346)
/=\ о s^^a н о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(347)
(Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(348)
N4 0 Н О
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензод иазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(349)
W^i А
Н О
(/?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(350)
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(351)
Н О
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(352)
XX ,N~OA° AN?^^V
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(353)
гхвг
ЧЗ"Х> ЛоЛ^^мсн.
NH 0 н о
(if)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2#-тиено[3,2-аП.пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 91 -
Структура
Название
(354)
XX*
/S о У^-Вг
HN4O °
(i?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-тиено[3,2-сГ]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(355)
XX*
ЧУХУ
H о
(Л)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-тиено[3,2- (356)
XXЕ'
N-i W 0 H о
(Д)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-тиено[3,2-?/]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(357)
xxa
/S о --^^ci H о
(Л)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-тиено[3,2-*/]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(358)
xxa
/S 0
н о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-тиено[3,2-^пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(359)
XX*
4^NHCNAAU^N CH,
N•4 0 H о
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено [3,4-*/]пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(360)
XxBr
H'N4O °
(К)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено[3,4-с/]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(361)
НУХУХ°^Н <^^"С">
N-i ^ 0 H о
(Л)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено[3,4-йГ]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(362)
rrcl
н о
(/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено[3,4-дП,пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(363)
,N-i 0 H о
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено[3,4-^]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 92 -
Структура
Название
(364)
N-4 0 H о
(К)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( Г-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Я-тиено[3,4-с/]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(365)
ОС 1ЧЗЛ° V^N^°
H 0
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(366)
XI(tm)
CC /-СУХоЛг^ы^о
(i?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(367)
CC ,NX^N QAYNC^N^
(Л)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(368)
(Л)-2-(4-циклогептилпиперазин-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(369)
Jx0H
^Y4 w 0
H 0
(R )-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(370)
A(tm)
fY N-TAYVA^
H 0
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(371)
A(tm)
fY N-(AN °^YN^NC^OH
^\4 W 0
H 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(372)
A(tm)
О У*^Вг
fY м-Г^мАоЛТЫ^мс^он
^\Ч w 0 т
H 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(373)
A0H
fY N-O^YV^^VOH
^\4 w 0 Y
HO ^
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-этил-4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 93 -
Структура
Название
(374)
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-трифторметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(375)
ОС /N43AOAIRNC^^N^°H
H 0
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(2-гидроксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(376)
ос /N4~/A°^N^N^N~-°H
N4 0 н о
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[ 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(377)
xVH
ОС /М-СмЛоЛуМс^^м^°н
H 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(378)
xV*
^^^^ 0 Y^Br
^^\Ч W о 1
H 0
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(379)
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(380)
A(tm)
fY NY^NAoYrNC^-NAoH
4^N4 W 0
H 0
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-((Л)-З-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(381)
fY NY3NAOAYNV^NA-0H
^\Ч W 0 н о
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-((?)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(382)
О Y^Yr
fY NY^^O^Y"1^^"04
^\4 W ° H 0
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-((5')-3-гидроксипирролидин-1-ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 94 -
Структура
Название
(383)
хУн
fY NY^^O-VV^N^"04
w 0
Н О
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-((/?)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(384)
XX(tm)
н о
(Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(385)
XX(tm)
СС /4_> A°^N^N^AH
\^N4 w о он
Н О
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -гидроксициклопропил)-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(386)
XI0"
СС гХУ^^"^^^^
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(387)
о Л"
N4 0
Н О
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(388)
л(tm)
О Г^Вг 0
СС гХУХоХг"^"^%"°
^^N4 0 н о
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(389)
о &
Н О
(Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(Г-сульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-ОКСО-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(390)
А(tm)
О S^fk
4AN^ \-У о ^N NH2 н о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(391)
Н О
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-( 1 -сульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 95 -
Структура
Название
(392)
о AT
Н О '
(7?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метилсульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(393)
Н О 1
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилсульфамоилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(394)
Н О '
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(395)
о АГ
н о 1
(Д)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-диметилсульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(396)
о АГ н о 1
(Д)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(397)
о АГ
н о '
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(398)
л(tm)
(Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-этансул ьфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(399)
О И^вг
(R)-2-( 1 'циклопропансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(400)
N4 0 Г Н О 1
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[ 1 '-(пропан-2-сульфонил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 96 -
Структура
Название
(401)
. А:
ыЧ 0 н о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4'-гидрокси-1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(402)
А(tm)
fY ^АЛ^А^^^^о ^йЛ ° о
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1,1 -д иоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(403)
о А
но о
(К)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2- {4-[4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(404)
А(tm)
ОС /N-CNA°ATrNc^^N-r0--
^^N4 0 о но
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(405)
СС ^NX3AO V^^^^ ААН
но 0
(R)-2-( 1 *-карбоксиметил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(406)
А(tm)
СС /N^CNA°'ANC^N^N-YO^
^^NH. 0 о но
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензод иазепин-3 -ил)пиперид ин-1 -карбоновой кислоты
(407)
А(tm)
ОС ^Х)^0^^^-^0^ но °
(R)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(408)
А(tm)
ОС /"-П^А^^У^
^ о
(./?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 97 -
Структура
Название
(409)
(R)-2-[4-( 1 -карбоксиметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(410)
Лхш
^^N4 °
Н 0
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(2-этоксикарбонилэтил)-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(411)
йЧо
(Л)-2-[Г-(2-карбоксиэтил)-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-OKCO-I ,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(412)
А0"
tX Н) °V^I^N^0^ H 0
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(413)
A(tm)
О ;^^Br О CC ^O^^^^N^O'"
йЧо
(R)-2- {4-[ 1 -(2-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-OKCO-I ,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(414)
Jxm
H 0
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(415)
9 Y^B, о
H 0
(7?)-2-{4-[4-(2-карбоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ил}-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(416)
A(tm)
CC /N4XNAoATfNc^^NA^YO^
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(3-этоксикарбонилпропионил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 98 -
Структура
Название
(417)
Аон
Н О
(/?)-2-[Г-(3-карбоксипропионил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(418)
" 9 Г^ВГ О
tx УХУ °"yH^H^x^Y°^
Н О
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(419)
А(tm)
0 О
Н О
(/?)-2-{4-[4-(3-карбоксипропионил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(420)
А(tm)
^LY^i 0 О ' Н О
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[ 1 -(З-этоксикарбонилпропионил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(421)
° 0
Н О
(R)-2-{4-[ 1 -(З-карбоксипропионил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1-ил}-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(422)
A(tm)
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-гидроксикарбамоилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(423)
(7?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{Г-[(гидроксиметилкарбамоил)метил]-4,4'-бипиперидинил-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(424)
(XS/-X 9 АЛ* 0'
CC ^ 0ANc^^N-Y^H
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(метоксикарбамоилметил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 99 -
Структура
Название
(425)
^йЛ ° о
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-гидроксикарбамоилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(426)
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-{4-
[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пипе-разин-1 -ил} пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(427)
А0"
^йЛ 0 8
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(метоксикарбамоилметил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил }-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(428)
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -гидроксикарбамоилметилпипе-ридин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(429)
9 А^вг ^йЧо °
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4- {1 -[(гидроксиметил-карбамоил)метил]пиперидин-4-ил} пипе-разин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(430)
А0"
н"Л ° °
(Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-{4-[ 1 -(метоксикарбамоилметил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(431)
^^^^ 0 f^^Br
fY N43NAOATN^N^V-Y0-/
(#)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(4-этоксикарбонилметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(432)
Аон
(Л)-2-(4-карбоксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 100-
Структура
Название
(433)
^йЛ ^ 0 *
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]- 2-оксоэтиловый эфир 1/мс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(434)
ОС ^A'Sr^N^VvS
(7?)-2-[4-(4-карбоксиметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(435)
J5COH
^\Ч W 0 \ о н о if ч/
(R)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир /и/?анс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(436)
А(tm)
0 Y0-"
(Л)-2-[4-(4-карбоксиметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир от/?анс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(437)
"Л1 О
ОС ^ЧЗЛ°Yc:A^n i ^
но 0
(/?)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1 '-этоксиоксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(438)
ОС умЧГ)мЛ°Л11'Мс;^^мХг0-н йЧо
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(Г-оксалил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(439)
но и *
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-((5')-2-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(440)
но и н
(Л)-2-[4-((5')-2-карбоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(441)
Ххон
(/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-((/?)-2-метоксикарбонил пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 101 -
Структура
Название
(442)
л5сон
_ _, 0 Y^-^вг _
но и Н
(R)-2-[4-((Л)-2-карбоксипирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(443)
метиловый эфир (5')-Г-{(Л)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -
карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновой кислоты
(444)
Л0"
(5> Г-{(Д)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(445)
^ЙЛ °
метиловый эфир (if)-l'-{(i?)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1-
карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновой кислоты
(446)
j &oh
(/?)-1'-{(Л)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил}-1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(447)
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(448)
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(449)
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(450)
^\Ч W 0
Н О
(Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-циклогептилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 102 -
Структура
Название
(451)
о А'"
Н 0
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(452)
w 0 T
H 0
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(453)
[TY;N-/XNAOATN^NC^VOH
н о
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(454)
^ ° A(tm)
|^Оы_Л^МЛО^ГМС^^^Л OH
^^\Ч w 0 T H 0
(R)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(455)
(OlYN-r^NAoATf'NC^Nc^VoH W ° T
HO ^
(R)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил )-2-(4-этил-4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты |
(456)
fY;N-(YNAoYrNc^N^voH
H 0 3
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-трифторметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(457)
OC/N4ZvNAOARNC^^N^-OH
H 0
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(2-гидроксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(458)
CONX~)NA0'IYN^'N^N^0H H 0
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пипе-разин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(459)
ОГ;^-/~)мАоЛтмс^^м^он
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пипе-ридин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 103 -
Структура
Название
(460)
^ "А"
[T2;N-^NAOAYNC^N^VNH2
^ЧЧ w о Т н О
(Л)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(З-бром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(461)
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(462)
0[CN4ANAOAV^NC\H
^Y4 W 0 н о
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-((Д)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(463)
^^мЧ W °
Н О
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-((.У)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(464)
ОТм^^АоАтм^мГ^'он
^\Ч W 0 н о
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((5)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(465)
^ о ^Y
Н О
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((/?)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(466)
ООЧЗ^0^^"^^(tm)
\^N4 w о он
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(467)
о А"
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -гидроксициклопропил)-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(468)
Н О
(7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(Г-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 104 -
Структура
Название
(469)
" XJa
Н 0
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метансул ьфонилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(470)
о xV(tm)
н о
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(471)
" XT(tm)
H 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(Г-сульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(472)
" A(tm)
H 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(473)
о A""
QQ^AV^^X,
H 0
(К)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-( 1 -сульфамоилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(474)
о ЬШ
^ 0 ^N NH H 0 '
(/?)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-метилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(475)
XT(tm)
н о '
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилсульфамоилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(476)
о A(tm)
н о 1
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилсульфамоилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(477)
" if н о I
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-диметилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-( 2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 105 -
Структура
Название
(478)
JS-OH
о ХУ
N^. И 1 Н О '
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(479)
" Д°"
Н О 1
(R)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(480)
^ о
NH 0 ) Н О '
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-этансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(481)
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(1 'циклопропансульфонил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(482)
о А"
Н О '
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[Г-(пропан-2-сульфонил)-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил]этиловый эфир 4-(2-ОКСО-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(483)
о xV(tm)
Н О
(Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4'-гидрокси-1 '-метансульфонил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(484)
но °
(7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин- 4-ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(485)
но о
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-{4-[4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(486)
Q^-HQNAoAYNC^V^N^ro^ но 0
(Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 106 -
Структура
Название
(487)
^ Зш
(Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(488)
^ ° А(tm)
но °
(Д)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(489)
СОХУ°А^^М-Л
(К)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 -илпиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(490)
но °
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(491)
CT;N^r^NAOANc^N^N-vO~H
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- [4-( 1 -карбоксиметилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(492)
9 о
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(2-этоксикарбонилэтил)-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(493)
СС /N4XNA°ANC^^N-^AO-H
fPo
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[Г-(2-карбоксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(494)
9 Г4^ о
(Т N-/ N-^O-V^N^N-^O^ Н О
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 -(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(495)
СС VOA°^^^N-^A> -H
Н О
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 -(2-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил]пипе-разин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 107 -
Структура
Название
(496)
СС ?ХУх°^н^*^^о^
^"> J4 0
Н 0
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(497)
xV°"
_^ ^__ 0 о
СС rX~yx°ArN^^N^л0м
н о
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(2-карбоксиэтил)пиперазин-1-ил]пипе-ридин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(498)
Хг(tm)
СС /Ч^мЛ°Амс^^МА^го
^"*J4 0 о '
Н О
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[Г-(3-этоксикарбонилпропионил)-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(499)
^ О
СС /KZ/^^^^^N^-^Y^H
^^N^ 0 О Н О
(i?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(3-карбоксипропионил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(500)
^ "А(tm) "
СГ /NXZNAOANC^NC^N^^Y0-,
н о
(Л)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(З-этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(501)
(7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4-(З-карбоксипропионил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(502)
ОС ^ЧЗЛ°^'^м^Л^ч1г0> 1
но 0
(/?)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 -(З-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(503)
СС /NHONAOAYN^N^NA^Y°~H
^^^N4 0 о н о
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4- [ 1 -(3-карбоксипропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(504)
ОС ^NXYAo^ Nc;^^of %
но 0
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-гидроксикарбамоилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 108 -
Структура
Название
(505)
JLOH
- _ 0 3 °
ОС ANCA^N^Y^
HO 0
(Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {1 '-[(гидроксиметилкарбамоил)метил]-4,4'-бипиперидинил-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(506)
HO 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[ 1 '-(метоксикарбамоилметил)-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(507)
A(tm)
CC °А^^-у% HO °
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-гидроксикарбамоил метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(508)
CC ^I43A°AX'1C^^N^Y^
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4- {4-[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пипе-разин-1 -ил} пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(509)
CC /N~OA°V^^N-^H
HO 0
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[4-(метоксикарбамоилметил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(510)
О A^ o-H
CC /ЧЗ^^^^оЛ"
HO °
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -гидроксикарбамоилметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(511)
^/¦^ о A^ o"H
CC ^ЧЗЛ° Y^^or^
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4- {1 -[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пипе-ридин-4-ил }пиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(512)
CC jXyx°X^u^"
но 0
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 -(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 109 -
Структура
Название
(513)
^ "А
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-этоксикарбонилметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(514)
^*Y4 W 0 S
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-карбоксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(515)
^ о
(7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилциклогексил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир транс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(516)
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир транс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(517)
^ ° А(tm)
^АЧ ^ I о н о -'
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилциклогексил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир цис-А-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(518)
^ " Аш
' Y"
(/?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 1/ыс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(519)
ОТ N4TZNAOANC^^NAYO^
но и
(R)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-этоксиоксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(520)
СС /N4^NA°ANC;^^N-AYO~H
НО И
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-оксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(521)
НО 1
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((5)-2-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- по -
Структура
Название
(522)
но и н
(/?)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((бО^-карбоксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(523)
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((/?)-2-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(524)
^йЛ 0 °"°н
(R)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-((Л)-2-карбоксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(525)
метиловый эфир (¦Sr)-l'-{(/?)-3-(3-6poM-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси] пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(526)
Л0"
йЧо 00
(5)-Г-{(Л)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновая кислота
(527)
метиловый эфир (,/?)-Г-{(./?)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(528)
йЧо ° °^°Н
(Л)-Г-{(Л)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновая кислота
(529)
^ "л(tm)
Н 0
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(530)
^ • А(tm)
Н 0
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- Ill -
Структура
Название
(531)
ЧАЧ w 0
Н 0
(if )-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(532)
H 0
(Л)-2-(4-циклогептилпиперазин-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(533)
4A4 ^ 0 H 0
(/?)-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(534)
ЧАЧ w 0 т
н о
(/?)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(535)
ЧАЧ W ° н о
(Л)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 'ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(536)
^ -A'
(T2;N-(ONAOATNC^N^VOH
^\Ч W 0 T н о
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(537)
^ о A"
^^мЧ w 0 T
HO ^
(й)-2-(4-этил-4-гидрокси-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(538)
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-трифторметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(539)
о A0H
Of;N4r^NAoArNc^^N^oH
H 0
(/?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[ 1 '-(2-гидроксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(540)
н о
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-{4-[ 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 112 -
Структура
Название
(541)
(fY N-(^NX0^N (/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(542)
"А"
fY4NXZNA°AN^N^VNH2
^\Ч ^ 0 Т
Н 0
(Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(543)
йЛ °"
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(544)
А(tm)
о ,NAYA°AN^NAH
^\Ч W 0
Н 0
(/?)-2-((Я)-3-гидрокси-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(545)
_ о Х4^4 ^
fY ЛАЛло^с^Аон
^^мЧ W 0 н о
(fl)-2-((iS> 3-гидрокси-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(546)
fY NAYAoArNc^NRAOH
^^мЧ W ° Н 0
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-((?)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(547)
о Л""
^^АЧ V~/ ° н о
(7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-((Д)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(548)
Н 0
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(549)
Н О
(i?)-2-[4-( 1 -гидроксициклопропил)-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 113 -
Структура
Название
(550)
Н 0
(J1?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(551)
о XX
(ХУХ^^^^Х
Н 0
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(552)
СС ;HXAA v^^X
н о
(R)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(553)
" А(tm)
ОСКАА^Х,
Н О
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(Г-сульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(554)
" А(tm)
Н О
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(555)
о А(tm)
н о
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-[4-( 1 -сульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(556)
о А"
Н О '
(7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-метилсульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(557)
о А"
н о '
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилсульфамоилпипера.зин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(558)
" А"
н о 1
(7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 114 -
Структура
Название
(559)
о А"
н о '
(Л)-2-(Г-диметилсульфамоил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(560)
о А(tm)
Н О 1
(7?)-2-[4-(4-диметилсульфамоилпипе-разин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(561)
о А" о
н о 1
(7f)-2-[4-( 1 -диметилсульфамоилпипе-ридин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(562)
^ "А(tm) 0
ОС УОА° v^^^x
йЧо ° 1
(Л)-2-(Г-этансульфонил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(563)
ОС /NXZNA°AN^^NK
(/?)-2-( 1 'циклопропансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пипериди н-1 -карбоновой кислоты
(564)
N-Л 0 Г Н О 1
(7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-[ 1 '-(пропан-2-сульфонил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(565)
. А(tm)
-^ /-\ а = он On
(ХУО'A°^N^W <
(R)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4'-гидрокси-1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(566)
|д;м-А)Аолгмс^^ о
но 0
(7?)-2-[4-( 1,1 -диоксо-1X. -тиоморфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 115 -
Структура
Название
(567)
^ ° Д" ,
но о
(/?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-{4-[4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(568)
^ . ДГ
(R)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5 -диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-
(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(569)
^йЧо ^ о 5
(R )-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(570)
(/?)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилпипе-разин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(571)
^ ° ДШ
(/?)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5 -диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(572)
^ о Аш
^,Чо w о 5
(Z?)-2-[4-( 1 -этоксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(573)
^ о Л"
^мЧо W о S
(7?)-2-[4-( 1 -карбоксиметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5 -диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(574)
^ • А" О
(R)-2-[ 1 '-(2-этоксикарбонилэтил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил] -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
-116 -
Структура
Название
(575)
СС Y^4^N^A)'H
^^N4 0
Н О
(Л)-2-[Г-(2-карбоксиэтил)-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(576)
СС рХХ"х°^ы^^ы^о^
^1чЧ 0
Н О
(R)-2-{4-[ 1 -(2-этоксикарбонилэтил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(577)
sAi4 W °
Н О
(R)-2-{4-[ 1 -(2-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(578)
А(tm)
о А"4 О
ЧАЧ W 0
H 0
(7?)-2-{4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(579)
^y~~, 9 о Ч^мЧ W 0
H 0
(7?)-2-{4-[4-(2-карбоксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(580)
" A"
но 0
(R)-2-[ 1 '-(З-этоксикарбонилпропионил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(581)
^ -A(tm) "
CC )ANAANCA^NW.H
H 0
(Л)-2-[Г-(3-карбоксипропионил)-4,4*-бипиперидинил-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(582)
CC 7 <> A° Y^^N-W0-"!
