Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201691930a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5- α]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5- α][1,4]диазепина формулы (I), где переменные имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов ROS1. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.


Евразийское (21) 201691930 (13) A1
патентное
ведомство
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.03.26
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61K35/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4Н-ПИРАЗОЛО[1,5-а][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROS1
(31) 14161950.2
(32) 2014.03.27
(33) EP
(86) PCT/EP2015/056498
(87) WO 2015/144799 2015.10.01
(71) Заявитель:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Мевеллек Лоранс Анна, Паскье Элизабет Тереза Жанна, Декамп Софи, Мерсе Гийом Жан Морис (FR), Вробловски Бертольд, Виалард Хорхе Эдуардо, Мерпул Ливен (BE), Жанти Матье Людовик (FR), Жуссом Тьерри Франсуа Ален Жан (CH)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетра-гидро-пиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а] [1,4]диазепина формулы (I), где переменные имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов ROS1. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
2420-536973ЕА/032
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-аЩИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4Н-ПИРАЗОЛО[1,5-а][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROS1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина, применяемым в качестве ингибиторов ROS1. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата. Предпосылки изобретения
Rosl представляет собой рецепторную тирозинкиназу, тесно связанную с киназами ALK и LTK на основе сходства последовательностей их киназных доменов. Белок Rosl состоит из внеклеточного домена, содержащего несколько фибронектин-подобных повторов, и цитоплазматического киназного домена. Функция Ros 1 не полностью изучена, но наличие фибронектиновых доменов свидетельствует о его роли в адгезии или взаимодействиях клеток с внеклеточным матриксом. Однако эндогенные лиганды Rosl еще не были идентифицированы. Его экспрессия у взрослых людей была обнаружена в нескольких тканях, как, например, в почке, мозжечке и желудочно-кишечном тракте, но, оказывается, она является низкой или отсутствует в других тканях. Его экспрессия в развивающейся почке и кишечном тракте свидетельствует о том, что он может играть роль в эпителиально-мезенхимальном переходе. Мыши с недостатком ROS1 являются здоровыми и жизнеспособными, но самцы являются бесплодными вследствие дефектов в придатке яичка, что в результате приводит к неполному созреванию сперматоцитов. Несколько отличающихся перестроек генома, включающих ROS1, были обнаружены в ряде видов рака, в том числе при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), глиобластоме, холангиокарциноме, колоректальном раке, аденокарциноме желудка, раке яичников, ангиосаркоме, эпителиоидной гемангиоэндотелиоме, меланоме и воспалительных миофибробластических опухолях. Данные перестройки приводят в результате к белкам, которые содержат С-концевой киназный домен Rosl, слитый с N-концевыми доменами ряда различных неродственных белков. Было показано, что несколько из данных слитых белков являются онкогенными. Экспрессия в фибробластах содействует их пролиферации, росту в мягком агаре и способности образовывать опухоли у мышей. Экспрессия в клетках Ba/F3 мышей обеспечивает их независимость от IL-3 для роста и
содействует их способности образовывать опухоли у мышей (Takeuchi К, et al., Nat Med. 2012, 18:378-81; Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6:el5640). Доля онкогенных слияний с Rosl, как правило, является низкой, в диапазоне 1-2% при NSCLC (Kim МН, et al., Lung Cancer 2014, 83:389-95; Takeuchi К, et al., Nat Med. 2012, 18:378-81; Davies KD, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4570-9; Li C, et al., PLoS One 2011, 6:e28204; Rimkunas VM, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4449-57), но может быть относительно высокой при других видах рака, вплоть до 9% при холангиокарциноме (Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6(l):el5640) и 17% при (меланоме) опухолях по типу невуса Шпица (Wiesner Т, et al., Nat Commun. 2014, 5:3116).
Вследствие сходства между киназными доменами ALK и Rosl, многие ингибиторы ALK также ингибируют Rosl. Ингибирование Rosl отрицательно влияет на пролиферацию сконструированных клеток Ba/F3, экспрессирующих слитые белки с Rosl, а также пролиферацию полученных от пациента с NSCLC клеток НСС78, которые содержат слияние SLC34A2-ROS1. Ингибирование Rosl также отрицательно влияет на рост опухолей, содержащих слитые белки с Rosl, в сконструированных клетках Ba/F3 и НЕК293 у мышей.
Недавно прошел клиническое испытание ряд ингибиторов, описанных как обладающие активностью относительно Rosl. Было показано, что первый ингибитор, кризотиниб (Xalkori(r)), уменьшает опухоли и значительно продлевает жизнь пациентов с перестройками ROS1. Однако после первоначальной реакции наблюдается устойчивость, и в одном докладе показано, что это связано с мутацией G2032R в киназном домене Rosl, который, как ожидается, влияет на связывание кризотиниба.
В документе WO 2004/058176 раскрыты ациклические пиразольные соединения для ингибирования протеинкиназы-2, активируемой митоген-активируемой протеинкиназой. В J. Med. Chem., 2011, 54, 5820-5835 раскрыты пиразоло-производные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 подтипа.
Таким образом, существует острая потребность в новых ингибиторах киназы Rosl, что
открывает тем самым новые пути для лечения или предупреждения рака, в частности,
немелкоклеточного рака легкого (конкретно аденокарциномы), холангиокарциномы,
глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников,
ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных
миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелоидного лейкоза. В конкретном варианте осуществления существует потребность в ингибиторах киназы Rosl, на которые не влияют мутации, которые нейтрализуют ингибирование первой волны ингибиторов Rosl.
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений. Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов ROS1. Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны для лечения или предупреждения, в частности для лечения, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т. п. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
(I)
их таутомерам и стереоизомерным формам, где yi представляет собой CRja или N; У2 представляет собой СН или N;
R.7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -КЩСШСНз), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CRja, то данный Rja может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил;
Ria представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или Ci-балкил, замещенный
одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и Ci-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или Ci-балкил; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -СШ-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя
гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкилокси; Ci-балкил,
замещенный одной цианогруппой; или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил,
замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной
или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; Ci-балкилкарбонил-,
необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или
полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-;
Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; Ci-балкилокси, необязательно
замещенный одним -NRioaRiob; О-балкенил; С2-балкинил;
гидрокси-Сг-балкенил; гидрокси-С2-балкинил; О-балкилокси-О-балкенил;
С1-балкилокси-С2-балкинил; О-балкенил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкинил,
замещенный одним -NRioaRiob; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными
группами и одним -NRioRiob; -O-6aniciiji-C(Ri3)=N-0-Ri3; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-
NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; Ci-балкил, замещенный одной или
двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; О-
балкенил, замещенный одним R14; О-балкинил, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^О;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; О-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):
(а-1)
(а-2)
или
(а-3)
(а-4)
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О-4алкил;
С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-0-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно-или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -C(=0)-NR9aR9b; О-балкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-валкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; -(C=0)-Ri4; Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; О-балкил, замещенный одним -Si(CH3b; -8(=0)2-О-балкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -S(=0)2-NR9aR9b;
О-балкил, замещенный одним -8(=0)2-0-балкилом, где -8(=0)2-О-балкил необязательно замещен одним или несколькими галоген-заместителями; О-балкил, замещенный одним -S(=0)2-NR9aR9b;
Ci-балкил, замещенный одним -КН-8(=0)2-С1-балкилом, где -КН-8(=0)2-С1-балкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями;
Ci-балкил, замещенный одним -NH-S(=0)2-NR9aR9b;
моно- или полигалоген-0-4алкил или 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; Ci-балкилокси, необязательно замещенный
одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NR13-
8(=0)г-С1-балкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -О-
C(=0)-NRioaRiob; -СООН;
-Р(=0)(ОН)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой Сз-8Циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, О-
баЛКИЛОКСИ И NR9aR9b;
xi представляет собой CRsa или N; Х2 представляет собой CRsb или N; хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; Ci-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-О-балкила, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Сг-балкенила; Ci-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; Ci-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилокси, замещенного одним циано; и Ci-балкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или
полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; 0-4алкилокси; -8г(СНз)з;
О-балкил, замещенный одним R12; О-балкил-0-карбонил- или О-балкилокси, замещенный одним R12;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их. Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют ROS1 и, следовательно, могут быть пригодны в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т. п. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата. В частности, соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования ROS1, для лечения или предупреждения рака.
Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым(и) другим(и) признаком или признаками, указанным(и) как являющийся(иеся) предпочтительным(и) или преимущественным(и). Подробное описание
При описании соединений согласно настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом последующем случае.
Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Всякий раз, когда радикал или группа определены как "необязательно замещенные" в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными.
Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что такая связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Приставка "Сх-у" (где х и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, О-балкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, Сз-бциклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С 1-4алкокси-группа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д.
Термин "галоген" как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста. Термины "моно- или полигалоген-О^алкил" или "моно- или полигалоген-О-балкил", применяемые в данном документе как группа или часть группы, относятся к 0-4алкилу или Ci-балкильной группе, как определено в данном документе, где один или более чем один атом водорода замещен галогеном. Могут быть представлены один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, так что "моно- или полигалоген-О-4алкил" или "моно- или полигалоген-О-балкил" могут иметь один, два, три или более
галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т. п.
Термин "Ci-балкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпШп+ь где п представляет собой число в диапазоне от 1 до 6. Ci-балкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. Таким образом, например, Ci-балкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, следовательно, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил, г/зопропил, 2-метил-этил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, г/зобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т. п.
Термин "0-4алкил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы СпШп+ь где п представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. 0-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. 0-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
0-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, г/зопропил, 2-метил-этил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, г/зобутил и дареда-бутил) и т. п. Термин "Ci-балкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ORb, где Rb представляет собой Ci-балкил. Неограничивающие примеры подходящего алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, дареда-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "0-4алкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу формулы -ORc, где Rc представляет собой 0-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего О-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вдаор-бутилокси и дареда-бутилокси. Термин "Ci-балкилкарбонил" как группа или часть группы относится к радикалу
-С(=0)-О-балкил. Термин "С1-4алкилкарбонил" как группа или часть группы относится к радикалу -С(=0)-О-4алкил.
Термин "Сз-8Циклоалкил" отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-8 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего Сз-8Циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин "Сз-бциклоалкил" отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего Сз-бциклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины "С2-4алкенил" или "О-балкенил", применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь, такой как без ограничения этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т. п.
Термины "0-4алкинил" или "О-балкинил", применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин "циано-О-балкил" означает О-балкил, замещенный одним циано.
Термин "гидрокси-О-балкенил" означает О-балкенил, замещенный одним гидрокси.
Термин "гидрокси-О-балкинил" означает О-балкинил, замещенный одним гидрокси.
В частности, 4-, 5- или 6-членные насыщенные гетероциклилы (например, в определении
R14) содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, в частности 1 или 2
гетероатома, в частности, выбранные из О и N.
Примеры 4-, 5- или 6-членных насыщенных гетероциклилов включают без ограничения пирролидинил, диоксоланил, оксазолидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил и т. п. Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают без ограничения пиримидинил, пиридинил, пиразинил и т. п.
Примеры 6-членных частично насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают без ограничения 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил и т. п. В конкретном варианте осуществления 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил присоединен со своим атомом азота к переменной Y.
Примеры 6-членных насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают без ограничения пиперидинил и т. п. В конкретном варианте осуществления пиперидинил присоединен со своим атомом азота к пиразолильному кольцу.
В случае, если Rja взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -СН=СН-
-CH=CH-NH-
NH-, предполагается, что СН в положении альфа присоединен к атому
углерода в положении yl, как четко показано ниже:
В случае, если R7a взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -N=CH-
-N=CH-NH-
NH-, предполагается, что атом азота в положении альфа присоединен к
атому углерода в положении yl, как четко показано ниже:
В случае, если X представляет собой -CH2-CHR1-, предполагается, что атом углерода с заместителем Ri присоединен к атому азота пиразольного кольца.
В случае, если Z представляет собой -СШ-С^С-, предполагается, что группа СШ присоединена к переменной Y.
Будет очевидно, что если заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, взят вместе с заместителем R6 из Z, то соединения формулы (1-а-1), (1-а-2), (I-a-З) и (1-а-4) образованы следующим образом:
Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Применяемый в данном документе термин "лечение" предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин "соединения согласно настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров. Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения. Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметрическом атоме определяется либо как R, либо S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или
(-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т. е. связан с менее чем 50%, предпочтительно с менее чем 20%, более предпочтительно с менее чем 10%, еще более предпочтительно с менее чем 5%, в частности с менее чем 2%, и наиболее предпочтительно с менее чем 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Z-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I), их N-оксиды и сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I), их N-оксиды и сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная,
метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т. п. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), их N-оксиды и сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция ит. п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, №метил-В-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в уровне техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 2Н, 3Н, ПС, 18F, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 2Н, 3Н, ПС и 18F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой 2Н.
