Данное изобретение предлагает улучшенные композиции 6-меркаптопурина, которые проявляют лучшую биодоступность и более быстрое растворение, чем предшествующие известные составы.

 

(57) Реферат / Формула:
изобретение предлагает улучшенные композиции 6-меркаптопурина, которые проявляют лучшую биодоступность и более быстрое растворение, чем предшествующие известные составы.

 

---

УЛУЧШЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ 6-МЕРКАПТОПУРИНА
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА К РОДСТВЕННЫМ ЗАЯВКАМ
Данная заявка заявляет право на преимущество, вытекающее из приоритетной заявки № 60/558447, зарегистрированной 1 апреля 2004 г., которая приведена в данном изобретении в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к способу получения улучшенных составов 6-меркаптопурина, а также к фармацевтическим композициям, содержащим улучшенные составы 6-меркаптопурина, где улучшенные составы 6-меркаптопурина показывают более быстрое выделение 6-меркаптопурина в водных условиях, чем ранее известные составы, и демонстрирует более благоприятные профили биодоступности, чем известные в данной области составы.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
6-Меркаптопурин (6-МП) является синтетическим аналогом природных пуриновых оснований. После абсорбции в организме, он переходит в нуклеотиды, которые мешают биосинтезу нуклеиновых кислот, особенно в активной S фазе. Как таковой, он применяется для замедления роста раковых клеток. 6-МП показан в качестве монотерапии и как часть комбинированных терапий для лечения острого лимфолейкоза как у взрослых, так и у детей (Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003, page 16151618). 6-МП также обладает иммунодепрессивными свойствами. Хотя официально он не показан для болезней, где лечение иммунодепрессантами полезно, 6-МП широко применялся для некоторых таких состояний, особенно для болезни Крона и колита.
6-МП вводится перорально и обладает частичной и непостоянной абсорбцией и биодоступностью. Абсорбируется приблизительно 50 % пероральной дозы. 6-МП далее подвергается метаболизму, особенно с помощью тиопуринметилтрансферазы.
Необходимость улучшения терапевтического потенциала 6-МП ощущалась в течение продолжительного времени. Патенты США №№ 4443435 и 5120740, среди прочих, описывают получение пролекарств для 6-МП, как путь улучшения применения данного сильнодействующего лекарственного препарата. Работа такого характера продолжается, как видно из публикаций патентных заявок США №№ 20040013728,
20030232760 и 20020013287. Патенты США №№ 6680302, 6576438 и 6355623 описывают способы улучшения терапевтического результата при лечении 6-меркаптопурином (6-МП) лейкоза и болезней пищеварительного тракта, таких как болезнь Крона или колит, путем контролирования метаболитов 6-МП и/или тиопуринметилтрансферазной активности и установления дозирования, основанного на результатах. Патенты США №№ 6692771 и 6680068 и публикации патентных заявок США №№ 20030077306 и 20020160049 описывают эмульсионные составы, которые могут помочь проникновению 6-МП в организм, в то время как патенты США №№ 6602521 и 6372254 и публикации патентных заявок США №№ 20030133976 и 20020164371 описывают системы доставки лекарственного препарата, которые могут улучшить терапию 6-МП. Ни один из этих более поздних патентов не обнаруживает данных, демонстрирующих улучшенную биодоступность или терапевтические результаты с 6-МП. До сих пор существует необходимость в составах для улучшенной доставки 6-МП, которые улучшали бы его биодоступность.
Стандартные 6-МП таблетки (описанные в Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003, page 1615-1618) достигают полного растворения после приблизительно одного часа выдержки в кислых условиях с применением прибора для определения растворения - USP типа II с лопастями, вращающимися при 50 об/мин. 50 % -ное растворение достигается за 10-15 минут. Данная скорость растворения не является такой быстрой, как было бы желательно. Один способ улучшения скорости растворения плохо растворимых порошков заключается в измельчении их до микрочастиц. В случае 6-МП, измельчение до микрочастиц немного улучшает скорость растворения полученных таблеток по сравнению со стандартным составом. Отсутствие улучшения скорости растворения делает такие таблетки малообещающими для проявления улучшенной биодоступности по сравнению со стандартным составом. Несомненно требуются дальнейшие улучшения состава.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям 6-меркаптопурина, которые дают улучшенные скорости растворения при проверке в ванне для определения растворения. Было найдено, что при гранулировании растворов 6-меркаптопурина и фармацевтических носителей и формировании из них таблетки, получают композиции, которые улучшают скорость растворения 6-меркаптопурина.
Далее было найдено, что увеличение скорости растворения 6-меркаптопурина приводит к улучшению его биодоступности.
В одном из вариантов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, в которой растворение 6-меркаптопурина достигает выше 50 % в пределах 7 минут при измерении растворения таблетки, содержащей в 50 мг 6-меркаптопурина, в 900 мл 0,1 н HCI при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, в которой время достижения 50 % растворения 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере примерно на 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, включающей фармацевтическую композицию, содержащую 6-меркаптопурин, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, в которой биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 % при дозировании млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин и калиевую, натриевую, магниевую, аммониевую или кальциевую соль фармацевтически приемлемой кислоты.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин и калиевую, натриевую, магниевую, аммониевую или кальциевую соль фармацевтически приемлемой кислоты, где композиция проявляет увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом. В одном варианте фармацевтически приемлемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой: кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин и цитрат калия.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулировался распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, в которой 6-меркаптопурин гранулирован распылением
из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где распылительная грануляция проводилась в псевдоожиженном слое.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, в которой 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где растворитель для растворения 6-меркаптопурина включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где растворитель для растворения 6-меркаптопурина включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанола/воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где растворитель для растворения 6-меркаптопурина включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия и этанола/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где растворитель для растворения 6-меркаптопурина включает этанол/гидроокись калия или этанол/воду/гидроокись калия.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где фармацевтический порошкообразный носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита, и сахарозы.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, который содержит лактозу или микрокристаллическую целлюлозу.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое больше, чем молярное количество гидроокиси калия или другого фармацевтически приемлемого основания в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического порошкообразного носителя.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором, содержащим кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором лимонной кислоты.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 3 % до приблизительно 20 % 6-меркаптопурина и от приблизительно 4 % до приблизительно 30 % цитрата калия.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей приблизительно 8 % 6-меркаптопурина и приблизительно 5 % цитрата калия.
В другом варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 3 % до приблизительно 20 % 6-меркаптопурина, где 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на приемлемый фармацевтический порошкообразный носитель, где фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором лимонной кислоты.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающем]' распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворен в растворителе, который включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворен в растворителе, который включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанола/воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
В другом варианте изобретение относится: к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворен в растворителе, который включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия и этанола/гидроокиси калия. В некоторых вариантах растворитель включает по существу этанол/воду/гидроокись калия, этанол/воду/гидроокиси натрия или этанол/гидроокись калия.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворен в этаноле/гидроокиси калия или этаноле/воде/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где фармацевтический носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, включающий порошок лактозы или микрокристаллическую целлюлозу.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где фармацевтический носитель предварительно распылялся с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое больше, чем молярное количество гидроокиси калия или другого фармацевтически приемлемого основания в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического носителя:.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина, включающему распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина, имеющего улучшенные свойства по растворимости, при котором 6-меркаптопурин растворяют в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при котором время достижения 50 %-ного растворения 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при котором 6-меркаптопурин растворяют в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, при этом способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, который содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей. В некоторых вариантах растворитель состоит по существу из диметилформамида, диметилацетамида,
диметилсульфоксида или их смесей. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно' на 30 % по сравнению со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, причем способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей. В некоторых вариантах растворитель состоит по существу из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида или их смесей.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, так что 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, причем способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин. Способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания. В некоторых вариантах осуществления
изобретения, растворитель состоит по существу из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания или смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при котором 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, при этом способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия и этанола/гидроокиси калия. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, причем способ включает растворение 6-меркаптопурина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия и этанола/гидроокиси калия. В некоторых вариантах растворитель состоит по существу из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия или этанола/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут. Способ включает растворение 6-меркаптопурина в этаноле/гидроокиси калия или этаноле/воде/гидроокиси калия. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению
со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, причем способ включает растворение 6-меркаптопурина в этаноле/гидроокиси калия или этаноле/воде/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, причем фармацевтический носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, причем растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, где фармацевтический носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, причем фармацевтический носитель содержит порошок лактозы. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, причем растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся
при 50 об/мин, где фармацевтический носитель содержит порошок лактозы или микрокристаллическую целлюлозу.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут, причем фармацевтический носитель предварительно распылялся с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое больше, чем молярное количество гидроокиси калия или другого фармацевтически приемлемого основания в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического носителя. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, причем растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, при этом фармацевтический носитель предварительно распылялся с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое больше молярного количества гидроокиси калия в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического носителя.