N4 ° о 1
H 0
(Д)_2-{4-[4-(3-
этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-OKCO-I ,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 117 -
Структура
Название
(583)
СС /NHC/NAOATNC^N^NA^Y°~H
Н 0
(Л)-2-{4-[4-(3-карбоксипропионил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(584)
^ .А" "
СС УХУХ°^Ы^^^Y0^
w 0 о 1
Н О
(Я)-2-{4-[1-(3-
этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(585)
А(tm)
(R)-2- {4-[ 1 -(З-карбоксипропионил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(586)
о А^ о-н
(R)-2-( 1 '-гидроксикарбамоилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(587)
(Т ,N-( NA0AirNcA^^RN4
ЧА4 W 0 о
(/?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-{1 '-[(гидроксиметилкарбамоил)метил]-4,4'-бипиперидинил-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(588)
о -Х*У^ 0"
СС /Ч1)мАо^^л^^н
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[ 1 '-(метоксикарбамоилметил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(589)
о А^ о-н ^йЛ °
(Л)-2-[4-(4-
гидроксикарбамоилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(590)
lA /N4 /N °ANC^N^N^A
w 0 о
(Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-{4-
[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пипе-разин-1 -ил} пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 118 -
Структура
Название
(591)
XJC
СС А ^7* 0ANC^Nc^N^fA'H
HO °
(/?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-{4-[4-(метоксикарбамоилметил)пипе-разин-1 -ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(592)
HO 0
(/?)-2-[4-( 1 -гидроксикарбамоилметил-пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(593)
./-^ 9 M 4A4 w 0 о
(R)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4- {1 -[(гидроксиметил-карбамоил)метил]пиперидин-4-ил}пипе-разин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(594)
A(tm)
CC ^4Z/NA°^'^N^N^Y^H
(/?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-{4-[ 1 -(метоксикарбамоилметил)пипе-ридин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(595)
^ о A"
4A4 W 0 I
(/?)-2-(4-этоксикарбонилметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(596)
^ " Д"
4S*?4N4 w 0 о
(/?)-2-(4-карбоксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(597)
(/?)-2-[4-(4-этоксикарбонилметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир /и/шнс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(598)
CCCN4^NA°ANC^N^^V°~H
(Я)-2-[4-(4-карбоксиметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир /я/шнс-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 119 -
Структура
Название
(599)
^ " Д(tm)
(Л)-2-[4-(4-этоксикарбонилметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир I/WC-4-(2-OKCO-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(600)
^ f Л"
^Ai4 w 0 \ о н о у°^н
(Л)-2-[4-(4-карбоксиметил-циклогексил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(601)
А(tm)
(Л)-2-(Г-этоксиоксалил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(602)
^ • & о
СС VO^^^^^V^H но
(/г)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(1 '-оксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(603)
но и ^
(Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-^-((^^-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(604)
но н
(й)-2-[4-((5)-2-карбоксипирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил ]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(605)
HN4O °
(Д)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-((/?)-2-метоксикарбонилпирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(606)
но и н
(/?)-2-[4-((/?)-2-карбоксипирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 120 -
Структура
Название
(607)
метиловый эфир (5')-Г-{(/?)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновой кислоты
(608)
(5)-1'-{(Л)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(609)
метиловый эфир (Я)-Г-{(/?)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипипе-ридинил-2-карбоновой кислоты
(610)
(R)-1'- {(Д)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(611)
Of N^OnA ArN,c;;:^Nv^ / w 0 N
H 0
(/?)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(612)
H 0
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(613)
CC /N-0AO^TNC?::V^V
H 0
(Л)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(614)
A0"
CC HD^Y^^-*
н о
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(615)
о f'^^CI
CC /|43A°Ar'^N'^vH
H 0
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 121 -
Структура
Название
(616)
ОС /N-CNAOANC^^N^H
Н 0
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(617)
СС 343 AQAYNC^N^
^> i4 0 н о
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(618)
СС ?-(УАоЛгы\хх^о
н о
(/?)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(619)
СС /мЧЗАоЯгЫс^м^ь
^^N4 °
Н О
(/?)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(620)
А(tm)
СС 343 АоЛТГМС^м-^ ^АЧ Ч~/ °
Н О
(Л)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(621)
СС /N-{CNAOANC^^N-YO^
ИЧо ° 0
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(622)
но 0
(Л)-2-(Г-карбоксиметил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(623)
СС N4CNA°^NC^N^:^OH
Н О
(Л)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(624)
^АЧ W ° Т
Н О
(/?)-!-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(625)
хТ"
ОС ^N^ZNA°YNc^Nc^y
Н О
(/?)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 122 -
Структура
Название
(626)
xV"
(QC N-^NAOAYNV^VNC;;^NH2
4^> l4 0 I H 0
(Л)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(627)
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(628)
XX(tm)
CC r^"x°^"txx^N%'°
H 0
(./?)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-(1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(629)
A(tm)
CC MI^^^^X H 0
(7?)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(630)
A(tm)
С04> А°А^^Х
H 0
(R)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(631)
о Д"
if] N A^NA0'Sf'NC^Nc^ /
"^ЧЧ^ 0 N
H 0
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(632)
^ "A
H 0
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(633)
H 0
(К)-1 -(3 -хлор-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(634)
CCCN4CNAOYNC^N^N^
H 0
(/?)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
- 123 -
Структура
Название
(635)
^ • А"
ОС /N4r3A°ANc^^vH
Н О
(Л)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(636)
^ .А"
ОС /N"CNA°A V^^H
Н О
(/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(637)
^^N4 0
Н О
(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(638)
" ХУШ
н о
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(639)
^ • д~
ООмЧЗмЛоЛт^м^ь
Н О
(/?)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1 -ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(640)
Н О
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(641)
НЧо ° 0
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(642)
^ . ir0H
но и
(Л)-2-(Г-карбоксиметил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-1 -(З-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(643)
{[ N4^NA°A'NC^-NV-^VOH ^\Ч W 0
H О
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(644)
^ о А"
(QfA_/^NA0AYNv^NC^YOH
н о
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 124-
Структура
Название
(645)
^ • А(tm)
w 0 Т
Н 0
(Л)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(646)
(fi^4^AArNv^N-^vNH*
^AI4 W О Т
Н О
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(З-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(647)
но ин
(Л)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(648)
СС /-ОА°АЫС^^Х
Н О
(/?)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(649)
CO^NA°^N^N^V°
(Л)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(650)
^ -А .
СС 3 Y}A° VC^N^X
н о
(R)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(651)
о хс
^> J4 0
Н О
(Д)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(652)
Q Ас
Н О
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(653)
A.NH,
о лх
Н О
(7?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 125 -
Структура
Название
(654)
^"^n^i ° о
HO U
(./?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-( Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(655)
1,NH2
о ЛХ
H4o 0
(/?)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(656)
о XX
[Qf^N^^N^0^NC^NC^OH H 0
(К)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(657)
Q^NHQNAO^NC^NI;;A он
^^N4 0 T H 0
(Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(658)
. A"
H 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(659)
о AX
H 0
(Д)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(660)
" A"
HO UM
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(661)
" A"
(ХЛ?ХУХ°Х*"^^'Х
H 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-( 1 '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(662)
" A""
H 0
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 126 -
Структура
Название
(663)
CO <> Ao^N^w <0
йЧо
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(664)
/_ 0 ;AACFJ
ОС ?~G"X°^yN <^"^0
Н 0
(Л)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(665)
CF3
^ о А,
ОС /Ч_/мЛоЛуМ^^о
Н О
(#)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипе-разин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(666)
CF3
^ ° А,
Н О
(/?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(667)
СС fO^^^n^0^
^йЛ ° о
(R)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(668)
СС /N4CnA°aXNC^V^N'-YO-H
но и
(/?)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(669)
^ о Дс,
СС /4CNAOAYNC^N?;^OH
Н 0
(7?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(670)
CF3
° Д-
СС /"СУ40 ANC^NC?;YOH
Н 0
(Л)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(671)
/_ 0 r^XF,
ОС ч~С^ А° AN^Nc^y
Н О
(/?)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 *-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбоновой кислоты
(672)
CF3
^ о Д,
СС /^СУ ^"^"^V"2
Н 0
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 127 -
Структура
Название
(673)
о r^ACFJ СС /N~0A°ANC^N^Ar^0H
(Л)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипипе-ридинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(674)
CF3
Н О
(R)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(Г-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(675)
CF3
^ А, 0
Н О
(./?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(676)
^ "А о о
СС /Ч~}А°ANc^N^N:v°
H О
(К)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(677)
^ о A.,
СС г"СыА°ANc^Nc^V
Н О
(Д)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(678)
СС /N-CNA°ANC^N^N/
Н О
(Л)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пипе-разин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(679)
СС /^СмА°ЛтГ'с;А^^м'-
Н О
(Л)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксо-1-(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(680)
^ о Ас,
Н О
(Л)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин- 1 -ил)-1 -(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(681)
О А., СС /М-СмАоЛгМ^^м'н
Н О
(Л)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпипе-разин-1 -ил)-1 -(3 -трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(682)
^ о Ас,
Н О
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-2-оксо-1 -(З-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 128 -
Структура
Название
(683)
^АЧ ^ ° Н 0
(7?)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(684)
^ "А,
^АЧ w 0 т
Н О
(/?)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(685)
Н 0
(7?)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметил-бензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(686)
^ " А,
СС ^-C^A^^v^
^ЧЧ w 0 т
Н 0
(Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(687)
СС 7 \_/ 0^^ы^г^он
но им
(Л)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(688)
^ о А
Н 0
(Л)-1-(3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпипе-разин-1 -ил)пиперидин-1 -ил ]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(689)
^ о А
Н О
(Л)-1-(3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпипе-ридин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(690)
^ о А
Н О
(R)-1 -(3-метилбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(691)
^ о А
^мЧ^"7 0 ^N
Н О
(Л)-1-(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пипе-разин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(692)
^ о А
Н О
(Л)-1-(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пипе-ридин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 129 -
Структура
Название
(693)
Н 0
(Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(694)
^ о А
fl^NAAA°ANC^4^V0H
Н О
(Я)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 'ил)-1 -(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(695)
^ °А
Н О
(Я)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'--бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(696)
^ = А
Н О
(Л)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(697)
^ о А
^АЧ J Н 0
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипипе-ридинил-1 '-ил)-1 -(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
(698)
QQN-(^NAO^YNv^N-^R_OH
(7?)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
Соединения общей формулы (I) получают по методам, которые в принципе известны. Рассмотренные ниже методы зарекомендовали себя как наиболее пригодные для получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I).
(а) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, пиперидины общей формулы
в которой R имеет указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты общей формулы
- 130 -
T1 T2
в которой Yi и Y2 обозначают нуклеофугные группы, которые могут быть идентичными или различными, предпочтительно атом хлора, паранитрофенокси-или трихлорметоксигруппу, если А представляет собой атом кислорода, или 5 атом хлора, если А представляет собой атом серы, и с соединениями общей формулы
в которой X, D, Е, G, М и Q имеют указанные в начале описания значения, a Z\ обозначает защитную группу для карбоксигруппы, например, Ci-Сбалкильную
10 или бензильную группу, при этом алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а бензильная группа может быть замещена одной или двумя метоксигруппами. В предпочтительном варианте Z\ обозначает метильную, этильную, /яре/и-бутильную или бензильную группу. Перед проведением этой реакции возможно присутствующие в остатке R1 в соединении формулы (III)
15 и/или присутствующие в соединении формулы (V) функциональные
карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы можно защищать обычными защитными группами, которые при их использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными специалистам в данной области методами.
20 На первой стадии соединения общей формулы (III) подвергают
взаимодействию с производными угольной кислоты общей формулы (IV) в растворителе, например, дихлорметане, ТГФ, пиридине или их смесях, при температуре в интервале от -20 до 50°С в присутствии основания, например, триэтиламина, пиридина или этилдиизопропиламина. Образующиеся при этом
25 промежуточные соединения можно очищать и использовать в последующей реакции или же без очистки использовать в последующей реакции.
- 131 -
Взаимодействие этих промежуточных соединений с соединениями общей формулы (V) также проводят в одном из вышеуказанных растворителей и при указанных выше температурах в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, с добавлением или без добавления активатора, такого, например, 5 как 4-диметиламинопиридин. Для активирования соединения общей формулы (V) можно также депротонировать с помощью гидрида металла, например, NaH или КН, причем в этом случае можно отказаться от присутствия основания или активатора.
(б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в 10 которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, карбоновую кислоту общей формулы
в которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, подвергают
2 3 2 3
сочетанию с амином общей формулы HNR R , в которой R и R имеют 15 указанные в начале описания значения. Перед проведением этой реакции
возможно присутствующие в соединении формулы (VI) и/или присутствующие в
2 3 2 3
остатках R и R в амине формулы HNR R функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы можно защищать обычными защитными группами, которые при
20 их использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными специалистам в данной области методами.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), при этом используют,
25 например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК),
диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат 0-(Ш-бензотриазол-1-ил)-К,К,К',> Г
- 132 -
тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Я-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания 5 обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон (N-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При 10 необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют N-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).
Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы (I) методом сочетания является так называемый "ангидридный метод" (см. также
15 М. Bodanszky, "Peptide Chemistry", изд-во Springer-Verlag, 1988, с. 58-59;
M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", изд-во Springer-Verlag, 1984, c. 21-27). Предпочтительным при этом является "метод смешанных ангидридов", проводимый по методике Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc, 73, 1951, c. 3547), согласно которой при использовании изобутилового эфира
20 хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или 4-этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы (VI) и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и
2 3
реакцию сочетания с аминами общей формулы HNR R проводят так 25 называемым методом проведения реакций в одном реакционном сосуде с
применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С,
предпочтительно от 0 до +25°С.
(в) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в
которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, соединение 30 общей формулы
- 133 -
(VII)
подвергают сочетанию с амином общей формулы HNR R , где в обеих формулах все остатки имеют указанные в начале описания значения, a Nu обозначает уходящую группу, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома или 5 иода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном
фрагменте, 1Я-имидазол-1-ильную группу, необязательно одно-, дву- либо трехзамещенную идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов хлора и брома, метильной группы и нитрогруппы, необязательно замещенную в углеродном скелете одной или двумя метальными группами \Н-
10 пиразол- 1-ильную, 1Я-1,2,4-триазол-1 -ильную, 1Я-1,2,3-триазол-1-ильную, \Н-1,2,3,4-тетразол-1-ильную, винильную, пропаргильную, и-нитрофенильную, 2,4-динитрофенильную, трихлорфенильную, пентахлорфенильную, пентафторфенильную, пиранильную либо пиридинильную группу, диметиламинилокси-, 2( 1#)-оксопиридин-1 -илокси-, 2,5-диоксопирролидин-1 -
15 илокси-, фталимидилокси-, 1#-бензотриазол-1-илоксигруппу или азидную группу. Перед проведением этой реакции возможно присутствующие в
2 3
соединении формулы (VII) и/или присутствующие в остатках R и R в амине
2 3
формулы HNR R функциональные карбоксигруппы, функциональные
первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы 20 можно защищать обычными защитными группами, которые при их
использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными
специалистам в данной области методами.
Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-
Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты подвергают взаимодействию 25 между собой в присутствии по меньшей мере одного эквивалента
вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С,
предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей.
- 134 -
В качестве вспомогательных оснований предпочтительно использовать гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты 5 щелочных металлов, например, ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, N-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителей предпочтительно использовать, например, дихлорметан,
10 тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид,
диметилацетамид, N-метилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов либо карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.
15 Предлагаемые в изобретении новые соединения общей формулы (I)
содержат один или несколько хиральных центров. При наличии, например, двух хиральных центров такие соединения могут также существовать в виде двух диастереомерных пар антиподов. В объем настоящего изобретения включены отдельные изомеры, а также их смеси.
20 Соответствующие диастереомеры разделяют на основе различий их физико-
химических свойств, например, фракционированной кристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографией с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.
25 Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с
помощью ЖХВД на пригодных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например, на Chiral AGP, Chiralpak AD). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при
30 взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)-монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно с оптически активным основанием, например, с (/?)-(+)- 1-фенилэтиламином, (5)-(-)-1-фенилэтиламином или (5)-бруцином.
- 135 -
В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований в эквимолярном количестве и 5 полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для их разделения степени. При этом предпочтительно применять метанол,
10 этанол либо их смеси, например в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, осторожно нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, или пригодной для этой цели кислотой, например, разбавленной соляной кислотой или водной метансульфоновой кислотой, и в результате получают
15 соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.
Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (R)- или (5)-энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I) диастереомерных соединений, если каждый из рассмотренных выше процессов синтеза проводить с
20 использованием имеющего соответствующую (R)- или (^-конфигурацию реагента.
В случае, когда группа X в соединениях общей формулы (V) представляет собой атом кислорода, необходимые для синтеза гидроксикарбоновые кислоты общей формулы
(VIII)
можно получать из соединений общей формулы
- 136 -
(IX),
vAr
н о
где D, Е, G, М и Q в обеих формулах имеют указанные в начале описания значения.
Соединения общей формулы (VIII) можно получать диазотированием соединений общей формулы (IX) под действием соответствующего агента диазотирования, предпочтительно нитрита натрия, в кислой среде. При использовании энантиомерно чистых соединений получают соответственно энантиомерно чистые гидроксикарбоновые кислоты, при этом реакция протекает с сохранением в получаемых соединениях конфигурации исходных соединений.
Другой возможный подход к получению соединений общей формулы (VIII) состоит в проведении взаимодействия альдегидов общей формулы (X)
с N-ацетилглицином в уксусном ангидриде в качестве растворителя в присутствии ацетата щелочного металла, предпочтительно ацетата натрия или калия, при приемлемой температуре, предпочтительно при температуре в интервале от 80 до 130°С.
Первично образующиеся азалактоны без их выделения гидролизуют до соединений общей формулы (XI)
(X)
(XI).
- 137 -
Эти соединения затем превращают в присутствии водных минеральных кислот, таких как серная, фосфорная или соляная кислота, предпочтительно, однако, в присутствии соляной кислоты, в соединения общей формулы (XII)
(XII).
Далее эти соединения их взаимодействием с пригодными для этой цели восстановителями переводят в соединения общей формулы (VIII). В качестве подобных восстановителей можно использовать боргидриды щелочных металлов, такие как боргидрид натрия или калия. К числу других приемлемых восстановителей относятся хлордиалкилбораны, такие как хлордициклогексилборан. Использование же хиральных хлордиалкилборанов, таких, например, как В-хлордиизопинокамфеилборан, позволяет выделять соединения общей формулы (VIII) в виде чистых энантиомеров.
Другой возможный подход к получению соединений общей формулы (VIII) состоит в алкилировании соединения общей формулы (XIII)
(ХШ)
арил- или гетероарилметилгалогенидами общей формулы
(XIV),
в которой Hal обозначает атом хлора, брома либо иода, a D, Е, G, Q и Е имеют указанные в начале описания значения, аналогично известным из литературы
- 138 -
методам (Michael Т. Crimmins, Kyle A. Emmitte и Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 200, cc. 2165-2167). Полученные диастереомерные продукты можно затем разделять физико-химическими методами, предпочтительно хроматографическими методами или перекристаллизацией. Гидроксикарбоновые кислоты общей 5 формулы (V) в виде чистых энантиомеров можно также получать
гидролитическим отщеплением хиральной вспомогательной группы и отщеплением бензильной защитной группы. Последующее превращение соединений общей формулы (VIII) в соединения общей формулы (V) проводят в щелочной среде, предпочтительно в метаноле или этаноле, в присутствии
10 приемлемой кислоты, такой как соляная кислота. В другом варианте эту реакцию можно проводить взаимодействием в спиртовых растворителях, предпочтительно метаноле, с тионилхлоридом.
В случае, когда группа X в соединениях общей формулы (V) представляет собой атом серы, необходимые для синтеза тиокарбоновые кислоты общей
15 формулы
(XV),
в которой D, Е, G, М и Q имеют указанные в начале описания значения, a Z\ обозначает указанную в описании варианта (а) защитную группу для карбоксигруппы, можно получать из соединений общей формулы (V), в которой
20 X обозначает атом кислорода.
Взаимодействием соединений общей формулы (V) с Ci-Сбалкилтиокарбоновыми кислотами, где алкильная цепь может быть линейной или разветвленной, предпочтительно, однако, представляет собой метильную группу, по реакции Мицунобу (Mitsunobu) получают
25 соответствующие алкилтиокарбоксилаты этих соединений. Их известными
методами можно затем гидролизовать до соединений общей формулы (XV) (Bert Strijtveen и Richard М. Kellogg, J. Org. Chem. 51, 1986, cc. 3664-3671).
- 139 -
Все соединения общей формулы (I), которые содержат функциональные первичные или вторичные аминогруппы, гидроксигруппы или гидроксикарбонильные группы, предпочтительно получать из соответствующих соединений-предшественников, содержащих защитные группы. В качестве 5 примера защитных групп для функциональных аминогрупп можно назвать бензилоксикарбонильную, 2-нитробензилоксикарбонильную, 4-нитробензилоксикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную, 2-хлорбензилоксикарбонильную, 3-хлорбензилоксикарбонильную, 4-хлорбензилоксикарбонильную, 4-бифенилил-а,а-диметилбензил-10 оксикарбонильную либо 3,5-диметокси-а,а-диметилбензилоксикарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу с в общей сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, н-пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, 1-метилпропоксикарбонильную, 215 метилпропоксикарбонильную или m^e/и-бутилоксикарбонильную группу,
аллилоксикарбонильную, 2,2,2-трихлор-( 1,1 -диметилэтокси)карбонильную либо 9-флуоренилметоксикарбонильную группу или же формильную, ацетильную либо трифторацетильную группу. В качестве примера защитных групп для функциональных гидроксигрупп можно назвать триметилсилильную, 20 триэтилсилильную, триизопропильную, mpem-бутилдиметилсилильную либо /я/?е/и-бутилдифенилсилильную группу, /и/?е/и-бутильную, бензильную, 4-метоксибензильную или 3,4-диметоксибензильную группу. В качестве примера защитных групп для функциональных гидроксикарбонильных групп можно назвать алкильную группу с в общей сложности 1-5 атомами углерода, в 25 частности, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, т/?е/я-бутильную, аллильную, 2,2,2-трихлорэтильную, бензильную или 4-метоксибензильную группу.
Полученные соединения общей формулы (I) при наличии у них соответствующих основных функциональных групп можно переводить прежде 30 всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту,
- 140 -
бензолсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. 5 Помимо этого новые соединения формулы (I) при наличии у них
карбоксильной функциональной группы можно переводить в их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые аддитивные соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать
10 гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Настоящее изобретение относится также к рацематам при наличии в соединениях общей формулы (I) только одного хирального элемента. Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные
15 пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общей формулы (I) более одного хирального элемента, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его 20 объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их
соли, в которых один или несколько атомов водорода, например, один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.
Новые соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, обусловленными 25 наличием у них свойств избирательных CGRP-антагонистов. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и их получение.
Указанные выше новые соединения и их физиологически совместимые соли обладают свойствами CGRP-антагонистов и проявляют высокое сродство к 30 CGRP-рецептору в опытах по исследованию связывания с ним. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют свойства CGRP-антагонистов в описанных ниже фармакологических тест-системах.
- 141 -
Для выявления сродства вышеуказанных соединений к человеческим CGRP-рецепторам и их антагонистических свойств проводили следующие опыты.
А. Опыты по исследованию связывания с CGRP-рецептором с 5 использованием (экспрессирующих человеческий CGRP-рецептор) клеток линии SK-N-MC
Клетки линии SK-N-MC культивируют в среде DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла). Среду со слипшимися культурами удаляют. Клетки дважды промывают ЗФР (забуференный фосфатом физиологический
10 раствор) (Gibco 041-04190 М), отделяют добавлением ЗФР, смешанного с 0,02% ЭДТК, и выделяют путем центрифугирования. После ресуспендирования в 20 мл сбалансированного солевого раствора [ССР, состав (в мМ): NaCl 120, КС1 5,4, NaHC03 16,2, MgS04 0,8, NaHP04 1,0, СаС12 1,8, D-глюкоза 5,5, HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) 30, pH 7,40] клетки
15 дважды центрифугируют при 100g и ресуспендируют в ССР. После подсчета
количества клеток их гомогенизируют с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax и центрифугируют в течение 10 мин при 3000g. Супернатант отбрасывают, а осадок после центрифугирования повторно центрифугируют в т/?ис-буфере (10 мМ трис, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40), обогащенном 1%
20 бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1% бацитрацина, и
ресуспендируют (1 мл/1000000 клеток). Гомогенат замораживают охлаждением до -80°С. При этих условиях препараты клеточных мембран остаются стабильными в течение более 6 недель.