В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям
формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой CRja или N;
У2 представляет собой СН;
R.7a представляет собой водород;
R.7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -КН(СНгСНз), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CRja, то данный Rja может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR%, циано и О-4алкилокси;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -СШ-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; 0-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкилокси; Ci-балкил, замещенный одной цианогруппой; или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b> ; R3 представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; Ci-балкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRioRiob; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; или R14; R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород; или R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-; в частности, Y представляет собой -0-; Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^С-;
R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg; каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; О-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О-4алкил;
0-4алкилкарбонил-; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним
заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно-или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -C(=0)-NR9aR9b; Ci-балкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилкарбонил-; О-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; моно- или полигалоген-0-4алкил или О-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; Ci-балкилокси, необязательно замещенный
одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NR13-
8(=0)г-С1-балкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -О-
C(=0)-NRioaRiob; -СООН;
-Р(=0)(ОН)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который
необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы,
состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, Ci-балкилокси и NR9aR9b;
xi представляет собой CRsa или N;
X2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; Ci-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-Сьбалкила, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенила; Ci-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; Ci-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена
одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилокси, замещенного одним циано; и С1-бал кил окси, замещенного одним -NR9aR9b> ;
Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; 0-4алкилокси; -8г(СНз)з;
О-балкил, замещенный одним R12; О-балкил-О-карбонил- или О-балкилокси, замещенный одним R12;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям
формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой CR7a или N;
уг представляет собой СН;
R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -КЩСШСНз), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или О-балкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; О-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или О-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и О-4алкилокси;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -СШ-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; 0-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкилокси; О-балкил, замещенный одной цианогруппой; или О-балкил, замещенный одним -NR9aR9b; R3 представляет собой водород; О-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним О-балкилокси; О-балкилкарбонил-,
необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRioRiob; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; или R14; R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород; или R4a и Rtt взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-; в частности, Y представляет собой -О-; Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^С-;
R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О-4алкил;
0-4алкилкарбонил-; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно-или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -C(=0)-NR9aR9b; Ci-балкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилкарбонил-; О-балкил-О-карбонил-;
моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; моно- или полигалоген-0-4алкил или О-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; Ci-балкилокси, необязательно замещенный
одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NR13-
8(=0)2-С1-балкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -О-
C(=0)-NRioaRiob; -СООН;
-Р(=0)(ОН)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который
необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы,
состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, Ci-балкилокси nNR9aR9b;
xi представляет собой CRsa или N;
X2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; Ci-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-Сьбалкила, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенила; Ci-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; Ci-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилокси, замещенного одним циано; и С1-бал кил окси, замещенного одним -NR9aR9b;
Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; -Si(CH3b; О-балкил, замещенный одним R12; или О-балкил-О-карбонил-;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где yi представляет собой CRja или N; У2 представляет собой СН или N;
Rja представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -Nth, -NHCH3, -NH(CthCH3), метил, -CthOH, галоген или циано;
или если yi представляет собой CRja, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил;
Ria представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и О-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или Ci-балкил; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -Cth-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; 0-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкилокси; Ci-балкил, замещенный одной цианогруппой; или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b; R3 представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; Ci-балкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; О-балкенил; О-балкинил; гидрокси-О-балкенил; гидрокси-О-балкинил; О-балкилокси-О-балкенил; О-балкилокси-О-валкинил; О-балкенил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкинил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными
группами и одним -NRioRiob; -O-6aniciiji-C(Ri3)=N-0-Ri3; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-
NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; Ci-балкил, замещенный одной или
двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; О-
балкенил, замещенный одним R14; О-балкинил, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-; в частности, Y представляет собой -0-; Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^О;
R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg; в частности, кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген;
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О-4алкил;
0-4алкилкарбонил-; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно-или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -C(=0)-NR9aR9b; О-балкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; -(C=0)-Ri4; Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-
Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил, замещенный одним -Si(CH3b; -8(=0)2-С1-балкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним
-8(=0)2-С1-балкилом, где -8(=0)2-С1-балкил необязательно замещен одним или несколькими галоген-заместителями; Ci-балкил, замещенный одним -S(=0)2-NR9aR9b;
Ci-балкил, замещенный одним -КН-8(=0)2-С1-балкилом, где -КН-8(=0)2-С1-балкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями;
Ci-балкил, замещенный одним -NH-S(=0)2-NR9aR9b;
моно- или полигалоген-0-4алкил или 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; Ci-балкилокси, необязательно замещенный
одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NR13-
8(=0)г-С1-балкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -О-
C(=0)-NRioaRiob; -СООН;
-Р(=0)(ОН)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой Сз-8Циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, О-
бал КИЛ ОКСИ И NR9aR9b;
xi представляет собой CRsa или N; X2 представляет собой CRsb или N; хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; Ci-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-О-балкила, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Сг-балкенила; Ci-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; Ci-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О
балкилокси-О-балкилокси, где каждая из Ci-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилокси, замещенного одним циано; и С1-бал кил окси, замещенного одним -NR9aR9b> ;
Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; 0-4алкилокси; -8г(СНз)з;
О-балкил, замещенный одним R12; О-балкил-О-карбонил- или О-балкилокси, замещенный одним R12;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где бициклы формулы (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4) ограничены бициклами формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) и (а-4Ь), имеющими следующие структуры:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям
формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой CR7a или N;
уг представляет собой СН;
R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -Nth, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;
X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной гидроксильной группой; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем -NR9aR9b> ; R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя
гидроксильными группами;
Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним О-балкилокси; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; или Ci-балкил, замещенный одним R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^С-;
R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; С1-4алкил; 0-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -С(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано; 0-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь):
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; 0-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или 0-4алкил;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; Ci-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; Ci-балкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
-8(=0)2-С1-балкил; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -СООН или -Р(=0)(0-О-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано; R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно
замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
оксо и О^алкила;
XI представляет собой CRsa или N;
X2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и О^алкилокси;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; О-балкилокси-О-балкила; Ci-балкилокси; О-балкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; О-балкилокси-О-балкилокси; Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О
балкил; С i-4 ал кил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; 0-4алкилокси;
-81(СНз)з; О-балкил, замещенный одним R12; или О-балкил-О-карбонил-;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям
формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой СН или N;
У2 представляет собой СН;
R7 представляет собой водород или -NH2;
X представляет собой СШ;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;
R3 представляет собой водород; О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя
гидроксильными группами;
О-балкил, замещенный одним Rn; или О-балкил, замещенный одним R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -0-;
Z представляет собой -CHR6-;
R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или галоген; или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-За);
Rn представляет собой О-бал кил окси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=0)-NRioaRiob;
Rioa и Riob независимо представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 0-4алкила;
xi представляет собой CRsa или N;
Х2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc;
каждый R15 представляет собой водород;
Rsa представляет собой водород или О-балкилокси-О-балкил;
Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; С2-балкенил; Ci-балкил, замещенный одним циано; 0-4алкилокси или Ci-балкил-О-карбонил-;
Rsc представляет собой водород;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям
формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой СН;
уг представляет собой СН;
R7 представляет собой водород;
X представляет собой СШ;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или Ci-балкил, замещенный одной или двумя
гидроксильными группами;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -0-;
Z представляет собой -СШ-;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или F;
xi представляет собой СН;
X2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой СН;
каждый R15 представляет собой водород;
Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкенил; Ci-балкил, замещенный одним циано; или Ci-балкил-О-карбонил-; в частности, Rsb представляет собой изопропил или циклопропил; и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) У2 представляет собой СН;
(ii) R/7a представляет собой водород;
(iii) R/7 представляет собой водород, -NH2, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CRja, то данный Rja может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;
(iv) Ria представляет собой водород;
(v) R2a представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной
гидроксильной группой; или
Ci-балкил, замещенный одним заместителем -NR9aR9b> ; R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2- или =0;
(vi) R2c представляет собой водород или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
(vii) R3 представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одной Ci-балкилокси; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; или О-балкил, замещенный одним R14;
(viii) Y представляет собой -О- или -С(=0)-; Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С=С-;
R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -С(=0)-NR9aR9b;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано; 0-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь):
(ix) каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; 0-4алкил, замещенный
одной гидроксильной группой; или 0-4алкил;
(x) каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; О^алкил; Ci-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-0-4алкил или О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
(xi) Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=0)2-С1-балкил; Ci-балкилкарбонилокси-; -С(=0)-NRioaRiob; -СООН или
-Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
(xii) R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и О^алкила;
(xiii) R6 представляет собой водород; 0-4алкил-0-карбонил-; 0-4алкил; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
(xiv) X2 представляет собой CRsb;
(xv) каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и О^алкилокси;
(xvi) каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода;
гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными
группами; Ci-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; О-балкилокси-О-балкила; О-
балкилокси; С i-бал кил окси, замещенного одной гидроксильной группой; О-балкилокси-О-
балкилокси;
(xvii) Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно
замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или
полигалоген-О-балкил; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С 2-балкенил; С1-4алкилокси; -Si(CH3b; Ci-балкил, замещенный одним Rn; или Ci-балкил-О-карбонил-.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений: (i) yi представляет собой СН или N; (И) уг представляет собой СН;
(iii) R7 представляет собой водород или -NH2;
(iv) X представляет собой СШ;
(v) R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;
(vi) R3 представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одним Rn; или Ci-балкил, замещенный одним R14;
(vii) R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
(viii) Y представляет собой -0-; Z представляет собой -CHR6-; R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; Смалкилокси; циано или галоген; или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-За);
(ix) Rn представляет собой С i-бал кил окси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=0)-NRlOaRlOb;
Rioa и Riob независимо представляет собой водород или О^алкил;
(x) R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 0-4алкила;
(xi) xi представляет собой CRsa или N; X2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc;
(xiii) каждый R15 представляет собой водород;
(xiv) Rsa представляет собой водород или О-балкилокси-О-балкил;
(xv) Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкенил; О-балкил, замещенный одним циано; 0-4алкилокси или О-балкил-О-карбонил-;
(xvi) Rsc представляет собой водород.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений: (i) yi представляет собой СН; (И) уг представляет собой СН;
(iii) R7 представляет собой водород;
(iv) X представляет собой СШ;
(v) R2a представляет собой водород;
(vi) R2b представляет собой водород;
(vii) R3 представляет собой водород или О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
(viii) R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
(ix) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя
заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; Смалкилокси; циано или F;
(x) Y представляет собой -0-;
(xi) Z представляет собой -СШ-;
(xii) xi представляет собой СН;
Х2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой СН;
(xiii) каждый R15 представляет собой водород;
(xiv) Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкенил;
Ci-балкил, замещенный одним циано; или Ci-балкил-О-карбонил-; в частности, Rsb представляет собой изопропил или циклопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; или
заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; О-4алкил или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один
или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель Rg взят вместе с заместителем R6 из Z (Z представляет собой -CHR6-), посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель Rg взят вместе с заместителем R6 из Z (Z представляет собой -CHR6-), посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, в частности, кольцо А представляет собой фенил; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов
осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; или
заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -CHR6-, и Y представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Rg является отличным от 0-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; или
заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4); и Y представляет собой -О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где если кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл, то данный бицикл характеризуется формулой (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4); в частности (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, О^алкила, галогена, циано, гидроксила, Ci-балкилокси и NR9aR9b> ; в частности, где Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, который замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо или 0-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4-ила,
5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, О^алкила, галогена, циано, гидроксила, Ci-балкилокси и NR9aR9b> ; в частности, где Ri4 представляет собой
5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4-ила,
5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и Смалкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ria представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или О-балкил, замещенный одним -NR9aR9b.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R2a представляет собой водород; О-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или О-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и О-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или О-балкил; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -СШ-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Rsb представляет собой водород; О-балкил; О-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; О^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; О^алкилокси; -Si(CH3b; О-балкил, замещенный одним R12; или О-балкилокси, замещенный одним R12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Rsb представляет собой О-балкил; О-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; -Бг(ОЗз)з; О-балкил, замещенный одним R12; или О-балкил-О-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов
осуществления, где Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; -Бг(ОЗз)з; О-балкил, замещенный одним Rn; или О-балкил-О-карбонил-; и где Rg является отличным от 0-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; или
заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
X2 представляет собой CRsb; Rsb представляет собой О-балкил; О-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно-или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; -Б1(СНз)з; О-балкил, замещенный одним R12; или О-балкил-О-карбонил-. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; циано или галоген; или
заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь);
X2 представляет собой CRsb; Rsb представляет собой О-балкил; О-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно
или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; Сг-балкенил; -81(СНз)з; Ci-балкил, замещенный одним Rn; или Ci-балкил-О-карбонил-. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; в частности, каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; циано или галоген;
X2 представляет собой CRsb; Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно-или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; О-балкенил; -81(СНз)з; Ci-балкил, замещенный одним R12; или Ci-балкил-О-карбонил-. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где X представляет собой -CRiRia-; в частности СШ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Ri и Ria представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где -Y-Z- представляет собой -О-СН2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой CHR.6, в частности СШ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и
сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Кб представляет собой Н.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R3 представляет собой водород или Ci-балкил, замещенный одной или двумя, в частности одной, гидроксильными группами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R2a и R2b представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород; или R4a и R4b взяты вместе с образованием =0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R4a и R4b представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где R4a и R4b взяты вместе с образованием =0.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где xi и хз представляют собой СН; и хг представляет собой CRsb. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя
гидроксильными группами; О-балкенил; -Бг(ОЗз)з; О-балкил, замещенный одним Rn; О-балкил-О-карбонил-; О-балкилокси, замещенный одним Rn.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Rsb представляет собой О-балкил; О-бЦиклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; -Бг(СНз)з; О-балкил, замещенный одним Rn; О-балкил-О-карбонил-; О-балкилокси, замещенный одним Rn.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; О-балкила; О-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкилокси-О-балкила, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенила; О-балкилокси; О-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R3 представляет собой водород; О-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним
О-балкилокси; О-балкилкарбонилокси-; О-балкил, замещенный одним Rn; О-балкилокси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; О-балкенил; О-балкинил; гидрокси-О-балкенил; гидрокси-О-балкинил; О-балкилокси-О-балкенил; О-балкилокси-О-валкинил; О-балкенил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкинил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRioRiob; -О-балкил-С^1з)=М-0-111з; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; О-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; О-балкил, замещенный одной или
двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; С2-балкенил, замещенный одним R14; Сг-балкинил, замещенный одним R14; или R14. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R15 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R15 представляет собой водород или F, в частности F. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NFh, -NHCH3, -№3(СШСШ), метил, -СН2ОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R7a представляет собой водород; R7 представляет собой водород, -NFh, -СН2ОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или галоген; Y представляет собой -О-; Z представляет собой -СН2-; R15 представляет собой Н; xi и хз представляют собой СН; хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
yi и уг представляют собой СН; R7 представляет собой Н; X представляет собой СН2; Яга и
R2b представляют собой Н;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или галоген; Y представляет собой -0-; Z представляет собой -СН2-; R15 представляет собой Н; xi и хз представляют собой СН; хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
yi и уг представляют собой СН; R7 представляет собой Н; X представляет собой СШ; R2a и
R2b представляют собой Н;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
кольцо А представляет собой фенил; Y представляет собой -0-; Z представляет собой -СШ-; R15 представляет собой Н; xi и хз представляют собой СН; хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где xi и хз представляют собой СН; хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где yi и уг представляют собой СН.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) yi и уг представляют собой СН;
(ii) R7 представляет собой Н;
(iii) X представляет собой СШ;
(iv) R2a и R2b представляют собой Н;
(iii)
(v) Pv4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
(vi) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или галоген;
(vii) Y представляет собой -0-;
(viii) Z представляет собой -СШ-;
(ix) R15 представляет собой Н;
(x) xi и хз представляют собой СН;
(xi) хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям
формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и
сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов
осуществления, где хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям
формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и
сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов
осуществления, где
Ci-балкил ограничен О^алкилом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -ГШ(СШСНз), метил, -СШОН, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Rg не взят вместе с заместителем R6 из Z с образованием бицикла. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R14 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями,
выбранными из группы, состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, О-
бал КИЛ ОКСИ И NR-9aR9b.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I) и ее N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, как определено в общих схемах реакций.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
их таутомеров и стереоизомерных форм,
а также их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет
собой
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет
собой
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения. Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Последующие схемы направлены только на представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они желательны в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа N2, например, при использовании NaH в реакции.
Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция). Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста. 1) Схема 1
В общем, соединения формулы (la 1), (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie) (If) и (Ig) могут быть
получены в соответствии со схемой реакций 1. На схеме 1 применяют следующие
определения:
Yx определен как О;
кольцо А1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; О-4алкил или галоген;
или заместитель Rg кольца А1 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Yx-Z, взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А1 вместе с Yx-Z образует бицикл;
R, R' и R" представляют собой функциональные группы в пределах объема;
и все другие переменные на схеме 1 определены в соответствии с объемом настоящего
изобретения.
1. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например ацетат палладия (II) или [1,Г-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdChdppf), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4) или карбонат цезия (CS2CO3), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметилформамид или диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (1а). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин.
2. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с ангидридом дареда-бутоксикарбонила (В0С2О) в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Et3N), подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (III).
3. Промежуточное соединение формулы (III) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как,
например, [1, Г-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdChdppf), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ial).
4. Из соединения формулы (Ial) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы (1а) с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или спирт, например, метанол.
5. Соединение формулы (1а) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1Ч,г> Г-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают соединение формулы (lb).
6. Соединение формулы (lb) можно превращать в соединение формулы (Id) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
7. Соединение формулы (1а) можно превращать в соединение формулы (1с) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
8. Соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Et3N или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Тч^ТЧ-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают соединение формулы (Id).
9. Соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R-COOH, в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) или карбонилдиимидазол (CDI), подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (DIPEA), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, в результате чего получают соединение формулы (1е).
Или альтернативно, соединение формулы (1с) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R-CO-C1 в присутствии подходящего основания,
такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
10. Соединение формулы (If) можно получать путем введения в реакцию соединения формулы (1а) и промежуточного соединения формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
11. Соединение формулы (1а) можно превращать в соединение формулы (Ig) в присутствии подходящего окисляющего средства, такого как, например, мета-хлорпербензойной кислоты (тСрВА), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
2) Схема 1 а. Второй путь получения конечных соединений (1а)
Соединения формулы (1а), где все переменные определены выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 1а.
(la)
На схеме 1а промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксобороланом в присутствии хлорида изопропилмагния и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (THF), в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VI). Промежуточное соединение (VI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (VII), где W1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бромид, в присутствии подходящего предварительного катализатора, такого как, например, (8Р-4-4)-[2'-(амино-кг> Г)[1,Г-бифенил]-2-ил-кС]хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,Г-бифенил]-2-ил]фосфин]-палладий (предварительный катализатор, представляющий собой X-Phos аминобифенил палладия хлорид; X-Phos Pd G2), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, THF и вода, в результате чего получают соединение формулы (1а).
3) Схема lb. Промежуточное соединение (II)
Промежуточные соединения формулы (II), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций lb.
У2 T1 N-H NBS
На схеме lb промежуточное соединение формулы (VIII) можно вводить в реакцию с N-бромсукцинимидом (NBS) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, DCM или DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IX), которое можно вводить в реакцию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии трифенилфосфина (РРпз), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ди-дареда-бутилазодикарбоксилат (DBAD), и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XI).
Затем с промежуточного соединения (XI) можно удалить защитную группу в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), и подходящего растворителя, такого как, например, DCM. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в промежуточное соединение формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия (CS2CO3) или бикарбонат натрия (NaHCCb), и подходящего растворителя, такого как, например, МеОН или вода.
4) Схема 1с. Промежуточное соединение (IVa)
Промежуточные соединения формулы (IV), где кольцо А1 ограничено до АГ (нет никаких бициклов, образованных с Yx-Z), называемые в данном документе промежуточным соединением формулы (IVa), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1с. Кольцо АГ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота (таким образом, не образует бициклическое кольцо с Yx-Z), и все другие переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии трифенилфосфина (РРпз), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан (DCM) или THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IV).
