Предложенные соединения эффективны для профилактики и лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные фактором роста гепатоцитов (HGF). Изобретение относится к новым соединениям, аналогам, пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям и способам профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, включая рак и подобные ему заболевания. Данное изобретение также относится к способам получения таких соединений и промежуточных соединений, пригодных в таких способах.

 

(57) Реферат / Формула:
соединения эффективны для профилактики и лечения заболеваний, таких как заболевания, опосредованные фактором роста гепатоцитов (HGF). Изобретение относится к новым соединениям, аналогам, пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям и способам профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, включая рак и подобные ему заболевания. Данное изобретение также относится к способам получения таких соединений и промежуточных соединений, пригодных в таких способах.

 

---

- 1 -
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Данная заявка заявляет право на преимущество, вытекающее из предварительной американской патентной заявки - U.S. provisional application No.60/538691, зарегистрированной 23 января 2004 г., которая приводится в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к области фармацевтических средств и, в частности, относится к соединениям, композициям, применениям и способам лечения воспаления, ангиогенеза и рака.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Протеинкиназы представляют большое семейство протеинов, которые играют центральную роль в регуляции широкого ряда клеточных процессов, сохраняя контроль над клеточной функцией. Частичный перечень таких киназ включает abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ЕгЬВЗ, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Ингибирование таких киназ стало важным терапевтическим объектом.
Известны некоторые болезни, которые связаны с разрегулированным ангиогенезом, например глазная реваскуляризация, такая как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз, воспалительная болезнь, как например ревматоидная или ревматическая воспалительная болезнь, особенно артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные расстройства, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неоплазмические болезни, например, так называемые твердые опухоли и жидкие опухоли (как например, лейкозы).
В центре сети, регулирующей рост и дифференцировку сосудистой системы и ее составных частей, как во время эмбрионального развития, так и нормального роста, и в широком ряде патологических аномалий и болезней лежит ангиогенный фактор,
- 2 -
Factor" - VEGF; первоначально названный фактором сосудистой проницаемости -"Vascular Permeability Factor" - VPF), вместе с его клеточными рецепторами (см. G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).
VEGF является димерным, дисульфид-связанным 46-kDa гликопротеином, относящимся к фактору роста, полученнму из тромбоцитов ("Platelet-Derived Growth Factor" - PDGF); он продуцируется нормальными клеточными линиями и опухолевыми клеточными линиями; является эндотелиальным клеточно-специфическим митогеном; показывает антиогенную активность в тест-системам in vivo (например, роговица кролика); является хемотоксическим для эндотелиальных клеток и моноцитов; и стимулирует плазминогенные активаторы в эндотелиальных клетках, которые включаются в протеолитическое расщепление внеклеточной матрицы во время образования капилляров. Известен ряд изоформ VEGF, которые показывают сопоставимую биологическую активность, но отличаются по типу клеток, которые секретируют их, и по их гепаринсвязывающей способности. Кроме того, имеются другие члены VEGF семейства, такие как фактор роста плаценты ("Placenta Growth Factor" -PIGF) и VEGF-C.
VEGF рецепторы (VEGFR) являются трансмембранными рецепторами тирозинкиназ. Они характеризуются внеклеточной областью с семью иммуноглобулиноподобными областями и внутриклеточной областью тирозинкиназы. Известны различные типы VEGFR рецепторов, например VEGFR-1 (также известный как flt-1), VEGFR-2 (также известный как KDR) и VEGFR-3.
Большой ряд опухолей человека, особенно глиомы и карциномы, экспрессирует высокие уровни VEGF и его рецепторов. Это привело к гипотезе, что VEGF, выделенный опухолевыми клетками, стимулирует рост капилляров крови и пролиферацию эндотелия опухоли паракринным способом и через улучшенное кровоснабжение ускоряет рост опухоли. Увеличенная VEGF экспрессия могла объяснить наличие отека мозга у больных с глиомой. Прямое доказательство роли VEGF в качестве фактора ангиогенеза опухоли in vivo демонстрируется в исследованиях, в которых ингибировалась VEGF экспрессия или VEGF активность. Это достигалось анти-VEGF антителами, доминант-отрицательными VEGFR-2 мутантами, которые ингибировали сигнальную трансдукцию, и "antisense"- VEGF РНК методом. Все подходы привели к уменьшению роста глиомных клеточных линий или других
- 3 -
опухолевых клеточных линий in vivo как результат ингибированного ангиогенеза опухоли.
Ангиогенез рассматривается в качестве абсолютной предпосылки для опухолей, которые растут сверх диаметра в 1-2 мм; вплоть до этого предела, кислород и питательные вещества могут доставляться к опухолевым клеткам с помощью диффузии. Каждая опухоль, независимо от ее происхождения и причины возникновения, является, таким образом, зависимой от ангиогенеза в отношении ее роста после того, как она [опухоль] достигает определенного размера.
Три основных механизма играют важную роль в активности ингибиторов ангиогенеза против опухолей: 1) ингибирование роста сосудов, особенно капилляров, в бессосудистые, находящиеся в фазе покоя опухоли, в результате чего отсутствует . сетевой рост опухоли вследствие баланса, который достигается между смертью клеток и пролиферацией; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток вследствие отсутствия кровотока к опухолям и от опухолей; и 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток, избегая, таким образом, паракринного рост-стимулирующего влияния, оказываемого на окружающие ткани эндотелиальными клетками, которые обычно покрывают сосуды. См. R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-l 14 (2001).
VEGF-ы являются уникальными в том, что они являются единственными ангиогенными факторами роста, известными для обеспечения повышенной проницаемости сосудов и образования отека. Действительно, повышенная проницаемость сосудов и отек, который сопровождается экспрессией или введением многих других факторов роста, по-видимому, опосредованы продуцированием VEGF.
Вызывающие воспаление цитокины стимулируют продуцирование VEGF. Гипоксия приводит к заметной активации VEGF в многочисленных тканях, отсюда ситуации, включающие инфаркт, окклюзию, ишемию, анемию или циркуляторную недостаточность, обычно вызывают VEGF/VPF-опосредованные реакции. Повышенная проницаемость сосудов, сопровождающая отек, измененный трансэндотелиальный обмен и макромолекулярная экстравазация, которая часто сопровождается диапедезом, могут привести к чрезмерному матричному отложению, аберрантной стромальной пролиферации, фиброзу и т.д.. Следовательно, опосредованная VEGF повышенная проницаемость может существенно способствовать нарушениям с этими этиологическими признаками. Сами по себе регуляторы ангиогенеза стали важным терапевтическим объектом.
- 4 -
Рецептор гепатоцитарного фактора роста (hepatocyte growth factor receptor, "c-Met") является уникальным рецептором тирозинкиназы, который проявляет сверхэкспрессию в целом ряде злокачественных развитий. c-Met обычно включает, в своей нативной форме, 190-kDa гетеродимерный (дисульфидной связью связанная 50-kDa сс-цепь и 145-Ша р-цепь) спенирующий мембрану протеин тирозинкиназы (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). c-Met главным образом экспрессируется в эпителиальных клетках и стимуляция c-Met приводит к рассеянию, ангиогенезу, пролиферации и метастазу. (См. Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
Лигандом для c-Met является гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor (HGF)) (также известный как скэттер-фактор, scatter factor (SF)). HGF является гетеродимерным протеином, секретируемым клетками мезодермального происхождения ¦ (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)).
Были описаны различные биологические активности для HGF через взаимодействие с c-Met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF- SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)). Биологический эффект HGF/SF может частично зависеть от клетки-мишени. HGF индуцирует спектр биологических активностей в эпителиальных клетках, включая митогенез, стимуляцию клеточной подвижности и активирование матричной инвазии (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Он стимулирует подвижность и инвазивность карциномных клеток, при этом первая вовлекалась в миграцию клеток, необходимую для метастаза. HGF может также действовать как "скэттер-фактор", активность, которая способствует диссоциации эпителиальных клеток и васкулярных эндотелиальных клеток (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Поэтому полагают, что HGF важен в инвазии опухоли (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).
HGF и c-Met экспрессируются при аномально высоких уровнях в большом ряде твердых опухолей. Высокие уровни HGF и/или c-Met наблюдались в опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легких, почек, мочевого пузыря, яичника, головного мозга, простаты, желчного пузыря и миеломной опухоли в дополнении ко многим другим. Роль HGF/c-Met в метастазе была исследована на мышах, используя клеточные линии, трансформированные с HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)).
- 5 -
Также предполагалось, что сверхэкспрессия c-Met онкогена играет роль в патогенезе и прогрессировании опухолей щитовидной железы, полученных из фоликулярного эпителия (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF является морфогеном (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) и важным ангиогенным фактором (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)).
Недавняя работа по взаимосвязи между ингибированием ангиогенеза и подавлением или реверсией прогрессирования опухоли демонстрирует большую надежду в лечении рака (Nature, 390:404-407 (1997)), особенно применение множественных ингибиторов ангиогенеза по сравнению с действием единственного ингибитора. Ангиогенез может стимулироваться HGF, а также васкулярным эндотелиальном фактором роста (VEGF) и основным фактором роста фибробласта (basic fibroblast growth factor, bFGF).
Ангиогенез, процесс отращивания новых сосудов крови из существующей сосудистой сети, и артериогенез, реконструкция малых сосудов в более крупные сосуды, оба являются физиологически важными аспектами роста сосудов в тканях взрослых. Эти процессы роста сосудов требуются для полезных процессов, таких как регенерация (восстановление) ткани, заживление ран, выздоровление от тканевой ишемии и менструального цикла. Они также требуются для развития патологических состояний, таких как рост неоплазий, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы дегенерации желтого пятна и некоторые воспалительные патологии. Ингибирование роста сосудов в данном контексте также показало положительные воздействия в моделях предклинических исследований на животных. Например, ингибирование ангиогенеза блокированием васкулярного эндотелиального фактора роста или его рецептора привело к ингибированию опухолевого роста и ретинопатии. Также, создание патологического слоя ткани в ревматоидном артрите включает ангиогенез и может блокироваться ингибиторами ангиогенеза.
Способность стимулировать рост сосудов имеет потенциальную пользу при лечении патологий, вызванных ишемией, таких как инфаркт миокарда, болезнь коронарной артерии, болезнь периферических сосудов и приступы. Отращивание новых сосудов и/или расширение малых сосудов в ишемических тканях предотвращает отмирание ишемической ткани и стимулирует ее восстановление. Известно, что некоторые болезни ассоциируются с разрегулированным ангиогенезом, например глазная реваскуляризация, такая как ретинопатии (включая диабетическую
- 6 -
ретинопатию), связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз, воспалительная болезнь, такая как ревматоидная или ревматическая воспалительная болезнь, особенно артрит (включая ревматоидный артрит), или другие хронические воспалительные расстройства, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неошгазмические болезни, например, так называемые твердые опухоли и жидкие опухоли (как например, лейкозы). Лечение малярии и родственных вирусных заболеваний также может быть опосредовано HGF и c-Met.
Также наблюдались повышенные уровни HGF и c-Met у неонкологических больных, например больных гипертензией, инфарктом миокарда и ревматоидным артритом. Было замечено, что уровни HGF повышаются в плазме больных с печеночной недостаточностью (Gohda et al., supra (см. выше)) и в плазме (Hepatol., 13:734-750 (1991)) или сыворотке (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) животных с экспериментально вызванным повреждением печени. Также было показано, что HGF является митогеном для некоторых типов клеток, включая меланоциты, клетки почечного тубулярного эпителия, кератиноциты, некоторые эпителиальные клетки и клетки эпителиального происхождения (Biochem. Biophys. Res.Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res.Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Утверждалось, что и HGF и c-Met протоонкоген играют роль в микроглиальных реакциях в повреждениях центральной нервной системы (central nervous system, CNS) (Oncogene, 8:219-222 (1993)).
Ввиду роли HGF и/или c-Met в потенциировании или провоцировании таких болезней или патологических состояний, было бы полезным иметь средство значительно уменьшающее или ингибирующее одно или несколько биологических действий HGF и его рецептора. Таким образом, соединение, которое уменьшает влияние HGF, было бы полезным соединением.
Т-клетки играют центральную роль в регулировании иммунных реакций и важны для создания иммунитета к патогенам. Кроме того, Т-клетки часто активируются во время воспалительных аутоаллергических болезней, таких как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечного тракта, диабет I типа, рассеянный склероз, синдром Шегрена, тяжелая миастения, псориаз и обыкновенная волчанка. Активация Т-клеток также является важным компонентом отторжения трансплантата, аллергических реакций и астмы.
- 7 -
Т-клетки активируются специфическими антигенами через Т-клеточный рецептор (Т cell receptor, TCR), который экспрессируется на клеточной поверхности. Такая активация вызывает серию внутриклеточных сигнальных каскадов, опосредованных ферментами, экспрессированными внутри клетки (Kane, LP et al., Current Opinion in Immunol. 200,12,242). Эти каскады приводят к явлениям генной регуляции, которая приводит к продуцированию цитокинов, подобных интерлейкину-2 (interleukin-2, IL-2). IL-2 является критическим цитокином в Т-клеточной активации, приводящей к пролиферации и амплификации специфических иммунных реакций.
Показано, что один класс ферментов, который важен в сигнальной трансдукции, является ферментами киназ. Члены Src-семейства тирозинкиназ включают, например: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr и Blk (см. обзор: Bolen, JB Brugge, JS Annu. Rev. Immunol. 1997,15, 371). Исследования по разрушению генов наводят на мысль, что ингибирование некоторых членов Src-семейства киназ потенциально должно привести к терапевтической пользе. Src(-/-) мыши имеют нарушения в костной коррекции или врожденный системный остеопороз (Soriano, P. Cell 1991, 64,693), при этом полагают, что ингибирование этой киназы может быть полезным при заболеваниях костной резорбции, таких как остеопороз. Lck(-/-) мыши имеют дефекты в созревании и активации Т-клеток (Anderson, SJ et al., Adv. Immunol. 1994, 56,151), при этом полагают, что ингибирование этой киназы может быть полезным при болезнях воспаления, опосредованного Т-клетками. Кроме того, больные были идентифицированы в зависимости от мутаций, влияющих на активность Lck киназ (Goldman, FD et al., J. Clin. Invest. 1998, 102, 421). Эти больные страдали тяжелым комбинированным нарушением иммунологической недостаточности (или тяжелым комбинированным иммунодефицитом) (severe combined immunodeficiency disorder, SCID).
He желая предполагать, что соединения, описанные в данном изобретении, обладают фармакологической активностью только благодаря влиянию на простой биологический процесс, полагают что соединения модулируют Т-клеточную активацию путем ингибирования одного или нескольких из множества протеинов тирозинкиназ, вовлеченных в ранние этапы сигнальной трансдукции, приводящей к активации Т-клеток, например путем ингибирования Lck киназы.
Киназы Src-семейства также важны для передачи сигнала в прямом направлении от других иммунных клеточных рецепторов. Fyn, подобно Lck, включаются в TCR передачу сигнала в Т-клетки (Appleby, MW et al., Cell 1992, 70, 751). Hck и Fgr
- в -
включаются в передачу сигнала Fey рецептора, приводя к нейротропной активации (Vicentini, L. et al., J. Immunol. 2002,168, 6446). Lyn и Src также участвуют в передаче сигнала Fey рецептора, приводящего к выделению гистамина и других аллергических медиаторов (Turner, Н Kinet, J-P Nature 1999,402, В24). Эти полученные данные наводят на мысль, что ингибиторы киназы Src-семейства могут быть пригодны при лечении аллергических заболеваний и астмы.
РСТ публикация WO 03/32872 описывает замещенные фенилсодержащие соединения. Замещенные хинолины описываются в патенте США - US patent No. 6,143,764. В WO 02/32872 описываются замещенные хинолины. В WO 00/47212 описываются замещенные производные хиназолина.
Соединения по предлагаемому изобретении не были описаны для лечения рака и воспаления.
Класс соединений, пригодных для лечения рака и ангиогенезиса, определяется формулой I
где R выбирают из замещенной или незамещенной арильной группы, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенной или незамещенной циклоалкильной группы, замещенной или незамещенной циклоалкенильной группы, атома водорода, замещенной или незамещенной алкильной группы, замещенной или незамещенной алкенильной группы, замещенной или незамещенной алкинильной группы;
где R1 выбирают из замещенной или незамещенной 5-14-членной азотсодержащей
гетероциклил-группы; где А возможно замещается десятичленным бициклическим кольцом, включающим по
меньшей мере одно ароматическое кольцо; где X выбирают из атома кислорода, атома серы, NR2 и CR3R4;
где Y выбирают из -NRb(CR3R4)p., -NRbC(=0)(CR3R4)p., -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p., -NRbC(=0)(CR3R4)pO-, -NRbC(=0)0(CR3R4V, -NRbC(=S)(CR3R4)p., -NRbC(=NRa)(CR3R4)p_, -NRbS02-(CR3R4)p.> -0C(=0)(CR3R4)p., -0(CR3R4)p., -(CR3R4)".
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
- 9 -
S(=0)r, -(CR3R4)P., -S(=0)2NRB(CR3R4)p., -S(=0)T(CR3R4)P., -C(=0)(CR3R4)p., -C(=NR8)NH(CR3R4)P., -C(=S)NH(CR3R4)p.H -€(=0)NH(CR3R4)P.; где Y расположен в любом направлении;
где каждую RA и RB независимо выбирают из Н, алкил-, гетероциклил-, арил-, ариллкил-, гетероциклиллкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, алкенил-, алкинил-, R5R5N-(С=0)- и R5-(=0)- групп, где каждая R8 и RB возможно является замещенной;
где R выбирают из Н, алкил-, галогеналкил-, арил-, гетероциклил-, ариллкил-, гетероциклиллкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, алкенил-, алкинил- и R5-карбонил- групп,
где каждую R3 и R4 независимо выбирают из Н, алкил-, арил-, гетероциклил-, ариллкил-,
гетероциклиллкил-, галогеналкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, R6- групп и
алкильной группы, замещенной R6, где R5 выбирают из Н, алкил-, галогеналкил-, ариллкил-, гетероциклиллкил-,
циклоалкиллкил-, арил-, гетероциклил-, алкенил-, алкинил- и циклоалкил- групп, где R6 выбирают из циан-, -ИЛИ2, -SR2- групп, атома галогена, -SO2R2, -C(=0)R2,
-S02NR2R5, -NR5C(=0)HJIH2, -NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5
и -NR2R5- групп, где p равно 0,1,2 или 3, и где t равно 0,1 или 2,
и их фармацевтически приемлемые производные, при условии, что R не является метальной группой, когда Y является -С02- или -О-группой.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R выбирают из Н, 6-10-членной арил-, 4-10-членной гетероциклил-, 4-6-членной циклоалкил-, Ci-6-алкил-, С2^-алкенил- и С2^-алкинил- групп, где R является замещенной или незамещенной группой, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R является фенильной группой или нафтильной группой, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R является замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, изохинолинил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, 1,3
- 10 -
бензодиоксолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, фуранил- и тиенил-групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R является 4-6-членной циклоалкильной группой, выбранной из циклобутил-, циклопентил- и циклогексил-групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R выбирают из метил-, этил-, пропил-, бутил- и пентил-групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R выбирают из этенил- и пропенил-групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R является атомом водорода, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где А выбирают из
- 11 -
- 13 -
и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R1 выбирают из 6-членной гетероциклил- и 9-10-членной бициклической гетероциклил-групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R1 выбирают из 9-10-членной бициклической гетероарильной группы, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R1 является
где кольцо Т выбирают из фенильной группы и 5-6-членной гетероарильной группы, где Z выбирают из атома азота или СН-группы, где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из R80-rpynm> i, и где R8 выбирают из Ci-6-алкил-, Ci-6-галогеналкил-, С i ^-алкилмино-С i .6-алкил-, арил-С^-алкил-, гетероциклил-С1-б-алкил-, циклоалкил-С^-алкил-, гетероциклил-С1^-(гидроксиалкил)-, циклоалкил-Сi.6-(гидроксиалкил)-, арил-С1^-(гидроксиалкил)-, Сьб-алкоксиалкил-, арилокси-С^-алкил-, гетероциклилокси- Сьб-алкил-, циклоалкилокси-Сi-6-алкил-, арил-, гетероциклил- и циклоалкил- групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R1 выбирают из
- 14 -
и где R выбирают из Ci-з-алкокси-, С^-алкилмино-С^з-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси-, С^-циклоалкил-С i.3-алкокси- группы, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R1 выбирают из 6,7-диметокси-4-ХИНОЛИНИЛ-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил- и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил- групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже. Изобретение также касается соединений формулы I, где Y выбирают из -NH(CH2)p-, -ШС(=0)(СН2)р., -NHC(=0)(CH2)pO-, -NHC(=0)0(CH2)p-, - Изобретение также касается соединений формулы I, где Y выбирают из -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC(=0)(CH2)2-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC(=0)OCH2-, -NHC(=0)NH-, -(CH2)NHC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02-, и -C(=0)NHCH2- групп, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R выбирают из этил-, изопропил-, (СНз)зССН2-, этенил-групп и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил-групп, где А является нафтильной группой; где X является -О- или -СН2-группой; где Y выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02- групп; и где R1 выбирают из 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил- 6,7-диметокси-4-хиназолинил- и 6
- 15 -
метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил- групп; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, выбранных из
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида,
N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-5-фтop-2-нaфтaлинил)-2-
тиофенкарбоксамида,
Ы-{5-фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-илокси]-нафталин-2-ил} -2-метоксибензамида,
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-5-карбоксамида,
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метилокси)бензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-цианбензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)циклобутанкарбоксамида,
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(2-тиенил)ацетамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(этилокси)бензамида,
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)-3-
тиофенкарбоксамида,
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-хлор-2-(метилокси)бензамида,
N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-2-нaфтaлинил)-2-(мeтилoкcи)-3-пиридинкарбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида, Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-бромбензамида, Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -метил-1 Н-имидазол-5-карбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)бензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3-
тиофенкарбоксамида,
- 16 -
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-4-(метилокси)-3-тиофенкарбоксамида,
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метилокси)бензамида,
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)бензамида,
М-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
3-(адетилмино)-К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамида, Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метилокси)-3-пиридинкарбоксамида и
Ы-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида.
Изобретение также касается соединений формулы Г
где R выбирают из
а) замещенной или незамещенной арильной группы,
б) замещенной или незамещенной гетероциклильной группы,
в) замещенной или незамещенной циклоалкильной группы,
г) замещенной или незамещенной циклоалкенильной группы,
д) атома водорода,
е) замещенной или незамещенной алкильной группы,
ж) замещенной или незамещенной алкенильной группы,
з) замещенной или незамещенной алкинильной группы,
и) алкилминокарбонильной группы,
- 17 -
к) аминокарбонильной группы и л) циано-группы, где R1 является
чЛЛЛЛ
или
- группа,
где кольцо Т выбирают из фенильной группы и 5-6-членной гетероарильной группы, где
Z выбирают из атома азота или CRx-rpynm> i, где Rx выбирают из Н, -CN, -NH2- групп, атома фтора, алкилкарбонилмино- и алкилмино-карбонил- групп, где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из атома водорода, Ci-6-алкокси-, Ci^-галогеналкокси-, Сьб-алкилмин-Сьб-алкокси-, арил-С^-алкокси-, гетероциклил-С^-алкокси-, циклоалкил-Сьб-алкокси-, гетероциклил-Сьб-(гидроксиалкокси)-, циклоалкил-С1^-(гидрокси-алкокси)-, арил-Сьб-(гидроксиалкокси)-, С^-алкоксиалкокси-, арилокси-С^-алкокси-, гетероциклилокси-Сьб-алкокси-, циклоалкилокси-Сьб-алкокси-, арилокси-, гетероциклилокси- и циклоалкилокси- групп, где R11 выбирают из амино-, алкилмино-, алкокси-, аминокарбонил-, алкилминокарбонил-групп и атома водорода, где А выбирают из следующих групп
- 18 -
- 19 -
- 20 -
где X выбирают из атома кислорода, атома серы, -NR2 и CR3R4- групп, где Y выбирают из -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0)(CR3R4)p-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0)(CR3R4)pO-, -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S)(CR3R4)p-, -NRbC(=NRa)(CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R4)p-, -OC(=0)(CR3R4)p-? -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)P-S(=0)r, -(CR3R4)P-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S(=0)t(CR3R4)p-, -C(=0)(CR3R4)p-, -C(=0)S(CR3R4)p-, -C(=NRa)NRb(CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R4)p- и -C(=0)NRb(CR3R4)p-групп, где Y расположен в любом направлении, где каждую Ra и Rb независимо выбирают из Н, алкил-, гетероциклил-, арил-, ариллкил-, гетероциклиллкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, алкенил-, алкинил-, R5R5N-(С=0)- и R5-(=0)- групп, где каждая Ra и Rb возможно является замещенной,
- 21 -
где каждую R°, Rd, Re и Rf независимо выбирают из Н и Сьз-алкильной группы, где
каждая R°, Rd, Re и Rf возможно является замещенной, где R выбирают из Н, алкил-, галогеналкил-, арил-, гетероциклил-, ариллкил-,
гетероциклиллкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, алкенил-, алкинил- и R5-
карбонил-групп,
где каждую R3 и R4 независимо выбирают из Н, алкил-, арил-, гетероциклил-, ариллкил-,
гетероциклиллкил-, галогеналкил-, циклоалкил-, циклоалкиллкил-, R6- групп и
алкильной группы, замещенной R6, где R5 выбирают из Н, алкил-, галогеналкил-, ариллкил-, гетероциклиллкил-,
циклоалкиллкил-, арил-, гетероциклил-, алкенил-, алкинил- и циклоалкил- групп, где R6 выбирают из циано-, -OR2, -SR2- групп, атома галогена, -SO2R2, -C(=0)R2, -
S02NR2R5, -NR5C(=0)HJIH2, -NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 и
-NR2R5- групп,
где R выбирают из H, атома галогена и С^з-алкильной группы,
где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из Ci-6-алкокси-, С\. галогеналкокси-, Сьб-алкилмино-С^-алкокси-, арил-Сьб-алкокси-, гетероциклил-Сь б-алкокси-, циклоалкил-Сьб-алкокси-, гетероциклил-С1^-(гидроксиалкокси)-, циклоалкил-С1.б-(гидроксиалкокси)-, арил-С1-б-(гидроксиалкокси)-, Ci-6-алкокси-алкокси-, арилокси-Скб-алкокси-, гетероциклилокси-С^-алкокси-, циклоалкилокси-Ci-6-алкокси-, арилокси-, гетероциклилокси- и циклоалкилокси- групп,
где р равно 0,1,2 или 3, и
где t равно 0,1 или 2,
где каждый алкил-, арил-, гетероарил-, циклоалкил-, алкенил-, алкинил-, гетероциклил-и алкокси- остаток любых R, R1, R2, R3, R4, R5, R8 и Rb возможно замещается одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, -NH2, -ОН, -C02H, (Ci-Сб)алкилмин-, (С1-Сб)алкил-, С1-Сб)алкоксид-, (С1-С6)галогеналкил-, ди(С1-Сб)алкилмино-, (С1-Сб)алкилмино-(С1-Сб)алкил-, (С1-Сб)гидроксиалкилмино-, (Ci-Сб)алкилмино-(С1-Сб)алкилмино-, фенил- и гетероциклил- групп, и их фармацевтически приемлемых производных,
при условии, что R не является метальной группой, если Y является -С02- или -О-
группой.
- 22 -
Изобретение также касается соединений, где R выбирают из Н, 6-10-членной арил-, 4-10 членной гетероциклил-, 3-6 членной циклоалкил-, Ci-6-алкил-, Сг-б-алкенил- и Сг-б-алкинил-грушюй; где R является замещённым или незамещённым.
Изобретение также касается соединений где R является возможно замещенной фенил- или возможно замещенной нафтил-группой.
Изобретение также касается соединений, где R является возможно замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетрагидрофурил-, 2,3-дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, 1,3-бензодиоксолил-, бензизоксазолил-, бензтиазолил-, бензимидазолил-, бензотиадиазолил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил-, и тиенил-групп.
Изобретение также касается соединений, где R выбирают из 1-метил-циклопропил-, циклопропил-, 2-фторциклопропил-, циклобутил-, циклопентил- и циклогексил-групп.
Изобретение также касается соединений, где R выбирают из метил-, трифторметил-, этил-, пропил-, бутил- и пентил-групп.
Изобретение также касается соединений, где R выбирают из циклогексенил-, этенил- и пропенил-групп.
Изобретение также касается соединений, где R является Н.
Изобретение также касается соединений, где R является диметиламино-группой.
Изобретение также касается соединений, где А выбирают из
чЛЛЛЛ
- 23 -
Изобретение также касается соединений, где А является
Изобретение также касается соединений, где R1 выбирают из R10 ; где
кольцо Т выбирают из фенил- и 5-6-членной гетероарильной группы; где Z выбирают из N или СН; где R10 является одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда R80-; и где R8 выбирают из С^-алкил-, С^б-галогеналкил-, Сьб-алкилмино-С^-алкил-, арил-С1-б-алкил-, гетероциклил-С^-алкил-, циклоалкил-С^-алкил-, гетероциклил-Ci^-(гидроксиалкил-), циклоалкил-С1-б-(гидроксиалкил)-, арил-С1.б-(гидроксиалкил)-, Ci-б-алкоксиалкил-, арилокси-С^-алкил-, гетероциклилокси-С^-алкил-, циклоалкилокси-Сь 6-алкил-, арил-, гетероциклил-, и циклоалкил-групп.
Изобретение также касается соединений, где R1 выбирают из
- 24 -
УЛ/Ъ
и где R выбирают из Сьз-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-С^з-алкокси-, С^-циклоалкил-С^з-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-С1-з-(гидроксиалкокси)-, Сз^-циклоалкил-С1-з-(гидроксиалкокси)-, фенил-Си-(гидроксиалкокси)-, Сьг-алкокси-Сьз-алкокси-, фенилокси-Сьзалкокси-, 5-6 членный гетероциклилокси-См-алкокси-, циклоалкилокси-Сю-алкокси-, 5-6 членный гетероциклилокси-, и С3-б-1шклоалкилокси-групп.
Изобретение также касается соединений, где R1 выбирают из пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-ил-, пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил-, 2-аминкарбонил-4-пиридил-, 2-метиламинкарбонил-4-пиридил-, 2-метиламинопиримидин-4-ил-, 2-аминопиримидин-4-ил-, 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(4-морфолинилпропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил- и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил-групп.
Изобретение также касается соединений, где Y выбирают из -КН(СН2)р-, -NHC(=0)(CH2)p., -NHC(=0)(CH2)pO-, -NHC(=0)0(CH2)p, -(CH2)n.NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHSO2-, и -C(=0)NH(CH2)p.; и где p является 0,1, или 2.
Изобретение также касается соединений, где Y выбирают из -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC(=0)(CH2)2-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC(=0)OCH2-, -NHC(=0)NH-, - Изобретение также касается соединений, где R выбирают из этил-, изопропил-, (СНз)зССН2-, этенил-групп, и незамещённое или замещённое кольцо выбирают из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4
- 25 -
пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил-групп; где А является нафтил-; где X является -О- или -СНг-группой; где Y выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -(CH2)n-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02-rpynn; и где Rl выбирают из 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил-, и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил-групп.
Изобретение также касается соединений, выбранных из М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида; N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-5-фтop-2-нaфтaлинил)-2-тиофенкарбоксамида;
Н-{5-фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-илокси]-нафталин-2-
ил} -2-метокси-бензамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-5-карбоксамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-фтор-2-
(метилокси)бензамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-цианобензамида; Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафташнил)циклобутанкарбоксамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(2-тиенил)ацетамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(этилокси)бензамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)-3-
тиофенкарбоксамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-метил-2-
тиофенкарбоксамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-хлор-2-
(метилокси)бензамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)-3-
пиридинкарбоксамида; Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-бромобензамида;
- 26 -
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -метил-1 Н-имидазол-5-карбоксамида;
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)бензамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3-
тиофенкарбоксамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-4-(метилокси)-3-
тиофенкарбоксамида; N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-5-фтop-2-нaфтaлинил)-5-фтop-2-
(метилокси)бензамида; М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-
(метилокси)бензамида; N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-5-фтop-2-нaфтaлинил)бeнзaмидa; Н-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида; 3-(ацетилмино)-К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамида; Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метилокси)-3-
пиридинкарбоксамида; и Ы-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида.
Изобретение также касается соединений формулы II,
где Ха является О или СН2-группой;
где Ya выбирают из -NH(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)p.( -NHC(=0)(CH2)pO-, -(СН2)". NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p., -C(=0)0-, -NHS02-, и -
- 27 -
C(=0)NH(CH2)p-; где p является 0,1,2, или 3; или Y является связью, если R является
таенил-группой; где Z является СН или N;
где R' выбирают из Н, Ci.s-алкил-, См-алкенил-групп, и незамещенное или замещённое кольцо выбирают из фенил-, Сз^-циклоалкил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, 1,3-бензодиоксолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, фуранил- и тиенил-групп;
где R выбирают из Н, атома фтор, атома хлор и метальной группы; где R9 выбирают из Н, метил и фтор; и
где R10 является одним или несколькими заместителями, выбранными из 5 или 6-членный гетероциклил-С^з-алкокси-, Си-алкилмино-См-алкокси-, и d-4-алкокси-групп;
и их фармацевтически приемлемых производных, при условии, что R не является метальной группой, когда Y является -С02-группой.
Изобретение также касается соединений формулы И, где Ха является О; где Ya выбирают из -NHC(=0)(CH2)p., -NHC(=0)(CH2)pO-, - Изобретение также касается соединений формулы II, где Ya выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -(CH2)".NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -
- 28 -
NHS02-rpynn; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы И, где Ya является-КНС(=0)-группой; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы И, где R' является незамещённым или замещённым кольцом, которое выбирают из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил-групп; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
8 9
Изобретение также касается соединений формулы II, где R является Н; и где R является Н или атомом фтора; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы
где Ya выбирают из -NH(CH2)p., -NHC(=0)(CH2)p., -NHC(=0)(CH2)pO-, -(СН2)П. NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p., -C(=0)0-, -NHS02- и -C(=0)NH(CH2)pjpynn; где p является 0,1,2, или 3; или Y является связью, если R является тиенил-группой;
где R' выбирают из Н, Сьз-алкил-, Сьз-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Сьз-алкил-, С1-3-ажоксикарбонил-Сьз-алкил-, С^-цианоалкил-, аминокарбонил-С1-5-алкил-, С1-5-алкил-аминокарбонил-Сi.5-алкил-, амино-Сi.5-алкил-, Сьз-алкил-амино-См-алкил-,
- 29 -
С1.5-алкилсульфонил-С1-5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил-групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, Сз^-циклоалкил-, Сб^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетраги дроизохино линил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил-групп;
где R выбирают из Н, атома фтора, атома хлора и метальной группы; где R9 выбирают из Н, метальной группы и атома фтора; и где R10a является Н или метокси-группой; и
где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1 -илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси-групп; и их фармацевтически приемлемых производных, при условии, что R не является метилом, если Y является -С02-группой.
Изобретение также касается соединений где Ya выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -CH2-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02-rpynn.
Изобретение также касается соединений, где Ya является -NHC(=0)- или -NHC(=0)NH-rpynnofl.
Изобретение также касается соединений, где R10a является метокси-группой; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-металпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси-групп.
- 30 -
Изобретение также касается соединений, где R8 является Н; и где R9 является атомом водорода, метальной группой или атомом фтора; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутп-, изопропил-, пропил-, цианометал-, аминокарбонилметал-, диметиламинокарбонилметал, диметиламиноэтил, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметал-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметал-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-К(СН3)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4
- 31 -
илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметил фенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбонилмино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[ 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил]-5 -трифторметилфенил, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3-диметаламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбонилмино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2- [ 1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5 -фенилфенил-, 2- [3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1 -ил] -5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-mpem-бутилфенил-, 3-[диметиламинометижарбонилмино]-4-7и/7е/и-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридилминокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фенилминокарбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-йл)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1 -метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-/ире/и-бутил-изоксазол-3-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-тре/и-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-тре/и-бутил-тиен-З-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5 -бромо-3 -тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4
- 32 -
пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-гшридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-,
4- этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-шре/и-бутил-тиазол-2-ил-, 5-тре/и-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотаазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2'Метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-/и/?е/и-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циано-4-тяре/и-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-метил-пиразол-1-ил-, 3-метил-1 -mpe/w-бутил-пиразол-З-ил-, 5-амино-3-/ире/и-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилгшразол-5-ил-, 3-/ирет-бутил-пиразол-
5- ил-, 1 -метил-З-тре/и-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1 -метилкарбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-/ирет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' является незамещённым или замещённым кольцом, которое выбирают из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил- групп.
- 33 -
Изобретение также касается соединений, где R является Н; и где R является Н или атомом фтора и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, выбранных из N-(5-фтop-6-((6-(мeтилoкcи)-7-((3-(4-мopфoлинил)пpoпил)oкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; 5-фтор-Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида; Ы-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида; К-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида; Ы-этил-Н'-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)мочевины; Ы-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-
нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида; Ы-этил-Ы'-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2
нафталинил)мочевины; ^-(6-((7-((2-(диметиламино)этил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)бензамида; Ы-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; М-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида; Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-(метилокси)бензамида; Н-(5-фтор-6-((7-(((28)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида; N-(6-((7-(((2R)-2-гидpoкcи-3-(4-мopфoлинил)пpoпил)oкcи)-6-(мeтилoкcи)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида; М-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-
нафталинил)-Н'-(2,2,2-трифторэтил)мочевины;
- 34 -
^(6-((7-(((28)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси).-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида;
Ы-(5-фтор-6-((7-(((2К)-2-гадрокси-3-(4-морфолинил)про1шл)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида. Изобретение также касается соединений формулы III,
где X8 является атома кислорода, NR2- или СН2- группой; где R2 является Ci-з-алкилом или Н;
где Y8 выбирают из -NH(CH2)P., -NHC(=0)(CH2)p., -NHC(=0)(CH2)pO-, -{СЩП. NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p.( -C(=0)0-, -NHS02-, и -C(=0)NH(CH2)p. групп; где Y расположен в любом направлении; где р равняется 0,1, 2, или 3;
где R' является низшим алкилом или незамещённым или замещённым кольцом, которое выбирают из фенил-, Сз^-циклоалкил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, 1,3-бензодиоксолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, фуранил- и тиенил- групп; где R1 выбирают из
4-хинолинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из ряда Сьз-алкокси-, Сю-алкилмино-Сю-алкокси-, фенил-Си-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.б-циклоалкил-С1-з-алкокси- групп,
4-хиназолинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из ряда Сьз-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-, фенил-Сю-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-С i .3-ал кокси- и С^-циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из ряда Ci-з-алкил-, Сю-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-,
- 35 -
фенил-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С^-гщклоалкил-Ci-з-алкокси- групп,
4-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из ряда d-з-алкил-, Сьз-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4-б-Циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-пиримидинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным
из ряда амино-, метилмид- и метиламино- групп, и 4-пиридинил, возможно замещенный одним или более заместителем, выбранным из
метилмид- и метиламино- группы; и где R8 и R9 независимо выбирают из Н, метила, трифторметила, атома хлора и фтора; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений формулы III, где Ya выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2- -(CH2)".NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02-; где Y расположен в любом направлении; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где Ya является -NHC(=0)- или -C(=0)NH-; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где R' является незамещённым или замещённым кольцом, которое выбирают из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, n-бутил-, изобутил-, трет-бутл-, изопропил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил- 3-фуранил- 3-тиенил- и 2-тиенил- групп; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где Ya является -NHC(=0)-или -C(=0)NH-; и R' выбирают из n-бутил-, изобутил-, трет-бутл-, изопропил-, фенил-, 4-метилфенил-, 4-фторфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 4-трифторметоксифенил-, 4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 3-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3
- 36 -
диметаламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 5-/ире/и-бутил-изоксазол-3-ил-, 5-трети-бутил-пиразол-З-ил-, и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где R является Н; и где R является Н или атомом фтора; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где R1 выбирают из 2-аминопиримидин-4-ил-, 2-метиламино-пиримидин-4-ил-, 2-метиламинокарбонил-пиридин-4-ил-, 4-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-, 4-пирроло[2,3-Ь]пиридинил-, 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил-, и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил-групп; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений формулы III, где Ха является атомом кислорода; где R1 выбирают из 6,7-диметокси-хинолин-4-ил-, 2-аминопиримидин-4-ил-, 2-метиламино-пиримидин-4-ил-, 2-метиламинокарбонил-пиридин-4-ил-, 4-пиразоло [3,4-Ь]пиридинил-, и 4-пирроло[2,3-Ь]пиридинил- групп; где R является Н; и где R является Н; и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с любым из вариантов, описанным выше или ниже.
Изобретение также касается соединений
где Ха является атомом кислорода, NR2- или СН2- группой; где R2 является Сьз-алкил-группойилиН;
где Ya выбирают из -NH(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)p- -NHC(=0)(CH2)pO-, -
(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p- -C(=0)0-, -NHS02-, и
- 37 -
-C(=0)NH(CH2)P- где Y расположен в любом направлении; где р равняется 0,1,2, или 3;
где R' выбирают из Н, См-алкил-, Сьз-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Сьз-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, См-цианоалкил-, аминокарбонил-Сь5-алкил-, Сь5-алкил-аминокарбонил-С i.5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, Сi.5-алкил-амино-Сi.5-алкил-, С1.5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, Сз^-циклоалкил-, С5^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп; где R1 выбирают из
4-хинолинил- группы, возможно замещенной одним или более заместителем,
выбранным из ряда Сьз-алкокси-, Сi.3-алкилмино-Сi.3-алкокси-, аминокарбонил-, алкилминокарбонил-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.б-циклоалкил-С1-з-алкокси- групп,
4-хиназолинил- группы, возможно замещенной одним или более заместителем,
выбранным из ряда Ci-з-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-, аминокарбонил-, алкилминокарбонил-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.б-циклоалкил-С1-з-алкокси- групп,
4-пирроло[2,3-Ь]пиридинил- группы, возможно замещенной одним или более
заместителем, выбранным из ряда Сьз-алкил-, Сьз-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-алкокси-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4^-циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-группы, возможно замещенной одним или более
заместителем, выбранным из ряда Сьз-алкил-, Сьз-алкокси-, Сьз-алкилмино-Сьз-
- 38 -
алкокси-, фенил-Си-алкокси-, 5-6 членный гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4-6-
циклоалкил-Сьз^алкокси- групп, 4-пиримидинил- группы, возможно замещенной одним или более заместителем,
выбранным из ряда амино-, метилмид- и метиламино- групп, и 4-пиридинил- группы, возможно замещенный одним или более заместителем,
выбранным из ряда метилмид- и метиламино- групп; где R8 выбирают из атомов Н, фтора, хлора и метальной группы; и где R9 выбирают из атома Н, метальной группы и атома фтора; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, метил-, этил-, п-бутил-, изобутил-, /ирети-бутил-, изопропил-, пропил-, цианометал-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтал-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтал-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметал-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметал-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметал-, трифторметал-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССН2-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтал-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметал-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-эталфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4
- 39 -
трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-Ы(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1-метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1-ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[мети лкарбонилмино] -5-трифторметилфенил-, 3-[ 1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[ 1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1 -ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбонилмино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[ 1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-/ире/я-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-mpem-бутилфенил-, 3 - [диметиламинометилкарбониламино]-Л-трет-бутлфетт-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1 -метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-тирет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-/ирети-бутил-тиен-3-ил-, 2
- 40 -
аминокарбонил-5-/ире/я-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5-бромо-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-,
1- метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-,
2- этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-,
4- этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-тре/и-бутил-таазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-юрею-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циано-4-/ирет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -тре/и-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-тре/и-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, З-тире/и-бутил-пиразол-
5- ил-, 1-метил-3-/"рет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-7ире7я-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где Ха является атомом кислорода;
- 41 -
Изобретение также касается соединений, где R выбирают из 2-аминопиримидин-4-ил-, 2-метиламино-пиримидин-4-ил-, 2-метиламинокарбонил-пиридин-4-ил-, 4-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-, и 4-гшрроло[2,3-Ь]пиридинил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R1 является
R10b " .
где R10a выбирают из Н, метокси-, аминокарбонил-, и метиламинокарбонил- групп; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1 -илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
Изобретение также касается соединений, выбранных из Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)бензамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3 -(трифторметил)фенил)-1 -
нафталинкарбоксамида; 6-((б,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-(трифторметил)фенил)-1 -
нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-этил-1 -нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5 -фтор-К-метил-1 -нафталинкарбоксамида; 4-(5-карбамил-1 -фтор-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хинолин-6-карбоксиловой кислоты
амида;
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-изоксазолил)-1-нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-метил-1 -нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-фенил-1-нафталинкарбоксамид; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)^-(2-(метилокси)этил)-1 -
нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(2-(метилокси)этил)-1-
нафталинкарбоксамида;
- 42 -
4-(5-циклопропилкарбамил-1 -фтор-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хинолин-6-
карбоксиловой кислоты амида; 7-(метилокси)-4-((5-(((2-(метилокси)этил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-
хинолинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)Ч-хш10линил)окси)-Ы-циклопропил-1-нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(3-изоксазолил)-1-
нафталинкарбоксамида; 4-((5-((циклопропилмино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-7-(метилокси)-6-
хинолинкарбоксамида; 4-((5-((циклопропилмино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метилокси)-6-
хинолинкарбоксамида; 4-(5-карбамил-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хиножн-6-карбоксиловой кислоты амида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-циклопропил-1-нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-М-(1,3-тиазол-2-ил)-1-
нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-циклопропил-5-фтор-1 -
нафталинкарбоксамида; 6-((6^-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(6-(диметиламино)-3-пиридинил)-1-
нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1-
нафталинкарбоксамида; 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-1 -
нафталинкарбоксамида.
Изобретение также касается соединений формулы
- 43 -
где Ya выбирают из -(CH2)p-NH-, -(CH2)p-C(=0)NH- - (CH2)p-OC(=0)NH-,
-C(=0)0-, и -C(=0)NH(CH2)p-; где p равнятеся 0,1,2, или 3; где Z является CR* или атомом азота;
где R' выбирают из Н, См-алкил-^Сьз-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Сьз-алкил-, С1.3-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, С1.5-цианоалкил-, шинокарбонил-Сь5-алкил-, С1.5-алкил-аминокарбонил-С ь5-алкил-, амино-С1-5-алкил-, С1.5-алкил-амино-С1-5-алкил-, С1-5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз-б-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз^-циклоалкил-, Cs^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридин-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп;
где R8 выбирают из атома Н, фтора, хлора и метальной группы;
где R9 выбирают из атома Н, метальной группы и атома фтора; и где Rx выбирают из Н, CN, NH2, F, алкилкарбонилмино-, и
алкилминокарбонильной группы;
где R10a является атомом Н или метокси- группой; и
где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений где Z является СН- группой; где R10a является метокси- группой; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-З-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1
- 44 -
ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
Изобретение также касается соединений где R' выбирают из Н, метил-, этил-, п-бутил-, изобутил-, трет-бутип-, изопропил-, пропил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилгшрид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-mpem-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-К(СН3)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2
- 45 -
хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифеншь, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, 3-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5 -трифторметилфенил-, 3 -[ 1 -метилпиперидин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2- [ 1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил, 2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметилшино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-/ире/и-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-wipew-бутилфенил-, 3-[диметиламинометилкарбонилмино]-4-/ире7и-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридилминокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фенилминокарбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-/ирет-бутил-изоксазол-3-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1 -метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-/ирет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-mpew-бутил-тиен-З-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, 3-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5-бромо-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4
- 46 -
хлор-2-метилтиопиршлидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридин-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-,
4- этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, 3 -хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-,
2- хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-/и/?е/и-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутл-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циано-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -/ире/и-бутил-пиразол-З -ил-, 5-амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, З-трет-бутил-пиразол-
5- ил-, 1 -метил-3-/преш-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1 -метилкарбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-шре/и-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3 -хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, изопропил-, (СНз)зССНг-, бензил-, 4-метилфенилметил-, 2-тиазолил -СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 4-тире/и-бутил-фенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3-трифторметилфенил-, -хлор-3-трифторметилфенил-, 4-диметиламинофенил-, бифенил-,
3- изотиазолил-, и 2-тиазолил- групп.
Изобретение также касается соединений где Ya является -C(=0)NH- группой. Изобретение также касается соединений где R и R оба являются атомами водорода.
- 47 -
Изобретение также касается соединений, выбранных из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида;
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-
бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(даметиламино)фенил)-2,3-дигидро-
4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(трифторметил)фенш1)-2,3-дагидро-
4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6Д-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-((18)-1-фенилэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-
бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-
бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолгаил)окси)-Ы-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигадро-
4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(1Д-диметилэтил)фенил)-2,3-
дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-изоксазолил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-
бензоксазин-4-карбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси^
бензоксазин-4-карбоксамида; и 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-хлорфенил)-2,3-дигвдро-4Н-1,4-
бензоксазин-4-карбоксамида. Изобретение также касается соединений
- 48 -
где Ya выбирают из -NH(CH2)p- -NHC(=0)(CH2)p- -NHC(=0)(CH2)pO- -
(CH2)p-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p- -C(=0)0- -NHS02-, и -C(=0)NH(CH2)p-; где p равняется 0,1,2, или 3;
где Z является CRX или атомом азота;
где R' выбирают из Н, Ci-5-алкил-, Сю-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Сьз-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сиз-алкил-, С^-цианоалкил-, аминокарбонил-С^-алкил-, С1-5-алкил-аминокарбонил-С^-алкил-, амино-С^-алкил-, С i .5-алкил-амино-С i .5-алкил-, С1-5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-С^-алкил-, Сз^-циклоалкил-С^з-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз-б-циклоалкил-, С5^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, шшеридинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп;
где R8 выбирают из атомов Н, фтора, хлора и метальной группы;
где R9 выбирают из атома Н, метальной группы и атома фтора; и где R" выбирают из Н, CN, NH2, F, алкилкарбонилмино-, и
алкилминокарбонильной группы;
где R10a является Н или метокси- группой; и
где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метоксит групп; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, где Z является СН- группой; где R10a является метокси- группой; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-З-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1
- 49 -
ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропоксв> , триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, метил-, этил-, п-бутил-, изобутил-, трет-бутл-, изопропил-, пропил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пири д-4-и лметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-nn)-N(CH3)]-5-трифторметилфенил-, 5-[ 1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1-ил]-3-трифторметилфенил-, 2
- 50 -
хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбонилмино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1-метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5 -трифторметил-фенил-, 2- [(3 -диметиламинопропил)метиламино] -5-трифторметилфенил-, 2-(3 -диметиламино-пирролидин-1 -ил)-5 -трифторметилфенил-, 3-(метижарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1-метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-"1ре/и-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-т/?е/и-бутилфенил-, 3-[диметиламинометилкарбонилмино]-4-/"ре/и-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридилминокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фенилминокарбонилфенил-, 2-[метил-(1 -метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигадро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-иЛ-, 2-пирролидинил-, 1 -метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-7ире/и-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-/7трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5-бромо-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4
- 51 -
хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-,
4- этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-,
2- хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-/ирет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-/ирет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-цнано-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -/ирети-бутил-пиразол-З-ил-, 5-амино-3-тре/я-бутил-пиразол-1-ил-, 1 -этилпиразол-5-ил-, З-тярет-бутил-пиразол-
5- ил-, 1-метил-3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигадро-индол-6-ил-, 4-тре/и-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3 -хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из 3-изопропилфенил-,
3- фторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3-метоксифенил-, 3-трифторметоксифенил-, и 3,5-ди(трифторметил)фенил- групп.
Изобретение также касается соединений, где Ya является -C(=0)NH-. Изобретение также касается соединений, где R8 и R9 являются атомами Н. Изобретение также касается соединений формулы
- 52 -
10a
10b
где Ya выбирают из -NH(CH2)P- -NHC(=0)(CH2)p- -NHC(=0)(CH2)pO-, -
(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- -NHC(=0)0(CH2)p- -C(=0)0- -NHS02-, и -C(=0)NH(CH2)p-; где p равняется 0,1,2, или 3;
где Z является CRX или атомом азота;
где R' выбирают из Н, См-алкил-, Сьз-галоалкил-, Си-алкокси-Си-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-С^з-алкил-, Ci-5-цианоалкил-, аминокарбонил-С1-5-алкил-, С1.5-алкил-аминокарбонил-Ci-5-алкил-, амино-См-алкил-, С1.5-алкил-амино-С1-5-алкил-, С i-5-алкилсульфонил-С i .5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз-б-Циклоалкил-С i .3-алкил-, 5-6-членный гетероциклил-С^з-алкил- групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз^-циклоалкил-, Cs^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1 -метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп;
где R8 выбирают из атома Н, фтора, хлора и метальной группы;
где R9 выбирают из атома Н, метальной группы и атома фтора; и
где Rx выбирают из Н, CN, NH2, F, алкилкарбониламино- группы, и
алкиламинокарбонильной группы;
где R10a является атомом Н или метокси- группой; и
где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1
- 53 -
ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, где Z является СН; где R10a является метокси- группой; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-З-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, метал-, этил-, п-бутил-, изобутил-, трет-бутл-, изопропил-, пропил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-металэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтал-, метоксипропил-, метилсульфонилэтал-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметал-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метйл-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметйлпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССН2-, пентафторэтал-, CF3CH2CH2-, циклопропилметал-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметал-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-металфенил-, 2-металфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-эталфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-металфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4
- 54 -
трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-М(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1-метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин- 1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3 -диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1 -ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метижарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенил фенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-/иреди-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-тире^-бутилфенил-, 3-[диметаламинометилкарбониламино]-4-/иретя-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-т/?ет-бутил-тиен-3-ил-, 2
- 55 -
аминокарбонил-5-/ире/п-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, 3-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5-бромо-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-,
1- метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-,
2- этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5 -пиридил-, 2-метил-5 -пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-,
4- этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циано-4-тре/я-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -тире/и-бутил-пиразол-З-ил-, 5-амино-3-/мре/и-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, 3-/ире/я-бутил-пиразол-
5- ил-, 1-метил-3-/ирет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолия-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-/иреот-бутил-имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил-, 3 -хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из метоксиэтил-, циклопропил-, 3-изопропилфенил-, 4-/ирет-бутил-фенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-,
- 56 -
З-хлор-4-метилфенил-, 3-фторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, S-метоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 3-пиридил-, 4-трифторметил-2-пиридил-, 3-изотиазолил-, и 2-тиазолил- групп.
Изобретение также касается соединений, где Ya является -C(=0)NH- группой.
Изобретение также касается соединений, где R8 и R9 являются Н.
Изобретение также касается соединений, выбранных из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-фторфенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-циклопропил-2-нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(метилокси)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-изоксазолил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-хлорфенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хйнолинил)окси)^-(1,3-тиазол-2-ил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-(трифторметил)-2-пиридинил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-((трифторметил)окси)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3,4-дифторфенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3-метил-4-(1-метилэтил)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида;
- 57 -
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-((трифторметил)окси)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3-(трифторметил)фенил)-2-
нафталинкарбоксамида; и 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-пиридинил)-2-
нафталинкарбоксамида.
Изобретение также касается соединений формулы
где Y" выбирают из -NH(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)P- -NHC(=0)(CH2)pO-, -
(CH2)p-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)P- -C(=0)0- -NHS02- и -C(=0)NH(CH2)P-; где p равняется 0,1,2, или 3;
где Z является CRX или атомом азота;
где R' выбирают из Н, Ci-5-алкил-, Ci-з-галоалкил-, С^з-алкокси-С^з-алкил-, Си-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, С1.5-цианоалкил-, аминокарбонил-Ci-5-алкил-, С1-5-алкил-аминокарбонил-С i .5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, С i .5-алкил-амино-С 1.5-алкил-, Сi-5-алкилсульфонил-Сi-5-алкил-, фенил-Сi.3-алкил-, Сз-б-циклоалкил-Сi.3-алкил-, 5-6-членный гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещённого или замещённого кольца, выбранного из
фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз-в-циклоалкил-, С5^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4
- 58 -
ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп;
где R выбирают из атома Н, фтора, хлора и метальной группы; где R9 выбирают из атома Н, метальной группы и фтора; и
где Rx выбирают из Н, CN, NH2, F, алкилкарбониламино- группы, и алкиламинокарбонильной группы;
где R10a является атомом Н или метокси- группой; и
где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп; и их фармацевтически приемлемых производных.
Изобретение также касается соединений, где Z является СН- группой; где R10a является метоксигруппой; и где R10b выбирают из 4-морфолинопропокси-, 2-гидрокси-З-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из Н, метал-, этил-, п-бутал-, изобутил-, трет-бутл-, изопропил-, пропил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, металсульфонилэтал-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, таазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметал-, 2-трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтал-, 3,3,3-трифторпропил-, (СН3)3ССН2-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З
- 59 -
оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопрогшлфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианофенил-, 4-метилтиофениЛ-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазинин-4-ил]фенил-, 2-[(1-метилпирролидин-3-ил)-М(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметил фенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бромо-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметил фенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5 -трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3 -[ 1 -метилпиперидин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2-[ 1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин- 1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-/иреот-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5
- 60 -
/ирети-бутилфенил-, 3-[диметиламинометижарбониламино]-4-/ю/?е/и-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-(1 -метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, бифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1 -метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-/ирет-бутил-изоксазол-3-ил-, 4-бромо-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1 -метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-"1рет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-/ярет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, 3-бромо-2-тиенил-, 5-бромо-2-тиенил-, 4-метокси-5 -бромо-3 -тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циано-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-,
1- метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-,
2- этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-З-пиридил-, 2-метокси-5 -пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-/ире/и-бутил-тиазол-2-ил-, 5-/ире/и-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромотиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3
- 61 -
пиразолил-, 1,3-Дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-Диметил-пиразол-З-ил-, 5-циано-4-mpem-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -mpe/м-бутил-пиразол-З-ил-, 5-амино-3-/ирет-бутил-пиразол-1-ил-, 1 -этилпиразол-5-ил-, 3-тре/и-бутил-пиразол-
5- ил-, 1 -мети л-3 -mpe/w-бутил-пиразол- 5-ил-, 4,4-диметил-1,2,34-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1 -метил карбонилиндолин-
6- ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-/ирет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1 -метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп.
Изобретение также касается соединений, где R' выбирают из метоксиэтил-, циклопропил-, и 4-хлорфенил- групп.
Изобретение также касается соединений, где Ya является -C(=0)NH- группой.
Изобретение также касается соединений, где R8 и R9 являются атомами Н.
Изобретение также касается соединений, выбранных из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-хлорфенил)-4-
хинолинкарбоксамида; 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-пиклопропил-4-хинолинкарбоксамида;
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-(метилокси)этил)-4-хинолинкарбоксамида.
Изобретение также касается соединений, где R не является атомом Н, когда Y является (СН2)о, если А является нафтилом или хинолинилом.
ПОКАЗАНИЯ
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть пригодными для предупреждения или лечения болезней, связанных с ангиогенезом, но выбор этим не ограничивается. Соединения по предлагаемому изобретению обладают киназной ингибиторной активностью, как например VEGFR/KDR, c-kit, abl и/или c-Met ингибиторной активностью. Соединения по предлагаемому изобретению пригодны в терапии в качестве противоопухолевых средств или для сведения к минимуму вредного
- 62 -
воздействия VEGF и/или HGF. Соединения по предлагаемому изобретению также ингибируют lck и src активности.
Соединения по предлагаемому изобретению будут пригодны для лечения неоплазии, включая рак и метастаз, включая: карциному, как например рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, простаты и кожи (включая плоскоклеточный рак); гемопоезные опухоли лимфатического происхождения (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), лимфому, не относящуюся к Ходжкину, "волосатоклеточную" лимфому и лимфому Беркитта); гемопоезные опухоли, относящиеся к костному мозгу (включая острый и хронический миелопоэзные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и невриномы); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеогенную саркому, пигментированную ксенодерому, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Калоши).
Предпочтительно, когда соединения пригодны для лечения неоплазии, выбранной из рака легкого, рака толстой кишки и рака молочной железы.
Соединения также будут пригодны для лечения офтальмологических состояний, таких как отторжение роговичного трансплантата, глазная реваскуляризация, реваскуляризация сетчатки, включая реваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; ишемия сетчатки; кровотечение, относящееся к стекловидному телу; язвенных болезней, как например язва желудка; патологических, но не злокачественных состояний, как например гемангиомы, включая детские гемангиомы, ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз костей; и нарушений репродуктивной системы у женщин, как например эндометриоз. Соединения также будут пригодны для лечения отека и состояний повышенной проницаемости сосудов.