После оттаивания гомогенат разбавляют в пропорции 1:10 буфером для
25 анализа (50 мМ трис, 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40) и в
течение 30 с гомогенизируют с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax. 230 мкл гомогената в течение 180 мин инкубируют при комнатной температуре с
125
меченым I-иодтирозилом пептидом, связанным с геном кальцитонина (CGRP, фирма Amersham), в концентрации 50 пМ и с тестируемыми соединениями в 30 возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через обработанные полиэтиленимином (0,1%) стекловолокнистые фильтры типа GF/B с помощью харвестера (сборщика) клеток. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью гамма
- 142 -
счетчика. Мерой неспецифического связывания служит связанная радиоактивность, которую определяют в процессе инкубации в присутствии 1 мкМ человеческого CGRP-альфа.
Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного 5 нелинейного согласования кривых.
В описанном опыте значения IC50 вышеуказанных соединений составляют <10000 нМ.
Б. CGRP-антагонизм в клетках линии SK-N-MC
Клетки линии SK-N-MC (1 млн клеток) дважды промывают 250 мкл буфера
10 для инкубации (HEPES-среда Хенкса, 1 мМ З-изобутил-1-метилксантин, 1% БСА, рН 7,4) и предварительно инкубируют при 37°С в течение 15 мин. После добавления CGRP (10 мкл) в качестве агониста в возрастающих концентрациях (от 10"11 до 10"6 М), соответственно после дополнительного добавления тестируемого вещества в 3-4-х различных концентрациях инкубацию
15 продолжают еще в течение 15 мин.
Затем внутриклеточный цАМФ (циклический аденозиномонофосфат) экстрагируют путем добавления 20 мкл 1-молярной НС1 и центрифугирования (2000g, 4°С, в течение 15 мин). Супернатанты замораживают в жидком азоте и хранят при -20°С.
20 Содержание цАМФ в образцах определяют с помощью
радиоиммуноанализа (фирма Amersham), а рАг-значения обладающих антагонистическим действием соединений определяют построением соответствующих графиков.
Предлагаемые в изобретении соединения проявляют в описанной выше
25 тест-модели in vitro свойства CGRP-антагонистов в интервале концентраций от 10"12 до 10"5 М.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении соединения и их соли с физиологически совместимыми кислотами пригодны тем самым для экстренного и профилактического лечения головных 30 болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли. Предлагаемые в изобретении соединения оказывают также положительное влияние при следующих заболеваниях: при инсулиннезависимом диабете (ИНД), при комплексном регионарном болевом синдроме (КРБС1), при сердечно
- 143 -
сосудистых заболеваниях, при толерантности к морфину, при обусловленных токсином клостридий заболеваниях, протекающих с поносом, при кожных болезнях, прежде всего при термических и радиационных повреждениях кожи, включая солнечную эритему, при воспалительных заболеваниях, например, при 5 воспалительных заболеваниях суставов (при артрите), при нейрогенных
воспалениях слизистой оболочки полости рта, при воспалительных заболеваниях легких, при аллергическом рините, при астме, при заболеваниях, обусловленных избыточным расширением сосудов и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, например, при шоке либо сепсисе. Помимо этого
10 предлагаемые в изобретении соединения оказывают утоляющее действие при
болевых состояниях в целом. Кроме того, благодаря предусмотренному согласно изобретению применению CGRP-антагонистов можно оказывать положительное профилактическое и экстренное терапевтическое воздействие на симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и
15 повышенным кровотоком приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов, а также приливов у страдающих раком простаты пациентов после гормонотерапии, при этом такому терапевтическому подходу отдается предпочтение перед заместительной гормонотерапией, поскольку он характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов.
20 Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении
соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,0001 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 10
25 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела.
При применении CGRP-антагонистов и/или ингибиторов высвобождения CGRP в профилактических и/или терапевтических целях в дополнение к традиционной гормональной заместительной терапии их рекомендуется применять в меньших по сравнению с указанными выше дозах, которые в этом
30 случае могут составлять от 1/5 от вышеуказанных минимальных значений до 1/1 от указанных выше максимальных значений.
Предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм либо индивидуально, либо при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, используемыми для лечения мигрени, внутривенно, подкожно,
- 144 -
внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить в организм либо одновременно, либо 5 последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, в качестве примера которых можно назвать противорвотные средства, прокинетики, нейролептические средства, антидепрессанты, антагонисты нейрокинина, блокатора ангиотензинового
10 рецептора (антагонисты ангиотензина И), ингибиторы iNOS, антагонисты
AMP А, противосудорожные средства, антагонисты рецептора гистамина HI, антимускариновые средства, р-блокаторы, а-агонисты и а-антагонисты, эрготалкалоиды, слабые анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антагонисты кальция, 5-НТ1в/т-агонисты или иные
15 средства против мигрени, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом,
20 водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
25 В качестве примера других действующих веществ из числа нестероидных
противовоспалительных средств, которые можно использовать в указанном выше сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, азатиоприн, диклофенак, дифлунисал, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин,
30 кетопрофен, лефлуномид, лорноксикам, мефенаминокислоту, напроксен,
фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, зомепирак или их фармацевтически приемлемые соли, а также мелоксикам и иные селективные ингибиторы СОХ2, такие, например, как рофекоксиб и целекоксиб.
- 145 -
В сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно также использовать эрготамин, дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, вигабатрин, тимолол, изометгептен, пизотифен, ботокс, габапентин, топирамат, рибофлавин, 5 монтелукаст, лизиноприл, прохлорперазин, дексаметазон, флунаризин,
декстропропоксифен, меперидин, метопролол, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, вальпроат, амитриптилин, лидокаин или дилтиазем и другие 5-НТ1в/т-агонисты, такие, например, как алмотриптан, авитриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан,
10 суматриптан и золмитриптан.
Такие действующие вещества целесообразно при этом применять в дозе, которая составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы, т.е., например, применительно к суматриптану эта доза составляет от 20 до 100 мг.
15 Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем
соединений в качестве ценных вспомогательных веществ для получения и очистки (аффинной хроматографией) антител, а также после введения соответствующей радиоактивной метки, например, путем тритиирования соответствующих предшественников, например, путем каталитического
20 гидрирования тритием или замены атомов галогена на тритий, при
радиоиммуноанализе (РИА) и твердофазном иммуноферментном анализе (ELISA), а также в качестве диагностических, соответственно аналитических вспомогательных средств в исследованиях нейротрансмиттеров. Экспериментальная часть
25 Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно
имеются данные об их ИК-спектре, ^-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений Rf использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа "Силикагель 60 F254" (фирма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения Rf, которые
30 определяли с использованием материала, обозначенного как "Polygram",
получали с применением готовых пленок для ТСХ типа "Polygram SIL G/UV254" (покрытых слоем силикагеля толщиной 0,2 мм) фирмы Macherey-Nagel (Дюрен, артикул № 805 021). Значения Rf, которые определяли с использованием
- 146 -
материала, обозначенного как "Polygram-Alox", получали с применением готовых пленок для ТСХ типа "Polygram Alox N/UV254" (покрытых слоем оксида алюминия толщиной 0,2 мм) фирмы Macherey-Nagel (Дюрен, артикул № 802 021). Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) 5 соотношения между их компонентами относятся к единицам объема
соответствующего растворителя. Указанные в примерах для NH3 единицы объема относятся к концентрированному раствору NH3 в воде.
Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы 10 указанных концентраций.
В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемой фирмой Millipore (MATREX , 35-70 мкм). В качестве оксида алюминия для хроматографической очистки использовали материал оксид алюминия, выпускаемый фирмой ICN Biomedicals (Эшвеге, артикул № 15 02090). Согласно рекомендациям производителя перед применением такого оксида алюминия его активировали до необходимого уровня.
Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах.
Метод А
Время (мин)
Содержание воды в объемных
процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
Содержание ацетонитрила в
объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
Аналитическая колонка: Zorbax (фирма Agilent Technologies), SB (Stable Bond) С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
- 147 -
Метод Б
Время (мин)
Содержание воды в объемных
процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
Содержание ацетонитрила в
объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
Аналитическая колонка: Waters Symmetry С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод В
Время
Содержание воды в объемных
Содержание ацетонитрила в
(мин)
процентах
объемных процентах
(с 0,1% муравьиной кислоты)
(с 0,1% муравьиной кислоты)
Аналитическая колонка: Zorbax (фирма Agilent Technologies), Bonus-RP С14; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; 10 инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод Г
Время
Содержание воды в объемных
Содержание ацетонитрила в
(мин)
процентах
объемных процентах
(с 0,1 % муравьиной кислоты)
(с 0,1% муравьиной кислоты)
Аналитическая колонка: Zorbax (фирма Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 15 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
- 148 -
Метод Д
Время (мин)
Содержание воды в объемных
процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
Содержание ацетонитрила в
объемных процентах (с 0,1 % муравьиной кислоты)
4,5
5,5
Аналитическая колонка: Zorbax (фирма Agilent Technologies), SB (Stable Bond) С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 1,6 5 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм. Метод Е
Время (мин)
Содержание воды в объемных процентах (с 0,04% трифторуксусной кислоты)
Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,04% трифторуксусной кислоты)
Аналитическая колонка: Waters Symmetry С8; 5 мкм; 4,6x150 мм; температура колонки 25°С; скорость потока 1,3 мл/мин; инжектируемый объем 5 10 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
При очистке соединений препаративной ЖХВД обычно используют те же градиенты, что и для получения данных при аналитической ЖХВД.
Продукты собирают фракциями заданного объема, содержащие продукт фракции объединяют и сушат лиофилизацией. 15 При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного
соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
20 Вое mpew-бутоксикарбонил
Сус циклогексан
ДХМ дихлорметан
ДИПЭ диизопропиловый эфир
ДМФ К,> 1-диметилформамид
25 ЕЮ Ас этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)
- 149 -
EtOH этанол
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
полуконц. полуконцентрированный
ГАТУ гексафторфосфат 0-(7-азабензтриазол-1-ил)-М,Н,Н',М'-
тетраметилурония
НС1 соляная кислота
НОАс уксусная кислота
ГОБТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
КОН гидроксид калия
конц. концентрированный
LiOH гидроксид лития
МеОН метанол
NaOAc ацетат натрия
NaCl хлорид натрия
NaOH гидроксид натрия
н.о. не определяли
ПЭ петролейный эфир
КТ комнатная температура
ТБМЭ ди/> е/и-бутилметиловый эфир
ТБТУ тетрафторборат 0-(бензотриазол-1-ил)-М,К,М',М'-
тетраметилурония
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Пример 1
(/?)-1-(3,4-дибромбензил)-2-|"4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 150 -
la. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3,4-дибромфенил)акриловая кислота
Смесь из 22,1 г (83,7 ммоля) 3,4-дибромбензальдегида, 14,7 г (126 ммолей) N-ацетилглицина и 10,3 г (126 ммолей) NaOAc в 100 мл уксусного ангидрида нагревали до 118°С и выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч (внутренняя температура). По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до 100°С и затем порциями смешивали с 20 г льда (экзотермическая реакция), поддерживая внутреннюю температуру ниже 120°С. Реакционную смесь еще в течение 2 ч выдерживали при 95°С, после чего добавляли к смеси из 240 мл воды и 120 мл толуола и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, после чего промывали 50 мл толуола и 50 мл воды и в течение ночи сушили в сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 20,8 г (69% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 362/364/366 (2Вг).
Rf = 0,19 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/гШз в соотношении 90:10:1).
16. 3-(3,4-дибромфенил)-2-оксопропионовая кислота
К раствору 11,98 г (32,82 ммоля) (г,Е)-2-ацетиламино-3-(3,4-дибромфенил)акриловой кислоты в 90 мл > 1-метил-2-пирролидинона добавляли 125 мл охлажденной льдом 4-молярной НС1 и реакционную смесь затем в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Охлажденный до 40°С реакционный раствор сливали в 450 мл воды, образовавшуюся суспензию смешивали с 300 мл толуола и оставляли перемешиваться на ночь. Органическую фазу экстрагировали водой до тех пор, пока между фазами не образовался осадок. Его отделяли вакуум-фильтрацией, фазы разделяли, толуольную фазу концентрировали до половины объема, остаток вновь смешивали с водой и образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией. Затем его объединяли с первым осадком и сушили в сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 5,73 г (54% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 319/321/323 (2Вг).
Rf = 0,17 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/гШз в соотношении 80:20:2). 1в. (^)-3-(3,4-дибромфенил)-2-гидроксипропионовая кислота К охлажденному до -35°С раствору 5,1 г (15,8 ммоля) 3-(3,4-дибромфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,2 мл (15,8 ммоля) триэтиламина в 20 мл ТГФ в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 6,1 г (19,0 ммолей) (li?)-B
- 151 -
хлордиизопинокамфеилборана в 40 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее реакционный раствор осторожно смешивали с 30 мл 1-молярного раствора NaOH (экзотермическая реакция) и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин, органическую фазу отделяли и затем экстрагировали ее 25 мл воды и 15 мл 1-молярного раствора NaOH. Объединенные водные фазы подкисляли 2-молярной НС1, трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40 мл и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH3 в соотношении 70:30:3).
Выход: 3,2 г (63% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 321/323/325 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 7,0 мин (метод А).
1г. Этиловый эфир (^?)-3-(3,4-дибромфенил')-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 3,2 г (9,9 ммоля) (i?)-3-(3,4-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 40 мл безводного EtOH по каплям добавляли 0,8 мл (10,9 ммоля) тионилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 30 мл ДХМ и отфильтровывали нерастворимый осадок. После удаления растворителя получили продукт в виде вязкого масла, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,1 г (88%> от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 351/353/355 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 8,1 мин (метод А).
1 д. 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилхлорид
К охлажденному до 0°С раствору 2,5 г (10,2 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-2-она и 2,6 мл (14,9 ммоля) этилдиизопропиламина в 75 мл ДХМ добавляли 6,0 г (12,1 ммоля) фосгена (20%-ного по массе раствора в толуоле) и реакционную смесь перемешивали затем при этой температуре в течение 30 мин. Далее реакционный раствор нагревали
- 152 -
до КТ, концентрировали в вакууме до объема примерно 50 мл, фильтровали через силикагель, промывали его 200 мл ДХМ/ЕЮАс (в соотношении 1:1) и объединенные органические фильтраты вновь концентрировали в вакууме. Остаток размешивали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в 5 вакууме.
Выход: 2,4 г (77% от теории).
Rf = 0,43 (силикагель, ДХМ/ЕЮАс в соотношении 1:1). 1е. (7?)-2-(3,4-дибромфенил)-1-этоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 10 К охлажденному до 0°С раствору 2,90 г (8,24 ммоля) этилового эфира (i?)-3-
(3,4-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 50 мл безводного ТГФ порциями добавляли 362 мг (9,06 ммоля) NaH (55%-ного в минеральном масле) и затем перемешивали еще в течение 30 мин при этой температуре, что сопровождалось образованием темно-коричневой суспензии. После этого при 15 охлаждении порциями добавляли 2,15 г (6,99 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее смешивали с 50 мл полунасыщенного раствора ЫаНСОз, дважды экстрагировали EtOAc порциями по 50 мл, объединенные органические фазы промывали 50 мл 20 насыщенного раствора NaCl и органическую фазу фильтровали через Na2S04. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/Сус в соотношении 3:1).
Выход: 3,64 г (84% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 622/624/626 (2Вг). 25 Время удерживания (ЖХВД): 10,0 мин (метод А).
1ж. (Ю- 1-карбокси-2-(3,4-дибромфенилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 3,64 г (5,83 ммоля) (/?)-2-(3,4-дибромфенил)-1-этоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-30 3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 70 мл ТГФ при КТ добавляли раствор
210 мг (9,0 ммолей) ЫОН'НгО в 40 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, смешивали при перемешивании с 1-молярной НС1 до кислой
- 153 -
реакции, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,36 г (97% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 594/596/598 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 8,5 мин (метод А).
1 з. (R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-|"4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,13 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-(3,4-дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 43,2 мг (0,13 ммоля) ТБТУ и 37 мкл (0,27 ммоля) триэтиламина в 1,5 мл ДМФ в течение 1 ч перемешивали при КТ. После этого добавляли 24,9 мг (0,134 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 87,6 мг (87%" от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 759/761/763 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,0 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (/?)-2-(3,4-дибромфенил)-1-гидроксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
759/761/763 [М+Н]+
5,6 мин (А)
- 154 -
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
758/760/762 [M+H]+
6,0 мин (А)
744/746/748 [M+H]+
6,2 мин (А)
704/706/708 [М+Н]+
5,8 мин (А)
773/775/777 [М+Н]+
5,4 мин (А)
773/775/777 [М+Н]+
5,1 мин (А)
845/847/849 [М+Н]+
6,6 мин (А)
845/847/849 [М+Н]+
6,7 мин (А)
Аналогичным путем из (7?)-2-(3,4-дибромфенил)-1-гидроксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующих 5 количеств амина можно получить следующие соединения:
Пример
\^ N ^
- 155 -
Пример
Пример 19
Ш-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 125 мг (0,15 ммоля) (Л)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-/и/?е/и-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты в 20 мл 2-молярной НС1 в течение 16 ч перемешивали при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 110 мг (91% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А).
Пример 20
(R)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-илПиперидин-!-карбоновой кислоты
4 0
Раствор 79 мг (0,09 ммоля) mpe/w-бутилового эфира 4-(l-{(i?)-3-(3,4-дибромфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе
- 156 -
ридин-1 -карбонилокси]пропионил } пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты в 15 мл 2-молярной НС1 в течение 16 ч перемешивали при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 76 мг (100% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,7 мин (метод А).
Пример 21
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-Г4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил!-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
21а. 2-ацетиламино-3-(3,4-дихлорфенил)акриловая кислота
Смесь из 20,0 г (112 ммолей) 3,4-дихлорбензальдегида, 19,7 г (168 ммолей) N-ацетилглицина и 13,8 г (168 ммолей) NaOAc в 80 мл уксусного ангидрида нагревали до 120°С (температура масляной бани) и выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани и затем медленно смешивали с 60 мл воды (слегка экзотермическая реакция). Далее реакционную смесь еще в течение 1,5 ч выдерживали с нагреванием при 80°С, слегка охлаждали, после чего добавляли к смеси из 400 мл воды и 200 мл толуола и затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали толуолом и водой, после чего смешивали с диэтиловым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 21,0 г (68% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 274/276/278 (2С1).
Rf = 0,16 (силикагель, ДХМ/МеОН/Ш3 в соотношении 80:20:2).
216. 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопропионовая кислота
К суспензии 21,0 г (76,6 ммоля) 2-ацетиламино-3-(3,4-дихлорфенил)акриловой кислоты в 100 мл 1М-метил-2-пирролидинона добавляли 140 мл 4-молярной НС1 и реакционную смесь затем в течение 4 ч выдерживали с
- 157 -
нагреванием при температуре масляной бани 125°С. Охлажденный реакционный раствор сливали в охлажденную смесь из 350 мл воды и 120 мл толуола. Фазы разделяли, водную фазу еще раз экстрагировали толуолом, объединенные органические фазы экстрагировали водой, фильтровали через Na2S04 и 5 концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1-молярном растворе NaOH и дважды промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 2-молярной НС1 и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы фильтровали через Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с диэтиловым эфиром, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакуумном 10 сушильном шкафу.
Выход: 8,20 г (46% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 231/233/235 (2С1).
Rf = 0,11 (силикагель, ДХМ/МеОН/СусЛЯН3 в соотношении 70:15:15:2). 21 в. (7?)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
15 К охлажденному до -35°С раствору 8,0 г (34,3 ммоля) 3-(3,4-дихлорфенил)-
2-оксопропионовой кислоты и 5,2 мл (38,0 ммолей) триэтиламина в 40 мл ТГФ в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 12,2 г (38,0 ммолей) (1Л)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и
20 реакционный раствор в течение 4 ч перемешивали при КТ. После этого
реакционный раствор при 5-10°С осторожно смешивали с 50 мл 1-молярного раствора NaOH (экзотермическая реакция) и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и экстрагировали 25 мл воды и 15 мл 1-молярного раствора NaOH. Объединенные водные фазы
25 подкисляли 2-молярной НС1 и трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40
мл. Объединенные органические фазы сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 80 мл кипящей воды и подвергали вакуум-фильтрации через целит. Фильтрат насыщали NaCl и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы фильтровали через Na2S04 и вновь 30 концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,9 г (48%" от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 233/235/327 (2С1).
- 158 -
Время удерживания (ЖХВД): 6,8 мин (метод А).
Rf = 0,87 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/Ш3 в соотношении 70:15:15:2). 21г. Этиловый эфир (7?)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
5 К раствору 3,5 г (14,9 ммоля) (Л)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-
гидроксипропионовой кислоты в 50 мл ЕЮН добавляли 50 мл этанольной НС1 и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, экстрагировали 15%-ным раствором К2СО3 и органическую фазу сушили над Na2S04. После 10 удаления осушителя и растворителя получили продукт в виде масла, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции. Выход: 2,6 г (66% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 263/265/267 (2С1).
Rf = 0,91 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2). 15 21д. СКУ2-(3,4-дихлорфенил)-1-этоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро- 1.3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 2,6 г (9,9 ммоля) этилового эфира (i?)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 50 мл ТГФ порциями добавляли 450 мг (10,3 ммоля) NaH (55%-ного в минеральном масле) и затем 20 перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. После этого при
охлаждении порциями добавляли 3,7 г (11,9 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилхлорида и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, органическую фазу 25 отделяли, промывали ее 10%-ным раствором лимонной кислоты и 15%-ным раствором КгС03 и сушили над Na2SC> 4. После удаления осушителя и растворителя получили продукт, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции. Выход: 5,2 г (98% от теории). 30 MC(ESI): (М+Н)+ = 534/536/538 (2С1).
Rf = 0,77 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/Ш3 в соотношении 70:15:15:2).