2. Промежуточное соединение формулы (XlVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3 или Ag2C03, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN или DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVa).
3. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XV), где W1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, йодид или бромид, и где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлорид, фторид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия (NaH), и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Vila).
4. Промежуточное соединение формулы (XlVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVIII), где W1 представляет собой подходящий
галоген, такой как, например, йодид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3 или Ag2C03, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN или DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Vila).
5. Промежуточное соединение формулы (Vila) можно вводить в реакцию с промежуточными соединениями формулы (XIX) или (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi или ацетат калия (АсОК), и подходящего растворителя, такого как, например, THF или диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVa).
5) Схема Id. Промежуточные соединения формулы (IV) (бициклы) Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточных соединениях формулы (IVb), (IVc) и (IVd), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций Id-1. На схеме ld-1 все переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XXI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где \Уз представляет собой гидроксил, в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
Промежуточное соединение формулы (XXI) можно также вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где \Уз представляет собой бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
2. Промежуточное соединение формулы (XXIII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (Vllb) путем введения в реакцию с Fe в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота (АсОН).
3. Промежуточное соединение формулы (Vllb), (VIIc) или (Vlld) можно вводить в реакцию с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия (АсОК), подходящего катализатора, такого как, например, PdChdppf), и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан (DME), в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVb), (IVc) или (IVd), соответственно.
4. Промежуточное соединение формулы (Vllb) можно восстанавливать до промежуточного соединения формулы (VIIc) путем введения в реакцию с LAH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.
5. Промежуточное соединение формулы (VIIc) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы RB-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Vlld). Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении (IVf), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций ld-2. На схеме ld-2 все переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XXVI) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (XXVII) в присутствии подходящего основания,
такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-
пропанол (iPrOH), в результате чего получают смесь промежуточного соединения
формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX).
2. Смесь промежуточного соединения формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXX) путем введения в реакцию с NaBH4 в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, THF и МеОН.
3. Промежуточное соединение формулы (XXX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXI) путем введения в реакцию с РРпз, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, DBAD, и подходящим растворителем, таким как, например, DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (XXXI) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, АсОН, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Vllf).
5. Промежуточное соединение формулы (Vllf) можно вводить в реакцию с
бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например,
АсОК, подходящего катализатора, такого как, например, PdChdppf), и подходящего растворителя, такого как, например, DME, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVf).
Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении (IVg), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций ld-З. На схеме ld-З все переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXII) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (XXXIII) в присутствии подходящего основания,
такого как, например, КОН, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH, в
результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIV).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXV) путем введения в реакцию с NaBHi в присутствии хлорида индия и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (Vllg) путем введения в реакцию с РРпз, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, DBAD, и подходящим растворителем, таким как, например, DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (Vllg) можно вводить в реакцию с
бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например,
АсОК, подходящего катализатора, такого как, например, PdChdppf), и подходящего
растворителя, такого как, например, DME, в результате чего получают промежуточное
соединение формулы (IVg).
6) Схема 1е. Промежуточные соединения формулы (IVh) (Y представляет собой карбонил)
Путем получения производных промежуточных соединений формулы (IV), где общее определение Y представляет собой карбонил, и где Z представляет собой CHR.6, называемых в данном документе промежуточным соединением формулы (IVh), можно получить больше соединений формулы (I) с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным выше или ниже, и/или протоколов реакций, известных специалисту в данной области техники.
Такое промежуточное соединение формулы (IVh) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1е, где кольцо А Г представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота, и где все другие переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XIV) можно превратить в промежуточное
соединение формулы (XVI) путем введения в реакцию с магнием и подходящим
растворителем, таким как, например, THF или диэтиловый эфир (Et20). Данный тип
реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как,
например, 1,2-дибромэтан.
2. Промежуточное соединение формулы (XVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метилтетрагидрофуран (метил-THF) или THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VIDi).
3. Промежуточное соединение формулы (Vllh) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, АсОК, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVh).
7) Схема 2. Альтернативный вариант для соединения формулы (1с)
Соединения формулы (1с) и (Ic 1), где все переменные определены выше, можно также
получить в соответствии со следующей схемой реакций 2.
1. Промежуточное соединение формулы (VTTT) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXVI).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXVI) или (II) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVII) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, TFA, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXVII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVIII) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.
4. Промежуточное соединение формулы (XXXVIII) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, АсОН или АсОН и DCM, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIX).
5. Промежуточное соединение формулы (XXXIX) можно вводить в реакцию с ВосгО в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ХХХХ).
6. Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) или (XXXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,Г-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdChdppf), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (1с).
7. Соединение формулы (Icl) можно превратить в соединение формулы (1с) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, МеОН.
8) Схема За. Третий путь получения конечного соединения
Соединения формулы (1а) и (1с), где кольцо А1 ограничено до АГ (нет никаких бициклов), называемые в данном документе соединениями формулы (Ia-а) и (Ic-а), можно также получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме За, где кольцо АГ и все другие переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXI) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ХХХХП).
2. Промежуточное соединение формулы (ХХХХП) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ХХХХШ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, LiHMDS, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (XXXXIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, DBU, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVI).
4. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как,
например, THF или DCE, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVII).
5-6-7. Промежуточное соединение формулы (XXXXVII) можно вводить в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, NaH, и подходящим растворителем, таким как, например, DMF, в результате чего получают соединение формулы (Icl-a).
8. Соединение формулы (Ic 1-а) можно вводить в реакцию с соединением формулы (Ic-а) в
присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего
растворителя, такого как, например, CH3CN.
9. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXVIII) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XLFX).
10. С промежуточного соединения формулы (XLIX) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы (Ia-а) с помощью гидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH.
11. С промежуточного соединения формулы (XXXXVII) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (1а) в присутствии подходящего основания, такого как, например, CS2CO3 или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или МеОН.
12. Соединение формулы (Ia-а) можно превращать в соединение формулы (Ic-а) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или DME.
9) Схема ЗЬ. Альтернативный способ получения алкилированного конечного соединения
Соединение формулы (lb-а), где кольцо А Г определено выше (нет никаких бициклов), и где все другие переменные определены выше, можно получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме ЗЬ.
*2-x3 Rl5 (XXXXVI)
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) (tBu представляет собой дареда-бутил) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
2. С промежуточного соединения формулы (LI) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Ib-a) в присутствии подходящего основания, такого как, например, CS2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или МеОН.
10) Схема 4
Соединения формулы (lb), где R.4a и R.4b взяты вместе с образованием =0, и (Id), где R.4a и Pv4b представляют собой водород, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 4.
(II) или (XXXIX)
1. Промежуточное соединение формулы (II), где R.4a и R.4b взяты вместе с образованием =0, или (XXXIX), где R.4a и R.4b представляют собой водород, можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Et3N или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Тч^ТЧ-диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LII-а), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =0, или (LII), где R4a и R4b представляют собой водород.
2. Промежуточное соединение формулы (LII-а) или (LII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,Г-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdChdppf), подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (lb), где R4a и К* взяты вместе с образованием =0, или (Id), где R4a и R4b представляют собой водород.
11) Схема 5. Альтернативный синтез сложного пиразолового эфира
Промежуточные соединения формулы (LI), где все переменные определены выше (Et
означает этил), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5.
1. Промежуточное соединение формулы (XlVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIV).
2. Промежуточное соединение формулы ((LIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LVI).
3. Промежуточное соединение формулы (LVI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LVIII) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (LVII) (представляющим собой триметилсилилдиазометаном) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, THF.
4. Промежуточное соединение формулы (LVIII) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIX).
5. Промежуточное соединение формулы (LIX) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (L) в присутствии РРпз, подходящего реагента
Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LX). 6. Промежуточное соединение формулы (LX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСуз, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI). 12) Схема 5а. Альтернативный синтез II пиразолового сложного эфира Промежуточные соединения формулы (LI) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакции 5 а.
1. Промежуточное соединение формулы (LX) можно вводить в реакцию с бис(пинаколато)дибором (Bispin) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdChdppf), подходящего основания, такого как, например, АсОК и подходящего растворителя, такого как, например, DME, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXII).
2. Промежуточное соединение формулы (LXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин (РСуз), подходящего основания, такого как фосфат
калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
13) Схема 5Ь. Альтернативный синтез III пиразолового сложного эфира Промежуточные соединения формулы (LI) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5Ь.
x3 R15
(LX1II) (XII)
1. Промежуточное соединение формулы (LVIa) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LVilla) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (LVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, THF.
2. Промежуточное соединение формулы (LVilla) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIXa).
3. Промежуточное соединение формулы (ЫХа) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXa).
4. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСуз, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Lib).
5. Промежуточное соединение формулы (Lib) можно превратить в соединение формулы
(LXIII) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как,
например, Pd/C 10%, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН.
6. Промежуточное соединение формулы (LXIII) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии РРпз, подходящего реагента
Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как,
например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
14) Схема 5с. Альтернативный синтез ГУ пиразолового сложного эфира
С помощью способа синтеза на схеме 5 с можно получать промежуточные соединения
формулы (LI-x), которые также включают возможность образования кольцом А1
бициклического кольца с Z-Yx. Все переменные на схеме 5с определены как упомянуто
выше.
1. Промежуточное соединение формулы (IX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) в присутствии РРпз, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXIV).
2. Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdChdppf, подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Ы-х). 15) Схема 6. Четвертый путь получения конечного соединения
Соединения формулы (Ib-a) и (Ib-b), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 6.
1. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан.
2. Промежуточное соединение формулы (LXV) можно превратить в промежуточное
соединение формулы (LXVI) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким
как, например, CS2CO3, и подходящим растворителем, таким как, например, МеОН.
3. Промежуточное соединение формулы (LXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XlVa) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXVIII). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как, например, Nal.
4. Промежуточное соединение формулы (LXVIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Рё(ОАс)г), подходящего лиганда, такого как, например, РСуз, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ib-a).
5. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСуз, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (Lib).
6. С промежуточного соединения формулы (Lib) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Ib-b) в присутствии подходящего основания, такого как, например, CS2CO3 или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или МеОН.
7. Соединение формулы (Ib-b) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXVII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, толуол.
8. Промежуточное соединение формулы (LXVII) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (XlVa) в присутствии подходящего основания,
такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в
результате чего получают соединение формулы (Ib-a).
16) Схема 7. Пятый путь получения конечного соединения
Соединение формулы (la), где кольцо А1 ограничено до А Г (нет никаких бициклов), где R2b представляет собой водород и X представляет собой СШ, называемое в данном документе соединением формулы (1а2), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 7.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно превратить в промежуточное
соединение формулы (LXIX) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким
как, например, КОН, и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как,
например, ЕЮН и вода.
2. Промежуточное соединение формулы (LXIX) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (LXX) в присутствии подходящего
конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например,
HATU, подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего
растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное
соединение формулы (LXXI).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансульфоновая кислота, НС1 или TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (LXXII) можно превратить в соединение формулы (1а2) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C 10% или РЮг, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН или МеОН.
17) Схема 8. Другой альтернативный вариант
1. Промежуточное соединение формулы (LIX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXIII) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, КОН, и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как, например, ЕЮН и вода.
2. Промежуточное соединение формулы (LXXIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXX) в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, HATU, подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансульфоновая кислота, НС1 или TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (LXXV) можно превратить в соединение формулы (LXVIIIa) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C 10% или РЮг, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН или МеОН.
5. Промежуточное соединение формулы (LXVIII) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора,
такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСуз, подходящего основания, такого как фосфат калия (К3РО4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (1аЗ).
18) Схема 9. Синтез конечных соединений, если кольцо А является частично насыщенным
Соединение формулы (I), где Y представляет собой С=0 и кольцо А является частично насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (I-j) или (I-k), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 9.
1. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (PdChdppf), подходящего основания, такого как NaiCCb, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXX).
2. С промежуточного соединения формулы (LXXX) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (LXXXI) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, и подходящим растворителем, таким как, например, ACN.
3. Промежуточное соединение формулы (LXXXI) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (LXXXII) в присутствии подходящего основания,
такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM, в результате чего получают соединение формулы (Ij), где R.4a и R.4b взяты вместе с образованием =0, или соединение формулы (Ik), где R.4a и R.4b представляют собой водород.
19) Схема 10. Синтез конечных соединений, если кольцо А является насыщенным Соединение формулы (I), где Y представляет собой О и кольцо А является насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (Im) или (In), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 10.
Х2.-.
X1 R15 (LXXXNI)
1. С промежуточного соединения формулы (LXXXIII) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (LXXXIV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN.
2. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (LXXXIV) в присутствии подходящего
катализатора, такого как, например, (8Р-4-4)-[2-[2-(амино-кК)этил]фенил-
кС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,Г-бифенил]-2-
ил]фосфин-кР]-палладий (BrettPhos Palladacycle), подходящего основания, такого как
NaOtBu, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, в результате чего
получают соединение формулы (Im), где R.4a и R.4b взяты вместе с образованием =0, и
соединение формулы (In), где R.4a и R.4b представляют собой водород.
3. Промежуточное соединение формулы (LXXXIV) можно вводить в реакцию с
промежуточным соединением формулы (LXIV) в присутствии подходящего основания,
такого как, например, CS2CO3, подходящих катализаторов, таких как, например, Cul и 2-
ацетилциклогексанон, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в
результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXXV).
4. С промежуточного соединения формулы (LXXXV) можно удалить защитную группу
путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, в
присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN. Полученное в
результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Im), где
Pv4a и R.4b взяты вместе с образованием =0, путем введения в реакцию с подходящими
конденсирующими реагентами для образования пептидной связи, такими как, например,
1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1,
подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого
как, например, DCM.
Схема 11. Соединение формулы (Ih), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 11.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно превратить в промежуточное
соединение формулы (LXXVI) путем введения в реакцию с LAH в присутствии
подходящего растворителя, такого как, например, THF.
2. Промежуточное соединение формулы (LXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, DBU, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXVII).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXVII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXVIII).
4. Промежуточное соединение формулы (LXXVIII) можно превратить в соединение формулы (Ih) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никеля Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, ЕЮН.
Во всех этих способах получения продукты реакций можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, как правило, известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить хроматографическим способом посредством сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы на основе полисахаридов.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и
их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией. Фармакология
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активность киназы ROS1. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами Rosl.
Как следствие их активности в ингибировании киназ ROS, соединения и композиции с ними будут пригодны в получении средства для предупреждения роста или индуцирования апоптоза неоплазий. Таким образом, ожидается, что соединения или композиции с ними будут подтверждены как пригодные в лечении или предупреждении, в частности лечении, пролиферативных нарушений, таких как виды рака. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, в которых присутствует нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации.
Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, виды рака ободочной и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как рак желудка) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, эпидермоидный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или
промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.
В конкретных примерах виды рака, которые можно лечить (или подавлять), включают
немелкоклеточный рак легкого (конкретно аденокарциному), холангиокарциному,
глиобластому, колоректальный рак, аденокарциному желудка, рак яичников,
ангиосаркому, эпителиоидную гемангиоэндотелиому, воспалительные
миофибробластические опухоли, рак молочной железы и хронический миелоидный лейкоз.
В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодными для применения в лечении или предупреждении, в частности в лечении, немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией G2032R в киназном домене Rosl.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией L2026M в киназном домене Rosl.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в лечении связанных с кроветворением заболеваний аномальной пролиферации клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, при котором продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоците мию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные
лимфопролиферативные заболевания включают такие, происходящие от естественных клеток-киллеров.
Таким образом, при фармацевтических композициях, применениях или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающее аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляет собой рак.
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны в лечении других состояний, которые являются результатом нарушений пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоимунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоимунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Также известно, что ROS участвует в апоптозе, пролиферации, дифференциации и транскрипции, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны в лечении следующих заболеваний, отличных от рака; хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, опосредованного аутоиммунным ответом гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболеваний верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, инфаркта миокарда, ассоциированного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или связанных со злоупотреблением алкоголя заболеваний печени, заболеваний органов кроветворения, например, хронической анемии и апластической анемии; дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы, например, остеопороза и артрита, чувствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и ассоциированной с раковым заболеванием боли. Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или их можно давать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором". Термин "радиосенсибилизатор", применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.