Соединения по предлагаемому изобретению пригодны в терапии пролиферативньгх болезней. Данные соединения можно применять для лечения воспалительной
- 63 -
ревматоидной или ревматической болезни, особенно проявлений опорно-двигательного аппарата, как например различные воспалительные ревматоидные заболевания, особенно хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, болезнь Стилла или артропатический псориаз; паранеопластического синдрома или воспалительных заболеваний, вызванных опухолью, густых выпот, коллагеноза, как например системная красная волчанка, полимиозита, дерматомиозита, системной склеродермии, или смешанного коллагеноза; постинфекционного артрита (где нельзя найти живого патогенного микроорганизма на пораженной части организма или в пораженной части организма), серонегативного спондилоартрита, как например спондилитные анкилозы; васкулита, саркоидоза или артроза; или других любых их комбинаций. Примером связанной с воспалением болезни является синовиальное воспаление, например синовит, включая любые отдельные формы синовита, в частности синовит, относящийся к синовиальной сумке, и гнойный синовит, поскольку он не вызван кристаллом. Такое синовиальное воспаление может, например, являться логически вытекающим из болезни или вызванным болезнью, например артритом, точнее остеоартритом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Данное изобретение далее применимо для системного лечения воспаления, например воспалительных заболеваний или состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области прикреплений сухожилий и влагалищ сухожилий. Такое воспаление может, например, являться логически вытекающим из болезни или вызванным болезнью, или, кроме того, (в более широком смысле изобретения), хирургическим вмешательством, включая, в частности, состояния, такие как инсерционное эндогенное заболевание, мышечно-лицевой синдром и тендомиозис. Далее данное изобретение особенно применимо для лечения воспаления, например воспалительного заболевания или состояния соединительных тканей, включая дерматомиозит и миозит.
Данные соединения могут применяться в качестве активных агентов против таких болезненных состояний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, миокардный ангиогенез, коронарные и церебральные коллатерали, ишемический ангиогенез конечности, заживление ран, пептические язвенные болезни, связанные с Helicobacter, переломы, болезни от кошачьих царапин, покраснение кожи, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, как например связанные с диабетической ретинопатией или дегенерацией желтого пятна. Кроме того, некоторые из этих соединений могут применяться в качестве активных агентов против твердых опухолей, злокачественных асцитов,
- 64 -
гемопоэтического рака и гиперпролиферативных заболеваний, как например гиперплазия щитовидной железы (особенно, болезнь Грейвса), и кист (как например, гиперваскулярность стромы яичников, характерная особенность синдрома поликистоза яичников (синдром Штейна-Левенталя)), так как такие заболевания требуют пролиферации клеток сосудов крови для роста и/или метастаза.
Кроме того, некоторые из этих соединений могут применяться в качестве активных агентов против ожогов, хронической болезни легких, припадка, полипов, анафилаксии, хронического и аллергического воспаления, синдрома гиперстимуляции яичников, церебрального отека, вызванного опухолью мозга, высокогорностью, травмой, или вызванного гипоксией церебрального или легочного отека, глазного отека и отека желтого пятна, асцитов и других заболеваний, где проявлением болезни является повышенная проницаемость сосудов, выпоты, экссудаты, протеиновая экстравазация или отек. Соединения также будут пригодны при лечении болезней, в которых протеиновая экстравазация приводит к отложению фибрина и внеклеточной матрицы, способствуя стромальной пролиферации (например, фиброз, цирроз и запястный синдром).
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении язв, включая бактериальные, грибковые язвы, разъедающую язву роговицы (Морена) и неспецифический язвенный колит.
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении состояний, в которых нежелательный ангиогенез, отек или стромальное отложение встречается в вирусных инфекциях, как например простой герпес, опоясывающий герпес, СПИД, саркома Кароши, протозойные инфекции и токсоплазмоз, после травмы, радиации, приступа, при лечении эндометриоза, синдрома повышенной стимуляции яичников, системной волчанки, саркоидоза, синовита, болезни Крона, серповидноклеточной анемии, болезни Лайма, пемфигоида, болезни Педжета, синдрома повышенной вязкости, болезни Рандю-Вебера-Ослера, хронического воспаления, хронической окклюзивной легочной болезни, астмы и воспалительной ревматоидной или ревматической болезни. Соединения также пригодны для уменьшения подкожного жира и для лечения ожирения.
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении глазных состояний, таких как отек глаза и отек желтого пятна, глазная неоваскулярная болезнь, склерит, радиальная кератотомия, увеит, витрит, близорукость, врожденные
- 65 -
ямки в диске зрительного нерва, хроническая отслойка сетчатки, пост-лазерные осложнения, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Илза в дополнение к ретинопатии и дегенерации желтого пятна.
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении кардиоваскулярньгх состояний, как например атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, оклюзия сосуда и каротидная закупоривающая болезнь.
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении показаний, связанных с раком, таких как твердые опухоли, саркомы (особенно саркома Юинга и остеогенная саркома), ретинобластома, рабдомиосаркомы, нейробластома, гематопоэтические злокачественности, включая лейкоз и лимфому, вызванные опухолью выпоты в плевральную полость или в полость перикарда и злокачественные асциты.
Соединения, описанные в данном изобретении, также пригодны при лечении диабетических состояний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.
Таким образом, изобретение относится к способу лечения воспаления у млекопитающего, способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов.
Изобретение относится к способу ингибирования Т-клеточной активации у млекопитающего, способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов.
Изобретение относится к способу лечения артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита или остеоартрита у млекопитающего, способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов.
Изобретение относится к способу лечения оторжения органа трансплантата, острого трансплантата или ксенотрансплантата, или аллотрансплантата, или стимуляции трансплантационной толерантности у млекопитающего, способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов.
Изобретение относится к способу лечения ишемического повреждения или реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда или приступа у млекопитающего, способу, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов.
- 66 -
Соединения по предлагаемому изобретению могут действовать в качестве ингибиторов других лротеинкиназ, например tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron и ret, и, таким образом, являться эффективными при лечении болезней, вызванных другими протеинкиназами. Соединения по предлагаемому изобретению могут также действовать в качестве ингибиторов мутантов вьппеприведенных тирозинкиназ, включая c-kit, abl VEGFR.
Кроме того, будучи пригодными для лечения человека, данные соединения также пригодны для ветеринарного лечения парных животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и других. Более предпочтительными животными являются лошади, собаки и кошки.
Соединения, описанные в данном изобретении, включают их фармацевтически приемлемые производные.
Там где для соединений, солей и тому подобных соединений используется множественная форма, это означает, что имеется ввиду также и одно соединение, соль и тому подобное соединение.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
"Ангиогенез" определяется как любое изменение существующего сосудистого ложа или образование новой сосудистой сети, которая оказывает благоприятное воздействие на тканевую перфузию. Это включает образование новых сосудов путем отращивания эндотелиальных клеток из существующих кровеносных сосудов или коррекцию существующих сосудов, изменяя размер, зрелость, направление или скользящие свойства для улучшения кровяной перфузии ткани.
"HGF" относится к гепатоцитарному фактору роста/скэттер-фактору. Он включает очищенный гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор, фрагменты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора, химически синтезированные фрагменты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора, производные или мутированные варианты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора и слитые протеины, включающие гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор и другой протеин. "HGF", как этот термин используется в данном изобретении, включает гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор, выделенный из вида, не относящегося к человеку.
- 67 -
"c-Met" относится к рецептору HGF. Он включает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, химически, синтезированные фрагменты рецептора, производные или мутированные варианты рецептора и слитые протеины, содержащие рецептор и другой протеин. "c-Met", как этот термин используется в данном изобретении, включает HGF рецептор, выделенный из вида, не относящегося к человеку.
"HGF" относится к гепатоцитарному фактору роста/скэттер-фактору. Он включает очищенный гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор, фрагменты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора, химически синтезированные фрагменты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора, производные или мутированные варианты гепатоцитарного фактора роста/скэттер-фактора и слитые протеины, включающие гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор и другой протеин. "HGF", как этот термин используется в данном изобретении, включает гепатоцитарный фактор роста/скэттер-фактор, выделенньш из вида, не относящегося к человеку.
"c-Met" относится к рецептору HGF. Он включает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, химически синтезированные фрагменты рецептора, производные или мутированные варианты рецептора и слитые протеины, содержащие рецептор и другой протеин. "c-Met", как этот термин используется в данном изобретении, включает HGF рецептор, выделенный из вида, не относящегося к человеку.
Термины "гепатоцитарный фактор роста" ("hepatocyte growth factor") и "HGF" относятся к фактору росту, обычно со структурой из шести областей (finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 областей и области серинпротеазы). Фрагменты HGF составляют HGF с меньшим количеством областей и варианты HGF могут иметь несколько из повторных областей HGF; оба включаются, если они все еще сохраняют соответствующую способность к связыванию HGF рецептора. Термины "гепатоцитарный фактор роста" ("hepatocyte growth factor") и "HGF" включают человеческий гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor from humans,"huHGF") и гепатоцитарный фактор роста любого не относящегося к человеку вида млекопитающего, и, в частности, крысиный HGF. Термины, применяемые в данном изобретении, включают зрелые, пре-, пре-про и про-формы, очищенные из природного источника, химически синтезированные или рекомбинантно продуцированные. Человеческий HGF кодируется кДНК последовательностью, опубликованной Miyazawa et al. (1989), supra (см. выше) или Nakamura et al. (1989), supra (см. выше). Последовательности, о которых сообщил Miyazawa et al. и Nakamura et al. отличаются 14
- 68 -
аминокислотами. Причина отличий полностью неясна; среди возможных причин артефакты полиморфизма или клонирования. Обе последовательности, в частности, охватываются вышеприведенными терминами. Понятно, что природные аллельные варианты существуют и могут встречаться среди особей, что демонстрируется отличиями одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности каждой особи. Термины "гепатоцитарный фактор роста" ("hepatocyte growth factor") и "HGF" в частности включают дельта 5 huHGF, как описано у Seki et al., supra (см. выше).
Термины "HGF рецептор" и "c-Met", когда используются в данном изобретении, относятся к клеточному рецептору для HGF, который обычно включает внеклеточную область, трансмембранную область и внутриклеточную область, а также варианты и фрагменты их, которые сохраняют способность связывать HGF. Термины "HGF рецептор" и "c-Met" включает молекулу полипептида, которая содержит первичную, нативную аминокислотную последовательность, кодируемую геном, обычно известным как р190МЕТ. Данное определение, в частности, относится к растворимым формам HGF рецептора и к HGF рецептору из природных источников, синтетически продуцированных in vitro или полученных генетической манипуляцией, включая методы рекомбинантных ДНК. Варианты или фрагменты HGF рецептора предпочтительно разделяют по меньшей мере 65 % гомологии последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере 75 % гомологии последовательностей с любой областью аминокислотной последовательности человеческого c-Met, опубликованной в работах Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); или Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991).
Термины "агонист" и "агонистический", когда применяются в данном изобретении, относятся к молекуле или описывают молекулу, которая способна непосредственно или косвенно, по существу, индуцировать, промотировать или усиливать HGF биологическую активность или активацию HGF рецептора
Термины "рак" и "злокачественный", когда применяются в данном изобретении, относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Примеры рака включают карциному, лимфому, саркому, бластому и лейкоз, но выбор ими не ограничивается. Более предпочтительные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, цервикальный рак, рак мочевого пузыря,
- 69 -
гепатому, рак молочной железы, карциному толстой кишки и рак головы и шеи. Хотя термин "рак", как он применяется в данном изобретении, не ограничивается никакой особой формой болезни, понятно, что способы по предлагаемому изобретению будут особенно эффективны для видов рака, которые, как было найдено, сопровождаются повышенными уровнями HGF или экспрессии c-Met у млекопитающих.
Термины "лечение" и "терапия", как применяются в данном изобретении, относятся к лечебной терапии, профилактическому лечению и превентивной терапии.
Термин "млекопитающее", как применяется в данном изобретении, относится к любому млекопитающему, классифицированному как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительном варианте изобретения млекопитающее относится к человеку.
При условии, что повышенные уровни c-Met и HGF наблюдаются при гипертензии, артериосклерозе, инфаркте миокарда и ревматоидном артрите, лиганды нуклеиновой кислоты будут служить в качестве пригодных терапевтических средств при этих болезнях.
Термин "лечение" относится к терапевтическому лечению, а также к профилактическому лечению (или предотвращая начало заболевания в целом или задерживая начало преклинически очевидной стадии заболевания у индивидов).
"Фармацевтически приемлемое производное" означает любую соль, сложный эфир соединения по предлагаемому изобретению, или любое другое соединение, которое при введении больному способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение, описанное в данном изобретении, или его метаболит или остаток, характеризуемый способностью ингибировать ангиогенез.
Фраза "терапевтически эффективный" предназначается для определения количества каждого агента, которое [количество] достигнет цели в улучшении тяжести и частоты заболевания по сравнению с лечением каждым агентом в отдельности, в то же время избегая отрицательные побочные действия обычно сопровождаемые альтернативными терапиями. Например, эффективные противоопухолевые терапевтические агенты удлиняют выживаемость больного, ингибируют быстро пролиферирующий рост клеток, вызванный опухолью, или влияет на регресс опухоли.
Термин "Н" обозначает один атом водорода. Этот атом может присоединяться, например, к атому кислорода с образованием гидроксильной группы.
- 70 -
Где применяется термин "алкил" или один, или с другими терминами, такими как "галогеналкил" и "алкиламино", он включает группы с прямой или разветвленной цепью с 1-12 атомами углерода. Более предпочтительной алкильной группой являются "низшая алкил-" группа с 1-6 атомами углерода. Примеры таких групп включают метил, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, изобутил-, втор-бутл-, трет-бутл-, пентил-, изоамил-, гексил- и другие группы. Даже более предпочтительными являются низшие алкильные группы с 1-2 атомами углерода. Термин "алкиленил" включает мостиковые двухвалентные алкильные группы, такие как метиленил- и этиленил-группы. Термин "низшая алкильная группа, замещенная R " не включает ацетальный остаток.
Термин "алкенил" охватывает группы с прямой или разветвленной цепью по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью с 2-12 атомами углерода. Более предпочтительными алкенил-группами являются "низшие алкенил'-группы с 2-6 атомами углерода. Наиболее предпочтительными низшими алкенил-группами являются группы с 2-4 атомами углерода. Примеры алкенил-групп включает этенил-, пропенил-, аллил-, пропенил-, бутенил- и 4-метилбутенил-группы. Термины "алкенил-" и "низшая алкенил-" группы охватывают группы с "цис-" и "транс-" ориентациями, или же, "Е" и "Z" ориентациями.
Термин "алкинил" обозначает группы с прямой или разветвленной цепью по меньшей мере с одной тройной углерод-углеродной связью и с 2-12 атомами углерода. Более предпочтительными алкинил-группами являются "низшие алкинил-" группы с 2-6 атомами углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкинил-группы с 24 атомами углерода. Примеры таких групп включает пропаргил-, бутинил-группы и подобные им группы.
Термин "галоген" означает атом галогена, как напримр атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Термин "галогеналкил" охватывает группы, в которых любой один или несколько алкильных атомов углерода замещаются атомом галогена, как определено выше. В частности, охваченными являются моногалогеналкил-, дигалогеналкил- и полигалогеналкил-группы, включая пергалогеналкил-группы. Моногалогеналкил-группа, например, может иметь или атом йода, брома, хлора, или атом фтора в группе. Дигалоген- или полигалогеналкил- группы могут иметь два или несколько одинаковых атомов галогена или комбинацию различных атомов галогена. "Низшая галогеналкил-" группа охватывает группы с 1-6 атомами углерода. Еще более предпочтительными
- 71 -
являются низшие галогеналкил-группы с 1-3 атомами углерода. Примеры галогеналкил-
групп включают фторметил-, дифторметил-, трифторметил-, хлорометил-,
дихлорометил-, трихлорометил-, пентафторэтил-, гептафторпропил-,
дифторхлорометил-, дихлорфторметил-, дифторэтил-, дифторпропил-, дихлорэтил- и
дихлорпропил-группы. "Перфторалкил-" группа означает алкильные группы, у которых
все атомы водорода заменялись атомами фтора. Примеры включают трифторметил- и
пентафторэтил-группы.
Термин "гидроксиалкил" охватывает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью с 1-10 атомами углерода, любой из которых может замещаться одной или несколькими гидроксильными группами. Более предпочтительными гидроксиалкил-группами являются "низшие гидроксиалкил-" группы с 1-6 атомами углерода и одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры таких групп включают гидроксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксибутил- и гидроксигексил-группы. Еще более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные группы с 1-3 атомами углерода.
Термин "алкокси-" охватывает оксисодержащие группы с прямой или разветвленной цепью, каждая алкильная часть с 1-10 атомами углерода. Более предпочтительными алкокси-группами являются "низшие алкокси-" группы с 1-6 атомами углерода. Примеры таких групп включают метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси- и /ирети-бутокси группы. Еще более предпочтительными являются низшие алкокси-группы с 1-3 атомами углерода. Алкокси-группы могут дополнительно замещаться одним или несколькими атомами галогена, такими как атомы фтора, хлора или брома, давая "галогеналкокси-" группы. Еще более предпочтительными являются низшие галогеналкокси-группы с 1-3 атомами углерода. Примеры таких групп включают фторметокси-, хлорометокси-, трифторметокси-, трифторэтокси-, фторэтокси- и фторпропокси-группы.
Термин "арил-" группа, одна или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, где такие кольца могут присоединяться друг к другу, образуя конденсированную систему. Термин "арил" охватывает ароматические группы, такие как фенил-, нафтил-, инденил-, тетрагидронафтил-и инданил-группы. Более предпочтительной арильной группой является фенильная группа. "Арил-" группа может иметь 1-3 заместителя, такие как низшая алкил-, гидроксил-группы, атом галогена, галогеналкил-, нитро-, циан-, амино-,
- 72 -
алкокси-группы и низшая алкиламиногруппа. Фенильная группа, замещенная -О-СН2-О-группой, образует арилбензодиоксолил-заместитель.
Термин "гетероциклил-" группа охватывает насыщенную, частично насыщенную и ненасыщенную, содержащую гетероатом кольцевую группу, где гетероатомы можно выбрать из атома азота, серы и кислорода. Она не включает кольца, содержащие -О-О-, -0-S- или -S-S-фрагменты. "Гетероциклил-" группа может иметь 1-3 заместителя, такие как гидроксилгруппа, Вос-группа, атом галогена, галогеналкил-, циан-, низшая алкил-, низшая аралкил-, оксо-, низшая алкокси-, амино- и низшая алкиламино- группы.
Примеры насыщенных гетероциклических групп включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота [например, пирролидинил-, имидазолидинил-, пиперидинил-, пирролинил-, пиперазинил- группы]; насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, морфолинил-группа]; насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, тиазолидинил-группа]. Примеры частично насыщенных гетероциклических групп включают дигидротиенил-, дигидропиранил-, дигидрофуранил- и дигидротиазолил- группы.
Примеры ненасыщенных гетероциклических групп, также названных "гетероарил-" группы, включают ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, пиримидил-, пиразинил-, пиридазинил-, триазолил-группы [например, 4Н-1,2,4-триазолил-, 1Н-1,2,3-триазолил-, 2Н-1,2,3-триазолил-группы]; незамещенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил-, 2-фурил, 3-фурил- группы, и т.д.; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил-, 3-тиенил- группы, и т.д.; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил-, изоксазолил- оксадиазолил- группы [например, 1,2,4-оксадиазолил-, 1,3,4- оксадиазолил-, 1,2,5- оксадиазолил- группы]; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил-, тиадиазолил- группы [например, 1,2,4-тиадиазолил-, 1,3,4- тиадиазолил-, 1,2,5-тиадиазолил- группы].
- 73 -
Термин гетероциклил-группа также охватывает группы, где гетероциклил-группы конденсируются с арил-группами: ненасыщенная конденсированная гетероциклил-группа, содержащие 1-5 атомов азота, например, индолил-, изоиндолил-, индолизинил-, бензимидазолил-, хинолил-, изохинолил-, индазолил-, бензотриазолил-, тетразолпиридазинил- группы [например, тетразол[1,5-Ь]пиридазинил-группа]; ненасыщенная конденсированная гетероциклил-группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, бензоксазолил-, бензоксадиазолил- группы]; ненасыщенная конденсированная гетероциклил-группа, содержащая 1-2 атома серы и 13 атома азота [например, бензотиазолил-, бензотиадиазолил- группы ]; и насыщенная, частично ненасыщенная и ненасыщенная конденсированная гетероциклил-группа, содержащая 1-2 атома кислорода или серы [например, бензофурил-, бензотиенил-, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксинил- и дигидробензофурил- группы]. Предпочтительные гетерициклил-группы включают 5-10-членные конденсированные или неконденсированные группы. Более предпочтительные примеры гетероарил-групп включают хинолил-, изохинолил-, имидазолил-, пиридил-, тиенил-, тиазолил-, оксазолил-, фурил- и пиразинил- группы. Другими предпочтительными гетероарил-группами являются 5- или 6-членные гетероарил-группы, содержащие 1 или 2 гетероатома, выбранного из атома серы, азота и кислорода, выбранные из тиенил-, фурил-, пирролил-, индазолил-, пиразолил-, оксазолил-, триазолил-, имидазолил-, пиразолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, пиридил-, пиперидинил- и пиразинил- групп.
Отдельные примеры не содержащих азот гетероциклил-групп включают пиранил-, 2-фурил-, 3-фурил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, бензофурил-, бензотиенил- группы и подобные им группы.
Отдельные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклил-групп включают пирролидинил-, имидазолидинил-, пиперидинил-, пирролинил-, пиразолидинил-, пиперазинил-, морфолинил-, тетрагидропиранил-, тиазолидинил-, дигидротиенил-, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксанил-, индолинил-, изоиндолинил-, дигидробензотиенил-, дигидробензофурил-, изохроманил-, хроманил-, 1,2-дигидрохинолил-, 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолил-, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолил-, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1 Н-З-аза-флуоренил-, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазол[3,4-а]изохинолил-, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил-, бензо[1,4]диоксанил-, 2,3-дигидро-1Н-1А,'-бензо[с1]изотиазол-6-ил, дигидропиранил-, дигидрофурил- и дигидротиазолил-группы и подобные им группы.
- 74 -
Термин "сульфонил-" группа, или применяемая одна или связанная с другими терминами, такими как алкилсульфонил- группа, означает соответственно двухвалентные -SCh-rpynnbi.
Термины "сульфамид-," "аминосульфонил-" и "сульфонамидил-," -группы означают сульфонил-группу, замещенную аминогруппой, образующей сульфонамидо-группу (-SO2NH2).
Термин "алкиламиносульфонил-" группа включает "N-алкиламиносульфонил"-группу, где сульфамил-группы независимо замещаются одной или двумя алкильными группами. Более предпочтительными алкиламиносульфонил-группами являются "низшие алкиламиносульфонил-" группы с одним до шести атомов углерода. Еще более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонил-группы с одним до трех атомов углерода. Примеры таких низших алкиламиносульфонил-групп включают N-метиламиносульфонил- и N-этиламиносульфонил- группы.
Термины "карбокси" или "карбоксил", или применяемый один или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил" группа обозначает группу -СО2Н.
Термин "карбонил", или применяемый один или с другими терминами, такими как "аминокарбонил" обозначает группу -(С=0)-.
Термин "аминокарбонил" обозначает амидную группу формулы -C(=0)NH2.
Термины "N-алкиламинокарбонил" и "М,М-диалкиламинокарбонил" обозначают аминокарбонильные группы независимо замещенные одной или двумя алкильными группами, соответственно. Более предпочтительными являются "низшие алкиламинокарбонил-" группы с низшими алкильными остатками, как описано выше, присоединенными к аминокарбонильной группе.
Термины "N-ариламинокарбонил" и "М-алкил-Н-ариламинокарбонил" обозначают аминокарбонильные группы, замещенные, соответственно, одним арильным остатком или одним алкильным остатком и одним арильным остатком.
Термины "гетероциклилалкиленил" и "гетероциклилалкил" охватывают алкильные группы, замещенные гетероциклической группой. Более предпочтительными гетероциклилалкил-группами являются "5- или 6-членные гетероарилалкил-" группы с алкильными остатками из одного до шести атомов углерода и 5- или 6-членной гетероарил-группой. Еще более предпочтительными являются низшие гетероарилалкиленил-группы с алкильными остатками из одного до трех атомов углерода. Примеры включают такие группы, как пиридилметил- и тиенилметил- группы.
- 75 -
Термин "аралкил" охватывает алкильные группы, замещенные арильной группой. Предпочтительными аралкил-группами являются "низшие аралкил-" группы с арильными остатками, присоединеными к алкильным группам из одного до шести атомов углерода. Еще более предпочтительными являются "фенилалкиленил-" группы, присоединенные к алкильным остаткам из одного до трех атомов углерода. Примеры таких групп включают бензил-, дифенилметил- и фенилэтил- группы. Арильный остаток в аралкил-группе может дополнительно замещаться атомом галогена, алкил-, алкокси-, галогеналкил- и галогеналкокси- группами.
Термин "алкилтио" охватывает группы, содержащие алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с одним до десяти атомов углерода, присоединенную к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие алкилтио-группы из одного до трех атомов углерода. Примером "алкилтио-" группы является метилтио-группа (CH3S-).
Термин "галогеналкилтио" охватывает группы, содержащие галогеналкил-группу из одного до десяти атомов углерода, присоединенную к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкилтио-группы из одного до трех атомов углерода. Примером "галогеналкилтио-" группы является трифторметилтио-группа.
Термин "алкиламино" охватывает "N-алкиламино-" и "> Т,М-диалкиламино-" группы, в которых аминогруппы независимо замещаются одним алкильным и двумя алкильными остатками, соответственно. Более предпочтительными алкиламино-группами являются "низшие алкиламино-" группы с одним или двумя алкильными остатками с одним до шести атомов углерода, присоединенными к атому азота. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиногруппы с одним до трех атомов углерода. Пригодными алкиламиногруппами могут быть моно- или диалкиламиногруппы, такие как N-метиламино-группа, N-этиламино-группа, N,N-диметиламино-группа, НМ-диэтиламино-группа и другие подобные им группы.
Термин "ариламино" обозначает аминогруппы, которые были замещены одной или двумя арильными группами, как например N-фениламиногруппами. Ариламино-группы могут дополнительно замещаться по арильному кольцу.
Термин "гетероариламино" обозначает аминогруппы, которые были замещены одной или двумя гетероарильными группами, как например N-тиениламино-группами.
- 76 -
"Гетероариламино-" группы могут дополнительно замещаться по гетероарильному кольцу.
Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппы, которые были замещены одной или двумя аралкильными группами. Более предпочтительными являются фенил-Ci-Сз-алкиламино-группы, как например N-бензиламино-группы. Аралкиламино-группы могут дополнительно замещаться по арильному кольцу.
Термины "1чГ-алкил-М-ариламино" и "К-аралкил-Ы-алкиламино" обозначают амино-группы, которые были независимо замещены одной аралкил-группой и одной алкильной группой, или одной арильной группой и одной алкильной группой, соответственно, к аминогруппе.
Термин "аминоалкил" охватывает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью с одним до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может замещаться одной или несколькими аминогруппами. Более предпочтительными аминоалкил-группами являются "низшие аминоалкил-" группы с одним до шести атомов углерода и одной или несколькими аминогруппами. Примеры таких групп включают аминометил-, аминоэтил-, аминопропил-, аминобутил- и аминогексил-группы. Даже более предпочтительными являются низшие аминоалкил-группы с одним до трех атомов углерода.
Термин "алкиламиноалкил" охватывает алкильные группы, замещенные алкиламино-остатками. Более предпочтительными алкиламиноалкил-группами являются "низшие алкиламиноалкил-" группы с алкильными остатками из одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкил-группы с алкильными остатками из одного до трех атомов углерода. Пригодными алкиламиноалкил-группами могут быть моно- или диалкил-замещенные группы, как например N-метиламинометил-, Ы,М-диметил-аминоэтил-, N,N-диэтиламинометил-группы и подобные им группы.
Термин "алкиламиноалкокси" охватывает алкокси-группы, замещенные алкиламино-остатками. Более предпочтительными алкиламиноалкокси-группами являются "низшие алкиламиноалкокси-" группы с алкокси-группами из одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкокси-группы с алкильным остатком из одного до трех атомов углерода. Пригодными алкиламиноалкокси-группами могут быть моно- или диалкил-замещенные,
- 77 -
такие как N-метиламиноэтокси-, N,N-диметиламиноэтокси-, М,К-диэтиламиноэтокси-группы и подобные им группы.
Термин "алкиламиноалкоксиалкокси" охватывает алкокси-группы, замещенные алкиламиноалкокси-группами. Более предпочтительными алкиламиноалкоксиалкокси-группами являются "низшие алкиламиноалкоксиалкокси-" группы с алкокси-остатками из одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксиалкокси-группы с алкильными остатками из одного до трех атомов углерода. Пригодными алкиламиноалкоксиалкокси-группами могут быть моно- или диалкил-замещенные, такие как N-метиламинометоксиэтокси-, N-метиламиноэтоксиэтокси-, М,М-диметиламиноэтоксиэтокси-, N,N-диэтиламинометоксиметокси- группы и подобные им группы.
Термин "карбоксиалкил" охватывает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью с одним до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может замещаться одной или несколькими карбокси-группами. Более предпочтительными карбоксиалкил-группами являются "низшие карбоксиалкил-" группы с одним до шести атомов углерода и одним карбокси-остатком. Примеры таких групп включают карбоксиметил-, карбоксипропил- группы и подобные им группы. Даже более предпочтительными являются низшие карбоксиалкил-группы с одной до трех СНг -групп.
Термин "галогенсульфонил" охватывает сульфонильные группы, замещенные атомом галогена. Примеры таких галогенсульфонил-групп включают хлорсульфонил- и фторсульфонил-группы.
Термин "арилтио" охватывает арильные группы из шести до десяти атомов углерода, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером "арилтио-" группы является фенилтиогруппа.
Термин "аралкилтио" охватывает аралкил-группы, как описано выше, присоединенные к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными являются фенил-СгСз-алкилтио-группы. Примером "аралкилтио-" группы является бензилтио-группа.
Термин "арилокси" охватывает возможно замещенные арильные группы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Примеры таких групп включают фенокси-группы.
- 78 -
Термин "аралкокси" охватывает окси-группу содержащие аралкильные остатки, присоединенные через атом кислорода к другим группам. Более предпочтительными аралкокси-группами являются "низшие аралкокси-" группы с возможно замещенными фенильными группами, присоединенными к низшей алкокси- группе, как описано выше.
Термин "гетероарилокси" охватывает замещенные гетероарил-группы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода.
Термин "гетероарилалкокси" охватывает окси-группу содержащие гетероарилалкильные остатки, присоединенные через атом кислорода к другим группам. Более предпочтительными гетероарилалкокси-группами являются "низшие гетероарилалкокси-" группы с возможно замещенными гетероарильными остатками, присоединенными к низшей алкокси- группе, как описано выше.
Термин "циклоалкил-" включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы включают Сз-Сб кольца. Более предпочтительные соединения включают циклопентил-, циклопропил- и циклогексил-группы.
Термин "циклоалкилалкил" охватывает циклоалкил-замещенные алкильные группы. Предпочтительными циклоалкилалкил-группами являются "низшие циклоалкилалкил -" группы с циклоалкил-остатками, присоединенными к алкильной группе с одним до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются "5-6-членные циклоалкилалкил-" группы, присоединенные к алкильному остатку с одним до трех атомов углерода. Примеры таких групп включают циклогексилметильную группу. Циклоалкил-остаток в таких группах может дополнительно замещаться атомом галогена, алкил-, алкокси- и гидрокси-группами.
Термин "циклоалкенил" включает карбоциклические группы с одной или несколькими углерод-углерод двойными связями, включая "циклоалкилдиенил-" соединения. Предпочтительные циклоалкенил-группы включают Сз-Сб кольца. Более предпочтительные соединения включают, например, циклопентенил-, циклопентадиенил-, циклогексенил- и циклогептадиенил- группы.
Термин "включающий" означает открыто обрываемый, включая указанные компоненты, но не исключая другие элементы.
Термин "формулы I-VII" включает любые под-формулы.
Соединения по предлагаемому изобретению обладают киназной ингибиторной активностью, как например Lck, KDR и/или c-Met ингибиторной активностью.
- 79 -
Данное изобретение также включает применение соединения по предлагаемому изобретению или фармацевтически приемлемой соли его в производстве медикамента для лечения опосредованного ангиогенезом болезненного состояния в острой или хронической стадии, включая те, которые описаны ранее. Соединения по данному изобретению пригодны в производстве противоопухолевого препарата. Соединения по данному изобретению также пригодны в производстве медикамента для облегчения или предупреждения расстройств через ингибирование Lck, KDR и/или c-Met.
Данное изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формул I-VII вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом и разбавителем.
Данное изобретение также включает способ лечения связанных с ангиогенезом нарушений у субъекта, имеющего такое нарушение или восприимчивого к нему, способ, включающий лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения формулы I-VII.
КОМБИНАЦИИ
Хотя соединения по предлагаемому изобретению могут вводиться в виде одного активного фармацевтического агента, они также могут применяться вместе с одним или несколькими соединениями, описанными в данном изобретении, или другими агентами. При введении в виде комбинации терапевтические агенты могут входить в состав как отдельные композиции, которые вводятся одновременно или последовательно в различные времена, или терапевтические агенты могут даваться в виде одной композиции.
Фраза "ко-терапия" (или "комбинированная терапия"), в определяющем применении соединения по предлагаемому изобретению и другого фармацевтического агента, предполагает охватить введение каждого агента в последовательном способе в режиме, который будет давать положительные результаты от комбинации лекарств, и предполагает также охватить ко-введение (комбинированное введение) этих агентов, по существу, в одновременном способе, как например в единой капсуле с фиксированным отношением этих активных агентов или в множестве отдельных капсул для каждого агента.
- 80 -
В частности, введение соединений, описанных в данном изобретении, может быть вместе с дополнительными лечениями, известными специалистам в данной области техники в предупреждении или лечении неоплазии, как например с лучевой терапией или с цитостатическими или цитотоксическими агентами.
Такие комбинированные продукты, если входили в состав в виде фиксированной дозы, применяют соединения, описанные в данном изобретении, в диапазоне принятых доз. Соединения формулы I могут также вводиться последовательно с известными противоопухолевыми или цитотоксическими агентами, если комбинированный состав неуместен. Изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения по предлагаемому изобретению могут вводиться или до, одновременно с или после введения известного противоопухолевого или цитотоксического агента.
В настоящее время, стандартное лечение первичных опухолей состоит из хирургического иссечения, за которым следует или облучение или внутривенно назначенная химиотерапия. Обычный химиотерапевтический режим состоит из или ДНК алкилирующих агентов, ДНК интеркалирующих агентов, CDK ингибиторов или микротрубочных ядов. Применяемые химиотерапевтические дозы как раз ниже максимальной предельно допустимой дозы и поэтому дозу ограничивающие токсичности обычно включают тошноту, рвоту, понос, выпадение волос, нейтропению и другие.
Имеется большое количество противоопухолевых агентов, доступных для коммерческого применения, для клинической оценки и для предклинического заключения, которые должны выбираться для лечения неоплазии с помощью комбинированной лекарственной химиотерапии. Такие противоопухолевые агенты подразделяются на несколько основных категорий, а именно, агенты типа антибиотиков, алкилирующие агенты, антиметаболические агенты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты типа интерферона и категории смешанных агентов.
Первое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться вместе с соединениями, описанными в данном изобретении, состоит из противоопухолевых агентов типа антиметаболита/ингибитора тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболические противоопухолевые агенты можно выбрать из группы, состоящей из 5-ри-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брехинара натрия, кармофура, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозина, цитарабина фосфатстеарата, конъюгатов цитарабина, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанина,
- 81 -
дидеоксицитидина, дидеоксигуанозина, дидокса, Yoshitomi DMDC, доксифлуридина, Wellcome EHNA, Merck & Со. ЕХ-015, фазарабина, флоксуридина, флударабина фосфата, 5-фторурацила, №(2'-фуранидил)-5-фторурацила, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропилпирролизина, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприма, метотрексата, Wellcome MZPES, норспермидина, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатина, пиритрексима, пликамицина, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тиогуанина, тиазофурина, Erbamont TIF, триметрексата, ингибиторов тирозинкиназы, Taiho UFT и урицитина, но выбор ими не ограничивается.
Второе семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться вместе с соединениями по предлагаемому изобретению, состоит из противоопухолевых агентов алкилирующего типа. Пригодные противоопухолевые агенты алкилирующего типа можно выбрать из группы, состоящей из Shionogi 254-S, альдо-фосфамида аналогов, алтретамина, анаксирона, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцила, будотитана, Wakunaga СА-102, карбоплатина, кармустина, Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, циплатата, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустина, цитостатика диплатины, производных дистамицина Erba, Chugai DWA-2114R, ITIE09, элмустина, Erbamont FCE-24517, натрия эстрамустина фосфата, фотемустина, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, гепсул-фама, ифосфамида, ипроплатина, ломустина, мафосфамида, митолактола, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксалиплатина, Upjohn PCNU, преднимустина, Proter PTT-119, ранимустина, семустина, SmithKline SK &F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромус-тина, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола, но выбор ими не ограничивается.
Третье семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться вместе с соединениями по предлагаемому изобретению, состоит из противоопухолевых агентов типа антибиотиков. Пригодные противоопухолевые агенты типа антибиотиков можно выбрать из группы, состоящей из Taiho 4181-А, акларубицина, актиномицина D, актинопланона, Erbamont ADR-456, производного аэроплисинина, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda анизомицинов, антрациклина, азино-мицина-А, бисукаберина, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438,
- 82 -
блеомицина сульфата, бриостатина-1, Taiho С-1027, калихемицина, хромоксимицина, дактиномицина, даунорубицина, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, дитрисарубицина В, Shionogi DOB-41, доксорубицина, доксорубицина-фибриногена, элсамицина-А, эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-А1, эсперамицина-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецина, Fujisawa FR-900482, глидобактина, грегатина-А, гринкамицина, гербимицина, идарубицина, иллудинов, казусамицина, кесариродинов, Kyowa Hakko КМ-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарила, митомицина, митоксантрона, SmithKline M-TAG, неоенактина, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, пиринданицина A, Tobishi RA-I, рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангицина-А, спарсомицина, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стефимицина В, Taiho 4181-2, талисомицина, Takeda TAN-868A, терпентецина, тразина, трикрозарина A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицина, но выбор ими не ограничивается.
Четвертое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться вместе с соединениями по предлагаемому изобретению, состоит из смешанного семейства противоопухолевых агентов, включая взаимодействующие с тубулином агенты, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные агенты, выбранные из группы, состоящей из а-каротена, а-дифторметил-аргинина, ацитретина, Biotec AD-5, Kyorin АНС-52, алстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, Ангиостата, анкиномицина, анти-неопластона А10, антинеопластона А2, антинеопластона A3, антинеопластона А5, антинеопластона AS2-1, Henkel APD, афидиколина глицината, аспарагиназы, Аварола, бакхарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрена, Bristol-Myers BMY-40481, Вестар бора-10, бромфосфамида, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемида, карметизола гидрохлорида, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахинозалона, Chemes СНХ-2053, Chemex СНХ-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенура, клавириденона, ICN соединения 1259, ICN
- 83 -
соединения 4711, Контракана, Yakult Honsha СРТ-11, криснатола, курадерма, цитохалазина В, ситарабина, цитоцитина, Merz D-609, DABIS малеата, дакарбазина, дателлиптиния, дидемнина-В, эфира дигематопорфирина, дигидроленперона, диналина, дистамицина, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, доцетаксела эллипрабина, эллиптинийацетата, Tsumura ЕРМТС, эпотилонов, эрготамина, этопозида, этретината, фенретинида, Fujisawa FR-57704, нитрата галлия, генквадафнина, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолана NMF-5N, гексадецилфосфохолина, Green Cross НО-221, гомогаррингтонина, гидроксимочевины, BTGICRF-187, илмофозина, изоглутамина, изотретиноина, Otsuka Л-36, Ramot К-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical К-AM, МЕСТ Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, лейкорегулина, лонидамина, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицина, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарона, производных мероцианина, метиланилиноакридина, Molecular Genetics MGI-136, минактивина, митонафида, митохидона мопидамола, мотретидина, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(ретиноил)аминокислот, Nisshin Flour Milling N-021, N-ацилированньгх дегидроаланинов, нафазатрома, Taisho NCU-190, производного нокодазола, Нормосанга, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, окреотида, Ono ONO-112, охизаноцина, Akzo Org-10172, паклитаксела, панкратистатина, пазеллиптина, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT пептида D, пироксантрона, полигематопорфирина, полипреновой кислоты, Эфамола порфирина, пробимана, прокарбазина, проглумида, Invetron протеазы нексина I, Tobishi RA-700, разоксана, Sapporo Breweries RBS, рестриктина-Р, ретеллиптина, ретиноевой кислоты, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK &F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатола, производных спироциклопропана, спирогермания, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинона, Стиполдиона, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, супероксиддисмутазы, Toyama T-506, Toyama T-680, таксола, Teijin TEI-0303, тенипозида, талибластина, Eastman Kodak ТШ-29, токотриенола, топотекана, Топостина, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, украина, Eastman Kodak USB-006, винбластина сульфата, винкристина, виндезина, винестрамида, винорелбина, винтриптола, винзолидина, витанолидов и Yamanouchi YM-534, но выбор ими не ограничивается.
- 84 -
Или же, данные соединения могут также применяться в ко-терапиях с другими противоопухолевыми агентами, таким как ацеманнан, акларубицин, алдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ANCER, анцестим, ARGLABIN, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабина окфосфат, DA 3030 (Dong-А), даклизумаб, денилейкина дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докосанол, доксеркалциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромкриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, HIT диклофенак, альфа-интерферон, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эделфосин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаба зогамицин, комбинация гимерацила/отерацила/тегафура, гликопин, госерелин, гептаплатин, человеческий хорионический гонадотропин, человеческий эмбриональный альфа-фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, (имихимод, интерферон альфа, природный интерферон альфа, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-Nl, интерферон альфа-пЗ, интерферон альфакон-1, природный интерферон альфа, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-lb, интерферон гамма, природный интерферон гамма-1а, интерферон гамма-lb, интерлейкин-1 бета, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинан сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, ошибочно спаренная двухцепочечная РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий протеин, NSC 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон альфа-2Ь, натрий пентозанполисульфат, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитное поликлональное антитело кролика, полиэтиленгликоль-интерферон альфа-2а, натрий порфимер, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказ, этидронат рения Re 186, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан,
- 85 -
сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тасонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тималфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тоситумомаб-иод 131, транстузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, природный фактор некроза опухоли альфа, убенимекс, вакцина рака мочевого пузыря, вакцина Maruyama, меланомная лизатная вакцина, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, Вирулизин, зиностатина стималамер или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амбамустин, "antisense" олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), АРС 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазиквуон, EL 532 (Elan), ЕМ 800 (Endorecherche), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, HLA-B7 генная терапия (Vical), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, IM 862 (Cytran), интерлейкин-2, ипроксифен, LDI200 (Milkhaus), леридистим, линтузумаб, С А 125 MAb (Biomira), противораковое MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 и Fc MAb (Medarex), идиотипическое 105AD7 MAb (CRC Technology), идиотипическое СЕ A MAb (Trilex), LYM-1-иод 131 MAb (Techniclone), полиморфный эпителиальный муцин-иттербий 90 MAb (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, натрий фенилацетат, спарфозиевая кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, оловоэтилэтиопурпурин, тирапазамин, противораковая вакцина (Biomira), противомеланомная вакцина (New York University), противомеланомная вакцина (Sloan Kettering Institute), противомеланомная онколизатная вакцина (New York Medical College), противовирусные меланомные клеточные лизатные вакцины (Royal Newcastle Hospital) или валсподар, но выбор ими не ограничивается.
Или же, данные соединения могут также применяться в ко-терапиях с другими агентами, как например другими ингибиторами киназ, включая р38 ингибиторы и CDK ингибиторы, TNF ингибиторами, ингибиторами матричных металлопротеаз (ММР), СОХ-2 ингибиторами, включая целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб, NSAID's (нестероидные противовоспалительные средства), SOD имитирующими или осуРз ингибиторами и противовоспалительными агентами.
Данное изобретение включает способы получения соединения формулы I-VII.
- 86 -
Также включенными в семейство соединений формулы I-VII являются их фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, обычно применяемые для образования солей щелочных металлов и для образования солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является решающей, при условии что она является фармацевтически приемлемой. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I-VII, полученные прибавлением кислоты, можно приготовить из неорганической или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты.
Соответствующие органические кислоты можно выбрать из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная кислота, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4-оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-оксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, гептановая, гексановая, 2-окси-этансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмовая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, тиоциановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгеновая, Р-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I-VII, полученные прибавлением основания, включают соли металлов, как например соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или солей, полученных из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, как например кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, гистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли
- 87 -
можно получить обычными способами из соответствующего соединения, описанного в изобретении, путем взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I-VII. Если в одной и той же молекуле присутствуют основная группа и кислотная группа, соединение формулы I-VII может также образовать внутренние соли.
Общие процедуры синтеза
Соединения из данного изобретения могут быть синтезированны в соответствии с последующими процедурами, изображёнными на Схемах 1-16, в то время как заместители определены в вышеописанных Формулах I-VII, за исключением специально оговоренных случаев.
Следующие сокращения использованы в спецификациях:
АсОН
уксусная кислота
BINAP
2,2' -бис(дифенилфосфино)-1,1' -бинафтил
ВВг3
трибромид бора
ВНз-THF
боран-тетрагидрофурановый комплекс
вое
/я/?е/и-бутоксикарбонил
BSA
альбумин из бычей сыворотки
n-BuLi
n-бутил литий
моноксид углерода
С202С12 ог (СОС1)2
оксалил хлорид
Cs2C03
карбонат цезия
СНСЬ
хлороформ
Et20
диэтиловый эфир
DCM, СН2С12
метиленхлорид
DIBAL
диизобутилалюминий хлорид
DIEA, DIPEA, Hunig's base -
диизопропилэтиламин
DMF
диметилформамид
dppa
дифенилфосфорил азид
DPPP
1,3-дифенилфосфино пропан
DMAP
4-диметиламинопиридин
EtOAc, EA
этилацетат
EtOH
этанол
Et20
диэтиловый эфир
- 88 -
EDC, EDCI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
гидрохлорид
EtNH2 - этиламин
FBS - эмбриональная бычья сыворотка
g (г) - грамм
h(ч) - час
НС1 - хлороводородная кислота
HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt - 1-гидроксибензотриазол гидрат
Н2 - водород
Н20 - вода
Н202 - перекись водорода
HATU - 0-(7-азабензотриазол-1-ил-)ЛуУД'Д',
тетраметилурониум гексафторфосфат
КОН - гидроксид калия
К2С03 - карбонат калия
К3РО4 - фосфат калия
КМп04 - перманганат калия
LAH - алюмогидрид лития
LiHMDS - литий бис(триметилсилил)-амид
LiOH - гидроксид лития
MgS04 - сульфат магния
МСРВА - л*е/яа-хлорпербензойная кислота
МеОН, СН3ОН - метанол
MeNH2 - метиламин
NH4CI - хлорид аммония
NH4OH - гидроксид аммония
NMP - N-метилпирролидинон
NaHC03 - бикарбонат натрия
NaN3 - азид натрия
Na2SO - сульфат натрия
NaOH - гидроксид натрия
NaH - гидрид натрия
Na2S04 - сульфат натрия
NaOt-Bu - трет-бутоксид натрия
NaHB(OAc)3 - триацетоксиборгидрид натрия
- 89 -
N2 - азот
O/N - в течение ночи
РОС13 - оскихлорид фосфора
Pd/C - палладий на угле
Pd2(dba)3 - бис(дибензилиденацетон) палладия
Pd(OAC)2 - ацетат палладия (II)
Р(М> и)з - три(трет-бутил)фосфин
PBS - солевой фосфатный буферный раствор
РуВор - бензотриазол-1-ил-окси-трипирролидино-фосфониум
гексафторфосфат
RT - комнатная температура
SOCl2 - тионил хлорид
TBTU - 0-бензотриазол-1-ил-Ы,К,Ы\Ы'-тетраметилурониум
тетрафторборат
TBAI - тетрабутиламмоний иодид
TFA - трифторуксусная кислота
THF - тетрагидрофуран
TEA, Et3N - триэтиламин
- 90 -
Схема 1
Снятие рЮ
Связывание RY"-LG
Замещённые бициклические соединения 6 [где Y является замещёнными аминами или амидами] могут быть приготовлены способом, описанным на Схеме 1. Дизамещённые нафтиловые соединения 1, например 6-гидрокси-2-нафтойная кислота, защищенные, например бензиловым спиртом в присутствии dppa и основания, такого как Et3> J, при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре кипения, приводят к карбаматам 2. Защищённый амин 2 [где X является О] присоединяет
- 91 -
хинолиновое приоизводное 3 [где LG является галогеном, или подобным] например в присутствии DMAP в растворителе, например толуоле, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100 °С, более предпочтительно при температуре примерно 180 °С, с образованием защищенного соединения 4. Такое нагревание предпочтительно производить в микроволновой печи. После снятия защиты, например водородом в присутствии катализатора, например Pd/C, образуется амин 5. Альтернативно, снятие защиты может быть произведено обработкой К2СО3 и медью, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100 °С, более предпочтительно при примерно 120 °С. Амин 5 может присоединять соединения, обладающие активным ацильным фрагментом, например хлориды кислот и карбоксильные кислоты, образуя нафтиламиды 6 из настоящего изобретения.
Альтернативно, с защищенного амина 2 может быть снята защита и он может присоединиться к азотосодержащим гетероциклическим соединениям, например к хинолинам и хиназолинам 3, при обработке К2СО3 и медью, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100 °С, более предпочтительно при примерно 120 °С.
Альтернативно, нафтиламины 5 могут быть приготовлены через аминирование бром-производного 7, например галоген-производного, более предпочтительно бром-производного, например в присутствии Pd и сильного основания, например LiHMDS. Предпочтительно использовать Pd2(dba)3 в присутствии Р(1-Ви)з. Предпочтительно проводить реакцию при примерно комнатной температуре.
Схема 2
R10
- 92 -
Схема 3
Альтернативно, соединения, где Y является -СОг- 6 могут быть приготовлены как описано на Схеме 3. Замещённый эфир нафталин-2-карбоксильной кислоты 8 обрабатывается сильной кислотой, например NaH, предпочтительно в растворителе, например DMF, с образованием аниона. Предпочтительно температура реакции равна примерно комнатной температуре. Замещённые азотосодержащие гетероарильные соединения 3, например замещённые хиназолины или хинолины, присоединяются к анионам с образованием соединений из настоящего изобретения 6. Температура реакции желательна выше комнатной, предпочтительно выше 50 °С, более предпочтительно примерно 60 °С.
Схема 4
- 93 -
Альтернативно, соединения, где Y является -C(=0)NH- 6 могут быть приготовлены, как описано на Схеме 4. Замещённая нафталин-2-карбоксильная кислота 1 может присоединять амин при стандартных условиях присоединения, например с EDC в присутствии такого растворителя, как DMF, образуя амиды 9. Температура реакции составляет предпочтительно примерно комнатную температуру. Присоединения амидов 9 к азотосодержащим гетероциклическим соединениям, например хинолинам и хиназолинам 3, по методу описаному выше на Схеме 1 приводит к соединениям из настоящего изобретения 6 [где Y является -C(=0)NH- группой].
Схема 5
Альтернативно, соединения, где Y является -C(=0)NH- 6 могут быть приготовлены, как описано на Схеме 5. Замещённый нафтиламин 10 может присоединять активное карбонильное соединение (Y"-R) как описано на Схеме 1, с образованием амидов 11. Присоединение амидов 11 к азотосодержащим гетероциклическим соединениям, например хинолинам и хиназолинам 3 по методу, описанному на Схеме 4, приводит к соединениям из настоящего изобретения 6 [где Y является -NHC(=0)- группой].
Схема 6
- 94 -
Бромонафтильные промежуточные соединения 13 могут быть приготовлены по методу, описанному на Схеме 6. Смесь замещённого хинолина 3 [где LG является хлором], 6-бром-нафтил соединения 12 и DMAP, в растворителе, например толуоле, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100 °С, более предпочтительно при температуре примерно 180 °С, приводит к образованию промежуточных соединений 13.
Схема 7
R1^A/YX.'h + h_y"-r -> R^A^R
14 15 16
Замещённые бициклические соединения могут быть приготовлены способом, описанным на Схеме 7. Присоединение бициклических соединений (где R не является Н) 15 с промежуточными соединениями 14 (где Y' является частью Y, например NH, С(=0), и т.д.) приводит к соединениям 16.
Схема 8
Замещённые бициклические соединения 22 [где Y является амидом] могут быть приготовлены способом, описанным на Схеме 8. 6-Бромо-2-гидроксиметилнафталины 19 приготавливаются, например, присоединением 6-бромонафтил-2-карбальдегидов 18 и
- 95 -
активированных R -содержащих соединений 17, например фенил су льфинил-замещённых соединений. Предпочтительно присоединение происходит в присутствии реагента Гриньяра, например фенилмагний бромида, в подходящем протонном растворителе, например THF. Температура предпочтительно поддерживается равной примерно комнатной температуре. Предпочтительно реагент Гриньяра первым добавляется к R1-содержащему соединению 17 перед добавлением карбальдегида 18. Образовавшееся гидроксиметильное соединение 19 дегидроксилируется, например в присутствии Zn и муравьиной кислоты. Дегидроксилирование предпочтительно происходит при температуре выше комнатной, более предпочтительно выше 50 °С, и наиболее предпочтительно при температуре кипения. Образовавшееся 6-бромонафтильное соединение 20 аминируется аналогично описанному на Схеме 2 с образованием нафтиламина 21, и и амиды 22 последовательно образуются аналогично описанному на Схеме 1.
Схема 9
Основание R'-Cl -- ?
23 тиофенол |
Активированные R1-содержащие соединения 17 могут быть приготовлены, например, по методу, изображённому на Схеме 9. Галоген-замещённые соединения 23 дегалогенизируются, например водным основанием, например КОН, затем обрабатываются тиольным соединением, например тиофенолом, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 75 °С, более предпочтительно при примерно 100 °С. Тио-соединение 24 окисляется, например с помощью тСРВ А, при температуре ниже комнатной, предпочтительно ниже -23 °С, более предпочтительно при примерно -78 °С, с образованием сульфинильных соединений 17.
- 96 -
Схема 10
6-Бромонафтил-2-карбальдегиды 18 приготавливаются из карбоксильной кислоты 25 через восстановление амидного промежуточного соединения 26. Амид 26 образуется через присоединение пептидного типа, например в присутствии EDC, HOBt и основания, замещённого гидроксиламина, при температуре предпочтительно примерно равной комнатной. Восстановление амида 26, например с DIBAL, в растворителе, например THF, при температуре между -78 °С и комнатной температурой, предпочтительно при примерно комнатной температуре, приводит к желаемому 6-бромонафталин-2-карбальдегиду 18.
Схема 11
Основание I#^\"*f^Nk^-N\
N-R1
Мочевины из настоящего изобретения 28 приготавливаются по методу, описанному на Схеме 11. Нафтиламины 27 обрабатываются изоцианатами, предпочтительно избытком изоцианата, в присутствии основания, предпочтительно в избытке основания, в растворителе, например DMF, с образованием мочевины 28. Предпочтительно температура реакции примерно равна комнатной температуре.
- 97 -
Схема 12
R10
Нафтил амиды из настоящего изобретения 32 приготавливаются по методу, описанному на Схеме 12. 6-Гидроксинафтойная кислота 29, обрабатывается основанием, например f-BuOK в подходящем растворителе, например DMSO. Кольцо 30 (где LG является уходящей группой, например хлором) присоединяется и образовавшаяся смесь нагревается при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50 °С, более предпочтительно при температуре примерно 90 °С, с образованием эфира 31. Эфир аминируют, например обработкой SOCb и DMF, в подходящем растворителе, например толуоле, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50 °С, более предпочтительно при температуре примерно 100 °С. Смесь обрабатывается основанием и подходящим амином с образованием желаемых амидов 32.
- 98 -
2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]оксазин амиды 38 из настоящего изобретения приготавливаются по методу, описанному на Схеме 13. 2-Хлор-Ы-(2,4-дигидроксифенил)ацетамид 34 образуется обработкой 4-аминорезорционл гидрохлорида 33 хлорацетил хлоридом в растворителе, например CH2CI2, в присутствии основания, например TEA, при температуре равной примерно комнатной. Гидроксид 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он 35 образуется при обработке ацетамида 34 основанием, например NaH, в подходящем растворителе, например СН2СЬ, при температуре равной примерно комнатной. Восстановление 2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она 35, например при обработке BH3-THF в растворителе, например THF, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50 °С, и более предпочтительно при примерно 60 °С, приводит к 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-олу 36. Присоединение спирта 36 к галогениду, например в присутствии карбоната цезия, при температуре выше комнатной,
- 99 -
предпочтительно выше 50 °С, и более предпочтительно при примерно 80 °С, приводит к замещённому 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазину 37. Обработка с помощью изоцианата или карбамата, приводит к желаемым амидам 38.
Схема 14
Образование желаемых 3,6-дизамещённых нафталинов 40 по методу, описанному выше, но начиная с 3-амино-нафталина 39, показано на Схеме 14.
Схема 15
Замещённые 5-фтор-1-карбокси-нафталины 42 могут быть приготовлены например по методу, описанному на Схеме 15. Реакция спирта 41, например с подходящим галогенидом, в присутствии карбоната цезия, приводит к желаемому эфиру.
- 100 -
Схема 16
о о
Диметокси-хинолины 45 могут быть приготовлены из соответствующих нитросоединений 43 посредством метода, описанного на Схеме 16. Восстановление нитросоединения 43 до амина 44, например с Нг в присутствии катализатора, например Pd, например Pd/C, с последующей обработкой основанием и диметиловым эфиром, приводит к желаемым хинолинам 45.
Различные замещённые хинолины и хиназолины могут быть приготовлены методами, описанными в WO 98/13350.
Исходные соединениея, описанные на Схемах 1-16 могут также иметь функциональные группы в защищенной форме, если необходимо, и/или в форме солей, при условии что образующая соль группа присутствует и реакция в солевой форме возможна. При желании, одно соединение Формулы I может быть конвертировано в другое соединение Формулы I, например в свой N-оксид; соединение Формулы I может быть пребразовано в соль; соль соединения Формулы I может быть преобразована в свободное соединение или другую соль; и/или смесь изомерных соединенней Формулы I может быть разделена на индивидуальные изомеры.
N-оксиды могут быть получены известным образом путём реакции соединения Формулы I с перекисью водорода, оксоном, или перкислотой, например тСРВА, в инертном растворителе, например CH2CI2, или в смеси воды и спирта, например МеОН или EtOH, при температуре между примерно от -10 до -35 °С, например примерно в интервале от 0 °С до комнатной температуры.
100
- 101 -
Если одна или более из других функциональных групп, например карбокси-, гидрокси-, амино-, или меркапто- группы, являются или нуждаются быть защищенными в соединении Формулы I или в приготовлении соединений Формулы I, потому что они не должны принимать участия в реакции, то это такие группы, которые обычно используются при синтезе пептидных соединений, и также цефалоспоринов и пенициллинов, а также приизводных нуклеиновых кислот и Сахаров.
Защитные группы могут уже присутствовать в прекурсорах и должны защищать соответствующие функциональные группы от нежелательных побочных реакций, например ацилирования, этерификации, эстерификации, окисления, сольволиза, и подобных реакций. Харктеристическим для защитных групп является то, что они с лёгкостью могут быть сняты, т.е. удалены без нежелательных побочных реакций, обычно методом сольволиза, восстановления, фотолиза, а также с помощью ферментативной активности, например в условиях, аналогичных физиологическим, и также то, что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалистам известно или может быть с лёгкостью установлено, какие защитные группы подходят для реакций, упомянутых выше и ниже.
Защита таких функциональных групп такими защитными группами, защитные группы сами по себе, и реакции по снятию защиты описаны, например, в стандартных справочных трудах, таких как J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), в T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981), в "The Peptides", Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), в "Methoden der organischen Chemie" (Методы Органической Химии), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), в H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Аминокислоты, Пептиды, Протеины), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, и Basel (1982), и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Химия углеводов: моносахариды и производные), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
В дополнительных стадиях процессов, проводимых желаемым образом, функциональные группы исходных соединений, которые не должны принимать участия в реакции, могут присутствовать в незащищённой форме или могут быть защищены, например, одной или более защитной группой из упомянутых выше под термином
101
- 102 -
"защитные группы". Защитные группы затем полностью или частично удаляются, в соответствии с одним из описанных здесь методов.