В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НО до величины более 50 % в пределах 7 минут, где для распылительной грануляции используют гранулятор с псевдоожиженным слоем. В другом варианте изобретение относится к способу распылительной грануляции раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с получением состава 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами по растворимости, при этом время достижения 50 %-ного растворения состава 6-меркаптопурина уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30 % по сравнению со стандартным составом, где растворение таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, измеряется в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при
50 об/мин, причем для распылительной грануляции применяют гранулятор с псевдоожиженным слоем.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, при этом при дозировании композиции млекопитающему, биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, так что при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворяется в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей. В некоторых вариантах растворитель состоит по существу из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, при этом при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где 6-меркаптопурин растворяется в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания. В некоторых вариантах растворитель состоит по существу из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания или смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, при этом при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, способу, включающему распылительную
грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, причем 6-меркаптопурин растворяется в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия и этанола/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, при этом при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этой способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где раствор представляет собой 6-меркаптопурин, растворенный в этаноле/гидроокиси калия или этаноле/воде/гидроокиси калия.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, при этом при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, включающий порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
В другом варианте осуществления изобретения, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, так что при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, содержащий лактозу.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции 6-меркаптопурина с улучшенными свойствами биодоступности, так что при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 %, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, где фармацевтический носитель предварительно распыляли с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое выше молярного количества гидроокиси натрия или другого фармацевтически приемлемого основания в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического носителя.
В другом варианте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, с улучшенными свойствами биодоступности, так что при дозировании композиции млекопитающему биодоступность улучшается по меньшей мере приблизительно на 15 % по сравнению со стандартным составом, при этом способ включает распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Другим аспектом данного изобретения является способ назначения фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, где композиция проявляет увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к способу назначения фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, где композиция проявляет увеличенную растворимость в водной кислоте, так что 6-меркаптопурин растворяется в 0,1 н НС1 до величины более 50 % в пределах 7 минут или время достижения 50 % растворения 6-меркаптпурина уменьшается по меньшей мере на приблизительно 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, содержащей 50 мг 6-меркаптопурина, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, где биодоступность увеличивается по меньшей мере на 15 % при дозировании млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте, изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, для лечения лейкоза или других видов рака, где композиция показывает увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, для: лечения болезни Крона, артрита или
колита, где композиция проявляет увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, для лечения лейкоза или других видов рака, где биодоступность увеличивается по меньшей мере на приблизительно 15 % при дозировании млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат для лечения болезни Крона, артрита или колита, где биодоступность увеличивается по меньшей мере на приблизительно 15 % при дозировании млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат для лечения лейкоза или других видов рака, где введенная доза уменьшается по меньшей мере на приблизительно 15 % и при этом достигается та же самая биодоступность, что и у стандартного состава.
В другом варианте изобретение относится к способу дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется данный лекарственный препарат, для лечения болезни Крона, артрита или колита, где введенная доза уменьшается по меньшей мере на приблизительно 15 % и при этом достигается та же самая биодоступность, что и у стандартного состава.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 показано растворение композиции 6-меркаптопурина, описанной в данном изобретении (6-МП-1В), в сравнении с PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ (r)) в 0,1 н НС1 (см. пример 1).
На Фиг.2 показано растворение композиции 6-меркаптопурина, описанной в данном изобретении (6-МП-1В серия), в сравнении с PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ (r)) в 0,1 н НС1 (см. пример 2).
На Фиг.З изображен средний фармакокинетический профиль 6-меркаптопурина для фармацевтической композиции, описанной в данном изобретении (6-МП-1В серия), в сравнении со стандартным составом (PURINETHOL(r)) (ПУРИНЕТОЛ'ом(r)) (см. пример 4).
На Фиг.4 показано растворение таблеток 6-меркаптопурина, полученных как описано в примере 3: -А-= PURINETHOL(r); -и- = таблетки, полученные с микрокристаллической целлюлозой; -¦- = таблетки, полученные с лактозой; -х- = таблетки лактозы, 70 % этанола, 30 % воды, п=3 (среднее трех таблеток).
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Данное изобретение относится к композициям 6-меркаптопурина, которые дают увеличенную скорость растворения при проверке в ванне для определения растворения и показывают улучшенные характеристики биодоступности при дозировании млекопитающим.
Как применяется в данном изобретении, "стандартный состав" представляет собой состав, описанный в Physician's Desk Reference, 57th edition, 2003, pages 1615-1618 и продаваемый в США под торговым названием PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ(r)).
Как применяется в данном изобретении, термин "улучшенные свойства по растворимости" или "улучшенная растворимость" вещества или композиции, описанной в данном изобретении, означает увеличенную скорость растворения вещества или композиции, описанной в данном изобретении, или увеличенную степень растворения вещества или композиции, описанной в данном изобретении, по сравнению со стандартным составом.
Как применяется в данном изобретении, термин "улучшенная биодоступность" относится к увеличению концентрации лекарственного препарата в водной среде организма, обеспеченное композициями, описанными в данном изобретении, по сравнению с концентрацией лекарственного препарата в общей водной среде организма, обеспеченное стандартным составом в идентичных условиях. Биодоступность лекарственного препарата пропорциональна, и обычно измеряется общей площадью под кривой (AUC) концентрации лекарственного препарата, найденного в крови или плазме, в зависимости от времени, измеренного в фармакокинетическом исследовании у людей или животных. AUC можно выразить в виде AUCt, т.е. площадью под кривой к последней измеренной точке времени, или AUCi, т.е. площадью под кривой, экстраполированной на бесконечное время. Увеличение биодоступности измеряется процентным увеличением среднего AUC субъекта в исследовании при дозировании улучшенного состава по сравнению со средней AUC того же самого субъекта, полученной при дозировании стандартного
состава лекарственного препарата. Или же, отношение AUC проверяемого состава (AUCf) к AUC состава сравнения (AUCr) может вычисляться для одного субъекта и затем усредняться. Процент среднего отношения (AUCf/AUCr) выше 100 % представляет, таким образом, улучшение биодоступности.
Как применяется в данном изобретении, "незначительный стехиометрический избыток" относится к стехиометрическому избытку от приблизительно 0,1 % до приблизительно 30 %, предпочтительно от приблизительно 0,5 % до приблизительно 15 %, более предпочтительно от приблизительно 1 % до приблизительно 5 % - в единицах мольных процентов.
Как применяется в данном изобретении, "предварительно распыленный" относится к распылению фармацевтического порошкообразного носителя с кислотой перед тем, как распыленный с кислотой фармацевтический носитель контактирует с раствором 6-меркаптопурина.
Как применяется в данном изобретении, термин "порошок" для фармацевтического носителя относится к частицам фармацевтического носителя с размером частиц от 1 до 800 микрон, более предпочтительно от 2 до 500 микрон и наиболее предпочтительно от 2 до 100 микрон или от 50 до 400 микрон, в зависимости от вещества.