В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих: радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток и, таким образом, они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением х-лучами. Примеры активируемых х-лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, RSU 1069, SR 4233, Е09,
RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний. Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например, верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственному средству злокачественных новообразованиях. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании киназной активности ROS, в частности ROS1.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть "противораковыми средствами", данный термин также охватывает "средства против роста опухолевых клеток" и "антинеопластические средства".
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении вышеупомянутых заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных ROS, в частности ROS1, заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-
оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения
лекарственного препарата для ингибирования ROS, в частности ROS1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-
оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения
лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения,
любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-
оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения
лекарственного препарата для лечения любого из вышеупомянутых в данном документе
болезненных состояний.
Соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний. Указанные способы включают введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы
(I) или его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечения пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов. Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое
средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для пациентов, их получающих.
Для облегчения введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т. п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере
в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые
оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т. п., а также их отдельные множества. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование а-, Р- или у-циклодекстринов или их производных, в частности, замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрина или сульфобутил-Р-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, еще более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95% по весу, более предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, еще более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают без ограничения:
координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (Abraxane(tm)) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;
противоопухолевые антрациклиновые производные, например, даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
молекулы, которые целенаправленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например пикроподофилин;
производные тетракарцина, например тетрокарцин А;
глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
способствующие дифференцировке средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин; антифолаты, например преметрекседа динатрий;
антибиотики, например антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
ингибиторы обмена веществ, например клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например YC 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, TW 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназ (например ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), mTOR-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например PS-341, MLN .41 или бортезомиб;
йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, пегинтерферон-альфа 2Ь;
МАРК-ингибиторы;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа; миметики ВНЗ, например АВТ-737;
МЕК-ингибиторы, например PD98059, AZD6244, CI-1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор цитохрома Р450, 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например абиратерон, абиратерона ацетат; ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
mTOR-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы mTOR-киназы;
Р13К-ингибиторы и двойные ингибиторы mTOR/PI3K;
ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидрокси-хлорохин;
лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например энзалутамид или ARN-509;
антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например ниволумаб (к PD-1), ламбролизумаб (к PD-1), ипилимумаб (к CTLA4) и MPDL3280A (к PD-L1).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, которые является достаточным для гарантирования того, что достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения согласно настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ, и порядок введения, и величины доз, и режим могут быть легко
определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного другого противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, и точная доза, и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого(их) противоракового(ых) средства(средств), которые применяют, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м2 за курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности для паклитаксела -в дозе приблизительно 175-250 мг/м2 и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75150 мг/м2 за курс лечения.
Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м2 и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности для этопозида - в дозе приблизительно 35-100 мг/м2 и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 230 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м2, для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 2002500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 7001500 мг/м2, в частности для 5-FU - в дозе 200-500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м2 и для капецитабина - в дозе приблизительно 10002500 мг/м2 за курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности для циклофосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м2 и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например 1560 мг/м2, в частности для доксорубицина - в дозе приблизительно 40-75 мг/м2, для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м2 и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м2 за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 1020 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в
течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.
Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м2, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что соединение получали в виде смеси R- и S-энантиомеров.
Для ряда соединений температуры плавления (т. пл.) определяли с помощью системы DSC 1 STAR6 от Mettler Toledo. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10°С/минуту до 350°С. Температуры плавления представлены пиковыми значениями. Примеры
Далее в данном документе, термин "NaH" означает гидрид натрия (60% в минеральном масле); "DCM" означает дихлорметан; "TBAF" означает тетрабутиламмония фторид; "Pd(tBu3P)2" означает бис[трис(1,1-диметилэтил)фосфин]-палладий; "колич." означает количественный; "Ас" означает ацетил; "Mel" означает йодметан; "нас." означает насыщенный; "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7; "LAH" означает алюмогидрид лития; "NBS" означает N-бромсукцинимид; "раств." означает раствор; "преп." означает препаративный; "MeMgCl" означает метилмагния хлорид; "nBuLi" означает н-бутиллитий; "водн." означает водный; "пром. соед." означает промежуточное соединение; "соед." означает соединение; "к. т." означает комнатную температуру; "р. с." означает реакционную смесь; "КОАс" означает ацетат калия; "АсОТЧЩ" означает ацетат аммония; "BisPin" означает бис(пинаколато)дибор; "DCE" означает 1,2-дихлорэтан; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "Вое" или "ВОС" означает трет-бутоксикарбонил; "CDI" означает 1,Г-карбонилдиимидазол; "N-Boc саркозин" означает
К-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-ГЧ-метил-глицин; "Вос-глицинол" означает ~N-{mpem-
бутоксикарбонил)этаноламин; "(ВОС)20" означает ди-дареда-бутилдикарбонат; "ACN"
означает ацетонитрил; "EDO" означает К'-(этилкарбонимидоил)-ГЧ,ГЧ-диметил-1,3-
пропандиаминмоногидрохлорид; "НОВТ" означает 1-гидрокси-Ш-бензотриазол;
"TBDPS" означает дареда-бутилдифенилсилил; "OTBDPS" означает трет-
бутилдифенилсилилокси; "TBDMS" означает дареда-бутилдиметилсилил; "TBDMSO" или
"OTBDMS" означает дареда-бутилдиметилсилилокси; "S-Phos" означает 2-
дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил; "LiHMDS" означает лития
гексаметилдисилазан; "DMAP" означает 4-(диметиламино)пиридин; "МеОН" означает
метанол; "РСуз" означает трициклогексилфосфин; "LC" означает жидкостную
хроматографию; "LCMS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию;
"HATU" означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ия
3-оксид-гексафторфосфат; "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную
хроматографию; "TFA" означает трифторуксусную кислоту; "т. пл." означает температуру
плавления; "N2" означает азот; "DBAD" означает ди-трет-бутилазодикарбоксилат; "о. ф."
означает обращенную фазу; "мин." означает минуту(ы); "ЕЮАс" означает этилацетат;
"Et3N" означает триэтиламин; "ЕЮН" означает этанол; "THF" означает тетрагидрофуран;
"Celite(r)" означает диатомовую землю; "DMF" означает ГЧ,ГЧ-диметилформамид; "DMSO"
означает диметилсульфоксид; "iPrOH" означает 2-пропанол; "iPrNH2" означает
изопропиламин; "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию; "DIPEA"
означает ^ТЧ-диизопропилэтиламин; "Pd(PPh3)4" означает
тетракис(трифенилфосфин)палладий; "вес/об." означает вес/объем; "РРпз" означает трифенилфосфин; "нанес. РРпз" означает трифенилфосфин, нанесенный на подложку (связанный с полимером); "Et20" означает диэтиловый эфир; "Pd/C" означает палладий на углеродной подложке; "Pt/C" означает платину на углеродной подложке; "Pd(OAc)2" означает палладия(П) ацетат; "Et" означает этил; "Me" означает метил; "ч." означает часы; "предварительный катализатор" означает (8Р-4-4)-[2'-(амино-кК)[1,Г-бифенил]-2-ил-кС]хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,Г-бифенил]-2-ил]фосфин]-палладий (регистрационный номер согласно CAS [1310584-14-5]); и "PdChdppf)" означает [1,Г-бис(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий.
Далее в данном документе, "пром. соед. 1 или 1" представляет собой "этиловый сложный эфир 3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты"; "пром. соед. 6 или 6" представляет собой "4-(1-метилэтил)-бензолметанол"; "пром. соед. 7 или 7" представляет собой "пинаколовый сложный эфир 4-гидроксибензолбороновой кислоты"; "пром. соед. 8 или 8" представляет собой "(1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)-бензол)"; "пром. соед. 9 или
9" представляет собой "метиловый сложный эфир 4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-бензойной кислоты"; "пром. соед. 13 или 13" представляет собой "4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-бензальдегид"; "пром. соед. 19 или 19" представляет собой "этиловый сложный эфир 2-циано-3-[4-[(4-метоксифенил)-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты"; "пром. соед. 29 или 29" представляет собой "6-циклопропил-З-пиридинметанол"; "пром. соед. 31 или 31" представляет собой "4-циклопропил-бензолметанол"; "пром. соед. 33 или 33" представляет собой "метиловый сложный эфир 4-гидрокси-бензойной кислоты"; "пром. соед. 39 или 39" представляет собой "пинаколовый сложный эфир 4-гидрокси-2-фторфенилбороновой кислоты". Получение промежуточных соединений и конечных соединений Пример А1. Получение соед. 1 (1ЫИ подход)
а- Синтез пром. соед. 2
Раств. 1 (этилового сложного эфира 3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты) (34,7 г; 160 ммоль) в DCM (464 мл) обрабатывали с помощью NBS (31,3 г; 176 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь концентрировали in vacuo и затем поглощали в Et20 (200 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью Et20 (100 мл) и дважды с помощью МеОН и Et20 (10 мл/40 мл). Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 43,57 г пром. соед. 2 (92%).
Ь- Синтез пром. соед. 3
К смеси 2 (пром. соед. 2) (25 г, 84,4 ммоль), трет-бутил-ГЧ-(2-гидроксиэтил)карбамата (20,4 г, 126 ммоль) и нанес. РРпз (39,6 г, 127 ммоль) в сухом THF (700 мл) добавляли DBAD (29,2 г, 126,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т., затем фильтровали через стеклянную фритту. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 79,8 г остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм; 330 г; подвижная фаза от 100% DCM до 97% DCM, 3% МеОН, 0,1% ГЧЩОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 33,2 г пром. соед. 3 (90%).
TFA (49,5 мл, 646 ммоль) добавляли к раств. 3 (35,5 г, 80,8 ммоль) в DCM (320 мл) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Р. с. гасили нас. раств. NaHCCh (2000 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 23 г остатка в виде белого твердого вещества. Остаток помещали в суспензию в МеОН (150 мл) и обрабатывали с помощью CS2CO3 (5,27 г, 16,2 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту. Белый осадок промывали с помощью воды (2х 50 мл), МеОН (2х 10 мл) и Et20 (4х 50 мл). Белый осадок собирали и сушили in vacuo с получением 17,8 г пром. соед. 4 в виде белого твердого вещества (75%).
Синтез пром. соед. 5
К суспензии 7 (пинаколового сложного эфира 4-гидроксибензолбороновой кислоты) (5,00 г, 22,7 ммоль), 6 (4-(1-метилэтил)-бензолметанола) (5,12 г, 34,1 ммоль), нанес. РРпз (8,94 г, 34,1 ммоль) в сухом DCM (150 мл) добавляли DBAD (7,85 г, 34,1 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Р. с. затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮ Ас. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением остатка (27 г) в виде желтого масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г, подвижная фаза: 90% гептана, 10% ЕЮ Ас). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 8,00 г 5 в виде белой смолы (колич.). Альтернативный способ синтеза пром. соед. 5.
Раств. 7 (7,00 г, 31,8 ммоль) в ACN (75 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (5,28 г, 38,2 ммоль) и 8 (1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)-бензола) (6,03 мл, 35,0 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение ночи. Затем р. с. фильтровали на подушке из Celite(r) и промывали с помощью DCM. Растворители выпаривали до объема 100 мл и добавляли Et20 и гептан. Растворители выпаривали in vacuo с получением 12,36 г остатка в виде желтого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы от гептана 100% до гептана 80%, ЕЮ Ас 20%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 9,88 г пром. соед. 5 в виде белого клейкого твердого вещества (88%).
Смесь 4 (9,5 г, 32,4 ммоль), 5 (22,8 г, 64,7 ммоль), К3Р04 (27,5 г, 0,13 моль) в 1,4-диоксане (165 мл) и ШО (60 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (1,8 г, 6,5 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,73 г, 3,2 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Данную смесь фильтровали через подушку из Celite(r). Подушку из Celite(r) дважды промывали горячим раств. DCM+MeOH и фильтрат выпаривали досуха, затем разбавляли в DCM (500 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 400 г, подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 6,4 г первого остатка и 2,25 г второго остатка. Первый остаток промывали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 6,07 г соед. 1 (43%). Т. пл.: 264°С (DSC). Второй остаток промывали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 2,02 г соед. 1 (95% чистоты) (14%). Пример А2. Получение соед. 1 (2ой подход)
Синтез пром. соед. 10
В сухой колбе в атмосфере N2 охлаждали раств. 9 (метилового сложного эфира 4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-бензойной кислоты) (45 г, 0,158 моль) и 4-пиколина (16,9 мл, 0,174 моль) в THF (350 мл) до 0°С и обрабатывали с помощью LiHMDS (316,5 мл, 0,317 моль) (медленное добавление). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 20 ч. и гасили нас. водн. раств. NH4CI. Добавляли ЕЮАс и фильтровали нерастворимое вещество, промывали с помощью Н2О, затем Et20 и сушили с получением 33,7 г первой партии 10 (62%). Органический слой экстрагировали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et20 и Н2О, фильтровали и сушили с получением 17,22 г 2ой партии пром. соед. 10 (31%). Органический слой экстрагировали и выпаривали с получением 5,8 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH 35-40 мкм, 80 г, подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,14 г третьей партии пром. соед. 10 (2%) (общий выход 95%).
о^о
Синтез пром. соед. 11
Количества разделяли на четыре части 10.
К суспензии 10 (93 г, 0,269 моль) в ACN (837 мл) добавляли DBU (68,5 мл, 0,458 моль) и этилдиазоацетат (45,3 мл, 0,431 моль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь выливали в нас. водн. раств. NaHC03 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водн. смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью ЕЮАс и остаток фильтра сушили с получением 66,44 г первой партии пром. соед. 11 (56%). Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали с получением 75 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 2x330 г, подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 28,95 г второй партии пром. соед. 11 (24%). Общий выход: 80%.
Синтез пром. соед. 12
К раств. 11 (51 г, 0,116 моль), Вос-глицинола (27,9 г, 0,173 моль), РРпз (36,4 г, 0,139 моль) в THF (960 мл) при к. т. в потоке N2 порциями добавляли DBAD (31,9 г, 0,139 моль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т., выливали в Н2О и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали досуха с получением 154 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г, подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 97% DCM, 3% СНзОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 126,1 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 м, подвижная фаза 90% СОг, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 59,6 г пром. соед. 12 (88%). d- Синтез соед. 1
Раствор 12 (54,6 г, 0,093 моль) и НС1 3 н. (155 мл, 0,465 моль) в ACN (1600 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли нас. водн. раств. NaHC03 и смесь перемешивали при к. т. Органический слой экстрагировали с помощью DCM, сушили (MgS04) и концентрировали. Остаток перемешивали в течение 3 дней с помощью CS2CO3 (61 г, 0,187 моль) в МеОН (2700 мл) при к. т. Смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью МеОН и остаток фильтра сушили с получением 37,4 г соед. 1 (88%). Пример A3. Получение соед. 1 (3(tm) подход)
а- Синтез пром. соед. 14
К раств. этилцианоацетата (2,6 мл, 24 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляли 13 (4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-бензальдегид) (5,9 г, 23 ммоль) и пиперидин (46,0 мкл; 0,46 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч., затем обеспечивали ее охлаждение до к. т. в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 6,8 г пром. соед. 14 в виде белых игольчатых кристаллов (84%).
Ь- Синтез пром. соед. 15
К раств. триметилсилилдиазометана (40 мл, 80 ммоль) в сухом THF (100 мл) при -78°С в атмосфере N2 каплями добавляли nBuLi (50 мл, 80 ммоль). Раств. перемешивали в течение 30 мин. при
-78°С и каплями добавляли раств. 14 (18,6 г, 53,33 ммоль) в сухом THF (100 мл) при -78°С. Раств. перемешивали в течение 1 ч. при -78°С, затем при к. т. в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали нас. водн. раств. NaHC03, сушили (MgS04), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали посредством фильтрации на диоксиде кремния со смесью 97% DCM 3% МеОН с получением 16,6 г пром. соед. 15 в виде коричневого остатка (71%).
Синтез пром. соед. 16
К раств. 15 (3,8 г, 8,7 ммоль) в ACN (80 мл) добавляли NBS (1,63 г, 9,1 ммоль) в ACN (40 мл) и бледно-коричневую смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли ЕЮАс и нас. водн. раств. К2СО3. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 4,04 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% ЕЮАс до 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г пром. соед. 16 в виде бежевой пены (65%). d- Синтез пром. соед. 17 и пром. соед. 18
К смеси 16 (1,4 г, 3,2 ммоль), Вос-глицинола (0,76 г, 4,7 ммоль) и нанес. РРпз (1,5 г, 4,7 ммоль) в сухом THF (51 мл) добавляли DBAD (1,1 г, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм; 80 г; подвижная фаза 70% гептана, 30% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,35 г пром. соед. 17 (применяемого как такового на следующей стадии) и 0,24 г пром. соед. 18.