Соли соединений Формулы I с солеобразующей группой могут быть приготовлены известным образом per se. Соли присоединённых кислот соединений Формулы I могут, таким образом, быть получены обработкой кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения Формулы I) может также быть преобразована в соль с одной молекулой кислоты на соединение (например, моногалогенид); это может быть достигнуто нагреванием до расплавления, или например нагреванием в твёрдом виде в высоком вакууме при повышеной температуре, например от 130 до 170 °С, одна молекула кислоты отщепляется на одну молекулу соединения Формулы I.
Соли обычно могут быть преобразованы в свободные соединения, например обработкой подходящими основными реагентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов, или гидроксидами щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроксидом натрия.
Все стадии процесса, здесь описанные, могут быть осуществлены в известных реакционных условиях, предпочтительно в тех, что указаны, в отсутствии или чаще в присутствии растворителей, предпочтительно, например, инертных по отношению к используемым реагентам и способных их растворять, в отсутствии или присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например ионообменных, обычно катионообменных, например в Н* форме, в зависимости от типа реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной, или повышенной температуре, например в интервале от примерно -100 °С до 190 °С, предпочтительно от примерно -80 °С до 150 °С, например примерно от -80 до 60 °С, при комнатной температуре, при примерно от -20 до 40 °С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, или при давлении, где это необходимо, и/или в инертной атмосфере, например под аргоном или азотом.
Соли могут присутствовать во всех исходных и промежуточных соединениях, если они содержат солеобразующие группы. Соли также могут присутствовать в процессе реакции таких соединений, в том случае, если они не мешают протеканию реакции.
102
- 103 -
В определённых случаях, обычно в процессе гидрирования, возможно добиться стереоселективных реакций, позволяющих, например, лёгкое выделение отдельных изомеров.
Растворители, которые могут быть выбраны и которые являются подходящими для этих реакций, включают, например, воду, сложные эфиры, обычно низшие алкилы-низшие алканоаты, например, ЕЮ Ас, простые эфиры, обычно алифатические эфиры, например, Et20, или циклические эфиры, например, THF, жидкие ароматические углеводороды, обычно бензол или толуол, спирты, обычно МеОН, ЕЮН или 1-пропанол, IPOH, нитрилы, обычно CH3CN, галогенированные углеводороды, обычно CH2CI2, амиды кислот, обычно DMF, основания, обычно гетероциклические азотные основания, например пиридин, карбоксильные кислоты, обычно низшие алканкарбоксильные кислоты, например, АсОН, ангидриды карбоксильных кислот, обычно ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные, или разветвлённые углеводороды, обычно циклогексан, гексан, или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании процесса не указано иначе. Такие смеси растворителей могут также использоваться, например, в хроматографии.
Данное изобретение относится также к таким формам процесса, которые начинаются с соединения, получаемого на любой стадии в виде промежуточного, и продолжаются проведением недостающих шагов, или прерывают процесс на любой стадии, или приводят в условиях реакции к исходному соедиению, или используют означенное исходное соединение в форме реакционного производного или соли, или производят соединение, получаемое средствами процесса, описанного в изобретении, или образующееся в процессе in situ. Предпочтительным образом, следует начинать с тех исходных соединений, которые приводят к соединениям, описанным выше, как к предпочтительным.
Соединения Формулы I, включая их соли, могут также быть получены в виде гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворители, используемые для кристаллизации (в виде сольватов).
Новые исходные соединения и/или промежуточные соединения, а также процессы по их получению, также являются предметом данного изобретения. Предпочтительным образом, используются такие исходные и выбираются такие условия реакции, которые приводят к предпочтительному образованию требуемых соединений.
103
- 104 -
Исходные соединения данного изобретения являются известными, коммерчески доступными, или же могут быть синтезированы аналогично или в соответствии с методами, известными в данной области.
В приготовлении исходных соединений, присутствующие функциональные группы, не принимающие участия в реакции, могут быть, если это необходимо, защищены. Предпочтительные защитные группы, их применение и снятие, описаны выше или в примерах.
Все прочие исходные материалы являются известными, могут быть приготовлены известными методами, или коммерчески доступны; в особенных случаях, они могут быть приготовлены, используя методы, описанные в примерах.
Соединения из настоящего изобретения могут обладать, в общем виде, одним или более асимметрическим атомом углерода и, таким образом, могут существовать в форме оптических изомеров, равно как и в форме рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с обычными процедурами, например, образованием диастереомерных солей, обработкой оптически активными кислотами или основаниями. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота, и затем разделение смеси диастереомеров возможно произвести путём кристаллизации с последующим освобождением оптически активного основания от этих солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает в себя использование хиральной хроматографической колонки, оптимально подобранной для наиболее эффективного разделения энантиомеров. Ещё один из доступных способов включает в себя синтез ковалентных диастереоизомерных молекул, путём реакции соединений из данного изобретения с оптически чистыми кислотами в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры могут быть разделены традиционными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, и затем гидролизованы с образованием чистых энантиомерных соединений. Оптически активные соединения из этого изобретения также могут быть получены путём использования оптически активных исходных соединений. Такие изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Соединениея из настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрический центр и существовать в виде рацематов или рацемических смесей,
104
- 105 -
скалемических смесей, индивидуальных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Все подобные изомерные формы этих соединений полностью включаются в настоящее изобретение.
Соединениея этого изобретения могут также существовать в различных таутомерных формах, например, как показано ниже:
Настоящее изобретение полностью включает все таутомерные формы описанных соединений.
Соединения могут также существовать в цис- и транс-, или Е- и Z- изомерных формах по двойной связи. Все подобные изомерные формы таких соединений полностью включаются в данное изобретение. Все кристаллические формы соединений описанных соединений полностью включаются в данное изобретение.
Заместители на кольцах (например, фенил, тиенил, и т.д.) могут быть присоединены к определённым атомам и считаться зафиксированными у этих атомов, или могут изображаться не присоединёнными к конкретному атому, и при этом могут быть присоединены к любому доступному атому, не являющемуся замещённым каким-либо атомом, кроме атома водорода.
Соединения из этого изобретения могут содержать гетероциклические системы, присоединённые к другой циклической системе. Такие гетероциклические системы могут присоединяться посредством атома углерода или гетероатома циклической системы.
Альтернативно, соединение любой описанной здесь формулы может быть синтезировано любым описанным здесь способом. В описанных процессах, все стадии могут быть проведены в изменённом порядке и могут предшествоваться или последоваться дополнительными шагами по защите или её снятию, если это необходимо. Процессы могут также включать использование дополнительных необходимых условий, включая инертные растворители, дополнительные реагенты, например основания (например, LDA, DIEA, пиридин, К2СО3, и подобные), катализаторы, и их соли. Промежуточные соединения могут быть выделены или
105
- 106 -
использоваться in situ, с очисткой или без очистки. Методы очистки известны в этой области и включают, например, кристаллизацию, хроматографию (в жидкой и газовой фазе, и подобную), экстракцию, перегонку, растирание, обратно-фазную HPLC и подобные. Реакционные условия, например температура, продолжительность, давление, и атмосфера (инертный газ, обычная) являются известными в данной области и могут быть подобраны в соответствии с требованиями реакции.
Как могут заметить специалисты, описанные выше схемы синтеза не имеют целью представить исчерпьшающий список способов синтеза соединений, описанных в данной заявке. Другие методы могут быть очевидны для специалистов в данной области. Кроме того, различные вышеописанные синтетические стадии могут быть проведены в другом порядке для получения желаемых соединений. Синтетические химические превращения и методология защитных групп (защита и снятие защиты), пригодные для использования в синтезе описанных соединений, являются известными в этой области и включают, например, описанные в R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, "Redusction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); и L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995).
Соединения из этого изобретения могут быть изменены присоединением определённых функциональных групп для улучшения селективности биологических свойств. Такие изменения являются известными в этой области и включают такие, которые повышают биологическую проницаемость определённых биологических объектов (например, крови, лимфатической системы, центральной нервной системы), повышают оральную доступность, увеличивают растворимость для создания возможности введения путём иньекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость вывода.
Подробные Описания в рамках данного изобретения служат для иллюстрации вышеописанных Общих Процедур Синтеза, составляющих часть данного изобретения.
106
- 107 -
Эти подробные описания представлены исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение области данного изобретения.
Если не указано иначе, все материалы получены от коммерческих поставщиков и использованы без дальнейшей очистки. Безводные растворители, например DMF, THF, CH2CI2 и толуол, были получены от Aldrich Chemical Company.
Шаг (а) Получение 1Ч-(6-гидрокси-(2-нафтил)) (бензилокси)карбоксамида
6-Гидрокси-2-нафтойную кислоту (30 г, 160 ммоль, Aldrich), dppa (48.4 г, 176 ммоль, Aldrich), бензиловый спирт (51.8 г, 480 ммоль, Aldrich) и Et3N (32.3 г, 320 ммоль, Aldrich) нагревали при кипячении в толуоле (500 мл, Aldrich) в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, летучая часть была удалена in vacuo. Образовавшийся коричневый остаток очистили хроматографией на силикагельной колонке (40% EtOAc/гексан) с образованием сырого соединения, которое в дальнейшем очистили кристаллизацией из 50% EtOAc/гексан с получением титульного соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/r. 294.2 (M+l). Рассчитанная масса для Ci8Hi5N03: 293.11.
Шаг (b) Получение 1Ч-[6-(6,7-диметокси(4-хинолилокси)) (2-нафтил)] (фенилм етокси) карбоксамида
4-Хлор-6,7-диметоксихинолин (приготовленный по методу, описанному в WO 03/33472) (223 мг, 1.0 ммоль), К-(6-гидрокси-(2-нафтил))(бензилокси)карбоксамид (Шаг а, 293 мг, 1.0 ммол) и DMAP (122 мг, 1.0 ммоль, Aldrich) в толуоле (5 мл, Aldrich) нагревали в микроволновой печи (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) при 180 °C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, белый осадок собрали и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80% EtOAc/гексан)
Пример 1
^(6-((6,7-бис(Метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
107
- 108 -
получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.3 (M+l). Рассчитанная масса для C29H24N2O5: 480.17.
Шаг (с) Получение 6-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-2-нафтиламина
Смесь, состоящую из К-[6-(6,7-диметокси(4-хинолилокси))(2-нафтил)](фенилметокси)карбоксамида (Шаг Ь, 170 мг, 0.35 ммоль) и Pd/C (17 мг, 10%, Aldrich) в 60 мл ЕЮ Ас перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через слой Celite(r). Фильтрат упарили in vacuo получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.0 (M+l). Рассчитанная масса для C21H18N2O3: 346.13.
Шаг (d) Получение > Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамида
К смеси, состоящей из 6-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-2-нафтиламина (Шаг с, 34.6 мг, 0.1 ммоль) и К2СО3 в сухом СНгС12 (10 мл, Aldrich) добавили 2-метоксибензоил хлорид (25.5 мг, 0.15 ммоль, Aldrich). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Легколетучие компоненты удалили in vacuo. К остатку добавили 15 мл МеОН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. МеОН удалили in vacuo. Оставшийся осадок разбавили в ЕЮ Ас (50 мл) и промыли водой и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04 и упарили. Коричневый остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.4 (M+l). Рассчитанная масса для C29H24N2O5: 480.17.
Пример 2
]Ч-(6-((6,7-бис(Метокси)-4-
хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-((2-
(диметиламино)этил)окси)-3'
пиридинкарбоксамид
Шаг (а) Получение ^[6-((6,7-диметокси-4-хинолил)окси) (2-нафтил)](2-фтор-3-пиридил)карбоксамида
108
- 109 -
6-(6,7-Диметокси-4-хинолилокси)-2-нафтиламин (69.2 мг, 0.2 ммоль, Пример 1с), 2-фторпиридин-З-карбоксильную кислоту (33.8 мг, 0.24 ммоль, Maybridge), DIEA (31 мг, 0.24 ммоль, Aldrich) и TBTU (91.2 мг, 0.24 ммоль, Advanced ChemTech) перемешивали в 6 мл сухого DMF при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор разбавили 50 мл ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСОз и брайном. Органический слой высушили над MgS04 и упарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.0 (M+l). Рассчитанная масса для C27H20FN3O4: 469.14.
Шаг (b) Получение 1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-((2-(диметиламино) этил)окси)-3-пиридинкарбоксамида
К смеси, состоящей из Ы-[6-(6,7-диметокси-(4-хинолилокси)) (2-нафтил)](2-фтор-(3-пиридил))карбоксамида (Шаг а, 62 мг, 0.13 ммоль) и К2СО3 (166 мг, 1.3 ммоль) в сухом NMP (5 мл, Aldrich) добавили Ы,Ы-диметилэтаноламин (35 мг, 0.36 ммоль, Aldrich) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при 110 °С в течение 16 ч. Смесь охладили и разбавили 60 мл ЕЮАс, затем промыли водой и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04 и упарили. Остаток очистили методом препаративной HPLC получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 539 (M+l). Рассчитанная масса для C31H30N4O5: 538.22.
Пример 3
н 1Ч-(6-((6,7-бис(Метокси)-4-
^fj хинолинил) окси)-5-фтор-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-бромо-1-фтор-нафтален-2-ола
К раствору 6-бромо-нафтален-2-ола (5 г, 22.4 ммоль, Aldrich) в сухом DMF (50 мл, Aldrich) добавили N-фторбензол сульфонимид (21.9 г, 67.2 ммоль, Aldrich). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Легколетучие компоненты удалили in vacuo и остаток очистили методом хроматографии на силикагеле (СНСЬ)
109
- 110 -
получив целевое соединение в виде жёлтого порошка. MS (ESI, neg. ion) m/z: 240.0 (M-1). Рассчитанная масса для СюНбВгРО: 239.96.
Шаг (b) Получение 2-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-6-бромо-1-фторнафталина
Смесь, состоящую из 4-хлор-6,7-диметокси-хинолина (приготовленного как в Примере 1, Шаг Ь) (371 мг, 1.66 ммоль), 6-бромо-1-фтор-нафтален-2-ола (Шаг а, 400 мг, 1.66 ммоль) и DM АР (203 мг, 1.66 Aldrich) в толуоле (в микроволновой ампуле) нагревали в микроволновой печи (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) при 180 °C в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили 30 мл ЕЮАс. Раствор дважды промыли с 10 мл брайна, высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40-100% ЕЮАс в гексане) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.0 (M+l). Рассчитанная масса для C2iHi5BrFN03: 427.02.
Шаг (с) Получение 6-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-5-фтор-2-нафтиламина
Смесь, состоящую из 2-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-6-бромо-1-фторнафталина (Шаг Ь, 1.7 г, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (183 мг, 0.2 ммоль, Aldrich) и Р(Г-Ви)з (40 мг, 0.2 ммоль, Aldrich) в двугорлой круглодонной колбе дегазировали под вакуумом и заполнили N2. В азотной атмосфере, сухой толуол и LiHMDS (5 мл, 1MB THF, 5.0 ммоль, Aldrich) добавили к смеси через шприц. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. К реакции добавили 1N водный НС1 (10 мл) и жёлтый осадок собрали фильтрацией. Порошок промыли 10 мл воды и высушили in vacuo при 50 °С в течение 24 ч получив целевое соединение в виде жёлтого порошка соли НС1. MS (ESI, pos. ion) m/z: 365 (M+l). Рассчитанная масса для C2iHi7FN203: 364.12.
Шаг (d) Получение 1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида
К раствору 6-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-5-фтор-2-нафтиламина 2НС1 (Шаг с, 200 мг, 0.46 ммоль), тиофен-2-карбоксильной кислоты (120 мг, 0.91 ммоль, Aldrich) и DIEA (353 мг, 2.74 ммоль, Aldrich) в сухом DMF добавили РуВОР (476 мг, 0.91 ммоль, Fluka) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 16 ч. Затем разбавили 40 мл ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором NaHC03 и брайном.
- Ill -
Органическую фазу высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс) получив целевое соединение в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.0 (M+l). Рассчитанная масса для C26H19FN2O4S: 474.10.
Шаг (а) Получение метилового эфира 6-гидрокси-нафталин-2-карбоксильной кислоты
Через раствор 6-гидроксинафталин-2-карбоксильной кислоты (4.87 г, 26 ммоль, Aldrich) в МеОН (100 мл, Aldrich) пропускали газ НС1 в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Раствор упарили in vacuo получив целевое соединение в виде розового порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 203 (M+l). Рассчитанная масса для C12H10O3: 202.06.
Шаг (b) Получение метил 6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)окси)-2-нафталинкарбоксилата
К перемешиваемой смеси NaH (200 мг, 60% в минеральном масле, 5.0 ммоль, Aldrich) в 10 мл DMF при комнатной температуре добавили метиловый эфир 6-гидрокси-нафталин-2-карбоксильной кислоты (Шаг а, 675 мг, 3.34 ммоль). После 20 мин, добавили 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолин (750 мг, 3.34 ммоль, Oakwood) и реакционную смесь нагревали до 60 °С в течение 20 мин. Реакцию охладили до комнатной температуры, погасили насыщенным водным раствором NH4CI (30 мл) и проэкстрагировали CHCI3 (30 мл). Органический раствор промыли брайном, высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией (30% EtOAc/гексан) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.9 (M+l). Рассчитанная масса для C22H18N2O5: 390.12.
Пример 4
Метил 6-((6,7-бис (метокси)-4-хиназолинил) окси)-2-нафталинкарбоксилат
111
- 112 -
Пример 5
Фенилметил 6-((6,7-
бис(метокси)-4-
хиназолинил)окси)-2-
|Г ^ У нафталинилкарбамат
К-(6-Гидрокси-2-нафтил)(фенилметокси)карбоксамид (180 мг, 0.61 ммоль, Пример 1а) прореагировал с 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолином (140 мг, 0.61 ммоль, Oakwood) в условиях, аналогичных Примеру 4Ь, с образованием целевого соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.5 (M+l). Рассчитанная масса для C28H23N3O5: 481.16.
Пример 6
6-((6,7-бис(Метокси)-4-хиназолинил)окси)-1Ч-(фенилметил)-2-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение (6-гидрокси(2-нафтил))-1Ч-бензилкарбоксамида
К раствору 6-гидрокси-нафталин-2-карбоксильной кислоты (2.0 г, 10.6 ммоль, Aldrich) и бензиламина (1.7 г, 15.9 ммоль, Aldrich) в DMF (40 мл, Aldrich) при 0 °С добавили EDC (3.05 г, 15.9 ммоль, Aldrich). Реакцию нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Легколетучие компоненты удалили in vacuo. Остаток разбавили 100 мл ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором NaHC03 и брайном. Органический слой высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Остаток растворили в ЕЮАс, пропустили через короткую силикагельную колонку и фильтрат упарили in vacuo. Перекристаллизация из 50% EtOAc/гексан привела к целевому соединению в виде белого порошка.
Шаг (Ь) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)окси)-1Ч-(фенилметил)-2-нафталинкарбоксамида
6-Гидрокси(2-нафтил))-Ы-бензилкарбоксамид (Шаг а, 500 мг, 1.8 ммоль) прореагировал с 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолином (400 мг, 1.8 ммоль, Oakwood) в
112
- 113 -
условиях, аналогичных Примеру 4Ь с образованием целевого соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+l). Рассчитанная масса для C28H23N3O4: 465.17.
1Ч-(6-((6,7-бис(Метокси)-4-
хиназолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-фенилацетамид
Шаг (а) Получение 6-аминонафтален-2-ола
К-(6-Гидрокси-2-нафтил)(фенилметокси)карбоксамид (600 мг, 2.0 ммоль) прореагировал в условиях Примера 1с с образованием целевого соединения в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.3 (M+l). Рассчитанная масса для C10H9NO: 159.07.
Шаг (b) Получение 1Ч-(6-гидрокси-2-нафтил)-2-фенилацетамида
6-Аминонафтален-2-ол из Шага (а) описанного выше (320 мг, 2.0 ммоль) прореагировал с фенилацетил хлоридом (683 мг, 4.4 ммоль, Aldrich) в условиях, аналогичных Примеру Id с образованием целевго соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 278.3 (M+l). Рассчитанная масса для Ci8Hi5N02: 277.11.
Шаг (с) Получение ^(6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фенилацетамида
М-(6-Гидрокси-2-нафтил)-2-фенилацетамид из шага (Ь) описанного выше (260 мг, 0.9 ммоль) прореагировал с 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолином (210 мг, 0.9 ммоль, Oakwood) в условиях, аналогичных Примеру 4Ь с образованием целевого соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+l). Рассчитанная масса для C28H23N3O4: 465.17.
113
- 114 -
Пример 8
N- [6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-5-метил-
нафтал ен-2-ил ] -бензамид
Шаг (а) Получение (6-гидрокси-5-метил-нафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты бензилового эфира
К 6-гидрокси-5-метил-нафталин-2-карбоксильной кислоте (3.42 г, 12.7 ммоль), добавили dppa (3 мл, 14.0 ммоль) и Et3N (3.5 мл, 25.4 ммоль) в 50 мл толуола. После перемешивания в течение 10 мин, к смеси добавили бензиновый спирт (3.9 мл, 38.1 ммоль) и кипятили в течение 4 ч. Сырой продукт очистили хроматографией на колонке силикагеля в EtOAc/гексан с образованием целевого продукта в виде коричневого порошка. MS (ESI neg. ion) m/z: 306 (М-Ч). Рассчитанная масса для C19H17NO3: 307.12.
Шаг (b) Получение 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-5-метил-нафтален-2-иламина
Бензиновый эфир (6-гидрокси-5-метил-нафтален-2-ил)-карбаминовой кислоты (Шаг а, 0.300 г, 0.9 ммоль), 4-хлор-6,7-диметокси-хинолин (0.218 г, 0.9 ммоль), К2СО3 (0.124 г, 0.9 ммоль), и медь (4% весовых) смешали в ампуле и затем поместили в микроволновую печь на 30 мин при 120 °С при мощности 150 ватт (Powermax, СЕМ). Смесь разбавили CH2CI2 и 40 мл IN NaOH, затем трижды проэкстрагировали органику с CH2CI2. Органические слои объединили, высушили над Na2S04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт кристаллизовали из СНгС^/гексан с образованием светло-коричневого порошка, идентифицированного как целевой продукт. MS (ESI, pos. ion) m/z: 361 (M+l). Рассчитанная масса для C22H20N2O3: 360.15.
Шаг (с) Получение 1Ч-[6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-5-метил-нафтален-2-ил]-бензамида
6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-5-метил-нафтален-2-иламин (Шаг Ь, 0.100 г, 0.2 ммоль), бензоил хлорид (0.04 мл, 0.3 ммоль) и К2СО3 (0.116 г, 0.6 ммоль) в CH2CI2 перемешивали в течение ночи в инертной атмосфере. Реакцию погасили водой и разбавили CH2CI2. Водный слой проэкстрагировали три раза с CH2CI2. Органические
114
- 115 -
слои собрали, высушили над Na2SC"4, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле в EtOAc/гексан с образованием целевого продукта в виде плёнки цвета ржавчины. MS (ESI, pos. ion) m/z: 465 (M+l). Рассчитанная масса для C29H24N2O4: 464.17.
N- {5-Фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хино л ин-4-и л окси] -нафтален-2 ил}-2-метокси-бензамид
Шаг (а) Получение 4-(6-бромо-1-фтор-нафтален-2-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолина
Смесь, состоящую из 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолина (приготовленного, как описано в WO 03/33472)(0.465 мг, 1.93 ммоль), 6-бромо-1-фтор-нафтален-2-ола (Пример За) (0.65 мг, 1.93 ммоль) и DMAP (0.235 мг, 1.93 ммоль, Aldrich) в толуоле (в микроволновой ампуле) нагревали в микроволновой печи (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) при 180 °C в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили 30 мл ЕЮАс. Раствор промыли брайном (2x10 мл), высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (40% to 100% ЕЮАс в гексанз) получив целевое соединение в виде оранжевой пены. MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.1 (M+l). Рассчитанная масса для C27H26BrFN204: 540.11.
Шаг (b) Получение 5-фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-ил окси] -нафтален-2-ил амина HCI
4-(6-Бромо-1 -фтор-нафтален-2-илокси)-6-метокси-7-(3 -морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин (Шаг а, 0.64 г, 1.17 ммоль) прореагировал в условиях, аналогичных Примеру Зс с образованием красного порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.2 (M+l). Рассчитанная масса для C27H28FN3O4: 477.21.
Пример 9
115
- 116 -
Шаг (с) Получение ЗЧ-{5-фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-илокси]-нафтален-2-ил}-2-метокси-бензамида
5-Фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-илокси]-нафтален-2-иламин (Шаг Ь, 0.2 г, 0.34 ммоль) прореагировал в условиях, аналогичных Примеру 3d с образованием жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 611.7 (M+l). Рассчитанная масса для C35H34FN3O6: 611.24.
Пример 10
1Ч-(6-((6,7-бис(Метокси)-4-хинолинил) метил)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6,7-диметокси-4-фенилсульфанил-хинолина
К раствору 4-хлор-6,7-диметокси-хинолина (214 мг, 0.96 ммоль) в EtOH (10 мл) и НгО (10 мл), добавили КОН (107 мг, 1.44 ммоль). Раствор перемешивали в бане при 100 °С. Затем добавили тиофенол (148 мкл, 1.44 ммоль). Реакцию перемешивали при 100 °С в течение 1 ч. Растворитель удалили на ротационном испарителе. Оставшийся осадок обработали водой и трижды проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические слои промыли водой и брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием 100% ЕЮАс с образованием целевого продукта. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.1 (M+l).
Шаг (b) Получение 4-бензолсульфинил-6,7-диметокси-хинолина
К раствору 6,7-диметокси-4-фенилсульфанил-хинолина (Шаг а, 1.0 г, 3.4 ммоль) в CH2CI2 (30 мл) при -78 °С, добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (0.64 г, 3.7 ммоль) в CH2CI2 по каплям, медленно. Реакцию перемешивали при -78 °С в течение 2 ч. Раствор вылили в насыщенный раствор ЫаНСОз и трижды проэкстрагировали с CH2CI2. Объединённые органические слои промыли насыщенным раствором NaHC03, водой и брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (70 - 100%
116
- 117 -
ЕЮАс/Гексан) с образованием целевого продукта в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.4 (M+l).
Шаг (с) Получение метоксиметиламида 6-бромнафтален-2-карбоксильной кислоты
К суспензии 6-бром-нафталин-2-карбоксильной кислоты (0.6 г, 2.4 ммоль) и 0,N-диметил-гидроксиламина (0.28 г, 2.87 ммоль) в CH2CI2 (20 мл), добавили EDC (0.55 г, 2.87 ммоль), HOBt (0.39 г, 2.87 ммоль) и TEA (0.66 мл, 4.8 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили in vacuo и сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с (20-40% EtOAc/гексан) с образованием целевого продукта в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 294.0 (M+l).
Шаг (d) Получение 6-бромнафтален-2-карбальдегида
К раствору метокси-метил-амида 6-бромо-нафталин-2-карбоксильной кислоты (Шаг с, 6.3 г, 21.4 ммоль) в THF (200 мл) при -78 °С, добавили DIBAL (1М в THF, 25.7 мл, 25.7 ммоль). Смесь перемешивали при -78 °С в течение 10 мин, нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию вылили в раствор 1N НС1 и трижды проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические слои промыли водой и брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с (5-20% EtOAc/гексан) с образованием целевого продукта в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 236.0 (M+l).
Шаг (e) Получение (6-бромнафтален-2-ил)-(6,7-диметокси-хинолин-4-ил)-метанола
К раствору 4-бензолсульфинил-6,7-диметокси-хинолина (шаг b, 1 г, 3.2 ммоль) в THF (15 мл) при -10 °С, добавили бромид фенилмагия (1М в THF, 3.5 мл, 3.5 ммоль). Реакцию нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. 6-Бромнафталин-2-карбальдегид (Шаг d, 0.75 г, 3.2 ммоль) добавили в THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вылили в насыщенный раствор NH4CI и трижды проэкстрагировали этилацетатом. Объединённые органические слои промыли брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на
117
- 118 -
силикагеле (15-35% ацетон/СНгСЬ) с образованием целевого продукта. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 (M+l).
Шаг (f) Получение 4-(6-бромнафтален-2-илметил)-6,7-диметокси-хинолина
К раствору (6-бромнафталин-2-ил)-(6,7-диметокси-хинолин-4-ил)-метанола (Шаг е, 0.55 г, 1.3 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл), добавили цинковую пыль (500 мг, 7.6 ммоль). Суспензию кипятили в течение 6 ч и растворитель удалили in vacuo. Оставшийся осадок обработали раствором IN NaOH и трижды проэкстрагировали CH2CI2. Объединённые органические слои промыли водой и брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (40-65% EtOAc/гексан) с образованием целевого продукта. MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.1 (M+l).
Шаг (g) Получение 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илметил)-нафтален-2-иламина
В запечатанную ампулу в атмосфере азота поместили 4-(6-бромо-нафтален-2-илметил)-6,7-диметокси-хинолин (Шаг f, 100 мг, 0.11 ммоль), Pd2(dba)3 (5 мг, 0.0055 ммоль), Р(/-Ви)з (1.1 мг, 0.0055 ммоль) и толуол (1 мл), и затем добавили LiHMDS (1М в THF, 0.137 мл, 0,137 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию разбавили Et20 и добавили НС1 (1М, 1 мл). Сырой продукт вылили в IN NaOH и трижды проэкстрагировали Et20. Объединённые органические слои промыли водой и брайном, высушили над Na2S04, отфильтровали, упарили и очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии с 100% ЕЮАс, получив желаемое соединение. MS (ESI, pos. ion) m/z: 345.1 (M+l).
Шаг (h) Получение РЦ6-((6,7-бис(Метокси)-4-хинолинил) метил)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида
К раствору 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илметил)-нафтален-2-иламина (Шаг г, 36 мг, 0.10 ммоль) и 3-тиофенкарбоксильной кислоты (15 мг, 0.115 ммоль) в СН2СЬ (1 мл), добавили РуВор (163 мг, 0.314 ммоль) и Et3N (44 мкл, 0.314 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упарили и сырой продукт очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии с ЕЮАс/СНгСЬ (3:2) получив желаемое соединение. MS (ESI, pos. ion) m/z: 455.1 (M+l). Рассчитано для C27H22N2O3S: 454.14.
118
- 119 -
Следующие примеры были приготовлены по процедурам, аналогичным описанным в Примере 1 или Примере 2.
Прим ер
Структура и название
Молек. формула
Масса
м+н
Ном. Проц.
СН3 V-СНз
/хсн3
СН3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(1,1-диметилэтил)-1 -(фенилметил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
C36H34N4
586.26
587.8
сн3
СН3
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -(1,1 -диметилэтил)-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамид
C30H30N4
510.23
511.6
119
- 120 -
. xoVo
CH3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоксамид
C30H23FN2O 6
526.15
527.3
сн3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -нитробензамид
C28H2iN306
495.14
496.6
120
- 121 -
CH3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,5-дифторбензамид
C28H20F2N2O
486.14
487.6
СН3 О
СН3
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1,3-бензодиоксол-4-карбоксамид
C29H22N2O6
494.15
495.3
СН3 о^Л^ °
СН3
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-пропенамид
C24H20N2O4
400.14
401.2
121
- 122 -
CWH3 /V J\ ^ 0 CH3
сн3 о
CH3
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4,6-триметилбензамид
C31H28N2O4
492.20
493.6
", ДА0"
СН3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-нитробензамид
C28H2iN306
495.14
496.6
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамид
C27H23N3O4
453.17
454.6
122
- 123 -
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3,3 -диметилбутанамид
C27H28N2O4
444.20
445.4 (М+1 )
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4-бис(метокси)бензамид
C30H26N2O6
510.18
511
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,6-бис(метокси)бензамид
C30H26N2O6
510.18
511
123
- 124 -
, XCr"TT
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метокси)бензамид
C29H23F2N2O
499
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)циклопентанкарбоксамид
C27H26N2O4
442.19
443.5 (М+1 )
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -цианобензамид
C29H21N3O4
475.15
476.5 (М+1
124
- 125 -
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3,5-дифторбензамид
C28H20F2N2O
486.14
487.2 (М+1 )
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4,6-трифторбензамид
C28H19F3N2O 4
504.13
505.7 (М+1
C28H20C12N2
518.08
520.1
^к^^>
(М+2 )
VYS
> Т-(6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,6-
дихлорбензамид
125
- 126 -
, хат?
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,6-дифторбензамид
C28H20F2N2O
486.14
487.5 (М+1 )
1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хино линил)окси)-2-нафталинил)-3 -(трифторметил )бензамид
C29H2lF3N20 4
518.15
519.4 (М+1 )
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3,4-дихлорбензамид
C28H20C12N2 04
518.08
520.5
126
- 127 -
, ХСг"Г~°
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -циклопентилпропанамид
C29H30N2O4
470.22
471.6 (М+1 )
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)циклобутанекарбоксамид
C26H24N2O4
428.17
429.5 (М+1
0?ОыГ°О
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(фенилокси)ацетамид
C29H24N2O5
480.17
481.5 (М+1 )
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4-дихлорбензамид
C28H20C12N2
518.08
520.3 (М+2
127
- 128 -
XCr"TO
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(2-тиенил)ацетамид
C27H22N2O4S
470.13
471.6 (M+l )
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
C29H20F4N2O4
536.14
537.5 (M+l )
, o-KXJ о ci
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,5-дихлор-3 -пиридинкарбоксамид
C27H19C12N3O4
519.08
521.4 (M+2
128
- 129 -
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,3-дифторбензамид
C28H2oF2N204
486.14
487.5 (M+l )
) 0\AJ 0 OxF I
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-((трифторметил)окси)бензамид
C29H2iF3N205
534.14
535.5 (M+l )
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(этилокси)бензамид
C3oH26N205
494.18
495.6 (M+l )
129
- 130 -
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4-диметил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид
C27H23N3O4S
485.14
486
:хх>
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
C26H21N3O4S
471.13
472
№(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4,5-дихлор-3 -изотиазолкарбоксамид
C25H17Q2N3O4 S
525.03
527
130
- 131 -
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метокси)-З -тиофенкарбоксамид
C27H22N2O5S
486.12
487
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-6-метил-3 -пиридинкарбоксамид
C28H23N3O4
465.17
466
omNx°Gi
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-хлор-4-пиридинкарбоксамид
C27H20QN3O4
485.11
487 (М+1
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -пиридинкарбоксамид
C27H2iN304
451.15
452
131
- 132 -
Cot?
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
C27H22N2O4S
470.13
471
C27H22N2O4S
470.13
471.4
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-метил-
2-тиофенкарбоксамид
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(этилокси)-2-тиофенкарбоксамид
C28H24N205S
500.14
501
132
- 133 -
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фуранкарбоксамид
C26H20N2O5
440.14
441
0xxn°
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамид
C26H20N2O4S
456.11
457
, 0JOOV?C'
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-хлор-2-(метокси)бензамид
C29H23C1N2O5
514.13
515.2
133
- 134 -
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-хлор-2-(метокси)бензамид
C3oH24N205
492.17
493.2
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-хлор-2-(метокси)бензамид
C29H23CiN205
514.13
515.1
, 0VU о .o
XO <
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-((2-(диметиламино)этил)окси)-3 -пиридинкарбоксамид
C3iH3oN405
538.22
539.4
134
- 135 -
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-фенил-2-нафталинкарбоксамид
C28H22N2O4
450.16
451
C27H22N2O5S
486.12
487.3
YyS
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-2-
нафталинил)бензолсульфонамид
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)-З-пиридинкарбоксамид
C28H23N3O5
481.16
482.1
135
- 136 -
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2,4-дифторбензамид
C28H20F2N2O4
486.14
487.3 (М+1 )
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C26H20N2O4S
456.11
457.1
> Т-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -бромбензамид
C28H2lBrN204
528.07
531.2 (М+3 )
136
- 137 -
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-этилбензамид
C3oH26N204
478.19
479.2
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)циклогексанкарбоксамид
C28H28N204
456.20
457.4
N-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-фторбензамид
C28H21FN204
468.15
469.2
ОоО
]Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(метокси)бензамид
C29H24N205
480.17
481.6 (M+l
137
- 138 -
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-пиридинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.15
454.2
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -метил-1 Н-имидазол-5-карбоксамид
C26H22N4O4
454.16
455.2
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метокси)бензамид
C29H24N2O5
480.17
481.2
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-метилбензамид
C29H24N2O4
464.17
465.7 (М+1
138
- 139 -
, 0jooV?
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-хлорбензамид
C28H2iClN204
484.12
485.3
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(трифторметил)бензамид
C29H2iF3N204
518.15
519.4 (M+l
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамид
C2gH22N204
450.16
451
0XXrNi0^
фенилметил 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинилкарбамат
C29H24N205
480.17
481
139
- 140 -
0jOCrNrO
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фенилацетамид
C29H24N2O4
464.17
465
oXykJ 0 CI
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-хлорбензамид
C28H20CIFN2O
502.11
503
rrrN^s
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C26Hi9FN204S
474.10
475
0JpOrN'^s
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-4-(метокси)-3 -тиофенкарбоксамид
C27H21FN2OSS
504.12
505
140
- 141 -
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метокси)бензамид
C29H22F2N2O5
516.15
517
N-(6-((6,7-6HC(MCTOKCH)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
C29H23FN2O5
498.16
499
rrrNrQ
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)бензамид
C27H2oFN304
469.14
470
141
- 142 -
0\KJ о
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)бензамид
C28H21FN204
468.15
469
rrrN^F
0\KJ 0 F
КГ-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2,3-дифторбензамид
C2gHi9F3N204
504.13
505
N-(5 -фтор-6-((6-(метокси)-7-((3 -(4-
морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H3oFN305S
587.19
588.2
142
- 143 -
1М-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-
морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C32H3oFN305S
587.19
588
3-(ацетиламино)-М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамид
C30H25N3O5
507.18
508
1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метокси)-3-пиридинкарбоксамид
C28H22FN305
499.15
500
143
- 144 -
N-(6-((6-(MeTOKCH)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H31N305S
569.20
570
,Ш"т9
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фтор-3-пиридинкарбоксамид
C27H2oFN304
469.14
470
]Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(этилокси)-З -пиридинкарбоксамид
C29H25N305
495.18
496
144
- 145 -
> 1-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-8-хинолинкарбоксамид
C31H23N3O4
501.17
502
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(метилсульфонил)бензамид
C29H24N206S
528.14
529
ХО-Т°г
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(диметиламино)бензамид
C3oH27N304
493.20
494
145
- 146 -
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)метил)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
C3oH26N204
478.19
479
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)метил)-2-нафталинил)бензамид
C29H24N2O3
448.18
449
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)метил)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C27H22N2O3S
454.14
455
146
- 147 -
ООО
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-метил-М-фенил-2-нафталинкарбоксамид
C29H24N2O4
464.17
456
100
СОФ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-метил-К-(2-(метокси)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C30H26N2O5
494.18
495
101
СсО
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-метил-2-нафталинил)-4-(метокси)бензамид
C30H26N2O5
494.18
495
147
- 148 -
102
Ы-((6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-2-нафталинил)метил)бензамид
C29H24N2O4
464.17
465
103
хо'-
ООО
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5 -метил-Н-(4-(метокси)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C30H26N2O5
494.18
495
104
ХО"г° yJXX?
К-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамид
C30H29N3O4S
527.19
528
148
- 149 -
105
Н-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамид
C3oH28FN304S
545.18
546
106
Ы-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C3oH28FN304S
545.18
546
107
Ы-(6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C32H31N305S
569.67
570
149
- 150 -
108
N-(6-((6-(MeTOKcn)-7-((2-(l-пирролидинил)этил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамид
C33H31N3O4
533.23
534
109
Ы-(6-((7-((2-(диметиламино)этал)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамид
C31H29N3O4
507.22
508
(Этил aMHHo)-N- {6- [6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)(4-хинолилокси)] (2-нафтил)}карбоксамид
К раствору 6- [6-метокси-7-(3 -морфолин-4-илпропокси)-4-хинолилокси] -2-нафтиламина (приготовленному аналогично описанному в Пример 1, Шаг с)(46.0 мг, 0.1 ммоль) в безводном DMF (5 мл, Aldrich) добавили Et3N (50.5 мг, 0.5 ммоль, Aldrich) и этилизоцианат (35.5 мг, 0.5 ммоль, Aldrich) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем погасили насыщенным водным раствором раствор NaHCCb (20 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединённые органические экстракты высушили над MgS04, отфильтровали и упарили
150
- 151 -
in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией (FPNH-25S, Biotage, ЕЮАс) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.3 (M+l); 529.3 (M-l). Рассчитано для C30H33N4O5 - 530.25.
Пример 111
(Этиламино)-^{5-фтор-6- [6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)(4-хинолилокси) ](2-
нафтил)}карбоксамид
5-Фтор-6-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)(4-хинолилокси)]-2-нафтиламин (Пример 9, Шаг Ь, 47.7 мг, 0.1 ммоль) прореагировал с Et3N (55 мг, 0.5 ммоль, Aldrich) и этилизоцианатом (35.5 мг, 0.5 ммоль, Aldrich) в условиях, аналогичных Примеру 110 с образованием целевго соединения в виде белого порошка. М.р. 193.5196.4 °С. MS (ESI, pos. ion) m/z: 549.6 (M+l), 547.4 (M-l). Рассчитано для C30H33FN4O5 -548.24.
Пример 112 был приготовлен аналогично процедуре, описанной в Примере 110.
Прим. 112) I К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-К'-(1-метилэтил)мочевина; Масса рассчитана для C25H25N304 - 431.18.
РЦ6-(6,7-Диметокси(4-хинолилокси))(2-нафтил)] [(1-метил(4-пиперидил)) амино] карбоксамид
151
- 152 -
К раствору 6-(6,7-диметокси-4-хинолилокси)-2-нафтиламина (Пример 1, Шаг с, 52 мг, 0.15 ммоль) в безводном DMF (5 мл, Aldrich) добавили Et3N (30.3 мг, 0.3 ммоль, Aldrich) и ДЛ^'-дисукцинимидил карбонат (46 мг, 0.18 ммоль, Aldrich) при комнатной температуре. После того, как реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, её обработали с 1-метил-4-пиперидиламином (20.5 мг, 0.18 ммоль, Aldrich) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию погасили насыщенным водным раствором раствор NaHCCb (20 мл) и проэкстрагировали ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединённые органические экстракты высушили над MgS04, отфильтровали и упарили in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс) получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.5 (M+l); 485.5 (M-l). Рассчитано для C28H30N4O4 - 486.23.
Пример 114
(4-Хлор-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
Шаг (а) Получение (4-хлор-фенил)-амида 6-гидрокси-нафталин-1-карбоксильной кислоты.
Смесь 6-гидрокси-нафталин-1-карбоксильной кислоты (0.2 г, 1.06 ммоль) в 10.6 мл SOCb с 1 каплей DMF нагревали до 40 °С. После 4 ч, раствор упарили до сухого остатка и поместили в высокий вакуум на ночь. Сырой продукт растворили в 3.5 мл CH2CI2. К образовавшемуся раствору добавили DIEA (0.554 мл, 3.18 ммоль), 4-хлорфениламин (0.162 г, 1.27 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Реакцию перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 дней. Реакцию разбавили CH2CI2, промыли насыщенным водным раствором NH4CI, насыщенным водным раствором ЫаНСОз, и брайном. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили. Остаток пропустили через колонну силикагеля средней плотности (градиент элюентов: 94:6 СН2С12:МеОН; 95:5 СН2С12:МеОН; 90:10 СН2С12:МеОН) с образованием желаемого
152
- 153 -
сырого продукта. Фракции упарили досуха с образованием твёрдого остатка. Остаток растёрли с СНСЬ с образованием желаемого соединения в виде желтоватого порошка.
Шаг (Ь) (4-Хлор-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
(4-Хлорфенил)-амид 6-гидрокси-нафталин-1-карбоксильной кислоты (Шаг а, 0.076 г, 0.254 ммоль), CS2CO3 (0.248 г, 0.762 ммоль), 4-хлор-6,7-диметокси-хинолин (0.114 г, 0.508 ммоль) и DMF (0.250 мл) объединили в тестовой ампуле с закручивающейся крышкой в атмосфере азота. Ампулу запечатали и нагревали при 100 °С. После 60 ч при 100 °С, реакцию охладили до комнатной температуры. Растворитель удалили ш vacuo, остаток растворили в ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором ИаНСОз и брайном. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили. Остаток оставшийся после концентрации растворили в МеОН и очистили методом обратно-фазной HPLC (рН 10 буферный растворитель). Фракции, содержащие желаемый продукт, упарили, растворили в ЕЮАс и промыли брайном. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили с образованием целевого соединения в виде коричневого порошка. М+Н - 485.1. Рассчитано для C28H31N2O4 - 484.12.
Следующие примеры были приготовлены аналогично процедурам, описанным в Примере 114.
153
- 154 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
115
Or^N 1
(4-трифторметил-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H21F3N2O4
518.15
517.0 (М-Н)
116
(З-трифторметил-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H21F3N2O4
518.15
519.0
154
- 155 -
117
Jj^^^j ^AC|
(4-хлор-З -трифторметил-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C29H20CIF3N2O4
552.11
553.0
118
0 N 1
(4-/ире/и-бутил-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C32H30N2O4
506.22
507.1
Пример 119
(4-Хлор-фенил)-амид 6-(6,7' диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
Шаг (а) Получение гидрохлорида 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 карбоксильной кислоты
Смесь 6-гидрокси-нафталин-1-карбоксильной кислоты (0.100 г, 0.531 ммоль), 4-хлор-6,7-диметокси-хинолина (0.143 г, 0.638 ммоль) и CS2CO3 (0.519 г, 1.59 ммоль) в
155
- 156 -
2.66 мл DMSO перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагрели до 140 °С в микроволновой печи. После 1 ч, реакцию разбавили примерно 2.7 мл воды. 6N НС1 добавляли по каплям до тех пор, пока раствор не достиг рН 3-4. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли ацетон с образованием целевого соединения в виде коричневого порошка.
Шаг (Ь) (4-Хлор-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
Смесь гидрохлорида 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты (0.200 г, 0.532 ммоль, Шаг a), HATU (0.264 г, 0.692 ммоль), и Et3N (0.296 мл, 2.12 ммоль) в 1.33 мл DMF перемешивали в аргоне при комнатной температуре. После 1 ч добавили 4-гидроксианилин (0.116 г, 1.064 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем при 50 °С. После 2 ч, реакцию разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором NaHC03, водой и брайном. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили. Остаток, оставшийся после концентрации, растворили в ацетоне и очистили методом обранто-фазной HPLC (система растворителей рН 1 СНзСИ/вода). Фракции, содержащие желаемый продукт, упарили, растворили в CH2CI2 и промыли насыщенным водным раствором NaHC03 и брайном. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили с образованием целевого соединения в виде желтоватого порошка. М+Н -467.1. Рассчитано для C28H22N2O5 - 466.49.
Пример 120
ТУ- [6-(6,7 -Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-2-фтор-бензамид
Шаг (а) Получение 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-иламина
К раствору 5-амино-2-нафтола (711 мг, 4.47 ммоль) в NMP (3 мл), добавили CS2CO3 (4.37 г, 13.41 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавили 4-хлор-6,7-диметокси-хинолин (500 мг, 2.23 ммоль) и
156
- 157 -
реакционный сосуд запечатали. Реакцию поместили в микроволновую печь и нагревали при 160 °С в течение 15 мин, затем 10 дополнительных минут с предварительным перемешиванием в течение 60 сек. Реакционную смесь проэкстрагировали в смеси воды и СНгСЬ, и отфильтровали через Celite. Водный слой проэкстрагировали CH2CI2. Объединённые органические слои промыли водой, IN NaOH и брайном, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. 6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-иламин очистили колоночной хроматографией с использованием 0-10% МеОН в СН2С12.
Шаг (Ь) Получение /У-[6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-2-фтор-бензамида
К раствору 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-иламина (Шаг а, 50 мг, 0.14 ммоль) и NaHC03 (38 мг, 45 ммоль) в CH2CI2 (1 мл), добавили 2-фторбензоил хлорид (18 мл, 0.15 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь проэкстрагировали в смеси CHCI3 и воды, промыли брайном, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Целевое соединение очистили колоночной хроматографией с использованием 0-100% смеси 90:10:1 (СНгСЬ^МеОН: NH4OH) растворителей в качестве элюента. М+Н 469.1, Рассчитано для C28H21FN2O4-468.49.
Следующие соединения были приготовлены по процедурам, аналогичным описанным выше:
157
- 158 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
121
HN^O
0ХХ^
MeO N
7\^-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-4-хлор-бензамид
C28H2iClN204
484.94
485.1
122
HN^Q
МеО N
7\^-[6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-2-фтор-бензамид
C28H2iClN204
484.12
485.1
N- {6- [7-(2-Диметил амино-этокси)-6-метокси-хинол ин-4-и локси] -нафтален-1-ил}-бензамид
158
- 159 -
Шаг (а) ЛЦ6-Гидрокси-нафтален-1-ил)-бензамид
В круглодонную колбу, содержащую 1.00 г (6.3 ммоль) 5-амино-нафталин-2-ол в 10 мл СН2С12, добавили 2.61 г (0.0189 ммоль) К2С03, затем 1.46 мл (0.0126 ммоль) бензолил хлорида. Раствор перемешивали в инертной атмосфере до конца реакции. После перемешивания в течение 18 ч, в смесь добавили воду и разбавили СН2С12. Органическую часть отделили в делительной воронке, трижды проэкстрагировав СН2С12. Органические слои объединили, высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили кристаллизацией из смеси СН2С12/ гексан. Серый порошок собрали и идентифицировали как целевое соединение. MS (ESI pos. ion) m/z: 264 (M+H)
Шаг (b) N- {6- [7-(2-Диметил амино-этокси)-6-метокси-хино л ин-4-ил окси] -нафтал ен-1-ил}-бензамид
В ампуле для микроволновой печи смешали 0.300 г (1.1 ммоль) Ы-(6-гидрокси-нафтален-1-ил)-бензамида в 1.5 мл DMF и 1.5 мл пиридина и добавили 0.771 г (2.8 ммоль) [2-(4-хлор-6-метокси-хинолин-7-илокси)-этил]-диметиламина. Затем к смеси добавили (5 ммоль %) медного порошка, вместе с 0.158 г (2.5 ммоль) таблеток КОН. Ампулу нагревали в микроволновой печи в течение 18 минут при 120 °С (60 Ватт постоянной мощности, СЕМ powermax). Смесь разбавили СН2С12 и водой, затем перенесли в разделительную воронку. Органическую часть трижды проэкстрагировали СН2С12. Органические слои объединили, высушили над Na2S04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили обратно-фазной HPLC. Коричневое масло собрали и идентифицировали как целевой продукт. MS (ESI pos. ion) m/z: 508 (M+H). Рассчитано для C3iH29N304 - 507.22.
159
- 160 -
Пример 124
1Ч-{6-[6-Метокси-7-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-4-ил окси] -нафтал ен-1 -ил}-бензамид
В ампулу для микроволновой печи, содержащую 0.300 г (0.0011 ммоль) N-(6-гидрокси-нафтален-1-ил)-бензамида в 1.5 мл DMF и 1.5 мл пиридина, добавили 0.858 г (0.0028 ммоль) 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиролидин-1-ил-этокси)-хинолина. Медный порошок добавили (5 ммоль %) к смеси вместе с 0.158 г (0.0025 ммоль) таблеток КОН. Ампулу нагревали в микроволновой печи в течение 18 минут при 120 °С, (60 Ватт постоянной мощности, powermax, СЕМ). Смесь разбавили CH2CI2 и водой, затем перенесли в разделительную воронку. Органическую часть трижды проэкстрагировали CH2CI2. Затем объединили органические слои, высушили над Na2S04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили обратно-фазной HPLC. Коричневое масло собрали и идентифицировали как целевой продукт. MS (ESI pos. ion) m/z: 534 (M+H). Рассчитано для C33H31N3O4 - 533.23.
Следующие примеры были приготовлены по процедурам, аналогичным описанным в Примере 123 или 124.
нафталинил)бензамид. Рассчитанная масса для C28H22N2O4 - 450.16.
Прочие соединения, включённые в данное изобретение, перечислены в Таблицах 1-2 ниже.
125)
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -
160
Таблица 1
#_r1_
126. пиридин-4-ил
127. 4-пиримидинил
128. хиназолин-4-ил
129. 6,7-диметоксихиназолин-4-ил
- 162 -
Таблица 2
- 163 -
Таблица 2 продолжение
сн3
138.
139.
Следующие примеры были приготовлены по процедурам, аналогичным описанным в Примере 114 или Примере 123.
163
- 164 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
140
O^NH
0JCO
___ &
MeO N
Фениламид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C28H22N2O4
450.50
141
O^NH
MeO. ^ 1 MeO N
р-Толиламид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C29H24N2O4
464.53
142
°vNH
0JCQ
MeO N
(4-Фтор-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H21FN2O4
468.49
164
- 165 -
143
O^NH
MeO N
(4-Бромо-фенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H2iBrN2
529.39
144
0-,NH
Me0wk MeO N
(4-Трифторметоксифенил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H21F3N2O
534.50
165
- 166 -
145
O^NH
MeO N
(2-Метил-бензотиазол-5-ил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C30H23N3O4S
521.60
146
O^NH
MeO^-^^L
MeO ^ N
(5-7и/7ет-Бутил-изоксазол-3 -ил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H27N3O5
497.56
166
- 167 -
147
O^NH
MeO N
(5-"гре/и-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)-амид 6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H28N4O4
496.57
148
HN^O
A J
H2N N
(2-Пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил)-амид 6-(2-амино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C27H24F3N50
507.52
167
- 168 -
149
l^J HN^O
A J
HN N
(2-Пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил)-амид 6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H26F3N50
521.55
150
A J
H2N N
{2- [(3 - Диметиламино-пропил)-метил-амино] -5-трифтормети л-фенил} -амид 6-(2-амино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H29F3N60 2
538.58
168
- 169 -
151
1 1 HN^.0
0X^O
{2-[(3-Диметиламино-пропил)-метил-амино]-5-трифторметил-фенил} -амид 6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H31F3N60
552.60
152
/ \__' HN^O
qxXj
X J
H2N N
[2-(3-Диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметил-фенил] -амид 6-(2-амино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H27F3N60
536.56
169
- 170 -
153
/ \__' HN^O
[2-(3-Диметиламино-пирролидин-1 -ил)-5-трифторметил-фенил]-амид 6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H29F3N6O
550.59
154
' HN^O
{2-[Метил-(1-метил-пирролидин-3-ил)-амино]-5-трифторметил-фенил } -амид 6-(2-амино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C28H27F3N6O 2
536.56
170
- 171 -
155
' HN^O
{2-[Метил-(1-метил-пирролидин-3-ил)-амино]-5-трифторметил-фенил} -амид 6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C29H29F3N6O
550.59
156
O^NH
0aXJ
Н N
Фениламид 6-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C24H17N3O2
379.42
171
- 172 -
157
O^NH
0jQO
H N
(4-Фтор-фенил)-амид 6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24H16FN3O2
397.41
158
O^NH
0X^Q
N м Н 14
(4-Хлор-фенил)-амид 6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24H16CIN3O
413.87
159
O^NH
0X^Q
(4-Бромо-фенил)-амид 6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24Hi6BrN3 02
458.32
172
- 173 -
160
O^NH
н N
р-Толиламид 6-( 1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C25H19N302
393.45
161
F^F р F
O^NH
н N
(4-Трифторметил-фенил)-амид 6-( 1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C25H16F3N30
447.42
173
- 174 -
162
0-CF'
O^NH
Н N
(4-Трифторметокси-фенил)-амид 6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C25H16F3N30
463.42
163
O^NH
QXXJ
н N
(3 -Трифторметил-фенил)-амид 6-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C2sH,6F3N30
447.42
174
- 175 -
164
O^NH
H n
(2-Метил-бензотиазол-5-ил)-амид 6-(l Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C26H18N402S
450.52
165
O^NH
Н N
(5 -/ирети-Бутил-2Н-пиразол-3 -ил)-амид 6-( 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C25H23N502
425.49
175
- 176 -
166
QXXJ
H N
(5 -mpem-Бутил-изоксазол-З -ил)-амид 6-( 1H-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C25H22N403
426.48
167
O^NH
qxXj
H N
Фениламид 6-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C23H16N402
380.41
168
O^NH
0А^О об
H ¦
(4-Фтор-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C23Hi5FN402
398.40
176
- 177 -
169
O^NH
QXXJ
H N
(4-Хлор-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C23H15CIN4O
414.85
170
O^NH
H N
(4-Бромо-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C23Hi5BrN4 02
459.31
171
Н N
р-Толиламид 6-( 1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24H18N4O2
394.44
177
- 178 -
172
O^NH
QXXJ
H N
(4-Трифторметил-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24H15F3N40
448.41
173
О 3
O^NH
0ХХ^
-ocb
N N
Н N
(4-Трифторметокси-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24Hi5F3N40
464.41
178
- 179 -
174
grCF*
O^NH
0XXJ об
H N
(3 -Трифторметил-фенил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C24H15F3N40
448.41
175
O^NH
H N
(2-Метил-бензотиазол-5 -ил)-амид 6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1 -карбоксильной кислоты
C25H17N502S
451.51
179
- 180 -
176
O^NH
н п
(5-/ире/и-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)-амид 6-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C24H22N602
426.48
177
O^NH
QXXJ
N N
Н п
(5-/прет-Бутил-изоксазол-3-ил)-амид 6-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты
C24H21N5O3
427.47
178
о^ин
^NH
Метиламид 4- [5 -(4-фтор-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24H19N303
397.44
180
- 181 -
179
O-^NH
Метиламид 4- [5 -(4-фтор-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24Hi8FN303
415.43
180
¦уф
^NH
Метиламид 4- [5 -(4-хлор-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси] -пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24H18CIN3O
431.88
181
- 182 -
181
O^NH
"уф
Метиламид 4- [5 -(4-бромо-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24Hi8BrN3 03
476.33
182
O^NH
0xXJ
Метиламид 4-(5 -р-толилкарбамоил-нафтален-2-илокси)-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H21N3O3
411.46
182
- 183 -
183
F..F p F
O^NH
0XXJ
Метиламид 4- [5-(4-трифторметил-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25Hi8F3N30
465.44
184
O^F
Метиламид 4-[5-(4-трифторметокси-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H18F3N30
481.44
183
- 184 -
185
O^NH
QXXJ
Метиламид 4- [5 -(3 -трифторметил-фенилкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H18F3N30
465.44
186
O^NH
Метиламид 4- [5-(2-метил-бензотиазол-5 -илкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C26H20N4O3S
468.54
184
- 185 -
187
°гФ
Метиламид 4-[5-(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-илкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H25N503
443.51
188
O-^NH
0ХХ^
°уФ
^NH
Метиламид 4- [5-(5-тре т-бутил-изоксазол-3 -илкарбамоил)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H24N404
444.49
185
- 186 -
189
HN^O
°гФ
Метиламид 4-(5-бензоиламино-нафтален-2-илокси)-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24H19N3O3
397.44
190
HN^O
"уф
Метиламид 4-[5-(4-фтор-бензоиламино)-нафтален-2-илокси] -пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24H18FN3O3
415.43
186
- 187 -
191
HN^O
^NH
Метиламид 4-[5-(4-хлор-бензоиламино)-нафтален-2-илокси] -пиридин-2-карбоксильной кислоты
С24Н18СШзО
431.88
192
нкг^о
0ххЬ
Метиламид 4- [5 -(4-бромо-бензоиламино)-нафтал ен-2-илокси] -пиридин-2-карбоксильной кислоты
C24H,8BrN3 03
476.33
187
- 188 -
193
HN^O
^NH
Метиламид 4-[5 -(4-метил-бензоиламино)-нафтален-2-илокси] -пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H2,N303
411.46
194
F^F р F
HN^O
^NH
Метиламид 4-[5-(4-трифторметил-бензоиламино)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25Hi8F3N30
465.44
188
- 189 -
195
O^F HN^O
0XX^
Метиламид 4-[5 -(4-трифторметокси-бензоиламино)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H18F3N3O
481.44
196
НМ"Ч>
Метиламид 4-[5-(3-трифторметил-бензоиламино)-нафтален-2-илокси]-пиридин-2-карбоксильной кислоты
C25H18F3N3O
465.44
189
- 190 -
197
HN^O
H N
Бензамид К-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-
C24H17N302
379.42
198
HN^O
H N
Бензамид 4-фтор-К-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-
C24H16FN302
397.41
199
HN^O
н 14
4-Xnop-N- [6-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C24Hi6ClN30
413.87
190
- 191 -
200
Br HN^O
N N H 14
4-бромо-Ы-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C24Hi6BrN3
458.32
201
HN^O
4-метил-Ы-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтал ен-1 -ил] -бензамид
C25H,9N302
393.45
202
F^F р F
HN^O
0ХХЬ
Н N
4-трифторметил-М-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C25H16F3N30
447.42
191
- 192 -
203
CAF
HN^O
H N
4-трифторметокси-К-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -бензамид
C25H,6F3N30
463.42
204
HN^Q
Н N
3 -трифтормети л-N- [6-( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C25Hi6F3N30
447.42
205
HN^O
Н N
N- [6-( 1 Н-Пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-бензамид
C23Hi6N402
380.41
192
- 193 -
206
HN^O
0ХХЪ
¦orS
H N
4-OTop-N- [6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтал ей-1-ил]-бензамид
C23HI5FN402
398.40
207
HN^O
0joii
4-Хлор^-[6-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C23H15CIN4O
414.85
208
Вг HN^O
0ХХ^ об
Н п
4-Бромо-К-[6-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -бензамид
C23Hi5BrN4 02
459.31
193
- 194 -
209
НКГ^О
Н N
4-Meraji-N- [6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -бензамид
C24HI8N402
394.44
210
р F HN^O
Н N
4-Трифторметил-М- [6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C24H15F3N40
448.41
211
O^F HN^O
ocb
4-Трифторметокси-1М- [6-( 1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -бензамид
C24HI5F3N40
464.41
194
- 195 -
212
9^F
HN^O
H N
3 -Трифторметил-N- [6 -(1 Н-пиразоло [3,4 -b] пири дин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C24Hi5F3N40
448.41
213
НКГ^О
К-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-бензамид
C28H22N204
450.50
214
HN^O
N- [6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -4-фтор-бензамид
C28H21FN204
468.49
195
- 196 -
215
0 N
К-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1-ил] -4-хлор-бензамид
C28H21CIN2O
484.94
216
HN^O
Н-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -4-бром-бензамид
C28H2lBrN2
529.39
217
HN^O
0AANJ i
Н-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -4-метил-бензамид
C29H24N204
464.53
196
- 197 -
218
F^F
HN^O
, o-Cu
К-[6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -4-трифторметил-бензамид
C29H21F3N2O
518.50
219
O^F HN^O
0 N
N- [6-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -4-трифторметокси-бензамид
C29H21F3N2O 5
534.50
197
- 198 -
220
HN"4)
"AiA^
O^^^ N 1
N-[6-(6 Д-Диметокси-хинолин-4-илокси)-нафтален-1 -ил] -3 -трифторметил-бензамид
C29H2iF3N20
518.50
221
HN^O
0XX^
Ы-[6-(2-Метилшино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1-ил]-бензамид
C22H18N402
370.41
198
- 199 -
222
N^N
4-Фтор-Ы-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтал ен-1 -ил] -бензамид
C22H17FN4O2
388.40
223
HN^O
0ХХ^
4-Хлор-Ы-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C22H17C1N40 2
404.86
224
Br HN^O
4-Бромо-Ы-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C22Hi7BrN4 02
449.31
199
- 200 -
225
HN^O
4-Метил-К-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтал ен-1 -ил] -бензамид
C23H2oN402
384.44
226
F___F
1 F
HN^O
4-Трифторметил-М-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C23Hi7F3N40
438.41
227
O^F HN^O
4-Трифторметокси-К-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C23Hi7F3N40
454.41
200
- 201 -
228
HN"4>
3-Трифторметил-Ы-[6-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафтален-1 -ил]-бензамид
C23H17F3N40
438.41
229
°rxS
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-( 1,1 -диметилэтил)бензамид
C32H30N2O4
506.22
230
, Х^
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -фторбензамид
C28H21FN2O4
468.15
201
- 202 -
231
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -хлорбензамид
C28H2iClN20
484.12
232
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталини л)-3 -(метилокси)бензамид
C29H24N205
480.17
233
О CI
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2,3-дихлорбензамид
C28H20C12N2
518.08
202
- 203 -
234
NJV4I
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-(метилокси)бензамид
C29H24N2O5
480.17
235
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3-(трифторметил)бензамид
C29H2iF3N20 4
518.15
236
о-0б°
Ы-метил-4-((5-((фенилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
С24Н19Ы30з
397.14
203
- 204 -
237
4-((5 -(((3 -хлорфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18C1N30
431.10
238
0 FF
4-((5-(((2-фторфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18FN303
415.13
239
4-((5-(((3-фторфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18FN303
415.13
204
- 205 -
240
4-((5-(((4-(1,1 -диметилэтил)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-№метил-2-пиридинкарбоксамид
C28H27N3O3
453.21
241
C26H18F5N30
515.44
4-((5-(((4-(пентафтор-этил)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
242
C29H24N203
448.52
]М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)метил)-2-нафталинил)бензамид
Следующие примеры были приготовлены аналогично описанным выше.