Один вариант осуществления изобретения относится к композициям, т.е. к составам с 6-МП, которые содержат 6-МП, приготовленный на гранулятах первоначальным растворением 6-МП в органическом растворителе. Примерами растворителей, которые могут применяться для растворения 6-МП до степени достаточной, чтобы можно было применять в виде раствора для фармацевтического порошка для дальнейшей обработки, являются диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид или их смеси. Лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, сорбит или сахароза являются примерами фармацевтически приемлемых порошков, которые могут применяться как порошки для данной грануляции. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте, раствор 6-МП в органическом растворителе гранулируется распылением на порошок с тем, чтобы образовать однородное покрытие. Предпочтительный способ выполнения этой распылительной грануляции осуществляется при применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительный вариант применяет лактозу в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и еще более предпочтительный вариант применяет
диметилформамид для образования раствора для грануляции. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения образуется гранулят лактозы, который содержит, на основе отношения вес/вес (вес/вес), от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 13 % 6-МП. Эти грануляты затем смешивают с другими таблеточными наполнителями и формируют в таблетки, содержащие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП, с примерным весом таблетки 500 мг с наиболее предпочтительной дозой в 50 мг. Или же, доза 6-МП может контролироваться путем изменения веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов.
Таблетки, которые включают данные составы с 6-МП, имели улучшенные свойства по растворимости. При проверке этих таблеток в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в USP установке II прибора для определения растворения с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, скорость растворения значительно увеличивается по сравнению со стандартным составом. Время 50 % растворения составляет менее 7 минут, более предпочтительно менее 5 минут и показывает более, чем 30 % уменьшение по времени для 50 % растворения, более предпочтительно более, чем 50 % уменьшение по времени для 50 % растворения при сравнении со стандартным составом.
Более предпочтительный вариант данного изобретения относится к композициям с 6-МП, которые содержат 6-МП, приготовленный на гранулятах первоначальным растворением 6-МП в этаноле, содержащем по меньшей мере приблизительно стехиометрическое количество основания, в воде, содержащей по меньшей мере приблизительно стехиометрическое количество основания или в смесях этанол/вода, содержащих по меньшей мере стехиометрическое количество основания. Основание можно выбрать из фармацевтически приемлемых оснований как, например, гидроокисей или карбонатных солей калия, натрия, магния, аммония или кальция, причем предпочтительнее гидроокись калия. Возможно, к раствору может прибавляться связующее вещество, как например поливинилпирролидон (polyvinylpyrrolidone, PVP). Данный щелочной раствор 6-МП гранулируется на фармацевтический носитель, выбранный из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита или сахарозы. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В предпочтительном варианте, щелочной раствор 6-
МП в растворителе гранулируют распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ выполнения данной распылительной грануляции осуществляется при применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. В более предпочтительном варианте применяется лактоза в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. В другом более предпочтительном варианте применяется микрокристаллическая целлюлоза в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. Щелочной гранулят нейтрализуется незначительным стехиометрическим избытком любой фармацевтически приемлемой кислоты. Примеры таких кислот включают уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту. В более предпочтительном варианте выбранная кислота является лимонной кислотой. В более предпочтительном варианте, фармацевтически приемлемую кислоту предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке: на фармацевтически приемлемый носитель перед тем, как его применяют в грануляции с щелочным органическим раствором 6-МП. В более предпочтительном варианте, фармацевтически приемлемым носителем является лактоза и фармацевтически приемлемой кислотой, которую предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке, является лимонная кислота. Более предпочтительным способом для применения кислоты является распылительная грануляция и в наиболее предпочтительном способе применяют гранулятор с псевдоожиженным слоем. В предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. В другом предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят микрокристаллической целлюлозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. Эти грануляты далее включают соли фармацевтически приемлемых кислот, более предпочтительны соли натрия или калия уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты и наиболее предпочтительна калиевая соль лимонной кислоты. Цитрат калия находится приблизительно в стехиометрическом количестве по сравнению с 6-МП. Данные грануляты затем перемешивают с другими таблеточными наполнителями и формируют
таблетки, включающие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 650 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов. В другом варианте готовая лекарственная форма содержит приблизительно от 3 % до 20 % 6-меркаптопурина и приблизительно от 2 % до 30 % цитрата калия и более предпочтительно приблизительно от 5 % до 15 % 6-МП и приблизительно от 2 % до 20 % цитрата калия и наиболее предпочтительно приблизительно 8 % 6-меркаптопурина и приблизительно 5 % цитрата калия.
Таблетки, которые содержат такие составы с 6-МП, имеют улучшенные свойства по растворимости. При проверке таких таблеток в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в USP установке II прибора для определения растворения с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, скорость растворения значительно увеличивается по сравнению со стандартным составом. Время достижения 50 %-ного растворения составляет менее 7 минут, более предпочтительно менее 5 минут и показывает более, чем на 30 % уменьшение по времени при 50 % растворении, более предпочтительно 50 % уменьшение по времени при 50 % растворении при сравнении со стандартным составом.
Изобретение предлагает способ получения композиций 6-меркаптопурина, которые дают улучшенные скорости растворения при проверке в ванне для определения растворимости. Стандартный состав таблеток 6-МП достигает полного растворения после приблизительно одного часа в кислых условиях растворения с применением установки USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин. 50 %-ное растворение достигается в течение 10-15 минут. Улучшенные скорости растворения определяются как время, необходимое для 50 % растворения, составляющее менее или равное 7 минутам, более предпочтительно менее или равное 5 минутам, или более чем 30 % уменьшение по времени для 50 % растворения, более предпочтительно 50 % уменьшение по времени при 50 % растворении по сравнению со стандартным составом.
Настоящее изобретение предлагает способ образования композиций с 6-МП, который включает гранулирование 6-МП на гранулятах путем первичного растворения 6-МП в органическом растворителе. Примерами- растворителей, которые могут применяться для растворения 6-МП до степени, достаточной для того, чтобы применять раствор для фармацевтического порошка для дальнейшей обработки, являются диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид или их смеси.
Лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, сорбит или сахароза являются примерами фармацевтически приемлемых порошков, которые могут применяться в качестве порошков для такой грануляции. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте раствор 6-МП в органическом растворителе гранулируется распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ выполнения данной распылительной грануляции осуществляется при применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительный вариант применяет лактозу в качестве фармацевтического порошка, на которую гранулируют 6-МП, и еще более предпочтительный вариант применяет диметилформамид для образования раствора для грануляции. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 13 % 6-МП. Эти грануляты далее перемешиваются с другими таблеточньми наполнителями и формируются в таблетки, содержащие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 500 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов.
Таблетки, которые содержат составы с 6-МП, полученные данным способом, имеют улучшенные свойства по растворимости. При проверке таких таблеток в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в USP установке II прибора для определения растворения с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, скорость растворения значительно увеличивается по сравнению со стандартным составом. Время 50 %-ного растворения составляет менее 7 минут, более предпочтительно менее 5 минут и показывает более чем 30 % уменьшение по времени при 50 % растворении, более предпочтительно 50 % уменьшение по времени при 50 % растворении при сравнении со стандартным составом.