Синтез пром. соед. 12
В сосуде Шленка смесь 17 (0,3 г, 0,51 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (314 мг, 1,5 ммоль), К3РО4 (0,43 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) и Н2О (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли РСуз (30 мг, 0,11 ммоль) и Рё(ОАс)г (12 мг, 0,054 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле
(SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Interchim, градиент подвижной фазы от 98% DCM, 2% МеОН, 0,1% NH4OH до 96% DCM, 4% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,166 г пром. соед. 12 в виде бесцветного масла (56%). f- Синтез соед. 1
Смесь 12 (166 мг, 0,28 ммоль) и водн. раств. НС1 3 н. (0,47 мл, 1,4 ммоль) в ACN (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли водн. раств. К2СО3 10% (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Остаток поглощали с помощью МеОН и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 27 мг первой партии соед. 1 (22%). Фильтрат концентрировали и остаток промывали с помощью воды. Белое твердое вещество в суспензии фильтровали и сушили с получением 74 мг 2ой партии соед. 1 в виде бежевого порошка (59%).
Пример А4. Получение соед. 1 (4ЫИ подход)
а- Синтез пром. соед. 20
К раств. триметилсилилдиазометана (17,1 мл, 34,2 ммоль) в сухом THF (40 мл) при -78°С в атмосфере N2 каплями добавляли nBuLi (21,4 мл, 34,2 ммоль). Раств. перемешивали в течение 30 мин. при -78°С и каплями добавляли суспензию 19 (этилового сложного эфира 2-циано-3-[4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты) (7,7 г, 22,8 ммоль) в сухом THF (60 мл) при -78°С. Раств. перемешивали в течение 1 ч. при -78°С, затем при к. т. в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали нас. водн. раств. NaHC03, сушили (MgS04), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в Et20 и фильтровали на стеклянной фритте с получением 4,59 г пром. соед. 20 в виде бледно-коричневого твердого вещества (47%).
Ь- Синтез пром. соед. 21 0
К суспензии 20 (9,2 г, 21,67 ммоль) в ACN (190 мл) добавляли NBS (3,86 г, 21,67 ммоль) в ACN (95 мл) и бледно-коричневую смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч.
Растворитель удаляли in vacuo. К остатку добавляли DCM и нас. водн. раств. NaHC03. Органический слой отделяли, промывали 2х с помощью водн. раств. К2СО3 10%, сушили (MgS04), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 9,07 г пром. соед. 21 в виде коричневого твердого вещества (97%).
Синтез пром. соед. 22
К суспензии 21 (2,0 г, 4,6 ммоль), Вос-глицинола (1,1мл, 7,0 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (2,2 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли DBAD (1,6 г, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Раств. фильтровали через подушку из Celite(r), полимер промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 75% гептана, 25% ЕЮАс до 70% гептана, 30% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,58 г пром. соед. 22 в виде желтого твердого вещества, применяемого без дополнительной очистки для следующей стадии.
d- Синтез пром. соед. 23
Смесь 22 (2,5 г, 4,4 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиперидина (2,7 г, 13 ммоль), К3РО4 (3,7 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и дистиллированной воде (4, ) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли РСуз (256 мг, 0,91 ммоль) и Рё(ОАс)г (103 мг, 0,46 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г, подвижная фаза от 40% гептана, 60% ЕЮАс до 20% гептана, 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,49 г пром. соед. 23 в виде бежевого порошка (60%).
Pd/C (10%) (520 мг, 0,49 ммоль) добавляли к дегазированному с помощью N2 раств. 23 (1,4 г, 2,4 ммоль) в ЕЮН (28 мл). Смесь гидрогенизировали при 4 барах давления Нг в течение ночи при к. т. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью ЕЮАс, МеОН и DCM. Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток (863 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами правильной формы; 30 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент от 98% DCM, 2% МеОН, 0,1% NH4OH до 96% DCM, 4% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 160 мг пром. соед. 24 в виде бесцветного масла (14%).
f- Синтез пром. соед. 12
К смеси 24 (158 мг, 0,35 ммоль), 6 (79 мг, 0,53 ммоль) и РРпз (164 мг, 0,53 ммоль) в сухом THF (11мл) добавляли DBAD (121мг, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью DCM и растворитель концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г, подвижная фаза, градиент от 98% DCM, 2% МеОН, 0,1% NH4OH до 94% DCM, 6% МеОН, 0,1% NH4OH) с получением 140 мг пром. соед. 12 (69%).
В конечно счете, пром. соед. 12 вводили в реакцию с соед. 1 посредством способов, аналогичных описанным в примере A2.d или A3.е. Пример А5. Получение соед. 70 и соед. 1 (5ЫИ подход)
Вг О V а- Синтез пром. соед. 25
К суспензии 4 (7,5 г, 34,1 ммоль), DMAP (0,83 г, 6,8 ммоль), Et3N (14,3 мл, 102 ммоль) в THF (170 мл) каплями добавляли (Вос)20 при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение
3 ч. Добавляли ШО и DCM. Органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95%) DCM 5% МеОН 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 12,4 г пром. соед. 25 (92%).
Ь- Синтез соед. 70
Смесь 25 (29,4 г, 74,8 ммоль), 5 (34,2 г, 97,2 ммоль), К3РО4 (63,5 г, 300 ммоль) в 1,4-диоксане (380 мл) и Н2О (120 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdChdppf) (6,1 г, 7,5 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 72°С в течение 3 ч. Смесь выливали в водн. раств. К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 220 г 35-40 мкм GraceResolv(tm) + 300 г 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением двух фракций: 28 г соед. 70 с примесями и 20,6 г соед. 70. Фракцию с примесями (28 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 220 г + 330 г 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,14 г соед. 70. Общий выход:
31,7 г соед. 70 (79%). с- Синтез соед. 1
Раств. соед. 70 (34,6 г, 64,2 ммоль) и НС1 3 н. (215 мл) в ACN (1700 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Добавляли лед и повышали основность смеси с помощью К2СО3 и перемешивали в течение 10 мин. Смесь отфильтровывали, промывали с помощью Н2О, затем ACN и сушили с получением 24,55 г соед. 1 (87%). Т. пл.: 262°С (DSC). Пример А6. Получение соед. 2 (1-ый подход)
а- Синтез пром. соед. 27
NaH (60%) (1,64 г, 41 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (12 г, 27,4 ммоль) в DMF (180 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (7 мл, 32,8 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (силикагель с зернами неправильной формы 3540 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 15,52 г пром. соед. 27 (95%).
Ь- Синтез соед. 2
TBAF (1Mb THF) (30,6 мл, 30,6 ммоль) каплями добавляли к раств. 27 (15,2 г, 25,5 ммоль) в THF (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (силикагель SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,9 г соед. 2 (97%). Пример А7. Получение соед. 2 (2ой подход)
а- Синтез пром. соед. 28
NaH (60%) (4,9 г, 123 ммоль) добавляли к суспензии 4 (30 г, 102 ммоль) в DMSO (450 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (26,35 мл, 123 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Смесь выливали в нас. водн. раств. К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический
слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (силикагель с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% ГЧЩОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 37,3 г пром. соед. 28 (81%).
Ь- Синтез пром. соед. 27
28 (26 г, 57,6 ммоль), 5 (26,4 г, 74,9 ммоль) и К3РО4 (47 г, 230 ммоль) в 1,4-диоксане (270 мл) и Н2О (91 мл) в герметизированном реакторе продували с помощью N2 в течение 10 мин. Добавляли PdChdppf) (4,7 г, 5,8 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 82°С в течение 20 ч. Р. с. выливали в нас. водн. раств. К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент от 100% DCM до 97% DCM, 3% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 32 г пром. соед. 27
(97%).
с- Синтез соед. 2. Та же процедура, что и на А6Ь. Пример А8. Получение соед. 3
Синтез пром. соед. 30
DBAD (2,01 г, 8,71 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,48 г, 6,70 ммоль), 29 (6-циклопропил-З-пиридинметанола) (1,3 г, 8,71 ммоль) и нанес. PPI13 (2,91 г, 8,71 ммоль) в DCM (30 мл). Р. с. перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч. при к. т. Раств. фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью DCM. Затем фильтрат выпаривали in vacuo с получением 4,80 г остатка. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,22 г пром. соед. 30 в виде белого твердого вещества
Синтез соед. 3
В сосуде Шленка смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 30 (1,08 г, 3,07 ммоль), К3РО4 (0,869 г, 4,09 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (57 мг, 0,205 ммоль) и Pd(OAc)2 (23 мг, 102 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (7 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цвета промывали с помощью воды (2х 20 мл) и с помощью Et20 (2х 40 мл). Твердое вещество собирали с получением 360 мг остатка в виде твердого вещества серого цвета. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%) с получением 260 мг соед. 3 в виде белого твердого вещества (58%). Т. пл.: 276°С (DSC). Пример А9. Получение соед. 4
Синтез пром. соед. 32
В атмосфере N2 DBAD (15,5 г, 67 ммоль) порциями добавляли к раств. 31 (4-циклопропил-бензолметанола) (10 г, 67 ммоль), 7 (15 г, 67 ммоль), РРпз (17,7 г, 67 ммоль) в сухом THF (500 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение ночи. THF выпаривали с получением 64 г остатка в виде желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм 220 + 330 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 19,7 г пром. соед. 32 в виде белого твердого вещества (83%).
Синтез соед. 4
Смесь 4 (1 г, 3,4 ммоль), 32 (2,39 г, 6,8 ммоль), К3РО4 (2,9 г, 13,6 ммоль) в 1,4-диоксане (17 мл) и Н2О (6,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (0,077 г, 0,34 ммоль) и РСуз (0,19 г, 0,68 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 20 ч. при 80°С. Смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Смесь отфильтровывали и промывали с помощью DCM и МеОН. Различные органические слои брали вместе, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 0,708 г. Продукт очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г MERCK, подвижная фаза 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 600 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 587 мг соед. 4 (39%). Т. пл.: 262°С (dsc). Пример А10. Получение соед. 5
а- Синтез пром. соед. 34
К смеси 33 (3,94 г, 25,9 ммоль), 31 (4,60 г, 31,0 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (10,3 г, 31,0 ммоль) в сухом THF (40 мл) добавляли DBAD (7,15 г, 31,0 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением остатка в виде желтого твердого вещества. Остаток растирали в порошок с помощью Et20 с получением 4,50 г пром. соед. 34 в виде грязно-белого твердого вещества (62%).
Ь- Синтез пром. соед. 35
В сухой колбе в атмосфере N2 раств. 34 (4,50 г, 15,9 ммоль) и 4-пиколина (1,71мл, 17,5 ммоль) в THF (30 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью LiHMDS (47,8 мл, 47,8 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин.). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. и гасили нас. водн. раств. NH4CI. Нерастворимое вещество
отфильтровывали, промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 4,52 г пром. соед. 35 в виде желтого твердого вещества (83%).
Синтез пром. соед. 36
К суспензии 35 (4,50 г, 13,1 ммоль) в ACN (45 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (1,96 мл, 13,1 ммоль) и этилдиазоацетат (2,34 мл, 22,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч., затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли с помощью DCM. Органический слой последовательно промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03 и воды, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в DCM и осадок фильтровали с получением 2,84 г пром. соед. 36 в виде бледно-желтого твердого вещества (49%). Фильтрат очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 754 мг пром. соед. 36 в виде желтого твердого вещества (13%). Общий выход: 62%.
Синтез пром. соед. 37
К смеси 36 (0,615 г, 1,40 ммоль), 1-(Ьос-амино)циклопропилметанола (0,275 г, 1,47 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (0,933 г, 2,80 ммоль) в сухом THF (12 мл) добавляли DBAD (0,644 г, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч. при к. т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,54 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 60%, ЕЮАс 40%) с получением 636 мг пром. соед. 37 в виде белой пены (75%).
К раств. 37 (0,636 г, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли НС1 4Mb диоксане (2,10 мл, 8,36 ммоль). Раств. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. и затем выливали в Et20. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 584 мг пром. соед. 38 в виде белого твердого вещества (100%).
Синтез соед. 5
К раств. 38 (0,584 г, 1,07 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли CS2CO3 (1,75 г, 5,36 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду (25 мл) и DCM (25 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органический слои объединяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 419 мг соед. 5 в виде белого твердого вещества (85%). Т. пл.: 239°С (DSC). Пример АН. Получение соед. 6
Синтез пром. соед. 41
В атмосфере N2 раств. 40 (4-бром-З-фторфенола) (11 г, 58 ммоль) в ACN (150 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (4-изопропилбензилбромида) (9,7 мл, 58 ммоль) и р. с. перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раств. фильтровали и концентрировали с получением 18,9 г пром. соед. 41, бесцветного масла (100%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Синтез пром. соед. 42
Первый способ. В герметизированной пробирке смесь 41 (1,00 г, 3,09 ммоль), КО Ас (0,911 г, 9,28 ммоль), BisPin (0,943 г, 3,71 ммоль) в DME (9 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,253 г, 0,309 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, MERCK, градиент подвижной фазы от 100% гептана до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 903 мг пром. соед. 42, бесцветного масла (79%). Второй способ. К раств. 39 (пинаколового сложного эфира 4-гидрокси-2-фторфенилбороновой кислоты) (1,10 г, 4,62 ммоль) в ACN (45 мл) добавляли 8 (0,985 г, 4,62 ммоль) и К2СО3 (1,28 г, 9,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. и охлаждали до к. т. Смесь фильтровали на стеклянной фритте и выпаривали in vacuo с получением 1,78 г пром. соед. 42, бесцветного масла, которое кристаллизовали в виде белого твердого вещества (100%). Пром. соед. 42 применяли без очистки на следующей стадии.
Синтез соед. 6
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,594 г, 2,0 ммоль), 42 (1,5 г, 4,0 ммоль), К3РО4 (1,72 г, 8,1 ммоль) в 1,4-диоксане (9,0 мл) и Н2О (3,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,166 г, 202 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Неочищенный материал разбавляли в DCM и промывали нас. раств. NaHC03. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 97%, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 905 мг бежевого твердого вещества, которое кристаллизовали из МеОН, промывали с помощью Et20, фильтровали и сушили с получением 560 мг соед. 6 в виде белого порошка (61%). Т. пл. 271°С (dsc). Пример А12. Получение соед. 7
NHBoc
Раств. 9 (2,0 г, 7,0 ммоль) и 1,3-бис(1,1-диметилэтилого) сложного эфира 2-(4-метил-2-пиридинил)-имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью LiHMDS (14 мл, 14 ммоль) при 0°С (добавление в течение 10 мин.). После перемешивания в течение 1 ч. при 0°С обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водн. раств. NH4CI (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органические слои собирали и выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 80/20/ до 60/40). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,98 г пром. соед. 43, белого твердого вещества (61%).
Синтез пром. соед. 44
К суспензии 43 (1,0 г, 2,1 ммоль) в ACN (7,7 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (0,33 мл, 2,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,39 мл, 3,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч., затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, воды, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 70% гептана, 30% ЕЮАс до 60% гептана, 40% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 504 мг пром. соед. 44, бежевого порошка (42%).
с- Синтез пром. соед. 45
К смеси 44 (0,428 г, 0,77 ммоль), Вос-глицинола (0,149 г, 0,92 ммоль) и PPh3 (0,242 г, 0,92 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли DBAD (0,212 г, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 70% гептана, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г пром. соед. 45 в виде белого твердого вещества (100%).
d- Синтез пром. соед. 46
Раствор 45 (0,75 г, 1,1 ммоль), НС1 (3 н.) (1,8 мл, 5,4 ммоль) в ACN (19 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. ACN концентрировали, добавляли 10% водн. К2СО3 и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,49 г пром. соед. 46, белого твердого вещества (92%).
е- Синтез соед. 7
К раств. 46 (0,49 г, 0,98 моль) в МеОН (28 мл) добавляли CS2CO3 (1,6 г, 4,9 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали и сушили с получением 0,28 г соед. 7, белого твердого вещества (63%). Т. пл.: 267°С (dsc).