- 159 -
21е. 1-карбокси-(/?)-2-(3,4-дихлорфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 5,2 г (9,7 ммоля) 2-(3,4-дихлорфенил)-1-этоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,35 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-(/?)-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ при КТ добавляли раствор 348 мг (14,5 ммоля) гидроксида лития в 10 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 15%-ном растворе К2СО3 и водную фазу трижды промывали ЕЮАс. Далее водную фазу смешивали при 10 перемешивании с 5-молярной НС1 до кислой реакции и тщательно
экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы фильтровали через Na2S04 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в изопропаноле и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент ДХМ/МеОН/ИНз в 15 соотношении, изменяющемся от 10:0:0 до 75:25:5), соответствующие фракции объединяли, удаляли растворитель, остаток смешивали с диэтиловым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 2,2 г (45% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 506/508/510 (2С1). 20 Rf = 0,51 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
21 ж. (Ю-1 -(3,4-дихлорбензилV2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,16 ммоля) 1-карбокси-(/?)-2-(3,4-дихлорфенил)этилового 25 эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 58 мг (0,18 ммоля) ТБТУ и 25 мкл (0,18 ммоля) триэтиламина в 2 мл ДМФ в течение 10 мин перемешивали при КТ. После этого добавляли 33 мг (0,18 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее 30 реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 35,0 мг (33% от теории).
- 160 -
MC(ESI): (M+H)+ = 671/673/675 (2C1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 22-24), соответственно по 160 мг (примеры 25-27) 1-карбокси-(Л)-2-5 (3,4-дихлорфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
671/673/675 [М+Н]+
5,8 мин (А)
656/658/660 [М+Н]+
6,5 мин (А)
670/672/674 [М+Н]+
6,2 мин (А)
757/759/761 [М+Н]+
7,0 мин (А)
757/759/761 [М+Н]+
6,9 мин (А)
н.о.
5,0 мин (А)
-161 -
Пример 28
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил )-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 30 мг (0,04 ммоля) (/?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-ю/?еет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 25) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде HCl-соли.
Выход: 18 мг (66% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 657/659/661 (2С1).
Rf = 0,33 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2). Пример 29
(R)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 35 мг (0,05 ммоля) /я/> ет-бутилового эфира 4-(1-{(/?)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 26) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде HCl-соли.
Выход: 24 мг (75%" от теории).
- 162 -
MC(ESI): (M+H)+ - 657/659/661 (2C1).
Rf = 0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2). Пример 30
С/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 5 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 30 мг (0,04 ммоля) /я/?е/и-бутилового эфира Г-{(/?)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-10 ридин- 1-карбонилокси]пропионил} -4,4'-бипиперидинил-1 -карбоновой кислоты (пример 27) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде HCl-соли.
Выход: 16 мг (58% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 656/658/660 (2С1). 15 Пример 31
(R)-1 -(4-хлор-3.5-диметилбензил)-2-|"4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
20 31а. 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензол
40,0 г (200 ммолей) 4-бром-2,6-диметиламина в 100 мл полуконц. НС1 при 0°С смешивали с 15,2 г (220 ммолей) NaN02 в 90 мл воды, после чего перемешивали в течение 20 мин, смешивали с раствором 21,7 г (220 ммолей) CuCl в 90 мл полуконц. НС1 и перемешивали в течение 2 ч при 70°С, а затем в
25 течение 15 ч при КТ. По завершении реакции реакционную смесь сливали в 200
- 163 -
мл воды и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы объединяли, экстрагировали 2-молярным раствором NaOH до тех пор, пока органическая фаза не стала бесцветной, и затем объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток 5 очищали хроматографией (силикагель, Сус/ДХМ в соотношении 1:1).
Выход: 30,7 г (70% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 218/220/222 (Вг, СП.
Rf = 0,84 (силикагель, Сус/ДХМ в соотношении 1:1).
316. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(4-хлор-3,5-10 диметилфенил)акриловой кислоты
30,0 г (136,7 ммоля) 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензола, 24,0 г (164,0 ммоля) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 420 мл триэтиламина и 200 мл ацетонитрила смешивали в атмосфере азота с 3,4 г (10,9 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,4 г (10,9 ммоля) Рё(ОАс)г и перемешивали в 15 течение 18 ч при 80°С. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали в вакууме, смешивали с 800 мл ДХМ и 800 мл воды, органическую фазу отделяли и сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток размешивали с ЕЮАс, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме. 20 Выход: 29,4 г (76% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 282/284 (СП.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,8 мин (метод А).
31в. 3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
29,4 г (105 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(4-хлор-3,5-25 диметилфенил)акриловой кислоты в 330 мл Ы-метил-2-пирролидинона
смешивали с 500 мл охлажденной 4-молярной НС1 и перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником, а затем в течение 16 ч при КТ. По завершении реакции реакционную смесь сливали в 1650 мл воды, после чего перемешивали в течение 1 ч, подвергали вакуум-фильтрации и кристаллы 30 сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Продукт перекристаллизовывали из толуола.
Выход: 12,3 г (52% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 225/227 (СП.
- 164 -
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,9 мин (метод А).
31 г. (/?)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
12,3 г (54,4 ммоля) 3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты в 130 мл ТГФ и 7,6 мл (54,4 ммоля) триэтиламина при -35°С смешивали в течение 30 мин с раствором 21,0 г (65,3 ммоля) (li?)-B-хлордиизопинокамфеилборана в 65 мл ТГФ и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. По завершении реакции реакционную смесь при 0°С подщелачивали 50 мл 1-молярного раствора NaOH (экзотермическая реакция), перемешивали в течение 3 ч, смешивали с 30 мл ТБМЭ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 50 мл воды и 30 мл 1-молярного раствора NaOH. Объединенные водные фазы подкисляли 2-молярной НС1 и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 12,5 г (100% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 227/229 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,1 мин (метод А).
31 д. Метиловый эфир (7?)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 12,45 г (54,4 ммоля) (Я)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 300 мл МеОН по каплям добавляли 4,4 мл (59,9 ммоля) SOCI2 и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 4:1).
Выход: 10,1 г (76% от теории).
MC(ESI): (M+NH4)+ = 260/262 (CI).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,1 мин (метод А).
31е. (/?)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1,0 г (8,2 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 30 мл пиридина смешивали в атмосфере азота с 1,7 г (8,2 ммоля) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты, в течение 40 мин перемешивали при КТ, затем добавляли 2,0 г (8,2 ммоля) метилового эфира (/?)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2
- 165 -
гидроксипропионовой кислоты, перемешивали еще в течение 20 мин при КТ, после чего смешивали с 2,0 г (8,2 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она и реакционную смесь в течение 20 ч перемешивали при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 10%-ным раствором KHSO4 и насыщенным раствором ЫаНСОз и органическую фазу сушили над Na2SC> 4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении от 1:1 до 1:2).
Выход: 2,16 г (51% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 514/516 (СП.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 10,1 мин (метод А).
31 ж. (.К)-1-карбокси-2-(4-хлор-3.5-диметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 2,15 г (4,18 ммоля) (/?)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 60 мл ТГФ добавляли раствор 150 мг (0,60 ммоля) LiOH в 30 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, подкисляли 1-молярной НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 2,05 г (98% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 500/502 (СП.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,8 мин (метод А).
31 з. (Ю-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-|"4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,16 ммоля) (7?)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 28 мкл (0,20 ммоля) триэтиламина в 1,5 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 30 мг (0,16 ммоля) 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки
-166-
непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 18 мг (17% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 665/667 (С1). 5 Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,6 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 32-34), соответственно по 140 мг (примеры 35 и 36) (Л)-1-карбокси-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие 10 количества амина:
оск> Ч-
' о н
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
665/667(С1) [М+Н]+
5,3 мин (А)
664/666(С1) [М+Н]+
6,8 мин (А)
610/612(С1) [М+Н]+
6,5 мин (А)
751/753(С1) [М+Н]+
7,5 мин (А)
751/753(С1) [М+Н]+
7,7 мин (А)
- 167 -
Пример 37
(R)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 64,0 мг (0,09 ммоля) /и/?е/м-бутилового эфира 4-(1-{(/?)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 35) в 5 мл 2-молярной НС1 оставляли 10 перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 61,2 мг (99% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 651/653 (СП.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,9 мин (метод А). 15 Пример 38
(Ю-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 59 мг (0,08 ммоля) (/?)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-"фе/и-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 36) в 5 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
- 168 -
Выход: 55,7 мг (57% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 651/653 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,5 мин (метод А).
Пример 39
(R)-1 -(3.5-диметилбензил У2-Г4-П -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил!-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
39а. (7?У1-карбокси-2-(3,5-диметилфенилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
500 мг (1,0 ммоль) 1-карбокси-(/?)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 31 ж) в 20 мл МеОН смешивали с 100 мг 10%-ного Pd/C и 2 мл триэтиламина и в течение 10 дней гидрировали при КТ и давлении 3 бара. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 25 мл воды, подкисляли 1-молярной НС1, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 418 мг (90% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 466.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,3 мин (метод А).
396. (/?)-1-(3,5-диметилбензил)-2-|"4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-Г2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 50 мг (0,16 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-(3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 35 мг (0,11 ммоля) ТБТУ и 19 мкл (0,13 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 20 мг (0,11 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали при КТ. Далее реакционный
- 169 -
раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 33 мг (49% от теории). 5 MC(ESI): (М+Н)+ = 631.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 50 мг (примеры 40 и 41), соответственно по 80 мг (примеры 42 и 43) (Л)-1-карбокси-2-(3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,310 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод) либо Rf
(силикагель, элюент)
631 [М+Н]+
5,8 мин (А)
630 [М+Н]+
6,5 мин (А)
717 [М+Н]+
4,7 мин (А)
716 [М+Н]+
0,59 (ЕЮАс)
- 170 -
Пример 44
(R)-1 -(3,5-диметилбензил > 2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 45 мг (0,06 ммоля) (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-т/?е/и-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 42) в 10 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали. Сырой продукт растворяли в 1 мл ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 26,8 мг (69% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 617.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,4 мин (метод А). Пример 45
(/?)-2-[4,4'1бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 101 мг (0,14 ммоля) /и/?е/и-бутилового эфира Г-{(/?)-3-(3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил-1 -карбоновой кислоты (пример 43) в 10 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ Затем реакционную смесь лиофилизировали. Сырой продукт растворяли в 1 мл
- 171 -
ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 18,7 мг (22% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 616.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 6,5 мин (метод А). Пример 46
(Ю-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-|"4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пипе-разин- 1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
46а. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)акриловой кислоты
50,0 г (171 ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бромбензола, 25,0 г (171 ммоль) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 475 мл триэтиламина и 250 мл ацетонитрила смешивали в атмосфере азота с 3,9 г (12,4 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,8 г (12,5 ммоля) Pd(OAc)2 и перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, смешивали с 400 мл ЕЮАс и 400 мл воды, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2S04, смешивали с активированным углем, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток размешивали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 19,5 г (32% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 356.
Rf = 0,76 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1). 466. 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-оксопропионовая кислота 19,5 г (54,9 ммоля) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)акриловой кислоты в 100 мл 1,4-диоксана нагревали до
- 172 -
температуры бани, равной 100°С, смешивали с 100 мл 4-молярной НС1 и перемешивали в течение 8 ч при температуре бани, равной 100°С. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили их в сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 16,1 г (98% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 299.
Rf = 0,18 (силикагель, ЕЮАс).
46в. (7?)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота 16,1 г (53,6 ммоля) 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-оксопропионовой
кислоты в 9,5 (70,0 ммолей) триэтиламина и 100 мл ТГФ при -35°С смешивали в
течение 30 мин с раствором 26,0 г (81,1 ммоля) (1/?)-В-
хлордиизопинокамфеилборана в 40 мл ТГФ, после чего перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. По завершении реакции реакционную смесь при 0°С подщелачивали 160 мл 1-молярного раствора NaOH, после чего перемешивали в течение 15 мин, смешивали с 100 мл ТБМЭ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 50 мл воды и 50 мл 1-молярного раствора NaOH. Объединенные водные фазы подкисляли 4-молярной НС1, тщательно экстрагировали ТБМЭ, объединенные органические фазы сушили над Na2S04, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 12,5 г (77% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 301.
Rf = 0,45 (силикагель, ЕЮАс).
46г. Метиловый эфир (7?)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
12,5 г (41,4 ммоля) (/?)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 150 мл метанольной НС1 (1,25-молярной) в течение 4 ч перемешивали при КТ и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным раствором NaHC03, органическую фазу сушили над Na2S04, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Остаток размешивали с ПЭ, подвергали
- 173 -
вакуум-фильтрации и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 11,4 г (87% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 316.
Rf = 0,80 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).
46д. (7?)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 6,0 г (8,2 ммоля) метилового эфира (/?)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 5,13 г (20,9 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она. Этот продукт очищали хроматографией (силикагель, градиент ПЭ/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 1:1 до 1:9 ).
Выход: 5,1 г (46% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 588.
Rf = 0,63 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/МНз в соотношении 70:15:15:2).
46е. (/?)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-З-ил^пиперидин- 1-карбоновой кислоты
К раствору 5,0 г (8,5 ммоля) (/?)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли раствор 307 мг (12,8 ммоля) LiOH в 5 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1-молярной НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 4,5 г (92% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 574.
Rf = 0,32 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
- 174 -
46ж. (R)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-Г4-( 1 -метилпиперидин-4-шрпиперазин-1 -ил"|-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-шрпиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,14 ммоля) (/?)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 22 мкл (0,16 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 29 мг (0,16 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 56 мг (54% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 739.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,8 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 47-49), соответственно по 100 мг (примеры 50-53) (7?)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
739 [М+Н]+
6,5 мин (А)
738 [М+Н]+
7,1 мин (А)
724 [М+Н]+
7,1 мин (А)
- 175 -
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
о '
810 [М+Н]+
7,3 мин (А)
815 [М+Н]+
6,4 мин (А)
815 [М+Н]+
6,1 мин (А)
814 [М+Н]+
7,9 мин (А)
Пример 54
(/?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил')-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2А5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
N4 О
Раствор 77 мг (0,09 ммоля) (Д)-2-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 51) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Pd/C и в течение 3 ч встряхивали при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 46 мг (70% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 725.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,7 мин (метод А).
- 176 -
Пример 55
(R)-1 -(3.5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
CF,
Раствор 64 мг (0,08 ммоля) (Л)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 52) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Pd/C и встряхивали в течение 3 ч 10 при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли
вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 43 мг (76% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 725. 15 Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,7 мин (метод А).
Пример 56
(7?)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил~)пиперидин-1-карбоновой кислоты
N-Ч 0 / О
20 н
Раствор 92 мг (0,11 ммоля) (Л)-2-(Г-бензил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-
(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример
53) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Pd/C и встряхивали в течение 3 ч
25 при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли
- 177 -
вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 55 мг (67% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 724.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,6 мин (метод А). Пример 57
(/0-1-(3,5-бис-трифторметилбензил")-2-(Т-карбоксиметил-4.4'-бипипе-ридинил-1 -ил")-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 35 мг (0,04 ммоля) (7?)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 50) в 5 мл ТГФ добавляли раствор 1,5 мг (0,06 ммоля) LiOH в 1 мл воды и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу.
Выход: 15 мг (44% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 782.
Rf = 0,41 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2). Пример 58
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-шОпипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 178 -
58а. ("2.Е~)-2-ацетиламино-3-(3,5-дибромфенил)акриловая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 35,0 г (133 ммоля) 3,5-дибромбензальдегида и 23,3 г (199 ммолей) N-ацетилглицина. Выход: 29,2 г (61% от теории). 5 Температура плавления: 248-249°С.
MC(ESI): (М+Н)+ = 362/364/366 (2Вг).
Rf = 0,1 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1). 586. 3-(3,5-дибромфенил)-2-оксопропионовая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 16 из 29,0 г (80,0 10 ммолей) (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3,5-дибромфенил)акриловой кислоты. Выход: 14,0 г (54% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 318/320/322 (2Вг).
Rf = 0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1). 58в. (7?)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовая кислота 15 Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 12,0 г (37,3 ммоля)
3-(3,5-дибромфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 15,1 г (47,1 ммоля) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 4,1 г (34% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 321/323/325 (2Вг). 20 58г. Метиловый эфир (/?)-3-(3,5-дибромфенил')-2-гидроксипропионовой
кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 4,0 г (12,4 ммоля) (/?)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты, используя для этерификации метанольную НС1 (6-молярную). 25 Выход: 4,0 г (96% от теории).
Rf = 0,9 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
58д. (.К)-2-(3,5-дибромфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31 е из 3,40 г (10,06 30 ммоля) метилового эфира (/?)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 2,46 г (10,03 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 2,0 г (33% от теории).
- 179 -
MC(ESI): (M+H)+ - 608/610/612 (2Вг).
Rf = 0,2 (силикагель, н-гексан/EtOAc в соотношении 3:7).
Время удерживания (ЖХВД): 22,6 мин (метод Е).
58е. (7?)-1-карбокси-2-(3,5-дибромфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-5 тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,0 г (3,3 ммоля) (Я)-2-(3,5-дибромфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 12,5 мл ТГФ добавляли раствор 118 мг (4,9 ммоля) LiOH в 5 мл воды и в течение 2 ч перемешивали при 10 КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с водой и ТБМЭ, значение рН водной фазы устанавливали на 2-3 добавлением конц. НС1 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2S04 и досуха концентрировали в вакууме.
15 Выход: 1,9 г (97% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 594/596/598 (2Вг). Rf = 0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1). Время удерживания (ЖХВД): 19,1 мин (метод Е). 58ж. (Ю-1 -(3.5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-20 оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 150 мг (0,25 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-(3,5-дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 90 мг (0,28 ммоля) ТБТУ, 95 мкл (0,55 ммоля) 25 этилдиизопропиламина и 38 мг (0,28 ммоля) ГОБТ в 6 мл ДМФ в течение 90 мин перемешивали при КТ. После этого добавляли 42 мг (0,33 ммоля) 4-диметиламинопиперидина и реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали при КТ. Далее реакционный раствор смешивали с водой, органическую фазу концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, 30 ДХМ/МеОНЛЧНз в соотношении 95:5:0,5). Выход: 140 мг (79% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 704/706/708 (2Вг).
- 180 -
Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/гШз в соотношении 90:10:1). Время удерживания (ЖХВД): 12,0 мин (метод Е).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 150 мг (R)-1 -карбокси-2-(3,5-дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-5 тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
759/761/763 [M+H]+
10,4 мин (Е)
744/746/748 [М+Н]+
12,8 мин (Е)
758/760/762 [М+Н]+
12,9 мин (Е)
759/761/763 [М+Н]+
9,3 мин (Е)
745/747/749 [М+Н-Fmoc]+
17,6 мин (Е)
845/847/849 [М+Н]+
14,9 мин (Е)
844/846/848 [М+Н]+
27,2 мин (Е)
- 181 -
Пример 66
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
' о п
Раствор 300 мг (0,23 ммоля) 9Я-флуорен-9-илметилового эфира 4-(1-{(К)-3-(3,5-дибромфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин- 1-карбоновой кислоты (пример 63) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОНЛЧНз в соотношении 90:10:1).
Выход: 134 мг (79% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,7 мин (метод Е).
Пример 67
(R)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
н' °
К раствору 180 мг (0,21 ммоля) (/г)-1-(3,5-дибромбензил)-2-[4-(1-/м/?ет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 64) в 2 мл воды добавляли 1,8 мл НС1 (3,2-молярной) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее смешивали с 25 мл ЕЮАс и 20 мл 17%-ного раствора ЫагСОз, органическую фазу отделяли,
- 182 -
водную фазу вновь экстрагировали 25 мл ЕЮАс, объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора NaCl и сушили над Na2SC> 4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток суспендировали в диэтиловом эфире, органическую фазу отделяли декантированием и остаток 5 сушили.
Выход: 130 мг (82% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,3 мин (метод Е).
Пример 68
10 Ш-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-этиловый эфир 4-С2-ОКСО-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-шГ)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 160 мг (0,19 ммоля) /яре/и-бутилового эфира Г-{(Д)-3-(3,5-15 дибромфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
ридин-1 -карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил-1 -карбоновой кислоты (пример 65) в 2 мл муравьиной кислоты перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ДХМ, органическую фазу промывали 10%-ным раствором ИагСОз, фильтровали 20 и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в 10%-ном растворе NaOH, перемешивали в течение 1 ч при КТ, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Выход: 86 мг (61% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 744/746/748 (2Вг). 25 Время удерживания (ЖХВД): 12,6 мин (метод Е).
- 183 -
Пример 69
(R)-1 -f 4-гидрокси-З,5-диметилбензил)-2-Г4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
69а. 2-бензилокси-5-бром-1,3-диметилбензол
К раствору 50,0 г (249 ммолей) 2,6-диметил-4-бромфенола в 500 мл ДМФ добавляли 39,9 г (286 ммолей) К2СО3 и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям медленно добавляли 34,0 мл (286 ммолей) бензилхлорида и реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при температуре бани, равной 100°С. По завершении реакции сливали в 500 мл воды и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме.
Выход: количественный.
ГХ-МС: (М+) = 290/292 (Вг).
Rf = 0,87 (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 3:1).
696. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
Смесь из 40,0 г (137 ммолей) 2-бензилокси-5-бром-1,3-диметилбензола и 24,1 г (165 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 420 мл триэтиламина и 200 мл ацетонитрила в атмосфере азота смешивали с 3,5 г (11,2 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,5 г (11,1 ммоля) Pd(OAc)2 и перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали в вакууме и смешивали с 800 мл ДХМ и 800 мл воды. Органическую фазу отделяли, подвергали вакуум-фильтрации через Na2S04, растворитель удаляли в вакууме, остаток размешивали с ЕЮАс, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 31,1 г (64% от теории).
- 184 -
MC(ESI): (M+H) = 354.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,6 мин (метод А).
69в. 3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
31,1 г (88,1 ммоля) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты в 150 мл 1,4-диоксана смешивали с 125 мл 4-молярной НС1, в течение 7 ч кипятили с обратным холодильником и оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С.
Выход: 14,3 г (54% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 298.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,0 мин (метод А).
69г. (/?)-3-(4-бензоил-3,5-диметилфенилУ2-гидроксипропионовая кислота
К раствору 14,3 г (47,8 ммоля) 3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 8,3 мл (59,8 ммоля) триэтиламина в 170 мл ТГФ при -35°С в атмосфере азота в течение 30 мин добавляли раствор 22,1 г (69,0 ммолей) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 70 мл ТГФ. По завершении этой операции добавления охлаждающую баню удаляли и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь при 0°С подщелачивали 70 мл 1-молярного раствора NaOH, смешивали с 100 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 50 мл воды и трижды 1-молярным раствором NaOH порциями по 50 мл. Объединенные водные фазы подкисляли полуконц. НС1, тщательно экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 14,0 г (98% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 299.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,9 мин (метод А).