Более предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу получения композиций с 6-МП, который включает гранулирование 6-МП в грануляты первоначальным растворением 6-МП в этаноле, содержащем по меньшей мере стехиометрическое количество основания, в воде, содержащей по меньшей мере
стехиометрическое количество основания или в смесях этанол/вода, содержащих по меньшей мере стехиометрическое количество основания. Основание можно выбрать из любого фармацевтически приемлемого основания, как например гидроокисей или карбонатных солей калия, натрия, магния, аммония или кальция, причем предпочтительнее гидроокись калия. Возможно, к раствору может прибавляться связующее вещество, как например поливинилпирролидон (polyvinylpyrrolidone, PVP). Данный щелочной раствор 6-МП гранулируется на фармацевтическом носителе, выбранном из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте, щелочной раствор 6-МП в растворителе гранулируют распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ осуществления данной распылительной грануляции состоит в применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. В более предпочтительном варианте применяют лактозу в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. В другом более предпочтительном варианте применяется микрокристаллическая целлюлоза в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, а в наиболее предпочтительном варианте применяют смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. Щелочной гранулят нейтрализуется стехиометрическим избытком любой фармацевтически приемлемой кислоты. Примеры таких кислот включают уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту. В более предпочтительном варианте выбранная кислота является лимонной кислотой. В более предпочтительном варианте, фармацевтически приемлемую кислоту предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке на фармацевтически приемлемый носитель перед тем, как его применяют в грануляции со щелочным органическим раствором 6-МП. В более предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым носителем является лактоза и фармацевтически приемлемой кислотой, которую предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке, является лимонная кислота. Более предпочтительным методом для применения кислоты является распылительная грануляция и наиболее предпочтительный метод применяет гранулятор с псевдоожиженным слоем. В
предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, предпочтительнее от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно И % 6-МП. В другом предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят микрокристаллической целлюлозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. Эти грануляты далее включают соли фармацевтически приемлемых кислот, более предпочтительны соли натрия или калия уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты и наиболее предпочтительна калиевая соль лимонной кислоты. Цитрат калия присутствует приблизительно в стехиометрическом количестве по отношению к 6-МП. Данные грануляты затем смешиваются с другими таблеточными наполнителями и формируются в таблетки, включающие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 650 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов. В другом варианте, готовая лекарственная форма содержит приблизительно от 3 % до 20 % 6-меркаптопурина и приблизительно от 2 % до 30 % цитрата калия и предпочтительно приблизительно от 5 % до 15 % 6-МП и приблизительно от 2 % до 20 % цитрата калия и наиболее предпочтительно приблизительно 8 % 6-меркаптопурина и приблизительно 5 % цитрата калия.
Таблетки, которые содержат компоцизии с 6-МП, полученные данным способом, имеют улучшенные свойства по растворимости. При проверке таких таблеток в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в USP установке II для определения растворения с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, скорость растворения значительно увеличивается по сравнению со стандартным составом. Время 50 %-ного растворения составляет менее 7 минут, более предпочтительно менее 5 минут и показывает более, чем 30 % уменьшение по времени при 50 % растворении, предпочтительно более, чем 50 % уменьшение по времени при 50 % растворении при сравнении со стандартным составом.
Изобретение относится к способу получения композиций 6-меркаптопурина, который обеспечивает увеличенную биодоступность по сравнению со стандартным составом. Увеличенная биодоступность может быть увеличением средней AUCt или AUCi на 5 % или более, предпочтительно увеличение на 15 % или более и наиболее предпочтительно повышение на 20 % или более. Или же, среднее отношение отдельных
величин AUCt для проверяемых составов и контрольных составов составляет приблизительно 1,05 или более, предпочтительно 1,15 или более и наиболее предпочтительно 1,20 или более. Один вариант изобретения относится к способу получения составов 6-МП, который включает гранулирование 6-МП в грануляты путем первоначального растворения 6-МП в органическом растворителе. Примерами растворителей, которые могут применяться для растворения 6-МП до степени, достаточной для того, чтобы применять раствор для фармацевтического порошка для дальнейшей обработки, являются диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид или их смеси. Лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, сорбит или сахароза являются примерами фармацевтически приемлемых порошков, которые могут применяться в качестве порошков для такой грануляции. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте раствор 6-МП в органическом растворителе гранулируется распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ осуществления данной распылительной грануляции заключается в применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительный вариант применяет лактозу в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и еще более предпочтительный вариант применяет диметилформамид для образования раствора для грануляции. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 13 % 6-МП. Эти грануляты далее смешиваются с другими таблеточными наполнителями и формируются в таблетки, содержащие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 500 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов.
Более предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу получения композиций с 6-МП, который включает гранулирование 6-МП в грануляты первоначальным растворением 6-МП в этаноле,- содержащем по меньшей мере стехиометрическое количество основания, в воде, содержащей по меньшей мере стехиометрическое количество основания или в смесях этанол/вода, содержащих по меньшей мере стехиометрическое количество основания. Основание можно выбрать из
фармацевтически приемлемого основания, как например гидроокисей или карбонатных солей калия, натрия, магния, аммония или кальция, причем предпочтительнее гидроокись калия. Возможно, к раствору может прибавляться связующее вещество, как например поливинилпирролидон (polyvinylpyrrolidone, PVP). Данный щелочной раствор 6-МП гранулируется на фармацевтическом носителе, выбранном из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита или сахарозы. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте щелочной раствор 6-МП в растворителе гранулируется распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ осуществления данной распылительной грануляции заключается в применении грану лятора с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительный вариант применяет лактозу в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. В другом более предпочтительном варианте применяется микрокристаллическая целлюлоза в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. Щелочной граяулят нейтрализуется незначительным стехиометрическим избытком любой фармацевтически приемлемой кислоты. Примерами таких кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота и винная кислота. В более предпочтительном варианте выбранная кислота является лимонной кислотой. В более предпочтительном варианте фармацевтически приемлемую кислоту предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке на фармацевтически приемлемый носитель перед тем, как его применяют в грануляции со щелочным органическим раствором 6-МП. В более предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым носителем является лактоза и фармацевтически приемлемой кислотой, которую предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке, является лимонная кислота. Более предпочтительным методом для применения кислоты является распылительная грануляция и наиболее предпочтительный метод применяет гранулятор с псевдоожиженным слоем. В предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. В другом
предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят микрокристаллической целлюлозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. Эти грануляты далее включают соли фармацевтически приемлемых кислот, предпочтительно соли натрия или калия уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты и наиболее предпочтительно калиевую соль лимонной кислоты. Цитрат калия находится приблизительно в стехиометрическом количестве по отношению к 6-МП. Данные грануляты затем перемешиваются с другими таблеточными наполнителями и формируются в таблетки, включающие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 650 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов. В другом варианте, готовая лекарственная форма содержит приблизительно от 3 % до 20 % 6-меркаптопурина и приблизительно от 2 % до 30 % цитрата калия, предпочтительно' приблизительно от 5 % до 15 % 6-МП и приблизительно от 2 % до 20 % цитрата калия и наиболее предпочтительно приблизительно 8 % 6-МП и приблизительно 5 % цитрата калия.
Таблетки, которые содержат составы 6-МП, полученные данным способом, имеют улучшенные свойства по растворимости и улучшенную биодоступность более, чем на 5 %, предпочтительно более, чем на 15 % и наиболее предпочтительно более, чем на 20 % при проверке на гончих собаках.
Данное изобретение предлагает способ лечения больных, нуждающихся в лечении 6-меркаптопурином, путем дозирования ему составов 6-меркаптопурина, которые имеют увеличенную биодоступность по сравнению со стандартным составом. Примерами больных, нуждающихся в лечении 6-меркаптопурином, являются больные, страдающие от любой болезни, в которой полезен цитотоксический препарат, как например, лейкоз, особенно острый лимфолейкоз, или другие виды рака, а также больные, страдающие от любой болезни, для которой полезны иммунодепрессанты, как например болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или артрит.
Увеличенная биодоступность может представлять увеличение средней AUCt или AUCi на приблизительно 5 % или более, предпочтительно увеличение на приблизительно 15 % или более, и наиболее предпочтительно увеличение приблизительно на 20 % или более. Или же, среднее отношение отдельных величин AUCt для проверяемых составов и составов сравнения составляет приблизительно 1,05
или более, предпочтительно 1,15 или более и наиболее предпочтительно приблизительно 1,20 или более. В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ дозирования млекопитающему составов 6-МП, которые содержат грануляты, которые получались первоначальным растворением 6-МП в органическом растворителе. Примерами растворителей, которые могут применяться для растворения 6-МП до степени достаточной для применения раствора для фармацевтического порошка для дальнейшей обработки, являются диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид или их смеси. Лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, сорбит или сахароза являются примерами фармацевтически приемлемых порошков, которые могут применяться в качестве порошков для такой грануляции. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте раствор 6-МП в органическом растворителе гранулируется распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ выполнения данной распылительной грануляции осуществляется при применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. Более предпочтительный вариант применяет лактозу в качестве фармацевтического порошка, на которую гранулируют 6-МП, и еще более предпочтительный вариант применяет диметилформамид для образования раствора для грануляции. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 13 % 6-МП. Эти грануляты далее смешиваются с другими таблеточными наполнителями и формируются в таблетки, содержащие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 500 мг, причем доза в 50 мг 6-МП является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов.