Пример А13. Получение соед. 8
О \
а- Синтез пром. соед. 47
NaH 60% (0,275 г, 6,87 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 6 (0,967 г, 6,44 ммоль) и 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (0,955 г, 4,29 ммоль) в сухом THF (16 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали 10 мин. при 0°С в атмосфере N2, и сосуд герметизировали. Затем р. с. перемешивали при 110°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 140 мин. [фиксированное время выдерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo. Твердый остаток очищали путем растирания в порошок с МеОН, фильтрации и промывки с помощью МеОН, с получением 0,785 г пром. соед. 47, белого твердого вещества (54%).
Ь- Синтез пром. соед. 48
В герметизированной пробирке смесь 47 (751 мг, 2,23 ммоль), BisPin (681 мг, 2,68 ммоль) и КОАс (658 мг, 6,70 ммоль) в DME (12,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (183 мг, 0,223 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 572 мг твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 60% гептана, 40% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 335 мг пром. соед. 48, твердого вещества (39%).
Синтез соед. 8
Смесь 4 (128 мг, 0,437 ммоль), 48 (335 мг, 0,874 ммоль), К3Р04 (371 мг, 1,75 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ШО (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (25 мг, 87 мкмоль) и Pd(OAc)2 (10 мг, 43,7 мкмоль), и р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 15 ч. при 80°С. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 8% МеОН, 92% DCM). Фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 146 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью обратной фазы на (X-Bridge-C18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 40% муравьиной кислоты 0,1%, 60% МеОН до 100% МеОН). Очищенные фракции выделяли и концентрировали in vacuo с получением 110 мг соед. 8, белого твердого вещества (54%). Т. пл. 135°С (dsc). Пример А14. Получение соед. 9а и 9
Синтез пром. соед. 49
7 (1,1 г, 4,85 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоат (1,1 г, 4,8 ммоль), К2СО3 (1 г, 7,2 ммоль) в ACN (20 мл) перемешивали при к. т. в течение 8 ч. Затем смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace, подвижная фаза: 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,5 г пром. соед. 49 (87%).
Синтез соед. 9а
В герметизированной пробирке смесь 4 (438 мг, 1,5 ммоль), 49 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (80 мг, 0,28 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,1 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 8 ч. при 80°С. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,8 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг соед. 9а. (41%, dsc т. пл.: 254°С).
Синтез соед. 9
McMgCl (0,567 мл, 1,68 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соед. 9а (153 мг, 0,337 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин., и затем ее нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Р. с. гасили с помощью 10% раств. NH4CI и обрабатывали с помощью ЕЮАс и смеси MeOH/DCM (90:10). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 143 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с DCM, фильтрации и промывки с помощью DCM, с получением твердого вещества, которое сушили in vacuo. Остаток (100 мг) очищали с помощью ахиральной SFC (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фраза, градиент: от 0,3% iPrNH2, 80% СО2, 20% МеОН до 0,3% iPrNH2, 60% СО2, 40% МеОН). Фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 74 мг, которые очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фраза, градиент: от 80% (0,5% водн. раств. NH4HCO3), 20% ACN до 100% ACN). Фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 28 мг твердого остатка. Полученное в результате твердое вещество
суспендировали в ACN и воде (20/80), замораживали и сушили in vacuo с получением 20 мг соед. 9, белого твердого вещества (13%). Т. пл.: 290°С (dsc). Пример А15. Получение соед. 10
Синтез пром. соед. 51
К суспензии 7 (2,5 г, 11,3 ммоль), 2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метилпропаннитрила (1,8 г, 10,3 ммоль), нанес. РРпз (3,8 г, 12,3 ммоль) в сухом DCM (50 мл) добавляли DBAD (2,8 г, 12,3 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM и фильтрат выпаривали досуха. Остаток (7 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 90 г GraceResolv(tm), градиент от 95% гептанов, 5% ЕЮАс до 80% гептанов, 20% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,1 г пром. соед. 51 (54%).
Ь- Синтез соед. 10
Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 51 (0,77 г, 2 ммоль), К3РО4 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,14 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 8 ч. при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Смесь фильтровали через Celite(r). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,5 г бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью Et20, осадок отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 700 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DСМ/МеОН 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 210 мг соед. 10 (33%). Т. пл.: 280°С (dsc). Пример А16. Получение соед. 11
К раств. метилового сложного эфира 3-бром-4-(1-метилэтил)-бензойной кислоты (1,2 г, 4,7 ммоль) в сухом DMF (36 мл), дегазированном в атмосфере N2, добавляли Рс1(РРггз)4 (270 мг, 0,23 ммоль) и аллилтри-ГЧ-бутилолово (1,85 г, 5,6 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 в течение 5 мин. и нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь разделяли между ЕЮАс и солевым раствором, и органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 3,5 г желтого масла Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг пром. соед. 52, бесцветного масла (88%).
Ь- Синтез пром. соед. 53
52 (900 мг, 4,1 ммоль) в сухом THF (6,5 мл) каплями добавляли к суспензии LAH (188 мг, 4,9 ммоль) в сухом THF (6,5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Н2О (1 мл), затем DCM добавляли очень медленно и перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали на подушке из Celite(r) и фильтрат сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг пром. соед. 53, бесцветного масла (100%).
с- Синтез пром. соед. 54
К суспензии 53 (6,52 г, 34 ммоль), 4-бромфенола (5,9 г, 34 ммоль) и РРпз (9,0 г, 34 ммоль) в сухом THF (210 мл) добавляли DBAD (7,9 г, 34 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Раств. выпаривали in vacuo с получением 35 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 95% гептанов, 5% ЕЮАс до 90% гептана,
10% ЕЮ Ас). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9,6 г пром. соед. 54, бледно-желтого масла (81%).
d- Синтез пром. соед. 55
Раств. 54 (2,0 г, 5,8 ммоль) в МеОН (23 мл) охлаждали до -78°С. Барботировали озон через раств. до появления красного цвета (15 мин.). Избыток озона удаляли с помощью продувки N2 и остаток разделяли между ЕЮАс и 10% водн. NH4CI. Органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и концентрировали с получением 2,2 г бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% ЕЮАс до 70% гептанов, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,21 г пром. соед. 55 (60%, бесцветное масло).
Синтез пром. соед. 56
В атмосфере N2 TBDMS-C1 (0,77 г, 5,1 ммоль) добавляли к раств. 55 (1,2 г, 3,4 ммоль) и имидазола (0,70 г, 10 ммоль) в сухом DCM (33 мл) при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение 75 мин. Р. с. гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,69 г пром. соед. 56 (100%, бесцветное масло). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
Синтез пром. соед. 57
В сосуде для микроволновой обработки смесь 56 (1,69 г, 3,6 ммоль), КО Ас (1,1 г, 11 ммоль), BisPin (1,4 г, 5,5 ммоль) в DME (11 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,30 г, 0,36 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 3,3 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Interchim, градиент подвижной фазы от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г пром. соед. 57 (65%, бесцветное масло).
MH Вое
-TBDMS g- Синтез пром. соед. 58
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (0,86 г, 2,0 ммоль), 57 (1,2 г, 2,35 ммоль), К3РО4 (1,2 г, 5,9 ммоль) в 1,4-диоксане (8,6 мл) и Н2О (3,1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,16 г, 0,20 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: 60% гептана, 40% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г пром. соед. 58 (76%).
h- Синтез пром. соед. 59
Раствор 58 (1,1 г, 1,5 ммоль), НС1 3 н. (2,5 мл, 7,4 ммоль) в ACN (26 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли нас. водн. NaHC03 (25 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин. и экстрагировали с помощью DCM. Органический
слой отделяли, сушили и концентрировали с получением 780 мг пром. соед. 59 (100%). Данный остаток применяли как таковой для следующей стадии.
i- Синтез соед. 11 Н0
К раств. 59 (780 мг, 1,5 ммоль) в МеОН (42 мл) добавляли CS2CO3 (2,4 г, 7,4 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали и белое твердое вещество собирали и сушили с получением 180 мг. Фильтрат концентрировали и поглощали в DCM и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH40H 97/3/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 460 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали в Et20, сушили и добавляли к первому твердому веществу с получением 500 мг. Данное твердое вещество кристаллизовали из изопропанола, фильтровали и сушили с получением 470 мг соед. 11, белого твердого вещества (66%). Т. пл.: 195°С (dsc). Пример А17. Получение соед. 12
а- Синтез пром. соед. 60
Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль) в THF (16 мл) осторожно продували с помощью N2. При 0°С добавляли изопропилмагния хлорид 2М в THF (5,5 мл, 10,9 ммоль) и затем р. с. перемешивали 4 ч. при к. т. Пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (2,3 мл, 10,9 ммоль) добавляли при 0°С и р. с. перемешивали при к. т. в течение 90 мин. Раств. разбавляли в DCM и воде и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 915 мг пром. соед. 60, белого твердого вещества (99%).
Раств. 2-бром-5-гидроксипиридина (800 мг, 4,60 ммоль) в ACN (6 мл) и DMF (2 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (763 мг, 5,52 ммоль) и 8 (0,833 мл, 4,83 ммоль) при к. т. Р.с. перемешивали в течение 16 часов при к.т. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 840 мг пром. соед. 61 (60%).
с- Синтез соед. 12
Смесь 60 (417 мг, 1,23 ммоль), 61 (751 мг, 2,45 ммоль), К3РО4 (781 мг, 3,68 ммоль) в THF (5 мл) и Н2О (5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (96 мг, 123 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 40 мл). Органический слой отделяли и выпаривали in vacuo. Остаток (500 мг желтого масла) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%) с получением 290 мг соед. 12, белого твердого вещества (54%). Т. пл.: 84°С (DSC). Пример А18. Получение соед. 13
В 20 мл пробирке для микроволновой обработки смесь 17 (1,67 г, 2,85 ммоль), КОАс (0,84 г, 8,5 ммоль), BisPin (1,1 г, 4,3 ммоль) в DME (8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (233 мг, 0,29 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от 70% гептана, 30% ЕЮАс до 50% гептана, 50% ЕЮАс). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 630 мг смеси пром. соед. 62 и другого продукта (исходного 17 без Вг). Данную смесь применяли как таковую для следующей стадии.
Синтез пром. соед. 63
Смесь 62 (с примесями) (630 мг, 0,99 ммоль), 2-амино-4-бромпиримидин (173 мг, 0,99 ммоль), К3РО4 (633 мг, 2,98 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и Н2О (1,1 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (47 мг, 0,21 ммоль) и РСуз (29 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2х). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 800 мг желтого масла. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от 98% DCM, 2% МеОН, 0,1% NH4OH до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 170 мг пром. соед. 63, желтого масла (28%).
Синтез пром. соед. 64
Раствор 63 (0,2 г, 0,33 ммоль), НС1 3 н. (0,55 мл, 1,7 ммоль) в ACN (6 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. ACN концентрировали, и медленно добавляли нас. водн. NaHCCb (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSCU и концентрировали досуха с получением 135 мг пром. соед. 64 (81%). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
NH2
d- Синтез соед. 13
К раств. 64 (0,14 г, 0,28 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли CS2CO3 (0,46 г, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Смесь концентрировали и поглощали в DCM, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 162 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм), подвижная фаза (градиент: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH40H/DCM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9 мг соед. 13, белого твердого вещества (7%). Пример А19. Получение соед. 14
а- Синтез пром. соед. 65
В атмосфере N2 раств. 4-бром-2,5-дифторфенола (12 г, 58 ммоль) в ACN (150 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (9,7 мл, 58 ммоль) и р. с. перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раств. фильтровали и концентрировали с получением 20 г пром. соед. 65, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
b- Синтез пром. соед. 66
В сосуде Шленка смесь 65 (10,0 г, 29 ммоль), КОАс (8,6 г, 88 ммоль), BisPin (11 г, 44 ммоль) в сухом DME (150 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли
PdCi2(dppf) (2,4 г, 2,9 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (2х). Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 10,9 г пром. соед. 66, желтого масла (96%).
с- Синтез соед. 14
Раств. 4 (660 мг, 2,25 ммоль) и 66 (1,74 г, 4,50 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (8 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,43 г, 6,76 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCh(dppf) (184 мг, 0,225 ммоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Фракции, содержащие очищенное соед., объединяли и выпаривали in vacuo с получением соед. 14, белого твердого вещества (13%). Т. пл.: 226°С и 231°С (DSC). Фракции, содержащие соед. 14 с примесями, объединяли и выпаривали in vacuo с получением 221 мг соед. 14, коричневого твердого вещества (общий выход: 33%). Пример А20. Получение соед. 15
а- Синтез пром. соед. 67
К раств. 4-бром-2,6-дифторфенола (1 г, 4,79 ммоль), 8 (0,84 мл, 5,02 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли К2СО3 (0,727 г, 5,26 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой
отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,62 г пром. соед. 67 (99%).
Ь- Синтез пром. соед. 68
В герметизированной пробирке смесь 67 (1,62 г, 4,75 ммоль), BisPin (2,41 г, 9,5 ммоль), КО Ас (1,4 г, 14,2 ммоль) в DME (15 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,117 г, 0,142 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,29 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза (90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,03 г пром. соед. 68 (56%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 68 (0,516 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал помещали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 756 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH40H/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH40H/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 212 мг остатка, который кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 189 мг соед. 15(39%).
Пример А21. Получение соед. 16
Синтез пром. соед. 69
В атмосфере N2 раств. 4-бром-2,3-дифторфенола (5,00 г, 23,9 ммоль) в DMF (25 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (3,97 г, 28,7 ммоль) и 8 (4,80 мл, 28,7 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 18 ч. при к. т., затем экстрагировали с помощью воды и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 9,49 г пром. соед. 69, бесцветного масла (100%).
Ь- Синтез пром. соед. 70
Смесь 69 (7,30 г, 19,3 ммоль), BisPin (7,34 г, 28,9 ммоль) и КОАс (5,67 г, 57,8 ммоль) в DME (90 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (1,58 г, 1,93 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 15,0 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,60 г пром. соед. 70, бесцветного масла (88%).
Синтез соед. 16
Перемешанный раств. 4 (551мг, 1,88 ммоль), 70 (1,54 г, 3,97 ммоль) и К3РО4 (1,2 г, 5,64 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (7,5 мл) продували с помощью N2, и затем добавляли PdCl2(dppf) (84 мг, 0,102 ммоль) добавляли при к. т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной
мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Добавляли DCM и воду, органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 2,07 г вязкого черного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo. Твердое вещество (273 мг, твердое вещество бледно-серого цвета) кристаллизовали из МеОН, отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 111 мг соед. 16, белого твердого вещества (12%). Т. пл.: 214°С (DSC).
Пример А22. Получение соед. 17
Синтез пром. соед. 71
В атмосфере N2 раств. 4-бром-3,5-дифторфенола (3,0 г, 14,4 ммоль) в ACN (37 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (4,0 г, 29 ммоль) и 8 (2,4 мл, 14,4 ммоль) и р. с. перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раств. фильтровали и концентрировали с получением 4,9 г пром. соед. 71, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 72
В герметизированной пробирке смесь 71 (1,34 г, 3,92 ммоль), BisPin (1,15 г, 11,7 ммоль), КО Ас (1,19 г, 4,70 ммоль) в DME (13 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (321 мг, 0,392 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (трижды). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,50 г коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 50 г, MERCK, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,10 г пром. соед. 72, бесцветного масла (72%).
Синтез пром. соед. 73
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (570 мг, 1,3 ммоль), 72 (1,0 г, 2,6 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5,7 мл) и Н2О (2,0 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (100 мг, 130 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. [фиксированное время удерживания]. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,4 г желтого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H, градиент от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг пром. соед. 73 (8%).
d- Синтез пром. соед. 74
Раствор 73 (65 мг, 0,11 ммоль), НС1 3 н. (0,18 мл, 0,53 ммоль) в ACN (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ACN концентрировали, и добавляли нас. водн. NaHC03 (25 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали с получением 63 мг пром. соед. 74 (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
Синтез соед. 17
К раств. 74 (63 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (3,5 мл) добавляли CS2CO3 (0,20 г, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промыли один раз с помощью воды, сушили над MgS04 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH40H 98:2:0,1 до 96/4/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 37 мг, белого твердого вещества. Данное твердое вещество снова очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг соед. 17, белого твердого вещества (38%). Т. пл.: 235°С (dsc).
Пример А23. Получение соед. 18
а- Синтез пром. соед. 75
К раств. 4-бром-2-фторфенола (5 г, 26,1 ммоль), 8 (4,6 мл; 27,5 ммоль) в ACN (50 мл) добавляли К2СО3 (3,98 г, 28,8 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,2 г пром. соед. 75 (97%).