69д. Метиловый эфир (/?)-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 14,0 г (23,3 ммоля) (7?)-3-(4-бензоил-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 150 мл МеОН по каплям добавляли 2,0 мл (27,4 ммоля) SOCI2 и реакционную смесь перемешивали в
- 185 -
течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 3:1).
Выход: 5,7 г (78% от теории).
MC(ESI): (M+NH4)+ = 332.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,1 мин (метод А).
69е. (/?)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 1,17 г (9,58 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 50 мл пиридина в атмосфере азота добавляли 1,93 г (9,58 ммоля) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивали в течение 1,5 ч при КТ, смешивали с 3,0 г (9,58 ммоля) метилового эфира (/?)-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и перемешивали в течение 20 мин при КТ. После этого добавляли 2,35 г (9,58 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она и перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, органическую фазу промывали 10%-ным раствором KHSO4 и насыщенным раствором ИаНСОз и сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент Сус/ЕЮАс в соотношении, изменяющемся от 1:1 до 1:2).
Выход: 3,21 г (57% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 586.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 10,4 мин (метод А).
69ж. (/?)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 3,21 г (5,48 ммоля) (Д)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 80 мл ТГФ смешивали с раствором 200 мг (8,35 ммоля) LiOH в 40 мл воды и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, подкисляли 2-молярной НС1, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
- 186 -
Выход: количественный. MC(ESI): (М+Н)+ = 572.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,2 мин (метод А).
69з. (7?)-2-Г4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
3,72 г (6,51 ммоля) (/?)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ДХМ смешивали с 300 мг 10%-ного Pd/C и встряхивали при КТ и давлении водорода 3 бара до прекращения реакции. Затем катализатор удаляли вакуум-фильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ДИПЭ и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 2,41 г (77%" от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 482.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,0 мин (метод А).
69и. (R)-1 -Г4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил^пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 70 мг (0,15 ммоля) (/?)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 26 мкл (0,18 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 27 мг (0,15 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 39 мг (42% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 647.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 70 мг (примеры 70-76), по 100 мг (примеры 77 и 78), соответственно 400 мг (пример
- 187 -
79) (/?)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
/ о н
Пример
Выход
(%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
647 [М+Н]+
4,9 мин (А)
646 [М+Н]+
5,8 мин (А)
632 [М+Н]+
5,8 мин (А)
v-^ о
634 [М+Н]+
5,6 мин (А)
634 [М+Н]+
5,7 мин (А)
648 [М+Н]+
5,5 мин (А)
592 [М+Н]+
5,6 мин (А)
733 [М+Н]+
6,4 мин (А)
723 [М+Н]+
5,3 мин (А)
563 [М+Н]+
6,9 мин (А)
- 188 -
Пример 80
(Ю-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин- 1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
' о н
Раствор 32 мг (0,04 ммоля) mpem-бутилового эфира 4-(1-{(/?)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 77) в 5 мл 2-молярной НС1 перемешивали в течение 20 ч при КТ и затем лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: количественный.
MC(ESI): (М+Н)+ = 633.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,0 мин (метод А). Пример 81
Ш-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпипе-разин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
А 0
Раствор 54 мг (0,08 ммоля) (Л)-2-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 78) в 5 мл МеОН смешивали с 20 мг 10%-ного Pd/C и встряхивали при КТ и давлении водорода 3 бара до прекращения реакции. Затем катализатор удаляли вакуум-фильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в высоком вакууме.
- 189 -
Выход: 35,0 мг (74% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 633.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 4,9 мин (метод А). Пример 82
Ш-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(4-гидрокси-4-метил-[1,4'1бипипе-ридинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил^пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 50 мг (0,09 ммоля) (/г)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1 -ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 79) в 1,5 мл ДХМ смешивали с 21 мг (0,18 ммоля) 4-метилпиперидин-4-ола и 10,3 мкл (0,19 ммоля) АсОН, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 28 мг (0,19 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и оставляли перемешиваться на ночь при 0°С. После удаления растворителя остаток смешивали с 2 мл ДМФ и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 25 мг (42% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 662.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 2,90 мин (метод Д). Пример 83
(7?)-2-(4,4-диметил-Г 1,4'] бипиперидинил-1 *-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 190 -
Требуемый продукт получали аналогично примеру 82 из 50,0 мг (0,09 ммоля) (/?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1 -ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты (пример 79) и 31,0 мг (0,18 ммоля) 4,4-диметилпиперидина.
Выход: 18,3 мг (31% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 660.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 3,2 мин (метод Д). Пример 84
(7?)-2-(4-амино-4-метил-[ 1,4']бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 150 мг (0,27 ммоля) (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1 -ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 79) в 4 мл ДХМ смешивали с 120 мг (0,53 ммоля) /и/?ет-бутилового эфира (4-метилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты и 31 мкл (0,56 ммоля) АсОН, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 85 мг (0,56 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и оставляли перемешиваться на ночь при 0°С. После этого реакционный раствор смешивали с 0,5 мл ТФУК и вновь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После удаления растворителей остаток растворяли в 2 мл ДМФ и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали, получая продукт в виде ТФУК-соли.
Выход: 94 мг (46% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 661.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 2,50 мин (метод Д).
- 191 -
Пример 85
(Ю-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
85а. Метиловый эфир (2,Е)-2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
К смеси из 7,2 г (32,1 ммоля) Pd(OAc)2 и 10,1 г (32,1 ммоля) три-о-толилфосфана в 1,2 л триэтиламина и 600 мл ацетонитрила в атмосфере азота 10 сначала добавляли раствор 90,0 г (441 ммоль) 4-бром-2,6-диметилфениламина в 200 мл ацетонитрила, а затем по каплям добавляли раствор 65,0 г (445 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 200 мл ацетонитрила. По завершении этой операции добавления смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Для полноты реакции реакционную смесь вновь смешивали с 4,0 г (17,8 15 ммоля) Рё(ОАс)г и 5,0 г (16,4 ммоля) три-о-толилфосфана и выдерживали еще в течение 5 ч при 80°С. Далее смесь концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, остаток смешивали с 400 мл ЕЮАс, остаток (А) фильтровали и органическую фазу сушили над Na2SC> 4. После удаления осушителя путем фильтрации через активированный уголь фильтрат упаривали до объема 20 примерно 100 мл, выпавшее в осадок вещество отделяли вакуум-фильтрацией, промывали 30 мл ЕЮАс и сушили.
Полученный остаток А смешивали с 1 л ДХМ, с Na2SC <4 и активированным углем и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, остаток смешивали с 350 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок отделяли 25 вакуум-фильтрацией, промывали его 100 мл диэтилового эфира и сушили. Обе содержащие продукт фракции объединяли. Выход: 74,8 г (65% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 263.
- 192 -
Rf = 0,51 (силикагель, ЕЮАс).
856. 3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
Суспензию 74,0 г (282 ммоля) метилового эфира (2,Е)-2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты в 500 мл 1,4-диоксана нагревали до 100°С и смешивали с 460 мл 4-молярной НС1, что сопровождалось образованием раствора. Этот раствор еще в течение 8 ч выдерживали с нагреванием при 100°С и затем охлажденный раствор концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, что сопровождалось кристаллизацией продукта. Смесь фильтровали, остаток промывали 50 мл воды и продукт сушили при 50°С.
Выход: 43,6 г (63% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 208.
Rf = 0,68 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).
85в. Метиловый эфир (7?)-3-(4-амино-3.5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь из 20,0 г (82,1 ммоля) 3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 25,7 мл (189 ммолей) триэтиламина в 400 мл ТГФ охлаждали в атмосфере азота до -35°С. Затем по каплям добавляли раствор 40,0 г (125 ммолей) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 100 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С. Затем реакционную смесь в течение 1 ч выдерживали при этой температуре, удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем ТГФ выпаривали в вакууме, остаток смешивали с метанольной НС1 (1,25-молярной) и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 2-молярной НС1 и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Водную фазу подщелачивали полуконц. раствором NaOH и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Na2S04, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали. Таким путем получили продукт в виде коричневого масла.
Выход: 8,3 г (45% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 224.
Rf = 0,46 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
- 193 -
85г. (.К)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 4,0 г (17,9 ммоля) 5 метилового эфира (7?)-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 4,8 г (19,6 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 3,2 г (36% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 495. 10 Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/КН3 в соотношении 90:10:1).
85д. (/?)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 6,7 г (13,6 ммоля) (7?)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-15 метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли раствор 500 мг (20,9 ммоля) LiOH в 10 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции добавляли еще 300 мг (12,5 ммоля) LiOH и реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при 20 40°С. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 15%-ном растворе К2СО3 и тщательно экстрагировали ДХМ. Водную фазу подкисляли 4-молярной НС1, тщательно экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции. 25 Выход: 4,2 г (65% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 481.
Rf = 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/Ш3 в соотношении 70:15:15:2).
85е. (7?)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-|"4-(4-метилпиперазин-1-ил")пипе-ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,330 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80 мг (0,17 ммоля) (2?)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5
- 194 -
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 35 мг (0,19 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 50 мг (47% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 646. 5 Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод Б).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 86-89), соответственно по 100 мг (примеры 90-92) (7?)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие 10 количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
646 [М+Н]+
3,6 мин (Б)
645 [М+Н]+
4,5 мин (Б)
633 [М+Н]+
4,3 мин (Б)
631 [М+Н]+
4,6 мин (Б)
717 [М+Н]+
4,7 мин (Б)
732 [М+Н]+
5,2 мин (Б)
732 [М+Н]+
5,0 мин (Б)
- 195 -
Пример 93
(/?)-1-(,4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,11 ммоля) (Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-тре/и-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 91) в 2 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь подщелачивали твердым К2СО3, тщательно экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Далее очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 4 мг (6% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 632.
Время удерживания (ЖХВД): 3,6 мин (метод А). Пример 94
(R)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
' о н
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 65,0 мг (0,089 ммоля) "фет-бутилового эфира 4-(1-{(/?)-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1
- 196 -
карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 92).
Выход: 7 мг (12% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 632.
Время удерживания (ЖХВД): 3,9 мин (метод А). Пример 95
Ш-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(Т-карбоксиметил-4,4'-бипипе-ридинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 55 мг (0,08 ммоля) (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил- 1-ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 90) в 5 мл ТГФ добавляли раствор 3,1 мг (0,13 ммоля) LiOH в 1 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 1 мл ДМФ и сырой продукт очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 22 мг (42% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 689.
Время удерживания (ЖХВД): 4,8 мин (метод А).
- 197 -
Пример 96
(R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-Г4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил1-2-оксозтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4,5-тетрагидро-1,З-бензодиазепин-3-шрпиперидин-1 -карбоновой кислоты
96а. Метиловый эфир (Е,Е)-2-ацетиламино-3-(3-хлор-4-метилфенил)акриловой кислоты
К смеси из 5,2 мл (39,0 ммолей) метилового эфира 4-бром-2-хлор-1-метил-бензола и 10,0 г (69,9 ммоля) 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 100 мл ацетонитрила и 100 мл триэтиламина в атмосфере аргона добавляли 0,65 г (2,9 ммоля) Pd(OAc)2 и 0,9 г (2,9 ммоля) три-о-толилфосфана, реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ и водой, фильтровали, органическую фазу отделяли и сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1 до ЕЮАс).
Выход: 7,67 г (73% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 268/270 (СП.
Температура плавления: 144-145°С.
Rf = 0,65 (Polygram, ЕЮАс).
966. 3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксопропионовая кислота К раствору 7,67 г (28,7 ммоля) метилового эфира (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-хлор-4-метилфенил)акриловой кислоты в 150 мл ЕЮН добавляли 100 мл 4-молярной НС1 и реакционный раствор в течение 4 ч нагревали с обратным холодильником. После этого ЕЮН удаляли в вакууме и остаток охлаждали в ледяной бане, что сопровождалось затвердеванием маслянистого остатка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, размешивали с ПЭ,
- 198 -
вновь подвергали вакуум-фильтрации, промывали небольшим количеством ПЭ и сушили.
Объединенные фильтраты концентрировали, растворяли в 50 мл МеОН, смешивали с 50 мл 4-молярного раствора NaOH и в течение 2 ч нагревали с 5 обратным холодильником. МеОН отгоняли в вакууме, водный остаток
подкисляли конц. НС1 и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток перекристаллизовывали из ДХМ и объединяли с первой фракцией продукта. 10 Выход: 2,02 г (33% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 211/213 (С1).
96в. (7?)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота Смесь из 2,6 г (12,23 ммоля) 3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,1 мл (15,1 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ в атмосфере азота охлаждали до -35°С. Затем по каплям добавляли раствор 5,87 г (18,30 ммоля) (1Я)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С. После этого охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее при охлаждении льдом по каплям добавляли 30 мл 1-молярного раствора NaOH и 60 мл диэтилового эфира, после чего перемешивали в течение 15 мин. Водную фазу отделяли, а органическую фазу дважды экстрагировали 1-молярным раствором NaOH порциями по 20 мл и однократно водой порцией 20 мл. Объединенные водные фазы при охлаждении льдом подкисляли полуконц. НС1, дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 60 мл и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции. Выход: 2,8 г (85% от теории).
96г. Метиловый эфир (7?)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой 30 кислоты
К раствору 2,8 г (10,4 ммоля) (/?)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 100 мл МеОН при охлаждении льдом по каплям медленно добавляли 2,0 мл (27,4 ммоля) SOCI2 и реакционный раствор
- 199 -
перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHC03 и сушили над Na2SC> 4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали 5 хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 50:1).
Выход: 2,12 г (89% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 229/231 (СП.
Rf = 0,34 (Polygram, ДХМ). 10 96д. (/?)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-
оксо-1.2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 2,1 г (9,18 ммоля) метилового эфира (7?)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты 15 и 2,45 г (9,99 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 3,4 г (74% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 500/502 (СП.
Rf = 0,52 (Polygram, ЕЮАс). 20 96е. (R)-l-карбокси-2-(3-хлор-4-метилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
К раствору 3,38 г (6,76 ммоля) (/?)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ добавляли 25 раствор 0,34 г (14,2 ммоля) LiOH в 20 мл воды и реакционную смесь
перемешивали в течение 7 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, разбавляли 80 мл воды, водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром порциями по 50 мл, водную фазу подкисляли 4-молярной НС1 и затем перемешивали в течение 30 мин. Выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-30 фильтрацией, промывали водой и сушили.
Выход: 3,2 г (97% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 486/488 (СП.
- 200 -
96ж. (R)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пипе-ридин-1 -ил1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
Раствор 100 мг (0,21 ммоля) (Л)-1-карбокси-2-(3-хлор-4-метилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 70,0 мг (0,22 ммоля) ТБТУ и 35 мкл (0,27 ммоля) триэтиламина в 10 мл ТГФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 40 мг (0,22 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор размешивали с 20 мл полунасыщенного раствора ИаНСОз, дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 20 мл и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (Alox, активированный до уровня И-Ш, ДХМ/МеОН в соотношении 40:1).
Выход: 123 мг (83% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 651/653 (С1).
Rf = 0,52 (Polygram-AIox, ДХМ/МеОН в соотношении 25:1).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 100 мг (R)-1 -карбокси-2-(3-хлор-4-метилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
(Polygram-AIox, элюент)
651/653 [М+Н]+
0,48 ДХМ/МеОН в соотношении 25:1
650/652 [М+Н]+
0,55 (ДХМ/МеОН в соотношении 25:1)
- 201 -
Пример
Выход
(%)
Масс-спектр
(Polygram-AIox, элюент)
737/739 [М+Н]+
и.о.
100
737/739 [М+Н]+
0,33 (ДХМ/МеОН в соотношении 50:1)
Пример 101
(Ю-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4.5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
К раствору 130 мг (0,14 ммоля) /я/?е/и-бутилового эфира 4-(l-{(i?)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил }пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 99) в 1 мл МеОН добавляли 10 мл 1-молярной НС1 и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Затем реакционную смесь без дополнительной переработки непосредственно лиофилизировали. Таким путем получили требуемый продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 112 мг (95% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 637/639 (С1).
Пример 102
(Ю-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил')пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
- 202 -
Аналогично примеру 101 из ПО мг (0,13 ммоля) (Я)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-( 1 -/ирет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты (пример 100) получили требуемый продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 99 мг (93% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 637/639 (СП.
Пример 103
(R)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-Г4-( 4-метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -ил1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
103а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-бром-4-метилфенил)акриловая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 6,0 г (30,1 ммоля)
3- бром-4-метилбензальдегида и 5,3 г (45,3 ммоля) N-ацетилглицина.
Выход: 4,7 г (52% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 298/300 (Вг).
Rf = 0,12 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
1036. 3-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксопропионовая кислота К нагретому до 105°С раствору 4,7 г (15,8 ммоля) (г,Е)-2-ацетиламино-3-(3-бром-4-метилфенил)акриловой кислоты в 50 мл 1,4-диоксана добавляли 28 мл
4- молярной НС1 и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение последующих 5 ч. После этого в вакууме удаляли 1,4-диоксан, охлажденный остаток смешивали с водой, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили его в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 2,9 г (72% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 255/257 (Вг).
Rf = 0,18 (силикагель, ДХМ/МеОН/гШ3 в соотношении 80:20:2).
- 203 -
103в. (7?)-3-("3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Смесь из 2,9 г (11,3 ммоля) 3-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,0 мл (15,1 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ в атмосфере азота охлаждали до -35°С. Далее по каплям добавляли раствор 5,44 г (17,0 ммолей) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С; после чего реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, затем удаляли охлаждающую баню и оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции добавляли дополнительно 3,0 г (9,4 ммоля) (li?)-B-хлордиизопинокамфеилборана и перемешивали в течение последующих 5 ч. Далее при охлаждении льдом по каплям добавляли 30 мл 1-молярного раствора NaOH и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин. Водную фазу отделяли, а органическую фазу экстрагировали 15 мл 1-молярного раствора NaOH и 25 мл воды. Объединенные водные фазы при охлаждении льдом подкисляли 2-молярной НС1, трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40 мл и объединенные органические фазы сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,0 г (с содержанием продукта около 70%, 72% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 257/259 (Вг).
Rf = 0,12 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).
103г. Метиловый эфир (#)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Раствор 2,8 г (примерно 70%, 7,56 ммоля) (/г)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в метанольной НС1 (1,25-молярной) в течение 4 ч перемешивали при КТ. Далее концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ПЭ/EtOAc в соотношении 9:1 до ПЭ/EtOAc в соотношении 1:9).
Выход: 1,6 г (77%> от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 273/275 (Вг).
Rf = 0,72 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).
- 204 -
103д. (7?)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1е из 1,5 г (5,49 ммоля) метилового эфира (i?)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 1,7 г (5,52 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилхлорида получили сырой продукт. Его очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 100:0:0 до ДХМ/МеОН/гШз в соотношении 0:95:5). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили.
Выход: 1,1 г (37% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 544/546 (Вг).
Rf = 0,70 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫНз в соотношении 70:15:15:2).
103е. (/?)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
К раствору 1,0 г (1,84 ммоля) (Л)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ добавляли раствор 70 мг (2,92 ммоля) LiOH в 5 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, органическую фазу промывали 1-молярным раствором KHSO4 и сушили над Na2S04. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили.
Выход: 0,95 г (98%" от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 530/532 (Вг).
Rf = 0,29 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
1 ОЗж. (Ю-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-Г4-(4-метилпиперазин-1 -илпиперидин- 1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 100 мг (0,19 ммоля) (/?)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо
- 205 -
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 38 мг (0,21 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 90 мг (69% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 695/697 (Вг).
Rf = 0,59 (силикагель, flXM/MeOH/Cyc/NH3 в соотношении 70:15:15:2).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 100 мг (К)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1 -карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход
Масс-
(%)
спектр
(силикагель, элюент) либо
время удерживания при ЖХВД (метод)
104
695/697
0,58
[М+Н]+
(ДХМ/МеОН/Сус/Шз в соотношении 70:15:15:2)
105
694/696
0,57
[М+Н]+
(ДХМ/МеОН/Сус/МНз в соотношении 70:15:15:2)
105
781/783
7,1 мин
[М+Н]+
(А)
106
781/783
6,9 мин
[М+Н]+
(А)
- 206 -
Пример 107
(Ю-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
5 S 0
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 90 мг (0,12 ммоля) mpe/я-бутилового эфира 4-(1-{(Л)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил-окси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 10 106).
Выход: 15 мг (19% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 681/683 (Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,7 мин (метод А).
Пример 108
15 (R)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -
илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
н 0
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 80 мг (0,12 ммоля) 20 (/г)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(1-трею-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 105). Выход: 44 мг (63% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 681/683 (Вг). 25 Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
- 207 -
Пример 109
(R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-Г4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
109а. Метиловый эфир (7,Е)-2-ацетиламино-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)акриловой кислоты
К смеси из 33,6 г (180 ммолей) метилового эфира 5-бром-З-метилпиридин-2-иламина, 28,9 г (198 ммолей) 2-ацетиламиноакриловой кислоты, 4,42 г (14,4 ммоля) три-о-толилфосфана и 30,9 мл (180 ммолей) этилдиизопропиламина в 500 мл бутиронитрила в атмосфере азота добавляли 6,58 г (7,19 ммоля) трис-(дибензилиденацетон)палладия, реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали при этой температуре в течение 17 ч. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток размешивали с примерно 500 мл воды. Осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и сушили. Водный маточный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/гШз в соотношении 90:10:1). Содержащие продукт фракции концентрировали, остаток растирали с небольшим количеством ацетонитрила, фильтровали, сушили и объединяли с полученной ранее фракцией продукта.
Выход: 16,6 г (37% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 250.
Rf = 0,46 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ЫНз в соотношении 90:10:1). 1096. 3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксопропионовая кислота К раствору 15,57 г (62,46 ммоля) метилового эфира (2,Е)-2-ацетиламино-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)акриловой кислоты в 250 мл 1,4-диоксана добавляли 230 мл 4-молярной НС1, реакционную смесь в течение 1,5 ч нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение последующих 16 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растирали с EtOAc/ДИПЭ (в
- 208 -
соотношении 1:1), фильтровали и сушили в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Таким путем получили продукт в виде гидрохлорида. Выход: 14,4 г (100% от теории). MC(ESI): (М+Н)+= 195. 5 Время удерживания (ЖХВД): 2,7 мин (метод А).