205
- 206 -
Прим ер
Структура и название
Мол. формула
Масс а
Масса (М+1)
243
снз o-^w о
N-(6-((6-(MeTOKcn)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H31N3O5S
569
570
244
снз o-Y^ °
Ы-этил-М'-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)мочевина
C30H33FN4O5
548
549
245
снз o^V4^ ° асн3
5-фтор-> Ц5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
C35H33F2N3O6
629
630
206
- 207 -
246
снз 0
о f
К-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бутанамид
C31H34FN3O5
547
548
247
К-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-К'-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
C30H30F4N4O5
602
603
248
н Н ?Нз СНз °
М-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-Н'-(2-метилпропил)мочевина
C32H37FN4O5
576
577
207
- 208 -
249
" ХсУ
СН3
К-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-
(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-Ы'-(2,2,2-трифторэтал)мочевина
C28H28F4N4O4
560
561
250
снз о^С^ о).
СН3
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2,2,2-трифторэтансульфонамид
C23H18F4N2O5 S
510
511
251
снз o-V^ °
ХО'
сн3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-Н'-пропилмочевина
C25H24FN3O4
449
450
208
- 209 -
252
М-(6-((7-(((2К)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H3iN306S
585
586
253
СНз сЛ-Х**1 О
O^J он
N-(6-((7-(((2S)-2-raflpoKCH-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H3iN306S
585
586
209
- 210 -
254
снз o\^ °
6 YYS F
HO^^N
Н-(5-фтор-6-((7-гидрокси-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C25H17FN2O4 S
460
461
255
сн3 0
°^ он
М-(5-фтор-6-((7-(((2К)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C32H3oFN306 S
603
604
210
- 211 -
256
O^J OH
N-(5^Top-6-((7-(((2S)-2-raflpoKCH-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C32H30FN3O6 S
603
604
Пример 257
6-((6,7-бис((2-(метокси)этил) окси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 4-хлор-6,7-дигидроксихинолина.
В ёмкость с мешалкой поместили 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1.5 г, 6.71 ммоль) и 15 г пиридина гидрохлорида. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 200 °С в течение 1 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры и добавили насыщенный раствор NaHC03 и затем ЕЮАс. Слой ЕЮАс промыли насыщенным раствором NaHC03, и водный раствор снова проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические слои промыли брайном, высушили над Na2S04 и упарили в вакууме. Сырой продукт был использован в следующей стадии.
Шаг (Ь) Получение 4-хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хинолина.
Часть сырого продукта, полученного в предыдущей стадии, растворили в ацетоне (9.1 мл). К реакции добавили CS2CO3 (2.08 г, 6.37 ммоль), 2-метоксиэтилбромид (0.43 мл, 4.55 ммоль) и TBAI (0.067 г, 0.182 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали до кипения в течение 24 ч. Растворитель удалили в вакууме и образовавшуюся смесь разделили в
211
- 212 -
насыщенном растворе NaHCCb и ЕЮАс. Слой ЕЮАс промыли насыщенным раствором NaHCCb и брайном. Сырой продукт очистили хроматографией с использованием 100% ЕЮАс.
Шаг (с) Получение 6-(6,7-бис (2-метоксиэтокси)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-(6,7-Бис(2-метоксиэтокси)хинолин-4-илокси)-1 -нафтойная кислота была получена из 4-хлор-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хинолина (Шаг Ь) в условиях, описанных в Примере 801, Шаг d.
Шаг (d) Получение 6-((6,7-бис((2-(метокси)этил)окси)-4-хинолинил)окси)-^(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамида
Целевой продукт был получен из 6-(6,7-бис(2-метоксиэтокси)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (шаг с) в условиях, описанных в Пример 560. М+Н 573.1, рассчитано для C32H29CIN2O6- 573.04.
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-РЦ((5Я, S)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил) 1 -нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение (К,8)-5-(азидометил)оксазолидин-2-она
5-(Хлорометил)оксазолидин-2-он (1.36 г, 10 ммоль) растворили в DMSO (20 мл). ЫаЫз (6.5 г, 100 ммоль) и добавили TBAI (0.37 г, 1.0 ммоль), образовавшуюся смесь перемешивали при 70 °С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры и образовавшееся твёрдое вещество разбавили DCM и водой. В разделительной воронке слои разделили, водный слой проэкстрагировали несколько раз с DCM, и объединённые органические слои промыли водой и брайном. После упаривания, сырой продукт растворили в ЕЮАс, и этот раствор промыли IN НС1. Водный слой нейтрализовали с 6N
212
- 213 -
NaOH и проэкстрагировали несколько раз с ЕЮАс с образованием желаемого соединения.
Шаг (Ь) Получение (К,8)-5-(аминометил)оксазолидин-2-она
Сырой продукт 5-(азидометил)оксазолидин-2-он (0.28 г) растворили в ЕЮН (8 мл) и добавили Pd/C 10% (0.05 г) под аргоном. Аргонную атмосферу заменили на Н2 и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение трёх дней. Катализатор удалили фильтрованием и растворитель удалили в вакууме с образованием сырого продукта.
Шаг (с) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-^(((5Яу5)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил)-1-нафталинкарбоксамида
Целевой продукт был получен в условиях, описанных в Примере 560 из 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида и сырого (R,S)-5-(аминометил)оксазолидин-2-он (Шаг b). М+Н 474.0, рассчитано для C26H23N3O6- 473.48.
Пример 259 0_/\-N_ 6-((6,7-бис(метокси)-4-
Шаг (а) Получение ^(3-(диметиламино)пропил)-^метил-2-нитро-4-(трифторметил)бензоламина
К 4-фтор-З-нитробензотрифториду (1.00 г, 4.78 ммоль) в THF (25 мл) добавили Н^^М3-триметилпропан-1,3-диамин (0.84 мл, 5.7 ммоль) и NaHC03 (1.1 г, 13 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавили CH2CI2 и промыли НгО. Органический слой высушили (MgS04), отфильтровали и упарили с образованием целевого вещества.
хинолинил)окси)-1Ч-(2-((3-(диметиламино)пропил)(мети л)амино)-5-(трифторметил) фенил)-1-
нафталинкарбоксамид
213
- 214 -
Шаг (b) Получение Ш-(3-(диметиламино)пропил)-1Ч1-метил-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина
К М-(3-(диметиламино)пропил)-М-метил-2-нитро-4-(трифторметил)бензоламину (Шаг а, 1.42 г, 4.65 ммоль) в МеОН (47 мл) добавили Pd/C (10%, 493 мг, 0.465 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере H2. Смесь отфильтровали через слой Celite и упарили с образованием целевого вещества в виде коричневого масла. М+Н -276. рассчитано для C13H20F3N3 - 275.32.
Шаг (с) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(2-((3-
(диметиламино)пропил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-1-
нафталинкарбоксамида
Приготовлен в соответствии с Примером 119, Шаг (Ь). М+Н - 633. Рассчитано для C35H35F3N4O4 - 632.68.
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(2-(метил((К, 8)-1-метил-3-пирролидинил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение (R, S) 1Ч,1-диметил-ГС-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амина
К 4-фтор-З-нитробензотрифториду (5.00 г, 24.0 ммоль) в THF (145 мл) добавили (R, S) М,1-диметилпирролидин-3-амин (3.72 мл, 29.0 ммоль) и NaHC03 (5.52 г, 84.0 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавили CH2CI2, и промыли НгО. Органический слой высушили (MgS04), отфильтровали и упарили с образованием целевого вещества.
Шаг (Ь) Получение (R, S) М-метил-М-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина
Пример 260
214
- 215 -
К (R, S) Н,1-диметил-Н-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амину (7.25 г, 24.0 ммоль) в МеОН (240 мл) добавили Pd/C (10%, 1.3 г, 1.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 Смесь отфильтровали через слой Celite и упарили с образованием целевого вещества в виде коричневого масла. М+Н - 274. Рассчитано для C13H18F3N3 - 273.30.
Шаг (с) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(2-(метил((К, S)-l-метил-3-пирролидинил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамида
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с Примером 119, Шаг (Ь). М+Н - 631. Рассчитано для C35H33F3N4O4 - 630.66.
Следующий пример был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в Примере 114
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
261
C28H22N204
450.49
451.1
т °VNH
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-
фенил-1 -нафталинкарбоксамид
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Пример 119 используя TEA or DIEA в качестве основания.
215
- 216 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
262
сн3 Г сн°
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H24N2O4
464.52
465.1
263
0-СН3
СНз 1 1
\ о-ч^Ч^
СНз I I
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-№-(4-(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H24N2O5
480.52
481.1
264
^СНз
оу.н
XT) сн3 о^Ч/Ч/
СН3 |
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-пропил-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N2O4
416.48
417.2
216
- 217 -
265
СН3 CHf^
OJO0
CH3_0A^AnJ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-метилпропил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N204
430.5
431.2
266
СНз ?
онз^ОЛА^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(6-хлор-3-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H2oClN304
485.93
486.1
217
- 218 -
267
CWN-H
oXX)
сн^ ?
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(5-хлор-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H20CIN3O4
485.93
486.1
268
"VrS
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2,4-дихлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20CI2N2O4
519.38
519
218
- 219 -
269
0ХХ)
CH3'0v^^N СНз-O^^N
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3,5-дихлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20CI2N2O4
519.38
519
270
HN^O
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-циклопропил-1 -нафталинкарбоксамид
C25H22N2O4
414.45
415.2
Пример 271 F •¦•• <г7 6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-1Ч-((1 S,2R)-2-
фторциклопропил)-1-
нафталинкарбоксамид
219
- 220 -
Пример 272
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1У-((Ш,28)-2-фторциклопропил)-1-нафталинкарбоксамид
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорид (200 мг, 0.50 ммоль) суспендировали в CH2CI2 и добавили TEA (210 мкл, 1.5 ммоль). Смесь поместили в атмосферу азота, добавили цис-2-фторциклопропиламин (131 мг, 0.54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь промыли водой, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией, получив целевое соединение. MS (ESI pos. ion) m/z: 433.2 (M+H). Рассчитано для C25H21FN2O4 - 432.46.
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(3-хлорфенил)-2-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-ола
К раствору нафталин-2,7-диола (8.95 г, 55.88 ммоль) в NMP (50 мл) в запечатанной ампуле добавили 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (5.0 г, 22.35 ммоль). Добавили КОН (1.40 г, 24.58 ммоль) и затем медный порошок (0.71 г, 11.18 ммоль). Ёмкость запечатали и раствор перемешивали и нагревали при 150 °С в течение 24 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры, разбавили водой и трижды проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые огранические слои промыли брайном, высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Сырой продукт очистили методом хроматографии на силикагеле с 50% до 100% (95:5:0.5 EtOAc/MeOH/NHtOH) в гексане с образованием целевого продукта. MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.2 (M+l).
220
- 221 -
Шаг (b) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-ил трифторметансульфоната
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-ола (Шаг а, 1.0 г, 2.88 ммоль) в CH2CI2 (40 мл) при 0 °С добавили Et3N (0.40 мл, 2.88 ммоль). Реакцию перемешивали при 0 °С в течение 5 мин и добавили N-фенилтрифторметансульфонимид (1.23 г, 3.45 ммоль). Реакцию перемешивали при 0 °С и постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Раствор упарили in vacuo. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с 75% EtOAc/гексан с образованием целевого продукта в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.1 (M+l).
Шаг (с) Получение метил 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-нафтоата
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-ил трифторметансульфоната (Шаг Ь, 1.0 г, 2.08 ммоль) в DMF (10 мл) в запечатаной ампуле, добавили Рё(ОАс)г (0.094, 0.416 ммоль), и затем DPPP (0.257 г, 0.624 ммоль). СО(газ) пропускали сквозь смесь в течение 5 мин, и затем добавили МеОН (2 мл) и Et3N (0.58 мл, 4.16 ммоль). Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 70 °С в течение 2 ч. Реакцию разбавили водой и трижды проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые огранические слои промыли водой и брайном, высушили над MgS04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт использовали далее без очистки. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.2 (M+l).
Шаг (d) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-нафтойной кислоты
К раствору метил 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-нафтоата (Шаг с, 0.809 г, 2.08 ммоль) в ЕЮН (10 мл), добавили IN NaOH (3 мл). Раствор перемешивали при 70 °С в течение 2 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры и упарили in vacuo. Сырой продукт поместили в воду (50 мл) и подкислили до рН 3 с помощью IN НС1. Осадок отфильтровали и высушили in vacuo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.1 (M+l).
Шаг (e) Получение 7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-№(3-хлорфенил)-2-нафталинкарбоксамида
Смесь 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-нафтойной кислоты (0.54 г, 1.44 ммоль) в 10 мл C2O2CI2 и 2 капли DMF перемешивали при комнатной температуре.
221
- 222 -
Через 2 ч раствор упарили до сухого остатка и поместили в высокий вакуум на ночь. Часть сырого продукта (0.075 г, 0.191 ммоль) растворили в 1 мл CH2CI2. К образовавшемуся раствору добавили DIPEA (0.133 мл, 0.764 ммоль), 3-хлоранилин (0.024 мл, 0.229 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Реакцию перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакцию разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором КаНСОз. Органический слой высушили (MgS04), отфильтровали и упарили. Остаток пропустили через колонну силикагеля средней плотности (градиент растворителей: 95:5 СНгСЬ.МеОН; 90:10 СНгСЬ.МеОН) с образованием желаемого сырого продукта. Фракции упарили до сухого остатка. Остаток растёрли с Е1гО/гексан с образованием желаемого соединения в виде желтоватого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+l). Масса рассчитана для C28H21CIN2O4: 484.937.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Пример 273:
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
274
fYli н
СНз oA^O^N-fV
°TYS 0 F
сн3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-№-(3,4-дифторфенил)-2-нафталинкарбоксамид
C28H20F2N2O4
486.47
487.3
275
СН3 I 1ч I N ^ 1 Оу^уЦ 0 N^
сн3^ A JL J
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> Ц4-(трифторметил)-2-пиридинил)-2-нафталинкарбоксамид
C28H20F3N3O4
519.48
520.2
222
- 223 -
276
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-метил-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N2O4
388.42
389.2
Пример 277
6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)хинолин-3-карбоксильная кислота
Шаг (а) Получение диэтил 2-((4-метоксифениламино)метилен)малоната
В колбе, содержащейся при пониженном давлении, р-метоксианилин (35.1 г, 280 ммоль) и диэтил 2-(метоксиметилепе)малонат (73.97 г, 340 ммоль) перемешивали при 100°С в течение двух часов. Сырой продукт использовался без дальнейшей очистки.
Шаг (Ь) Получение этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилата
Сырой продукт из реакции, описанной выше (74 г), растворили в толуоле (300 мл). Добавили РОС13 (46.6 мл, 500 ммоль) и затем РС15 (26 г, 125 ммоль). Смесь кипятили 6 ч. Толуол и избыток РОСЬ удалили в вакууме. Остаток вылили на смесь, состоящую из IN NaOH и льда. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровали и промыли водой и затем метанолом с образованием белого порошка.
Шаг (с) Получение этил 6-метоксихинолин-З-карбоксилата
К раствору этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Шаг Ь, 18 г, 68 ммоль) в ЕЮН (200 мл), перемешиваемого в атмосфере азота, добавили Pd/C 10% (2 г). Азотную атмосферу заместили водородной и смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота (под шариком) в течение ночи. Смесь
223
- 224 -
разбавили DCM и отфильтровали. Катализатор вымыли несколько раз DCM. Растворители удалили в вакууме. Твёрдый остаток суспендировали в ЕЮН и отфильтровали с образованием этил 6-метоксихинолин-З-карбоксилата.
Шаг (d) Получение 6-гидроксихинолин-З-карбоксильной кислоты гидрохлорида
Смесь, состоящую из этил 6-метоксихинолин-З-карбоксилата (шаг е, 2.1 г, 9.1 ммоль) и НВг 48% (водного) кипятили в течение 72 ч. Полученный раствор охладили до О °С. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли ледяной водой и ацетоном с образованием жёлто-зелёного порошка.
Шаг (е) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)хинолин-3-карбоксильной кислоты
Целевой продукт был приготовлен с использованием прцедуры, аналогичной описанной в Примере 801, Шаг d.
Следующие примеры были приготовлены по процедуре, аналогичной описанной в Примере 273, Шаг е:
Приме Р
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
278
он, O-U^VYY1
H3C.0JL^LNJ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(3-хлорфенил)-3 -хинолинкарбоксамид
С27 20CIN3O4
485.93
486.2
224
- 225 -
279
H,C0AANJ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-фторфенил)-3 -хинолинкарбоксамид
C27H20FN3O4
469.47
470.2
280
снз O^^YRYYF
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3,4-дифторфенил)-3 -хинолинкарбоксамид
C27H,9F2N304
487.46
488.2
281
H3C'0YVS
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-( 1 -этил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H24N4O4
468.51
469.3
225
- 226 -
282
H / 3 O^N N
CH3
HSC.0XXP
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-метил-5-изотиазолил)-1-нафталинкарбоксамид
C26H2iN304S
471.54
472
283
h3c'°VYS
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(2-нафталинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C32H24N204
500.55
501.1
284
YYV4!
нзс'°Тт^]
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(3-хинолинил)-1 -нафталинкарбоксамид
СзхНгзЫзСч
501.54
502.2
226
- 227 -
285
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1\Г-(4-(4-хлорфенил)-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C31H22CIN3O4 S
568.05
568
286
Til
сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(4-(4-нитрофенил)-1,3-тиазол-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
C31H22N4O6S
578.6
579.2
287
.СН3
OJ^CH3
O^NH СН3 0^^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-1-нафталинкарбоксамид
C27H23N3O5
469.5
470.1
227
- 228 -
288
СН3
O^NH CH3 o"^^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(4-( 1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H27N304S
513.62
514.1
289
сн3
СН3 0^J^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H21N3O4S
471.54
472
228
- 229 -
290
Н3С /СНз
°vNH
СН3 0^zs^s^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1-нафталинкарбоксамид
C27H23N3O4S
485.56
486
291
<ч
O^-NH СН3 о^^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5-бромо-1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H18BrN304
536.4
535.9
229
- 230 -
292
O^NH СНз j^J^J
H'sXv
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H22N404S
486.55
487
293
O^NH СНз СГ^^
нзс^оХХ?
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-№-(5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25Hi7F3N404S
526.49
527
230
- 231 -
294
O^NH
CH3 Q^==^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(4-этил-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H25N3O4
479.53
480.1
295
O^NH CH3 o^^4^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(4,5-дигидро-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H21N3O4S
459.52
460
231
- 232 -
296
<рн3 o^^4^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(5-(трифторметил)-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20F3N3O4
519.48
520
297
CH3 o^5^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(6-(трифторметил)-3 -пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2oF3N304
519.48
520
232
- 233 -
298
CyNH
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(4-метил-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H23N304
465.51
466
299
O^NH СН3 o^X*r
М-(2-ацетил-3-тиенил)-6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H22N2O5S
498.56
499.2
300
O^NH
сн3 0^Л^
6rYS
з 0^^^N^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H2oFN304S
525.56
526.1
233
- 234 -
301
СН-
CH3 o^J^J
Н,СЛ -J
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(6-(этокси)-1,3 -бензотиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C31H25N3O5S
551.62
552.1
302
O^NH
CH3 0^^^
з 0^^N^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-хлор-4-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H2oClN304
485.93
486.1
234
- 235 -
303
O^NH
сн3 o-^^
з Cr^^M^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(7-метил-1,3 -бензотиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H23N3O4S
521.6
522.1
304
O-N O^NH
сн3 o-^AJ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(5-нитро-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H18N406S
502.51
503.1
235
- 236 -
305
O^NH
сн3 ог^^г
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-((фенилметил)окси)-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C34H27N305
557.6
558.2
306
CyNH
СН3 з О^^м^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-((6-(трифторметил)-З -пиридинил)метил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H22F3N304
533.5
534.2
236
- 237 -
307
O^NH
сн3 о^Л^ з O^^N
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(4-пиридинилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H23N3O4
465.51
466.2
308
NyN-cH3 O^NH
сн3
з 0^^N^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> Ц 1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H24N4O4
504.54
505.1
237
- 238 -
309
O^NH
CH3 o^^^ з O-^^N^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5,6-диметил-1,3 -бензотиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C3iH25N304S
535.62
536.2
310
S^N СН3 о^5^4^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C31H22CIN3O4 S
568.05
568.1
238
- 239 -
311
O^NH
СН3 о^^4^
N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2oN404S
508.56
509.2
312
3 > =N O^NH
сн3 о-^^
Н^С л-^ ^Д. з 0^=^N^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1-нафталинкарбоксамид
C27H24N404
468.51
469.2
239
- 240 -
313
N-(5-(l Д - диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H38N406
610.71
611.3
314
о'СНз
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3 -(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H32F3N3O5
631.65
632.2
315
.сн,
N*"*/ 111 Н
N-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C38H41N3O5
619.76
620.3
240
- 241 -
316
0,сн3
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1М-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C32H32N4O5S
584.69
585.2
317
оСНз
М-циклопропил-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C31H33N3O5
527.62
528.2
241
- 242 -
318
ГГСНз
O^NH CH3 o^A^
Н-(4-этил-2-пиридинил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H36N4O5
592.69
593.3
319
O^NH
СН3
N-(3 -хлорфенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C34H32CIN3O5
598.1
598.2
242
- 243 -
320
,СН3
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-М-(3 -метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H35N3O5
577.68
578.3
321
рн3 К|0 уснз
О V34> H
N-(5-(l, 1 -диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((6-(метокси)-7-((фенилметил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H31N3O5
573.65
574.2
322
0ХНз О
сн3
N-(4-(MCTOKCH)- 1,1 -бифенил-3 -ил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C4iH39N306
669.77
670.3
243
- 244 -
323
0СНз f5/ N*^ ^J H CH3
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-> Ц2-метил-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H34F3N3O5
645.67
646.6
324
^ оСНз нй^о
XJ н я
сн3
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)^-(2-(метокси)-5-((фениламино)карбонил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C42H40N4O7
712.8
713.3
325
^ СНз
N-(5-( 1,1 -диметилэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H39N5O5
609.72
610.2
244
- 245 -
326
/¦N О
Сн N4 О
H3C СНз
К-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-
ил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C40H42N4O6
674.79
675.3
327
оСНз vH >
О /=\ СН3
о "
О-7
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-метил-3 -(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H34F3N3O5
645.67
646.2
328
о-?
М-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H3iF4N305
649.64
650.2
245
- 246 -
329
РНз 0 > = <
о_ "^Ч^н F
с-7
Н-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H31F4N3O5
649.64
650.2
330
РН3 О W Г~\ О /=\ VN 0-( N-CH,
О-'
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(2-(( 1 -метил-4-пиперидинил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C41H43F3N4O6
744.81
745.3
246
- 247 -
331
сн,
О /=\ V-N
с-7
N-(3 -(1,1 - диметилэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H41N5O5
623.75
624.3
332
Н3С СН3
СН3 О NV^CH;>
О _/==\ }~^^
О н
3-(1,1 -диметилэтил)-1 -((6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)карбонил)-1 Н-пиразол-5 -амин
C35H39N5O5
609.72
610.2
333
О_ /=\
о-7
Ы-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H31CIF3N3
666.09
666.5
247
- 248 -
334
> Ц2,2-дифтор-1,3 -бензодиоксол-4-ил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H3iF2N307
643.64
644.5
335
сн3 о W
О /=\ /-N С-СН,
О "
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(2-(метокси)-5-((2-пиридиниламино)карбонил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C4iH39N507
713.79
714.6
248
- 249 -
336
НзС^Нз
Л о Р
О-?
N-(2-(l, 1 -диметилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C39H4iN505
659.78
660.6
337
о /=\ VN N-^
О ^
Н-(2-(ацетиламино)-5-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C37H35F3N4O6
688.7
689.5
249
- 250 -
338
F F
F-4 0
сн3 оч > =/ ^
o-7
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-(2-оксо-1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C39H37F3N406
714.74
715.5
339
сн3
F F /-Н
СНз Оч > =/ 0_ /=\ V-N
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(3 -((4-метил-1 -пиперазинил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C41H44F3N5O5
743.82
744.6
250
- 251 -
340
РН, о > = < 0 /=\ У-N N-i
\-f\ \=/ °н3с
О N
N-(2-(3,3 -диметил-2-оксо-1 -азетидинил)-5 -(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C40H39F3N4O6
728.76
729.6
341
РН3 С- > = <
о_ 0_^/==\__/~?j 0_СНз
C[f мЗ
с-7
6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-(метокси)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H34F3N3O6
661.67
662.5
251
- 252 -
342
Н3С Рнз
н3сЛ
сн3 о W О /= VN ОСН.,
о-'
N-(5-(l, 1 -диметилэтил)-2-(метокси)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C39H43N306
649.78
650.5
343
о_ /=\ VN CI
с-/
М-(2,5-дихлорфенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C34H3,Cl2N305
632.54
632.4
252
- 253 -
344
Н3С Рнз
н3сЛ,
РН3 С- > = < 0 ^=\_/~И 0_СНз
N-(5-( 1,1 -диметилэтил)-2-(метокси)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C40H45N3O5
647.81
648.6
345
cf ^4
]Ч-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H33F2N306
641.67
642.5
346
сн3 с- > = <
0_ у=\ У-N 0-СН3
6-((6-(метокси)-7-((3-( 1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)^-(2-(метокси)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C37H36F3N305
659.7
660.6
253
- 254 -
347
СН3 С- > = < 0 ^ -/=\__/_Н 0_СНз
6-((6-(метокси)-7-((3-(1-пирролидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-(метокси)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H34F3N3O5
645.67
646.5
348
Н3С СНз н3с-\
СН3 0ч > = < О_ _/=\_/~Н °"СНз
N-(5-( 1,1 -диметилэтил)-2-(метокси)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пирролидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C39H43N3O5
633.78
634.6
349
Н-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пирролидинил)пропил)окси)-4-хино линил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H3iF2N306
627.64
628.5
254
- 255 -
350
O'VD сн3 о )=(
6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хиназолинил)окси)-К-(4-метил-3-фенил-5-изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C38H37N505
643.74
644.3
351
Н3С СН3
н3с-Ч
РНз О > = <
о __^~\__/~~н ^
N-(5-( 1,1 -диметилэтил)-2-((2-(4-морфолинил)этил)окси)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфо линил)пропи л)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C44H52N407
748.92
749.4
255
- 256 -
352
н3с > -сн3
N-'
рн, с- > =/
N-(4-(4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хиназолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C41H48N6O4
688.87
689.3
353
орНз V > = <
\ /=\ 7~N F
Ы-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил)пропил)окси)-4-хиназолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H32F4N4O4
648.65
649.5
256
- 257 -
354
°\ /==\ /-N CH3
6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пиперидинил )пропил)окси)-4-хиназолинил)окси)-К-(2-метил-3 -(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H35F3N4O4
644.69
645.7
355
Н3С ,снз н3сЛ,
РН3 0ч > = <
3~Л ""^Vx"^ 0-СНз
0^ чЗ
N-(5-(l, 1 -диметилэтил)-2-(метокси)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пирролидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
Сз9р14зЫз05
633.78
634.6
356
РН3 О W
0_/=у_)~И
К-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-((6-(метокси)-7-((3 -(1 -пирролидинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H31CIF3N3
650.09
650.5
257
- 258 -
Пример 357
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-ЛЦ2-(диметиламино)этил)-1-нафталинкарбоксамид
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (80 мг, 0.213 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (61 мг, 0.32 ммоль) и НО AT (29 мг, 0.213 ммоль) добавили в реакционный сосуд, затем растворили в DMF (0.6 мл). К реакции добавили раствор К,Н-диметилэтилендиамина (23 мг, 0.256 ммоль) в DMF (0.6 мл), и затем основание Ханига (75 мг, 0.581 ммоль). Смесь пожелтела и стала прозрачной в течение 15 мин, после чего перемешивние продолжалось при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упарили в вакууме. Оставшееся жёлтое масло очистили методом хроматографии на силикагеле (от 2% до 3% 7N NH3 в МеОН в CH2CI2) с образованием 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-(диметиламино)этил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.1 (M+l). Рассчитано для C226H27N3O4 - 445.52.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Пример 357.
258
- 259 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
358
сн3 о^^^
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-( 1 -пирролидинил)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H29N3O4
471.55
472.1
359
Ы-циклопропил-6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H21FN2O4
432.45
433
259
- 260 -
360
O^NH
6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(З-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H20F4N2O4
536.48
537
361
O^NH
H3C'°Y^rF
М-(4-хлорфенил)-6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20CIFN2O4
502.93
503
362
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3,3,3-трифторпропил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H21F3N2O4
470.44
471.1
260
- 261 -
Пример 363
6-(2-Метиламино-пиримидин-4-илокси)-нафталин-1-карбоксильной кислоты (4-хлор-З трифторметил-фенил)-амид
Шаг (а) Получение 6-(2-фторпиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
К раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (3.23 г, 17.2 ммоль) в DMSO (8 мл) добавили CS2CO3 (16.8 г, 57.6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 10 мин. Затем добавили 2,4-дифторпиримидин (2 г, 17.2 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавили водой и довели до рН 7 с помощью 1 N НС1, с образованием пенной эмульсии. Смесь оставили без перемешивания на 2 дня и образовавшееся твёрдое вещество отфильтровали и промыли водой и Et20 с образованием целевого продукта в виде розового порошка.
Шаг (Ь) Получение 6-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-(2-Фторпиримидин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (Шаг а, 1 г, 3.53 ммоль) суспендировали в THF (10 мл) и нагрели до частичного растворения. Смесь охладили до комнатной температуры и добавили N-метиламин (2MB THF, 8.9 мл, 17.7 ммоль). После 2 ч, растворитель упарили in vacuo. Остаток разбавили Н2О и довели до рН 7 с использованием 1 N НС1. Осадок отфильтровали и промыли водой и Et20 с образованием целевого продукта в виде розового порошка.
Шаг (с) Получение ^(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
Это соединение было приготовлено по аналогичной процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 473.0 (M+H). Рассчитано для C23H16CIF3N4O2 -472.85.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 357 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
261
- 262 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
364
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-> 1-(3-метил фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O2
384.43
385.1
365
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-К-(4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O2
384.43
385.1
366
,-ХО
(А-
К-циклогексил-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H24N402
376.45
377.2
262
- 263 -
367
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-К-(3 -(1 -метилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N402
412.49
413.1
368
(А-
М-циклобутил-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2oH2oN402
348.40
349.1
369
(А/
К-(3-этилфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N402
398.46
399.1
263
- 264 -
370
М-(3-фторфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17FN4O2
388.39
389.1
371
0KXJ
М-(3,4-дифторфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22Hi6F2N40 2
406.38
407.1
372
М-(3-хлорфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17CIN4O 2
404.85
405.1
264
- 265 -
373
М-(3,4-диметилфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N4O2
398.46
399.1
374
(i N
> Ц4-фторфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17FN4O2
388.39
389.1
375
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-> 1-фенил-1 -нафталинкарбоксамид
C22H18N4O2
370.41
371.1
265
- 266 -
376
М-(3-хлор-4-метилфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H19CIN4O
418.88
419.1
377
V^\N^C(0)Ot-Bu
трет-бутл 3,3-диметил-6-(2-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1 -нафтамидо)индо лин-1 -карбоксилат
C27H27N502
453.55
266
- 267 -
Пример 378
1Ч-(3,3-диметил-2,3-ДИГидро-1Н-индол-6-ил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил) окси)-1-нафталинкарбоксамид
К охлаждённому (на ледяной бане) раствору трет-бутип 3,3-диметил-6-(2-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1-нафтамидо)индолин-1-карбоксилата (теор. 76 мг, 0.17 ммоль) в CH2CI2 (1.5 мл) добавили TFA (200 мкл), реакцию перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь упарили in vacuo и остаток растворили в CH2CI2, промыли 1 N NaOH, затем брайном и высушили с Na2S04. Смесь отфильтровали и упарили. Остаток растёрли с гексаном и осадок отфильтровали, получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI pos. ion) m/z: 440.2 (M+H). Рассчитано для C26H25N5O2 - 439.51.
Пример 379
5-фтор-6-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1-нафтойная кислота
Целевой продукт был приготовлен аналогично Примеру 363, Шаги а и Ь.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Пример 357 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
267
- 268 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
380
°\ / \ н
N= <
N-CHS
5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-К-(3-хлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H16C1FN402
422.85
423.1
381
_ " 0 '
f^N F^^ N-CHS
5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-К-(4-((трифторметил) окси)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
C23H16F4N4O3
472.4
473.1
382
0 ~~\ М н
N= <
N-СНз
5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-ТЧ1-(3-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H19FN4O2
402.43
403.1
268
- 269 -
383
сн3
_ °
0 ~Х /\ н
N= <
N-CH,
> 1-(3-хлор-4-метилфенил)-5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H18CIFN4O2
436.87
437.1
384
0 ft*
N-СНз
К-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H15CIF2N4O2
440.84
441
385
Н3С
о/-\ н3с
м н
О-Г N
N-(3,4-диметилфенил)-5 -фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H21FN4O2
416.45
417.2
269
- 270 -
386
C23H15C1F4N402
N-CH, H 3
К-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-фтор-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
490.84
491.1
Пример 387
]Ч-(3-(трифторметил)фенил)-6-((2-((1-метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-(изопропиламино)пиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 363 (Ь).
Шаг (Ь) Получение №(3-(трифторметил)фенил)-6-((2-((1-метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида.
Это соединение был приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 467.1 (M+H). Рассчитано для C25H2iF3N402 - 466.46.
270
- 271 -
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 387 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
388
0ХХ)
Ы-(4-хлорфенил)-6-((2-(( 1 -метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H21CIN4O2
432.90
433.0
389
0XXJ (ДА
6-((2-(( 1 -метилэтил)амино)-4-
пиримидинил)окси)-Ы-(4-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H2lF3N403
482.45
483.1
271
- 272 -
390
0ЛЛЗ
(АЛ
6-((2-(( 1 -метил этил)амино)-4-пиримидинил)окси)-М-(3 -метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N402
412.49
413.2
391
(АЛ
Ы-(3-хлорфенил)-6-((2-((1 -метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H2iClN402
432.90
433.0
272
- 273 -
392
N-(3 -хлор-4-метилфенил)-6-((2-(( 1 -метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H23C1N402
446.93
447.1
393
CI F
(ДА
> 1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-6-((2-(( 1 -метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H2oClF3N4
500.90
501.1
273
- 274 -
394
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-((2-(( 1 -метилэтил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H20CIFN4O
450.89
451.0
395
QKXJ
N-(3,4-диметилфенил)-6-((2-(( 1 -метил этил)амино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N4O2
426.51
427.2
Пример 396
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-
М-(3-хлорфенил)-1-
нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-(2-Фторпиримидин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (1.2 г, 4.2 ммоль) растворили в NH4OH (37 % в воде, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в
274
- 275 -
течение 3 ч. Растворитель упарили. К смеси добавили небольшое количество МеОН, и затем эфир до выпадения осадка. Осадок отфильтровали.
Шаг (Ь) Получение 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)-ТЧ-4-хлор-1-нафтамида
6-(2-Аминопиримидин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (Шаг а, 82 мг, 0.29 ммоль), 3-хлоранилин (0.046 мл, 0.43 ммоль), HATU (166 мг, 0.43 ммоль) и DIPEA (0.07 мл, 0.43 ммоль) перемешивали в течение ночи в СНСЬ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и осадок промыли СНС1з, эфиром и МеОН. Целевой продукт был получен в виде белого порошка. MS (ESI pos. ion) m/z: 391 (M+H). Рассчитано для C21H15CIN4O4 - 390.82.
Следующие соединения были приготовлены аналогично процедуре, описанной в Примере 396, шаг Ь.
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
397
н н
O^N N
H3C.0AJV
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(1 Н-пиразол-5-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25HUFN4O4
458.45
459.1
275
- 276 -
398
fYS ^CH3
N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-М-(3,4-диметилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O2
384.44
385.1
399
О N^/^CI
? X
N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-> ЦЗ-хлор-4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17CIN4O2
404.86
405
400
N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-К-(3-(метил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H18N402
370.41
371.1
276
- 277 -
401
0XjU
к X N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-> ЦЗ-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H15F3N4O2
424.38
425
402
°YVI F
0kJU
N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-Ы-(4-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H15F3N403
440.38
441.1
403
0XJiJ
N NH2
6-((2-амино-4-пиримидинил)окси)-Ы-фенил-1 -нафталинкарбоксамид
C2iH16N402
356.38
357.1
277
- 278 -
404
C26H2iFN404
472.47
473
"VYSF
1 -((6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1 -
нафталинил)карбонил)-3-метил-1Н-пиразол-5-амин
Пример 405
N-(6-((6,7-бис(метокси)-4-
хинолинил)окси)-1-нафталинил)
1Ч'-(2-фторфенил)мочевина
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-1-амин (50 мг, 0.144 ммоль) и 2-фторфенилизоцианат (20 мг, 0.144 ммоль) растворили в THF (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшийся осадок собрали на стеклянный фильтр, промыли минимумом THF и затем СН2С12 с образованием К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-Ы'-(2-фторфенил)мочевины в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.2 (M+l). Масса рассчитана для C2sH22FN304: 483.50
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 405.
278
- 279 -
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
406
(PV4] 0 Ail
б^Л н н
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-Н'-(3-фторфенил)мочевина
C28H22FN3O4
483.5
484.1
407
РН3 N-^
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-К'-(4-хлорфенил)мочевина
C28H22CIN3O4
499.95
500.1
408
РН3
oAv рУЛТ^ /-v
сО-о АЗ HNOcf3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-К'-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
C29H22F3N3O4
533.5
534.2
279
- 280 -
409
СН3
1 XT4*3
CH3 tyOi' CH3
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-> Г-(4-( 1 -метил этил)фенил)мочевина
C31H29N3O4
507.59
508.2
410
0 f\ HNAN^^CI
CH3 oX^^ 1
CH3
N-(6-((6 ^-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-М'-(3-хлорфенил)мочевина
C28H22C1N304
499.95
500.1
280
- 281 -
411
C28H21CI2N3O4
СН3
СН3
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-К'-(3,4-дихлорфенил)мочевина
534.4 534.1
412
C29H25N304
479.53
480.1
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-К'-(фенилметил)мочевина
281
- 282 -
Пр.
Название и структура
Мол. формула
Масса
[М+Н]+
[М-Н]-
413
4-((5-((((2-фторфенил)амино) карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H19FN4O3
430.437
429.2
414
О fy°
4-((5-((((4-хлорфенил)амино) карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H19C1N40
446.892
445.1
282
- 283 -
415
Al H 0
Ы-метил-4-((5-((((4-(трифторметил) фенил)амино)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H19F3N4O
480.444
479.1
416
О fj^
0XXJ
СЧ-^СНз О
Ы-метил-4-((5-((((4-(1-метилэтил) фенил)амино)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C27H26N4O3
454.527
453.2
Пример 417
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил) N'-циклопропилмочевина
283
- 284 -
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-1-амин (80 мг, 0.231 ммоль) суспендировали в THF (1 мл), затем добавили основание Ханига (33 мг, 0.254 ммоль) и раствор фенилхлорформата (36 мг, 0.231 ммоль) в THF (0.5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавили раствор циклопропиламина (26 мг, 0.462 ммоль) в THF (0.6 мл) и реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 4 ч. Образованный осадок собрали на стеклянный фильтр, промыли THF и затем CH2CI2. Коричневый осадок очистили препаративной тонкослойной хроматографией (8% МеОН в CH2CI2) с образованием Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил)-К'-циклопропилмочевины в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.2 (M+l). Масса рассчитана для C25H23N3O4: 429.47
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 417.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
418
HNAN^\y
job
СН3 СГ^^ СН3
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-М'-(циклопропилметил)мочевина
C26H25N304
443.5
444.1
284
- 285 -
419
C25H20N4O4S
H N^N-^S H
М-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 ¦ нафталинил)-Н'-(1,3-тиазол-2-ил)мочевина
472.52
473.1
420
C25H25N3O4
431.49
432.1
> Ц6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 ¦ нафталинил)-М'-пропилмочевина
Пример 421
4_((5-(((4-хлор-3-
(трифторметил)фенил)
амино)карбонил)-2-
нафталинил)окси)-№-метил-2-
пиридинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты.
CS2CO3 (52.0 г, 160 ммоль) добавили к раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (10 г, 53.0 ммоль) в DMSO (140 мл). После сильного перемешивания в течение 15 мин добавили М-метил-4-хлорпиколинамид (10.8 г, 61.0 ммоль) и смесь нагревали при 100 °С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали через силикагель (10:1:0.5; CH2CI2, СН3ОН, АсОН). Фильтрат упарили и растёрли с
285
- 286 -
EtOAc с образованием титульного соединения в виде розоватого осадка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 323.3 (M+l). Масса рассчитана для С^Н^гС^: 322.31.
Шаг (b) Получение 6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида.
К суспензии 6-(2-метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (Шаг а, 6.00 г, 18.6 ммоль) в СН2О2 (100 мл) добавили оксалил хлорид (5.2 мл, 60.5 ммоль) и DMF (143 мкл, 1.86 ммоль). Перемешивание продолжалось 2 ч, после чего образовавшуюся смесь упарили и азеотропировали с бензолом (3 х 25 мл) с получением титульного соединения в виде жёлтого порошка. MS (метиловый эфир) (ESI, pos. ion) m/z: 337.3 (М+1). Масса рассчитана для C19H16N2O4: 336.34.
Шаг (с) Получение 4-((5-(((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-1Ч-метил-2-пиридинкарбоксамида.
К раствору 6-(2-метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида (Шаг Ь, 50 мг, 0.13 ммоль) и 5-амино-2-хлорбензотрифторида (26 мг, 0.13 ммоль) в 2 мл CH2CI2 добавили TEA (93 мкл, 0.66 ммоль). Реакцию содержали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упарили и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% ацетона в гексане) получив целевое соединение в виде жёлтого осадка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.4 (M+l). Масса рассчитана для C25H17CIF3N3O3: 499.87.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 421.
286
- 287 -
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
422
о 3
4-((5-(((4-хлорфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид
С24Н18С1КзОз
431.87
432.4
423
о 3
4-((5 -(((4-( 1,1 -диметилэтил)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-> 1-метил-2-пиридинкарбоксамид
C28H27N303
453.54
454.5
287
- 288 -
424
СМ-СНз
о 3
Ы-метил-4-((5-((фениламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C24H19N303
397.43
398.3
425
N*YN-CH3 0 3
К-метил-4-((5-(((4-(трифторметил) фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил) окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H18F3N3O3
465.42
466.4
426
0 3
Н-метил-4-((5-(((4-((трифторметал)окси) фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил) окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25Hi8F3N304
481.43
482.4
288
- 289 -
427
QAAJ1 СНЗ
^М-СНз 0 3
М-метил-4-((5-(((4-(метокси)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H2iN304
427.45
428.1
428
0хйаснз ^Хлн3
о 3
М-метил-4-((5 -(((4-метилфенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N303
411.46
412.1
289
- 290 -
429
4-((5-(((3-хлорфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-К-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24Hi8ClN303
431.88
432.4
430
о 3
М-метил-4-((5-(((4-(пентафторэтил) фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил) окси)-2-пиридинкарбоксамид
C26Hi8F5N303
515.43
516.1
290
- 291 -
431
OVN.
7 V
0XXJ
4-((5-((циклопропиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C21H19N3O3
361.4
362.3
432
OYNY"YCI
[TV'S ^"СНз 0
4-((5 -(((3 -хлор-4-метилфенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C25H20CIN3O3
445.9
446.4
291
- 292 -
433
О-о-СНз CyNH
Ы-метил-4-((5-(((2-(метокси)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O4
427.46
428.4
434
(V-СНз CyNH
К-метил-4-((5-(((3-(метокси)фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O4
427.46
428.4
292
- 293 -
435
CyNH
0XXJ
Н-метил-4-((5-(((2-метилфенил)амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O3
411.46
412.4
436
ПгСНз
CyNH
0JCO
С\г^сн3
Ы-метил-4-((5-(((3-метилфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O3
411.46
412.4
293
- 294 -
437
CyNH
С\Ан3
М-метил-4-((5-(((3-(трифторметил)фенил)амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H18F3N303
465.43
466.4
438
CWNH
4-((5-(((3,4-дифторфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H17F2N303
433.41
434.2
294
- 295 -
439
(WNH
0YS-ch3
4-((5 -(((3 -этинилфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-> 1-метил-2-пиридинкарбоксамид
С2бН19МзОз
421.45
422.2
440
(ГСНз
cwNH
4-((5 -(((3 -этилфени л)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
СгбНгзИзОз
425.49
426.2
295
- 296 -
441
CrBr
cwNH
С\Дн3 о
4-((5-(((3-бромфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-К-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18BrN303
476.33
477.1
442
CyNH
С\Дн3
4-((5-(((3,5-диметилфенил)амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H23N3O3
425.49
426.2
296
- 297 -
443
cwNH
4-((5-(((3,5-бис(метокси)фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H23N305
457.48
458.2
AAA
cwNH
0xXj
4-((5-(((3,5-дифторфенил)амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H17F2N3O3
433.41
434.2
297
- 298 -
445
(V1
cwNH
0xXj
OyN-cHs
4-((5-(((2-хлор-4-пиридинил)амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-К-метил-2-пиридинкарбоксамид
C23H17C1N403
432.87
433.1
446
CyNH
4-((5-(((циклопропилметил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-> 1-метил-2-пиридинкарбоксамид
C22H21N3O3
375.43
376.1
298
- 299 -
447
CyNH
^ХЙ'СНз О
4-((5-((2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-иламино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H21N305
455.47
456.1
448
/=\ OyNH
0JZO
М-метил-4-((5-(( 1,3 -тиазол-2-иламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C2iHi6N403S
404.45
405.1
299
- 300 -
449
CyNH
К-метил-4-((5 -(((3 -((трифторметил)окси)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H18F3N3O4
481.43
482.1
450
CyNH
С^т^снз
4-((5-(((3-
(диметиламино)фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H24N403
440.5
441.1
300
- 301 -
451
CyNH
^ХЙСН3 0
1,1 -диметилэтил 4,4-диметил-7-(((6-((2-((метиламино)карбонил)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинил)карбонил)амино)-3,4-дигидро-2( 1 Н)-изохино линкарбоксилат
C34H36N4O5
580.68
581.1
452
CyNH
С\Дн3
4-((5-((( 1,1 -диоксидо-1 -бензотиен-6-ил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H,9N305S
485.52
485.9
Следующие примеры были приготовлены аналогично процедуре, описанной в Примере 421, Шаг с, без использования основания и с THF в качестве растворителя.
301
- 302 -
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
453
сн3 Y
СН3 С\3 HN^S)
4-((5 -(((2-((3 -(диметиламино)пропил) (метил)амино)-5-(трифторметил)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C3iH32F3N503
579.62
580.2
454
HN^Y^S
сн3 KJ
0Т^О
VA\A
HN^O
Н-метил-4-((5-(((2-(1-пиперидинил)-5-(трифторметил) фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C30H27F3N4O3
548.56
549.2
302
- 303 -
455
HN"YN^ CH3 Y
с^з HN^O
CH3
Ы-метил-4-((5-(((2-(метил(1-метил-4-пиперидинил) амино)-5-(трифторметил)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C32H32F3Ns03
591.63
592.2
456
СН3 1
С1\3 ГЛ HN^O
снз lA> rF
4-((5-(((2-((ЗК)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C31H30F3N5O3
577.6
578.2
303
- 304 -
457
C28H22F3N3O3
505.49
506.1
N-Meran-4-((5 -((7-(трифторметил)-3,4-дигидро-
1 (2Н)-хинолинил)карбонил)-2-
нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
Пример 4-((5-(((4,4-диметил-1,2,3"4-тетрагидро-
СН3-Г NH
458 7-изохинолинил) амино)карбонил)-2-
i^J нафталинил)окси)-]Ч-метил-2-
пиридинкарбоксамид
Целевое соединение бьшо приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 378 из 1,1-диметилэтил 4,4-диметил-7-(((6-((2-((метиламино)карбонил)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинил)карбонил)амино)-3,4-дигидро-2( 1Н)-изохинолинкарбоксилата. MS (ESI pos. ion) m/z: 481.1 (M+H). Рассчитано для C29H28N4O3-480.57.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 421, Шаг с, используя TEA или DIEA в качестве основания.
304
- 305 -
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
459
/NH СН3
Ы-метил-4-((5-(((1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил) амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C24H20N4O4
428.45
429.0
460
П н
СНз
4-((5 -(((б-(диметиламино)-З -пиридинил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид
C25H23N5O3
441.49
442.0
305
- 306 -
461
ГСН3
°TN н
СНз сЛ-^ СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(1-метилциклопропил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H24N2O4
428.49
429.2
462
Н LF
СНз 0ХрО
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-> 1-(2,2,2-трифторэтил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24Hi8F4N20 4
474.41
475
463
о н 9
Vn-Чн2
СНз O^yU СН3
Ы-(2-амино-2-оксоэтил)-6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фтор-1 -нафтамид
C24H20FN3O5
449.44
450.1
306
- 307 -
464
СН3 СН3
AN А хн-"
N N 3
трет-бутл 4,4-диметил-7-(2-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1 -нафтамидо)-3,4-дигидрохино лин-1 (2Н)-карбоксилат
C27H27N502
553.67
465
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-гидроксиэтил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N2O5
418.447
419.2
307
- 308 -
466
СН3 ^
OyNH СНз О^У^ 1
СН3
6-((3 -фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3 -метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H23FN2O4
482.51
483
467
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(5-( 1,1-диметилэтил)-3 -изоксазолил)-5 -фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C29H26FN305
515.53
516.2
Следующий пример был приготовлен в соответствии с Примером 421, Шаг с, используя хлорформ как растворитель.
308
- 309 -
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
468
C26H24N305
477.49
478.1
Г \
CyNH \
0AAN^ 1
6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-(2-
(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-1 -нафтамид
Следующий пример был приготовлен в соответствии с Пример 421, шаг с, используя хлорформ как растворитель, и без использования основания.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
469
OyN^N СНз A^J
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(цианометил)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18FN304
431.42
432.1
309
- 310 -
Следующий пример был приготовлен аналогично Примеру 421, Шаг с, без использования основания.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
470
СуЙ^СНз
снз о-^рО сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(1-метилэтил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H23FN2O4
434.46
435.1
Пример 471
1Ч-(4,4-диметил-1,2,3> 4-тетрагидро-7-хинолинил)-6' ((2-(метиламино)-4-пиримид ини л)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
Целевой продукт бьш приготовлен аналогично Примеру 378 с использованием трет-бутип 4,4-диметил-7-(2-(2-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1 -нафтамидо)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата в качестве исходного вещества. MS (ESI pos. ion) m/z: 454.1 (M+H). Рассчитано для C27H27N5O2 - 453.54.
310
- 311 -
Пример 472 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-этил-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-5-фтор-1-нафтоил хлорид (70 мг) перемешивали в растворе 2М EtNEb в THF (3 мл) при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель упарили и остаток очистили на препаративной пластине с использованием 5% МеОН в CH2CI2 в качестве элюента. Полученный порошок промыли эфиром и высушили с образованием целевого вещества. MS (ESI pos. ion) m/z: 421.1 (M+H). Рассчитано для C24H21FN2O4 - 420.43.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 421, Шаг с, без использования основания и используя THF как растворитель.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
473
СНз
СН3 vv^ HN/T)
cnrV)
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-( 1 -(1,3 -тиазол-2-ил)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H23N3O4S
485.56
486.1
311
- 312 -
474
СН3
cVvrs
сн3 °у\Л
S^) HN^O
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(2-(4-тиоморфолинил)-5-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
C33H28F3N3O4S
619.66
620
475
СН3
сн3 °Y^I/4I
6-((6,7-бис(метокси)-4-хино линил)окси)-К-(2-( 1 -оксидо-4-тиоморфолинил)-5-(трифторметил) фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C33H28F3N305S
635.66
636
312
- 313 -
476
C33H28F3N306S
0*S^| HN^O
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-( 1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-5-(трифторметил) фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
651.66
652.1
Пример 477 1Ч-метил-4-((5-(((3-хлорфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 4-(5-аминонафтален-2-илокси)-ГЧ-метилпиколинамида
К раствору 5-амино-2-нафтола (2.8 г, 17.6 ммоль) в DMF (20 мл), добавили NaH (60% в масле, 843 мг, 21.1 ммоль) и перемешивали до прекращения газообразования. К смеси добавили 4-хлор-Н-метилпиколинамид (Org. Proc. Res. & Dev., 2002, 6, 777-781) (1 г, 5.86 ммоль) и реакцию нагревали при 90 °С в течение 22 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили СНС1з и промыли водой. Эмульсию отфильтровали через слой Celite и разделили слои. Водный слой промыли CHCI3 и органические слои объединили и промыли IN NaOH и брайном, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили. Остаток очистили колоночной хроматографией используя гексан и ЕЮАс в качестве элюента, получив целевое соединение в виде розового порошка.
313
- 314 -
Шаг (b) Получение 1Ч-метил-4-((5-(((3-хлорфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамида
К суспензии 4-(5-аминонафтален-2-илокси)-К-метилпиколинамида (40 мг, 0.14 ммоль) и NaHCCb (33 мг, 0.44 ммоль) в CH2CI2, добавили 3-хлорбензоил хлорид (17 мкл, 0.14 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем вылили в CHCI3 и промыли водой и брайном, высушили над Na2SC> 4, и отфильтровали . Целевое соединение выделили очисткой методом колоночной хроматографии. MS (ESI pos. ion) m/z: 432.4 (M+H). Рассчитано для C24H18CIN3O3 - 431.87.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 477 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
478
4-((5-(((4-хлорфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-]М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24Hi8ClN303
431.88
432.4
314
- 315 -
479
К-метил-4-((5-((фенилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C24H,9N303
397.43
398.4
480
0J06 СРЗ
М-метил-4-((5-(((4-(трифторметил)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25Hi8F3N303
465.43
466.4
481
0 F
4-((5-(((2-фторфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24Hi8FN303
415.42
416.4
315
- 316 -
482
Vy-
4-((5-(((3-фторфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18FN3O3
415.42
416.4
483
Фу-
4-((5-(((4-фторфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H18FN303
415.42
416.4
484
4-((5-(((4-(Ы-диметилэтил)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C28H27N3O3
453.54
454.5
316
- 317 -
485
N-MeTHn-4-((5-(((3-(метокси)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O4
427.46
428.1
486
0ххА
Фу""
N-Merai-4-((5-(((4-(метокси)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H2iN304
427.46
428.1
487
0YN-
М-метил-4-((5-((2-пиридинилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C23HI8N403
398.42
399.1
317
- 318 -
488
ФуМ"
Ы-метил-4-((5-((3-пиридинилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C23Hi8N403
398.42
399.1
489
ФуМ"
Ы-метил-4-((5-((4-пиридинилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C23H18N403
398.42
399.1
490
О F
Н-метил-4-((5-(((3-(трифторметил)фенил) карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25Hi8F3N303
465.43
466.1
318
- 319 -
491
NJYTCF3
OYN-
4-((5 -(((4-хлор-З -(трифторметил)фенил)карбонил) амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C25Hi7ClF3N303
499.87
500
492
JUT
4-((5-(((4-хлорфенил)ацетил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C25H20CIN3O3
445.9
446.1
493
0Х)6
К-метил-4-((5-((фенилацетил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N3O3
411.46
412.1
319
- 320 -
494
О f
4-((5-(((3,5-
бис(трифторметил)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H17F6N303
533.43
534.1
495
Фум-
4-((5-((2,2-диметилпропаноил)амино)-2-нафталинил)окси)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид
C22H23N303
377.44
378.2
496
4-((5-((циклогексилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-> 1-метил-2-пиридинкарбоксамид
C24H25N303
403.48
404.2
320
- 321 -
497
М-метил-4-((5-(((4-метилфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H2,N303
411.46
412.1
498
хб^
^метил-4-((5-(((3-метилфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C25H21N303
411.46
412.1
499
Хб "
4-((5-(((3,4-бис(метокси)фенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H23N30s
457.48
458.1
321
- 322 -
500
4-((5 -(((3,4-диметилфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H23N3O3
425.49
426.1
501
Фу""
4-((5-(((3,5-диметилфенил)карбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-№-метил-2-пиридинкарбоксамид
C26H23N3O3
425.49
426.1
502
Фу""
Ы-метил-4-((5-(( 1 -нафталинилкарбонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C28H21N3O3
447.49
448.1
322
- 323 -
Пример 503
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1Ч-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
К раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (10.0 г, 53.1 ммоль) в DMSO (60 мл) добавили CS2CO3 (51.9 г, 159.4 ммоль). Наблюдали газоотделение. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавили 2,4-дихлорпиримидин (15.8 г, 16.3 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре и контролировали с помощью LCMS до исчезновения исходного вещества. Добавили ЕЮАс (1.0 л), и реакцию отфильтровали для удаления осадка CS2CO3. Смесь проэкстрагировали 2N водным NaOH. Водный слой промыли ЕЮАс, затем подкислили 6N водным НС1 с образованием белой суспензии. После фильтрования получен белый осадок.