Ь- Синтез пром. соед. 76
Первый способ. В герметизированной пробирке смесь 75 (3 г, 9,3 ммоль), BisPin (4,7 г, 18,6 ммоль), КОАс (2,73 г, 27,8 ммоль) в DME (30 мл) продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,228 г, 0,278 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6,7 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10
гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,56 г пром. соед. 76, 100%.
Второй способ. Раств. пинаколового сложного эфира З-фтор-4-гидроксифенилбороновой кислоты (0,91 г, 3,82 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,634 г, 4,56 ммоль) и 8 (0,725 мл, 4,2 ммоль) при к. т. Р.с. перемешивали в течение 18 часов при к.т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,46 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 677 мг пром. соед. 76,
48%.
Синтез соед. 18
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 76 (0,53 г, 1,43 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 881 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 330 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 317 мг соед. 18 (68%). Т. пл.: 24ГС (dsc). Пример А24. Получение соед. 19
Синтез пром. соед. 77
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,4 г, 0,886 ммоль), 76 (0,427 г, 1,15 ммоль), К3РО4 (0,788 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) и НЮ (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (73 мг, 0,09 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 838 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 97%, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 370 мг пром. соед. 77,
68%.
Ь- Синтез соед. 19
TBAF (0,86 мл, 0,86 ммоль) каплями добавляли к раств. 77 (0,442 г, 0,72 ммоль) в THF (4 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Смесь выливали в воду и повышали ее основность с помощью К2СО3, экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 422 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150 х 30,0 мм), подвижная фаза: градиент от NHjOH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NftOH/DCM/MeOH 0,9/90/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 230 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 196 мг соед. 19 (54%). Т. пл.: 172°С (dsc). Пример А25. Получение соед. 20
В атмосфере N2 раств. соед. 16 (915 мг, 1,93 ммоль) в сухом DMSO (17 мл) обрабатывали с помощью NaH (60%) (116 мг, 2,89 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (496 мкл, 2,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь выливали
в ЕЮАс и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 1,00 г неочищенной смеси, содержащей 29% пром. соед. 78 (коричневого остатка). Остаток применяли как таковой для следующей стадии реакции.
Ь- Синтез соед. 20
Раств. смеси с 78 (1,00 г) в THF (35 мл) обрабатывали с помощью TBAF (790 мкл, 790 мкмоль) и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 162 мг соед. 20, белого твердого вещества. Т. пл.: 138°С (DSC). Пример А26. Получение соед. 21
NaH (60%) (0,50 г, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 6 (3,8 г, 8,3 ммоль) в сухом DMF (49 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (2,1 мл, 10 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали пять раз с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 4,7 г смеси 79 (50%) и продукта с удаленной защитной группой (35%) в виде желтого масла. Данную неочищенную смесь применяли как таковую на следующей стадии.
b- Синтез соед. 21
TBAF (9,2 мл, 9,2 ммоль) каплями добавляли к раств. смеси с 79 (4,7 г, 7,6 ммоль) в TFTF (75 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCMMeOH/NHiOH 98/2/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,1 г, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 1,9 г соед. 21, белого твердого вещества (50%). Т. пл..: 141°С (dsc).
Пример А27. Получение соед. 22а и соед. 22
Синтез соед. 22а
NaH (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соед. 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в DMF (8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (К)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 200 мг соед. 22а (S), бесцветного масла (27%).
b- Синтез соед. 22 Раств. соед. 22а (0,2 г, 0,35 ммоль) и НС1 3 н. (0,58 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. NaHCCb и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et20 и растирали в порошок и образовавшееся белое твердое вещество постепенно солюбилизировали в Et20. Раств. оставляли настаиваться при к. т. в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 110 мг соед. 22 (S), белого порошка (59%). Т. пл.: 188°С (dsc); [a]d: -18,42° (589 нм, с 0,2715% вес/об., DMF, 20°С).
Пример А28. Получение соед. 23а и соед. 23
Синтез соед. 23а
NaH (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соед. 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в DMF (8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (8)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 200 мл ЕЮАс и промывали четыре раза с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 0,80 г, белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NHiOH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и
растворитель выпаривали досуха с получением 165 мг соед. 23а (R), бесцветного масла (22%).
Ь- Синтез соед. 23 Раств. соед. 23а (0,165 г, 0,29 ммоль) и НС1 3 н. (0,4 8 мл, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. NaHC03 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 114 мг бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из Et20 и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соед. 23 (R), белого порошка (60%). Т. пл.: 192°С (dsc); [a]d: +18,59° (589 нм, с 0,2475% вес/об., DMF, 20°С). Пример А29. Получение соед. 24
Синтез пром. соед. 82
Раств. 4-бром-З-хлорфенола (2,00 г, 9,64 ммоль) в ACN (25 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (1,6 г, 11,6 ммоль) и 8 (1,83 мл, 10,6 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при к. т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 85%, ЕЮАс 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,07 г пром. соед. 82, белого твердого вещества (88%).
Синтез пром. соед. 83
К перемешанному раств. 82 (2,34 г, 6,48 ммоль) в безводном THF (30 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли nBuLi 1,6 н. в гексане (4,25 мл, 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. и затем при -78°С в атмосфере N2 добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (1,36 мл, 6,67 ммоль). Р. с. перемешивали при -78°С в течение 75 мин. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,37 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,91 г твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,12 г пром. соед. 83 (45%).
Синтез соед. 24
Раств. 4 (258 мг, 0,882 ммоль), 83 (750 мг, 1,94 ммоль) и К3РО4 (655 мг, 3,09 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (69 мг, 88,2 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. обрабатывали с помощью DCM и воды, и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали in vacuo с получением 1,5 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением 98 мг бледно-желтого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью пентана, и растворитель удаляли in vacuo с получением 69 мг соед. 24, белого твердого вещества
(17%). Т. пл.:267°С (DSC).
Пример АЗО. Получение соед. 25
О-^-Вг
а- Синтез пром. соед. 84
К раств. 4-бром-2-хлорфенола (0,6 г, 2,89 ммоль), 8 (0,508 мл, 3,04 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли К2СО3 (0,44 г, 3,18 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 933 мг пром. соед. 84 (95%).
/ W
Ь- Синтез пром. соед. 85
В герметизированной пробирке смесь 84 (0,5 г, 1,47 ммоль), BisPin (0,486 г, 1,91 ммоль), КОАс (0,433 г, 4,42 ммоль) в DME (7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (36 мг, 0,044 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 89 2 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс. Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 437 мг пром. соед. 85 (77%).
с- Синтез соед. 25
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (251мг, 0,86 ммоль), 85 (430 мг, 1,11 ммоль), К3РО4 (761 мг, 3,59 ммоль) в 1,4-диоксане (1,6 мл) и Н2О (0,53 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (50 мг, 0,18 ммоль) и Pd(OAc)2 (20 мг; 0,09 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 765 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы
15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 188 мг соед. 25 (46%). Т. пл.: 25ГС (dsc). Пример A31. Получение соед. 26
а- Синтез пром. соед. 86
К раств. 5-бром-2-гидроксибензонитрила (0,6 г, 3,03 ммоль), 8 (0,532 мл, 3,18 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли К2СО3 (0,46 г, 3,33 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1 г пром. соед. 86(100%).
Ь- Синтез пром. соед. 87
В герметизированной пробирке смесь 86 (0,296 г, 0,896 ммоль), BisPin (0,455 г, 1,79 ммоль), КОАс (0,264 г, 2,69 ммоль) в DME (5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (22 мг, 0,027 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток (644 мг) очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 370 мг пром. соед. 87 (100%).
с- Синтез соед. 26 н
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,17 г, 0,58 ммоль), 87 (0,371 г, 0,86 ммоль), К3РО4 (0,516 г, 2,43 ммоль) в 1,4-диоксане (2,72 мл) и Н20 (0,91мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (34 мг, 0,122 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 0,061 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение
16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 332 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: NH40H/DCM/MeOH 0,2/96/4). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 84 мг соед. 26 (31%). Т. пл.: 235°С (dsc). Пример A32. Получение соед. 27
а- Синтез пром. соед. 88
Раств. 2-бром-5-гидроксибензонитрила (6,29 г, 31,8 ммоль) в ACN (90 мл) и DMF (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (4,83 г, 34,9 ммоль) и 8 (7,11 г, 33,4 ммоль) при к. т. Р.с. перемешивали в течение 18 часов при к.т. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 11,4 г пром. соед. 88, белого твердого вещества (колич.).
Ь- Синтез пром. соед. 89
Смесь 88 (4,72 г, 14,3 ммоль), BisPin (5,45 г, 21,4 ммоль) и КОАс (4,21 г, 42,9 ммоль) в DME (90 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (1,17 г, 1,43 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора и нас. раств. NaHC03, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 9,09 г черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,26 г пром. соед. 89, белого твердого вещества (60%).
Синтез соед. 27
Раств. 4 (0,8 г, 2,73 ммоль), 89 (1,85 г, 4,91 ммоль) и Cs2C03 (2,22 г, 6,82 ммоль) в DMF (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли Рс1(РРпз)4 (0,315 г, 0,273 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью раств. DCM/MeOH (95/5) и солевого раствора. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,85 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 85%, МеОН 15%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 333 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана. Растворитель удаляли in vacuo и оставшееся твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Фракции объединяли и выпаривали in vacuo с получением 180 мг бледно-желтого твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси Et20/EtOH (3/1). Растворители удаляли и оставшееся твердое вещество растирали в порошок с помощью Et20. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 135 мг соед. 27, бледно-желтого твердого вещества (11%). Т. пл.: 268°С
(DSC).
Пример АЗЗ. Получение соед. 28
Синтез пром. соед. 90
Раств. 28 (1,20 г, 2,66 ммоль), 89 (1,81 г, 4,79 ммоль) и Cs2C03 (2,17 г, 6,65 ммоль) в DMF (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли Рс1(РРпз)4 (0,307 г, 0,266 ммоль), и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°С
с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли дополнительное количество 89 (1,00 г, 2,66 ммоль), CS2CO3 (0,866 г, 2,66 ммоль) и Pd(PPri3)4 (0,154 г, 0,133 ммоль), и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь концентрировали in vacuo и затем разбавляли с помощью раств. DCM/MeOH (95/5) и воды. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 3,69 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 97%, МеОН 3%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 510 мг пром. соед. 90, желтого масла со степенью чистоты 70%. Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 28
TBAF (0,580 мл, 0,580 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 90 (510 мг, 0,574 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (96:4). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (790 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 231 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 230 мг соед. 28, кристаллического белого твердого вещества (79%). Т. пл.: 185°С (DSC). Пример A34. Получение соед. 29
К раств. 2,6-диметил-4-йодфенол (2,48 г, 10 ммоль), 8 (1,76 мл, 10,5 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли К2СО3 (1,52 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г пром. соед. 91 (66%).
Ь- Синтез пром. соед. 92
В герметизированной пробирке смесь 91 (2,45 г, 6,44 ммоль), BisPin (2,45 г, 9,66 ммоль), КО Ас (1,89 г, 19,3 ммоль) в DME (25 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,158 г, 0,193 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,09 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,43 г пром. соед. 92 (общий выход 99%; степень чистоты 75%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии реакции.
Синтез соед. 29
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,4 г, 1,37 ммоль), 92 (0,843 г, 1,77 ммоль), К3РО4 (1,21 г, 5,72 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) и Н2О (2,13 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (112 мг, 0,14 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,16 г остатка.
Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/97/3). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 475 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 443 мг соед. 29 (70%). Т. пл.: 260°С (dsc). Пример A35. Получение соед. 30
Синтез пром. соед. 93
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,6 г, 1,33 ммоль), 92 (0,758 г, 1,6 ммоль), К3РО4 (1,13 г, 5,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5,84 мл) и Н2О (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (109 мг, 0,13 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,39 г масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NEUOH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 111 мг 93 и 648 мг 20г0 остатка. 2ой остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NEUOH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 588 мг 93. Обе фракции объединяли с получением 699 мг пром. соед. 93 (84%).
Ь- Синтез соед. 30
TBAF (1,44 мл, 1,44 ммоль) каплями добавляли к раств. 93 (0,752 г, 1,2 ммоль) в THF (12 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду.
Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 626 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 317 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 218 мг соед. 30 (35%). Т. пл.: 170°С (dsc). Пример A36. Получение соед. 31
а- Синтез пром. соед. 94
К раств. 4-бром-2-метилфенола (2,5 г, 13,4 ммоль), 8 (2,35 мл, 14 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли К2СО3 (2,03 г, 14,7 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,33 г пром. соед. 94 (100%).
Ь- Синтез пром. соед. 95
В герметизированной пробирке смесь 94 (3 г, 9,4 ммоль), BisPin (3,58 г, 14 ммоль), КОАс (2,77 г, 28,2 ммоль) в DME (30 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,230 г, 0,282 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,34 г первой фракции и 1,11 г второй фракции. Обе фракции очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: от 98/2 гептана/ЕЮАс до 95/5 гептана/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,46 г пром. соед. 95 (42%).
Синтез пром. соед. 96
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 95 (0,738 г, 2,02 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Н2О (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,73 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NEUOH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г пром. соед. 96 (100%).
d- Синтез соед. 31
TBAF (2,36 мл, 2,36 ммоль) каплями добавляли к раств. 96 (1,2 г, 1,96 ммоль) в THF (20 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 980 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NFUOH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 780 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 491 мг соед. 31 (50%). Пример A37. Получение соед. 32
Синтез пром. соед. 97
Колбу загружали пинаколовым сложным эфиром 4-гидрокси-З-метоксифенил-бороновой кислоты (1,50 г, 6,00 ммоль), 6 (1,35 г, 9,00 ммоль), дифенилфосфинополистиролом (3,00 г, 9,00 ммоль) и DCM (40 мл). Затем добавляли DBAD (2,07 г, 9,00 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. После фильтрации на стеклянной фритте остаточный полимер промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до гептана 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г пром. соед. 97, белого твердого вещества (70%).
Ь- Синтез соед. 32 н
В сосуде Шленка смесь 4 (250 мг, 0,853 ммоль), 97 (815 мг, 2,13 ммоль), К3РО4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и Н2О (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (19 мг, 85,3 мкмоль) и РСуз (48 мг, 171 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM и промывали с помощью воды (2х 20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до DCM 95%, МеОН 5%) с получением 330 мг соед. 32, белого твердого вещества (83%). Т. пл.: 187°С (DSC). Пример A38. Получение соед. 33
Синтез пром. соед.
NaH (60%) (655 мг, 216,4 ммоль) добавляли к суспензии 4 (4,00 г, 13,6 ммоль) в DMSO (50 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли Mel (1020 мкл, 16,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали, используя ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 5,00 г пром. соед. 98, желтого твердого вещества (колич.).
b- Синтез соед. 33
В герметизированной пробирке смесь 98 (154 мг, 501 мкмоль), 97 (766 мг, 2,00 ммоль), К3РО4 (425 мг, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (28 мг, 100 мкмоль) и Pd(OAc)2 (11 мг; 50,1 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 874 мг черного масла. Черное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 200 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с Et20, отфильтровывали и сушили с получением 196 мг соед. 33, белого твердого вещества (83%). Т. пл.: 151°С (DSC). Пример A39. Получение соед. 34
Синтез пром. соед. 99
В атмосфере N2 раств. 4-бром-З-метоксифенола (4,00 г, 19,7 ммоль) в ACN (19 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (3,00 г, 21,7 ммоль) и 8 (3,63 мл, 21,7 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 18 ч. при к. т., затем экстрагировали с помощью воды и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 7,99 г желтого масла. Данное масло разбавляли в Et20 и промывали с помощью солевого раствора (3x50 мл), органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 6,8 г пром. соед. 99, желтого масла (колич.).
Синтез пром. соед. 100
Смесь 99 (5,57 г, 16,6 ммоль) в сухом THF (70 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли nBuLi 1,6 н. в гексане (11,4 мл, 18,3 ммоль) при -78°С и р. с. перемешивали 2 ч. при -78°С. Добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (3,8 мл, 18,3 ммоль) при -78°С и р. с. перемешивали в течение 3 ч. при -78°С. Раств. разбавляли в DCM и воде. Органический слой промывали с помощью НС1 1 н., сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 7,7 г бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: гептан 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,6 г пром. соед. 100 (колич.).