109в. Метиловый эфир (7?)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь из 13,8 г (59,9 ммоля) 3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксопропионовой кислоты и 17,5 мл (125,7 ммоля) триэтиламина в 140 мл ТГФ в 10 атмосфере аргона охлаждали до -35°С. Далее по каплям добавляли раствор 40,3 г (126 ммолей) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 210 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С, после чего реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 3 ч, а затем при 0-5°С смешивали с 150 мл 1-молярного раствора NaOH и 15 реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее смешивали с 200 мл ТБМЭ, органическую фазу отделяли и подкисляли ее 200 мл 2-молярной НС1. Водную фазу отделяли, концентрировали, остаток в растворяли ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1), фильтровали и затем фильтрат концентрировали. Полученный таким путем сырой продукт (12,5 г) растворяли в 300 мл МеОН, при охлаждении 20 льдом по каплям смешивали с 4,3 мл (59,3 ммоля) SOCb и перемешивали в течение последующих 2 ч при КТ. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/гШз в соотношении 90:10:1).
Выход: 5,62 г (45% от теории). 25 MC(ESI): (М+Н)+= 211.
Время удерживания (ЖХВД): 2,4 мин (метод А).
109г. (7?)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1 -метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
30 Требуемый продукт получали аналогично примеру 31 е из 2,75 г (13,10
ммоля) метилового эфира (7?)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 3,21 г (13,10 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
- 209 -
Выход: 1,38 г (22% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 482.
Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод В).
109д. (7?)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 1,27 г (2,64 ммоля) (/?)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ добавляли раствор 100 мг (4,18 ммоля) LiOH в 25 мл воды и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, смешивали при перемешивании с 2-молярным раствором
KHSO4, надосадочный раствор декантировали, а остаток сушили, размешивали его с ТГФ и продукт отфильтровывали.
Выход: 0,92 г (74% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 468.
Время удерживания (ЖХВД): 4,8 мин (метод А).
109е. (R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 50 мг (0,11 ммоля) СЯ)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 20 мг (0,11 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 6 мг (9% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 633.
Время удерживания (ЖХВД): 4,4 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 50 мг (/?)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1 -карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
- 210 -
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
110
633 [M+H]+
4,4 мин (Г)
111
632 [M+H]+
5,6 мин (Г)
112
618 [М+Н]+
5,4 мин (Г)
113
719 [М+Н]+
6,8 мин (А)
114
719 [М+Н]+
6,5 мин (Г)
Пример 115
(R)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -5 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 75 мг (0,10 ммоля) /и/?е/и-бутилового эфира 4-(1-{(Л)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-
10 ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 114) в 5 мл 2-молярной НС1 перемешивали в течение 20 ч при КТ. Полученный после лиофилизации реакционной смеси остаток растворяли в 1 мл ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли
15 и вновь лиофилизировали.
- 211 -
Выход: 28 мг (44% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 619.
Время удерживания (ЖХВД): 3,8 мин (метод А). Пример 116
Ш-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметилУ2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 115 из 66 мг (0,09 ммоля) (/?)- 1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-( 1 -трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 113).
Выход: 29 мг (51% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 619.
Время удерживания (ЖХВД): 3,5 мин (метод А). Пример 117
(Ю-1 -(4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил^пиперидин-1 -ил!-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил")пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
117а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(4-бензилоксифенил)акриловая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 30,0 г (141 ммоль) 4-бензилоксибензальдегида и 24,8 г (212 ммолей) N-ацетилглицина. Выход: 32,0 г (73%) от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 312.
- 212 -
Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1). 1176. 3-(4-бензилоксифенил)-2-оксопропионовая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 16 из 32,0 г (103 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3-(4-бензилоксифенил)акриловой кислоты. Выход: 12,4 г (45% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 269.
Rf = 0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
117в. (7?)-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1 в из 11,5 г (42,6 ммоля) 3-(4-бензилоксифенил)-2-оксопропионовой кислоты и 16,7 г (52,1 ммоля) (IR)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 7,43 г (64% от теории).
MC(ESI): (M+Na)+ = 294.
Время удерживания (ЖХВД): 13,3 мин (метод Е).
117г. Метиловый эфир (7?)-3-(4-бензилоксифенил")-2-гидроксипропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 7,3 г (26,8 ммоля) (Л)-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты. Выход: 7,6 г (99% от теории). Время удерживания (ЖХВД): 16,7 мин (метод Е).
117д. (/?)-2-(4-бензилоксифенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 7,6 г (26,5 ммоля) метилового эфира (7?)-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 6,5 г (26,5 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 4,1 г (28%> от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 558.
Rf = 0,25 (силикагель, н-гексан/EtOAc в соотношении 3:7). Время удерживания (ЖХВД): 22,0 мин (метод Е).
- 213 -
117е. (7?)-1-карбокси-2-(4-бензилоксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 58е из 4,1 г (7,4 ммоля) (Я)-2-(4-бензилоксифенил)-1 -метоксикарбонилэтилового эфира (4-(2-оксо-5 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 264 мг (11,0 ммолей) LiOH.
Выход: 2,7 г (68% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 544.
Время удерживания (ЖХВД): 18,8 мин (метод Е). 10 117ж. (#)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 2,2 г (4,1 ммоля) (7?)-1-карбокси-2-(4-бензилоксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты и 450 мг (4,4 ммоля) 15 триэтиламина в 90 мл МеОН добавляли 220 мг 10%-ного Pd/C и реакционную смесь гидрировали в течение 24 ч при давлении Нг 3 бара. Затем катализатор отфильтровывали, дважды промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл воды и значение рН устанавливали на 2-3 добавлением 10%-ной НС1. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 20 небольшим количеством воды и сушили при 50°С. Выход: 1,4 г (76%) от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 454.
Rf = 0,65 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2). 117з. (R)-1 -(4-гидроксибензилУ2-[4-(4-метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -25 ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 140 мг (0,31 ммоля) (Д)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенилЪтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 150 мг (0,39 ммоля) ГАТУ и 80 мкл (0,47 30 ммоля) этилдиизопропиламина в 5 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 74 мг (0,40 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. Далее реакционный раствор
-214-
концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/МНз в соотношении 93:7:0,7).
Выход: 100 мг (52% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 619.
Rf = 0,6 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЫН3 в соотношении 80:20:2).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 140 мг (примеры 118 и 119), 150 мг (примеры 120 и 121), 200 мг (примеры 122 и 123) или 230 мг (пример 124) (2?)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
(силикагель, элюент)
118
604 [М+Н]+
0,70
(ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 80:20:2)
119
618 [М+Н]+
0,65
(ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 80:20:2)
120
619 [М+Н]+
0,35
(ДХМ/МеОН/Шз в соотношении 80:20:2)
121
564 [М+Н]+
0,40
(ДХМ/МеОНЛЧНз в соотношении 80:20:2)
122
704 [М+Н]+
0,65
(ДХМ/МеОНЛЧНз в соотношении 80:20:2)
123
^^х^о
827 [М+Н]+
0,40
(ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1)
124
N ^\ ° 1
705 [М+Н]+
0,65
(ДХМ/МеОН/ИНз в соотношении 80:20:2)
-215 -
Пример 125
(R)-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин- 1-карбоновой кислоты
Раствор 250 мг (0,30 ммоля) 9#-флуорен-9-илметилового эфира 4-(1-{(/?)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1 -карбонилокси]пропионил} пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (пример 123) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 30 мин при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/гШз в соотношении 90:10:1).
Выход: 40 мг (22% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 605.
Время удерживания (ЖХВД): 4,7 мин (метод Е). Пример 126
(Ю-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Раствор 210 мг (0,30 ммоля) (Л)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(1-/и/?е/я-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 124) в 1,5 мл муравьиной кислоты перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОНЛЧНз в соотношении 90:10:1).
Выход: 40 мг (22%" от теории).
- 216 -
MC(ESI): (M+H)+ = 605.
Rf = 0,45 (силикагель, ДХМ/МеОН/тШз в соотношении 80:20:2). Время удерживания (ЖХВД): 4,6 мин (метод Е). Пример 127
(#)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 126 из 130 мг (0,19 ммоля) тирет-бутилового эфира Г-{(Л)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5 тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}-4,4' бипиперидинил-1-карбоновой кислоты (пример 122).
Выход: 70 мг (63% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 604.
Rf = 0,20 (силикагель, ДХМ/МеОН/ГШ3 в соотношении 80:20:2). Время удерживания (ЖХВД): 6,9 мин (метод Е). Пример 128
Ш-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пипе-ридин-1-ил!-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-шОпиперидин- 1-карбоновой кислоты
128а. (2,Е)-3-(4-ацетокси-3,5-дибромфенил)-2-ацетиламиноакриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 30 г (107 ммолей) 3,5-дибром-4-гидроксибензальдегида и 18,8 г (161 ммоль) N-ацетилглицина.
- 217 -
Выход: 35,7 г (79% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 420/422/424 (2Вг).
Rf = 0,20 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1). 1286. 3-(3.5-дибром-4-гидроксифенил)-2-оксопропионовая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 16 из 35,7 г (84,8 ммоля) (г,Е)-3-(4-ацетокси-3,5-дибромфенил)-2-ацетиламиноакриловой кислоты. Выход: 20,5 г (72% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 335/337/339 (2Вг).
Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
128в. (/?)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 14,5 г (42,9 ммоля) 3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-оксопропионовой кислоты и 30,9 г (96,33 ммоля) (1/?)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 12,7 г (87% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 337/339/341 (2Вг).
Rf = 0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 6,4 мин (метод Е).
128г. Метиловый эфир 1/с)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 14,0 г (34,8 ммоля) 3(/?)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты.
Выход: 7,0 г (57% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 351/353/355 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,8 мин (метод Е).
128д. Метиловый эфир Ш-3-|"3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил1-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору 6,78 г (19,2 ммоля) метилового эфира (Л)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 100 мл ацетонитрила в атмосфере азота добавляли 11,1 г (76,6 ммоля) 40%" KF/AI2O3 и образовавшуюся суспензию в течение нескольких минут перемешивали при КТ. После этого добавляли раствор 4,07 мл (23,0 ммоля) (2-хлорметоксиэтил)триметилсилана в 20 мл ацетонитрила и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ.
- 218 -
Затем смесь фильтровали через целит, растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, н-гексан/ЕЮАс в соотношении 7:3).
Выход: 5,49 г (59% от теории).
Rf = 0,45 (силикагель, w-гексан/ЕЮАс в соотношении 1:1).
128е. (7?)-2-ГЗ,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил1-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 4,63 г (9,56 ммоля) метилового эфира (Л)-3-[3,5-дибром-4-(2-
триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-2-гидроксипропионовой кислоты и 2,35 г (9,56 ммоля) З-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 4,35 г (69% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 754/756/758 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 29,2 мин (метод Е).
128ж. (R)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1 -метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил")пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 4,30 г (5,69 ммоля) (Л)-2-[3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1 -метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты в 40 мл ТГФ и 40 мл МеОН в атмосфере азота добавляли 5,46 мл метанольной H2SO4 (0,5-молярной) и реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: количественный.
MC(ESI): (М+Н)+ = 624/626/628 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 17,3 мин (метод Е).
128з. (R)-l-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору (/?)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3
- 219 -
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (сырой продукт из примера 128ж) в 80 мл ТГФ добавляли раствор 0,51 г (21,3 ммоля) LiOH и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее ТГФ отгоняли в вакууме, водную фазу промывали ЕЮАс, подкисляли 10%-ной НС1 и водную 5 фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы
концентрировали в вакууме, суспендировали в диэтиловом эфире, фильтровали, остаток сушили и затем очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
Выход: 3,5 г (100% от теории). 10 MC(ESI): (М+Н)+ = 610/612/614 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 14,1 мин (метод Е).
128и. (R)-1 -(3.5-дибром-4-гидроксибензил)-2-|"4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты 15 К раствору 151 мг (0,25 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-
гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 104 мг (0,27 ммоля) ГАТУ и 47 мкл (0,27 ммоля) этилдиизопропиламина в 5 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 55 мг (0,30 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь 20 перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее реакционный раствор
концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/ГШз в соотношении 80:20:2).
Выход: 190 мг (99% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 775/777/779 (2Вг). 25 Rf = 0,3 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 7,2 мин (метод Е).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 151 мг (R)-1 -карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 30 соответствующие количества амина:
- 220 -
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
129
760/762/764
9,5 мин
[M+H]+
(Е)
130
775/777/779
6,7 мин
[M+H]+
(Е)
131
774/776/778
9,6 мин
[М+Н]+
(Е)
132
720/722/724
8,7 мин
[М+Н]+
(Е)
133
761/763/765
15,0 мин
[М+Н-Fmoc]+
(Е)
Пример 134
(/?)-!-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпипе-5 разин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Аналогично примеру 128и из 200 мг (0,33 ммоля) (7?)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-10 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 140 мкл (0,82 ммоля) этилдиизопропиламина и 135 мг (0,44 ммоля) /и/"ет-бутилового эфира 4-пипе-разин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (используемого в виде
- 221 -
гидрохлорида) получили сырой продукт. Его растворяли в 2 мл муравьиной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюирование сначала ДХМ/МеОН/МНз в соотношении 80:20:2, а затем ДХМ/МеОН/гШз в соотношении 50:50:5).
Выход: 20 мг (8% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 761/763/765 (2Вг).
Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/гШз в соотношении 80:20:2). Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод Е). Пример 135
(Ю-1 -(3.5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин- 1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-шрпиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 200 мг (0,20 ммоля) 9#-флуорен-9-илметилового эфира 4-(l-{(i?)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 133) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 30 мин при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/1ЧНз в соотношении 80:20:2).
Выход: 20 мг (8% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 761/763/765 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 6,8 мин (метод Е).
- 222 -
Пример 136
(Ю-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-метансульфонил-4,4'-бипипе-
ридинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 130 мг (0,21 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 80 мг (0,25 ммоля) ТБТУ и 50 мкл (0,27 ммоля) этилдиизопропиламина в 10 мл ТГФ перемешивали в течение 50 мин при
10 КТ. После этого добавляли 60 мг (0,24 ммоля) 1-метансульфонил-[4,4']бипипе-ридинила и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор разбавляли 50 мл ЕЮАс, дважды экстрагировали 15%-ным раствором К2СО3 порциями по 30 мл, органическую фазу отделяли и сушили над MgSC"4. Полученный после удаления осушителя и растворителя
15 остаток растирали с водой и фильтровали. Твердое вещество смешивали с 5 мл 1-молярной НС1 и оставляли перемешиваться на ночь. Затем сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 50:45:5). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, растирали с ДИПЭ, подвергали
20 вакуум-фильтрации и сушили при 40°С.
Выход: 80 мг (45% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 838/840/842 (2Вг).
Rf = 0,42 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
- 223 -
Пример 137
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
' о н
Аналогично примеру 1з из 80 мг (0,13 ммоля) (Л)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 36 мг (0,14 ммоля) 4-метил-[1,4']бипиперидинил-4-иламина (используемого в виде дигидрохлорида) получили требуемый продукт в виде формиата.
Выход: 6 мг (6% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 789/791/793 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод А).
Пример 138
(Ю-1 -(3.5-дибром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 500 мг (0,82 ммоля) (Я)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 315 мг (0,98 ммоля) ТБТУ и 150 мкл (1,06 ммоля) триэтиламина в 5 мл ДМФ добавляли 208 мг (0,82 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции дополнительно добавляли 315 мг (0,98 ммоля) ТБТУ, 150 мкл (1,06 ммоля)
- 224 -
триэтиламина и 208 мг (0,82 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты и смесь вновь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСОз, водную фазу дважды экстрагировали ДХМ порциями по 100 мл и объединенные органические фазы сушили над Na2SC"4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили на воздухе.
Выход: 204 мг (29% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 846/848/850 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод А).
Пример 139
(R)-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2 -оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1.2.4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 30 мг (0,04 ммоля) (/?)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 138) в 3 мл ТГФ добавляли раствор 1,4 мг (0,06 ммоля) LiOH в 1 мл воды и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После этого растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 1 мл воды, подкисляли муравьиной кислотой, образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили его в вакууме.
Выход: 20 мг (69% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 818/820/822 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод А).
- 225 -
Пример 140
(7?)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1з из 80 мг (0,14 ммоля) (Л)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1 -карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 46е) и 38 мг (0,14 ммоля) 4-метил-[1,4']бипиперидинил-4-иламина (используемого в виде дигидрохлорида) получили требуемый продукт в виде формиата.
Выход: 47 мг (42% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 753.
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А). Пример 141
(R)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46ж из 200 мг (0,42 ммоля) (Д)-1-карбокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 69з) и 117 мг (0,46 ммоля) этилового эфира [4,4']бипипе-ридинил-1-илуксусной кислоты.
Выход: 222 мг (74% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 718.
- 226 -
Время удерживания (ЖХВД): 3,1 мин (метод Д). Пример 142
(R)-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 139 из 100 мг (0,14 ммоля) (i?)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 141) и 3,8 мг (0,16 ммоля) LiOH.
Выход: 56 мг (58% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 688.
Время удерживания (ЖХВД): 3,0 мин (метод Д). Пример 143
1К)-2-(4-циклогексилпиперазин-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5 - диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 69 мг (0,14 ммоля) (Д)-1-карбокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (пример 69з) и 24 мг (0,14 ммоля) 1-циклогексилпиперазина.
Выход: 51 мг (91% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 632.
- 227 -
Время удерживания (ЖХВД): 3,1 мин (метод Д). Пример 144
(/?)-2-[4-(4-метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,35 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
144а. (7,Е)-2-ацетиламино-3-(3-трифторметилфенил)акриловая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 15,8 г (115 ммолей) 3-трифторметилбензальдегида и 21,3 г (182 ммоля) N-ацетилглицина. Выход: 16,7 г (53% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 274.
Rf = 0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1). 1446. 2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 466 из 16,6 г (60,8 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-трифторметилфенил)акриловой кислоты. Выход: 5,7 г (40%" от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 231.
Rf = 0,19 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/г4Н3 в соотношении 70:15:15:2). 144в. (7?)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота 20 Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 5,70 г (24,6 ммоля)
2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 11,8 г (36,8 ммоля) (1Я)-В-хлордиизопинокамфеилборана. Выход: 4,25 г (74% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 233. 25 Rf = 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2).
144г. Метиловый эфир СК)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропи-оновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 4,20 г (17,9 ммоля) (/?)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты.
- 228 -
Выход: 2,47 г (55% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 249.
Rf = 0,73 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/Ш3 в соотношении 70:15:15:2). 144д. (R)-l-метоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)этиловый эфир 4-(2-5 оксо-1,2.4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31 е из 2,47 г (9,95 ммоля) метилового эфира (Я)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 4,10 г (10,9 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-10 бензодиазепин-2-она (65%-ной чистоты). Выход: 3,16 г (61% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 520.
Rf = 0,93 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/гШз в соотношении 80:20:2). 144е. (/?)-!-карбокси-2-(3-трифторметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46е из 3,10 г (5,97 ммоля) (Л)-1-метоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и 0,22 г (9,00 ммолей) LiOH. Выход: 2,80 г (93% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 506.
Rf = 0,58 (силикагель, ЕгОАс/МеОН/ЫНз в соотношении 70:30:3). 144ж. (7?)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80,0 мг (0,16 ммоля) (2?)-1-карбокси-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 29,6 мг (0,16 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина. Выход: 67 мг (63% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 671.
Rf = 0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/Ш3 в соотношении 70:15:15:2).
- 229 -
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 145-148), соответственно 140 мг (примеры 149 и 150) (/?)-1-карбокси-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие 5 количества амина:
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
(силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШз в соотношении 70:15:15:2) либо
время удерживания при ЖХВД (метод)
145
656 [М+Н]+
0,68
146
671 [М+Н]+
0,35
147
670 [М+Н]+
0,53
148
685 [М+Н]+
5,1 мин (А)
149
757 [М+Н]+
0,51
150
757 [М+Н]+
0,50
- 230 -
Пример 151
(Ю-1 -(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -илЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-ридин- 1-карбоновой кислоты
Раствор 131 мг (0,17 ммоля) /wpe/я-бутилового эфира 4-{1-[(/?)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензо диазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]-3-(3-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 149) в 1,5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор без дополнительной переработки очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 75 мг (67% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 657.
Rf = 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/СусЛЧН3 в соотношении 70:15:15:2). Пример 152
(7?)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)-1 -(3-трифторметилбензилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1 А.
н 0
Требуемый продукт получали аналогично примеру 151 из 149 мг (0,20 ммоля) (Л)-1-(3-трифторметилбензил)-2-[4-(1-т/?е/и-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 150).
Выход: 66 мг (51%) от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 657.
- 231 -
Rf = 0,18 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/гШ3 в соотношении 70:15:15:2). Пример 153
(7?)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил!-2-оксо-1 -(3-метилбензилЪтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
153а. (7,Е)-2-ацетиламино-3-л <-толилакриловая кислота Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 25,0 г (212 ммолей) 3-метилбензальдегида и 24,9 г (212 ммолей) N-ацетилглицина. Выход: 26,0 г (56% от теории). MC(ESI): (М+Н)+ = 220.
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А). 1536. 2-оксо-3-л <-толилпропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 466 из 13,0 г (59,3 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3-л <-толилакриловой кислоты. Выход: 9,2 г (88% от теории). MC(ESI): (М-Н)" = 177.
Время удерживания (ЖХВД): 7,3 мин (метод А). 153в. (7?)-2-гидрокси-3-л <-толилпропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 9,24 г (51,9 ммоля) 2-оксо-3-л <-толилпропионовой кислоты и 24,0 г (74,8 ммоля) (IR)-B-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 8,4 г (90% от теории).
MC(ESI): (М-Н)" = 179.
Время удерживания (ЖХВД): 7,2 мин (метод А).
153г. Метиловый эфир (/?")-2-гидрокси-3-.м-толилпропионовой кислоты Требуемый продукт получали аналогично примеру 31 д из 8,40 г (46,6 ммоля) (Я)-2-гидрокси-3-л <-толилпропионовой кислоты и 3,74 мл (51,28 ммоля)
SOCl2.
- 232 -
Выход: 6,28 г (69% от теории). MC(ESI): (М+Н)+= 195.