Шаг (Ь) Получение 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
К суспензии 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (Шаг а, 2.30 г, 7.65 ммоль) в CH2CI2 (50 мл) добавили DMF (5 капель), и затем оксалил хлорид (0.734 мл, 8.41 ммоль) по каплям. Газообразование и перемешивание продолжались при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию отфильтровали для удаления оставшихся осадков и упарили с образованием желаемого светло-коричневого порошка в виде гидрохлорида.
Шаг (с) Получение 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-^(3-(трифторметил)фенил)-1-нафтамида
К суспензии гидрохлорида 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида (Шаг Ь, 0.122 г, 0.34 ммоль) в THF (3 мл) добавили 3-(трифторметил)бензоламин (0.047 мл, 0.38 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
323
- 324 -
Смесь упарили и разделили в ЕЮАс и 2N водном NaOH. Затем проэкстрагировали несколькими порциями ЕЮАс, промыли органический слой брайном и высушили над MgSO/f. Раствор отфильтровали и упарили с образованием желаемого соединения.
Шаг (d) Получение 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1Ч-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафтамида
6-(2-Хлорпиримидин-4-илокси)-Л'-(3-(трифторметил)фенил)-1 -нафтамид (0.075 г, 0.17 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в запечатанной ампуле с 2.0 М метиламина (3.0 мл) в THF. Реакцию упарили, развели в ЕЮАс, и промыли 2N водным NaOH. Смесь промыли брайном, высушили с MgS04 и отфильтровали. Упаренную смесь очистили хроматографией на силикагеле с образованием желаемого продукта. MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.0 (M+l). Масса рассчитана для C23H17F3N4O2: 438.07.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 503.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
504
HN^SD
CH3S^ снГСНз
N-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N4O2
426.52
427.2
324
- 325 -
505
F^F
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил) OKCH)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H17F3N4O
438.41
439.0
506
1 1 ? 0
Ы-(2-((3-(диметиламино)пропил) метил)амино)-5-(трифторметил) фенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H3iF3N60 2
552.598
553.6
325
- 326 -
507
.NYN
хер
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил) OKCH)-N-(2-(1 -пиперидинил)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H26F3N5O
521.54
522
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 503, с нагреванием при 60 °С в Шаге d.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
508
°ХТ)
ЧАУ
N^0
М-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
"23H23N503
417.47
418.1
326
- 327 -
509
kNAN.CH3
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-М-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H19N5O2S
441.51
442.1
510
0-ЧА^ сн3
kNAN.cH3 н
6-((2-(метиламино)-4-пиримиданил)окси)-> 1-(4-(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O3
400.44
401.1
511
kNANxH3 н
Н-(4-хлорфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17CIN4O2
404.86
405.1
327
- 328 -
512
сн3 сн3
CvHN^4/ уСН3
0хСи °
к X
N NH
сн3
N-( 1 -ацетил-3,3 -диметил-2,3-Дигидро-1 Н-индол-6-ил)-6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H27N5O3
481.55
482.1
513
сн3
О^НМ^^СНз
0хэ5
N N'CH3 Н
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-> 1-(3-метил-4-( 1 -метилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N4O2
426.52
427.2
328
- 329 -
514
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-М-(4-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H17F3N4O3
454.41
455.1
515
O^N^^O-СНз
6-((2-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-Ы-(3-(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H2oN403
400.44
401.17
Пример 516
6-(пиримидин-4-илокси)-1 нафтойная кислота
К раствору 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (1.3 г, 4.3 ммоль) в смеси CH2Cl2/EtOAc/MeOH добавили формиат аммония (2.74 г, 43 ммоль) и влажный Pd/C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи,
329
- 330 -
отфильтровали через слой Celite и упарили, получив целевое соединение в виде коричневого порошка.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 357 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
M+H
517
0XJ^J
К )
Н-(4-хлорфенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C21Hi4ClN302
375.81
376.1
518
k J
N-(3 -хлорфенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2iH14ClN302
375.81
376.1
330
- 331 -
519
cAAv
An к J
К-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H13CIF3N3
443.81
444.1
520
L J
N-(3 -метил фенил)-6-(4-пиримидинил окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17N3O2
355.39
356.2
521
OYNYxVci
К-(3-хлор-4-метилфенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H16C1N302
389.84
390.1
331
- 332 -
522
C23H19N3O2
N-(3,4-диметилфенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
369.42 370.1
Пример 523
6-(пиримидин-4-илокси)^-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафтамид
К раствору 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-Л/-(3 -(трифторметил)фенил)-1 -нафтамида (0.075 г, 0.17 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) и метаноле (0.5 мл) добавили 10% Pd/C (20 мг). Колбу закрыли резиновой пробкой, и через иглу установили шарик с водородом. Реакцию сильно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре при давлении водорода. Затем реакцию отфильтровали через Celite, упарили, и очистили хроматографией на силикагеле с образованием желаемого продукта в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.1 (M+l). Масса рассчитана для C22H14F3N3O2: 409.36.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 523:
332
- 333 -
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
524
C28H28F3N5O2
523.56
524.3
XJ°
N-(2-((3 -(диметиламино)пропил) (метил)амино)-5 -(трифторметил)фенил)-6-(4-пиримидинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
Пример 525
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)^-(3-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-хлор-]Ч-метилпиримидин-4-амина
К охлаждённому на ледяной бане раствору 4,6-дихлорпиримидина (3 г, 20 ммоль) в THF (5 мл) добавили NEt3 (5.6 мл, 40 ммоль) и затем медленно добавили N-метиламин (2MB THF, 10 мл, 20 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь упарили in vacuo, остаток суспендировали в Et20 и твёрдую часть отфильтровали, получив целевое соединение в виде белого порошка.
Шаг (Ь) Получение 6-(6-(метиламино)пиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение был приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 783, Шаг (а), при температуре 70-100 °С (до исчезновения исходного вещества).
333
- 334 -
Шаг (с) Получение 6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1Ч-(3-метилфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Целевое соединение был приготовлен аналогично процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 385.2 (M+H). Рассчитано для C23H20N4O2- 384.43.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 525 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и структура
Мол. формула
Масса
М+Н
526
> Ц4-хлорфенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17CIN4O2
404.85
405.1
527
1М-(3,4-диметилфенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N4O2
398.46
399.2
334
- 335 -
528
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-М-(4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O2
384.43
385.2
529
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-N-(3 -(1 -мети лэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N4O2
412.49
413.2
530
-Л?
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-N-(3 -(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O3
400.43
401.2
335
- 336 -
531
-А?
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-N-фенил-1 -нафталинкарбоксамид
C22H18N4O2
370.41
371.2
532
Ы-(3-хлорфенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17CIN4O2
404.85
405.1
533
М-(4-фторфенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H17FN4O2
388.39
389.1
336
- 337 -
534
NA?
N-(5-( 1,1 -диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H23N5O3
417.46
418.2
535
х?°'
М-(3-фторфенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H,7FN402
388.39
389.1
536
N-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N4O2
426.51
427.2
337
- 338 -
6-((6-(метиламино)-4-пиримидинил) окси)-]Ч-(2-(метокси)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
Пример 538
1Ч-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1
нафталинкарбоксамид
- 339 -
Шаг (а) Получение 6-(3-фтор-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
В многоразовую ампулу загрузили 4-хлор-3-фтор-6,7-диметоксихинолин (приготовлен методом, описанным в WO 98/13350) (0.610 г, 2.52 ммоль), 6-гидрокси-1-нафтойную кислоту (0.474 г, 2.52 ммоль), ацетат палладия (0.023 г, 0.101 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,Г-бифенил (0.086 г, 0.202 ммоль), фосфат калия (2.14 г, 10.08 ммоль), и DMF (12.6 мл, Aldrich). Систему заполнили аргоном и запечатали. Смесь перемешивали при 100 °С в течение 19 ч, затем охладили до комнатной температуры. Добавили воду (13 мл) и довели до рН 6-7 с помощью водного раствора 6 N НС1. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и очистили колоночной хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента 0100% (50:50:2, ЕЮАс:гексан:АсОН)) с образованием 6-(3-фтор-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 394.0 (M+H). Масса рассчитана для C22H16FNO5: 393.1
Шаг (b) Получение М-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
Пиридин (1.0 мл) добавили к смеси, состоящей из 6-(3-фтор-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида (приготовлен из 6-(3-фтор-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты и оксалил хлорида по методу, описанному в Примере 273) (0.044 г, 0.107 ммоль) и З-амино-5-тре/и-бутилизоксазола (0.075 г, 0.535 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 10 ч и затем охладили до комнатной температуры. Смесь упарили и остаток очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента 5% МеОН-CH2CI2). Дальнейшая очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента 90:10:1 СНгС^МеОН^НЮН) привела к получению N-(5-(l, 1 -диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((3-фтор-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 516.0 (M+H). Масса рассчитана для C29H26FN3O5: 515.5
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 538, Шаг Ь.
339
- 340 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
539
O^NH
0Х/0
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)амино)-> 1-(5-( 1,1-диметилэтил)-3 -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H27N5O4
497.55
498
540
0XJO
6-((3-циано-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(5-(1,1 -диметилэтил)-3 -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C3oH26N405
522.56
523
340
- 341 -
541
0XJO
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(5-( 1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-4-метил-1 -нафталинкарбоксамид
C30H29N3O5
511.57
512.3
542
СЦ.1МН
0XJO
6-((3-амино-6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5-(1,1 -диметилэтил)-3 -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H28N4O5
512.56
513.1
341
- 342 -
543
0хс6
1 N
4-((5-(((5-(l, 1 -диметилэтил)-3-изоксазолил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6,7-бис(метокси)-3-хинолинкарбоксамид
C3oHN406
540.57
541
544
YY°
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-М-(4-метил-6-(метокси)-2-пиримидинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H24N405
496.52
497.1
342
- 343 -
545
/SYYCI
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(6-хлор-2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H21CIN4O4 S
533.01
533
546
O^NH H
0XJO
Ы-(2-(ацетиламино)-5-(трифторметил)фенил)-6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C3iH24F3N305
575.54
576.5
547
-О ^/=^^-NH
N-( 1,2-бензизоксазол-З -ил)-6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H2lN305
491.5
492.1
343
- 344 -
548
N YA
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(метокси)-1,2-бензизоксазол-З -ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C3OH23N306
521.53
522.4
549
-О /=\ V-NH ВГ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-И-(4-бромо-5 -метил-3 -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H2oBrN305
534.36
534.3
550
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(1 ,3-дифенил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C37H28N404
592.65
593.5
344
- 345 -
551
-о /=4 WH у-снз
М-(2-ацетил-5-( 1,1 -диметилэтил)-3 -тиенил)-6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C32H30N2O5S
554.66
555.5
552
4-((5-(((4-хлорфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метокси)-6-хинолинкарбоксамид
C28H20CIN3O4
497.93
498.4
553
7-(метокси)-4-((5-((2-пиридиниламино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-хинолинкарбоксамид
C27H20N4O4
464.47
465.4
345
- 346 -
554
0 NYS
N ill
7-(метокси)-4-((5-((1,3-тиазол-2-иламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-хинолинкарбоксамид
C25H,8N404S
470.50
471.3
555
4-((5-((3-изоксазолиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метокси)-6-хинолинкарбоксамид
C25Hi8N405
454.44
455.4
Пример 556
6-(3-циано-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Шаг (а) Получение 4-хлор-3-циано-6,7-диметоксихинолин
Цианид меди (I) (0.301 г, 3.36 ммоль) добавили к раствору 4-хлор-З-диазониум-6,7-диметокси хинолин тетрафторбората (приготовлен методом, описанным в WO 98/13350) (1.03 г, 3.05 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем отфильтровали.
346
Фильтрат упарили с образованием 4-хлор-3-циано-6,7-диметоксихинолина в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.0 (M+H). Масса рассчитана для C12H9CIN2O2: 248.
Шаг (b) Получение 6-(3-циано-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
В многоразовую ампулу загрузили 6-гидрокси-1-нафтойную кислоту (0.596 г, 3.17 ммоль), карбонат цезия (3.10 г, 9.51 ммоль), и ]№,> 1-диметилформамид (15 мл, Aldrich). Систему заполнили аргоном, ёмкость запечатали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 4-хлор-3-циано-6,7-диметоксихинолина (0.788 г, 3.17 ммоль) в г4,М-диметилформамиде (10 мл) добавили (вместе с 5 мл DMF промывки), и систему снова заполнили аргоном. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 60 °С в течение 2 ч. Смесь разбавили водой (30 мл) и 6 N НС1 (водный) добавляли по каплям с перемешиванием до тех пор, пока рН не стал 6-7. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли водой. Вещество с фильтра высушили в вакууме с образованием 6-(3-циано-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.0 (M+H). Масса рассчитана для C23H16N2O5: 400.
Пример 557 6-(3-амино-6,7-
Шаг (а) Получение 6-(6,7-диметокси-3-нитрохинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
В многоразовую ампулу загрузили 6-гидрокси-1-нафтойную кислоту (0.070 г, 0.37 ммоль), карбонат цезия (0.364 г, 1.12 ммоль), и DMF (2 мл, Aldrich). Систему заполнили аргоном, ёмкость запечатали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавили 4-хлор-6,7-диметокси-3-нитрохинолин (приготовлен методом, описанным в WO 98/13350) (0.100 г, 0.373 ммоль) и систему
диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорид
347
- 348 -
снова заполнили аргоном. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4.5 ч. Смесь разбавили водой (2 мл) и 6 N НС1 (водный) добавили по каплям с перемешиванием до тех пор, пока рН не стал 5-6. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли водой. Вещество с фильтра высушили в вакууме с образованием 6-(6,7-диметокси-3-нитрохинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 421.1 (M+H). Масса рассчитана для C22Hi6N207: 420.
Шаг (b) Получение 6-(3-амино-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Палладий на угле (5 весовых, 0.015 г) добавили к раствору 6-(6,7-диметокси-3-нитрохинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (0.149 г, 0.354 ммоль) в МеОН (30 мл). Систему заполнили Н2 (газ) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 21 ч с образованием густой суспензии. рН реакции довели до 6-7 с 2N NaOH (водный), и палладий на угле (5 весовых, 0.025 г) добавили к образовавшемуся раствору. Смесь заполнили водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней (добавочный палладий на угле (5 весовых, 0.025 г) добавили после первого и второго дня). Смесь отфильтровали через слой Celite и фильтрат упарили с образованием 6-(3-амино-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.1 (M+H). Масса рассчитана для C22Hi8N20s: 390.
Шаг (с) Получение 6-(3-амино-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 801, Шаг е.
Пример 558 6-(6,7-диметоксихинолин-4-
348
- 349 -
Шаг (а) Получение 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтойной кислоты
Свежеприготовленный раствор хлорита натрия (16.8 г, 186 ммоль) в 20% водном растворе натрия дигидроген фосфата (155 мл) добавили к раствору 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтальдегида (приготовлен методом, описанным в WO 03/014064) (8.50 г, 18.6 ммоль) и 2-метил-2-бутена (27.2 г, 41 мл, 387 ммоль) в тирети-бутаноле (186 мл). Смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором сульфита натрия (150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь упарили и затем разделили в CH2CI2 и воде. Водную часть отделили и проэкстрагировали CH2CI2. Объединённые органические фазы промыли брайном, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили с образованием коричневого порошка. Вещество очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента 050% EtOAc-гексан) с образованием 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтойной кислоты в виде оранжево-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.1 (M+H). Масса рассчитана для C32H27NO3: 473.
Шаг (b) Получение метил 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтоата
Оксалил хлорид (2.60 г, 1.79 мл, 20.5 ммоль) добавили по каплям к раствору 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтойной кислоты (3.236 г, 6.834 ммоль) в дихлорометане (70 мл) и DMF (1 капля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упарили с образованием жёлтого порошка. Добавили CH2CI2 (60 мл) и затем по каплям долили МеОН (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь упарили с образованием метил 6-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтоата в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 (M+H). Масса рассчитана для C33H29NO3: 487.
Шаг (с) Получение метил 4-амино-6-гидрокси-1-нафтоата
Палладий на угле (5 весовых, 0.350 г) добавили к раствору метил б-(бензилокси)-4-(дибензиламино)-1-нафтоата (3.409 г, 6.834 ммоль) в МеОН (70 мл). Систему эвакуировали и заполнили аргоном и затем перемешивали в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь отфильтровали через слой Celite и упарили с образованием метил 4-амино-6-гидрокси-1-нафтоата в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.1 (M+H). Массарассчитана для C12H11NO3: 217.
349
- 350 -
Шаг (d) Получение метил 6-гидрокси-4-иодо-1-нафтоата
Раствор метил 4-амино-6-гидрокси-1-нафтоата (0.500 г, 2.30 ммоль) в THF (2.5 мл) охладили до 0 °С и добавили 3 N НС1 (5.0 мл). Раствор нитрата натрия (0.175 г, 2.53 ммоль) в воде (1.2 мл) добавили и смесь перемешивали при 0 °С в течение 15 мин. Добавили раствор иодида калия (0.764 г, 4.60 ммоль) в воде (1.2 мл) и смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 ч. Добавили ЕЮАс и раствор вылили в воду. Водную часть отделили и проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические фазы промыли брайном, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили с образованием красно-коричневого масла. Вещество очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента 0-50% EtOAc-гексан) с образованием метил 6-гидрокси-4-иодо-1-нафтоата в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.8 (M+H). Масса рассчитана для C12H9IO3: 328.
Шаг (е) Получение метил 6-гидрокси-4-метил-1-нафтоата
В многоразовую ампулу загрузили метил 6-гидрокси-4-иодо-1-нафтоат (0.302 г, 0.920 ммоль), толуол (5.0 мл), тетраметилолово (0.40 г, 0.30 мл, 2.2 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.042 г, 0.036 ммоль). Систему заполнили аргоном и запечатали. Смесь перемешивали при 90 °С в течение 24 ч и охладили до комнатной температуры. Смесь разделили в ЕЮАс и воде. Водную часть отделили и проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические фазы промыли брайном, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили с образованием оранжевого порошка. Вещество очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (используя в качестве элюента 0-50% этилацетат-гексан) с образованием метил 6-гидрокси-4-метил-1-нафтоата в виде оранжево-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 217.1 (M+H). Масса рассчитана для C13H12O3: 216.
Шаг (f) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-4-метил-1-нафтойной кислоты
В многоразовую ампулу загрузили метил 6-гидрокси-4-метил-1-нафтоат (0.087 г, 0.402 ммоль), карбонат цезия (0.393 г, 1.21 ммоль), и DMF (2 мл). Систему заполнили аргоном, ёмкость запечатали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. 4-Хлор-6,7-диметоксихинолин (0.090 г, 0.40 ммоль) добавили, и
350
- 351 -
систему снова заполнили аргоном. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 100 °С в течение 18 ч. Добавочный карбонат цезия (0.393 г, 1.21 ммоль) добавили и систему снова заполнили аргоном. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 100 °С в течение 16 ч. Смесь разделили в CH2CI2 и воде. Водную часть отделили и проэкстрагировали CH2CI2. Водную фазу подкислили до рН 5-6 с 6 N НС1 (водным). Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли водой. Вещество с фильтра высушили в вакууме с образованием 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-4-метил-1-нафтойной кислоты в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M+H). Масса рассчитана для C23H19NO5: 389.
Пример 559 <Р(0)С1 6-(3-карбамоил-6,7-
Шаг (а) Получение 3-иодо-6,7-диметоксихинолин-4(1Н)-она
Раствор иода (14.84 г, 58.48 ммоль) в KI (20% водный, 100 мл) добавили к раствору 6,7-диметоксихинолин-4(1Н)-она (10.00 г, 48.73 ммоль) в 2 N NaOH (водный, 100 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь подкислили АсОН и образовавшуюся фиолетовую смесь отфильтровали и промыли водой. Фиолетовый осадок с фильтра перекристаллизовали из воды с образованием белой суспензии. Вещество отфильтровали и высушили с образованием З-иодо-6,7-диметоксихинолин-4(1Н)-она в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.1 (M+H). Масса рассчитана для C11H10INO3: 331.
Шаг (b) Получение 4-хлор-3-иодо-6,7-диметоксихинолина
Оксихлорид фосфора (6.743 г, 4.100 мл, 43.98 ммоль) добавили к раствору 3-иодо-6,7-диметоксихинолин-4(1Н)-она (13.237 г, 39.98 ммоль) в DMF (100 мл). Смесь перемешивали при 100 °С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры. Смесь вылили в ледяную воду и образовавшийся осадок отфильтровали и высушили с получением 4-хлор-3-иодо-6,7-диметоксихинолина в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 349.9 (M+H). Масса рассчитана для C11H9CIINO2: 349.
диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорид
351
- 352 -
Шаг (с) Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамида
В стальной цилиндр загрузили 4-хлор-3-иодо-6,7-диметоксихинолин (0.200 г, 0.572 ммоль), ацетат палладия (II) (0.013 г, 0.057 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0.047 г, 0.11 ммоль), DMF (2 мл), и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан S (0.37 г, 0.48 мл, 2.3 ммоль). Цилиндр запечатали и наполнили СО до 30 psi. Систему нагревали при 100 °С в течение 1.5 ч и затем охладили до комнатной температуры. Смесь упарили с образованиемп оранжевого порошка. Вещество растёрли с дихлорометаном и образовавшийся осадок отфильтровали и высушили с образованием 4-хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамида в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 267.0 (M+H). Масса рассчитана для СпНцСИЧгОз: 266.
Шаг (d) Получение 6-(3-карбамоил-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
В многоразовую ампулу загрузили 6-гидрокси-1-нафтойную кислоту (0.035 г, 0.187 ммоль), карбонат цезия (0.183 г, 0.561 ммоль), и DMF (1.0 мл). Систему заполнили аргоном, ёмкость запечатали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. 4-Хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбоксамид (0.050 г, 0.187 ммоль) мл) добавили (вместе с 1 мл DMF промывкой), и систему снова заполнили аргоном. Ёмкость запечатали и смесь перемешивали при 60 °С в течение 26 ч. Реакционную смесь разбавили водой (2.5 мл) и 6 N НС1 (водный) добавили по каплям с перемешиванием до тех пор, пока рН раствора не стал 5-6. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли водой. Вещество с фильтра высушили в вакууме с образованием 6-(3-карбамоил-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.0 (M+H). Масса рассчитана для C23H18N206: 418.
Шаг (e) Получение 6-(3-карбамоил-6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 682, Шаг Ь.
352
- 353 -
Пример 560
нафталинкарбоксамид
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-?Ц4-хлорфенил)-2-
Смесь 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-нафтойной кислоты (0.54 г, 1.44 ммоль) в 10 мл C2O2CI2 и 2 капли DMF перемешивали при комнатной температуре. После 2 ч, раствор упарили до сухого остатка и поместили в высокий вакуум на ночь. Часть сырого продукта (0.075 г, 0.191 ммоль) растворили в 1 мл CH2CI2. К образовавшемуся раствору добавили Et3N (0.106 мл, 0.76 ммоль), 4-хлоранилин (0.036 г, 0.286 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Реакцию перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакцию разбавили CH2CI2, промыли насыщенным водным раствором NaHC03, и брайном. Органический слой высушили (MgSO-O, отфильтровали и упарили. Остаток пропустили через колонну силикагеля средней плотности (градиент растворителей: 95:5 СНгСЬМеОН; 90:10 СНгС^МеОН) с образованием желаемого сырого продукта. Фракции упарили до сухого остатка. Остаток растёрли с Et20/reKcaH с образованием желаемого соединения в виде желтоватого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+l). Масса рассчитана для C2gH2iClN204: 484.937.
Следующие примеры были приготовлены как описано в Примере 560.
353
- 354 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
561
СН3
О У=\
N=/ > ~NH
0 ь
^VCH3
СН^Нз
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(4-( 1,1-диметилэтал)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C32H30N2O4
506.60
507.1
562
сн3 ^J^J^JL^nl
| Cr^^Y \7 1
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-циклопропил-2-нафталинкарбоксамид
C25H22N2O4
414.46
415.1
563
СНз 0A^A^YN^0'CH3
cr^V
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(2-(метокси)этил)-2-нафталинкарбоксамид
C25H24N2O5
432.47
433.1
354
- 355 -
564
fY^ н
снз 0^-\NrYCH3 бу^Л. о KJ^ch2
cAAJ СНз 1
CH3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-метил-4-( 1 -метилэтил)фени л)-2-нафталинкарбоксамид
C32H3oN204
506.6
507.1
565
СНз O^-V^ 1
CH3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-((трифторметил)окси)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H21F3N2O 5
534.49
535.0
566
CY\ н
сн3 o> 4^AYNY^raCH3 1
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-(метокси)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H24N205
480.52
481.1
567
СХЛ н
сн3 сЛ^г^ °YVS о W
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-изоксазолил)-2-нафталинкарбоксамид
C25H19N305
441.44
442.0
355
- 356 -
568
снз o'^> ^SrNY^rF
CH3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3 -фторфенил)-2-нафталинкарбоксамид
C28H21FN2O4
468.48
469.1
569
СХЛ н
СНз oa^4/VNY^n
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-пиридинил)-2-нафталинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.48
452.1
570
fXX н
СНз o^^\NYS)
OyyL 0 N-/ CH3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(1,3-тиазол-2-ил)-2-нафталинкарбоксамид
C25H19N304S
457.51
458.0
356
- 357 -
571
СТЛ н F
снз o-^J^AYNY^r°i'F
6-^А 0 U F CH3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-((трифторметил)окси)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H21F3N2O
534.49
535.0
572
снз o^A-VNrVEF
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H21F3N2O 4
518.49
519.0
573
снз o^^^V^rY01
6YYS 0 CI
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-2-нафталинкарбоксамид
C28H20CI2N2
519.38
520.9
574
сн3 o^4^YNY^V^ch3
СН3
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3 -(1 -метилэтил)фенил)-2-нафталинкарбоксамид
C3iH28N204
492.57
493.1
357
- 358 -
575
снз oA-^ArNY^rCI
СНз
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H23C1N20
498.96
499.0
576
111 n СН3 СН3 VVfcH3
О-^^Ч 0 N~o сн3 1
СНз
7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(5-( 1,1 -диметилэтил)-3 -изоксазолил)-2-нафталинкарбоксамид
C29H27N2305
497.55
498.1
577
rYN1 н ?Нз
снз o^/4> YNY^T сн3
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-( 1 -метилэтил)фенил)-3-хинолинкарбоксамид
СзоН27Мз04
493.56
494.2
578
rrNi н
СНз (A^Vv^S
СН3
6-((6Д-бис(метокси)-4-хиножнил)окси)-1Ч-(4-хлорфенил)-3 -хинолинкарбоксамид
C27H20ClN3O
485.93
486.1
358
- 359 -
579
ГГМ1 н снз o'^> ^VNYVacH3 бчрА о KJ
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-(метокси)фенил)-3-хинолинкарбоксамид
C28H23N305
481.51
482.2
580
f T 1 H
CH3 o^^^SrNvV01
6YV4I 0 CI
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3 -хинолинкарбоксамид
C27Hi9Cl2N3
520.37
521.2
581
1 Г 1 H F
снз O^^VYW
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-((трифторметил)окси)фенил)-3-хинолинкарбоксамид
C28H2oF3N30
535.48
536.2
359
- 360 -
582
f^fNl H CH3F
снз o-V^NAAp
°т"т^ ° J
O^N F F CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-метил-3,5-бис(трифторметил) фенил)-3-хинолинкарбоксамид
C3oH2iF6N30
601.50
602.1
583
О-тт^СНз N. |
сн3 о. У-1 ги \_ o-f V4 н
N=/
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(5-(1,1 -диметилэтил)-3-изоксазолил)-1-нафталинкарбоксамид
C29H27N3O5
497.55
498.2
584
СНз qAAJ СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.48
452.1
360
- 361 -
585
°xNH снз 0XX)
сЛАгГ
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H2lN304
451.48
452.1
586
°YNH
СН3 o"4-"4-^
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиноганил)окси)-К-(2-(метокси)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N205
432.47
433.1
361
- 362 -
587
<у.н
СН3 сГ^^г СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1 -нафталинкарбоксамид
C27H26N2O5
458.51
459.1
588
(УНз
O^NH СН3 QT^KJ
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-( 1 -метил-6-оксо-1,6-дигидро-З -пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H23N3O5
481.51
482.1
362
- 363 -
589
СНз /СН3 ГС-Нз
CyNH
снз 0ХХ)
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(5-( 1,1-диметилэтал)-1 Н-пиразол-З-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H28N4O4
496.56
497.2
590
СН3 СН3
O^NH
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(6-(диметиламино)-З-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H26N4O4
494.55
495.1
363
- 364 -
591
CyNH
снз 0X^O
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> Ц 1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H19N304 S
457.51
458
592
СН3
O-^NH
ЯНз?^^
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(3-(метокси)пропил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N205
446.5
477.1
364
- 365 -
593
0'СНз
cwNH
СН3
метил М-((6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил) карбонил)глицинат
C25H22N206
446.46
447.1
594
Р^СНз
(WNH
сНт J! J
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(2-(метилсульфонил)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H24N206S
480.54
481.1
365
- 366 -
595
сн3 гн
O^NH
СНо Jl J. J
сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-( 1 -(1 -метилэтил)-4-пиперидинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H33N3O4
499.61
500.2
596
о*Лн
сн3 XJ^J
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25HI9N305
441.44
442.1
366
- 367 -
597
РН3
I^N 0^NH
CH3 QXJ^J 1
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-((5-метил-3 -изоксазолил)метил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H23N305
469.5
470.1
598
СН3 O^f^ СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2iFN204
468.48
469.1
367
- 368 -
599
г(r)
°VNH
снз oJC0
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-пиридинилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H23N304
465.51
466.2
600
°VNH
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(фенилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H24N204
464.52
465.2
601
Y'CHS СНз QXAJ
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-метил-М-фенил-1 -нафталинкарбоксамид
C29H24N204
464.52
465.2
368
- 369 -
602
С^О-СНз °VNH
снз 0ХХ)
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H24N2O5
480.52
481.1
603
СгС1 снз охЭ0
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(3-хлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H21CIN2O
484.94
485.1
369
- 370 -
604
0 NH СНз "уСО
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиножнил)окси)-М-(3-фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2iFN204
468.48
469.1
605
°VNH
СНз QXJKJ
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-циклобутил-1 -нафталинкарбоксамид
C26H24N204
428.49
429.1
370
- 371 -
606
(А-
°VNH СН3 0JCQ
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2iFN204
468.48
469
607
°YN'H
сн3 QT^^J
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-циклопентил-1 -нафталинкарбоксамид
C27H26N204
442.51
443.1
371
- 372 -
608
сн3^асн3
^OCH
сн3 oX^X^J
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> Ц(11, S)-1 -метил-2-(метокси)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H26N2O5
446.5
447.1
609
СН3
0VN^CH3 СН3 J 1 J
СНз
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиноотнил)окси)-Ы,> 1-дипропил-1 -нафталинкарбоксамид
C28H3QN204
458.56
459.2
372
- 373 -
610
суы.н
СН3 СГ^4-^ СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.48
452.1
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 560, и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
611
°TYS F
Ы-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H37FN406
628.69
629.2
373
- 374 -
Пример 612
]Ч-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-хлорбензамид
Шаг (а) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-амина
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-ил трифторметансульфоната (0.825 г, 1.72 ммоль) в THF (30 мл) добавили Pd(OAc)2 (0.039, 0.17 ммоль), и затем BIN АР (0.1187 г, 0.19 ммоль) и Cs2C03 (0.784 г, 2.41 ммоль). Добавили дифенилметанимин и смесь перемешивали при 65 °С в течение 16 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры, обработали IN НС1 (12 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавили водой и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Водный экстракт обработали NH4OH до рН 12. Затем проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Объединённые органические слои промыли водой и брайном, высушили над MgS04, отфильтровали и упарили in vacuo. Сырой продукт использовали без очистки. MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.4 (M+l).
Шаг (b) Получение К-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-хлорбензамида
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-амина (0.110 г, 0.31 ммоль) в 10 мл CH2CI2 добавили К2СО3 (0.086 г, 0.62 ммоль). Смесь охладили до 0 °С и добавили 4-хлорбензоил хлорид (44 мл, 0.34 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч и оставили постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакцию разбавили водой и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили. Остаток очистили с использованием препаративной системы Gilson HPLC. Фракции собрали, объединили, и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили с образованием желаемого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+l). Масса рассчитана для C28H21CIN2O4: 484.937.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 612.
374
- 375 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
613
J^V^l О F СН3 O^^^N^Sr^rpF
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(трифторметил)бензамид
С29Н21F3N2O4
518.49
519.1
614
СН3 0'^^^N'V"YaCH3
cAANJ
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(метокси)бензамид
C29H24N2O5
480.52
481.1
615
СН3 O^^^N^Y"4!
О^Аг СНЗ СН3 СН3
К-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-( 1,1 -диметилэтил)бензамид
C32H30N2O4
506.6
507.2
375
- 376 -
616
CH3 C^^^N ТА-л 1
СНз
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -бензофуран-2-карбоксамид
C30H22N2O5
490.51
491.1
617
сн3 OA-*S*^NJYYFF
СН3
Н-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
C29H20F4N2O4
536.48
537.1
618
сн3 о^^ы\^га
Су^ Н V
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-хлор-3-пиридинкарбоксамид
C27H20CIN3O4
485.93
486.1
619
СНз (A^^N^Sr^
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-1 -метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамид
C27H23N304
453.5
454.1
376
- 377 -
620
QH3 о^^МЛу> ^ CH3
(18,28)-Ы-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид
C3iH26N204
490.56
491.2
621
СНз O^^^N^^Y4!
ОууК Н U
oAV
СН3
К-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -фенилпропанамид
C3oH26N204
478.55
479.1
622
СН3 о^^^нХ^0'СИз 1
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -(метокси)пропанамид
C25H24N205
432.47
433.1
623
СН3 O^^^N^ifS
oZ^K Н U 0AAN^
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-пиридинкарбоксамид
C27H21N304
451.48
452.1
377
- 378 -
624
(ТТЛ 0
СНз 0^^^N\^F СН3
N-(7-((6,7-6Hc(MeTOKCH)-4-xHHonHHM)oKCH)-2-нафталинил)-3 -фторбензамид
C28H21FN2O4
468.48
469.1
625
СН3 O^^N^A
рАЛм^ CH3N'CH3 СН3
К-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(диметиламино)бензамид
C30H27N3O4
493.56
494.2
626
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-2-нафталинил)-2-фуранкарбоксамид
C26H20N2O5
440.45
441.1
627
СН3 CT^^^NH СН3
Н-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-изоксазолекарбоксамид
C25H19N305
441.44
442.1
378
- 379 -
628
CH3 O-^^^NH
CH3 4^
Н-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фенилацетамид
C29H24N2O4
464.52
465.3
629
CH3 C^^^NH СН3
Н-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C26H20N2O4S
456.52
457.4
630
сн3 0XDClN5.
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил) циклопропанкарбоксамид
C25H22N204
414.46
415.0
631
СН3 0X^O-N\-4 1
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил) циклопентанкарбоксамид
C27H26N2O4
442.51
443.2
379
- 380 -
632
СН3 О
СН3
C29H24N205
СН3
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
480.52
481.0
633
C28H2iClN204
484.94
486.0
^(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -хлорбензамид
634
C29H2iF3N204
518.49
520.0
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(трифторметил)бензамид
635
C29H2,F3N205
534.48
535.4
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(трифторметокси)бензамид
380
- 381 -
Пример 636
]Ч-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-хлор-3-(трифторметил)бензамид
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-амина (0.137 г, 0.40 ммоль) в 10 мл DMF добавили EDCI (0.077 г, 0.40 ммоль), HOBt (0.054 г, 0.40 ммоль), и 4-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (0.099 г, 0.44 ммоль). Добавили DIPEA (0.140 мл, 0.80 ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию разбавили водой и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Органический слой промыли брайном, высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили. Остаток очистили с использованием препаративной системы Gilson HPLC. Фракции собрали и объединили, обработали НаНСОз(водный) и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили с образованием желаемого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 553.0 (M+l). Масса рассчитана для C29H20CIF3N2O4: 552.934.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 636.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
637
СНз aCCXJLO
XI J СНз O^-^N
СН3
(28)-К-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-фенилпропанамид
C30H26N2O4
478.55
479.2
381
- 382 -
638
C3iH28N205
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(2-(метокси)фенил)пропанамид
508.57
509.2
639
C26H2oN4C"4
452.47
453.1
Н-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-пиразинкарбоксамид
640
СН3
СН3
C28H23N3C"4
465.51
466.1
М-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-2-нафталинил)-2-(4-пиридинил) ацетамид
Пример 641
XXXJe
]Ч-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-метилбензолсульфонамид
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-амина (0.168 г, 0.48 ммоль) в 20 мл СН2С12 добавили К2С03 (0.134 г, 0.96 ммоль) и пиридин (1 мл). Смесь охладили до О °С и добавили m-толуолсульфонил хлорид (0.110 г, 0.58 ммоль) и раствор
382
- 383 -
перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию разбавили водой и проэкстрагировали CH2CI2 три раза. Органический слой промыли брайном, высушили (ЫагБОД отфильтровали и упарили. Остаток очистили с использованием препаративной системы Gilson HPLC. Фракции собрали и объединили, обработали МаНСОз(водный) и проэкстрагировали ЕЮАс три раза. Органический слой высушили (Na2S04), отфильтровали и упарили с образованием желаемого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 501.0 (M+l). Масса рассчитана для C28H24N2O5S: 500.573.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 641.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
642
jfYl %*° I
СН3
Ы-(7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
C28H2iF3N205S
554.54
555.1
Пример 643
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-К-(5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинкарбоксамид
Многоразовую ампулу размером 16 х 100 мм с мешалкой заполнили 1,2-дихлорэтаном (3.0 мл), 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлоридом (0.15 г,
383
- 384 -
0.38 ммоль), и 5-амино-З-метилизоксазолом (0.045 г, 0.46 ммоль). К суспензии добавили триэтиламин (0.13 мл, 0.95 ммоль) и М,М-диметиламинопиридин (0.005 г, 0.04 ммоль). Смесь перемешивали при 80 °С в течение 15 ч и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь упарили и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента 2% метанола в дихлорометане) с образованием 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-№-(5-метил-3-изоксазолил)-1-нафталинкарбоксамида в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.1 (M+H). Масса рассчитана для C29H26FN3O5: 455.468
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 643.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
644
СН3 (А--^ СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(3-метил-5-изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H21N3O5
455.47
456.1
384
- 385 -
645
°\ри3 N= CyNH
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(5-( 1,1-диметилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H26N4O4 S
514.6
515.1
646
н o-rF
СНз сЛ^4^
сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(2,2-дифтор-1,3 -бензодиоксол-4-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H20F2N2
530.48
531.2
385
- 386 -
647
H f
°YNYo
СНз O-^O (3 CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-циано-5 -фенил-3 -фуранил)-1 -нафталинкарбоксамид
C33H23N3O5
541.56
542.1
648
СНз
°YYS
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-(5-циано-4-( 1,1 -диметилэтил)-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H26N4O4 S
538.62
539.1
649
Н °VNH2
ГП л-СНз
СН3 О"4^4^ СН3 СН3 СНз
3-(((6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил) карбонил)амино)-5-( 1,1 -диметилэтил)-2-тиофенкарбоксамид
C3iH29N305 S
555.65
556.2
386
- 387 -
Следующий пример был приготовлен аналогично процедуре, описанной в Примере 643, с использованием 2-меркаптотиазолин вместо амина.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
650
Сор
cAsA
8-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил) 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарботиоат
C25H20N2O4S
476.57
477
Пример 651 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
В ампулу размером 16 х 100 мм добавили З-амино-4-фторбензотрифторид (100 мг, 0.563 ммоль), и дихлорометан (1 мл). Туда же добавили 1.5 мл раствора, содержащего 0.25М 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорид и 0.5М DMAP в дихлорометане. Реакции перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Смесь загрузили в колонку силикагеля. Очистили с использованием от 0 до 100% ЕЮАс в гексане. Лучшие фракции отобрали, упарили при пониженном давлении с образованием целевого вещества в виде жёлтого масла. MS (ESI, pos. ion) m/z: 537 (M+l). Масса рассчитана для C29H20F4N2O4: 536.47.
387
- 388 -
Следующие примеры были приготовлены аналогично описанному в Примере 651.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
[М-Щ-
652
н о
сн3 0AJO F> LF
cA> V 1
сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-(метокси)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H23F3N2O5
548.51
549
N/A
653
н 9н3
°YNYS
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C3oH23F3N204
532.52
533
N/A
388
- 389 -
654
CH3 O^XJ k.NrCH3
0JLanJ
CH3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H36N404
576.69
М/2 = 289
575
655
Н СН3
си QCO Л2Нз
С6Нз? СН3СН3 СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(1,1 -диметилэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H30N4O4
510.59
М/2 =256
509
656
н VV(tm)3 Гт1 ^/ССНз
СН3 О^4^4^ СН3 СНз СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(4-(1,1 -диметилэтил)-3 -((N,N-диметилглицил)амино)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C36H38N405
606.72
М/2 =304
605
389
- 390 -
657
СНз гА СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(4-(трифторметил)-2-пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2oF3N304
519.48
520
N/A
658
СН3 О^4^ СН3СНз СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(5,5-диметил-З -оксо-1 -циклогексен-1 -ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H28N2O5
496.56
497
N/A
659
н ГуСНз
СНз 0XJJFX
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(3-(1 -метил-4-пиперидинил)-5-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H32F3N3O4
615.65
М/2 =308
614
390
- 391 -
Пример 660
К-(3-хлор-4-фторфенил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1 нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-метоксипиридин-З-илборной кислоты
К 5-бромо-2-метоксипиридину (8.25 г, 43.9 ммоль) и триизопропилборату (10.3 г, 55.0 ммоль) в THF (110 мл) при -80°С по каплям добавили n-BuLi (1.6М в гексане, 30.1 мл, 48.2 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 1N водного раствора НС1 и перемешивали в течение 1 ч. Водный слой сделали более основным с помощью 6N водного раствора NaOH до рН 9, проэкстрагировали смесь, состоящую из ЕЮАс и ЕггО. Водный раствор подкислили до рН 7 и проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические слои высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Вещество было использовано в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Шаг (Ь) Получение метил 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтоата
Раствор/суспензию метил 6-гидрокси-1-нафтоата (2.49 г, 12.3 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илборной кислоты (2.26 г, 14.8 ммоль), ацетата меди (2.46 г, 13.6 ммоль), триэтиламина (6.24 г, 61.7 ммоль) и 4А молекулярных сит (2.00 г) в ацетонитриле (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Твёрдую часть отфильтровали. Фильтрат упарили in vacuo. Воду добавили и проэкстрагировали ЕЮАс. Органический слой промыли 1М водного раствора NaOH, воду, брайном и высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Очистили хроматографией на силикагеле и получили целевое соединение.
Шаг (с) Получение 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтойной кислоты
К раствору 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтоата (480 мг, 1.55 ммоль) в THF (155 мл) при комнатной температуре добавили 1М водного раствора LiOH (31 мл).
391
- 392 -
Реакцию перемешивали до окончания реакции. THF удалили in vacuo. Водный раствор подкислили с использованием 6М водного раствора НС1 до рН 6-7 и проэкстрагировали ЕЮАс. Водный слой подкислили до рН 5 и проэкстрагировали ЕЮАс. Объединённые органические слои высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo, получив целевое соединение, использованное без дальнейшей очистки.
Шаг (d) Получение соли 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтоил хлорид гидрохлорида
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с Примером 273, Шаг а, с использованием 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтойной кислоты в качестве исходного материала.
Шаг (е) Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
К перемешиваемому раствору 6-(6-метоксипиридин-3-илокси)-1-нафтоил хлорид гидрохлорида (225 мг, 0.64 ммоль) и DIPEA (0.22 мл, 1.285 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавили З-хлор-4-фторанилин (93.5 мг, 0.64 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч, реакционную смесь напрямую очистили методом хроматографии на силикагеле (элюент гексан/ЕЮАС: 85/15 до 35/65) получив целевое соединение в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.1 (M+l). Масса рассчитана для C23H16CIFN2O3: 422.84.
Пример 661
1Ч-(1-ацетил-3,3-Диметил-2,3-Дигидро-
1Н-индол-6-ил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в примере 660. MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.2 (M+l). Масса рассчитана для C29H27N3O4: 481.55.
392
- 393 -
662
Пример
^(3,3-Диметил-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
К раствору N-(1 -ацетил-3,3 -диметил-2,3 -дигидро-1 Н-индол-6-ил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида (482 мг, 0.48 ммоль) в ЕЮН (5.5 мл) добавили концентрированный водный раствор НС1 (3.3 мл). Реакционную смесь нагревали при 55-65 °С в течение 4 ч и охладили до комнатной температуры. ЕЮН удалили in vacuo. Водный слой сделали более основным до рН 7-8 добавлением 6М водного раствора NaOH. Целевое соединение выделили фильтрованием и высушили под высоким вакуумом. MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.1 (M+l). Масса рассчитана для C27H25N3O3: 439.51.
Пример 663 Q H ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-((6-оксо-1,6-
K перемешиваемому раствору/суспензии ^(3-хлор-4-фторфенил)-6-((6-(метокси)-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида (167 мг, 0.39 ммоль) в хлорформе (4.7 мл) добавили триметилсилил иодид (Aldrich, 221 мг, 1.10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70 °С (маслянная баня) в течение 2.5 ч, охладили до комнатной температуры и добавили МеОН (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин, тёмно-жёлтый раствор упарили in vacuo и обработали концентрированным водным раствором NH4OH (3 мл). Целевое соединение выделили фильтрованием и высушили под высоким вакуумом. MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.1 (M+l). Масса рассчитана для .C22H14CIFN2O3: 408.81.
дигидро-3-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
393
- 394 -
Пример 664
]Ч-(3,3-Диметил-2,3-Дигидро-1Н-индол-
6-и л)-6-((6-оксо-1,6-дигидро-З-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Соединение приготовили аналогично вьппеописанной процедуре с использованием N-(3,3 - диметил-2,3 -дигидро-1 Н-индол-6-ил)-6-((6-(метокси)-3 -пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамида в качестве исходного материала. MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.2 (M+l). Масса рассчитана для C26H23N3O3: 425.49.
Пример 665
^(3-метилфенил)-6-((2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-Гидрокси-1-нафтойная кислота (3.2 г, 17 ммоль) прореагировала с 2,4-дихлорпиридином (2.5 г, 17 ммоль) и CS2CO3 (16.6 г, 51 ммоль) в условиях, аналогичных Примеру 421, Шаг а, с образованием целевого соединения в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.4 (M+l). Масса рассчитана для Ci6Hi0ClNO3: 299.708.
Шаг (b) Получение 6-(2-оксо-1,2-дигидропириди-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Смесь, состоящую из 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (100 мг, 0.33 ммоль) и р-толуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0.06 ммоль) в АсОН (4 мл) нагревали в запечананной ампуле при 130 °С в течение 72 ч. Образовавшуюся суспернзию отфильтровали с образованием целевого соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.1 (M+l). Масса рассчитана для C16H11NO4: 281.263.
394
- 395 -
Шаг (с) Получение №(3-метилфенил)-6-((2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида.
К раствору 6-(2-оксо-1,2-дигидропириди-4-илокси)-1 -нафтойной кислоты (Шаг Ь, 125 мг, 0.44 ммоль), т-толуидина (53 мл, 0.48 ммоль) и TBTU (143 мг, 0.44 ммоль) в DMF (4.5 мл) при 0 °С добавили DIPEA (195 мкл, 1.1 ммоль). Смесь содержали при 0 °С в течение 15 минут и затем оставили нагреваться до температуры окружающей среды, при которой оставили на 10 ч. Реакцию разбавили ЕЮАс (50 мл) и вылили в насыщенный ЫаНСОз (50 мл). Слои разделили и водный раствор проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединённые органические слои промыли НгО (3 х 100 мл), насыщенным ИаНСОз (3 х 100 мл) и брайном. Упаривание при пониженном давлении и очистка хроматографией на силикагеле (2 - 8% МеОН в CH2CI2) привели к целевому соединению в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 371.1 (M+l). Масса рассчитана для C23H18N2O3: 370.401.
Пример 666 °-^N\^5s 6-((2-(метиламино)-4-
Шаг (а) Получение 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-Гидроксинафтойную кислоту (10.0 г, 53.1 ммоль), 2,4-дихлорпиридин (9.44 г, 63.8 ммоль) и карбонат цезия (51.9 г, 159 ммоль) объединили в DMSO (266 мл) и реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и водный раствор подкислили до рН 4-5. Целевое соединение выделили фильтрованием и высушили в вакууме.
Шаг (Ь) Получение 6-(2-метиламинопиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
К расплаву метиламин гидрохлорида (Aldrich, 73.7 г, 1090 ммоль) при 235 °С (маслянная баня) добавили 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (6.54 г, 21.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин и охладили до комнатной температуры. Коричневатый порошок обработали ЕЮАс и водой и
пиридинил)окси)-1Ч-(4-
(метокси)фенил)-1-нафталинкарбоксамид
395
- 396 -
перемешивали пока весь остаток не перешёл в раствор или суспензию. Осадок отфильтровали, промыли ЕЮАС и очистили методом хроматографии на силикагеле с использованием 0-100% 85:15:0.5 смесь DCM:MeOH:AcOH. Полученный продукт промыли водой, отфильтровали и высушили в вакууме, получив целевое соединение.
Шаг (с) Получение 6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1Ч-(4-(метокси)фенил)-1-нафталинкарбоксамида
6-(2-Метиламинопиридин-4-илокси)-1-нафтойную кислоту (170 мг, 0.58 ммоль), р-анизидин (107 мг, 0.87 ммоль), DIPEA (149 мг, 1.16 ммоль) и TBTU (223 мг, 0.69 ммоль) объединили в DMF (3.0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, погасили добавлением 6М водного раствора NaOH. Осадок отфильтровали, обработали DCM и ультразвуком. Целевое соединение выделили фильтрованием. MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.1 (M+l). Масса рассчитана для C24H21N3O3: 399.45.
Следующие соединения были приготовлены аналогично Примеру 665 и выделены после очистки хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией:
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
667
0KXJ 1
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-Ы-(4-(1 -метилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H25N3O2
411.50
412.1
396
- 397 -
668
A JA iS
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-Ы-(4-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18F3N3O3
453.42
454.4
669
0xJU
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-> 1-(4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
С24Н21Ыз02
383.45
384.4
670
-Л?
> Т-(4-хлорфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H18C1N302
403.87
404.4
397
- 398 -
671
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-М-(3-(метокси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H2lN303
399.45
400.2
672
N-(1 -ацетил-3,3 -диметил-2,3 -дигидро-1H-
индол-6-ил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H28N4O3
480.56
481.5
673
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-Ы-(3-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H2iN302
383.45
384.2
398
- 399 -
674
N N
Ы-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24Hi7ClF3N302
471.86
472.1
675
C27H27N302
425.53
426.5
N N
N-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
676
C23Hi8ClN302
403.87
404.1
N N'
К-(3-хлорфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
399
- 400 -
677
QXJLJ CI
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H17CIFN3O2
421.86
422.2
678
Г Ti ^1 N 0
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-Ы-(б-(метокси)-З -пиридинил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H20N4O3
400.44
401.2
679
o;W 1 1
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-> 1-(3 -метил-4-( 1 -метилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H27N3O2
425.53
426.0
400
- 401
680
Пример
]Ч-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Целевой продукт был приготовлен из Ы-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамида с использованием экспериментальной процедуры описанной в Примере 662. MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 (M+l). Масса рассчитана для C27H26N4O2: 438.53.
Шаг (а) Получение трет-бутл 6-метоксипиридин-З-илкарбамата
К перемешиваемому раствору 5-амино-2-метоксипиридина (8.00 г, 64.4 ммоль) и триэтиламина (11.7 мл, 83.8 ммоль) в диоксане (32 мл) при 0 °С добавили раствор ди-трет-бутл карбоната в диоксане (20 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После упаривание in vacuo, остаток растворили в 65 мл ЕЮАс и 32 мл насыщенного водного раствора NaHCCb и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Слои разделили. Органический слой промыли водой и высушили над Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo с образованием целевого соединения.
Шаг (Ь) Получение трет-бутнл 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илкарбамата
К перемешиваемому раствору /ире/и-бутил-6-метоксипиридин-З-илкарбамата (14.4 г, 64.2 ммоль) в МеОН (95 мл) добавили метил иодид (14.6 г, 103 ммоль). Реакционную смесь кипятили в течение 16 ч, охладили до комнатной температуры и
Пример 681
6-((2-(метиламино)-4-пиридинил)окси)-^(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-1-нафталинкарбоксамид
401
- 402 -
упарили. Остаток очистили методом хроматографии на силикагеле, получив целевое соединение.
Шаг (с) Получение 5-амино-1-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорида
К перемешиваемому раствору /и/?е7и-бутил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илкарбамата (1.20 г, 5.35 ммоль) в диоксане (15 мл) при комнатной температуре добавили НС1 (4М в диоксане, 5.35 мл, 21.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70 °С в течение 9 ч, охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получив целевое соединение.
Шаг (d) Получение 6-((2-(метиламино)-4-пирвдинил)окси)-^-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-1-нафталинкарбоксамида
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в примере 666. MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.0 (M+l). Масса рассчитана для C23H20N4O3: 400.44.
Пример 682 4-((5-(((3-(трифторметокси)-фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил) окси)-2-пиридинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
6-Гидрокси-1-нафтойная кислота (2.5 г, 13 ммоль) прореагировала с 4-хлорпиколинамидом (WO 02/085857)(2.6 г, 15 ммоль) в условиях, аналогичных Примеру 421, Шаг а, с образованием целевого соединения в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 309.2 (M+l). Масса рассчитана для C17H12N2O4: 308.29.
Шаг (b) Получение 6-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Смесь, состоящую из 6-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (Шаг а, 1.0 г, 3.2 ммоль) и SOCI2 (600 мкл, 8.1 ммоль) в толуоле (25 мл, Aldrich) нагревали при 110 °С в течение 7 ч. Образовавшийся раствор упарили при пониженном
402
- 403 -
давлении и азеотропировали с толуолом (3x10 мл) с образованием целевого соединения в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 327.5 (M+l). Масса рассчитана для C17H11CIN2O3: 326.73.
Шаг (с) Получение 4-((5-(((3-((трифторметил)окси)фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамида
6-(2-Карбамоилпиридин-4-илокси)-1-нафтоил хлорид (Шаг Ь, 150 мг, 0.41 ммоль) прореагировал с 3-трифторметоксианилином (56 мкл, 0.41 ммоль, Aldrich) в условиях, аналогичных Примеру 421, Шаг с, с образованием целевого соединения в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.1 (M+l). Масса рассчитана для C24H16F3N3O4: 467.40.
Следующие соединения были приготовлены аналогично процедуре, описанной в примере 421 шаг с используя TEA или DIEA в качестве основания.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
683
O^NH2 ^
4-((5-(((3-хлорфенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C23H16C1N303
417.85
418.1
684
Т IJ Й ^ сЛмН2 ^
4-((5-(((3-(метокси)фенил) амино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C24H19N304
413.43
414.1
403
- 404 -
685
4-((5 -(((3 -метил фенил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C24HUN3O3
397.43
398.1
Пример 686
]Ч-(4-(1,1-диметилэтил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
CS2CO3 (23.4 г, 71.9 ммоль) добавили одной порцией к раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (5.41 г, 28.7 ммоль) и 6-хлор-7-деазапурина (3.68 г, 24.0 ммоль) в DMSO (47.9 мл) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нагревали при 100 °С и перемешивали в течение 14 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и нейтрализовали до рН 7 с 6N НС1. Твёрдое вещество выпало в растворе. Смесь центрифугировали и жидкую часть декантировали. К твёрдому веществу добавили насыщенный водный раствор NaHC03 и образовавшуюся смесь взбалтывали в течени ночи на вращающейся пластине. Смесь центрифугировали снова и декантировали в 1л колбу. Раствор подкислили до нейтрального рН, центрифугировали снова и декантировали. ЕЮАс добавили к твёрдому веществу, смесь центрифугировали и жидкую часть декантировали с образованием желаемого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 306.1 (M+l). Масса рассчитана для Ci8Hi5N03: 305.08.
Шаг (b) Получение 6-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
К раствору 6-(7Н-пирроло[2,3-о1]пиримидин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты (357 мг, 1.17 ммоль) в DCM (11.7 мл) в атмосфере азота, добавили DMF (2 капли) и затем
404
- 405 -
(СОС1)2 (143 мкл, 1.64 ммоль) по каплям. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, реакционная смесь стала жёлтой и вязкой. Часть отобрали и поместили в пробирку содержащую 500 мкл 1М MeNH2. После 5 мин, образовавшийся раствор проанализировали методом LCMS, удостоверив полную конверсию в метиламин и что в реакционной смеси нет кислоты. Смесь упарили до жёлтого порошка, который перенесли напрямую в следующий шаг реакции.
Шаг (с) Получение ^(4-(1,1-диметилэтил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-илокси)-1-нафталинкарбоксамида
THF (1.3 мл) добавили к 6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1-нафтоил хлориду (84.0 мг, 0.259 ммоль) в 10 мл круглодонной колбе, и затем добавили 4-^-бутил анилин (62.4 мкл, 0.389 ммоль) и основание Ханига (45.1 мкл, 0.259 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали в течение 14 ч и затем перенесли в 50 мл колбу. К этому раствору добавили ~5 г силикагеля. Образовавшуюся смесь упарили под пониженным давлением. Импрегнированньгй силикагель загрузили в в сухую колонку и сырой продукт очистили хроматографией (Нех:ЕЮАс). Собранный продукт переочистили растиранием с DCM. MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 (M+l). Масса рассчитана для C18H15NO3: 436.51.
Следующие соединения были приготовлены аналогично процедуре, описанной в примере 686.