Другие таблеточные наполнители, которые могут применяться для составов таблеток, содержащих фармацевтические композиции, включают связующие вещества, разбавители, дезинтегранты, смазывающие (скользящие) вещества, красители и средства, маскирующие вкус. Пригодные связующие вещества .включают микрокристаллическую целлюлозу, модифицированные целлюлозы и повидон. Пригодные разбавители включают безводный кальций гидрогенфосфат (СаНРСч),
лактозу и маннит. Пригодные дезинтегранты включают натрий крахмал гликоллат (типа А), натрий крахмал гликоллат (типа В) и кросповидон. Пригодные смазывающие (скользящие) вещества включают натрий стеарилфумарат, диметикон, макрогол 6000, гидрированное касторовое масло и стеариновую кислоту.
Более предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу дозирования млекопитающему составов 6-МП, которые содержат грануляты, которые готовились первоначальным растворением 6-МП в этаноле, содержащем по меньшей мере приблизительно стехиометрическое количество основания, в воде, содержащей по меньшей мере приблизительно стехиометрическое количество основания или в смесях этанол/вода, содержащих по меньшей мере стехиометрическое количество основания. Основание можно выбрать из фармацевтически приемлемого основания, как например гидроокисей или карбонатных солей калия, натрия, магния, аммония или кальция, причем предпочтительнее гидроокись калия. Возможно, к раствору может прибавляться связующее вещество, как например поливинилпирролидон (polyvinylpyrrolidone, PVP). Данный щелочной раствор 6-МП гранулируется на фармацевтическом носителе, выбранном из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита или сахарозы. В данной области известны и также могут применяться другие фармацевтические порошкообразные наполнители. В более предпочтительном варианте щелочной раствор 6-МП в растворителе гранулируют распылением на порошок с тем, чтобы получить однородное покрытие. Предпочтительный способ выполнения данной распылительной грануляции осуществляется при применении гранулятора с псевдоожиженным слоем. В более предпочтительном варианте применяют лактозу в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. В другом более предпочтительном варианте применяется микрокристаллическая целлюлоза в качестве фармацевтического порошка, на который гранулируют 6-МП, и наиболее предпочтительный вариант применяет смесь растворителей этанол/вода и гидроокись калия в качестве основания. Щелочной гранулят нейтрализуется незначительным стехиометрическим избытком любой фармацевтически приемлемой кислоты. Примеры таких кислот включают уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту. В более предпочтительном варианте выбранной кислотой является лимонная кислота. В более предпочтительном варианте, фармацевтически приемлемую кислоту предварительно наносят в
незначительном стехиометрическом избытке на фармацевтически приемлемый носитель перед тем, как его применяют в грануляции со щелочным органическим раствором. В более предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым носителем является лактоза и фармацевтически приемлемой кислотой, которую предварительно наносят в незначительном стехиометрическом избытке, является лимонная кислота. Более предпочтительным методом для применения кислоты является распылительная грануляция и наиболее предпочтительный метод применяет гранулятор с псевдоожиженным слоем. В предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят лактозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. В другом предпочтительном варианте изобретения образуется гранулят микрокристаллической целлюлозы, который содержит от 1 до 35 % 6-МП, более предпочтительно от 5 до 20 % 6-МП и наиболее предпочтительно приблизительно 11 % 6-МП. Эти грануляты далее включают соли фармацевтически приемлемых кислот, более предпочтительны соли натрия или калия уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты и наиболее предпочтительна калиевая соль лимонной кислоты. Цитрат калия находится приблизительно в стехиометрическом количестве по отношению к 6-МП. Данные грануляты затем смешиваются с другими таблеточными наполнителями и формируются в таблетки, содержащие от 0,5 мг до 150 мг 6-МП для приблизительного веса таблетки в 650 мг, причем доза в 50 мг является наиболее предпочтительной. Или же, доза 6-МП может контролироваться изменением веса таблетки с применением любого из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных гранулятов. В другом варианте, готовая лекарственная форма содержит приблизительно от 3 % до 20 % 6-меркаптопурина и приблизительно от 2 % до 30 % цитрата калия и более предпочтительно приблизительно от 5 % до 15 % 6-МП и приблизительно от 2 % до 20 % цитрата калия и наиболее предпочтительно приблизительно 8 % 6-меркаптопурина и приблизительно 5 % цитрата калия.
В одном варианте осуществления изобретения, больных, нуждающихся в лечении, лечат дозой аналогичной дозе, полученной со стандартным составом, тем самым достигая повышенную эффективность. В другом варианте осуществления изобретения, доза лечения понижается с тем, чтобы она имела бы ту же самую биодоступность, что и стандартное лечение, но достигаемое с более низкой дозой лекарственного препарата. Результат лечения имеет такую же эффективность, что и стандартный состав с менее
продолжительным действием для сильнодействующих препаратов и улучшенным профилем побочного действия.
Способы получения 6-меркаптопурина известны в данной области. Например, 6-меркаптопурин можно получить согласно способам, описанным в G.H.Hitchings, G.B.Elion, U.S. Patent No. 2,697,702 или G.B.Elion, et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 411 (1952).
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Меркаптопурин, гранулированный распылением из диметилформамидного раствора
6-Меркаптопурин (6-МП, Orion-Fermion, 13,2 г) растворяли в диметилформамиде (dimethylformamide, DMF, Merck, 1,25 л) при перемешивании в течение периода времени в 30 минут. В сушку/гранулятор с псевдоожиженным слоем (FBD) загружали лактозу (DMV, 85 г) и приводили во взвешенное состояние воздушным потоком. Температура приточного воздуха составляла 70 °С. DMF раствор 6-МП распыляли во взвешенный псевдоожиженный слой при скорости, которая поддерживала слой при температуре 36 °С. Общее время распыления составляло 6 часов. Гранулированную лактозу впоследствии сушили в FBD при 70 °С в течение одного часа и просеивали через 1,0 мм сито. Сухой гранулят (100 г, который содержал 13,2 г 6-МП) перемешивали с картофельным крахмалом (AVEBE, 25,9 г), микрокристаллической целлюлозой (Avicel 101, FMC, 13,2 г) и натрий кроскармелозой (Ac-Di-Sol, FMC, 3,7 г) в течение 8 минут. Прибавляли стеарат магния (Brenntag, 0,5 г) и порошок перемешивали в течение дополнительной минуты. Порошок прессовали в таблетки, применяя вращающийся таблеточный пресс Korsch 106 с 12 мм плоскими круглыми пуансонами с фаской с надписью ф(3571. Конечный вес таблетки составлял 542 мг и содержание 6-МП составляло 50 мг (6-МП-ГВ серия 131-016-1).
Анализ по растворению проводили в ванне для определению растворения USP типа II (VanKel), применяя 900 мл 0,1 н НС1, выдерживали при 37 °С и перемешивали со скоростью 50 об/мин. Образцы отбирали через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут. В идентичных условиях проверяли PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ(r)) (серия GSK03C04A). Содержание 6-МП в образцах измеряли с помощью UV спектроскопии
при 325 им против стандартной кривой. Результаты измерений приводятся в таблице 1 и графически показаны на Фиг. 1.
Таблица 1. Растворение 6-меркаптопурина из 6-МП-ГВ 131-016-1 в сравнении с
PURINETHOL(r) в 0,1 н НС1
6-МП-ГВ 131-016-1
PURINETHOL(r) GSK03C04A
Время (мин)
Общий %
Время (мин)
Общий %
Результаты по растворению показывают, что таблетки из 6-МП, гранулированного распылением из DMF, дают более быстрое растворение в 0,1 н НС1, чем таблетки стандартного состава. Время для 50 %-ного растворения было лучше в 2 раза, 80 % растворение происходило за 5 минут и 91 % за 10 минут. Предполагается, что увеличенная скорость растворения продукта приводит к увеличенной биодоступности in vivo.