Время удерживания (ЖХВД): 6,9 мин (метод А).
153д. (R)-l-метоксикарбонил-2-.м-толилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31 е из 1,12 г (5,76 ммоля) метилового эфира (/?)-2-гидрокси-3-л*-толилпропионовой кислоты и 1,41 г (5,76 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 2,07 г (77%" от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 466.
Время удерживания (ЖХВД): 9,0 мин (метод А).
153е. (/?)-1-карбокси-2-.м-толилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46е из 2,07 г (4,45 ммоля) (/?)-1-метоксикарбонил-2-л <-толилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,16 г (6,72 ммоля) LiOH.
Выход: 1,86 г (93% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 452.
Время удерживания (ЖХВД): 8,0 мин (метод А).
153ж. (7?)-2-|"4-(4-метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-метилбензилУэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1.3-бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80,0 мг (0,18 ммоля) (/?)-1-карбокси-2-л*-толилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 33,1 мг (0,18 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 46,7 мг (43% от теории).
MC(ESI): (М+Н)+ = 617.
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (R)- 1-карбокси-2-л/-толилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3
- 233 -
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
. XX
' о н
Пример
Выход (%)
Масс-спектр
Время удерживания при ЖХВД (метод)
154
617 [М+Н]+
5,0 мин (А)
155
616 [М+Н]+
6,2 мин (А)
5 В последующих примерах описаны фармацевтические лекарственные
формы, содержащие в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), и их получение. Пример I
Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества
Состав из расчета на 1 капсулу с порошком для ингаляции: действующее вещество 1,0 мг
лактоза 20,0 мг
твердожелатиновые капсулы 50,0 мг
71,0 мг
Получение:
Действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы.
- 234 -
Пример II
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для применения с помощью ингалятора типа Respimat(r)
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи: 5 действующее вещество 1,0 мг
бензалконийхлорид 0,002 мг
динатрийэдетат 0,0075 мг
очищенная вода до 15,0 мкл
Получение:
10 Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и
расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для применения в ингаляторе типа Respimat(r). Пример III
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для
15 применения с помощью аэрозольного распылителя
Состав из расчета на содержимое 1 флакончика: действующее вещество 0,1 г
хлорид натрия 0,18 г
бензалконийхлорид 0,002 г
20 очищенная вода до 20,0 мл
Получение:
Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в
воде.
Пример IV
25 Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего
вещества
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи: действующее вещество 1,0 мг
лецитин 0,1% 30 пропеллент до 50,0 мкл
- 235 -
Получение:
Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.
Пример V
Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества
Состав:
действующее вещество 1,0 мг
хлорид натрия 0,9 мг
бензалконийхлорид 0,025 мг
динатрийэдетат 0,05 мг
очищенная вода до 0,1 мл Получение:
Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость. Пример VI
Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл
Состав:
действующее вещество 5 мг
глюкоза 250 мг
сывороточный альбумин человека 10 мг
гликофурол 250 мг
вода для инъекций до 5 мл Получение:
Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
- 236 -
Пример VII
Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20
Состав:
5 действующее вещество 100 мг
монокалийдигидрофосфат (КН2РО4) 12 мг
динатрийгидрофосфат (КагНРС^^НгО) 2 мг
хлорид натрия 180 мг
сывороточный альбумин человека 50 мг
10 полисорбат 80 20 мг
вода для инъекций до 10 мл
Получение:
Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего 15 добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при
нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы. Пример VIII
Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества 20 Состав:
действующее вещество 10 мг
маннит 300 мг
сывороточный альбумин человека 20 мг
вода для инъекций 2 мл
25 Получение:
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат 30 вымораживанием.
- 237 -
Растворитель для лиофилизата:
полисорбат 80 (твин 80) 20 мг
маннит 200 мг
вода для инъекций до 10 мл
5 Получение:
Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы. Пример IX
Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества
10 Состав:
действующее вещество 20 мг
лактоза 120 мг
кукурузный крахмал 40 мг
стеарат магния 2 мг
15 повидон К25 18 мг
Получение:
Действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение 20 прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.
Пример X
Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества
Состав:
действующее вещество 20 мг
25 кукурузный крахмал 80 мг
высокодисперсная кремниевая кислота 5 мг
стеарат магния 2,5 мг Получение:
Действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным 30 крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.
- 238 -
Пример XI
Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества Состав:
действующее вещество 50 мг
отвержденный жир (Adeps solidus) q.s. до 1700 мг
Получение:
Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и полученную массу после ее охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример XII
Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл
Состав:
действующее вещество 10 мг
маннит 50 мг
сывороточный альбумин человека 10 мг
вода для инъекций до 1 мл Получение:
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
- 239 -
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. CGRP-антагонисты общей формулы
в которой
А обозначает атом кислорода или серы, X обозначает атом кислорода или серы,
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и
Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу,
при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
Ra, R" и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, цикло-Сз-С7алкил, цикло-Сз-С7алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-Ci-Сбалкил, гидрокси-Сз-Сбалкенил, гидрокси-Сз-Сбалкинил, Ci-Сбалкоксигруппу, С^-Сбалкокси-СрСбалкил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкенил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкенокси-Ci-Сбалкил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкинокси-СрСбалкил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкинил, тиогидроксигруппу,
- 240 -
Ci-Сбалкилтиогруппу, Сз-Сбалкенилтиогруппу, Сз-Сбалкинилтиогруппу, аминогруппу, С i-Сбалкиламиногруппу, Сз-Сбалкениламиногруппу, Сз-Сбалкиниламиногруппу, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппу, амино-С1-Сбалкил, Ci-Сзалкиламино-Ci-Сбалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сбалкил, амино-Сз-Сбалкенил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкенил, ди-(С1-С3алкил)амино-Сз-Сбалкенил, амино-Сз-Сбалкинил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, С i-Сбал кил карбонил, Сг-Сбалкенилкарбонил, Сг-Сбалкинилкарбонил, формил, Сi-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, аминокарбонил, Сi-Сбалкиламинокарбонил, Сз-Сбалкениламинокарбонил, С3-Сбалкиниламинокарбонил, ди-(С1-Сбалкил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С i -Сбалкилкарбониламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппу, формил-С1-Сбалкиламиногруппу, формил-Сз-Сбалкениламиногруппу, формил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-С1 -Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил,
-241 -
Сг-Сбалкенилсульфонил, Сг-Сбалкинилсульфонил, Ci-Сбалкилсульфинил, Сг-Сбалкенилсульфинил, Сг-Сбалкинилсульфинил, Ci-Сбалкилсульфониламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилсульфониламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-СрСбалкиламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, С i -Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, аминосульфонил, Ci-Сбалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сбалкил)аминосульфонил, Сз-Сбалкениламиносульфонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминосульфонил, Сз-Сбалкиниламиносульфонил или ди-
(Сз-Сбалкинил)аминосульфонил, при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает Ci-Сбалкил,
(II) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает Ci-Сбалкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил или Сг-Сбалкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
- 242 -
(IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил или Сг-Сбалкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
обозначает насыщенный или моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,S-диоксидотиадиазагетероцикл,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к пиперидиновому кольцу в формуле I через атом углерода или азота или присоединены к пиперидиновому кольцу в формуле I с образованием спироциклической системы через два атома углерода, через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы, содержат одну или две карбонильные или тиокарбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены по одному из атомов азота Ci-Сбалкилом, Сз-Сбалкенилом или Сз-Сбалкинилом и могут быть замещены по одному или двум атомам углерода идентичными или различными заместителями из группы, включающей Ci-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, фенил, фенилметил, нафтил, бифенилил, пиридинил, диазинил, фурил, тиенил, пирролил, 1,3-оксазолил, 1,3-тиазолил, изоксазолил, пиразолил, 1-(С1-Сзалкил)пиразолил, имидазолил и 1-(С1-Сзалкил)имидазолил, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиенильным, фурановым, тиазольным, пиррольным, N-Ci-Сзалкилпиррольным либо хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным по атому азота Ci-Сбалкилом, Сз-Сбалкенилом или Сз-Сбалкинилом 1#-хинолин-2-оновым кольцом или с имидазольным или N-Ci-Сзалкилимидазольным кольцом или же каждая из двух олефиновых двойных связей одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным или пиридиновым кольцом,
- 243 -
причем содержащиеся в R фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, l-Ci-Сзалкилпиразолильные, имидазолильные или 1-Ci-Сзалкилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, С i-Сбалкил, Сг-Сбалкенил, Сг-Сбалкинил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-С7алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С^Сбалкил, гидрокси-С3-Сбалкенил, гидрокси-С3-Сбалкинил, Ci-Сбалкоксигруппу, Сх-Сбалкокси-С^Сбалкил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкенил, Ci-Сбалкокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкенокси-С1-Сбалкил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкенокси-Сз-Сбалкинил, Сз-Сбалкинокси-Ci-Сбалкил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкенил, Сз-Сбалкинокси-Сз-Сбалкинил, тиогидроксигруппу, Ci-Сбалкилтиогруппу, С3-Сбалкенилтиогруппу, Сз-Сбалкинилтиогруппу, аминогруппу, Ci-Сбалкиламиногруппу, Сз-Сбалкениламиногруппу, Сз-Сбалкиниламиногруппу, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппу, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппу, ди-(С3-Сбалкинил)аминогруппу, амино-Ci-Сбалкил, С1-Сзалкиламино-С1-Сбалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Ci-Сбалкил, амино-Сз-Сбалкенил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкенил, амино-Сз-Сбалкинил, Ci-Сзалкиламино-Сз-Сбалкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-Сбалкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, Ci-Сбалкилкарбонил, Сг-Сбалкенилкарбонил, Сг-Сбалкинилкарбонил, формил, С1-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, аминокарбонил, С i-Сбал кил аминокарбонил, Сз-Сбалкениламинокарбонил, Сз-Сбалкиниламинокарбонил, ди
- 244 -
(С1-Сбалкил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминокарбонил, ди-(Сз-Сбалкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбониламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппу, формил-С^Сбалкиламиногруппу, формил-Сз-Сбалкениламиногруппу, формил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-С1 -Свалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-С3-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилкарбонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил, Сг-Сбалкенилсульфонил, Сг-Сбалкинилсульфонил, Ci-Сбалкилсульфинил, Сг-Сбалкенилсульфинил, Сг-Сбалкинилсульфинил, Ci-Сбалкилсульфониламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфониламиногруппу,
Сг-Сбалкинилсульфониламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-С1 -Сбалкиламиногруппу, С i-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Ci-Сбалкилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкенилсульфонил-Сз-Сбалкиниламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Ci-Сбалкиламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-Сз-Сбалкениламиногруппу, Сг-Сбалкинилсульфонил-
- 245 -
Сз-Сбалкиниламиногруппу, аминосульфонил-, Ci-Сбалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сбалкил)аминосульфонил, Сз-Сбалкениламиносульфонил, ди-(Сз-Сбалкенил)аминосульфонил, Сз-Сбалкиниламиносульфонил и ди-(Сз-Сбалкинил)аминосульфонил, и двойные и тройные связи в С3-Сбалкенильных или Сз-Сбалкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb, R° и R группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
обозначает атом водорода, фенилметил, Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-С7алкенилом, фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, С i-Сбалкиламиногруппой, ди-(Сi-Сбалкил)аминогруппой, Сз-Сбалкениламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппой, Сз-Сбалкиниламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С i -Сбалкилкарбониламиногруппой, Сг-Сбалкенилкарбонил аминогруппой,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидрокси-этил)]аминогруппой, 4-(С1-Сбалкил)-1-пиперазинилом или 4-(оэ-гидрокси-
С2-С7алкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил, при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву-либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-С^Сзалкил, СрСзалкиламино-Сх-Сзалкил, ди-(С1-С3алкил)амино-С1-Сзалкил, Ci-Сзалкилкарбониламиногруппу, СрСзалкилкарбониламино-СрСзалкил,
- 246 -
аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, Ci-Сзалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сзалкил)аминосульфонил, СрСзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и Ci-Сзалкилсульфонил, обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом
Ci-Сзалкил, который может быть соединен с присутствующим в R алкилом или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом
2 3
азота, к которому присоединены R и R , с образованием 4-7-членного кольца, или
и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4ал кил )ал кил аминогруппу, Ci-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-С3-С7алкенильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбонил аминогруппу, С i -С4ал кил аминокарбонил аминогруппу,
- 247 -
ди-(С1-С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1 -С4алкиламинокарбонил-С i -С4алкил аминогруппу, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-Сзалкил, С 1-С4алкиламинокарбонил-С]-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-Cj-Сзалкил, С рС^ал коксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, С i-Сбалкоксикарбонил-С i -Сзалкил, СрСбалкеноксикарбонил-СрСзалкил, Ci-Сбалкиноксикарбонил-Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-Сзалкил или фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С 1-С4ал кил аминогруппу, ди-(С]-С4алкил)аминогруппу, амино-С^Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкил, С 1-С4ал кил карбонил аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, С1 -С4ал кил аминокарбонил, ди-(С i -С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинилу и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза-, б'^-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (И) через атом азота или углерода, в
- 248 -
вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиновая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-Сбалкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С i-Сбалкил)-1-пипе-разинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными заместителями из группы, включающей гидроксигруппу, Ci-Сбалкил и гидрокси-Ci-Сзалкил, или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-Сз-С7алкилом, гидрокси-С3-С7Циклоалкилом, цикло-Сз-С7алкенилом, цикло-Сз-С7алкил-С1-Сзалкилом, фенил-Ci-Сзалкилом, пиридил-С1-Сзалкилом, Ci-Сбалкилкарбонилом, С1-Сбалкилкарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксигруппой, Ci-Сбалкоксигруппой, аминогруппой, С 1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-Сх-Сзалкилом, С1-Сбалкоксикарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонил-С1 -Сзалкилкарбонилом, аминокарбонилом,
С1-С4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, Сi-Сзалкилсульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкилом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-Ci-Сзалкилом, С1-С3алкоксиаминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом или необязательно
- 249 -
замещенным в кольце Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-Сб-Суалкилкарбонилом
либо оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота,
причем содержащиеся в указанных выше в качестве значений R4 остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, Сi-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкил, С1-С4алкилкарбонил-аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и С1 -Сзал кил сульфонил, или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1-С4алкил)аминометил,
обозначает атом водорода, гидроксигруппу, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ш-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4-морфолинилом, Ci-Сбалкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Y1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару
- 250 -
электронов либо, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
4 5 1
R совместно с R и Y образуют 4-7-членное циклоалифатическое
кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на 5 группу -NH-, -К(С1-С4алкил)-, -Н(Сз-С4алкенил)-, -1Ч(С3-С4алкинил)-,
-№(цикло-Сз-С7алкил)-, -Ы(Сз-С7Циклоалкил-С1-Сзалкил)-, -М(гидроксикарбонил-С1-Сзалкил)- или -Н(С1-Сбалкоксикарбонил-Cj-Сзалкил)-,
при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из 10 указанных выше в качестве значений R групп, может быть заменен на
защитную группу,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, 15 аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу или ди-
(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил,
20 при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая
25 метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше
30 значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки
- 251 -
дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов 5 защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например, бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 410 метоксибензилоксикарбонильная, 2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-
хлорбензилоксикарбонильная, 4-хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-а,о> диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси-а,а-
диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа с в общей сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например,
15 метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1-диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа
20 либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
2. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные в п. 1 значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил, Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-30 Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой,
аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, Сз-Сбалкениламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкенил)аминогруппой, Сз-Сбалкиниламиногруппой, ди-(Сз-Сбалкинил)аминогруппой,
- 252 -
гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкилкарбониламиногруппой, Сг-Сбалкенилкарбониламиногруппой,
Сг-Сбалкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидрокси-этил)]аминогруппой, 4-(С1-Сбалкил)-1-пиперазинилом или 4-(со-гидрокси-С2-С7алкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил,
при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в
приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву-либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Сi-Сзалкил, Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, амино-С1-Сзалкил, Сх-Сзалкиламино-С^Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, Ci-Сзалкилкарбониламиногруппу, С1-С3алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-(С1-Сзалкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, Ci-Сзалкиламиносульфонил, ди-(С1-Сзалкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и Ci-Сзалкилсульфонил, обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом
Ci-Сзалкил, который может быть соединен с присутствующим в R алкилом
или присутствующим в R фенильным или пиридильным кольцом и атомом
2 з
азота, к которому присоединены R и R , с образованием 4-7-членного
кольца, или з
и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
- 253 -
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, СгС4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-С3-С7алкенил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С]-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-Ci-Сзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Сз-Сбалкеноксикарбонил, Сз-Сбалкиноксикарбонил, Сi-Сбалкоксикарбонил-С!-Сзалкил, С^Сбалкеноксикарбонил-СгСзалкил, Ci-Сбалкиноксикарбонил-С]-Сзалкил, гидроксикарбонил-Ci-Сзалкил или фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил,
- 254 -
Сг-Сзалкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С i -С4алкиламиногруппу, ди-(С i -С4алкил)аминогруппу, амино-С]-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди-(С]-С4алкил)амино-С1-Сзалкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-Сзалкил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил-4-пипе-ридинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиновая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-Сбалкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С1-Сбалкил)-1-пипе-разинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными Ci-Сбалкильными группами или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, цикло-Сз-Суалкил-Ci-Сзалкилом, фенил-С^Сзалкилом, пиридил-С1-Сзалкилом, Ci-Сбалкилкарбонилом, гидроксигруппой, Ci-Сбалкоксигруппой, аминогруппой, С 1-С4ал кил аминогруппой, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом,
- 255 -
Ci-Сбалкоксикарбонилом, Сi-Сбалкоксикарбонил-С!-Сзалкилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонилом, Ci-Сзалкилсульфонилом или необязательно замещенным в кольце С i-Сзал кил ом цикло-Сз-Суалкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5-С7алкилкарбонилом или оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота,
причем содержащиеся в указанных выше в качестве значений R4 остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, Ci-Сзалкил, С2-С3алкенил, Сг-Сзалкинил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-Ci-Сзалкил, С1-С4алкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1 -С4алкил)амино-Сi-Сзалкил, Сi-С4алкилкарбонил-аминогруппу, Сi-С4алкилкарбониламино-Сi-Сзалкил, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1 -С4алкиламиносульфонил, ди-(С i -С4алкил)аминосульфонил, Ci-Сзалкилтиогруппу, Ci-Сзалкилсульфинил и Ci-Сзалкилсульфонил, или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1-С4алкил)аминометил,
обозначает атом водорода, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ш-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4
- 256 -
морфолинилом, Ci-Сбалкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Y1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов либо, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
4 5 1
5 R совместно с R и Y образуют 4-7-членное циклоалифатическое
кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -NH-, -М(С1-С4алкил)-, -М(Сз-С4алкенил)-, -М(Сз-С4алкинил)-, -М(цикло-Сз-С7алкил)- или -Ы(Сз-С7Циклоалкил-С1-Сзалкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из 10 указанных выше в качестве значений R групп, может быть заменен на
защитную группу,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Y1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, 15 С1-С4алкиламиногруппу или ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе
С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9 "
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или Сi-Сзалкил,
20 при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая
25 метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных
30 выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве
структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические
- 257 -
остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 5 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
3. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
2 3
10 А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные в п. 1 или 2 значения, а
R1 обозначает моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-или тиазагетероцикл,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота или присоединены с образованием спироциклической системы 15 через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и
один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы, содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, и могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, пиридинилом, диазинилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, 20 пиразолилом или 1-(С1-С4алкил)пиразолилом, а олефиновая двойная связь
одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным либо хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метилом 1.#-хинолин-2-оновым кольцом, 25 причем содержащиеся в R1 фенильные, пиридинильные,
диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-(С 1-С4алкил)пиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, 30 дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или
различными заместителями из группы, включающей галоген,
Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-Суалкенил, Ci-Сбалкоксигруппу, гидроксикарбонил, СрСбалкоксикарбонил,
- 258 -
цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, СрСдалкиламиногруппу, ди-С1-С4алкиламиногруппу, С 1-С4алкил карбонил аминогруппу и С1 -С4ал кил карбонилгруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях 5 R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая 10 метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две
присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных остатков или в качестве 15 структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 20 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
4. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
2 3
25 А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные в п. 1 или 2 значения, а
R1 обозначает мононенасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота или присоединены с образованием спироциклической системы через один атом углерода и один атом азота либо через один атом углерода и один атом
30 кислорода, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и
дополнительно могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных
- 259 -
гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным либо хинолиновым кольцом,
причем содержащиеся в R1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы 5 дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в
углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, 10 ацетиламиногруппу, ацетил, гидроксикарбонил,
СрСзалкоксикарбонил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, незамещены или однозамещены атомом галогена, метилом или метоксигруппой, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях 15 R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 20 1-3 атомами фтора,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
5. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
2 3
А, X, D, Е, G, М, Q, R и R имеют указанные в п. 1 или 2 значения, а R1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Я-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,330 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-^]имидазол-
2- он-З-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-^]пиримидин-2-он-
3- ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4-^]пиримидин-2-он-3-ил,
- 260 -
при этом указанные выше в качестве значении R гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков 5 ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически 10 совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
6. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
12 3
А, X, R , R и R имеют указанные в одном из п.п. 1-5 значения, а 15 (a) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу, 20 при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
Ra, Ru и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо 25 галогена, С1-С4алкил, Сг^алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил,
цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С4алкил, гидрокси-Сз-С4алкенил, гидрокси-Сз-С4алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкокси-Сз-С4алкенил, С1-С4алкокси-Сз-С4алкинил, тиогидроксигруппу, 30 С1-С4алкилтиогруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу,
Сз-С4алкениламиногруппу, Сз-С4алкиниламиногруппу, ди
-261 -
(С1-С4алкил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкенил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкинил)аминогруппу, амино-С1-С4алкил, Ci-Сзалкиламино-С1-С4алкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-С4алкил, амино-Сз-С4алкенил, С1-Сзалкиламино-Сз-С4алкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-С4алкенил, амино-Сз-С4алкинил, С1-Сзалкиламино-Сз-С4алкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сз-С4алкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, С 1-С4ал кил карбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, Сз-С4алкеноксикарбонил, Сз-С4алкиноксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, Сз-С4алкениламинокарбонил, Сз-С4алкиниламинокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, ди-(Сз-С4алкенил)аминокарбонил, ди-(Сз-С4алкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1 -С4ал килкарбонил аминогруппу, формил-С i -С4ал кил аминогруппу, формил-Сз-С4алкениламиногруппу, формил-Сз-С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-С1 -С4алкиламиногруппу, С i -С4алкилкарбонил-Сз-С4алкениламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-Сз-С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С2-С4алкенилсульфонил, С2-С4алкинилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С2-С4алкенилсульфинил, С2-С4алкинилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкил аминогруппу, С1 -С4ал кил сул ьфонил-Сз-С4алкенил аминогруппу, С1-С4алкилсульфонил-Сз-С4алкиниламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил, Сз-С4алкениламиносульфонил, ди-(Сз-С4алкенил)аминосульфонил, Сз-С4алкиниламиносульфонил или ди-(Сз-С4алкинил)аминосульфонил,
- 262 -
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает С1-С4алкил,
(И) R° не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает С1-С4алкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает С1-С4алкил, Сг-С4алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) R° не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, Сг^алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и R° в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метановая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метальная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, двойные и тройные связи в Сз-С4алкенильных или Сз-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb и Rc группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными
- 263 -
или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
7. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
1 2 3
А, X, R , R и R имеют указанные в одном из п.п. 1-5 значения, а
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и
Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу,
при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