405
- 406 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
687
6-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-илокси)-> 1-(4-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H15F3N4O3
464.4
465.1
688
нмтЧ-°п i гу01
XJ н
Ы-(4-хлорфенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -о!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23Hi5ClN402
414.85
415.0
689
М-фенил-6-(7Н-пирроло [2,3 -ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H16N402
380.4
381.1
406
- 407 -
690
СН3
O^NH
o-KXj
об1
М-(4-метилфенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18N402
394.43
395.1
691
СН3-о
CV,NH
0XAJ
н N
М-(4-(метокси)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-о1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24Hi8N403
410.43
411.1
407
- 408 -
692
сн3
Н-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6-(7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H17N5O2S
451.51
452.1
693
CI F с
(У*
(X,NH
0XXJ
М-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H14CIF3N4
482.85
483.0
408
- 409 -
694
Or0(tm)3
O^NH
H N
К-(3-(метокси)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18N403
410.43
411.1
695
CH3 CH3
N-(3 -метил-4-( 1 -метилэтил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H24N402
436.51
437.1
696
" N Н СНз
N-( 1 -ацетил-3,3 -диметил-2,3 -дигидро-1 Н-индол-6-ил)-6-(7Н-пирроло[2,3-о!]пиримидин-4-илокси)-1-нафталинкарбоксамид
C29H25N503
491.55
492.2
409
- 410 -
697
М-(3-хлорфенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-о']пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
С2зН15СШ402
414.85
415.0
698
Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H17CIN4O2
428.88
429.1
699
HYWI ? rAF
U1 Н
6-(7Н-пирроло[2,3-о!]пиримидин-4-илокси)-Н-(4-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24HHF3N4O2
448.4
449.1
700
N-^ А/
6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-> 1-(3-(трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24Hi5F3N402
448.4
449.0
410
- 411 -
701
O^NH
6-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илокси)-М-(3-((трифторметил)окси)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H15F3N403
464.4
465.1
702
QXXJ
Ы-(4-(1-метилэтил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-с!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H22N4O2
422.49
423.1
411
- 412 -
703
N-(3 -((1 -метилэтил)окси)фенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -с!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H22N403
438.49
439.1
704
O^NH
И N
Н-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H14F4N402
466.39
467.1
412
- 413 -
705
0JCO
К-(2,3-ДИгидро-1 Н-инден-5-ил)-6-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H2oN402
420.47
421.1
706
CyNH
0XXJ
М-метил-6-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
Ci8H14N402
318.33
319.1
707
CyNH
Н-этил-6-(7Н-пирроло[2,3-о1]пиримидин-4-илокси)-1-нафталинкарбоксамид
C19H16N402
332.36
333.1
413
- 414 -
708
СН3
,_К V-NH
Н-пропил-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2oHi8N402
346.39
347.1
709
O^NH
0JCO n n
N-( 1 -метилэтил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -с!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2oH18N402
346.39
347.1
710
CyNH
И N
Ы-циклопропил-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C20H16N4O2
344.37
345.1
414
- 415 -
711
O^NH
H N
Ы-(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-(7Н-пирроло[2,3 -с1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H21N5O3
427.46
428.1
712
CyNH
0xXj
6-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илокси)-Н-(1,3-тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C20H13N5O2S
387.42
388.0
713
н N
Ы-(2-метилфенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18N402
394.43
395.1
415
- 416 -
714
O^NH СН3
N NT H N
]М-(2-(метокси)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H18N403
410.43
411.1
715
О 3
ж/7Ч°ХХл^о'СНз
N-(3,5 -бис(метокси)фенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -о!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H20N4O4
440.46
441.1
716
O^NH
0JCQ
М-(3,5-диметилфенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H2oN402
408.46
409.1
416
- 417 -
717
O^NH
0JCO об
H N
К-(3-(метокси)-5-(трифторметил)фенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -а]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H17F3N403
478.43
479.1
718
сц,мн
0XXJ
N-(3,5 -дифторфенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -о!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H14F2N4O2
416.39
417.0
417
- 418 -
719
OyNH
qxXj об
N-(3 -пиридинил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22Hi5N502
381.391
382.0
720
O^NH
И N
Ы-циклобутил-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2iHi8N402
358.4
359.0
721
0Х^О
К-циклопентил-6-(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H20N4O2
372.43
373.1
418
- 419 -
722
CV,NH
0XXJ
H N
Н-(2-(метокси)этил)-6-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2oHi8N403
362.39
363.0
723
Н-(6-(диметиламино)-3-пиридинил)-6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H20N6O2
424.46
425.1
724
H N
Н-(циклопропилметил)-6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C2iH18N402
358.4
359.0
419
- 420 -
725
\NH2
N TJ "
Ы-(4-(аминосульфонил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-о!]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H17N504S
459.48
460.0
726
rfHz
HNW°n ?
N-(3 -фтор-4-(4-метил-1 -пиперазинил) фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-4-илокси)-1-нафталинкарбоксамид
C28H25FN6O2
496.54
497.1
727
сн3 О
O^NH
Н N
Ы-(3-(((2-(диметиламино)этил)амино) карбонил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-с1] пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H26N603
494.55
495.1
420
- 421 -
728
N-^N H
К-(3-(2-(диметиламино)этил)фенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H25N502
451.53
452.1
729
CyNH W
0XX) Y
H n
N-(2-((3 S)-3 -(диметиламино)-1 -пирролидинил)-5 -
(трифторметил)фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C3oH27F3N602
560.58
561.2
421
- 422 -
730
OyNH CH> CH3
oXX)
H N
N-(3 -хлор-2-((3 -(диметиламино)пропил) (метил)амино)-5-(трифторметил) фенил)-6-(7Н-пирроло[2,3 -ё]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H28CIF3N6
597.04
597.2
731
об1
Н N
N-(3 -((4-метил-1 -пиперазинил)карбонил)-5-(трифторметил)фенил)-6-(7Н-пирроло [2,3 -с1]пиримидин-4-илокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C30H25F3N6O3
574.56
575.1
422
- 423 -
Пример 732
Шаг (а) Получение (6-метокси-4-оксо-7-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин-3(4Н)-ил)метил пивалата
К раствору (7-гидрокси-6-метокси-4-охохиназолин-3(4Н)-ил)метил пивалата (2.0 г, 6.52 ммоль, смотреть J. Med Chem., 47:871 (2004)) и 1-(2-хлорпропил)пиперидин гидрохлорида (1.4 г, 8.85 ммоль) в DMF (13 мл), добавили карбонат калия (2.7 г, 19.59 ммоль). Смесь нагревали при 90 °С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили Н20 (50 мл). Смесь проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл) и органические экстракты промыли Н20 и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo получив целевое соединение в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 432(M+1). Масса рассчитана для С2зНззС№з05:
Шаг (b) Получение 6-метокси-7-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин-4(ЗН)-она
(6-Метокси-4-оксо-7-(3 -пиперидин-1 -ил)пропокси)хиназолин-3 (4Н)-ил)метил пивалат (1.9 г, 4.5 ммоль)) растворили в растворе аммиака в МеОН (2М, 45 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч, затем разбавили СН2С12 (20 мл). Смесь отфильтровали и фильтрат упарили in vacuo. Сырой продукт растёрли с Et20/CH2C12 (95:5) и осадок отфильтровали и высушили в вакууме, получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 318 (M+l). Масса рассчитана для СпН2зЫзОз: 317.1.
Шаг (с) Получение 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолина
К раствору 6-метокси-7-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин-4(ЗН)-она (1.53 г, 4.82 ммоль) в тионил хлориде (11.3 мл) добавили DMF (0.10 мл). Смесь нагревали при
431.2.
423
- 424 -
80 °С в течение 1.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упарили in vacuo, затем разбавили CH2CI2. Раствор охладили до 0 °С в ледяной бане и затем добавили Н2О и водного раствора насыщенного NaHCCb до установления рН 8 в смеси. Смесь проэкстрагировали CH2CI2 (3 х 25 мл) и органические экстракты промыли Н2О и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Образовавшийся остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (92:8 СНгСЬ/МеОН) с образованием целевого соединения в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 336 (M+l). Масса рассчитана для C17H22CIN3O2: 335.1.
Шаг (d) Получение 6-(6-метокси-7-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
К раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (0.26 г, 1.36 ммоль, 1.05 эквивалента) в DMSO (2 мл), добавили калия /ире/и-бутоксид (0.44 г, 3.90 ммоль, 3.0 эквивалента). Раствор перемешивали при температуры окружающей среды в течение 15 минут. К этому раствору добавили 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин (0.44 г, 1.30 ммоль) в DMSO (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили НгО (10 мл) и подкислили с 3N НС1 до рН 5. Осадок выделили фильтрованием и высушили в вакууме получив целевое соединение в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488 (M+l). Масса рассчитана для C28H29N3O5: 487.2.
Шаг (е) Получение ^(5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(1-пиперидинил)пропил)окси)-4-хиназолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
Соединение приготовили в соответствии с Примеромом 273, шаг е с образованием целевого вещества в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 610.3 (M+l). Масса рассчитана для C35H39N5O5: 609.3.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 732.
424
- 425 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
733
г^л~\^^\ \ n
О N==/
N-(3 -(1,1 -диметилэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-6-((6-(метокси)-7-((2-( 1 -пиперидинил)этил)окси)-4-хиназолинил) окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H40N6O4
608.73
609.3
РЦЗ-хлорфенил)-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1-
нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 4-хлор-6-метоксихинолин-7-ола
К раствору 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихинолина (WO98/13350Al)(2.0 г, 6.67 ммоль) в TFA (13 мл), добавили метансульфоновую кислоту (0.95 мл, 13.3 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь упарили in vacuo. Образовавшийся остаток разбавили смесью лёд/Н20 и нейтрализовали холодным IN NaOH до рН 7. Образовавшийся осадок перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровали и высушили под высоким вакуумом получив целевое соединение в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 210(M+1). Масса рассчитана для Ci0H8ClNO2: 209.0.
Шаг (b) Получение 4-(3-хлорпропил)морфолина
К раствору 1-бромо-З-хлорпропана (3.4 мл, 34.5 ммоль) в DMF (40 мл) добавили калий карбонат (6.4 г, 69 ммоль) и морфолин (2.0 мл, 23.0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавили Н20 (150 мл). Смесь проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл) и органические экстракты промыли
425
- 426 -
H20 и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo получив целевое соединение в виде бесцветного масла. MS (ESI, pos. ion) m/z: 164 (M+l). Масса рассчитана для C7H14CINO: 163.08.
Шаг (с) Получение 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолина
К раствору 4-хлор-6-метоксихинолин-7-ола (1.0 г, 4.77 ммоль) и 4-(3-хлорпропил)морфолина (0.86 г, 5.25 ммоль)в DMF (9.5 мл) добавили калий карбонат (2.0 г, 14.3 ммоль). Смесь нагревали при 90 °С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили НгО (30 мл). Смесь проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 25 мл) и органические экстракты промыли Н20 и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Образовавшуюся остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН/СНгСЬ) с образованием целевого соединенши в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 337 (M+l). Масса рассчитана для C17H22CIN2O3: 336.1.
Шаг (d) Получение 6-(6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Соединение приготовили в соответствии с Примеромом 732, Шаг d, с образованием целевого вещества в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 489 (M+l). Масса рассчитана для C28H28N206: 488.2.
Шаг (e) Получение К-(3-хлорфенил)-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
Соединение приготовили в соответствии с Примером 273, Шаг е, с образованием целевого вещества в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 598.2 (M+l). Масса рассчитана для Сз4НЗ20Ы305: 597.2.
426
- 427 -
Пример 735 .ОМе
^-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил)-1Ч'-(4-(метокси)фенил)тиомочевина
MeO'
MeO.
Шаг (а) Получение 4-(5-изотиоцианатонафтален-2-илокси)-6,7-диметоксихинолина
Тиокарбонил диимидазол (108 мг, 0.606 ммоль) добавили к раствору 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-1-амина (210, 0.606 ммоль) и NEt3 (84.5 мкл, 0.606) в DCM (1.52 мл) одной порцией при комнатной температуре. После 15 минут перемешивания, LCMS и TLC показали, что реация закончена. Сырой продукт очистили методом хроматографии на силикагеле (Hex:EtOAc). MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.0 (M+l). Масса рассчитана для C18H15NO3: 388.45.
Шаг (b) Получение ^(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафтал инил)-1Ч'-(4-(метокси)фенил)тиомочевины
К раствору 4-(5-изотиоцианатонафтален-2-илокси)-6,7-диметоксихинолина (27 мг, 0.070 ммоль) в DCM (348 мкл) при комнатной температуре добавили 4-метоксианилин (17.2 мг, 0.140 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 14 ч, сырой продукт упарили при пониженном давлении и очистили методом хроматографии на силикагеле. MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.1. (M+l). Масса рассчитана для C18H15NO3: 511.60.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 735.
427
- 428 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
736
сн,
JL-СНз
S^NH
сн3 о^Ч^Ч^1
(Г4^ N i
CH3
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-К'-(4-( 1,1 -диметилэтил) фенил)тиомочевина
C^HaiNsOsS
537.68
538.2
737
S^NH
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-Ы'-(3-(метокси)фенил) тиомочевина
C29H25N3O4S
511.6
512.2
428
- 429 -
738
C29H22F3N3O3S
549.57
550.1
F ^
Jfl F
HN^
S^NH
cAANJ i
Н-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -
нафталинил)-> Г-(4-(трифторметил)
фенил)тиомочевина
Пример 739
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)(метил)амино)-^(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение метил-6-(трифторметилсульфонилокси)-1-нафтоата
К смеси, состоящей из метил-6-гидрокси-1-нафтоата (1.5 г, 7.4 ммоль) в сухом CH2CI2 (100 мл) при -78 °С добавили диизопропилэтиламин (3.8 мл, 21 ммоль, Aldrich) и трифторметансульфоновый ангидрид (1.4 мл, 8.1 ммоль). Реакцию содержали при этой температуре в течение 1 ч после чего погасили добавлением насыщенного ИаНСОз (50 мл). Смесь нагрели до температуры окружающей среды и водный слой проэкстрагировали CH2CI2 (3 х 50 мл). Объединённые органические слои промыли брайном, высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Образовавшийся коричневый остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10 - 30%
429
- 430 -
ацетон в гексане) получив целевое соединение в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.3 (M+l). Масса рассчитана для C13H9F3O5S: 334.27.
Шаг (b) Получение метил-6-амино-1-нафтоата
К раствору метил-6-(трифторметилсульфонилокси-1-нафтоата (2.0 г, 6.0 ммоль) в диметоксиэтане (10 мл) добавили Pd2(dba)3 (55 мг, 0.06 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (84 мг, 0.23 ммоль), К3РО4 (1.9 г, 8.9 ммоль) и бензофенон имин (1.25 мл, 7.5 ммоль). Смесь нагревали при 90 °С в течение 10 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавили 2N НС1 (4 мл) и смесь сильно перемешивали в течение 1 ч. ЕЮАс (5 мл) добавили к реакции и смесь сделали более основной до рН 14 с 6N NaOH. Водный слой проэкстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединённые органические слои промыли брайном, высушили над Na2S04H упарили in vacuo. Образовавшийся коричневый остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0 - 25% ЕЮАс в гексане), получив целевое соединение в виде оранжевого масла. MS (ESI, pos. ion) m/z: 202.1 (M+l). Масса рассчитана для Ci2HnN02: 201.22.
Шаг (с) Получение метил-6-(6,7-диметоксихинолин-4-иламино)-1-нафтоата
К смеси, состоящей из метил-6-амино-1-нафтоата (300 мг, 1.5 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихинолина (416 мг, 1.8 ммоль) в 20 мл запечатанной ампуле добавили изопропиловьгй спирт (6 мл) и трифторуксусную кислоту (287 мкл, 3.7 ммоль). Реакционный сосуд запечатали и нагревали при 90 °С в течение 1 ч после чего остудить до температуры окружающей среды. К образовавшейся густой жёлтой смеси добавили изопропиловьгй спирт (6 мл). Реакционный сосуд запечатали и нагревали при 90 °С в течение 10 ч. Смесь затем охладили до 0 °С и отфильтровали. Образовавшееся твёрдое вещество тщательно промыли холодным СН3ОН и высушили in vacuo с образованием целевого соединения в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.3 (M+l). Масса рассчитана для C23H2oN204: 388.42.
Шаг (d) Получение метил-6-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтоата
К суспензии метил-6-(6,7-диметоксихинолин-4-иламино)-1-нафтоата (125 мг, 0.32 ммоль) в DMF (3 мл) при 0 °С добавили NaH (40 мг, 0.96 ммоль, Aldrich). Образовавшуюся смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды и
430
- 431 -
перемешивали 0.5 ч после чего охладили до 0 °С и обработали иодометаном (60 мкл, 0.96 ммоль). Смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение добавочного 1 ч после чего погасили насыщенным NH4CI (10 мл) и проэкстрагировали CH2CI2 (5 х 50 мл). Органический слой промыли НгО (3 х 50 мл), затем брайном и высушили над Na2S04. Упарили и очистили хроматографией на силикагеле (0 - 10% СН3ОН в CH2CI2) и получили целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.3 (M+l). Масса рассчитана для C24H22N2O4: 402.44.
Шаг (е) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтойной кислоты
К метил-6-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтоату (275 мг, 0.68 ммоль) в СН3ОН (5 мл) добавили 6 N NaOH (5 мл). Образовавшуюся смесь содержали при комнатной температуре в течение 10 ч после чего органическую часть удалили in vacuo и остаток разбавили НгО (5 мл) и подкислили до рН 3 с 2N НС1. Образовавшийся осадок собрали фильтрованием и промыли Et20 (2x10 мл) с образованием целевого соединения в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.4 (M+l). Масса рассчитана для C23H2oN204: 388.42.
Шаг (f) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтоил хлорида
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтойная кислота (60 мг г, 0.15 ммоль) прореагировала с оксалил хлоридом (55 мкл 0.60 ммоль) в условиях, аналогичных Примеру 421, Шаг Ь, с образованием целевого соединения в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 388.4 (М+МеОН). Масса рассчитана для C24H2iF3N04: 387.43.
Шаг (г) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)(метил)амино)^-(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамида
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтоил хлорид (Шаг f, 63 мг, 0.15 ммоль) прореагировал с 4-хлоранилином (30 мкл, 0.23 ммоль) и TEA (85 мкл, 0.61 ммоль) в условиях, аналогичных Примеру 421, Шаг с, образовав целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.8 (M+H). Масса рассчитана для С3оН2зСШ2Оз: 496.98.
431
- 432 -
Пример 740
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) амино)-^(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(6,7-диметоксинафтенлен-1-иламино)1-нафтойной кислоты
Метил-6-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)(метил)амино)-1-нафтоат (275 мг, 0.68 ммоль) в СНзОН (5 мл) прореагировал с 6 N NaOH (5 мл) в условиях, аналогичных Примеру 739, Шаг е, образовав целевое соединение в виде светло-зелёного порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.3 (M+l). Масса рассчитана для C23H19NO4: 373.40.
Шаг (b) Получение 6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)амино)-^(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамида
К раствору 6-(6,7-диметоксинафтенлен-1-иламино)1-нафтойной кислоты (Шаг а, 150 мг, 0.38 ммоль), EDC (295 мг, 1.5 ммоль), HOBt (208 мг, 1.5 ммоль) и 4-хлоранилина (295 мг, 2.3 ммоль) в DMF (8 мл, Aldrich) добавили TEA (650 мкл, 4.6 ммоль). Реакцию содержали при комнатной температуре в течение 10 ч перед тем, как вылили в Н20 (20 мл). Водный слой проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединённые органические слои промыли Н20 (3 х 100 мл) затем упарили при пониженном давлении. Образовавшееся твёрдое вещество растёрли с СН2С12 получив целевое соединение в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.4 (M+l). Масса рассчитана для
C28H22C1N303: 483.95.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в примере 740.
432
- 433 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
741
СН3 СН3 /-СНз
ОуКН
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)амино)-Ы-(4-( 1,1-диметилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C32H31N3O3
505.62
506.2
742
CyNH
снз HNA^^
СНз_о)С0
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)амино)-> 1-(циклопропилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H25N303
427.5
428.1
Пример 743
1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафтал ини л )-1Н-бензимидазол-2-амин
433
- 434 -
Тиокарбонил диимидазол (113 мг, 0.65 ммоль) добавили к раствору 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафталин-1-амина (150 мг, 0.43 ммоль) в CH2CI2 (5 мл). После перемешивания в течение 3 ч, смесь упарили и образовавшийся остаток растворили в MeCN (3 мл). Добавили раствор 1,2-дифениламина (50 мг, 0.46 ммоль) в MeCN (1 мл, Aldrich) и смесь перемешивали в течение 10 мин перед добавлением EDC (75 мг, 0.39 ммоль). Реакцию нагревали при 80 °С в течение 0.5 ч перед тем, как охладили до температуры окружающей среды, упарили при пониженном давлении и очистили методом хроматографии на силикагеле (0 - 10% МеОН в CH2CI2) с образованием целевого соединения в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: АвЪ.2 (M+l). Масса рассчитана для C28H22N4O3: 462.50.
Пример 744
1Ч-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил)-1,3-бензоксазол-2-амин
Тиокарбонил диимидазол (113 мг, 0.65 ммоль) добавили к смеси, состоящей из 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафталин-1-амина (150 мг, 0.43 ммоль), в CH2CI2 (5 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч, смесь упарили и образовавшийся изотиоцианат растворили в MeCN (2 мл). Добавили раствор 2-аминофенола (50 мг, 0.45 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь перемешивали в течение 48 ч после чего добавили EDC (125 мг, 0.65 ммоль). Реакцию нагревали при 80 °С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, суспернзию отфильтровали и образовавшееся твёрдое вещество тщательно промыли с МеОН с образованием титульного соединения в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.1 (M+l). Масса рассчитана для C28H21N3O4: 463.48.
434
- 435 -
Пример 745
К-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил)-2 пиридинамин
К раствору 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафталин-1-амина (150 мг, 0.43 ммоль), 2-хлорпиридина (45 мкл, 0.47 ммоль), и NaO-f-Bu (52.0 г, 160 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили РсЬ(с1Ьа)з (12 мг, 0.01 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2'-4'-6'-три-/'-пропил-1,Г-бифенил (25 мг, 0.05 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали при 100 °С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь разбавили ЕЮАс (25 мл) и вылили в насыщенный NaHC03 (50 мл). Фазы разделили и водный раствор проэкстрагировали ЕЮАс (2 х 25 мл). Органические слои объединили, промыли брайном, высушили над Na2S04 и упарили in vacuo. Образовавшийся остаток очистили методом хроматографии на силикагеле (0 - 10% СНзОН в CH2CI2) с образованием целевого соединения в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 (M+l). Масса рассчитана для C26H21N3O3: 423.46.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в примере 745.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
746
снз ГГ11
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-К-фенил-1 -нафталенамин
C27H22N2O3
422.48
423.2
435
- 436 -
747
CH3 0 CH3
Ы-(6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) окси)-1 -нафталинил)-Ы-(2-пиридинил)-2-пиридинамин
C31H24N4O3
500.56
501.2
748
0.СН3
СН3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-(метокси) фенил)-1-нафталенамин
C28H24N2O4
452.51
453.2
749
сЙсн3
HN^^
сн3 о^У^ сн3
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил) OKCH)-N-(4-(1 ,1 -диметилэтил)фенил)-1 -нафталенамин
C3iH3oN203
478.59
479.2
436
- 437 -
Пример 750
РЦ7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-]Ч'-(3-фторфенил)мочевина
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-2-амина (0.158 г, 0.45 ммоль) в 20 мл THF добавили 3-фторфенил изоцианат (0.057 мл, 0.50 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию упарили и сырой продукт обработали CH2CI2. Образовавшееся твёрдое вещество собрали вакуумной фильтрацией и высушили in vacuo с образованием желаемого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.0 (M+l). Масса рассчитана для C28H22FN3O4: 483.497.
Следующие соединения были приготовлены аналогично Примеру 421, Шаг с, без использования основания и с использованием избытка аммония (в виде 0.5 М раствора в диоксане или насыщенного раствора в CH2CI2).
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
751
C2iH16N203
344.37
345.1
OvNH2
6-((7-(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -
нафталинкарбоксамид
437
- 438 -
752
Сумн2
сн3 о'у^Д
5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил) окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H28FN3O5
505.54
506.2
753
QXXJ
б-(б-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C20H14N2O2
314.34
315.1
754
Су 1МН2
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид •
C22Hi8N206
374.39
375.1
438
- 439 -
755
, ЛР
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C22Hi7FN204
392.38
393.1
756
CyNH2
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил) окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C21Hi7N304
375.38
376.1
757
CyNH2
. jco
CH3
4-((5-(аминокарбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метокси)-б-хинолинкарбоксамид
C22Hi7N304
387.39
388.3
439
- 440 -
758
H2N^
CyNH2
C22H16FN3O4
405.38
406.3
CH3
4-((5-(аминокарбонил)-1 -фтор-2-нафталинил)окси)-
7-(метокси)-6-хинолинкарбоксамид
Пример 759
7-(6,7-диметоксихинолин-4-
илокси)-№-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]оксазин-4-карбоксамид
Шаг (а) Получение 2-хлор^-(2,4-дигидроксифенил)ацетамида
К раствору 4-аминорезорцинол гидрохлорида (30 г, 0.1857 моль) в CH2CI2, (460 мл) добавили TEA (77.6 мл, 0.557 моль) при 0 °С. К образовавшейся смеси по каплям добавили хлорацетил хлорид (14.78 мл, 0.1857 моль) и раствор перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Сырой продукт промыли через слой силикагеля с CH2CI2 и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% CH2CI2 25% -> 50% -" 75% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H. Раствор упарили in vacuo получив целевое соединение. MS (ESI, pos. ion) m/z: 202 (M+l). Рассчитанная масса для C8H8C1N03: 201.02.
Шаг (b) Получение 7-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она
К раствору 2-хлор-Ы-(2,4-дигидроксифенил)ацетамида (20 г, 0.0995 моль) в CH2CI2 (250 мл) медленно добавили гидрид натрия (7.164 г, 0.2985 моль) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 6 ч после чего медленно
440
- 441 -
добавили воду (10 мл). Раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% СН2С12 -> 25% -> 40% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 166 (M+l). Рассчитанная масса для C8H7NO3: 165.04.
Шаг (с) Получение 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ола
К раствору 7-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (6 г, 36.36 ммоль) в THF (50 мл) медленно добавили BH3-THF (150 мл, 254.54 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 4 ч при 60°С после чего добавили воду (5 мл). Раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% СН2С12 -> 25% -" 50% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 152 (M+l). Рассчитанная масса для CsH^NO^ 151.06.
Шаг (d) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо [b] [1,4] оксазина
Раствор 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ола (2.5 г, 16.54 ммоль), карбонат цезия (16.167,49.62 ммоль), и 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (5.534 г, 24.81 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали в течение 15 ч при 80 °С. Раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% СН2С12 -> 10% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 339 (M+l). Рассчитанная масса для CigHigN^: 338.13.
Шаг (e) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-^ЦЗ-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазин-4-карбоксамида
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (50 мг, 0.1478 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавили 1-изоцианато-З-(трифторметил)бензол (31 мкл, 0.2217 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% СН2С12 15% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 526 (M+l). Рассчитанная масса для C27H22F3N30s: 525.15.
441
- 442 -
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 759.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
760
CyNH
, ло
у^ J
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(4-(1,1 -диметилэтил)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C30H31N3O5
513.59
514.1
761
ОуЫИ сн3 сг^Аг
сн3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C26H22CIN3O5
491.93
492.1
442
- 443 -
762
CyNH
сн3 o^XP
CH3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C26H22C1N305
491.93
492.1
763
CyNH
СНз cr^Ar
CH3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-фенил-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C26H23N305
457.48
458.1
443
- 444 -
764
CyNH
СНз сг^^У сн3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигадро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H22F3N3O5
525.48
526.1
765
^СН3 CyNH
XXм)
сн3 сГ^Аг
CT^^N СН3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-этил-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C22H23N3O5
409.44
410.1
444
- 445 -
766
ОуЫИ
снз о"^У
CT^^N
сн3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(2-метилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H25N3O5
471.51
472.1
767
сн3
CyNH
сн3 о^ХР
СНз
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(4-метилфенил)-2,3-Дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H25N305
471.51
472.2
445
- 446 -
768
^уСН3
CyNH СНз сХХР
СН3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-метилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H25N305
471.51
472.1
769
CyNH сн3 О^^У
сн3
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C26H22C1N305
491.93
492.1
446
- 447 -
770
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H21CIF3N3O5
559.93
560.1
771
CyNH
V^N^
N-(1,1 '-бифенил-4-ил)-7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C32H27N3O5
533.58
534.1
772
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(фенилметил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C27H25N3O5
471.51
472.1
447
- 448 -
773
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-((4-метилфенил)метил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C28H27N3O5
485.54
486.2
774
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-(диметиламино)фенил)-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C28H28N4O5
500.55
501.1
775
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-((1S)-1 -фенилэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C28H27N305
485.54
486.1
448
- 449 -
776
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-((1R)-1 -фенилэтил)-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C28H27N305
485.54
486.1
111
CyNH
"со
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-метил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C21H21N305
395.41
396.1
118
"-Vv
^АА^
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-( 1 -(1,3 -тиазол-2-ил)этил)-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C25H24N405S
492.55
493.1
449
- 450 -
Пример 779
7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-ГЧ-изопропил-2,3-дигид робензо [Ь] [ 1,4] оксазин-4-карбоксамид
МЕО
МЕО
Шаг (а) Получение 4-нитрофенил 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]оксазин-4-карбоксилата
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (400 мг, 1.182 ммоль) и /?-нитрофенил хлорформата (262 мг, 1.300 ммоль) в THF (6 мл) по каплям добавили DIPEA (245 мкл, 1.419 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре после чего образовавшуюся смесь упарили in vacuo и целевое соединение использовали в следующей реакции без очистки. MS (ESI, pos. ion) m/z: 504 (M+l). Рассчитанная масса для C26H2iN308: 503.13.
Шаг (b) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-]Ч-изопропил-2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]оксазин-4-карбоксамида
К раствору 4-нитрофенил 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]оксазин-4-карбоксилата (190 мг, 0.3777 ммоль) в THF (4 мл) добавили изопропиламин (321 мкл, 3.777 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре после чего образовавшуюся смесь упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% СН2С12 -> 10% -> 20% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424 (M+l). Рассчитанная масса для CMH^NSOS: 423.18
450
- 451
Пример 780
МЕО
МЕО
NH2
7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) 2,3-Дигидробензо [b] [1,4] оксазин-4-карбоксамид
Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]оксазин-4-карбоксамида
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (100 мг, 0.2955 ммоль) в толуоле (2 мл) добавили трихлорацетил изоцианат (39 мкл, 0.325 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Раствор охладили до комнатной температуры и добавили 10% HCl/НгО (5 мл). Раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% CH2CI2 10% -> 20% -> 30% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 382 (M+l). Рассчитанная масса для C20H19N3O5: 381.13.
Пример 781 л-О 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1Ч-
(изоксазол-3-ил)-2,3-Дигидробензо[Ь] [1,4] оксазин-4-карбоксамид
451
- 452 -
Шаг (а) Получение 4-нитрофенил изоксазол-3-илкарбамата
Раствор 3-амино изоксазола (220 мкл, 2.973 ммоль) и/> -нитрофенил хлорформата (659 мг, 3.271 ммоль) в THF (8 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре после чего упарили in vacuo. Целевое соединение сразу же использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. MS (ESI, pos. ion) m/z: 250 (M+l). Рассчитанная масса для C10H7N3O5: 249.18.
Шаг (b) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1Ч-(изоксазол-3-ил)-2,3-дигидробензо [b] [ 1,4] оксазин-4-карбоксамида
К раствору 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (100 мг, 0.2955 ммоль) и 4-нитрофенил изоксазол-3-илкарбамата (294 мг, 1.182 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавили DIPEA (269 мкл, 2.069 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 35 °С в течение 15 ч после чего раствор упарили in vacuo и очистили колоночной хроматографией с использованием 100% ЕЮАс -> 10% 30% -> 50% 19:1 ЕЮАс:МеОН с образованием целевого соединения. MS (ESI, pos. ion) m/z: 449 (M+l). Рассчитанная масса для C23H2oN406: 448.44.
Следующие соединения были приготовлены аналогично процедурам, описанным в Примере 781.
Пример
Структура и название
Мол. формула
Масса
М+Н
782
/=\ CyNH
"со
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамид
C23H2oN405S
464.5
465
452
- 453 -
Пример 783
1Ч-(3-хлорфенил)-6-(4-
пиридинилокси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(пиридин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
К раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (2 г, 10.6 ммоль) в DMSO (5 мл), добавили CS2CO3 (14 г, 42.4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 10 мин. 4-Хлорпиридин гидрохлорид (1.9 г, 12.7 ммоль) добавили одной порцией и реакционную смесь нагревали при 140 °С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и довели до рН 5 с использованием 6 N НС1, после чего выпал коричневый осадок. Твёрдое вещество отфильтровали и промыли водой и гексаном с образованием целевого соединения.
Шаг (Ь) Получение 6-(пиридин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Это соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 273, Шаг (а).
Шаг (с) Получение ^(3-хлорфенил)-6-(4-пиридинилокси)-1-нафталинкарбоксамида
6-(Пиридин-4-илокси)-1 -нафтоил хлорид (50 мг, 0.18 ммоль) суспендировали в CH2CI2 и добавили твёрдый КаНСОз (избыток). Смесь заполнили азотом и добавили 3-хлоранилин (18.6 мкл, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили СНСЬ и водой (с использованием нагревания для растворения твёрдой части), органический слой промыли брайном, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили in vacuo. Остаток откристаллизовали из СНгСЬ/гексан получив целевое соединение в виде коричневого порошка. MS (ESI pos. ion) m/z: 375.1 (M+H). Рассчитано для C22H15CIN2O2 - 374.82.
Следующие соединения были приготовлены аналогично процедуре, описанной в Примере 783 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
453
- 454 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
784
М-(4-хлорфенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H15CIN2O2
374.82
375.1
785
N-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H24N2O2
396.48
397.2
786
N-(3 -метилфенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23Hi8N202
354.40
355.1
454
- 455 -
787
К-фенил-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C22H16N202
340.38
341.1
788
C23H17CIN2O2
388.85
389.1
N-(3 -хлор-4-метилфенил)-6-(4-
пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
455
789
М-(4-метилфенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H18N2O2
354.40
355.1
790
xx^
N-(3-(l -метилэтил)фенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H22N2O2
382.46
383.1
791
хо^г
N-(3 -метил-4-( 1 -метилэтил)фенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H24N2O2
396.48
397.1
456
- 457 -
792
N-(3,4-диметилфенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H20N2O2
368.43
369.1
793
6-(4-пиридинилокси)-М-(4-трифторметил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H15F3N2O2
408.37
409.1
794
Ы-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H14C1F3N202
442.82
443.1
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 783, Шаг с.
457
- 458 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
795
М-метил-4-((5-(((6-оксо-1,6-дигидро-З-пиридинил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C23H18N404
414.42
415.1
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 783, Шаг с, с использованием 1.5-1.8 эквивалента амина.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
796
C24H19F3N204
456.42
457
CyNH
/CvvS
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-
(2,2,2-трифторэтил)-1 -нафталинкарбоксамид
458
- 459 -
797
CyNH
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(циклопропилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H24N204
428.49
429.1
798
CyNH
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H26N2C> 5
458.51
459.1
459
- 460 -
799
CyNH
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-((28)-тетрагидро-2-фуранилметил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H26N2O5
458.51
459.1
800
CyNH
0XXJ
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-этил-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N2O4
402.45
403.2
Пример 801
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1Ч-фенил-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение метил 6-гидрокси-1-нафтоата
К охлаждённому раствору 6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (TCI America) (50 г, 0.27 ммоль) в метаноле (500 мл), медленно добавили тионил хлорид (29 мл, 0.40 ммоль).
460
- 461 -
Температуру поддерживали в интервале от 15 до 30 °С. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивнии. Растворитель упарили in vacuo и остаток азеотропировали с бензолом. Целевой продукт был получен в виде розового осадка.
Шаг (Ь) Получение метил 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтоата
К перемешиваемому раствору метил 6-гидрокси-1-нафтоата (25 г, 123.8 ммоль) в безводном ацетонитриле (130 мл), добавили SelectFluor (45 г, 127.5 ммоль) и реакционный сосуд запечатали. Реакционную смесь нагревали при 85 °С в течение 3 дней. Реакционную смесь остудили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом и промыли водой, затем брайном, высушили с Na2S04, отфильтровали и упарили. Смесь очистили колоночной хроматографией с использованием метилен хлорида в качестве элюента. Целевой продукт был получен в виде коричневого порошка.
Шаг (с) Получение 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтойной кислоты
Гидроксид натрия (116 г, 2.9 моль) растворили в 100 мл воды и добавили к раствору метил 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтоата (8.56 г, 38.9 ммоль) в метаноле (200 мл). Смесь кипятили при 80 °С в течение 2 ч. Смесь остудили до комнатной температуры, затем вылили в ледяную 6N НС1. рН довели до 3 с образованием мелкого фиолетово-розового осадка. Целевое соединение выделили центрифугированием (с некоторым количеством соли).
Шаг (d) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фтор-1-нафтойной кислоты
К раствору 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтойной кислоты (1 г, 4.87 ммоль) в DMSO (5 мл), добавили CS2CO3 (4.75 г, 14.61 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин. К суспензии добавили 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (1.09 г, 4.87 ммоль) и смесь нагревали при 140 °С. Смесь остудили до комнатной температуры, рН довели до 7 и образовавшееся твёрдое вещество отфильтровали и промыли водой. Целевой продукт был получен в виде коричневого порошка.
Шаг (е) Получение 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фтор-1-нафтоил хлорида
461
- 462 -
Суспензию 6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-5-фтор-1 -нафтойной кислоты (1.23 г, 3.12 ммоль) в тионил хлориде (3 мл, избыток) кипятили в течение 1.5 ч. Реакционную смесь упарили in vacuo и азеотропировали с толуолом (х2) получив целевое соединение в виде коричневого порошка.
Шаг (f) Получение 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1Ч-фенил-1-нафталинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере МНР-1 (с). Продукт очистили колоночной хроматографией. MS (ESI pos. ion) m/z: 469.0 (M+H). Рассчитано для C28H21FN2O4- 468.48.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 801, и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
802
C25H23FN2O5
450.46
451.0
0 wSF
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-
5-фтор-М-(2-(метилокси)этил)-1 -
нафталинкарбоксамид
462
- 463 -
803
°5>
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-циклопропил-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C25H2iFN204
432.44
433.0
804
, ЛР
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25H18FN304S
475.49
476.0
463
- 464 -
805
, ЛР
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C28H19CI2FN2O4
537.37
537.0
806
OyN
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-хлорфенил)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C28H2oClFN204
502.92
503.1
464
- 465 -
807
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(4-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C29H23FN2O4
482.50
483.2
808
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)- 5 -фтор-Ы-(3 -фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20F2N2O4
486.47
487.1
465
- 466 -
809
OyN
, Xp
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-М-(4-фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H20F2N2O4
486.47
487.1
810
, XP
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-1 -нафталинкарбоксамид
C28H19F3N2O4
504.46
505.1
466
- 467 -
811
CyN
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5 - C29H23FN204
482.50
483.2
812
, ЛР
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-К-метил-1 -нафталинкарбоксамид
C23Hi9FN204
406.41
407.1
813
, Л &
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5 -фтор-М-(3 -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C25Hi8FN305
459.43
460.1
467
- 468 -
814
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Ы-(5-метил-3-изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H20FN3O5
473.45
474.2
815
OyN
CYYS F
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлорфенил)-5-фтор-1-нафталинкарбоксамид
C28H20CIFN2O4
502.92
503
Пример 816
^(4-хлорфенил)-5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил) пропил )окси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 5-фтор-6-(6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
468
- 469 -
В пробирке для микроволновой печи перемешивали 5-фтор-6-гидрокси-1-нафтойную кислоту (300 мг, 1.48 ммоль) и CS2CO3 (1.45 г, 4.44 ммоль) в DMSO (1.5 мл) в течение 3 мин при комнатной температуре. Добавили 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин (500 мг, 1.48 ммоль) и пробирку запечатали. Смесь поместили в микроволновую печь (Personal Chemistry) при 160 °С в течение 15 мин, затем 30 мин. Пробирку открыли и смесь перемешали шпателем, снова закрыли и грели ещё 5 минут. Реакционную смесь довели до рН 7 с IN НС1 и упарили. Твёрдый остаток поместили в МеОН, отфильтровали и упарили. Твёрдое вещество затем поместили в смесь СНгСЬ/МеОН и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухого остатка и растёрли с этилацетат/гексаном, получив целевое соединение в виде жёлтого порошка.
Шаг (Ь) Получение ^(4-хлорфенил)-5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил) окси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида
Целевой продукт был приготовлен аналогично Примеру 421, Шаги b и с. MS (ESI pos. ion) m/z: 616.1 (M+H). Рассчитано для C34H31CIFN3O5- 616.08.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 816
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
817
0 YYS F
5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1Ч-(3-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C35H34FN3O5
595.66
596.2
469
- 470 -
818
М-(3-хлорфенил)-5-фтор-6-((6-
(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C34H31CIFN3O5
616.08
616.1
Пример 819
HoN
4-((5-((циклопропиламино) карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метилокси)-б-хинолинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 4-хлор-7-метоксихинолин-6-карбоксамида
Синтез этого соединения проводился в соответствии с процедурой, описанной в патенте WO 00/050405, заявка WO 2000-GB579.
Шаг (Ь) Получение 6-(6-карбамоил-7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 801, Шаг d.
Шаг (с) Получение 6-(6-карбамоил-7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
470
Целевое соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 801, Шаг е.
Шаг (d) Получение 4-((5-((циклопропиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метилокси)-б-хинолинкарбоксамида
Целевое соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 273, Шаг е. MS (ESI pos. ion) m/z: 469.0 (M+H). Рассчитано для C28H21FN2O4-468.48.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 819, Шаг d.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
820
C25H20FN3O4
445.45
446.4
4-((5-((циклопропиламино)карбонил)-1 -фтор-2-нафталинил)окси)-7-(метилокси)-6-хинолинкарбоксамид
Пример 821
4-((5-((циклопропиламино) карбонил)-2-нафталинил) OKCH)-N-метил-7-(метилокси)-6-хинолинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 4-хлор-7-метокси-1Ч-метилхинолин-6-карбоксамида
471
- 472 -
Синтез этого соединения проводился в соответствии с процедурой, описанной в патенте WO 00/050405, заявка WO 2000-GB579.
Шаг (Ь) 6-(7-метокси-6-(метилкарбамоил)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 801, Шаг d.
Шаг (с) Получение 4-((5-((циклопропиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-1Ч-метил-7-(метилокси)-6-хинолинкарбоксамида
Целевое соединение было получено способом, аналогичным описанному в Примере 273, Шаг е.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 821.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
822
OyN^aCH3
" ЛО
и Т Т 1
-(Г4*^
К-метил-7-(метилокси)-4-((5-(((2-(метилокси)этил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-хинолинкарбоксамид
C26H25N3O5
459.5
460.2
472
- 473 -
823
C25H23N305
445.47
446.1
0vN^4o/
H2N^ij^V^S
7-(метилокси)-4-((5-(((2-(метилокси)
этил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-
хинолинкарбоксамид
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 120 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
824
ООО
> Ц6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-фторбензамид
C28H2iFN204
468.48
469.2
473
- 474 -
825
ОоО
N-(6-((6,7-6Hc(MeTHnoKCH)-4-XHHonHHHn)oKCH)-1 -нафталинил)-3-фторбензамид
C28H21FN2O4
468.48
469.2
826
OoO
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -хлорбензамид
C28H21CIN2O4
484.93
485.0
827
ООО
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-пиридинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.48
452.0
474
- 475 -
828
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -пиридинкарбоксамид
C27H2iN304
451.48
452.0
829
COO
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-пиридинкарбоксамид
C27H21N3O4
451.48
452.0
830
О F
N-(6-((6 Д-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-хлор-3-(трифторметил)бензамид
C29H20CIF3N2O4
552.93
553.1
475
- 476 -
831
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -метилбензамид
C29H24N2O4
464.51
465.1
832
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-метилбензамид
C29H24N2O4
464.51
465.1
833
О F
, 0Х)6
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид
C30H20F6N2O4
586.48
587.1
476
- 477 -
834
, хо~
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-5-изоксазолекарбоксамид
C25H19N3O5
441.44
442.1
835
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)циклогексанкарбоксамид
C28H28N2O4
456.53
457.2
836
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2,2-диметилпропанамид
C26H26N2O4
430.50
431.2
477
- 478 -
837
, Л &
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-фенилацетамид
C29H24N2O4
464.51
465.1
838
, Х &
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-(4-хлорфенил)ацетамид
C29H23CIN2O4
498.96
499.1
839
, Х & "
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3,4-бис(метилокси)бензамид
C30H26N2O6
510.54
511.1
478
- 479 -
840
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3,5-диметилбензамид
C3oH26N204
478.54
479.2
841
COO
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3,4-дифторбензамид
C28H20F2N2O4
486.47
487.1
842
, Л &
ООО
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -хлор-4-фторбензамид
C28H20CIFN2O4
502.92
503.1
479
- 480 -
843
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3-((трифторметил)окси)бензамид
C29H2iF3N205
534.48
535.1
844
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-5-метил-3-изоксазолекарбоксамид
C26H2iN305
455.46
456.1
845
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3,4-диметилбензамид
C3QH26N204
478.54
479.2
480
- 481 -
846
Coo
Фенилметил 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинилкарбамат
C29H24N2O5
480.51
481.1
847
HN-^O
0ХХ^
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-хлорбензамид
C28H21CIN2O4
484.94
485.1
848
Q-ci
HN^O
H3C'°^YS
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-хлорбензамид
C28H21CIN2O4
484.94
485.1
481
- 482 -
849
<>
HN^O
h3c'°YSYS
н,с.0ЛДМ^
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-фторбензамид
C28H21FN2O4
468.48
469.1
850
СНз oXAJ Нз°СНз
НЗс^оХХ!Р
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-( 1,1 - диметилэтил)бензамид
C32H30N2O4
506.6
507.4
851
CF3
HN"Sd
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-(трифторметил)бензамид
C29H21F3N2O4
518.49
519.3
482
- 483 -
852
гХо°ХНз
сн3 о^^^
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-3 -(метилокси)бензамид
C29H24N2O5
480.52
481.3
853
0 CI СН3 oXXJ
H3C.0J^ANJ
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2,3-дихлорбензамид
C28H20CI2N2O4
519.38
521.4
854
СН3 (tm)>
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-(метилокси)бензамид
C29H24N2O5
480.52
481.1
483
- 484 -
855
0 F
U 1
C29H21F3N2O4
518.49
519.3
сн3 o^W
H,C. хЧ> .Д.
3 0 N
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -
нафталинил)-3-(трифторметил)бензамид
Пример 856
6-(пиридин-4-илокси)нафтален-1-амин
Получение 6-(пиридин-4-илокси)нафтален-1-амина
Целевой продукт был приготовлен способом, аналогичным описанному в Примере 120, Шаг а.
Следующие соединения были приготовлены способом, аналогичным описанному в Примере 120, Шаг Ь.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
857
4-хлор-М-(6-(4-пиридинилокси)-1 -нафталинил)бензамид
C22H15C1N202
374.82
375.1
484
- 485 -
858
C22H15CIN2O2
374.82
375.0
0\XJ A
3-хлор-Н-(6-(4-пиридинилокси)-1 -
нафталинил)бензамид
Пример 859
6-((7-(метокси)-4-хинолинил)окси)-N-фенил-! -нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 7-метоксихинолин-4-ола
К раствору 1-(2-амино-4-метоксифенил)этанона [J Med Chem, 32(4):807-826 (1989)] (7.32 г, 44.3 ммоль) в диоксане (150 мл), добавили NaO-f-Bu (9.8 г, 102 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Цвет изменился от светло-зелёного до тёмно-зелёного. Этилформат (23.64 мл, 292 ммоль) добавили с добавочными 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч после чего смесь вылили в воду (20 мл) и довели до рН 7 с 2N НС1. Раствор немного упарили. Красный осадок отфильтровали и промыли водой. Твёрдое вещество растёрли с 1:1 ЕЮАстексан и затем отфильтровали, получив целевое соединение в виде коричневого порошка.
Шаг (Ь) Получение 4-хлор-7-метоксихинолина
К раствору РОСЬ (11 мл, избыток), добавили 7-метоксихинолин-4-ол (1.87 г, 10.67 ммоль) и нагревали от комнатной температуры до 90 °С. Смесь остудили до
485
- 486 -
комнатной температуры, упарили in vacuo и охладили в ледяной бане при медленном доведении до рН 7 с заменой льда на IN NaOH. Твёрдое вещество отфильтровали и промыли водой. Целевое соединение выделили в виде коричневого порошка.
Шаг (с) Получение 6-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 760 шаг (d). Обработка: Реакционную смесь отфильтровали через слой Celite с использованием 95:5:0.5 (CH2CI2: МеОН: Acetic кислота) в качестве элюента и упарили in vacuo до установления рН.
Шаг (d) Получение 6-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 273.
Шаг (е) Получение 6-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-^фенил-1-нафталинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 783, Шаг с. MS (ESI pos. ion) m/z: 421.0 (M+H). Рассчитано для C27H20N2O3 -420.46.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 859 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
486
- 487 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
860
> 1-(4-хлорфенил)-6-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H19CIN2O3
454.91
455.0
861
Н-(2-(метилокси)этил)-6-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N2O4
402.44
403.0
862
К-циклопропил-6-((7-(метилокси)-4-хино линил)окси)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H20N2O3
384.43
385.1
487
- 488 -
863
О ^
6-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(1,3 -тиазол-2-ил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H,7N303S
427.48
428.0
Пример 864
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-РЦ4-
хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамид -
Шаг (а) Получение метил 7-метоксихинолин-4-карбоксилата
Следующие реагенты поместили в стеклянную ёмкость внутри сосуда Парра: 4-хлор-7-метоксихинолин (2 г, 10.33 ммоль), Pd(OAC)2 (225 мг, 1.0 ммоль), 1,3-дифенилфосфино пропан [DPPE] (618 мг, 1.55 ммоль), DMF (15 мл), МеОН (3 мл) и TEA (2.87 мл, 20.66 ммоль) и сосуд запечатали. Давление СО довели до 50 psi и перемешивали при 70 °С (внутранняя температура) в течение 19 ч. Сосуд остудили до комнатной температуры, осторожно открыли и его содеожимое перенесли в круглодонную колбу и упарили in vacuo. Раствор 2:1 ЕЮАс: гексан добавили к твёрдому остатку и твёрдое вещество отфильтровали (и выбросили). Фильтрат упарили и остаток очистили колоночной хроматографией с использованием смеси, состоящей из EtOAc/гексан в качестве элюента. Целевой продукт был получен в виде жёлтого порошка.
Шаг (Ь) Получение 7-гидроксихинолин-4-карбоксильной кислоты
К охлаждённому (0 °С) раствору метил 7-метоксихинолин-4-карбоксилата (378 мг, 1.74 ммоль) в CH2CI2, добавили ВВгз (9 мл, избыток), реакционную смесь
488
- 489 -
перемешивали и нагрели до комнатной температуры. После 4 дней, смесь вылили на лёд и собрали жёлтый порошок как целевое соединение.
Шаг (с) Получение 7-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)хинолин-4-карбоксильной кислоты
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 783, Шаг а, с использованием 7-гидроксихинолин-4-карбоксильной кислоты в качестве реагента.
Шаг (d) Получение 7-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-]\-(4-хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 486.1 (M+H). Рассчитано для C27H20CIN3O4 -485.92.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 864 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
865
1 О N
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-циклопропил-4-хинолинкарбоксамид
C24H21N3O4
415.44
416.2
489
- 490 -
866
C24H23N3O5
433.46
434.2
| 0 N
°YYS
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-
М-(2-(метилокси)этил)-4-
хинолинкарбоксамид
Пример 867
6-((6,7-бис(метокси)-4-хиназолинил)окси)-ГЧ-фенил-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 477, Шаг а, с использованием 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина в качестве реагента и КгС03 в качестве основания.
Шаг (Ь) Получение 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-^фенил-1-нафталинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 452.1 (M+H). Рассчитано для C27H21N3O4 - 451.48.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в 867 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
490
- 491 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
868
сн3 oXA^J
Н3С.0ХХИ
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-Н-(4-хлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H20CIN3O4
485.92
486.1
869
ОгСНз
СН3 QX^J
н3с-0ЛДм^
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-> ЦЗ-метилфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C28H23N3O4
465.50
466.2
870
н3с^сн, Тсн3з
сн3 о^ДД
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-Ы-(4-(1,1 -диметилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C31H29N3O4
507.58
508.2
491
- 492 -
871
СН3 QXJXJJ
6-((6,7-бис(металокси)-4-хиназолинил)окси)-М-циклопропил-1 -нафталинкарбоксамид
C24H21N304
415.44
416.2
872
сн3 о^АД
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-М-(2-(метилокси)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H23N305
433.46
434.1
873
сн3 0АДч^
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-Ы-метил-1 -нафталинкарбоксамид
C22Hi9N304
389.40
390.1
492
- 493 -
874
СН3
O^NH
C24H18N405
442.42
443.1
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-К-(3-
изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамид
Пример 875
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)амино)-№фенил-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение метил 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-иламино)-1-нафтоата
Следующие реагенты объединили в колбе и поместили в маслинную баню при комнатной температуре, затем нагревали при 90 °С : 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (954 мг, 4.24 ммоль), метил 6-амино-1-нафтоат (857 мг, 4.24 ммоль), TFA (098 мл, 12.7 ммоль), и изопропанол (12 мл). Реакция закончилась, прежде чем баня нагрелась до желаемой температуры. Смесь разбавили водой и довели до основного рН с 6N NaOH. Твёрдое вещество отфильтровали, промыли водой и Et20. Целевой продукт был получен в виде розового порошка.
Шаг (Ь) Получение 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-иламино)-1-нафтойной кислоты
Метил 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-иламино)-1-нафтоат (500 мг, 1.28 ммоль) перемешивали с 6N NaOH (10 мл) и МеОН (10 мл) при 70 °С в течение 3 ч. Смесь вылили в 6N HCl/лёд и довели до рН 7. Твёрдое вещество собрали, промыли водой,
493
- 494 -
перемешали с МеОН (5 мл) и отфильтровали снова. Целевой продукт (сырой) был получен в виде жёлтого порошка.
Шаг (с) Получение 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)амино)-1Ч-фенил-1-нафталинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 357. MS (ESI pos. ion) m/z: 451.1 (M+H). Рассчитано для C27H22N4O3 - 450.49.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 875 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
876
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил) амино)-М-(3 -хлорфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
С27Н2,СШ40з
484.94
485.1
494
- 495 -
877
сн3 HNAAJ
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил) амино)-> Ц4-фторфенил)-1 -нафталинкарбоксамид
C27H2,FN403
468.49
469.1
878
СН3 HN^^"^^
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил) амино)-N-циклопропил-1 -нафталинкарбоксамид
C24H22N403
414.46
415.2
879
сн3 HNAA^
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил) амино)-Ы-(2-(метилокси)этил)-1 -нафталинкарбоксамид
C24H24N404
432.48
433.1
495
- 496 -
1Ч-(4-хлорфенил)-6-(4-
хинолинилокси)-1-нафталинкарбоксамид
Шаг (а) Получение 6-(хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 801, Шаг d.
Шаг (Ь) Получение 6-(хинолин-4-илокси)-1-нафтоил хлорида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 273, Шаг а.
Шаг (с) Получение 1Ч-(4-хлорфенил)-6-(4-хинолинилокси)-1-нафталинкарбоксамида
Целевое соединение было приготовлено аналогично процедуре, описанной в Примере 783, Шаг с. MS (ESI pos. ion) m/z: 425.1 (M+H). Рассчитано для C26H17CIN2O2 -424.88.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 880 и очищены колоночной хроматографией и/или кристаллизацией.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
881
М-фенил-6-(4-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C26H18N2O2
390.44
391.1
496
Пример 880
- 497 -
882
Н-(2-(метилокси)этил)-6-(4-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23H2oN203
372.42
373.2
883
0AJU
К-циклопропил-6-(4-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C23Hi8N202
354.41
355.2
884
CP~> P
N-(3 -пиридинил)-6-(4-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25HI7N302
391.43
392.1
885
Ы-(4-пиридинил)-6-(4-хинолинилокси)-1 -нафталинкарбоксамид
C25Hi7N302
391.43
392.1
497
- 498 -
Пример 886
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)бензолсульфонамид
6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)нафтален-1-амин (50 мг, 0.144 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (25 мг, 0.144 ммоль) растворили в пиридине (0.6 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь упарили в вакууме. Сырой продукт очистили методом хроматографии на силикагеле (от 2% до 4% МеОН в DCM) с образованием М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинил)бензолсульфонамида в виде коричневого порошка. MS (ESI pos. ion) m/z: 487.1 (M+H). Рассчитано для C27H22N2O5S-486.55.
Следующие примеры были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной в Примере 890.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
887
/ОС
СН3 QX^X^
Hfi.XX)
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-2-фторбензолсульфонамид
C27H21FN2OSS
504.54
505.1
498
- 499 -
888
[TTS 1
CH3 о^У^У
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-хлорбензолсульфонамид
C27H2iClN205S
520.99
521.4
889
CHS
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)-4-фторбензолсульфонамид
C27H21FN2O5S
504.54
505.2
890
N-Memji-4-((5-(((4-( 1 -метилэтил) фенил)сульфонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C26H25N3O4S
475.566
476.2
499
- 500 -
891
4-((5-(((4-хлорфенил)сульфонил)амино)-2-нафталинил)окси)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид
C23H18C1N304S
467.931
468.1
892
М-метил-4-((5-((3-пиридинилсульфонил)амино)-2-нафталинил)окси)-2-пиридинкарбоксамид
C22Hi8N404S
434.474
435.2
Пример 893 4-хлор^-(6-(1Н-пиразоло[3,4-
Ь] пирид ин-4-ил окси)-1 -нафталинил)бензамид
Шаг (а) Получение 4-иодо-1//-пиразоло [3,4-6] пиридина
Ш раствор гидразина в тетрагидрофуране (150 мл) медленно добавили к 2-фтор-4-иодопиридин-З-карбоксальдегиду (10 г, 39.84 ммоль) с образованием прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16
500
- 501 -
ч. Смесь упарили in vacuo и оставшийся твёрдый остаток растёрли с DCM получив целевое соединение в виде желтоватого порошка (8 г). Фильтрат DCM также промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и брайном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Сырой продукт очистили растиранием с DCM с образованием добавочного 4-иодо-1#-пиразоло[3,4-6]пиридина в виде жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.9 (M+l).
Шаг (b) Получение 6-(1//-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-илокси)нафтален-1-амина
5- Аминонафтален-2-ол (356 мг, 2.24 ммоль) растворили в DMF (2.5 мл) затем охладили до 0 °С. Гидрид натрия (94 мг) медленно добавили и перемешивание продолжали в течение 15 мин при 0 °С. Затем медленно добавили 4-иодо-1#-пиразоло[3,4-6]пиридин (274 мг, 1.12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 16 ч, и затем 4.5 ч при 120 °С. Смесь разделили в воде и ЕЮАс и затем промыли водой, 1N водного раствора NaOH и брайном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и упарили in vacuo с образованием 6-(1#-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-илокси)нафтален-1-амина в виде коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 277.1 (M+l).
Шаг (с) Получение 4-хлор-Х-(6-(Ш-пиразоло[3,4-А]пиридин-4-илокси)-1-нафталинил)бензамида
6- (Ш-Пиразоло[3,4-6]пиридин-4-илокси)нафтален-1-амин (25 мг, 0.09 ммоль), 4-хлорбензойную кислоту (16 мг, 0.10 ммоль) и TBTU (35 мг, 0.108 ммоль) растворили в DMF (0.75 мл). Затем добавили основание Ханига (18 мг, 0.14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополительное количество 4-хлорбензойной кислоты (6 мг, 0.036 ммоль) и TBTU (12 мг, 0.036 ммоль) добавили к реакции и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь упарили in vacuo. Тёмно-коричневый остаток очистили методом хроматографии на силикагеле (от 0% до 2% МеОН в DCM) с образованием 4-xnop-N-(6-(l#-пиразоло[3,4-6]пиридин-4-илокси)-1-нафталинил)бензамида в виде белого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.0 (M+l). MS (ESI pos. ion) m/z: 415.0 (M+H). Рассчитано для C23H15CIN4O2-414.85.
501
- 502 -
Следующий пример был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в Примере 114.
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
894
C28H22N204
450.49
451.1
°v н
0KXJ
6-((6,7-бис(метокси)-4-хинолинил)окси)-М-фенил-1 -
нафталинкарбоксамид
Пример Ossa^OH 6-(6-метокси-7-(3-(пиперидин-1-
895 Г^1Г^1 ил)пропокси)хинолин-4-илокси)-1-
Q^S^4^^ нафтойная кислота
Шаг (а) Получение 4-хлор-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихинолина
К раствору 4-хлор-6-метоксихинолин-7-ола (5.7 г, 0.027 моль) и 1-бромо-З-хлорпропана (13.2 мл, 0.14 моль) в DMF (150 мл) добавили калий карбонат (30 г, 0.27 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь упарили in vacuo и затем разбавили Н20 (100 мл). Смесь проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл) и органические экстракты промыли Н20 и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Образовавшийся остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) с образованием
502
- 503 -
целевого соединенияв в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 286 (M+l). Масса рассчитана для C13H13CI2NO2: 285.0.