Пример 2
Меркаптопурин, гранулированный распылением из раствора этанол/вода/ КОН
Лимонную кислоту (Merck, 4,6 г) растворяли в 69 мл этанола/воды (70:30). Данный раствор распыляли на слой лактозы (DMV, 80 г), приведенный во взвешенное состояние в FBD грануляторе с применением следующих условий: температура приточного воздуха 55 °С, температура слоя 28 °С. 6-Меркаптопурин (Orion-Fermion, 11,4 г) растворяли в 430 мл этанола/воды (80:20), содержащих предварительно растворенную гидроокись калия (Merck, 4,0 г). Раствор 6-МП далее распыляли на слой лактозы/лимонной кислоты в FBD при использовании следующих условий: температура приточного воздуха 55 °С, температура слоя 28 °С. Слой сушили in situ при 55 °С в течение 30 мин. Высушенный гранулят пропускали через 1,6 мм сито. Высушенный и просеянный гранулят (100 г) смешивали с картофельным крахмалом
(AVEBE, 26 г), микрокристаллической целлюлозой (Avicel 101, FMC, 11,4 г), кросповидоном (ISP Global Tech, 7,5 г) и коллоидной двуокисью кремния (Degussa, 0,5 г) в течение 8 минут. Прибавляли стеарат магния (Brenntag, 2,2 г) и порошок перемешивали в течение дополнительных 2 минут. Порошок прессовали в таблетки, применяя вращающийся таблеточный пресс Korsch 106 с 12 мм плоскими круглыми пуансонами с фаской с надписью срр571. Конечный вес таблетки составлял 647 мг и содержание 6-МП составляло 50 мг (6-МП-ГВ серия 131-018-6).
Анализ по растворению проводили в ванне для определения растворения USP типа II (VanKel), применяя 900 мл 0,1 н НС1, выдерживали при 37 °С и перемешивали со скоростью 50 об/мин. Образцы отбирали через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 минут. В идентичных условиях проверяли PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ(r)) (серия GSK03CD4A). Содержание 6-МП в образцах измеряли с помощью UV спектроскопии при 325 нм против стандартной кривой. Результаты измерений приводятся в таблице 2 и графически показаны на Фиг.2.
Таблица 2. Растворение 6-меркаптопурина из 6-МП-ГВ 131-018-6 в сравнении с
PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ'ом(r)) в 0,1 н НС1
6-МП-ГВ 131-018-6
PURINETHOL(r) GSK03C04A
Время (мин)
Общий %
Время (мин)
Общий %
Результаты по растворению показывают, что таблетки из 6-МП, гранулированного распылением из щелочного водно-этанольного раствора, дают более быстрое растворение в 0,1 н НС1, чем таблетки стандартного состава. Время 50 %-ного растворения было лучше в 2 раза, 67 % растворение происходило за 5 минут и более 90 % за 10 минут. Предполагается, что увеличенная скорость растворения продукта приводит к увеличенной биодоступности in vivo.
Пример 3
Таблетки 6-МП, нанесенные на микрокристаллическую целлюлозу или лактозу
Этот пример представляет данные по таблеткам, в которых 6-МП наносится на микрокристаллическую целлюлозу или лактозу. Таблица 3 демонстрирует рецептуру серии для таблеток с 40 мг 6-МП в таблетке (серия состоит из ~ 1000 таблеток), вес таблетки 523 мг, применяя 50 % (объемных) этанола (44,4 % (весовых)) в обоих стадиях распыления.
Таблица 3
Сырье
Лактоза моногидрат
280
Микрокристаллическая целлюлоза
280
Лимонная кислота безводная
19,5
19,5
Денатурированный спирт или USP
96*
96*
Очищенная вода
120
120
Меркаптопурин
40,0
40,0
Гидроокись калия
16,2
16,2
PVP КЗО
10,4
Денатурированный спирт или USP
600*
600*
Очищенная вода
750
750
Коллоидная двуокись кремния
1,6
1,6
Картофельный крахмал
24,4
24,4
Кросповидон
26,4
26,4
Микрокристаллическая целлюлоза
91,6
91,6
PVP КЗО
15,6
5,2
Стеарат магния
8,0
8,0
* Плотность 0,8 г/мл Способ производства
Раствор А.
Смешать спирт (денатурированный или USP) (4) с очищенной водой (5), прибавить и растворить лимонную кислоту (3).
Стадия покрытия I (Aeromatic Strea 1)
Распылить раствор А на лактозу моногидрат (1) или микрокристаллическую целлюлозу (МСС) (2).
Параметры процесса: Распыляемый воздух: 1 бар
Сопло: 1,0 мм
Входная температура: 55 °С
Выходная температура: приблиз. 24 °С
Скорость распыления: приблиз. 9-10 г/мин
Скорость воздушного потока: приблиз. 54 м3/ч
Раствор Б.
Смешать спирт (денатурированный или USP) (9) с очищенной водой (10), прибавить и растворить гидроокись калия (7). Прибавить и растворить 6-меркаптопурин (6). Возможно в данном растворе можно растворить PVP КЗО (8) (или с лактозой или с МСС, здесь показано с МСС).
Стадия покрытия II (Aeromatic Strea 1)
Распылить раствор Б на лактозу моногидрат с лимонной кислотой или МСС с лимонной кислотой стадии покрытия I.
Параметры процесса: Распыляемый воздух: 1 бар
Сопло: 1,0 мм
Входная температура: 55 °С
Выходная температура: приблиз. 24 °С
Скорость распыления: приблиз. 10-11 г/мин
Скорость воздушного потока: приблиз. 54 - 80 м /ч
Сушка
Сушить смесь лактозы/лимонной кислоты/гидроокиси калия/6-меркаптопурина или смесь МСС/лимонной кислоты/гидроокиси калия/РУР/б-меркаптопурина.
Параметры процесса: Входная температура: 55 °С
Выходная температура: приблиз. 34 °С
Скорость воздушного потока: приблиз. 54 - 80 м3/ч
Просеивание I
Пропустить смесь лактозы/лимонной кислоты/гидроокиси калия/6-меркаптопурина или смесь МСС/лимонной кислоты/гидроокиси калия/РУР/б-меркаптопурина через 1,0 мм сито.
Пропустить коллоидную двуокись кремния (11) через 1,0 мм сито. Смешивание I
Смешать смесь лактозы/лимонной кислоты/гидроокиси калия/6-меркаптопурина или смесь МСС/лимонной кислоты/гидроокиси калия/РУР/б-меркаптопурина с коллоидной двуокисью кремния в течение 2 минут в кубическом барабане.
Просеивание II
Пропустить картофельный крахмал (12), кросповидон (13), микрокристаллическую целлюлозу (14) и PVP КЗО (15) через 1,0 мм сито. Смешивание II
Смешать смесь лактозы/лимонной кислоты/гидроокиси калия/6-меркаптопурина/коллоидной двуокиси кремния или смесь МСС/лимонной кислоты/гидроокиси калия/РУР/6-меркаптопурина/коллоидной двуокиси кремния с картофельным крахмалом, кросповидоном, микрокристаллической целлюлозой и PVP КЗО в течение 8 минут в кубическом барабане.
Просеивание III
Пропустить стеарат магния (16) через 1,0 мм сито. Смешивание III
Смешать смесь из стадии смешивания II со стеаратам магния в течение 2 минут в в кубическом барабане. Таблетирование
Спрессовать конечную смесь в таблетки с весом таблетки в 523 мг (12 мм, сферическая выпуклая R=9,5). Сопротивление раздавливанию 5-7 Кр, макс, хрупкость 1,0 %, время распада <5 мин.
Результаты по растворению таблеток 6-МП, полученных как описано в данном примере, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С при 50 об/мин приводятся на Фиг.4.
Пример 4
Исследование по сравнению биодоступности нового перорального состава 6-меркаптопурина (6-МП-Ю) против PURINETHOL(r) ШУРИНЕТОЛА(r)) у гончих собак
Цель исследования - Определить фармакокинетический профиль (AUCt и AUQ, Стах, Ттах и время полужизни 6-меркаптопурина в плазме после перорального проглатывания каждого состава, чтобы показать улучшенную биодоступность для 6-МП-1В.