Ra, R" и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, С1-С4алкил, Сг-С4алкенил, Сг-С4алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-Ci-Сгалкил, гидрокси-Сзалкенил, гидрокси-С3алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С2алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, Сз-С4алкениламиногруппу, Сз-С4алкиниламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкенил)аминогруппу, ди-(Сз-С4алкинил)аминогруппу, амино-Ci-Сгалкил, СрСзалкиламино-С^-Сгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Ci-Сгалкил, амино-Сзалкенил, Ci-Сзалкиламино-Сзалкенил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкенил, амино-Сзалкинил, Ci-Сзалкиламино-С3алкинил, ди-(С1-Сзалкил)амино-Сзалкинил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил,
- 264 -
С 1-С4ал кил аминокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1 -С4ал кил аминогруппу, С i -С4алкилкарбонил-С1 -С4алкиламиногруппу, С i -С4ал килсульфонил, 5 С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил или ди-(С1-С4алкил)аминосульфонил,
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
10 (I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и R° обозначает
С1-С4алкил,
(И) R° не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает С1-С4алкил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
15 дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил
или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) Rc не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, Сг^алкенил
20 или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу,
метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и R° в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы
25 могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в
вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть
30 соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и двойные и тройные связи в
- 265 -
Сз-С4алкенильных или Сз-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ra, Rb и Rc группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 5 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
8. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
12 3
10 А, X, R , R и R имеют указанные в одном из п.п. 1-5 значения, а
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и 15 Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу,
при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
20 R, R" и R- независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, С]-С4алкил, С2-С4алкенил, Сг^алкинил, цикло-Сз-Сбалкил, цикло-Сз-Сбалкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С^Сгалкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, С 1-С4ал кил аминогруппу, ди-(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-
25 Ci-Сгалкил, СрСзалкиламино-С^-Сгалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-
С1-С2алкил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1-С4ал кил аминокарбонил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1 -С4ал кил карбонил аминогруппу, формил-С i -С4алкил аминогруппу
30 или С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу,
- 266 -
при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает С1-С4алкил,
5 (И) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает
С1-С4ЭЛКИЛ,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Rc обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу,
10 метиламиногруппу или гидроксигруппу,
(IV) R° не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или Сг-С4алкинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
15 при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ra, Rb и Rc в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора,
20 каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца,
25 их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
30 9. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
1 2 3
А, X, R , R и R имеют указанные в одном из п.п. 1-5 значения, а
- 267 -
(а) D, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота,
G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу и 5 Q обозначает замещенную группой Rc метиновую группу,
при этом одна или две из групп G, М и Q могут также обозначать атом азота, или
(б) каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них
может также обозначать атом азота, а каждая из групп G, М и Q обозначает атом азота, при этом
з b с
10 R , R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо
галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,
15 при условии, что когда ни одна из групп D, Е, G, М и Q не обозначает атом
азота,
(I) Ra не обозначает атом водорода, если каждый из Rb и Rc обозначает метил или этил,
(II) Rc не обозначает атом водорода, если каждый из Ra и Rb обозначает 20 метил или этил,
(III) Ra не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если R° обозначает метил, этил, винил или этинил, a R обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
25 (IV) R° не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или
дифтор- либо трифторметил, если Ra обозначает метил, этил, винил или этинил, a Rb обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 30 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
- 268 -
10. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные в одном из п.п. 1-9 значения, а R обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С]-Сбал кил аминогруппой или 4-морфолинилом,
при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С i-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу,
Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(Сi-Сзалкил)аминогруппу, амино-Сi-Сзалкил, С1-Сзалкиламино-С1-Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, С1 -Сзалкилкарбониламиногруппу, Сi-Сзалкилкарбонил-Ci-Сзалкиламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил и ди-(С1-С3алкил)аминокарбонил,
R обозначает атом водорода или Ci-Сзалкил или
2 3
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
- 269 -
Y обозначает атом углерода или же, когда R представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
5 q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С i-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-
10 Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-Сз-Суалкенильную
группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-Суалкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-Суалкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди-(Ci-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-Сi-Сзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-
15 (С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-
Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-СрСзалкил или фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, Ci-Сзалкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой,
20 аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламино-Ci-Сзалкилом или ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкилом, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза-, ^Д-диоксотиаза- и диазациклоалкильной
25 группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (И) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая
30 группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и
- 270 -
вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-или двузамещены гидроксигруппой, С i-Сзалкилом или гидрокси-Ci-Сзалкилгруппой либо однозамещены бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, гидроксицикло-Сз-Сбалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-Ci-Сзалкилом, С]-С4алкилкарбонилом, С1-С4алкилкарбонил-Ci-Сзалкилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, Ci-Сзалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилом, Ci-Сзалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилкарбонилом, С1-Сзалкоксикарбонил-С1-Сзалкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, Ci-Сзалкилсульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-СрСзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-Ci-Сзалкилом, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-Сх-Сзалкилом, СрСзалкоксиаминокарбонил-Ci-Сзалкилом или гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-Ci-Сзалкилом,
или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-(С1 -С4алкил)аминометил,
обозначает атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, представляет собой также аминогруппу, С i-Сзал кил аминогруппу или ди
- 271 -
(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С i-Сзалкил, 5 при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая
10 метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных
15 выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве
структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
20 их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
25 11. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные в одном из п.п. 1-9 значения, а
R обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен цикло-Сз-Суалкилом, цикло-Сз-Суалкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, 30 Ci-Сбалкиламиногруппой, ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой,
гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, аминокарбонилом,
- 272 -
аминокарбониламиногруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или 4-морфолинилом,
при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных
выше значениях R в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С i-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу,
С1 -Сзал кил аминогруппу, ди-(С i -Сзал кил)аминогруппу, амино-С i -Сзалкил,
СрСзалкиламино-Сх-Сзалкил, ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил,
Ci-Сзалкилкарбониламиногруппу, Ci-Сзалкилкарбонил-
Ci-Сзалкиламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сзалкиламинокарбонил и ди-
(С1 -Сзалкил )аминокарбонил,
обозначает атом водорода или Ci-Сзалкил или з
и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q иг, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, R обозначает атом водорода, аминогруппу, С 1-С4ал кил аминогруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, цикло-Сз-Суалкенил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-Суалкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-Суалкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди
- 273 -
(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-СрСзалкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкил, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкил, аминокарбониламино-Ci-Сзалкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, Ci-Сбалкоксикарбонил-5 Ci-Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил, пиридинил
либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, Ci-Сзалкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-
(С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-Сзалкилом, С1-С4алкиламино-10 Ci-Сзалкилом или ди-(С1-С4алкил)амино-С1-Сзалкилом, или
обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы
15 присоединены к Y1 в формуле (И) через атом азота или углерода, в
вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-
20 или многозамещены, например, одно-трехзамещены, Ci-Сзалкильными
группами либо однозамещены бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, С1-С4алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом,
25 Ci-Сзалкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом,
Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С^Сзалкилом, С^Сзалкоксикарбонил-СрСзалкилом или Ci-Сзалкилсульфонилом, или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-
30 (С1-С4алкил)аминометил,
- 274 -
R обозначает атом водорода, С i-Сзалкил или же, когда Y представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них 5 представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1
представляет собой атом углерода, обозначает также Ci-Сзалкиламиногруппу или ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
10 R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них
представляет собой атом водорода или С i-Сзалкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь
15 прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть
20 соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или
ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными
25 или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или 30 основаниями.
12. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
- 275 -
X, D, E, G, M, Q и R имеют указанные в одном из п.п. 1-9 значения, а обозначает атом водорода, фенилметил или Сг-Суалкил, который в соположении может быть замещен фенилом, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой, при этом указанные выше фенил и фенилметил дополнительно могут быть одно- или двузамещены по ароматическому атому углерода идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, Ci-Сзалкил, Ci-Сзалкоксигруппу, амино-С^-Сзалкил, Ci-Сзалкиламино-Ci-Сзалкил и ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкил, обозначает атом водорода или С i-Сзалкил или
и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
(П),
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой
свободную пару электронов, обозначает также атом азота, q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, 4
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С i-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-СрСзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную либо цикло-Сз-Суалкенильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, Ci-Сбалкоксикарбонил, СрСбалкоксикарбонил-С^Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-Сзалкил или
(CRV)q
CR6R7
(CRV)r
^•CR6R7
-276 -
фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен галогеном, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 6-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной 5,5-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно-или двузамещены гидроксигруппой, Ci-Сзалкилом, гидрокси-Ci-Сзалкилом, бензилом, цикло-Сз-Сбалкилом, гидрокси-Сз-СбЦиклоалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С1-Сзалкилом, С^Сзалкилкарбонил-СрСзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сбалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилкарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, аминосульфонилом,
С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С^Сзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкилом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-
Ci-Сзалкилом, СрСзалкоксиаминокарбонил-СрСзалкилом или
гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом,
или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает также
гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди-
(С1-С4алкил)аминометил,
- 277 -
R обозначает атом водорода или же, когда Y представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
6 7
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, Ci-Сзалкил или же, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначает Ci-Сзалкиламиногруппу или ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, где обе Ci-Сзалкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
8 9
R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С i-Сзалкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
13. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные в одном из п.п. 1-9 значения, а
R обозначает фенилметил или Сг-Суалкил, который в со-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С i-Сбал кил аминогруппой или ди-(С1 -Сбалкил)аминогруппой,
при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по ароматическому атому углерода амино-С1-Сзалкилом, С i-Сзалкил амино-Ci-Сзалкилом или ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкилом,
R обозначает атом водорода или С i-Сзалкил или
2 3
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
(П),
- 278 -
в которой
6 7
каждый из R и R обозначает атом водорода или диметиламиногруппу,
8 9
каждый из R и R обозначает атом водорода и (a) Y1 обозначает атом углерода, q и г обозначают число 0 или 1,
R обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, З-гидроксипирролидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4,4-диметилпиперидин-1-ил, 4-амино-4-метилпиперидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпиперидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпиперидин-1 -ил, 4-гидроксиметилпиперидин-1 -ил, 4-(1 -гидроксициклопропил)пиперидин-1 -ил, 4-аминопиперидин-1 -ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил, 4-гидрокси-4-этилпиперидин-1 -ил, 4-гидрокси-4-трифторметилпиперидин-1 -ил, 4-гидрокси-4-гидроксиметилпиперидин-1-ил, З-аминопиперидин-1-ил, 3-метиламинопиперидин-1-ил, З-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперидин-1 -ил, 4-этоксикарбонилметилпипе-ридин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4-диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пипе-ридин-4-ил, 1 -этилпиперидин-4-ил, 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-этилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-изопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 4-гидрокси-1 -метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1 -аминосул ьфонилпиперидин-4-ил, 1 -(метиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1 -(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1
- 279 -
гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1 -(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-оксалилпиперидин-4-ил, 1 -этоксиоксалилпиперидин-4-ил, пиперазин-1 -ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2 гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ил, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-(метиламиносульфонил)пиперазин-1 -ил, 4-(диметиламиносульфонил)пиперазин-1-ил, 4-
гидроксикарбонилметилпиперазин-1 -ил, 4-этоксикарбонилметилпипе-разин-1-ил, 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1 -ил, 4-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1 -ил, 4-(гидроксикарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 4-(гидроксиметилкарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 4-(метоксикарбамоил)метилпиперазин-1 -ил, 1,2-диметилпиперазин-1 -ил З-метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1 -ил, (3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1 ¦ ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксо-1Х,6-тиоморфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -ил, 1
- 280 -
гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1 -ил и R5 обозначает атом водорода или (б) Y1 обозначает атом азота, 5 q и г обозначают число 1 или 2,
R4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, 10 циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-
гидроксикарбонилметилциклогексил, 4-этоксикарбонилметилциклогексил, циклопропилметил, 2-диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-З-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-(2-15 гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-метил сульфонилпиперидин-4-ил, 1-
аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1 -(метиламиносульфонил)пипе-ридин-4-ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-20 этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3-
гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -25 (метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1 -циклопропилпиперидин-
4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и R5 представляет собой свободную пару электронов, 30 их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
- 281 -
14. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой А, X, D, Е, G, М, Q и R1 имеют указанные в одном из п.п. 1-9 значения, а
R обозначает фенилметил или Сг-Суалкил, который в ю-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, Ci-Сбалкиламиногруппой или ди-(С1-Сбалкил)аминогруппой,
при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по ароматическому атому углерода амино-С^-Сзалкилом, Ci-Сзалкиламино-Ci-Сзалкилом или ди-(С1-Сзалкил)амино-С1-Сзалкилом,
R обозначает атом водорода или Ci-Сзалкил или
2 з
R и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
6 7
каждый из R и R обозначает атом водорода или диметиламиногруппу,
8 9
каждый из R и R обозначает атом водорода, а (a) Y1 обозначает атом углерода, q и г обозначают число 0 или 1,
R обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-аминопипе-ридин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопипе-ридин-1-ил, З-аминопиперидин-1-ил, З-метиламинопиперидин-1-ил, 3-диметиламинопиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4-диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпипе
- 282 -
ридин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1 -циклопропилметилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпипе-разин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 1,25 диметилпиперазин-1-ил, З-метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпипе-разин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4,4-дифторпипе-ридин-1-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 810 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1 -(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -ил, 1 -гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4-
15 гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и
R5 обозначает атом водорода или (б) Y1 обозначает атом азота, q и г обозначают число 1 или 2,
R4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, 20 каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой,
метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопропилметил, 2-диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 125 этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-
циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1 -гидроксикарбонилметилпипе-ридин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и R5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их 30 соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
- 283 -
15. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой D, Е, G, М, Q,
12 3
R , R и R имеют указанные в одном из п.п. 1-13 значения, а каждый из А и X обозначает атом кислорода, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде 5 всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
16. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода,
R1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Я-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-^]имидазол-
2- он-З-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,2-*/]пиримидин-2-он-
3- ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4- 2 3
R и R имеют указанные в п. 1 или 2 значения,
при этом указанные выше в качестве значений R1 гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все указанные в приведенных выше значениях R1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки и фрагменты молекул дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу,
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
30 17. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой
каждый из А и X обозначает атом кислорода,
R1 имеет указанные в п. 5 значения,
каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу,
- 284 -
G обозначает замещенную группой R метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу и Ra, Rb и R° независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, 5 метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу,
гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их 10 смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
18. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой 15 каждый из А и X обозначает атом кислорода,
каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой Rb метиновую группу, Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу, 20 Ra, Ru и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, Ci-Сзалкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, R1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому 25 кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл,
который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными 30 или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена,
метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу,
- 285 -
ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, например, обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Я-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-
2- ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2- 3- ил или 3,4-дигидро-1Я-тиено[3,4-^]пиримидин-2-он-3-ил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным,
и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма q+r составляет 1, 2 или 3, либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма q+r составляет 2 или 3,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, Ci-Сбалкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, СрСбалкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилом или Ci-Сбалкоксикарбонил-
- 286 -
Ci-Сзалкилом цикло-Сз-Суалкильную группу, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди-(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1 -Сбалкоксикарбонил, Сi-Сбалкоксикарбонил-Ст -Сзалкил, гидроксикарбонил-С1-Сзалкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и З^-диоксотиазагруппы и 6-7-членной диазациклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть одно- либо двузамещены гидроксигруппой, С i-Сзалкилом или гидрокси-Ci-Сзалкилом либо однозамещены цикло-Сз-Сбалкилом, гидрокси-Сз-Сбциклоалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С^Сзалкилом, С1-Сзалкилкарбонил-С1-Сзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, Ci-Сзалкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-Сзалкилкарбонилом, СрСзалкоксикарбонил-Ci-Сзалкилкарбонилом, аминосульфонилом,
С1-С4алкиламиносульфонилом, ди-(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-Сз-Суалкилсульфонилом, аминокарбонил-С^Сзалкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-Сзалкилом, ди-
(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом, гидроксиаминокарбонил-
Ci-Сзалкилом, С^Сзалкоксиаминокарбонил-С^Сзалкилом или
гидрокси-(С1-Сзалкил)аминокарбонил-С1-Сзалкилом,
обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом
азота, представляет собой также свободную пару электронов, и
7 8 9
R , R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С i-Сзалкил,
- 287 -
их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
19. CGRP-антагонисты общей формулы (I) по п. 1, в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп D и Е обозначает метиновую группу, G обозначает замещенную группой Ra метиновую группу, М обозначает замещенную группой R метиновую группу, Q обозначает замещенную группой R° метиновую группу, R, R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, Ci-Сзалкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, R1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл, который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, Ci-Сзалкиламиногруппу, ди-(С1-Сзалкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, например, обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро- 1Я-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-З-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-*/]имидазол-2-он-3-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1#-тиено[3,2-^]пиримидин-2-он-
- 288 -
3-ил или 3,4-дигидро-1#-тиено[3,4-йГ|пиримидин-2-он-3-ил, каждый из
которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному
атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента
идентичными или различными заместителями из группы, включающей
атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако,
является незамещенным, з
и R совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и г, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма q+r составляет 1, 2 или 3, либо
q и г, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма q+r составляет 2 или 3,
R обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-(С1-С4алкил)ал кил аминогруппу, Ci-Сбалкил, цикло-Сз-Суалкил, амино-Сг-Суалкил, С1-С4алкиламино-С2-Суалкил, ди-(С1 -С4алкиламино)-С2-Суалкил, С i -Сбалкоксикарбонил, С1 -Сбалкоксикарбонил-Сi-Сзалкил, гидроксикарбонил-Сi-Сзалкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замешен атомом галогена, Ci-Сзалкилом, Ci-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 6-7-членный диазациклоалкильной группы,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Y1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть замещены
- 289 -
Ci-Сзалкилом, цикло-Сз-Сбалкилом, цикло-Сз-Сбалкил-С]-Сзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди-(С1-С4алкил)аминогруппой, R5 обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом 5 азота, представляет собой также свободную пару электронов и
6 7 8 9
R , R , R и R могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или Ci-Сзалкил, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли 10 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
20. Физиологически совместимые соли соединений по одному из п.п. 1-19 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
15 21. Лекарственное средство, содержащее соединение по одному из п.п. 1-19
или физиологически совместимую соль по п. 20, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
22. Применение соединения по одному из п.п. 1-20 для получения 20 лекарственного средства, предназначенного для экстренного и
профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли, для лечения инсулиннезависимого диабета (ИНД), комплексного регионарного болевого синдрома (КРБС1), сердечно-сосудистых заболеваний, толерантности к морфину, обусловленных 25 токсином клостридий заболеваний, протекающих с поносом, кожных болезней, прежде всего термических и радиационных повреждений кожи, включая солнечную эритему, воспалительных заболеваний, например, воспалительных заболеваний суставов (артрита), нейрогенных воспалений слизистой оболочки полости рта, воспалительных заболеваний легких, аллергического ринита, 30 астмы, заболеваний, обусловленных избыточным расширением сосудов и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, например, шока и сепсиса, для оказания утоляющего действия при болевых состояниях или для профилактического либо экстренного терапевтического воздействия на
- 290 -
симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и повышенным кровотоком приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов, а также приливов у страдающих раком простаты пациентов после гормонотерапии.
23. Способ получения лекарственного средства по п. 21, отличающийся тем, что соединение по одному из п.п. 1-20 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
24. Способ получения соединений общей формулы (I) по одному из п.п. 120, отличающийся тем, что
(а) пиперидин общей формулы
в которой R1 имеет указанные в п. 1 значения, подвергают взаимодействию с производным угольной кислоты общей формулы
X cm
в которой А имеет указанные в п. 1 значения, a Yi и Y2 обозначают нуклеофугные группы, а также с соединением общей формулы
(V),
в которой X, D, Е, G, М и Q имеют указанные в п. 1 значения, a Zi обозначает защитную группу для карбоксигруппы, при этом перед проведением этой реакции возможно присутствующие в остатке R1 в соединении формулы (III) и/или присутствующие в соединении формулы (V) функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы при необходимости защищают защитными
- 291 -
группами, которые при их использовании по завершении реакции вновь отщепляют, или
(б) карбоновую кислоту общей формулы
в которой все остатки имеют указанные в п. 1 значения, подвергают сочетанию с
2 3 2 3
амином общей формулы HNR R , в которой R и R имеют указанные в п. 1 значения, при этом перед проведением этой реакции возможно присутствующие
2 3
в соединении формулы (VI) и/или присутствующие в остатках R и R в амине
2 3
формулы HNR R функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы при необходимости защищают защитными группами, которые при их использовании по завершении реакции вновь отщепляют, или (в) соединение общей формулы
(VII),
подвергают сочетанию с амином общей формулы HNR R , где в обеих формулах все остатки имеют указанные в п. 1 значения, a Nu обозначает уходящую группу, при этом перед проведением этой реакции возможно присутствующие в
2 3
соединении формулы (VII) и/или присутствующие в остатках R HR в амине
2 3
формулы HNR R функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы
- 292 -
при необходимости защищают защитными группами, которые при их использовании по завершении реакции вновь отщепляют, при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или 5 полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.