Шаг (b) Получение 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолина
К раствору 4-хлор-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихинолина (3.1 г, 0.0108 моль), Nal (2.4 г, 0.0162 моль) и карбоната калия (7.5 г, 0.054 моль в DMF (100 мл), добавили пиперидин (6.4 мл, 0.065 моль). Смесь нагревали при 70 °С в течение 16 ч. Смесь упарили in vacuo и затем разбавили НгО (100 мл). Смесь проэкстрагировали ЕЮАс (3 х 50 мл) и органические экстракты промыли Н2О и брайном. Органическую фазу высушили над MgS04, отфильтровали, и упарили in vacuo. Образовавшуюся остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (7.5% МеОН/СНгСЬ) с образованием целевого соединенияэ в виде светло-жёлтого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335 (M+l). Масса рассчитана для C18H23CIN2O2: 334.1.
Шаг (с) Получение 6-(6-метокси-7-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолин-4-илокси)-1-нафтойной кислоты
Соединение приготовили в соответствии с Примером 732, Шаг d, с образованием целевого вещества в виде светло-коричневого порошка. MS (ESI, pos. ion) m/z: 487 (M+l). Масса рассчитана для C29H30N2O5: 486.2.
900) 6-(6-Метокси-7-(3 -пирролидинопропокси)хинолин-4-илокси)-1 -нафтойная кислота была приготовлена аналогично Примеру 899.
901) 6-(7-(Бензилокси)-6-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтойная кислота была приготовлена с использованием процедуры, аналогичный описанной в Примере 732, Шаг d:
Следующие соединения были приготовлены ранее описанными методами:
503
- 504 -
Пример
Название и формула
Мол. формула
Масса
М+Н
896
5-фтор-М-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метокси)бензамид
C35H33F2N3O6
629
630
897
СНз <у\^> °
1Ч-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бутанамид
C31H34FN3O5
547
548
898
F F
СНз °
VYY
Ы-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-Н'-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
C30H30F4N4O5
602
603
504
- 505 -
899
СН3
сн3 crV4^ °
К-(5-фтор-6-((6-(метокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-М'-(2-метилпропил)мочевина
C32H37FN405
576
577
900
rrYVN^FF
СНз °
М-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-
(метокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-К'-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
C28H28F4N4O4
560
561
901
СНз
сн3
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2,2,2-трифторэтансульфонамид
C23H18F4N205S
510
511
505
- 506 -
902
^YYVN^CH3 сн3 crV^ °
CH3
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-Н'-пропилмочевина
C25H24FN3O4
449
450
903
сн3 (/vV о
o^J 6H
N-(6-((7-(((2R)-2-raflpoKCH-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H3iN306S
585
586
904
СНз °
0^ OH
N-(6-((7-(((2S)-2-niflpoKCH-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамид
C32H31N306S
585
586
506
- 507 -
905
rrrN^
снз crV^ ° ° F
М-(5-фтор-6-((7-гидрокси-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C25H17FN204 S
460
461
906
f^YYNr^
сн3 °
6 Y^YS F
o^J 6H
М-(5-фтор-6-((7-(((2К)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамид
C32 H30FN3O6
603
604
907
CH3 °
Oy^L F
М-(5-фтор-6-((7-(((28)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамид
C32H30FN3O6S
603
604
507
- 508 -
Прочие соединения, включённые в данное изобретение, перечислении в Таблицах 3-6 ниже.
Таблица 3
140.
4-СРз-фенил
141.
4-фторфенил
142.
З-СРз-фенил
143.
3-хлорфенил
144.
4-хлор-З -метилфенил
145.
4_Р-3-СР3-фенил
146.
2-пиридил
147.
3-изоксазолил
148.
2-тиазолил
149.
циклопропил
150.
метоксиэтил
151.
152.
метил
508
- 509 -
Таблица 4
#_R
153. 4-С1-фенил
154. 4-фторфенил
155. 4-СРз-фенил
156. 2-пиридил
157. 3-изоксазолил
158. 2-тиазолил
159. циклопропил
160. метоксиэтил
161. Н
162. метил
- 510 -
Таблица 5
#_R_
163. 3-СНз-фенил
164. 4-хлорфенил
165. З-СРз-фенил
166. 4-Р-3-С1-фенил
167. фенил-NH-
168. 4-метилфениламино
- 511 -
Таблица 6
O^NH
- 512 -
Таблица 6
хзоУ . "со
- 513 -
Таблица 6
- 514 -
Таблица 6
Получение- 6-хлор-Лг1-(3-(диметиламино)пропил)-Л^-метил-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина
Гетерогенную смесь 1-хлор-2-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензола(1.25 мл, 8.2 ммоль), К2СО3 (3.44 г, 24.6 ммоль), 7У1Д1> Л^-триметилпропан-1,3-диамина (1.26 мл, 8.61 ммоль) и THF перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. THF удалили при пониженном давлении и смесь перерастворили в ЕЮАс (50 мл). Органический слой промыли водой (20 мл), брайном (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили до масла. Концентрированное масло растворили в ЕЮН (20 мл) и добавили никель Ренея (2.5 г влажный, промытый). При мониторинге восстановления, после 1 ч добавили ещё одну порцию никеля Ренея (3.8 г, влажный, промытый). Реакцию перемешивали в течение дополнительных 30 мин, отфильтровали через Celite, промыли ЕЮН (10 мл) и упарили. Сырой продукт очистили флеш-хроматографией (силикагель, градиент элюентов от 0 до 25% МеОН в CH2CI2) с образованием б-хлор-N1 -(3 -(диметиламино)пропил)-#1 -метил-4-(трифторметил)бензол
514
- 515 -
1,2-диамина в виде жёлтого масла. MS m/z = 310.1 [М+Н]+. Масса рассчитана для Ci3H,9ClF3N3: 309.8.
Получение 1-(6-амино-3,3-диметилиндолин-1-ил)этанона
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в патенте США No. 2003/0203922.
Получение 4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)тиоморфолина
К раствору 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензола (7.00 г, 33.48 ммоль) в THF (250 мл) при комнатной температуре добавили тиоморфолин (3.45 г, 33.48 ммоль) и бикарбонат натрия (3.66 г, 43.52 ммоль). Реакционную ёмкость заполнили азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении, смесь растворили в ЕЮАс и отфильтровали. Органическую часть промыли водой, затем брайном и высушили сульфатом магния. Фильтрование и упаривание привело к получению целевого продукта в виде ярко-оранжевого порошка. MS m/z: 293.1 (М+Н*); Рассчитанная масса = 292.28.
Получение сульфоксида 4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)тиоморфолина
К раствору 4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)тиоморфолина (2.0 г, 6.84 ммоль) в МеОН (60 мл) и воде (15 мл) добавили NaI04 (1.61 г, 7.53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем отфильтровали для удаления белого осадка. Упаривание привело к целевому продукту в виде оранжевого порошка. MS m/z: 309 (М+Н*); Рассчитанная масса = 308.28.
Получение сульфона 4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)тиоморфолина
К раствору сульфоксида 4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)тиоморфолина (170 мг, 0.55 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили КМп04 (96 мг, 0.61 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем погасили добавлением насыщенного водного раствора бисульфата натрия (20 мл). Реакцию отфильтровали и упарили с образованием сульфонового продукта. MS m/z: 325 (М+Н*); Рассчитанная масса 324.28.
Нитрогруппы из Примеров 625-627 были восстановлены до соответствующих аминов обычными методами, такими, как гидрирование в присутствии палладиевого
515
- 516 -
катализатора. Для продукта восстановления Примера 625 было найдено MS (m/z) = 263.1 (М+Н+); рассчитанная масса 262.30, и для продукта восстановления Примера 627 было найдено MS (m/z) = 295.1 (М+Н+); рассчитанная масса 294.30.
Получение (4-метилпиперазин-1-ил)(3-нитро-5-трифторметил)фенил)-метанона
Раствор тионил хлорида (30 мл) и 3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты (10 г) нагревали до кипения в течение 2 ч. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении и обработали толуолом (10 мл) который затем удалили при пониженном давлении с образованием 3-нитро-5-(трифторметил)бензоил хлорида.
К раствору 3-нитро-5-(трифторметил)бензоил хлорида (2.35 г, 9.3 ммоль) в СНгСЬ (40 мл) при комнатной температуре добавили iV-метилпиперазин (1.26 мл, 9.3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию упарили при пониженном давлении, растворили в в 1 М НС1 (50 мл) и водный слой промыли Et20 (2 х 20 мл). Водный слой довели до примерно рН 9 с помощью 6 N NaOH, и водный слой проэкстрагировали Et20 (3 х 50 мл). Органические слои объединили и промыли водой (1 х 20 мл) и затем брайном (1 х 20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении с образованием (4-метилпиперазин-1-ил)(3-нитро-5-трифторметил)фенил)-метанона в виде коричневого масла, которое в дальнейшем использовалось без очистки.
Получение (3-амино-5-(трифторметил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона
К находящемуся под аргоном раствору (4-метилпиперазин- 1-ил(3-нитро-5-трифторметил)фенил)-метанона (1.03 г, 3.25 ммоль) добавили Pd/C (344 мг, 0.32 ммоль, 10%). Смесь поместили в атмосферу Нг на 5 ч. Реакцию заполнили аргоном и отфильтровали через Celite. Фильтрат упарили при пониженном давлении с образованием (3-амино-5-(трифторметил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанонав виде белого порошка. MS m/z= 288.1 [М+Н]+. Масса рассчитана для C13H16F3N3O: 287.3.
Получение трет-бутил 7-амино-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с процедурой, описанной в WO 2004085425.
516
- 517 -
Получение трет-бутл 3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-карбоксилата
К охлаждённому на ледяной бане раствору 3,3-Диметил-6-нитроиндолина (патент США No. 2003/0203922) (846 мг, 4.4 ммоль) в СН2С12 (6 мл), добавили триэтиламин (2.45 мл, 17.6 ммоль) и ВОС ангидрид (1.01 мл, 4.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагрели до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь промыли водой и брайном, высушили с Na2SC*4, отфильтровали и упарили. Смесь очистили колоночной хроматографией (используя ЕЮАсхексан как элюент) и выделили целевой продукт в виде коричневого порошка.
Получение трет-бутл 6-амино-3,3-Диметилиндолин-1-карбоксилата
К смеси, состоящей из трет-бутл 6-амино-3,3-диметилиндолин-1-карбоксилата (500 мг, 1.9 ммоль) в МеОН (25 мл), а атмосфере азота, добавили Pd/C (влажный, w/MeOH) и атмосферу поменяли на водород. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой Celite и упарили, получив целевое соединение в виде густой жидкости.
Получение 1-изопропил-4-(4-нитрофенил)пиперазина
В реакционный сосуд добавили 4-фторнитробензол (1.41 г, 1.06 мл, 0.01 моль), DIEA (1.92 мл, 0.011 ммоль), изопропилпиперазин (1.41g, 0.011 ммоль) и DMF (10 мл). Смесь нагревали при 100 °С в течение 48 ч в запечатанной ампуле. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюентов от 0 до 10% МеОН в DCM) с образованием 1 -изопропил-4-(4-нитрофенил)пиперазина.
Получение 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензоламина
10% Палладий на угле (0.05 г) добавили к раствору нитроанилина (0.001 моль) в ЕЮН (50 мл) в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем отфильтровали через Celite. Фильтрат упарили с образованием тёмно-жёлтого масла, очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле изократически 100%(90/10/l)(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH). MS m/z = 220 М+Н. Масса рассчитана для Ci3H2iN3: 219.3.
517
- 518 -
Получение 2-/я/> г/я-бутил-5-нитробензоламина
Концентрированную серную кислоту (1л) охладили до -10 °С бане с изопропанолом и сухим льдом в двухлитровой трёхгорлой круглодонной колбе, оснащённой мешалкой и градусником. Добавили 2-тре/и-бутиланилин (109 г, 730 ммоль), с образованием липкого осадка. Когда температура смеси установилась равной -10 °С, частями добавили нитрат калия (101 г, 1001 ммоль), в твёрдом виде, в течение 4-х часов, поддерживая температуру между -20 и -5 °С. Когда добавили весь нитрат калия, реакцию оставили перемешиваться в течение ночи с постепенным нагреванием до комнатной температуры. Реакцию погасили разбавлением водой и затем трижды проэкстрагировали с ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс несколько раз промыли насыщенным раствором ИаНСОз до прекращения газообразования, затем брайном. Затем экстракты ЕЮАс объединили, высушили над безводным Na2SC"4, отфильтровали и упарили при пониженном давлении с образованием чёрного масла. Масло пропустили через колонну силикагеля с ЕЮАстексан градиентом 5-50%. Упаривание растворителя привело к 2-трет-бутил-5-нитробензоламину в виде красного порошка.
Получение 2-бром-^(2-тре/я-бутил-5-нитрофенил)ацетамида
2-/ирет-Бутил-5-нитробензоламин (70 г, 359 ммоль) и каталитическое количество DMAP растворили в THF (1.5 L) в атмосфере азота. Добавили триэтиламин (109 г, 1077 ммоль) и раствор охладили до 0 °С. Добавили бромацетил бромид (207 г, 1023 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию частично упарили при пониженном давлении, обработали водой, и проэкстрагировали трижды с ЕЮАс. Экстракты ЕЮАс промыли брайном, объединили, высушили над Na2SC*4 и упарили до чёрного масла. Масло очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, 95:5:0.5 СНгС^МеОРШЩОН, получив 2-бром-М-(2-/ире/и-бутил-5-нитрофенил)ацетамид в виде коричневого порошка.
Получение №(2-#м/> ет-бутил-5-н1ггрофенил)-2-(диметиламино)ацетамида
2-Бром-Н-(2-/яре/и-бутил-5-нитрофенил)ацетамид (80 г, 253, ммоль) и карбонат калия (70 г, 506 ммоль) объединили в THF (1.75 л), и смесь охладили до 0 °С. N,N-Диметиламин (40 мл 2 М раствора в THF, 800 ммоль) добавили к смеси через капельную воронку в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат упарили. Сырой продукт очистили методом
518
- 519 -
колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 50% ЕЮАсхексан в качестве элюента с образованием №(2-/и/?ети-бутил-5-нитрофенил)-2-(диметиламино)ацетамид в виде коричневого порошка.
Получение К-(5-амино-2-/ирели-бутилфенил)-2-диметиламино)ацетамида
К раствору Н-(2-/ире/и-бутил-5-нитрофенил)-2-(диметиламино)ацетамида (25,8 г, 02 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавили 10 % Pd/C (2.5 г) в виде смеси в минимальном количестве ЕЮН. Смесь эвакуировали и заполнили Н2, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию затем заполнили N2 и отфильтровали через Celite. Фильтрат упарили и очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, 97.5:2.5:0.25 to 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH40H, с образованием Н-(5-амино-2-/ире"1-бутилфенил)-2-диметиламино)ацетамида в виде коричневого порошка. MS (m/z) = 250.2 (М+Н+); Масса рассчитана для СнН2зЫзО: 249.4.
Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина
iV-Метилпиперазин (30 мл, 27.1 г, 0.268 моль) охладили в смеси лёд/вода при прибавлении 3,4-дифторнитробензола (2.0 г, 0.0126 моль) при перемешивании. Смесь затем нагревали при 100 °С в течение ночи, упарили для удаления избытка N-метилпиперазина и остаток растворили в 1М - НС1 (30 мл). После двойного промывания с 20 мл DCM основность раствора увеличили с помощью 5М NaOH (10 мл). Продукт проэкстрагировали в DCM (дважды по 20 мл), высушили над сульфатом натрия и упарили, получив 1.50 г жёлтого масла, которое затем закристаллизовалось.
Получение 1-(2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпиперазина
Целевой продукт был получен гидрированием на 10% Pd/C 1-(2-Фтор-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина в ЕЮН.
Получение 1-метил-4-[(4-нитрофенил)ацетил]пиперазина
4-Нитрофенилуксусную кислоту (2.00 г, 0.011 моль) растворили в безводном THF (20 мл) с постепенным добавлением тионил хлорида (1.03 мл, 0.0143 моль) и каталитического количества DMF (2 капли) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч. По завершению, реакцию погасили in situ iV-метилпиперазином (3.85 г, 0.038 моль) добавленным по каплям в растворе DCM (20 мл) при комнатной
519
- 520 -
температуре и перемешивали в течение ночи с образованием бежевой суспензии. Растворитель удалили in vacuo и остаток разделили в DCM (30 мл) и гидроксиде натрия (1N, 30 мл). Органический слой дважды промыли, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Удаление растворителя in vacuo привело к титульному соединению в виде жёлтого масла, 1.50 г (затвердевшего при стоянии).
Получение 4-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилметиланилина
Раствор 1-метил-4-[(4-нитрофенил)ацетил]пиперазина (1.5 г, 5.70 ммоль) в ЕЮН (30 мл) восстановили над Pd/C (10% весовых, 50% влажности, 150 мг) с водородом под атмосферным давлением, при комнатной температуре, в течение 18 ч. Катализатор отделили фильтрованием через Celite(r) и растворитель упарили до титульного соединения в виде коричневого масла, 1.12 г.
Получение 4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этил]анилина
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)карбонилметиланилин (596 мг, 2.55 ммоль) обработали в безводном THF (20 мл) а атмосфере азота литий алюмогидридом (291 мг, 2.67 ммоль) в течение ночи. Реакцию погасили водой (3 х 0.29 мл), 15% гидроксидом натрия (3 х 0.29 мл) и снова водой (3 х 0.29 мл). Образовавшийся осадок удалили фильтрованием. Упаривание фильтрата привело к целевому продукту в виде оранжевого масла, 380 мг.
Получение 3-(2-(диметиламино)этил)бензоламина
Целевой продукт был приготовлен с использованием процедуры, аналогичной описанной в Примере 444.
Получение 7У-(2-диметиламиноэтил)-3-нитробензамида
З-Нитробензоил хлорид (2 г, 10.77 ммоль) загрузили в круглодонную колбу, поместили в атмосферу азота и растворили в безводном DCM (10 мл). Смесь охладили до 0 °С и к реакции добавили Л^-даметилэтиленедиамин (0.98 мл, 8.98 ммоль). Реакцию оставили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. По истечении 18 ч из реакции отфильтровали осадок и промыли DCM с образованием 2.28 г белого осадка, который разделили в DCM и насыщенном водном растворе ИаНСОз. Органический слой удалили при пониженном давлении и водный слой затем
520
- 521 -
проэкстрагировали DCM. Органические слои объединили, высушили над Na2S04 растворитель удалили при пониженном давлении с образованием целевого вещества в виде жёлтого порошка.
Получение 3-(7У-(2-диметиламиноэтилкарбамоил))анилина
Палладий на угле (200 мг, 10%w/w) загрузили в трёхгорлую колбу и добавили ЕЮН (1 мл). Затем на колбу поместили трёхходовой кран с шариком. Колбу поместили в вакуум и затем заполнили азотом, так повторили дважды. Амид (2.0 г, 8.4 ммоль) растворили в ЕЮН (20 мл) и добавили к реакции. Реакцию затем поместили в вакуум и заполнили азотом ещё три раза. Затем поместили в вакуум снова, заполнили водородом, и повторили снова, оставив шарик с водородом. Реакцию оставили при комнатной температуре в течение ночи в водородной атмосфере. Реакцию затем отфильтровали через Celite , промыв ЕЮН. Фильтраты объединили и удалили растворитель, получив целевое соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
Получение трет-бутил 4-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата
В 50 мл круглодонную колбу поместили 3-бром-5-(трифторметил)бензоламин (1 г, 4.16 ммоль) и DMF (10 мл). Добавили mpem-бутш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1.67 г, 5.4 ммоль), палладий дихлордифенилфосфинофероцен (183 мг, 0.24 ммоль) и карбонат калия (2.29 г, 16.6 ммоль). Нагревали при 80 °С при перемешивании в течение 20 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры, растворители удалили при пониженном давлении. Очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 8% МеОН градиент в DCM. Отобрали лучшие фракции, растворители удалили при пониженном давлении. Получили прозрачное масло. LC-MS(+) рассчитанная масса 343(М+Н) для C17H21F3N2O2, mw 342.36.
Получение 3-(1-метил-1,2,3"6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензоламина
В 100 мл круглодонную колбу поместили LAH (1.518 г, 40 ммоль) и суспендировали в THF (30 мл). Колбу поместили на ледяную баню. Трет-бутл 4-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1.368 г, 4
521
- 522 -
ммоль) добавили к THF (10 мл) и этот раствор добавили по каплям к суспензии LAH при 0 °С. Через 15 мин после конца добавления, колбу оборудовали обратным холодильником и кипятили 15 ч при перемешивании. Воду (1.5 г) добавили по каплям, затем 15% (весовых) NaOH (водный, 1.5 г), и затем воду (3 г). Белый осадок образовался после 20 ч перемешивания, его отфильтровали, удалили растворитель при пониженном давлении. Использовали без дальнейшей очистки. LC-MS(+) рассчитанная масса 257 (М+Н), для C13H15F3N2,256.27.
Получение 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)бензоламина
В 100 мл круглодонную колбу поместили 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензоламин (2.05 г, 8 ммоль) и ЕЮН (40 мл). Колбу заполнили аргоном, затем добавили 10% палладий на угле (100 мг). Аргон удалили и заместили водородом с помощью шарика, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через Celite(r) в инертной атмосфере. Растворители удалили при пониженном давлении. Очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 100% 90/10/1 (DCM/MeOH/NHiOH) градиент в DCM. Получили жёлтое масло. LC-MS(+) рассчитанная масса 259 (М+Н), для C13H17F3N2, mw 258.28.
Получение /У2,Л^-диметилпиридин-2,5-диамина
2-Хлор-5-нитропиридин (3.57 г, 22.5 ммоль), диметиламин гидрохлорид (5.50 г, 67.5 ммоль) и диизопропилэтиламин (13.7 мл, 78.7 ммоль) объединили в DMSO (15 мл) и реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавили воду и фильтрованием выделили желаемый N,N-диметил-5-нитропиридин-2-амин, который использовали в следующей стадии без очистки.
Палладий на угле (200 мг) добавили к раствору Н^диметил-5-нитропиридин-2-амина (1.29 г, 7.75 ммоль) в ЕЮН (40 мл) и ЕЮАс (40 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 16 ч в Н2 атмосфере, отфильтровали и упарили in vacuo получив целевое соединение.
Получение ^1-диметил^-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-
амина
522
- 523 -
К раствору 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензола (7.5 г, 36 ммоль) в THF (180 мл) добавили Ли-диметалпиперидин-4-амин (5.5 г, 43 ммоль) и ЫаНСОз (6.0 г, 71 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали с помощью LCMS в течение исчезновения исходного вещества. Реакцию отфильтровали, упарили и разделили в Н2О и CH2CI2. Водный слой проэкстрагировали несколько раз с CH2CI2, и органические слои объединили. Органическую часть промыли брайном, высушили с MgS04, отфильтровали, и упарили с образованием желаемого продукта.
Получение Nl-мeтил-Nl-(l-мeтилпипepидин-4-ил)-4-(тpифтopмeтил)бeнзoл-l,2-диамина
К раствору N, 1 -диметил-]У-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амина (11.3 г, 35.6 ммоль) в МеОН (260 мл) при комнатной температуре добавили 10% Pd/C (1.89 г). Нг пропускали через раствор в течение 5 мин и реакцию перемешивали в атмосфере Н2. Реакцию контролировали с помощью LCMS, и периодически добавляили Нг до исчезновения исходного вещества. Смесь отфильтровали через Celite(r) с помощью МеОН и упарили с образованием желаемого продукта.
Получение 1 -Метилциклопропиламин гидрохлорида
Целевой продукт был приготовлен в соответствии с методом, описанным в патенте WO 02/010116 А2.
Получение 4-метокси-З-нитробензоил хлорида
4-Метокси-З-нитробензойную кислоту (10.0 г, 0.051 моль) и тионил хлорид (25 г, 0.212 моль) кипятили в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили. Белый порошок использовали в следующем шаге.
Получение 4-метокси-3-нитро-1Ч-(пиридин-2-ил)бензамида
4-Метокси-З-нитробензоил хлорид (1.08 г, 0.005 моль), 2-аминопиридин (0.94 г, 0.01 моль) и DIPEA (1.8 мл, 0.01 моль) перемешивали в DCM (10 мл) в течение 48 ч с образованием 4-метокси-3-нитро-Ы-(пиридин-2-ил)бензамида. Промежуточный продукт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 100% ЕЮАс в гексане.
523
- 524 -
Получение 3-амино-4-метокси-Лг-(пиридин-3-ил)бензамида
В 100 мл круглодонную колбу поместили 4-метокси-3-нитро-Н-(пиридин-2-ил)бензамид (0.735 г, 2.69 ммоль), 10% палладий на угле (250 мг), ЕЮН (50 мл), и уксусную кислоту (10 мл) в инертной атмосфере. Атмосфере затем заменили водородом (через шарик) и перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через Celite(r), упарили при пониженном давлении, затем очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием от 0 до 100% ЕЮАс в гексане. MS m/z = 244 [М+Н]+. Масса рассчитана для C13H13N3O2: 243.3.
Получение 1-метил-4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенокси)пиперидина
1-Метилпиперидин-4-ол (2.99 ммоль, 344.4 мг) добавили к суспензии трет-бутоксида калия в THF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили 2-фтор-5-трифторметил нитробензол (2.39 ммоль, 500 мг) и реакционную смесь перемешивали ещё 5 ч при комнатной температуре, после чего LCMS показал полную конверсию до желаемого продукта. Реакционную смесь упарили и тёмно-коричневый остаток растворили в метилен хлориде (25 мл). Промыли водой (3 х 20 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили с образованием сырого продукта продукт в виде жёлтого масла. Сырое вещество (> 90% чистоты) использовалось в следующем шаге без дальнейшей очистки. LC-MS: 305.1 (М+Н)
Получение 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензоламина
10% Палладий на угле (100 мг) поместили в 100 мл круглодонную колбу и заполнили азотом. ЕЮАс (30 мл) медленно добавили в колбу, и затем добавили 1-метил-4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенокси)пиперидин (800 мг) в виде раствора в МеОН (3 мл). Колбу несколько раз эвакуировали и заполнили водородом и затем реакцию перемешивали при комнатной температуре под водородом в течение 18 ч. Колбу затем несколько раз эвакуировали и заполнили азотом. Реакционную смесь отфильтровали через Celite и упарили с образованием 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензоламина в виде жёлтого порошка. (> 90% чистоты) использовался без дальнейшей очистки (617.4mg, 94% в течение 2 шагов). LC-MS: 275.1 (М+Н)
Получение 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)-бензоламина
524
- 525 -
К LAH (1.84 г, 48.5 ммоль) в THF (50 мл) при комнатной температуре добавили (4-метилпиперазин-1-ил)(3-нитро-5-трифторметил)фенил)-метанон (1.54 г, 4.85 ммоль) в ТНР(Юмл). Образовавшуюся смесь кипятили в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до 0 °С и добавили воду (1.84 мл) и 15% водный NaOH (1.84 мл) и снова воду (3.68 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через Celite, упарили при пониженном давлении и очистили флеш-хроматографией (силикагель, градиент от 0 до 25% МеОН в CH2CI2) с образованием 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)бензоламина в виде бесцветного масла. MS m/z = 274 [М+Н]+. Масса рассчитана для C13H18F3N3: 273.3.
Получение 1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-она
В 16x100 мм ампулу, заполненную аргоном, добавили З-амино-5-бромбензотрифторид (1 г, 4.16 ммоль), 2-пирролидинон (425 мг, 5 ммоль), N,N'-диметилэтиленедиамин (37 мг, 0.416 ммоль), карбонат калия (1.15 г, 8.33 ммоль), иодид меди (I) (80 мг, 0.416 ммоль) и толуол (1 мл). Ампулу закрыли и нагревали при перемешивании при 85 °С в течение 24 ч. Реакцию охладили до комнатной температуры, растворитель удалили при пониженном давлении, перерастворили в DCM и отфильтровали через силикагель. Получили серый порошок. MS m/z = 245 [М+Н]+. Масса рассчитана для Ci 1Н11F3N2O: 244.2
Получение 3-хлор-2,2-диметил-№(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пропанамида
К раствору 2-нитро-4-(трифторметил)бензоламина (3.00 г, 14.9 ммоль, 1.0 эквивалент) в CH2CI2 (90 мл) при 25°С, добавили 3-хлор-2,2-диметилпропаноил хлорид (3.9 мл, 29.8 ммоль, 2.0 эквивалента) и затем триэтиламин (4.2 мл, 29.8 ммоль, 2.0 эквивалента). Раствор нагревали при 40 °С. После 48 ч, раствор промыли водой (50 мл) и брайном (50 мл). После упаривание in vacuo, остаток очистили методом хроматографии на силикагеле (от 1:10 гексан:ЕЮАс до 1:5 гексан:ЕЮАс) с образованием 3-хлор-2,2-диметил^-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пропанамида. MS- (МН*) не наблюдался.
Получение 33-Диметил-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)азетидин-2-она
К смеси, состоящей из 3-хлор-2,2-диметил-№(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пропанамида (3.24 г, 10.0 ммоль, 1.0 эквивалент) в ацетоне (100
525
- 526 -
мл) добавили К2СО3 (3.5 г, 25.0 ммоль, 2.5 эквивалент). Смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч. После фильтрования растворитель удалили in vacuo и остаток очистили методом хроматографии на силикагеле (1:10 гексан:ЕЮАс до 1:5 гексан:ЕЮАс) с образованием лактама 3. MS (МРГ) 289.1; Рассчитано 289.1 для C12H12F3N2O3.
Получение 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил-3,3-Диметилазетидин-2-она
Смесь, состоящую из 3,3-диметил-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)азетидин-2-она (1.67 г, 5.8 ммоль, 1.0 эквивалент) и 10% Pd/C (300 мг) в МеОН (30 мл) поместили в атмосферу Нг. После исчезновения исходного вещества, смесь отфильтровали и упарили с образованием 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил-3,3-диметилазетидин-2-она, который использовался в дальнейшем без очистки. MS (МЫ) 259.1; Рассчитано 259.1
ДЛЯ C12H14F3N2O.
Получение (К)-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)^^-диметилпирролидин-3-амина
К раствору 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензола (0.67 мл, 4.78 ммоль) в THF (25 мл) добавили (К)-М,М-диметилпирролидин-3-амин (0.66 г, 5.74 ммоль) и NaHC03 (1.1 г, 13.15 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре и контролировали с помощью LCMS в течение исчезновения исходного вещества и образования продукта. Смесь упарили, разбавили CH2CI2, промыли НгО и затем брайном. Высушили MgS04 и затем отфильтровали и упарили с образованием продукта в виде оранжевого масла.
Получение (К)-1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)^^-диметилпирролидин-3-амина
К раствору (R)-N,N-flHMeTHfl-1 -(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пирролидин-3 -амина (1.75 г, 5.77 ммоль) в МеОН (60 мл) добавили 10% Pd/C (0.30 г, 0.29 ммоль). Н2 пропускали через раствор в течение 5 минут, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Нг. Реакцию контролировали с помощью LCMS в течение исчезновения исходного вещества и образования продукта. Смесь отфильтровали через Celite с МеОН, и упарили с образованием продукта в виде оранжево-красного масла.
Получение 1-(тиазол-2-ил)этанамина
526
- 527 -
К расствору 1-(тиазол-2-ил)этанона (5 г, 0.039 моль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре добавили ацетат аммония (37.88 г, 0.492 моль) и перемешивали в течение 20 мин. К образовавшейся смеси добавили цианоборгидрид натрия (1.73 г, 0.028 моль) и раствор перемешивали в течение 1 недели при комнатной температуре. После погашения с 6 М НС1 (30 мл), сырой продукт продукт проэкстрагировали CH2CI2 и очистили через колонку с использованием 100% CH2CI2 20% 90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH40H. Раствор упарили in vacuo получив целевое соединение. MS (ESI, pos. ion) m/z: 129 (M+l). Рассчитанная масса для C5N2S1 И": 128.2.
Несмотря на то, что фармакологические свойства соединений Формул I-VII изменяются с изменением структуры, в общем, активность, которой обладают соединения Формул I-VII может наблюдаться in vivo. Фармакологические свойства соединений из данного изобретения могут быть подтверждены многими фармакологическими исследованиями in vitro. Иллюстрационные фармакологические исследования, следующие ниже, были произведены с веществами из данного изобретения и их солями. Соединения из данного изобретения демонстрировали подавление Lck киназы в дозах менее 10 мкмоль. Соединения из данного изобретения демонстрировали подавление c-Met киназы в дозах менее 10 мкмоль. Соединения из данного изобретения также демонстрировали подавление VEGFR киназы в дозах менее 10 мкмоль.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОВЕРКИ
Эффективность соединений, описанных в данном изобретении, в качестве ингибиторов Lck, VEGFR и/или HGF активности демонстрируется нижеследующим.
Анализ c-Met рецептора
Клонирование, экспрессия и очистка c-Met области киназы
Продукт полимеразной реакции синтеза цепи (polymerase chain reaction, PCR), охватывающий остатки 1058-1365 c-Met (c-Met область киназы), производится из Human Liver QuickClone(tm) кДНК (Invitrogen), используя ранний праймер 5'-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEQ ID NO. 1) и обратный праймер 5' - AC AAC AGAATTC ААТ ACGGAGCG AC AC ATTTTACGTT-3' (SEQ ID NO. 2). PCR продукт клонируют в модифицированный pFastBacl вектор
527
- 528 -
экспрессии (скрывая ген S. japonicum глютатион S-трансферазы непосредственно над множественным участком клонирования) с использованием стандартных методических приемов молекулярной биологии. Ген слияния (GST-Met) GST-c-Met области киназы переносится в первичный бакуловирус ДНК с использованием ВасТоВас(tm) системы (Invitrogen). Клетки High5 инфецируются рекомбинантным бакуловирусом в течение 72 ч при 27 °С. Инфецированные клетки собирают центрифугированием и дебрис хранят при -80 °С. Дебрис ресуспендируют в буфере А (50 мМ HEPES, рН 8,0, 0,25 М NaCl, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% (вес/об.) глицерин, 0,5 % (об./об.) смеси ингибиторов протеазы (Sigma Р8340), перемешивают при 4 °С до гомогенности, и разрушают клетки с помощью микрофлуидизации (Microfluidics) при 10000 psi. Полученный лизат центрифугируют при 50000 х g в течение 90 минут при 4 °С, надосадочную жидкость адсорбируют на 10 мл глютатион сефарозы(tm) 4В (Amersham) серийным методом. Суспензию осторожно встряхивают в течение ночи при 4 °С. Глютатионовую смолу собирают центрифугированием и трижды промывают 40 мл буфера А серийным методом. Смолу трижды промывают буфером В (буфер А, доведенный до 0,1 М NaCl, меньшее количество ингибиторов протеазы). Протеин элюируют буфером В, содержащим 25 мМ восстановленного глютатиона. Элюированные фракции анализируют с помощью SDS-PAGE и концентрируют до <10 мл (-10 мг/мл общего протеина). Концентрированный протеин отделяют с помощью Superdex(tm) 200 (Amersham) гель- хроматографии в буфере С (25 мМ Трис, рН 7,5, 0,1 М NaCl, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% глицерин). Фракции анализируют с помощью SDS-PAGE и необходимые фракции отбирают и концентрируют до ~1 мг/мл. Протеин разделяют на пробы и хранят при -80 °С.
Альтернативная очистка человеческого GST-cMET из бакуловирусных клеток
Бакуловирусные клетки разрушают в 5х (объём/вес) лизирующего буфера (50 мМ HEPES, рН 8,0, 0,25 М NaCl, 5 мМ меркаптоэтанол, 10% глицерин плюс полные ингибиторы протеазы (Roche (#10019600), 1 таблетка на 50 мл буфера). Суспензию лизированных клеток центрифугируют при 100000 х g (29300 об/мин) в роторе ультрацентрифуги Бекмана Ti45 в течение 1 ч. Надосадочную жидкость инкубируют с
528
- 529 -
10 мл глютатион сефарозы 4В от Amersham Biosciences (#27-4574-01). Инкубацию проводят в течение ночи в холодной комнате (примерно 8 °С). Смолу и надосадочную жидкость вливают в одноразовую колонку подходящего размера и собирают жидкость. Смолу промывают объемом лизирующего буфера, равного 10 объёмам колонки (100 мл). GST-cMET элюируют 45 мл 10 мМ глютатиона (Sigma #G-4251) в лизирующем буфере. Элюат собирают фракциями по 15 мл. Пробы элюированных фракций анализаруют на SDS PAGE (12 % трис-глициновьгй гель, Invitrogen, #ЕС6005ВОХ). Гель окрашивают с помощью красителя 0,25 % Coomassie Blue. Фракции с GST-cMET концентрируют на Vivaspin 20 ML Concentrator (#VS2002; 10,00 MW cutoff) до конечного объёма менее 2,0 мл. Концентрированный раствор GST-cMET помещают в колонну Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17-1068-01), уравновешенную с помощью 25 мМ трис, рН 7,5, 100 мМ NaCl, 10 мМ меркаптоэтанол, 10 % глицерин. GST-cMET элюируют изократическим потоком вышеописанного буфера, элюент собирают в фракции по 1,0 мл. Фракции с существенными значениями OD280 обрабатывают на другом 12 % трис-глициновом геле. Отбирают пробирки с максимумом GST-cMET и определяют OD280 с помощью вышеописанного колоночного буфера в качестве контрольного буфера.
Фосфорилирование очищенного GST-cMET осуществляют инкубированием протеина в течение 3 ч при RT со следующими веществами:
Конечная концентрация
а) 100 мМАТР (Sigma #А7699) 25 мМ
б) 1,0 MMgCl2 (Sigma #М-0250) 100 мМ
в) 200 мМ ортованадат натрия (Sigma #S-6508) 15 мМ
г) 1,0 М Трис-HCl, рН 7,00 (приготовленный в лаборатории)50 мМ Д) Н20
е) GST-cMET 0,2-0,5 мг/мл
После инкубации, раствор концентрируют в Vivaspin 20 ML Concentrator до объёма менее 2,00 мл. Раствор помещают в такую же колонну Superdex 75 16/60, что использовалась выше, после повторного уравновешивания. GST-cMET элюируют как описано выше. Элюированные фракции, соответствующие первому элюированному пику на хроматограмме, обрабатывают на 12 % Трис-глициновом геле, как описано
529
- 530 -
выше, для определения фракций, содержащих GST-cMET. Фракции объединяют и определяют OD280 с использованием колоночного буфера в качестве контрольного.
Реакционный буфер киназы готовят следующим образом:
Hal л
60 мМ HEPES РН 7.4
1 М раствор
16.7 X
60 мл
50 мМ NaCl
5 М раствор
100 X
10 мл
20 мМ MgCl2
1 М раствор
50 X
20 мл
5 мМ МпС12
1 М раствор
200 X
5 мл
При проведении анализа прибавляются свежие:
2мМ DTT
1 М раствор
500 X
0,05 % BSA
5 % раствор
100 X
0,1 MMNa3OV4
0,1 М раствор
1000 X
HTRF буфер содержит:
50 мМ Трис-HCl (рН 7.5), 100 мМ NaCl, 0,1 % BSA, 0,05 % Tween 20,5 мМ EDTA
Добавляется свежий SA-APC (PJ25S псикосвязанный стрептавидин-аллфикоцианиновый коъюгат, Prozyme Inc.) и Eu-PT66 (Eu-W1024 меченые анти-фосфортирозиновое антитело РТ66, AD0069, серия 168465, Perkin-Elmer Inc.) для достижения конечной концентрации:
0,1 нМ конечная Еи-РТ66 11 нМ конечная SA-APC
Методы:
1. Разбавляют GST-cMet (Р) фермент в буфере киназы следующим образом: Готовят 8 нМ GST-cMet (Р) рабочий раствор (7,32 мкМ до 8 нМ, 915 X, 10 мкл до 9,15 мл). На прозрачном планшете с 96 лунками [Costar # 3365] добавляют 100 мкл в 11 столбцов, в один столбец добавляют 100 мкл только реакционного буфера киназы.
2. Приготовление аналитического планшета:
530
- 531 -
Используют Biomek FX для переноса 10 мкл 8 нМ GST-cMet (Р) фермента, 48,4 мкл реакционного буфера киназы, 1,6 мкл вещества (в DMSO) (начальная концентрация равна 10 мМ, 1 мМ и 0,1 мМ, последующее разведение 1:3 для получения 10 опытных точек) на 96-луночном прозрачном планшете Costar [Costar # 3365], перемешивают несколько раз. Затем инкубируют пластину при RT в течение 30 минут.
3. Готовят рабочий раствор гастрина и АТР в реакционном буфере киназы следующим образом:
Готовят рабочий раствор 4 мкМ гастрина и 16 мкМ АТР
На 10 мл
гастрин 4 мкМ раствор (500 мкМ до 4 мкМ, 125 X) 80 мкл
АТР 16 мкМ раствор (1000 мкМ до 16 мкМ, 62,5 X) 160 мкл
Для начала реакции используют Biomek FX с добавлением 20 мкл рабочего раствора АТР и гастрина для аналитического планшета, планшет инкубируют при RT в течение 1 ч.
4. По истечении 1 ч переносят 5 мкл продукта реакции в 80 мкл HTRF буфера на чёрном планшете [Costar # 3356], анализируют с помощью Discover после 30 минут инкубации.
Резюме условий аналоза:
Км АТР* - бмкМ
[АТР] - 4 мкМ
Кмгастрин/р(ЕУ) - 3,8 мкМ
[гастрин] - 1 мкМ
[фермент] - 1 нМ
Км АТР, Км гастрина для различных ферментов определяли с помощью введения метки HTRF/33P и методами HTRF.
Анализ клеточного аутофосфорилирования c-Met
Человеческие РСЗ и мышиные СТ26 клетки можно получить из АТСС. Клетки выращивали в питательной среде, содержащей RPMI 1640,
531
- 532 -
пенициллин/стрептомицин/глютамин (IX) и 5% FBS. 2x10 Клеток в среде помещали на лунку в 96-луночном планшете и инкубировали при 37 °С в течение ночи. Сыворотку отделили от клеток заменой питательной среды на базальную среду (DMEM с низкой глюкозой + 0,1 BSA, 120 мкл на лунку) при 37 °С в течение 16 ч. Соединения (1 мМ и 0,2 мМ) в 100 % DMSO серийно разбавляли (1:3) 3333-кратно в 96-луночном планшете, разбавляя 1:3 с DMSO в столбцах с 1 по 11 (в столбцы 6 и 12 соединение не помещали). Образцы соединений (2,4 мкл на лунку) разбавляли базальной средой (240 мкл) на 96-луночном планшете. Клетки однократно промыли базальной средой (GIBCO, DMEM 11885-076), затем добавляли раствор соединений (100 мкл). Клетки инкубировали при 37 °С в течение 1 ч. Раствор (2 мг/мл) CHO-HGF (7,5 мкл) разбавляли 30 мл базальной среды с получением конечной концентрации 500 нг/мл. Эту HGF-содержащую среду (120 мкл) переносили в 96-луночный планшет. Соединения (1,2 мкл) добавляли к HGF-содержащей среде и хорошо перемешивали. Смесь среда/РЮР/соединение (100 мкл) добавляли к клеткам (конечная концентрация HGF - 250 нг/мл) затем инкубировали при 37 °С в течение 10 минут. Готовили буфер клеточного лизата (20 мл) с содержанием 1 % Тритона Х-100, 50 мМ трис рН 8,0,100 мМ NaCl, ингибитора протеазы (Sigma, #Р-8340) 200 мкл, ингибитора протеазы Roche (Complete, # 1-697-498 ) 2 таблетки, ингибитора II фосфатазы (Sigma, #Р-5726) 200 мкл, и раствора ванадата натрия (содержащего 900 мкл PBS, 100 мкл 300 мМ NaV03, 6 мкл Н2О2 (30% раствор) и перемешивали при RT в течение 15 минут) (90 мкл). Клетки однократно промывали ледяным IX PBS (GIBCO, #14190-136), затем добавляли лизирующий буфер (60 мкл) и клетки инкубировали на льду в течении 20 минут.
Анализ IGEN проводили следующим образом: гранулы стрептавидина Dynabeads М-280 пре-инкубировали с биотинилированным анти-человеческим HGFR (240 мкл анти-человеческого-HGFR (R &D система, BAF527 или BAF328) @ 100 мкг/мл + 360 мкл Beads (IGEN #10029 + 5,4 мкл буфера - PBS/1% BSA/0.1% Tween20) вращением в течении 30 минут при RT. Гранулы антител (25 мкл) переносили в 96-луночный планшет. Прибавляли раствор клеточного лизата (25 мкл) и планшет встряхивали при RT в течение 1 ч. Анти-фосфотирозин 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 мкл антител + 6 мл IX PBS) (12,5 мкл) добавляли в каждую лунку, затем инкубировали в течение 1 ч при RT. В каждую лунку добавляли анти-мьппиный IgG ORI-Tag (ORIGEN #110087) (24 мкл антитела + 6 мл буфер) (12,5 мкл), затем инкубировали при RT в течение 30 минут. IX PBS (175 мкл) добавляли в каждую лунку и измеряли электрохемилюминисценцию с
532
- 533 -
помощью IGEN М8. Данные проанализировали с использованием эмпирического уравнения с четыремя параметрами в XLFit. IC50 значения затем определили с помощью программы Grafit. Примеры 3-4, 9,25-27,37-38,41, 85,91-93, 87-88, 90, 107-108,111, 114-115 и 133 проявляли активность на РСЗ клетках со значениями IC50 менее 1,0 мкМ. Примеры 1, 3-4,9,25-27, 38,40,46, 50-51, 53-54,64, 66, 70, 73, 76, 85, 88-91, 92-93, 8790, 104-105, 107 и 109-111 проявляли активность на клетках СТ26 со значениями IC50 менее 1,0 мкМ.
Анализ пролиферации HUVEC
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (Human Umbilical Vein Endothelial, HUVEC) закупают в фирме Clonetics, Inc., в виде криоконсервированных клеток, собранных от ряда доноров. Эти клетки, при переносе 1, размораживают и помещают в полную среду ЕВМ-2, перед переносом 2 или 3. Клетки трипсинизируют, промывают в DMEM + 10% FBS + антибиотик, и вращают при 1000 об/мин в течение 10 минут. Перед центрифугированием клеток небольшое их количество отбирают для определения количества клеток. После центрифугирования среду отбрасывают, и клетки повторно суспендируют в соответствующем объёме DMEM + 10% FBS + антибиотик с достижением концентрации 3 х 105 клеток/мл. Ещё одно определение количества клеток проводят для подтверждения клеточной концентрации. Клетки разбавляют до 3 х 104 клеток/мл в DMEM + 10% FBS + антибиотик, и 100 мкл клеток прибавляют к 96-луночному планшету. Клетки инкубируют при 37 °С в течение 22 ч.
Перед завершением инкубационного периода готовят растворы веществ. Пятикратные серийные разведения для пяти точек готовят в DMSO, с концентрациями в 400 раз большими, чем нужные конечные концентрации. 2,5 мкл раствора каждого соединения разбавляют далее 1 мл DMEM + 10% FBS + антибиотик (400х разбавление). Среду, содержащую 0,25 % DMSO, также готовят для образца вещества с концентрацией 0 мкМ. В момент времени 22 ч среду удаляют от клеток и прибавляют 100 мкл раствора каждого вещества. Клетки инкубируют при 37 °С в течение 2-3 ч.
В течение прединкубационного периода соединений факторы роста разбавляют до соответствующих концентраций. Готовят растворы DMEM + 10% FBS + антибиотик, содержащие VEGF или bFGF при следующих концентрациях: 50,10,2,0.4,0.08, и 0 нг/мл. Для клеток, обработанных соединениями, готовят растворы VEGF с 550 нг/мл или bFGF с 220 нг/мл для конечных концентраций в 50 нг/мл или 20 нг/мл,
533
- 534 -
соответственно, так как к клеткам прибавят 10 мкл каждого (конечный объём 110 мкл). В соответствующий момент после добавления соединений, прибавляют факторы роста. VEGF прибавляют к одному набору планшетов, в то время как bFGF добавляют к другому набору планшетов. Для контрольных кривых фактора роста, среду в лунках В4-G6 планшетов 1 и 2 заменяют средой, содержащей VEGF или bFGF в различных концентрациях (50-0 нг/мл). Клетки инкубировали при 37 °С в течение дополнительных 72 ч.
По окончании 72-часового инкубационного периода, среду удаляют, и клетки дважды промывают с PBS. После второй промывки с PBS, пластины осторожно обстукивают для удаления избытка PBS, и клетки помещают при -70 °С в течение по меньшей мере 30 минут. Клетки размораживают и анализируют с помощью CyQuant флуоресцентного красителя (Molecular Probes С-7026), следуя рекомендациям изготовителя. Планшеты считывают на Victor/Wallac 1420 рабочей станции при 485 нм/530 нм (возбуждение/эмиссия). Данные собирают и анализируют с использованием эмпирического уравнения с четыремя параметрами в XLFit. Затем определяют значения 1С50.
Примеры 114-117 и 120-121 ингибировали VEGF-стимулированную HUVEC пролиферацию на уровне ниже 500 нМ.
Модель микрокарманной неоваскуляризации роговицы крысы
Прижизненные аспекты: Крыс Sprague Dawley женского пола, весящих примерно 250 г, распределяли случайным образом в одну из пяти групп лечения. Предварительное лечение носителем или веществом производили перорально за 24 ч до операции и продолжали один раз в день в течении семи дополнительных дней. В день операции крыс подвергали временной анастезии в изофторановой газовой камере (подавая 2,5 л/мин кислорода + 5 % изофторан). Затем отоскоп помещали в рот животного для осмотра голосовых складок. Провод с округленным наконечником помещали между голосовыми складками и использовали в качастве направляющей для помещения интубационной тефлоновой трубки (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Вентилятор с контролем объёма (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) соединяли с интубационной трубкой для подачи смеси кислорода и 3% изофторана. При достижении глубокой анастезии контактньгй волосок коротко обрезали и глаза, а также
534
- 535 -
область вокруг них, осторожно промывали бетадиновым мылом и споласкивали стерильным солевым раствором. Роговицу орошали одной или двумя каплями глазного раствора пропаракаина НС1 для местной анастезии (0,5 %) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Затем крысу помещали под препаровальную лупу и помещали в фокус поверхность роговицы. Посередине роговицы производили вертикальный надрез с помощью ножа с алмазным лезвием. Карман создавали с использованием миниатюрных ножниц, разделяя слои соединительной ткани стромы, по направлению к ободку глаза. Расстояние между вершиной кармана и краем составляло приблизительно 1,5 мм. После создания кармана наполненный нитроцеллюлозньш дисковый фильтр (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) помещали под край кармана. Эту хирургическую процедуру проводили на обоих глазах. Диск и пропитанные rHu-bFGF помещали в правый глаз, а диск, пропитанный rHu-VEGF, помещали в левый глаз. Диски, пропитанные носителем, помещали в оба глаза. Диск продвигали в положение на нужном расстоянии от сосудов. Офтальмологическую мазь, содержащую антибиотик, применяли для глаза для предотвращения высыхания и инфекций. Через семь дней крыс подвергали эвтаназии С02 асфиксией и глаза удаляли. Ретинальные полушария глаза надрезали для улучшения фиксации, и глаз помещали в формалин на ночь.
Посмертные аспекты: После 24 ч в фиксаже, интересующую часть роговица вырезали из глаза с использованием пинцета и лезвия. Ретинальные полушария срезали и хрусталик вынимали и выбрасывали. Верхнюю часть роговицы разрезали надвое и отделяли избыточную часть роговицы. Радужную оболочку, коньюктиву и присоединённые железы осторожно отгибали. Последние надрезы производились для образования квадрата 3x3 мм, содержащего диск, ободок, и саму зону неоваскуляризации.
Запись больших изображений: Образцы роговицы фотографировали цифровым образом с использованием камеры Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) установленной на стереомикроскоп Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Роговицы погружали в дистиллированную воду и фотографировали с транс-иллюминацией с увеличением приблизительно на 5,0 диаметров.
Анализ изображений: Многочисленные конечные точки воспроизводили с применением цифровых микрографов, собранных из целых приготовленных для исследования роговиц после обрезки и применяли для анализа изображений на системе анализа изображений Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA).
535
- 536 -
Проводили три измерения: расстояние от местоположения диска до ободка, количество сосудов, пересекающих перпендикулярную линию длиной 2,0 мм посередине этого расстояния, и процент площади диффузии кровеносных сосудов, определенной пороговыми величинами.
Общие составы:
0.1% BSA в PBS носителе: 0,025 г BSA добавляли к 25,0 мл стерильного IX забуференного фосфатом физиологического раствора, осторожно встряхивали до полного растворения, и фильтровали до 0,2 мкМ. Отдельные 1,0 мл образцы отбирали в 25 одноразовых пробирок и хранили при -20 °С до использования. Для rHu-bFGF дисков, пробирки с таким 0,1 % BSA раствором размораживали при RT. После размораживания 10 мкл 100 мМ раствора DTT добавляли к 1 мл BSA пробирке с получением конечной концентрации, соответствующей 1 мМ DTT в 0,1% BSA. rHu-VEGF разбавления: До операции по имплантированию диска, 23,8 мкл 0,1% BSA носителя, описанного выше, добавляли к 10 мкг лиофилизированного rHu-VEGF в пробирке, получая конечную концентрацию в 10 мкМ.
rHu-bFGF: концентрация раствора 180 нг/мкл: R &D rHu- bFGF: Прибавляли 139 мкл соответствующего носителя, описанного выше, к 25 мкг в лиофилизированной пробирке. К 13,3 мкл [180 нг/мкл] раствора в пробирке прибавляли 26,6 мкл носителя с получением конечной концентрации в 3,75 мкМ.
Приготовление нитроцеллюлозного диска: Кончик иглы 20-го размера обрезали и стачивали наждаком, чтобы создать перфоратор. Затем этот кончик использовали для вырезания дисков с диаметром = 0,5 мм из листов нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги (Gelman Sciences). Изготовленные диски затем помещали в микроцентрифуговые пробирки Эппердорфа, содержащие раствор 0,1 % BSA в PBS носителе, 10 мкМ rHu-VEGF (R &D Systems, Minneapolis, MN), или 3,75 мкМ rHu-bFGF (R &D Systems, Minneapolis, MN) и оставляли для пропитки на 45-60 минут перед употреблением. Каждый нитроцеллюлозньш фильтровальный диск абсорбировал приблизительно 0,1 мкл раствора.
В микрокарманном анализе на крысах соединения, описанные в данном изобретении, будут ингибировать ангиогенез при дозах менее 50 мг/кг/день.
Опухолевая модель
536
- 537 -
Клетки А431 (АТСС) помещают в культуру, собирают и инъецируют подкожно 58-ми недельным голым мышам женского пола (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). Последующее введение соединения пероральным скармливанием (10 - 200 mpk/доза) начинают в промежутке между 0 и 29 днём после введения опухолевых клеток и продолжают один или два раза в день в течение эксперимента. Развитие опухолевого роста отслеживают трёхмерными измерениями соответствующим инструментом и записывают в виде функции от времени. Первичный статистический анализ проводят с помощью анализа расхождений многократных измерений (RMANOVA), с последующей проверкой Scheffe для многочисленных сравнений. Чистый носитель (Ora-Plus, рН 2,0) служит негативным контролем. Соединения, описанные в данном изобретении, будут активны в дозах менее 150 mpk.
Опухолевые клетки глиомы человека (U87MG клетки, АТСС) помещают в культуру, собирают и инъецируют подкожно 5-8-ми недельным голым мышам женского пола (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10). Последующее введение соединений пероральным скармливанием или внутрибрюшинно (10-100 mpk/на дозу) начинают в промежутке между 0 и 29 днём после введения опухолевых клеток и обычно продолжают один или два раза в день в течение эксперимента. Развитие опухолевого роста отслеживают трёхмерными измерениями соответствующим инструментом и записывают в виде функцию от времени. Первичный статистический анализ проводят с помощью анализа расхождений многократных измерений (RMANOVA), с последующей проверкой Scheffe для многочисленных сравнений. Чистый носитель (каптизол, или подобные) служит негативным контролем. Соединения, описанные в данном изобретении, будут активны при дозах менее 100 mpk.
LCK-Гомогенный разрешённый по времени флуресцентный анализ (HTRF) киназы:
Анализ LCK HTRF начинают с LCK в присутствии АТР фосфорилирования биотинилированного пептида гастрина. Реакцию инкубируют в течение 90 минут. Для остановки прибавляют реагенты для детекции проб, которые останавливают реакцию как путём вымывания фермента, так и путём образования комплексов металлов благодаря присутствию EDTA. Если прибавляют реагенты для детекции, пробу инкубируют в течение 30 минут для установления равновесия реагентов для детекции.
537
- 538 -
Анализ LCK HTRF состоит из 10 мкл соединения в 100% DMSO, 15 мкл АТР и биотинилированного гастрина, и 15 мкл LCK KD GST (225-509) с конечным объёмом 40 мкл. Конечная концентрация гастрина составляет 1,2 мкМ. Конечная концентрация АТР составляет 0,5 мкМ (Km арр= 0,6 мкМ+/-0,1) и конечная концентрация LCK составляет 250 пМ. Буферные условия следующие: 50 мМ HEPES рН 7,5, 50 мМ NaCl, 20 мМ MgCl2, 5 мМ МпС12, 2 мМ DTT, 0,05 % BSA.
Пробу гасят и анализ останавливают с 160 мкл реагента для детекции. Реагенты для детекции следующие: буфер из 50 мМ Трис, рН 7,5,100 мМ NaCl, 3 мМ EDTA, 0,05 % BSA, 0,1% Tween20. Перед анализом в буфер прибавляют стептавидин аллофикоцианин (SA-APC) с конечной концентрацией в образце 0,0004 мг/мл, и европилированный анти-фосфотирозин АЬ (Еи-анти-PY) с конечной концентрацией 0,025 нМ.
Аналитический планшет считывают в Discovery или RubyStar. еи-анти-PY возбуждают при 320 нм и излучают при 615 нм, стимулируя SA-APC, который в свою очередь излучает при 655 нм. Соотношение между SA-APC при 655 нм (возбужденный благодаря близости к Еи-анти-PY из-за фосфорилирования пептида) к свободному Еи-анти-PY при 615 нм будет давать фосфорилирование субстрата.
Человеческая смешанная лимфоцитарная реакция (huMLR):
Целью этого анализа является проверка способностей ингибиторов активации Т клеток в модели аллогенной стимуляции Т клеток in vitro. Человеческие лимфоциты периферической крови (hPBL; 2 х 105/лунка) инкубируют с В лимфобластоидными клетками, обработанными митомицином С (JY cell line; 1 х 105/лунка) в качестве аллогенных стимуляторов в присутствии или отсутствии растворов потенциальных ингибиторных соединений в 96-луночных круглодонных культуральных планшетах. Эти культуры инкубируют при 37 °С в 5% С02 в течение 6 дней. Пролиферативную реакцию hPBL измеряют путём введения 3Н-тимидина в течение ночи между 5 и 6 днём после инициирования культуры. Клетки собирают на фильтре из стеклоткани и анализируют внедрением 3Н-тимидина в ДНК с помощью жидкостного сцинтилляционного счётчика. Примеры 289, 314,325, 342,467, 541, 583, 589, 611, 657, 732, и 816, например, ингибировали активацию Т-клеток со значением IC50 менее 100 нМ.
538
- 539 -
Анализ пролиферации/выживания Jurkat-a:
Целью этого анализа является проверка общего анти-пролиферативного/цитотоксического влияния соединений на человеческую Т клеточную линию Jurkat-a. Клетки Jurkat-a (1 х 105/на лунку) помещают в 96-луночные круглодонные культуральные планшеты с или без растворов соединений и культивируют в течение 72 ч при 37 °С в 5% С02. Число жизнеспособных клеток определяют в течение последних 4 ч культивирования путём добавления 10 мкл/на лунку красителя WST-1. Конверсия красителя WST-1 зависит от активного митохондриального электронного транспорта для восстановления тетразолиевого красителя. Конверсию красителя считывают по OD при 450-600 нМ.