План исследования - Единый центр, одинаковая доза, нерандоминизированная, этикетка с названием (недоступная для аналитика), два лечения, два периода перекрестного исследования по сравнению биодоступности.
Субъекты - Шесть самок гончих собак, 2-3-летнего возраста, с весом тела 9-11 кг.
Исследование введений
1) PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ(r)) (GSK): половина 50 мг таблетки (т.е. 25 мг) 6-меркаптопурина, серия #А067350.
2) 6-МП-ГВ серия 131-018-6: половина 50 мг таблетки (т.е. 25 мг) 6-меркаптопурина.
Собаки получали половины таблеток натощак (12-часовое голодание). Таблетки помещали в дальнюю часть глотки собаки. В рот шприцом пускали струю из 10 мл воды, чтобы облегчить проглатывание. Рот проверяли, чтобы убедиться, что таблетка проглочена.
Отбор крови и обработка
Образцы крови отбирались из постоянного катетера, вставленного в шейную вену, при нулевом времени, и при 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 и 6,0 часов после дозирования. При каждом отборе пробы отбирали 7 мл крови. Непосредственно после отбора кровь охлаждали. В пределах 2 минут отбора, кровь переносили в пробирки, содержащие ЭДТА. Кровь обрабатывали с получением плазмы в течение одного часа. Плазму стабилизировали дитиотрейтолом и замораживали при -80 °С.
Анализы
Анализ 6-МП в плазме проводили на приборе Anapharm Laboratories с помощью отвалидированного метода LC/MS/MS. Продолжительность исследования
Два периода исследования с вымыванием в течение двух недель между периодами исследования. Результаты
Результаты анализа 6-МП в плазме для всех собак приводятся в таблице 4а для таблеток сравнения PURINETHOL(r) (ПУРИНЕТОЛ(r)) и в таблице 46 для проверяемого состава 6-МП-1В.
Результаты вычисленных фармакокинетических параметров из данных по концентрации собраны в таблице 5, в то время как результаты анализа на основе
расчета отношений на одну собаку приводятся в таблице 6. Средние фармакокинетические профили для всех шести собак для каждого лечения приводятся на Фиг.З.
Из таблицы 5 видно, что средние AUCt и AUQ обе на 20 % выше для проверяемого состава (т.е. композиция, описанная в данном изобретении) по сравнению со стандартным составом. Стах почти на 70 % выше. В анализе на основе расчета отношения, приведенном в таблице 6, где каждая собака имеет свой собственный контроль, имеется среднее отношение 1,26 или 26 % повышение биодоступности проверяемого продукта по сравнению с продуктом сравнения.
Фиг.З показывает, что преимущество более быстрого растворения состава, что касается биодоступности, заключается в том, что в ранних точках времени более высокие концентрации препарата имеют место вскоре после проглатывания лекарственного препарата. Ттах для усредненных данных короче для проверяемого состава по сравнению с составом сравнения, несмотря на тот факт, что среднее Ттах (усредненное по отдельным собакам) является одним и тем же для двух составов.
Заключения
Было показано, что состав, предлагаемый данным изобретением, дает более, чем 20 %-ное увеличение биодоступности 6-меркаптопурина in vivo при сравнении с эквивалентной дозой стандартного состава. Полагают, что улучшенная биодоступность улучшает терапевтические результаты.
Таблица 4а. Концентрации стандартного состава 6-меркаптопурина (PURINETHOL(r)) (ПУРИНЕТОЛ(r)) (нг/мл)
Субъект
Период
Время отбора (ч)
0,000
0,250
0,500
1,00
1,50
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
<2,00
35,15
38,98
149,72
131,27
80,36
26,90
11,01
7,87
5,37
<2,00
<2,00
53,24
41,64
31,96
39,83
19,10
8,85
4,76
2,73
<2,00
21,69
112,90
54,94
26,45
15,24
9,75
12,12
8,24
<2,00
<2,00
20,97
<2,00
123,11
75,23
62,88
41,19
13,16
8,96
4,87
<2,00
61,09
143,83
106,22
42,88
22,53
8,98
5,84
3,23
2,19
<2,00
<2,00
<2,00
59,72
. 91,79
39,99
10,20
4,53
2,46
2,03
Таблица 46. Концентрации 6-меркаптопурина (6-МП-Ш 131-018-6) (нг/мл)
Субъект
Период
Время отбора (ч)
0,000
0,250
0,500
1,00
1,50
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
<2,00
25,07
109,97
181,60
77,10
37,32
15,22
8,52
5,29
3,83
<2,00
129,92
159,49
79,27
77,05
37,12
11,66
6,64
3,62
<2,00
<2,00
30,68
173,75
99,24
35,45
21,17
8,88
4,35
2,71
8,29
<2,00
<2,00
380,69
172,31
59,78
27,99
20,85
12,50
8,26
5,91
<2,00
<2,00
4,61
104,99
44,09
53,45
19,34
10,30
6,69
4,05
<2,00
70,75
139,59
69,21
24,87
21,03
5,47
3,15
2,14
<2,00
Таблеца 5. Фармакокинетические результаты исследования 6-меркаптопурина на
собаках:
Собака-период-лечение
AUCt (ч*нг/г)
AUCi (ч*нг/г)
tl/2 (ч)
Ттах (ч)
Стах (нг/г)
02 -2 - пров.
235,8
241,7
1,1
1,0
181,6
03 -2 - пров.
220,2
220,2
0,9
0,5
159,5
04 -2 - пров.
176,1
188,2
1,0
0,5
173,8
05 -2 - пров.
324,4
338,5
1,7
1,0
380,7
06 -2 - пров.
154,7
160,6
1,0
1,0
105,0
11-2- пров.
143,6
143,6
0,9
0,5
139,6
02 -1 - срав.
272,6
279,5
0,9
1,0
149,7
03 -1 - срав.
120,7
124,5
1,0
0,5
53,2
04 -1 - срав.
130,0
130,0
1,7
0,5
112,9
05 -1 - срав.
217,3
224,3
1,0
1,0
123,1
06 -1 - срав.
179,8
183,3
1,1
0,5
143,8
11-1- срав.
124,0
126,2
0,8
1,5
91,8
AVG (пров.)
209,1
215,5
0,8
190,0
AVG (срав.)
174,1
178,0
0,8
112,4
Таблица 6. Анализ на основе расчета отношения
Собака
Стахпров/
AUCt-пров./
Стахсрав.
AUCt-срав.
1,21
0,86
3,00
1,82
1,54
1,35
3,09
1,49
0,73
0,86
1,52
1,16
AVG
1,848
1,259
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая 6-меркаптопурин и калиевую, натриевую, магниевую, аммониевую или кальциевую соль фармацевтически приемлемой кислоты и проявляющая увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая цитрат калия.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на фармацевтический порошкообразный носитель с образованием однородного покрытия 6-меркаптопурина на фармацевтическом порошкообразном носителе.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой распылительную грануляцию проводят в псевдоожиженном слое.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой раствор 6-меркаптопурина содержит:
(а) растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей, или
(б) растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой растворитель включает этанол/воду/гидроокись калия, этанол/воду/гидроокись натрия или этанол/гидроокись калия.
8. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтический порошкообразный носитель содержит порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой фармацевтический порошкообразный носитель включает лактозу или микрокристаллическую целлюлозу.
10. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое больше молярного количества гидроокиси калия в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического порошкообразного носителя.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты.