Анализ пролиферации и секреции IL-2 Т-клетками, вызванной aHTH-CD3/CD28:
Целью этого анализа является проверка способностей ингибиторов рецепторов (TCR; CD3) Т-клеток и CD28 сигнальных путей в Т клетках человека. Т клетки очищают от лимфоцитов периферической крови человека (hPBL) и пре-инкубируют с или без соединения перед стимулированием комбинацией aHra-CD3 и анти-СБ28 антитела в 96-луночных культуральных планшетах (1 х 105 Т клеток/на лунку). Клетки культивируют в течение -20 ч при 37 °С в 5 % С02, и затем выделенный IL-2 в надосадочной жидкости определяют количественно с помощью цитокина ELISA (Pierce/Endogen). Затем на клетки, оставшиеся в лунках, воздействуют Н-тимидином в течение ночи для получения пролиферативной реакции Т клеток. Клетки собирают на фильтре из стеклоткани и анализируют внедрение Н-тимидина в ДНК с помощью жидкостного сцинтилляционного счётного устройства. С целью сравнения, форболмиристиновая кислота (РМА) и ионофор кальция могут применяться в комбинации для стимулирования IL-2 секреции из очищенных Т клеток. Потенциальные ингибиторные соединения могут проверяться на ингибиторные свойства с помощью этой реакции, как было описано выше для анти-СБЗ и -CD28 антител.
Прочие соединения, описанные в следующих патентах и патентных заявках могут применяться в комбинационной терапии: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO
539
- 540 -
04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 и WO 00/02871.
В некоторых вариантах, комбинация включает состав, описанный в данном изобретении вместе по меньшей мере с одним анти-ангиогенным агентом. Агенты включают в себя, синтетически полученные in vitro химические составы, антитела, антигенсвязьтающие области, радионуклеиды, а также их комбинации и конъюгаты, но выбор ими не ограничивается. Агент может быть агонистом, антагонистом, аллостерическим модулятором, токсином или, в более общем виде, может ингибировать или стимулировать свою мишень (напр., активировать или ингибировать рецептор или фермент), и таким образом способствовать смерти клеток или препятствовать клеточному росту.
Типичные противоопухолевые агенты включают HERCEPTIN(tm) (трастузумаб), который может применяться для лечения рака груди и других форм рака, и RITUXAN(tm) (ритуксимаб), ZEVALIN(tm) (ибритумомаб тиуксетан), и LYMPHOCIDE(tm) (эпратузумаб), которые могут применяться для лечения лимфомы, не относящейся к Ходжкину и других форм рака, GLEEVAC(tm), который может применяться для лечения хронического миелоидного лейкоза и желудочно-кишечного стромального рака, и BEXXAR(tm) (иод 131 тоситумомаб), который может применяться для лечения лимфомы, не относящейся к Ходжкину.
Отдельные анти-ангиогенные агенты включают ERBITUX(tm) (IMC-C225), KDR (рецептор домена киназы) ингибиторные агенты (напр., антитела и антигенсвязьтающие области, которые специфично связываются с рецептором домена киназы), анти-VEGF агенты (напр., антитела или антигенсвязывающие области, которые специфично связывают VEGF, или растворимые VEGF рецепторы или их лигандсвязывающие области), такие как AVASTIN(tm) или VEGF-TRAP(tm), и анти-VEGF рецепторные агенты (напр., антитела или антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с ними), EGFR ингибиторные агенты (напр., антитела или антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с ними), такие как ABX-EGF (панитумумаб), IRESSA(tm) (гефитиниб), TARCEVA(tm) (эрлотиниб), анти-Angl и aHTH-Ang2 агенты (напр., антитела или антигенсвязьтающие области специфично связанные с ними или с их рецепторами, напр., Tie2/Tek), и анти-Т1е2 киназные ингибиторные агенты (напр., антитела или антигенсвязьтающие области, которые специфично связываются с ними). Фармацевтические композиции данного изобретения могут также включать один или
540
- 541 -
несколько агентов (напр., антитела, антигенсвязывающие области, или растворимые рецепторы) которые специфично связываются и подавляют активность факторов роста, такие как антагонисты гепатоцитарного фактора роста (HGF, также известен как скэттер фактор), и антитела или антигенсвязьтающие области, которые специфично связываются с их рецептором "c-met".
Прочие анти-ангиогенные агенты включают Campath, IL-8, B-FGF, Тек антагонисты (Ceretti et al., US Publication No. 2003/0162712; Патент США No. 6,413,932), анти-TWEAK агенты (напр., специфически связывающие антитела или антигенсвязьтающие области, растворимые TWEAK рецепторные антагонисты; см., Wiley, Патент США No. 6,727,225), ADAM дистинтегриновый домен, антагонизирующий связывание интегрина с его лигандам (Fanslow et al., US Publication No. 2002/0042368), специфически связанные анти-эф рецептор и/или анти-эфриновые антитела или антигенсвязьтающие области (Патент США Nos. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 и члены их патентного семейства), и анти-PDGF-BB антагонисты (напр., специфически связывающие антитела или антигенсвязьтающие области), а также антитела или антигенсвязьтающие области специфически связывающие PDGF-BB лиганды, и PDGFR киназные ингибиторные агенты (напр., антитела или антигенсвязьтающие области, которые специфично связываются с ними).
Дополнительные анти-ангиогенные/противоопухолевые агенты включают: SD-7784 (Pfizer, USA); циленгитид.(Мегск KGaA, Germany, ЕРО 770622); пегаптиниб октасодиум, (Gilead Sciences, USA); альфастатин, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); иломастат, (Arriva, USA, US 5892112); эмаксаниб, (Pfizer, USA, US 5792783); ваталаниб, (Novartis, Switzerland); 2-метоксиэстрадиол, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Ireland); анекортав ацетат, (Alcon, USA); alpha-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055,(Cephalon, USA); анти-Vn Mab, (Crucell, Netherlands) ОАС:антиангиогенный, (ConjuChem, Canada); ангиоцидин, (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Switzerland, EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); фибриноген-Е фрагмент, (BioActa, UK); ингибитор ангиогенеза, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); метастатин, (EntreMed, USA); ингибитор ангиогенеза, (Tripep, Sweden); маспин, (Sosei, Japan); 2-метоксиэстрадиол, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX,
541
- 542 -
USA); бенефин, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japan); TAN-1120, (Takeda, Japan); FR-111142, (Fujisawa, Japan, JP 02233610); тромбоцитарньгй фактор 4, (RepliGen, USA, EP 407122); антагонист васкулярного эндотелиального фактора роста, (Вогеап, Denmark); терапия рака, (University of South Carolina, USA); бевакизумаб (pINN), (Genentech, USA); ингибиторы ангиогенеза, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, альфаббетаЗ интегрин, второе поколение, (Applied Molecular Evolution, USA и Medlmmune, USA); генная терапия, ретинопатия, (Oxford BioMedica, UK); энзастаурин гидрохлорид (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA и Sanofi-Synthelabo, France); ВС 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); ингибитор ангиогенеза, (Alchemia, Australia); VEGF антагонист, (Regeneron, USA); rBPI 21 и BPI-производные антиангиогенные, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Australia); циленгитид (pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic и Research Foundation, USA); цетуксимаб (INN), (Aventis, France); AVE 8062, (Ajinomoto, Japan); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); эндостатин, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); ангиостатин, (Boston Childrens Hospital, USA); 2-метоксиэстрадиол, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); ваталаниб (pINN), (Novartis, Switzerland и Schering AG, Germany); ингибитор пути тканевого фактора, (EntreMed, USA); пегаптаниб (Pinn), (Gilead Sciences, USA); ксанторризол, (Yonsei University, South Korea); вакцина, генная, VEGF-2, (Scripps Clinic и Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); тропонин I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI4503, (OXiGENE, USA); o-гуанидины, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); мотупорамин С, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); атипримод (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); вакцина, ангиогенезис, (EntreMed, USA); ингибитор активатора плазминогена урокиназы, (Dendreon, USA); огуфанид (pINN), (Melmotte, USA); HIF-1 альфа ингибиторы, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); ангиоцидин, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632,
542
- 543 -
(Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); система доставки лекарства, внутриглазная, 2-метоксиэстрадиол, (EntreMed, USA); ангинекс, (Maastricht University, Netherlands, и Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Switzerland); VEGI, (ProteomTech, USA); ингибитор некроза опухоли альфа, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA и SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, USA и EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, альфа5 бета1, (Protein Design, USA); KDR ингибитор киназы, (Celltech Group, UK, и Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA и Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japan); комбретастаин A4 пролекарство, (Arizona State University, USA); чондроитиназа AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Germany); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japan, и TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); тетратиомолибдат, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, South Korea); MAb, васкулярный эндотелиальный фактор роста, (Xenova, UK); ирсогладин (INN), (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577, (Aventis, France); WX 360, (Wilex, Germany); скуаламин (pINN), (Genaera, USA); RPI4610, (Sirna, USA); терапия рака, (Marinova, Australia); ингибитор гепараназы, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, South Korea); гонокиол, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Germany); ZK Angio, (Schering AG, Germany); ZK 229561, (Novartis, Switzerland, и Schering AG, Germany); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japan); модулятор рецептора VEGF, (Pharmacopeia, USA); VE-кадхерин-2 антагонисты, (ImClone Systems, USA); васостатин, (National Institutes of Health, USA); вакцина, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japan); TumStatin, (Beth Israel Hospital, USA); усечённый растворимый FLT 1 (рецепор 1 васкулярного эндотелиального фактора роста), (Merck & Со, USA); тие-2 лиганды, (Regeneron, USA); и, ингибитор тромбоспондина 1), (Allegheny Health, Education и Research Foundation, USA).
ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В рамках данного изобретения рассматривается также класс фармацевтических композиций, включающих активные соединения Формул I-VII в сочетании с одним или несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или вспомогательными средствами (здесь обобщенных как "носители"),
543
- 544 -
и, если требуется, с другими активными компонентами. Активные вещества, описанные в данном изобретении, могут вводиться любым подходящим путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, приспособленной к данному пути введения, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Соединения и композиции данного изобретения могут, например, вводиться перорально, через слизистую оболочку, наружно, ректально, внутрилёгочно как ингаляционный аэрозоль, или парентерально, включая внутриваскулярно, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, внутригрудинно или методом вливания, в форме одноразовых доз, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и растворители.
Фармацевтически активные вещества данного изобретения могут подвергаться обработке в соответствии с обычными методами фармации для производства медицинских средств для введения больным, включая людей и других млекопитающих.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть, например, в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию преимущественно приготавливают в форме одноразовой дозы, содержащей определенное количество активного компонента. Примеры таких одноразовых доз -таблетки и капсулы. Например, они могут содержать количество активного компонента от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьироваться в зависимости от состояния больного и от других факторов, но, опять таки, может быть определяться с применением обычных методов.
Количество соединений, которые вводятся и схема приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями этого изобретения, зависит от множества факторов, включая возраст, вес, пол и состояние здоровья субъекта, тип заболевания, серьёзность заболевания, способ и частота введения и примененного отдельного соединения, а также использование специфических соединений. Таким образом, режим приема лекарственного средства стандартным методом может широко варьироваться, но может определяться рутинно применением стандартных методов. Подходящими могут быть суточные дозы примерно 0,01 до 100 мг/кг, или от примерно 0,01 и до примерно 20 мг/кг, или от примерно 0,01 и до примерно 10 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одной до четырех доз в день.
544
- 545 -
Для терапевтических целей активные соединения данного изобретения обычно комбинируют с одним или несколькими вспомогательными веществами, соответствующим способу введения. При пероральном введения соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетироваться или капсулироваться для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать составы контролированного высвобождением выделения, что может достигаться диспергированием активного соединения в гидроксиметилцеллюлозе.
В случае псориаза и других кожных заболеваний может быть предпочтительным нанисение препарата для наружного применения, содержащего соединения данного изобретения, на пораженную поверхность от двух до четырех раз в день.
Формы, пригодные для наружного применения, включают жидкие или полужидкие препараты, предназначенные для проникновения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), а также капли, подходящие для закапывания в глаз, ухо или нос. Подходящая доза активного компонента соединения данного изобретения для наружного применения составляет от 0,1 до 150 мг, примененного от одного до четырех, предпочтительнее от одного до двух раз в день. Для наружного применения содержание активного компонента может составлять от 0,001 до 10 % (вес/вес), например, от 1 до 2% от веса состава, хотя он может содержать до 10 % (вес/вес), но предпочтительно не более 5 % (вес/вес), и более предпочтительно от 0.1 to 1% состава.
При приготовлении мази, активные компоненты могут применяться как с парафиновой, так и со смешиваемой с водой мазевой основой. Или же активные компоненты могут входить в состав крема с масло-водной кремовой основой. Если требуется, водная фаза кремовой основы может содержать, например, по меньшей мере 30 % (вес/вес.) многоатомных спиртов, таких как пропиленгликоль, бутан- 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Желательно, чтобы состав для наружнего применения содержал соединение, улучшающее абсорбцию или проникновение активного компонента через кожу или другие пораженные поверхности.
545
- 546 -
Примерами таких усилителей подкожного проникновения, являются ДМСО и его родственные аналоги.
Соединения, описанные в данном изобретении, могут также вводиться с помощью трансдермального устройства. Преимущественно трансдермальное введение может осуществляться с использованием "пэтча" из разновидности резервуара и пористого типа мембраны или твердой матрицы. В обоих случаях активный агент непрерывно доставляется из резервуара или микрокапсулы через мембрану в активный проницаемый адгезив, находящийся в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. При адсорбции активного агента через кожу достигается контролируемое и заранее определенное поступление активного агента реципиенту. В случае микрокапсул, заключенный в капсулу агент может также выполнять функцию мембраны.
Масляная фаза эмульсий, описываемых в данном изобретении, может составляться из известных компонентов известными способами. Поскольку эта фаза может включать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или же с ними обоими. Преимущественно, в состав включается гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, играющим роль стабилизатора. Также предпочтительно включать и масло и жир. Одновременно, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них составляют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, образующую диспергированную в масле фазу кремовых составов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в составах, описанных в данном изобретении, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристриловый спирт, моностеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, дистеарат глицерина в чистом виде или в смеси с воском, или другими вещиствами, известными в данной области.
Выбор подходящих масел и жиров для состава базируется на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, используемых в фармацевтических эмульсиях, очень низка. Таким образом, крем должен быть преимущественно не жирный, не пачкающимся и легко смываемым продуктом с соответствующей консистенцией, не допускающую утечку из тюбиков или другой тары. Могут использоваться моно- или двухосновные алкильные эфиры с прямой или разветвленой цепью, такие как диизоадипат, изоцетил стеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат,
546
- 547 -
децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Эти вещества могут использоваться как в индивидуальном виде, так и в смесях, в зависимости от требуемых свойств. Или же могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Составы, пригодные для наружного применения для глаз также включают глазные капли, где активные компоненты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно водные растворы активных компонентов. Активные компоненты присутствуют в таких составах преимущественно в концентрациях от 0,5 to 20 %, чаще всего от 0,5 до 10 %, и в особенности около 1,5 % (вес/вес).
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов. Соединения могут растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, сезамовом масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагакантовой камеди, и/или в различных буферных растворах. Другие вспомогательные вещества и способы введения широко известны в фармации. Активный компонент также может вводиться путем инъекции в виде композиции с подходящим носителем, таким как солевой раствор, декстроза или вода, или с циклодекстрином (например Captisol), со-растворительным солюбилизатором (например пропиленгликоль) или мицеллярным солюбилизатором (например, Tween 80).
Стерильные препараты для инъекций могут являться также стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичных, допустимых к парентеральному применению разбавителях или растворителях, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В числе допустимых растворителей, которые могут использоваться в этих целях - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются как растворители или суспендирующая среда. Для этих целей может использоваться любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме
547
- 548 -
того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении жидкостей для инъекций.
Для внутрилёгочного применения, фармацевтические композиции могут вводиться в форме аэрозоля или с ингалятором, включающим сухой порошковый аэрозоль.
Свечи для ректального введения лекарства можно приготовить смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твёрдыми при комнатной температуре, но жидкими при ректальной температуре и, таким образом, будут таять в прямой кишке с высвобождением лекарства.
Фармацевтические составы могут подвергаться обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация и/или могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и драже могут также приготавить с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, подсластительные, душистые, и парфюмерные агенты.
Всё вышеописанное служит по большей части для иллюстративных целей изобретения и не должно рассматриваться как ограничение изобретения для описанных соединений. Вариации и изменения, определённые ниже в пунктах формулы изобретения и являющиеся очевидными для специалистов в данной области, должны считаться включёнными по смыслу и форме в данное изобретение.
Исходя из вышеприведённого описания, специалисты в данной области могут с лёгкостью выявить основные характеристики данного изобретения, и в пределах сущности и могут производить различные изменения и модификации данного избретения для его адаптации к различным условиям и способам применения.
Никакие неприемлемые токсикологические эффекты не ожидаются при введении соединений, описанных в данном изобретении.
Все упомянутые ссылки, патенты, заявки и публикации, включены здесь в виде ссылок на свои полные версии.
548
- 549 -
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы Г
R1' "A" г
где R выбирается из
а) замещенной или незамещенной арильной группы,
б) замещенной или незамещенной гетероциклической группы,
в) замещенной или незамещенной циклоалкильной группы,
г) замещенной или незамещенной циклоалкенильной группы,
д) атома водорода,
е) замещенной или незамещенной алкильной группы,
ж) замещенной или незамещенной алкенильной группы,
з) замещенной или незамещенной алкинильной группы,
и) алкиламинокарбонильной группы, к) аминокарбонильной группы и
л) циан-группы, тдеК1
R10 или ~N~ -группа,
где кольцо Т выбирается из фенильной группы и 5-6-членной гетероарильной группы, где Z выбирается из атома азота или CRx-rpynnbi, где Rx выбирается из атома водорода, -CN, -NH2- групп, атома фтора, алкилкарбониламино- и алкиламино-карбонил- групп, где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из атома водорода, Ci-6-алкокси-, Сьб-галогеналкокси-, Сьб-алкиламин-Сьб-алкокси-, арил-Ci-6-алкокси-, гетероциклил-Сьб-алкокси-, циклоалкил-Ci ^-алкокси-, гетероциклил-Сьб-(гидроксиалкокси)-, циклоалкил-С i -б-(гидрокси-алкокси)-, арил-С i -б-(гидроксиалкокси)-, Ci-6-алкоксиалкокси-, арилокси-Сьб-алкокси-, гетероциклил окси-Сьб-алкокси-, циклоалкилокси-Ci ^-алкокси-, арил окси-, гетероциклилокси- и циклоалкилокси- групп,
549
- 550 -
где R выбирается из амино-, алкиламино-, алкокси-, аминокарбонил-, алкиламинокарбонил-групп и атома водорода, где А выбирается из следующих групп
550
- 551 -
- 552 -
552
- 553 -
где X выбирается из атома кислорода, атома серы, -NR2 и CR3R4- групп, где Y выбирается из -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0)(CR3R4)p-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0)(CR3R4)pO-, -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S)(CR3R4)p-, NRbC(=NRa)(CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R4)p-, -OC(=0)(CR3R4)p-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)P-S(=0),-, -(CR3R4)P-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S(=0)t(CR3R4)p-, -C(=0)(CR3R4)p-, C(=0)S(CR3R4)p-, -C(=NRa)NRb(CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R4)P- и -C(=0)NRb(CR3R4)p-групп, где Y расположен в любом направлении,
где каждая Ra и Rb независимо выбирается из атома водорода, алкил-, гетероциклил-, арил-, арилалкил-, гетероциклилалкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, алкенил-, алкинил-, R5R5N-(C=0)- и R5-(=0)- групп, где каждая Ra и Rb возможно является замещенной,
где каждая R°, Rd, Re и Rf независимо выбирается из атома водорода и Ci-з-алкильной группы, где каждая Rc, Rd, Re и Rf возможно является замещенной,
где R2 выбирается из атома водорода, алкил-, галогеналкил-, арил-, гетероциклил-, арилалкил-, гетероциклилалкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, алкенил-, алкинил- и R5-Kap6oHroi- групп,
где каждая R3 и R4 независимо выбирается из атома водорода, алкил-, арил-, гетероциклил-, арилалкил-, гетероциклилалкил-, галогеналкил-, циклоалкил-, циклоалкилалкил-, R6- групп и алкильной группы, замещенной R6,
где R5 выбирается из атома водорода, алкил-, галогеналкил-, арилалкил-, гетероциклилалкил-, циклоалкилалкил-, арил-, гетероциклил-, алкенил-, алкинил- и циклоалкил- групп,
где R6 выбирается из циан-, -OR2, -SR2- групп, атома галогена, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C(=0)OR2, -NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 и -NR2R5- групп,
где R7 выбирается из атома водорода, атома галогена и Ci-з-алкильной группы, где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из Сьб-алкокси-, С1.галогеналкокси-, С^-алкиламино-С^б-алкокси-, арил-Ci-б-алкокси-, гетероциклил-Ci-б-алкокси-, циклоалкил-С i -б-алкокси-, гетероциклил-С i ^-(гидроксиалкокси)-, циклоалкил-С ьб-(гидроксиалкокси)-, арил-С ^-(гидроксиалкокси)-, С i ^-алкокси-алкокси-, арилокси-Сьб-алкокси-, гетероциклилокси-Ci-б-алкокси-, циклоалкилокси- Ci. б-алкокси-, арилокси-, гетероциклилокси- и циклоалкилокси- групп,
553
- 554 -
где р равно 0,1,2 или 3, и где t равно 0,1 или 2,
где каждый алкил-, арил-, гетероарил-, циклоалкил-, алкенил-, алкинил-, гетероциклил- и алкокси- остаток любых R, R1, R2, R3, R4, R5, Ra и Rb возможно замещается одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, -NH2, ОН, -СОгН, (С1-Сб)алкиламин-, (С1-Сб)алкил-, С1-Сб)алкоксид-, (С1-Сб)галогеналкил-, ди(С 1 -Сб)алкиламино-, (С i-Сб)алкиламино-(С i-Сб)алкил-, (Сi-Сб)гидроксиалкиламино-, (С 1 -Сб)алкиламино-(Сi -Сб)алкиламино-, фенил- и гетероциклил- групп, и его фармацевтически приемлемые производные,
при условии, что R не является метальной группой, когда Y является -СО2- или -О-группой, далее, при условии, что R не является атомом водорода, когда Y является (СН2)о-группой и А является нафтил- или хинолинил- группой.
2. Соединение по п. 1, где R выбирается из атома водорода, 6-10-членной арил-, 4-10-членной гетероциклил-, 4-6-членной циклоалкил-, С^-алкил-, Сг-б-алкенил- и С2-6-алкинил- групп, где R является замещенной или незамещенной группой.
3. Соединение по п. 1, где R возможно замещается фенильной группой или возможно замещается нафтильной группой.
4. Соединение по п. 1, где R является замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, выбранным из пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетрагидрофурил-, 2,3-дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксинил-, 1,3-бенздиоксолил-, бензизоксазолил-, бензтиазолил-, бензимидазолил-, бензтиадиазолил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридил-, изоксазо-лил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп.
5. Соединение по п. 1, где R является 4-6-членной циклоалкильной группой, выбранной из 1-метил-циклопропил-, циклопропил-, 2-фторциклопропил-, циклобутил-, циклопентил- и циклогексил- групп.
554
- 555 -
6. Соединение по п. 1, где R выбирается из метил-, трифторметил-, этил-, пропил-, бутил- и пентил- групп.
7. Соединение по п. 1, где R выбирается из циклогексенил-, этенил- и пропенил- групп.
8. Соединение по п. 1, где R является атомом водорода.
9. Соединение по п. 1, где R является диметиламино-группой.
10. Соединение по п. 1, где А выбирается из групп
555
- 556 -
и его фармацевтически приемлемые производные.
11. Соединение по п. 1, где А является
12. Соединение по п. 1, где R1 выбирается из R10 -группы, где кольцо Т
выбирают из фенильной группы и 5-6-членной гетероарильной группы, где Z выбирают из атома азота или СН-группы, где R10 представляет один или несколько заместителей, выбранных из R80-rpynnbi, и где R8 выбирают из Ci-6-алкил-, Сьб-галогеналкил-, Ci-6-алкиламино-Сьб-алкил-, арил-Сьб-алкил-, гетероциклил-Сьб-алкил-, циклоалкил-С Абалкин-, гетероциклил-С1_б-(гидроксиалкил)-, циклоалкил-С 1-б-(гидроксиалкил)-, арил-Сь б-(гидроксиалкил)-, Ci^-алкоксиалкил-, арилокси-Сьб-алкил-, гетероциклилокси- Ci-б-алкил-, циклоалкилокси-Сьб-алкил-, арил-, гетероциклил- и циклоалкил- групп.
13. Соединение по п. 1, где R1 выбирается из
556
- 557 -
- групп
и где R выбирается из Сьз-алкокси-, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси-, С^-циклоалкил-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-С1-з-(гидроксиалкокси)-, Сз-б-циклоалкил-С1-з-(гидроксиалкокси)-, фенил-Сьз-(гидроксиалкокси)-, Сьг-алкокси-Сьз-алкокси-, фенилокси-С^залкокси-, 5-6-членной гетероциклилокси-См-алкокси-, циклоалкилокси-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклилокси- и Сз-б-циклоалкилокси- групп.
14. Соединение по п. 1, где R1 выбирается из пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил-, пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил-, 2-аминокарбонил-4-пиридил-, 2-метиламинокарбонил-4-пиридил-, 2-метиламинопиримидин-4-ил-, 2-аминопиримидин-4-ил-, 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(4-морфолинилпропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил- и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил- групп.
15. Соединение по п. 1, где Y выбирается из -NH(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)pO-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHSO2- и -C(=0)NH(CH2)P- групп, и где p равно 0,1, или 2.
16. Соединение по п. 1, где Y выбирается из -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC(=0)(CH2)2-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC(=0)OCH2-, -NHC(=0)NH-, -(CH2)NHC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02- и -C(=0)NHCH2- групп.
17. Соединение по п. 1, где R выбирается из этил-, изопропил-, (СНз)зССН2-, этенил-групп и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-, 2-пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5
557
- 558 -
тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил- групп, где А является нафтильной группой, где X является -О- или -СН2-группой, где Y выбирают из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02- групп, и где R1 выбирают из 6,7-диметокси-4-хинолинил-, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинил-, 6,7-диметокси-4-хиназолинил- и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинил- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
18. Соединение по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида, К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
N- {5-фтор-6- [6-метокси-7-(3 -морфолин-4-ил-пропокси)-хинолин-4-илокси] -нафталин-2-ил} -2-метоксибензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-5-карбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метилокси)бензамида,
К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-цианбензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)циклобутанкарбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(2-тиенил)ацетамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(этилокси)бензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)-3-
тиофенкарбоксамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-5-хлор-2-(метилокси)бензамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)-3-пиридинкарбоксамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида, К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-бромбензамида,
558
- 559 -
N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-2-нaфтaлинил)-1 -метил-1 Н-имидазол-5-карбоксамида,
К-(6-((6> 7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-4-(метилокси)бензамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3-
тиофенкарбоксамида,
N-(6-((6,7-биc(мeтилoкcи)-4-xинoлинил)oкcи)-5-фтop-2-нaфтaлинил)-4-(мeтилoкcи)-3-тиофенкарбоксамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-5-фтор-2-(метилокси)бензамида,
М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида,
Н-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)бензамида,
М-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-
нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
Ы-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
3-(ацетиламино)-К-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамида,
Ы-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фторо-2-нафталинил)-2-(метилокси)-3-пиридинкарбоксамида и
Ы-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида.
19. Соединение по п. 1
где Ya выбирается из -NH(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- и
559
- 560 -
C(=0)NH(CH2)p- групп, где р равно 0,1,2, или 3, или Y является связью, если R является тиенил-группой,
где R' выбирается из атома водорода, С^-алкил-, d-з-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Ci-з-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, Ci-5-цианалкил-, аминокарбонил-См-алкил-, С 1.5-алкил-аминокарбонил-С1.5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, С^-алкил-амино- С\. 5-алкил-, С1.5-алкилсульфонил-С1-5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз-б-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп и замещенного или незамещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, Сз-б-циклоалкил-, С5^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R8 выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы, где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора, и где R10a является атомом водорода или метокси-группой, и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси-групп, и его фармацевтически приемлемые производные,
при условии, что R не является метальной группой, если Y является -С02-группой.
20. Соединение по п. 19, где Ya выбирается из -NHC(=0)-, -NHC(=0)(CH2)-, -NHC(=0)(CH2)2-, -CH2-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- и -NHS02- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
21. Соединение по п. 19, где Ya является -NHC(=0)- или -NHC(=0)NH-rpynnofi, и его фармацевтически приемлемые производные.
560
- 561 -
22. Соединение по п. 19, где R а является метокси-группой, и где R выбирают из
4- морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1 -илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин- 1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(1,2,4-триазол-1 -ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
о п
23. Соединение по п. 19, где R является атомом водорода, и где R является атомом водорода, метальной группой или атомом фтора, и его фармацевтически приемлемые производные.
24. Соединение по п. 19, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-,
5- метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифтор-метилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтал-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметокси-фенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, З-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-,
561
- 562 -
2- этоксифенил-, 4-гадроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метил-фенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонил-фенил-, 2-метилсульфонилфенил-, З-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1 -изопропилпиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-Ы(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-3-трифторметилфенил-, 4-бром-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметил-фенил-,
3- фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметил-фенил-, 3-[ 1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1 -оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметилфенил-, 2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1 -ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)-фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1-метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметил-фенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифтор-метилфенил, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутилфенил-, 3-[диметиламинометилкарбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-( 1 -метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-
1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3 -бензодиоксол-4-ил-, 1 -изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, 3-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-З-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-З-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-
4- ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, З-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З
562
- 563 -
ил-, 4-бром-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-З-ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, З-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-,
3- бром-2-тиенил-, 5-бром-2-таенил-, 4-метокси-5-бром-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифтор-метилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-3-пиридил-, 2-(диметиламино-этокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, 3-бензил окси-пиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этил-пиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, 3-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутал-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил] -тиазол-2-ил-, 4- [4-хлор-фенил]-таазол-2-ил-, 4- [4-нитрофенил] -тиазол-2-ил-,
4- тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-3-ил-, 5-циан-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-метил-пиразол-1-ил-, 3-метил-1 -трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-трет-бутил-пиразол-1 -ил-, 1 -этилпиразол-
5- ил-, З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1-метил-3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1 -метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил
563
- 564 -
бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-
ил- и 2-метил-бензотиазол-5-ил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
25. Соединение по п. 19, где R' представляет незамещенное или замещенное кольцо, выбранное из фенил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 2-пирролидинил-,
2- пирролил-, 5-имидазолил-, 5-пиразолил-, 2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2-пиридил-,
3- пиридил-, 4-пиридил-, 8-хинолинил-, 2,3-дигидробензфур-7-ил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-, 1,3-бенздиоксол-4-ил-, 4-изоксазолил-, 3-изотиазолил-, 5-оксазолил-, 4-тиазолил-, 5-тиазолил-, 2-фуранил-, 3-фуранил-, 3-тиенил- и 2-тиенил-групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
26. Соединение по п. 19, где R8 является атомом водорода, и где R9 является атомом водорода или атомом фтора, и его фармацевтически приемлемые производные.
27. Соединение по п. 19 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из М-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
5-фтор-Н-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида, М-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
М-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
К-этил-Н'-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)мочевины,
К-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
М-этил-Ы'-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)мочевины,
Н-(6-((7-((2-(диметиламино)этил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)бензамида,
564
- 565 -
М-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
Ы-(6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
М-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3 -тиофенкарбоксамида,
К-(5-фтор-6-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-(метилокси)бензамида,
Н-(5-фтор-6-((7-(((28)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида, М-(6-((7-(((2К)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамида,
М-(6-((7-((3-(диметиламино)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-2-нафталинил)-М'-(2,2,2-трифторэтил)мочевины,
N-(6-((7-(((2S)-2-гидpoкcи-3-(4-мopфoлинил)пpoпил)oкcи)-6-(мeтилoкcи)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-2-тиофенкарбоксамидаи
Н-(5-фтор-6-((7-(((2К)-2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил)окси)-6-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-нафталинил)-3-тиофенкарбоксамида.
28. Соединение по п. 1
группой или атомом водорода,
где Ya выбирается из -NH(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- и
565
- 566 -
-C(=0)NH(CH2)P- групп, где Y расположен в любом направлении, где р равно 0,1,2, или 3,
где R' выбирается из атома водорода, См-алкил-, Сьз-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Сиз-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, Ci-5-цианалкил-, аминокарбонил-С 1.5-алкил-, С1-5-алкил-аминокарбонил-С1.5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, Ci.s-алкиламино- Сь 5-алкил-, С1.5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-С 1-3-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, Сз.б-циклоалкил-, Cs-6-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, изохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R1 выбирается из
4-хинолинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из Сьз-алкокси-, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси-, аминокарбонил-, алкиламинокарбонил-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4-б-Циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-хиназолинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из Сьз-алкокси-, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси-, аминокарбонил-, алкиламинокарбонил-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.б-циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-пиррол[2,3-Ь]пиридинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из Сьз-алкил-, Сьз-алкокси-, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.6-циклоалкил-Сьз-алкокси- групп,
4-пиразол[3,4-Ь]пиридинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из Сьз-алкил-, Сьз-алкокси-, Сьз-алкиламино-Сьз-алкокси-, фенил-Сьз-алкокси-, 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкокси- и С4.б-циклоалкил-Сьз-алкокси-групп,
566
- 567 -
4-пиримидинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из амино-, метиламидо- и метиламино-групп, и
4-пиридинил-группы, возможно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из метиламидо- и метиламино- групп,
где R8 выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы,
где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора, и его фармацевтически приемлемые производные.
29. Соединение по п. 28, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1 -метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтал-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-металфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-
хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметокси-фенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидрокси-фенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4
567
- 568 -
трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламино-фенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, З-хлор-4-метилфенил, З-хлор-4-фторфенил, 4-[1-изопропил-пиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1-метилпирролидин-3-ил)-К(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1-метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бром-2-фторфенил, 2-трифторметоксифенил, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбонил-амино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил] -5-трифторметилфенил-, 2- [ 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметилфенил, 2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-5-трифторметилфенил, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5 -трифторметилфенил-, 2- [ 1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутилфенил-, 3-[диметиламинометижарбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-(1 -метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил, дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1 -изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-З-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бром-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метил-карбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5
568
- 569 -
трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, З-этокси-2-тиенил-, 3-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бром-2-тиенил-, 5-бром-2-тиенил-, 4-метокси-5-бром-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил, 4,5-диметил-2-фурил, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-9 2-диметил-аминопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-3-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, 3-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин- 5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-,1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циан-4-трет-бутил-пиразол-3 -ил-, 5 -амино-3 -метил-пиразол-1 -ил-, 3 -метил-1 -трет-бутил-пиразол-3 -ил-, 5-амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1 -метил-3 -трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
569
- 570 -
30. Соединение по п. 28, где Ха является атомом кислорода.
31. Соединение по п. 28, где R1 выбирается из 2-аминопиримидин-4-ил-, 2-метиламино-пиримидин-4-ил-, 2-метиламинокарбонил-пиридин-4-ил-, 4-пиразол[3,4-Ь]пиридинил- и 4-пиррол[2,3-Ь]пиридинил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
32. Соединение по п. 28, где R1 является
- группой,
где R выбирается из атома водорода, метокси-, аминокарбонил-, метиламино-карбонил- групп, и где R10b выбирают из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-З-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси-групп.
33. Соединение по п. 28 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из М-(6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1 -нафталинил)бензамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-хлорфенил)-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-этил-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-М-метил-1-нафталинкарбоксамида, 4-(5-карбамоил-1-фтор-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хинолин-6-карбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> ЦЗ -изоксазолил)-1 -нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-метил-1-нафталинкарбоксамида,
570
- 571 -
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-фенил-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(2-(метилокси)этил)-1-нафталинкарбоксамида,
6- ((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-М-(2-(метилокси)этил)-1-нафталинкарбоксамида,
4-(5 -циклопропилкарбамоил-1 -фтор-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хинолин-6-карбоксамида,
7- (метилокси)-4-((5-(((2-(метилокси)этил)амино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-6-хинолинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-циклопропил-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-М-(3-изоксазолил)-1-
нафталинкарбоксамида,
4-((5-((циююпропиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-Н-метил-7-(метилокси)-6-хинолинкарбоксамида,
4-((5-((циклопропиламино)карбонил)-2-нафталинил)окси)-7-(метилокси)-6-хинолинкарбоксамида,
4-(5-карбамоил-нафталин-2-илокси)-7-метокси-хинолин-6-карбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-циклопропил-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-5-фтор-Н-(1,3-тиазол-2-ил)-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-1-нафталинкарбоксамида, 6-((6^-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-циклопроп1ш-5-фтор-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(6-(диметиламино)-3-пиридинил)-1-нафталинкарбоксамида,
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1-нафталинкарбоксамида и
6-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-1 -нафталинкарбоксамида.
34. Соединение по п. 1
571
- 572 -
Ya-R.
где Ya выбирается из -(CH2)P-NH-, -CCH2)p-C(=0)NH-, -(CH2)p-OC(=0)NH-, -C(=0)0-и -C(=0)NH(CH2)p- групп, где p равно 0,1,2, или 3, где Z является CRx-rpynnoft или атомом азота,
где R' выбирается из атома водорода, См-алкил-, С^з-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Ci-з-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, Ci-5-цианалкил-, аминокарбонил-С 1.5-алкил-, С1 -5-алкил-аминокарбонил-Сi.5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, Ci-5-алкил-амино- С\. 5-алкил-, С1-5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил- и 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз-б-циклоалкил-, С5.6-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бенз[1,2,5]тиадиазолил-, бензтиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R8 выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы, где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора и где Rx выбирается из атома водорода, -CN, -NH2- групп, атома фтора, алкилкарбониламино- и алкиламинокарбонил- групп,
где R10a является атомом водорода или метокси-группой и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-Ьилпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1
572
- 573 -
ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
35. Соединение по п. 34, где Z является СН-группой, где R10a является метокси-группой и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1 -илпропокси-, 1 -пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинилоксипропокси-, (4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп.
36. Соединение по п. 34, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1 -метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметалпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССН2-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметалфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, 3-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2
573
- 574 -
гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, З-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1-метилпирролидин-3-ил)-М(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бром-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифтор-метилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2- [ 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил- фенил-, 2-[(3 -диметиламинопропил)метиламино] -5 -трифторметилфенил, 2-(3 -диметил-амино-пирролидин-1 -ил)-5 -трифторметилфенил-, 3 -(метилкарбониламино)фенил-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)фени л-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1-метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутил-фенил-, 3-[диметиламинометил-карбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил] фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3 -ил)амино] -5 -трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигадро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, 3-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-З-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-З-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-3-ил-, З-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4
574
- 575 -
бром-5-метил-изоксазол-З-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-З-ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, 3-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, 3-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-таенил-, З-бром-2-тиенил-, 5-бром-2-тиенил-, 4-метокси-5-бром-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифтор-метилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З -пиридил-, 2-метокси-З- пиридил-, 2-этокси-3-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламино-этокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, 3-хлорпиридин- 6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил, 5-циано-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З -метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1 -метил-З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метил-бензотиазол-5-ил- групп,
575
- 576 -
и его фармацевтически приемлемые производные.
37. Соединение по п. 34, где R' выбирается из атома водорода, изопропил-, (СНз)зССНг-, бензил-, 4-метилфенилметил-, 2-тиазолил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 4-трет-бутил-фенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3-трифторметилфенил-, -хлор-3-трифторметилфенил-, 4-диметиламинофенил-, дифенил-, 3-изотиазолил- и 2-тиазолил-групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
38. Соединение по п. 34, где Ya является -С(=0)ЫН-группой.
39. Соединение по п. 34, где обе R8 и R9 являются атомами водорода.
40. Соединение по п. 34 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(4-(диметиламино)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(( 1S)-1 -фенилэтил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-хлорфенил)-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(1,1-диметилэтил)фенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-изоксазолил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида,
576
- 577 -
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(3-метилфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида и
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксамида.
41. Соединение по п. 1
где Ya выбирается из -NH(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- и -C(=0)NH(CH2)p- групп, где p равно 0,1,2, или 3,
где Z является CRx-rpynnoft или атомом азота,
где R' выбирается из атома водорода, С^-алкил-, Сьз-галогеналкил-, d-з-алкокси-Сьз-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, Ci-5-цианалкил-, аминокарбонил-Ci.5-алкил-, С1.5-алкил-аминокарбонил-С1-5-алкил-, амино-Сi.5-алкил-, См-алкил-амино-Ci-5-алкил-, С1.5-алкилсульфонил-С1-5-алкил-, фенил-С^з-алкил-, С3-6-циклоалкил-Сьз-алкил- и 5-6-членной гетероциклил-С^з-алкил- групп, и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, циклоалкил-, С5-б-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R8 выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы, где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора и
577
- 578 -
где Rx выбирается из атома водорода, CN, NH2-rpynn, атома фтора, алкилкарбониламино- и алкиламинокарбонил- групп,
где R10a является атомом водорода или метокси-группой, и
где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
42. Соединение по п. 41, где Z является СН-группой, где R10a является метокси-группой, и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-
1- ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
43. Соединение по п. 41, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1 -метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-,
2- трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифторпропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлоробензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4
578
- 579 -
дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, З-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-
гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонил-фенил, 2-метилсульфонилфенил-, З-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1-метилпирролидин-3-ил)-> 1(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[ 1 -метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-хлор-З-трифторметилфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифтор-метилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З -трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметил фенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1 -метилпиперидин-4-ил] -5-трифторметилфенил-, 2- [ 1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2- [ 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил] -5 -трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-фенил-,
2- [(3 -диметиламинопропил)метиламино] -5-трифторметилфенил-, 2-(3 -диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбонил-амино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5 -трифторметил-фенил-, 2- [ 1 -метилпиперидин-4-илокси] -5 -трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1 -ил]-5-трифторметилфенил, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутилфенил-,
3- [диметиламинометилкарбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил] фенил-, 2-метокси-5-фениламино-карбонилфенил-, 2-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-,
579
- 580 -
дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-4-ил-, 1 -изопропилпиперидин-4-ил-,
2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-
метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-З-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-З-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, З-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-3-ил-, 4-бром-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3-ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 2-амино-карбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, З-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бром-2-тиенил-, 5-бром-2-тиенил-, 4-метокси-5-бром-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-З-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметил-пиридин-2-ил-, 2-трифторметил-пиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З-пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламиноэтокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин- 5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циан-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, 3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1-метил-3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4
580
- 581 -
тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-Дигидро-бензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3 -дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1 -метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
44. Соединение по п. 41, где R' выбирается из 3-изопропилфенил-, 3-фторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3-метоксифенил-, 3-трифторметоксифенил- и 3,5-ди(трифторметил)фенил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
45. Соединение по п. 41, где Ya является -C(=0)NH-rpynnofi.
46. Соединение по п. 41, где R8 и R9 являются атомами водорода.
47. Соединение по п. 1
где Ya выбирается из -NH(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02-, и -C(=0)NH(CH2)p- групп, где p равно 0,1,2, или 3,
где Z является CRx-rpynnofi или атомом азота,
где R' выбирается из атома водорода, Ci-5-алкил-, Сьз-галогеналкил-, С^з-алкокси-Ci-з-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, См-цианалкил-, аминокарбонил-Ci-s-алкил-, С1.5-алкил-аминокарбонил-С1.5-алкил-, амино-С1-5-алкил-, Сьб-алкил-амино- С\.
581
- 582 -
5-алкил-, Сьб-алкилсульфонил-См-алкил-, фенил-С^з-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил- и 5-6-членной гетероциклил-Сьз-алкил- групп, и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, С3-6-циклоалкил-, С5-б-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидро-бензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]таадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы, где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора, и где Rx выбирается из атома водорода, -CN, -NH2- групп, атома фтора, алкилкарбониламино- и алкиламинокарбонил- групп,
где R10a является атомом водорода или метокси-группой, где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметаламинопропокси- и метокси- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
48. Соединение по п. 47, где Z является СН-группой, где R10a является метокси-группой, и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
49. Соединение по п. 47, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1-метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, металсульфонилэтал-,
582
- 583 -
диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин-1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифтор-пропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фтор-фенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифтор-фенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлорфенил-, 4-метокси-фенил-, З-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, 3-фтор-5-метоксифенил-, З-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2-этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,3-дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифтор-метоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметил-фенил-, 4-трифтор-метилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, 3-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1-метилпирролидин-3-ил)-Ы(СНз)]-5-трифторметилфенил-, 5-[1-метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бром-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифторметилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенила, 2-метил-З-трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3-[ 1 -метилпиперидин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2- [ 1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил] -5-трифторметилфенил-, 2- [ 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5
583
- 584 -
трифторметилфенил-, 2-пиперидин- 1-ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[(3-диметил-аминопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3-диметил-2-оксо-азетидин-1 -ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутилфенил-, 3-[диметиламинометил-карбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонил фенил-, 2- [метил-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)амино] -5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-
1.4- бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3-бензодиоксол-
4- ил-, 1-изопропилпиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-3-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол-3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, 3-метил-изоксазол-5-ил-, 5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бром-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метилкарбонил-тиен-3 -ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3 -ил-, 2-аминокарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 4-метокси-5-хлор-3-тиенил-, 3-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, З-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бром-2-тиенил-, 5-бром-2-тиенил-, 4-метокси-5-бром-З-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил-,
4.5- диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-, 5-метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-,
2.6- диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифтор-метилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-,
5- хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З-пиридил-, 2-метокси-З -пиридил-, 2-этокси-3-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-, 2-(диметиламино-этокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, 3-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этил-пиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-, З-хлорпиридин-6-ил-, 2
584
- 585 -
хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-
4- ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-,
5- бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-таазол-2-ил-, 4-[4-хлор-фенил]-таазол-2-ил-, 4-[4-нитрофенил]-тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4-тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-3-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циан-4-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З -метил-пиразол-1 -ил-, 3-метил-1 -трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-З-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1-метил-З-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3 -диметил-1 -метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2-метилбензотиазол-5-ил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
50. Соединение по п. 47, где R' выбирается из метоксиэтил-, циклопропил-, 3-изопропил-фенил-, 4-трет-бутил-фенил-, 4-изопропил-З -метил фенил-, 3 -хлор-4-метилфенил-, 3-фторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3-метоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметоксифенил-, 3-трифторметил-фенил-, 3-пиридил-, 4-трифторометил-2-пиридил-, 3-изотиазолил- и 2-тиазолил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
51. Соединение по п. 47, где Ya является -C(=0)NH-rpynnoft.
52. Соединение по п. 47, где R8HR9 являются атомами водорода.
53. Соединение по п. 47 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-фторфенил)-2-нафталинкарбоксамида,
585
- 586 -
7-((6,7-бис(металокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-1гиклопропил-2-нафталинкарбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-(метилокси)фенил)-2-нафталин-
карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3-изоксазолил)-2-нафталинкарбоксамида, 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-хлорфенил)-2-нафталинкарбоксамида, 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-> 1-(4-( 1,1 -диметилэтил)фенил)-2-нафталин-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(5-(1Д-диметилэтил)-3-изоксазолил)-2-нафталинкарбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(1,3-тиазол-2-ил)-2-нафталин-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-2-нафталин-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-(трифторметил)-2-пиридинил)-2-нафталинкарбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3-((трифторметил)окси)фенил)-2-нафталинкарбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3,4-дифторфенил)-2-нафталин-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-(3-метил-4-(1-метилэтил)фенил)-2-нафталинкарбоксамида;
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3,4-дихлорфенил)-2-нафталин-карбоксамида,
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-((трифторметил)окси)фенил)-2-нафталинкарбоксамида,
7-((6,7-бис(металокси)-4-хинолинил)окси)-М-(3-(трифторметал)фенил)-2-нафталин-карбоксамида и
7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(3-пиридинил)-2-нафталинкарбоксамида. 54. Соединение по п. 1
586
- 587 -
где Ya выбирается из -NH(CH2)P-, -NHC(=0)(CH2)p-, -NHC(=0)(CH2)pO-, - где Z является CRx-rpynnofi или атомом азота,
где R' выбирается из атома водорода, С^-алкил-, Ci-з-галогеналкил-, Сьз-алкокси-Ci-з-алкил-, Сьз-алкоксикарбонил-Сьз-алкил-, См-цианалкил-, аминокарбонил-С1-5-алкил-, С1.5-алкил-аминокарбонил-С1.5-алкил-, амино-С 1.5-алкил-, Сi.5-алкил-амино- Ci. 5-алкил-, С1-5-алкилсульфонил-С1.5-алкил-, фенил-Сьз-алкил-, Сз^-циклоалкил-Сьз-алкил-, 5-6-членной гетероциклил-Сю-алкил- групп, и незамещенного или замещенного кольца, выбранного из фенил-, нафтил-, 1,3-бензодиоксолил-, Сз-б-циклоалкил-, Cs^-циклоалкенил-, пирролидинил-, пирролил-, имидазолил-, пиразолил-, пиразинил-, пиримидинил-, пиридил-, хинолинил-, дигидротиазолил-, 2,3-дигидробензофурил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил-, пиперидинил-, 1-метил-оксопиридил-, тетрагидропиран-4-ил-, индолинил-, имидазо[1,2-а]пиридинил-, хинолинил-, бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазолил-, бензотиазолил-, бензимидазолил-, бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изоксазолил-, изотиазолил-, оксазолил-, тиазолил-, тиадиазолил-, фуранил- и тиенил- групп,
где R выбирается из атома водорода, атома фтора, атома хлора и метальной группы, где R9 выбирается из атома водорода, метальной группы и атома фтора, и где Rx выбирается из атома водорода, -CN, -NH2- групп, атома фтора, алкилкарбониламино- и алкиламинокарбонил- групп,
где R10a является атомом водорода или метокси-группой, и где R выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил
587
- 588 -
оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп, и его фармацевтически приемлемые производные.
55. Соединение по п. 54, где Z является СН-группой, где R10a является метокси-группой, и где R10b выбирается из 4-морфолинпропокси-, 2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропокси-, пирролидин-1-илпропокси-, 1-пирролидинилэтокси-, 4-пиперидинил-оксипропокси-, (4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси-, 3 -(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси-, триазинилпропокси-, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси-, диметиламиноэтокси-, диметиламинопропокси- и метокси- групп.
56. Соединение по п. 54, где R' выбирается из атома водорода, метил-, этил-, н-бутил-, изобутил-, трет-бутил-, изопропил-, пропил-, цианметил-, аминокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, диметиламиноэтил-, 2-метокси-1 -метилэтил-, метоксикарбонилметил-, метоксиэтил-, метоксипропил-, метилсульфонилэтил-, диметиламиноэтил-, метоксикарбонилметил-, этенил-, тиазол-2-ил-СН(СНз)-, фенил-СН(СНз)-, 5-метилизоксазол-З-илметил-, пирролидин- 1-илэтил-, тетрагидрофур-2-илметил-, 4-метил-2-оксо-оксазолидин-5-ил-, пирид-4-илметил-, пирид-2-илметил-, 2-трифторметилпирид-5-илметил-, трифторметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 3,3,3-трифтор-пропил-, (СНз)зССНг-, пентафторэтил-, CF3CH2CH2-, циклопропилметил-, бензил-, 4-метилбензил-, 4-хлорбензил-, (2-метоксифенил)этил-, 1-фенилэтил-, фенилэтил-, циклопропил-, 1-метилциклопропил-, 2-фторциклопропил-, 2-фенилциклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, 5,5-диметил-З-оксоциклогексенил-, фенил-, 4-метилфенил-, 3-метилфенил-, 2-метилфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,5-диметилфенил-, 4-этилфенил-, 3-этилфенил-, 2-этилфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-изопропил-З-метилфенил-, 3-изопропилфенил-, 4-трет-бутилфенил-, 2,3-диметилфенил-, 3-фторфенил-, 4-фторфенил-, 2-фторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 3,4-дифторфенил-, 2,3-дифторфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,5-дифторфенил-, 3,5-дифторфенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-хлорфенил-, 3-хлорфенил-, 2-хлор-фенил-, 4-метоксифенил-, 3-метоксифенил-, 2-метоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,6-дихлорфенил-, З-фтор-5-метоксифенил-, З-хлор-5-метоксифенил-, 4-хлор-2-метоксифенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,6-диметоксифенил-, 3,5-диметоксифенил-, 2
588
- 589 -
этоксифенил-, 4-гидроксифенил-, 2-гидроксифенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дихлор-фенил-, 2,3-Дихлорфенил-, 3,5-дихлорфенил-, 3,4-дихлорфенил-, 3,4-дифторфенил-, 3-трифторметоксифенил-, 4-трифторметоксифенил-, 3-трифторметилфенил-, 4-трифторметилфенил-, 3,5-ди(трифторметил)-фенил-, 3,5-ди(трифторметил)-2-метилфенил-, 4-диметиламинофенил-, 3-диметиламинофенил-, 3-нитрофенил-, 4-нитрофенил-, 3-цианфенил-, 4-метилтиофенил-, 3-метилсульфонилфенил-, 2-метилсульфонилфенил-, З-хлор-4-метилфенил-, З-хлор-4-фторфенил-, 4-[1-изопропилпиперазин-4-ил]фенил-, 2-[(1 -метилпирролидин-3-ил)-М(СНз)] -5 -трифторметилфенил-, 5-[1-метилпиперазин-4-илметил]-3-трифторметилфенил-, 5-[2-оксопирролидин-1 -ил]-3-трифторметилфенил-, 2-хлор-4-трифторметилфенил-, 4-хлор-З-трифторметилфенил-, 4-бром-2-фторфенил-, 2-трифторметоксифенил-, 2-трифтор-метилфенил-, 4-пентафторэтилфенил-, -фтор-3-трифторметилфенил-, 2-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-метил-З -трифторметилфенил-, 2-метил-5-трифторметилфенил-, З-фтор-5-трифторметилфенил-, 2-[метилкарбониламино]-5-трифторметилфенил-, 3-[1 -метилпиперидин-4-ил ] -5 -трифторметилфенил-, 2- [ 1,1 - диоксо-тиоморфо лин-4-ил] - 5 -трифторметилфенил-, 2-[1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-[тиоморфолин-4-ил]-5-трифторметилфенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-,
2- [(3-диметиламинопропил)метиламино]-5-трифторметилфенил-, 2-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-5-трифторметилфенил-, 3-(метилкарбониламино)-фенил-, 3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил-, 2-пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-фенил-, 2-[1 -метилпиперидин-4-илокси]-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-трифторметилфенил-, 2-метокси-5-фенилфенил-, 2-[3,3 -диметил-2-оксо-азетидин-1 -ил] -5 -трифторметилфенил-, 2- [морфолин-4-илэтокси]-5-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-фторфенил-, 2-метокси-5-трет-бутил-фенил-,
3- [диметил-аминометилкарбониламино]-4-трет-бутилфенил-, 2-метокси-5-[2-пиридиламинокарбонил]-фенил-, 2-метокси-5-фениламинокарбонил-фенил-, 2-[метил-(1 -метилпирролидин-3-ил)амино]-5-трифторметилфенил-, 2,2-дифторбензодиоксол-4-ил-, дифенил-, 2-нафтил-, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 7-фтор-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-, 1,3 -бензодиоксол-4-ил-, 1 -изопропил-пиперидин-4-ил-, 2-пирролидинил-, 1-метил-2-пирролидинил-, 4-пиперазинил-, 1-метилпиперидин-4-ил-, З-метил-изотиазол-5-ил-, 3-изотиазолил-, 4,5-дихлор-З-изотиазолил-, изоксазол-3-ил-, 5-изоксазолил-, 4-изоксазолил-, 5-метил-изоксазол- 3-ил-, 3,5-диметил-изоксазол-4-ил-, 4,5-диметил-изоксазол-З-ил-, З-метил-изоксазол-5-ил-,
589
- 590 -
5-трет-бутил-изоксазол-З-ил-, 4-бром-5-метил-изоксазол-3-ил-, 5-оксазолил-, 1-метилимидазол-5-ил-, 5-имидазолил-, 2-тиенил-, 3-тиенил-, 2-метил-карбонил-тиен-З-ил-, 2-метилкарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-, 2-аминокарбонил-5-трет-бутил-тиен-3-ил-,
4- метокси-5-хлор-3 -тиенил-, З-метил-2-тиенил-, 5-метил-2-тиенил-, 5-метилтио-2-тиенил-, 5-метилсульфонил-2-тиенил-, З-этокси-2-тиенил-, З-хлор-2-тиенил-, 5-хлор-2-тиенил-, З-бром-2-тиенил-, 5-бром-2-тиенил-, 4-метокси-5-бром-3-тиенил-, 4-метокси-З-тиенил-, 2-фурил-, 2-циан-5-фенилфур-3-ил-, 4,5-диметил-2-фурил-, 5-метил-2-трифторметил-3-фурил-, 3-фуранил-, 1-метилпиррол-2-ил-, 2-пирролил-, 2-пиразинил-,
5- метил-2-пиразинил-, 4-пиримидинил-, 2,6-диметокси-4-пиримидинил-, 4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил-, 4-хлор-2-метилтиопиримидин-6-ил-, 2-пиридил-, 3-пиридил-, 4-пиридил-, 4-трифторметилпиридин-2-ил-, 2-трифторметилпиридин-5-ил-, 2-диметиламинопиридин-5-ил-, 5-хлор-2-пиридил-, 2-фтор-З-пиридил-, 2-хлор-З -пиридил-, 2-метокси-З -пиридил-, 2-этокси-З-пиридил-, 2-хлор-4-пиридил-, 2,5-дихлор-З-пиридил-,
2- (диметиламиноэтокси)-3-пиридил-, 2-метокси-5-пиридил-, 2-метил-5-пиридил-, 4-хлор-2-пиридил-, 4-метокси-5-пиридил-, З-бензилоксипиридин-2-ил-, 4-метилпиридин-2-ил-, 4-этилпиридин-2-ил-, 2-хлорпиридин-4-ил-, З-хлорпиридин-5-ил-,
3- хлорпиридин-6-ил-, 2-хлорпиридин-5-ил-, 4-хлорпиридин-2-ил-, 1-метил-2-оксопирид-5-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, 4,5-дигидротиазол-2-ил-, тиазол-2-ил-, 5-метил-тиазол-2-ил-, 4,5-диметил-тиазол-2-ил-, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-трет-бутил-тиазол-2-ил-, 5-нитротиазол-2-ил-, 5-бромтиазол-2-ил-, 5-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4-[4-хлорфенил]-тиазол-2-ил-, 4- [4-нитрофенил] -тиазол-2-ил-, 4-тиазолил-, 2-метил-4-тиазолил-, 2,5-диметил-4- тиазолил-, 2,4-диметил-5-тиазолил-, 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-, пиразол-5-ил-, 3-пиразолил-, 1,3-дифенил-пиразол-З-ил-, 1,3-диметил-пиразол-З-ил-, 5-циан-4-трет-бутил-пиразол-З- ил-, 5-амино-3-метил-пиразол-1-ил-, 3-метил- 1-трет-бутил-пиразол-3-ил-, 5-амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил-, 1-этилпиразол-5-ил-, 3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 1-метил-3-трет-бутил-пиразол-5-ил-, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-, 7-хинолинил-, 2,3-дигидробензофур-7-ил-, 3,3-диметил-1-метилкарбонилиндолин-6-ил-, 3,3-диметил-2,3-дигидро-индол-6-ил-, 4-трет-бутил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил-, 3-хинолинил-, 2-бензофурил-, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-, 7-метил-бензотиазол-2-ил-, 6-этокси-бензотиазол-2-ил-, 6-фтор-бензотиазол-2-ил-, 5,6-диметил-бензотиазол-2-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1 -метил-бензимидазол-2-ил-, бензоксазол-2-ил-, бензизоксазол-3-ил-, 4-метоксибензизоксазол-З-ил- и 2
590
- 591 -
метилбензотаазол-5-ил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
57. Соединение по п. 54, где R' выбирается из метоксиэтил-, циклопропил- и 4-хлорфенил- групп,
и его фармацевтически приемлемые производные.
58. Соединение по п. 54, где Ya является -C(=0)NH-rpynnoft.
О Q
59. Соединение по п. 54, где R и R являются атомами водорода.
60. Соединение по п. 54 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Ы-(4-хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамида, 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-Н-циклопропил-4-хинолинкарбоксамидаи 7-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-К-(2-(метилокси)этил)-4-хинолинкарбоксамида.
61. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп. 1-60.
62. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения рака.
63. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом.
591
- 592 -
64. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения неоплазии.
65. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения офтальмологических состояний.
66. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения клеточной пролиферации.
67. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента, уменьшающего кровоток в опухоли.
68. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента, уменьшающего размер опухоли.
69. Применение соединения по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтической композиции по п. 61 для получения медикамента для лечения диабетической ретинопатии.
70. Соединение по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемое производное для применения в методе терапевтического лечения.
71. Применение по п. 62, включающее комбинацию с соединением, выбранным из агентов типа антибиотиков, алкилирующих агентов, антиметаболических агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов типа интерферона и смешанных агентов.
592