12. Фармацевтическая композиция по п.П, в которой кислота является лимонной кислотой.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая 6-меркаптопурин, в которой:
(а) растворение 6-меркаптопурина составляет более 50 % в пределах 7 минут при измерении растворения таблетки, включающей фармацевтическую композицию, содержащую 50 мг 6-меркаптопурина, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин,
(б) время достижения 50 % растворения 6-меркаптопурина уменьшено по меньшей мере на 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, включающей фармацевтическую композицию, содержащую 6-меркаптопурин, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин, или
(в) биодоступность 6-меркаптопурина улучшена по меньшей мере на 15 % при дозировании млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой растворение 6-меркаптопурина в композиции составляет более 50 % в пределах 5 минут при измерении растворения таблетки, включающей фармацевтическую композицию, содержащую 50 мг 6-меркаптопурина, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой 6-меркаптопурин образует однородное покрытие на фармацевтическом порошкообразном носителе.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, в которой 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на фармацевтический порошкообразный носитель с образованием однородного покрытия из 6-меркаптопурина на фармацевтическом порошкообразном носителе.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой распылительная грануляция выполнена в псевдоожиженном слое.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой раствор 6-меркаптопурина содержит:
(а) растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей, или
(б) растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, в которой растворитель содержит этанол/воду/гидроокись калия, этанол/воду/гидроокись натрия или этанол/гидроокись калия.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой фармацевтический порошкообразный носитель содержит порошок, выбранный из группы, состоящей из
лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой фармацевтический порошкообразный носитель включает лактозу или микрокристаллическую целлюлозу.
22. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой 6-меракптопурин гранулирован распылением из раствора, содержащего гидроокись калия, на фармацевтический порошкообразный носитель, при этом фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое по меньшей мере незначительно выше молярного количества гидроокиси калия в растворе 6-меркаптопурина, гранулированного распылением на фармацевтический порошкообразный носитель.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой кислота является лимонной кислотой.
25. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение в средней AUCt или AUCi на 5 %.
26. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение в средней AUCt или AUCi на 15 %.
27. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение в средней AUCt или AUCi на 20 %.
28. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение среднего отношения отдельных AUCt величин для фармацевтической композиции по сравнению со стандартным составом в 1,05 раза.
29. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение среднего отношения отдельных AUCt величин для фармацевтической композиции по сравнению со стандартным составом в 1,15 раза.
30. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой улучшенная биодоступность представляет собой увеличение среднего отношения отдельных AUCt величин для фармацевтической композиции по сравнению со стандартным составом в 1,20 раза.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая от 3 % до 20 % 6-меркаптопурина и от 2 % до 30 % цитрата калия, проявляющая увеличенную растворимость в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, содержащая 8 % 6-меркаптопурина и 5 % цитрата калия.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, в которой:
(а) 6-меркаптопурин гранулирован распылением из раствора на фармацевтический порошкообразный носитель, и
(б) фармацевтический порошкообразный носитель предварительно распылен с раствором лимонной кислоты, при этом 6-меркаптопурин образует однородное покрытие на фармацевтическом порошкообразном носителе.
34. Композиция вещества, содержащая от 1 до 35 % 6-меркаптопурина (вес/вес.) в однородном покрытии на поверхности гранулята лактозы или в однородном покрытии на поверхности гранулята микрокристаллической целлюлозы.
35. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, включающий нанесение раствора 6-меркаптопурина на фармацевтический носитель, причем 6-меркаптопурин образует однородное покрытие на фармацевтическом носителе с образованием тем самым фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, которая проявляет улучшенные свойства по растворимости 6-меркатопурина в водной кислоте по сравнению со стандартным составом.
36. Способ по п.35, включающий распылительную грануляцию раствора 6-меркаптопурина на фармацевтическом носителе:.
37. Способ по п.36, в котором 6-меркаптопурин гранулируют распылением из раствора, содержащего гидроокись калия, на фармацевтический порошкообразный носитель, при этом фармацевтический носитель предварительно распыляют с раствором фармацевтически приемлемой кислоты в молярном количестве, которое по меньшей мере незначительно выше, чем молярное количество гидроокиси калия в растворе 6-меркаптопурина, примененного для фармацевтического носителя.
38. Способ по п.36, в котором при распылительной грануляции применяют гранулятор с псевдоожиженным слоем.
39. Способ по п.35, в котором 6-меркаптопурин в композиции растворяется в 0,1 н НС1 до степени, которая выше 50 %, в пределах 7 минут.
40. Способ по п.35, в котором время достижения 50 % растворения 6-меркаптопурина в композиции уменьшено по меньшей мере на 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, содержащей фармацевтическую композицию, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
41. Способ по п.36, в котором раствор 6-меркаптопурина содержит:
(а) растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей, или
(б) растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания, этанола и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания и смесей этанол/вода и по меньшей мере стехиометрического количества фармацевтически приемлемого основания.
42. Способ по п.41, в котором растворитель выбран из группы, состоящей из этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия или этанола/гидроокиси калия.
43. Способ по п.41, в котором растворитель по существу состоит из диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида и их смесей, этанола/воды/гидроокиси калия, этанола/воды/гидроокиси натрия или этанола/гидроокиси калия.
44. Способ по п.35, в котором фармацевтический носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
45. Способ по п.44, в котором фармацевтический носитель включает порошок лактозы или микрокристаллическую целлюлозу.
46. Способ по п.35, в котором биодоступность 6 -меркаптопурина улучшена по меньшей мере на 15 % по сравнению со стандартным составом при дозировании композиции млекопитающему.
47. Способ дозирования фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, которым требуется лечение 6-меркаптопурином, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больным, в котором:
(а) фармацевтическая композиция проявляет увеличенную растворимость 6-меркаптопурина в водной кислоте по сравнению со стандартным составом, или
(б) биодоступность 6-меркаптопурина в фармацевтической композиции улучшена по меньшей мере на 15 % при назначении фармацевтической композиции млекопитающему по сравнению со стандартным составом.
48. Способ по п.47, в котором 6-меркаптопурин в композиции способен растворяться в 0,1 н НС1 до степени, которая выше 50 % в пределах 7 минут.
49. Способ по п.47, в котором время достижения 50 % растворения 6-меркаптопурина в композиции уменьшено по меньшей мере на. 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, содержащей эту фармацевтическую композицию, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
50. Способ по п.47, в котором по меньшей мере одним из больных является млекопитающее.
51. Способ лечения лейкоза или других видов рака, болезни Крона, артрита или колита, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 6-меркаптопурин, больному лейкозом или другим видом рака, болезнью Крона, артритом или колитом или с подозрением на эти заболевания, в котором:
(а) фармацевтическая композиция проявляет увеличенную растворимость 6-меркаптопурина в водной кислоте по сравнению со стандартным составом,
(б) биодоступность 6-меркаптопурина в фармацевтической композиции улучшена по меньшей мере на 15 % при назначении фармацевтической композиции млекопитающему по сравнению со стандартным составом, или
(в) доза 6-меркаптопурина в фармацевтической композиции уменьшена по меньшей мере на 15 % по сравнению со стандартным составом, при этом она достигает ту же самую биодоступность, что и стандартный состав.
52. Способ по п.51, в котором лейкоз является острым лимфолейкозом.
53. Способ по п.51, в котором 6-меркаптопурин в композиции растворяется в 0,1 н НС1 до степени, которая выше 50 % в пределах 7 минут.
54. Способ по п.51, в котором время достижения 50 % растворения 6-меркаптопурина в композиции уменьшается по меньшей мере на 30 % по сравнению со стандартным составом при измерении растворения таблетки, содержащей эту фармацевтическую композицию, в 900 мл 0,1 н НС1 при 37 °С в установке USP типа II с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
55. Способ по п.51, в котором больной является млекопитающим.
56. Гранулят для приготовления лекарственной формы 6-меркаптопурина, содержащий частицы фармацевтического порошкообразного носителя, покрытого 6-меркаптопурином.
57. Гранулят по п.56, в котором фармацевтический порошкообразный носитель включает порошок, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сорбита и сахарозы.
58. Гранулят по п.57, в котором фармацевтический порошкообразный носитель включает порошок лактозы или микрокристаллической целлюлозы.
Таблетка меркаптопурина 50 мг 120 т--------
100 •
% растворения Таблетка меркаптопурина 50 мг
120 т-------•-
Усредненные данные
Фиг. 3
% растворения Таблетка меркаптопурина 40 мг
120 1------.....---------.....-----
Фиг. 4