с- Синтез соед. 34
В герметизированной пробирке смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 100 (1,63 г, 4,26 ммоль), К3РО4 (1,45 г, 6,82 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (2,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (96 мг, 341 мкмоль) и Pd(OAc)2 (38 мг; 171 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,20 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 205 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с пентаном и выпаривали in vacuo с получением 175 мг соед. 34, белого твердого вещества (16%). Т. пл.: 276°С (DSC). Пример А40. Получение соед. 35
а- Синтез пром. соед. 101
К раств. 4-бром-2,6-диметоксифенола (2 г, 8,6 ммоль), 8 (1,5 мл, 9 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли КгСОз (1,31 г, 9,4 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой
290 мг, которые кристаллизовали в Et20, фильтровали и сушили с получением 255 мг соед. 35 (50%). Т. пл.: 192°С (dsc). Пример А41. Получение соед. 36
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 102 (0,96 г, 1,86 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и Н2О (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,3 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH40H 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,538 г пром. соед. 103 (53%).
Ь- Синтез соед. 36
TBAF (0,93 мл, 0,93 ммоль) каплями добавляли к раств. 103 (509 мг, 0,775 ммоль) в THF (8 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 463 мг остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NFUOH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (330 мг) кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 303 мг соед. 36 (72%). Т. пл.: 176°С (dsc).
80 г MATREX, подвижная фаза: 95/5/0,1 DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг пром. соед. 106 (80%).
d- Синтез пром. соед. 107
К суспензии 106 (900 мг, 2,23 ммоль) в ACN (5 мл) добавляли DBU (0,33 мл, 2,23 ммоль) и этилдиазоацетат (0,4 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace, подвижная фаза: 97/3 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 460 мг пром. соед. 107 (41%, бежевый порошок).
Синтез пром. соед. 108
К смеси 107 (460 мг, 0,921 ммоль), Вос-глицинола (222 мг, 1,4 ммоль) и нанес. РРпз (362 мг, 1,4 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли DBAD (318 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,4 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 59% гептана, 6% МеОН, 35% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг пром. соед. 108 (54%).
Синтез пром. соед. 109
Раствор 108 (250 мг, 0,39 ммоль) и НС1 3 н. (0,65 мл, 1,9 ммоль) в ACN (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли К2СО3 10% и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 250 мг пром. соед. 109 (100%).
g- Синтез соед. 37
К раств. 109 (250 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли CS2CO3 (750 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 138 мг. Твердое вещество поглощали в Н2О и DCM и экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали с помощью Et20, осадок отфильтровывали и сушили с получением 97 мг соед. 37 (42%). Т. пл.: 206°С (dsc). Пример А43. Получение соед. 38 и соед. 39
Синтез пром. соед. 120
NaH 60% (274 мг, 6,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (2 г, 4,6 ммоль) в сухом DMSO (40 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли метил-2-бромпропионат (1,02 мл, 9,1 ммоль) и конечную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над
MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,47 г пром. соед. 120 (100%).
120 (2,47 г, 4,7 ммоль) в THF (20 мл) каплями добавляли к суспензии LAH (268 мг, 7,06 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Каплями добавляли ледяную воду, затем добавляли DCM. Смесь фильтровали и фильтрат сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г, которые очищали с помощью преп. LC (80 г SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм Interchim, градиент: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,467 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: AMINO 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 290 мг, которые очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak 1С 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза: 60% СО2, 40% iPrOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 130 мг первого остатка и 130 мг второго остатка. Первый остаток кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 97 мг соед. 39 (4%> ). Т. пл.: 144°С (dsc). Второй остаток кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 100 мг соед. 38 (4%). Т. пл.: 144°С (dsc).
Соед. 39: [оф: +19,74° (589 нм, с 0,309% вес/об., DMF, 20°С); Соед. 38: [оф: -18,36° (589 нм, с 0,305% вес/об., DMF, 20°С). Пример А44. Получение соед. 40
NaH 60% (0,82 г, 20,5 ммоль) добавляли к соед. 1 (6 г, 13,7 ммоль) в DMF (160 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (5,9 г, 20,5 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 14 г, которые очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 4,4 г остатка (58%). Часть остатка кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 258 мг соед.
40 (S).
Т. пл.: 113°С (dsc); [a]d: -16,95° (589 нм, с 0,295% вес/об., теОН, 20°С). Пример А45. Получение соед. 41
Соед. 40 (3,7 г, 6,7 ммоль), НС1 3 н. (11,1мл, 33,5 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) нагревали до 80°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90% DCM, 10% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 2,97 г соед. 41 (S) (87%). Т. пл.: 191°С (dsc); [a]d: -18,85° (589 нм, с 0,2705% вес/об., DMF, 20°С). Пример А46. Получение соед. 42
NaH 60% (0,684 г, 17,1 ммоль) добавляли к соед. 1 (5 г, 11,4 ммоль) в DMF (125 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем каплями добавляли (S)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (4,9 г, 17,1 ммоль) в DMF (10 мл) и перемешивали в течение 15 ч. при к. т. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 9,7 г, которые очищали с помощью преп. LC (120 г силикагеля, 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,12 г первого остатка и 2,1 г второго остатка. Второй остаток очищали с помощью преп. LC (80 г силикагеля, 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,58 г остатка. Первый остаток и последний остаток брали вместе с получением 3,7 г соед. 42 (59%). Часть соед. 42 кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 250 мг соед. 42 (R). Т. пл.: 114°С (dsc); [a]d: +9,98° (589 нм, с 0,2405% вес/об., теОН, 20°С).
Соед. 42 (3,17 г, 5,7 ммоль), НС1 3 н. (9,6 мл, 28,7 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,36 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100%. DCM до 90% DCM, 10% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,76 г остатка, который кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 2,56 г соед. 43 (R) (87%). Т. пл.: 190°С (dsc); [a]d: +17,39° (589 нм, с 0,2875% вес/об., DMF, 20°С). Пример А48. Получение соед. 44
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 3-бром-1,2-пропандиол (88 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь фильтровали, растворяли в DCM с помощью СНзОН. Органический слой отделяли, сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 530 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et20 и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 294 мг соед. 44, белого твердого вещества (63%). Т. пл.: 192°С (dsc). Пример А49. Получение соед. 45
Синтез пром. соед. 121
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,44 г, 2,9 ммоль) добавляли к раств. 1-хлор-З-изопропокси-2-пропанола (0,3 г, 1,9 ммоль) и имидазола (0,4 г, 5,8 ммоль) в DCM (19 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью Н2О, затем солевого раствора, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,5 г пром. соед. 121, бесцветного масла (степень чистоты 70%), применяемого как таковое для следующей стадии.
Синтез соед. 45
NaH 60% (71 мг, 1,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 121 (500 мг, 1,3 ммоль) в сухом DMF (4 мл) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали (5х) с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,4 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 71% гептана, 1% МеОН (+10% NH4OH), 28% ЕЮАс до 20% МеОН (+10% NH4OH), 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг, которые поглощали с помощью Et20 и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 45 мг соед. 45, белого твердого вещества (7%). Т. пл.: 148°С (dsc).
Пример А50. Получение соед. 46 и соед. 47
Синтез пром. соед. 122
NaH 60% (137 мг, 3,4 ммоль) добавляли к раств. соед. 1 (1 г, 2,28 ммоль) в DMSO (20 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бром-1-метилэтокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (0,87 г, 3,4 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 3 дней. Смесь выливали в воду, К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 1,21 г. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,1г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (25 г SiOH, 30 мкм Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% СНзОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,68 г пром. соед. 122 (49%). Ь- Синтез соед. 46 и соед. 47
R или S
S или R
Соединение 46
Соединение 47
TBAF (1,49 мл, 1,49 ммоль) каплями добавляли к раств. 122 (0,76 г, 1,24 ммоль) в THF (7 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (25 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,47 г рацемического соед. Данное рацемическое соед. и 0,53 г другой партии брали вместе с получением 1 г рацемического соед., которое очищали с помощью хиральной SFC на (Chiralpak 1С 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза (50% СО2, 50% iPrOH). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 485 мг первого энантиомера и 467 мг второго энантиомера. Первый энантиомер снова очищали с помощью ахиральной SFC на (Amino 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза (80% СО2, 20% МеОН). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг первого энантиомера, который кристаллизовали в Et20, фильтровали и сушили с получением 288 мг соед. 46 (общий выход: 13%). Т. пл.: 177°С (dsc). Второй энантиомер (467 мг) кристаллизовали в Et20, фильтровали и сушили с получением 395 мг соед. 47 (общий выход: 17%). Т. пл.: 177°С (dsc).
Соед. 46: [оф: -27,34° (589 нм, с 0,256% вес/об., DMF, 20°С); Соед. 47: [оф: +27,06° (589 нм, с 0,3585% вес/об., DMF, 20°С). Пример А51. Получение соед. 48
В герметизированной пробирке смесь 98 (250 мг, 0,81 ммоль), 5 (1,15 г, 3,26 ммоль), К3РО4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (48 мг, 0,171 ммоль) и Pd(OAc)2 (19 мг, 0,085 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С.
Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью Et20 (2х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,10 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг соед. 48, белого твердого вещества (73%). Т. пл.:
155°С (dsc).
NaH 60% (41 мг, 1 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,3 г, 0,68 ммоль) в DMSO (4 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 2-йодпропан (0,137 мл, 1,4 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Добавляли воду, смесь фильтровали и промывали с помощью воды. Остаток растворяли в DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,34 г, которые очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 12 г, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 203 мг соед. 49 (62%). Данную партию брали вместе с другой партией (125 мг) и кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 289 мг соед. 49 (общий выход 44%). Т. пл.: 168°С (dsc).
Пример А53. Получение соед. 50
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (94 мкл, 1,0 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в DCM,
сушили над MgS04 и выпаривали с получением 580 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 390 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в EtiO и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 360 мг соед. 50, белого твердого вещества (79%). Т. пл.: 167°С (dsc). Пример А54. Получение соед. 51
NaH 60% (0,34 г, 8,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 1 (2,5 г, 5,7 ммоль) в сухом DMSO (31 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 1-хлор-2-метил-2-пропанол (0,66 мл, 6,3 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в DCM, сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 2,9 г, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза): 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг из 2,1 г соед. 1 и соед. 51, белого твердого вещества (10%). Т. пл. : 21 ГС (dsc).
Пример А55. Получение соед. 52
NaH 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,39 г, 0,89 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 2-бромэтилметилсульфон (183 мг, 0,98 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, затем растворяли в DCM и МеОН, сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 780 мг, бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной
формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM 97%, МеОН 3%, NH4OH 0,1%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 450 мг бесцветного масла. Остаток снова очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок с Et20, фильтровали и сушили с получением 245 мг соед. 52, белого порошка (51%). Т. пл.: 219°С (dsc). Пример А56. Получение соед. 2 и соед. 53
TBAF (23,3 мл, 23,3 ммоль) каплями добавляли к раств. 27 (11,58 г, 19,4 ммоль) в THF (100 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха с получением 18 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (330 г SiOH 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,76 г (94%). Другую партию (4 г) очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 96% DCM, 4% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,11 г остатка. Оба остатка (8,76 г и 3,11 г) брали вместе и получали 11,8 г, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 10,64 г смеси (большей части соед. 2 и 8% соед. 53). Данную смесь очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 9,5 г соед. 2 и 0,81 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 641 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 557 мг соед. 53. Т. пл.: 121°С (dsc). Пример А57. Получение соед. 54
NaH 60% (54,7 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,4 г, 0,9 ммоль) в DMSO (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем
добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (0,12 мл, 1 ммоль)
и р. с.
перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали. Нерастворимое вещество растворяли в DCM и МеОН, сушили над MgS04 и выпаривали досуха с получением 0,49 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением остатка (272 мг), который кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 256 мг продукта (следы примесей). Продукт (256 мг) поглощали с помощью МеОН, фильтровали и сушили с получением 221 мг соед. 54 (46%). Т. пл.: 204°С (dsc). Пример А58. Получение соед. 55
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли тетрагидрофурфурилбромид (0,18 г, 1,0 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04 и выпаривали досуха. Остаток (0,55 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 195 мг белого твердого вещества. Данную фракцию снова очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 71% гептана, 1% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и
растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 90 мг соед. 55, белого твердого вещества (19%). Т. пл.: 165°С (dsc). Пример А59. Получение соед. 56
NaH 60% (82 мг, 0,21 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,60 г, 1,4 ммоль) в сухом DMF (8,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли трет-бутил-^(2-оксиранил-метил)карбамат (355 мг, 2,1 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в ЕЮАс и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 1,13 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (подвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г Merck, градиент подвижной фазы: от 42% гептана, 8% МеОН (+10% NH4OH), 50% ЕЮАс до 40% гептана, 10% МеОН (+10% NH4OH), 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 390 мг соед. 1 и 27 мг белого порошкообразного остатка. Остаток поглощали с помощью Et20, растирали в порошок и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 17 мг соед. 56 (2,3%). Пример А60. Получение соед. 57
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 1 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 3-бромпропионитрил (0,13 г, 1,0 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи при к. т. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс и промывали 4х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 0,62 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной
формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 211 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et20. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 132 мг соед. 57, белого твердого вещества (29%). Т. пл.: 158°С (dsc). Пример А61. Получение соед. 58а и соед. 58
Синтез соед. 58а
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом DMF (7,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли трет-бутил-^(3-бромпропил)карбамат (543 мг, 2,3 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали Зх с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 680 мг соед. 58а, белого твердого вещества (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 58 Раствор соед. 58а (680 мг, 1,1 ммоль), НС1 3 н. (1,9 мл, 5,7 ммоль) в ACN (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (100 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Остаток (550 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 88/12/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг в виде масла. Данное масло поглощали с помощью Et20. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 192 мг соед. 58, белого твердого вещества (34%). Пример А62. Получение соед. 238, соед. 59а и соед. 59
Синтез соед. 238
0 ^
NHBoc
NaH 60% (0,41 г, 10,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (3 г, 6,8 ммоль) в сухом DMSO (45 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли трет-бутил-^(2-бромэтил)карбамат (2,3 мг, 10,26 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. К2СО3 добавляли к фильтрату и органический слой экстрагировали, отделяли и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,08 г остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г соед. 238 (30%).
Синтез соед. 59а и соед. 59
Соед. 238 (650 мг, 1,12 ммоль), НС1 3 н. (1,9 мл, 5,6 ммоль) в ACN (20 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до к. т. и нерастворимое вещество фильтровали, промывали с помощью ACN и Et20 и сушили с получением 379 мг соед. 59а (соль с НС1; ,2 НС1.1,78 Н2О) (58%> ). Часть соед. 59а превращали в свободное основание (соед. 59). Пример А63. Получение соед. 60а и соед. 60
NaH 60% (50,2 мг, 1,3 ммоль) добавляли к соед. 238 (487 мг, 0,84 ммоль) в DMF (8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем каплями добавляли Mel (62,5 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и
экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,7 г) очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH 15 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 96% DCM, 4% МеОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 308 мг соед. 60а (62%).
Ь- Синтез соед. 60 Соед. 60а (308 мг, 0,52 ммоль) и НС1 3 н. (0,86 мл, 2,6 ммоль) в ACN (10 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 ч., охлаждали до к. т. и смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,22 г) очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 70% С02, 30% МеОН (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 131 мг соед. 60
Формальдегид (46,7 мкл, 0,623 ммоль) добавляли к раств. соед. 59 (100 мг, 0,21 ммоль) в DCM (2 мл) и THF (1 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 1 ч., затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (88 мг, 0,415 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (103 мг) очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 1% NH4OH, 69% толуола, 30% iPrOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 30 мг соед. 61 (28%). Пример А65. Получение соед. 62
Синтез пром. соед. 126
> °w°
o-s
Метансульфонилхлорид (49 мкл, 0,64 ммоль) каплями добавляли к раств. соед. 2 (205 мг, 0,43 ммоль) и Et3N (178 мкл, 1,3 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 280 мг смеси пром. соед. 126, желтого твердого вещества. Твердое вещество использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Ь- Синтез соед. 62
В сосуде для микроволновой обработки раств. 126 (225 мг, 0,43 ммоль) в 2,2,2-трифторэтиламине (6,3 мл, 80 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель концентрировали с получением остатка (120 мг). Повышали основность водн. слоя с помощью нас. NaHC03 и экстрагировали Зх с помощью DCM, сушили и концентрировали. Данный остаток объединяли с полученным ранее остатком (120 мг) с получением 220 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150 х 30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 100% DCM до NH4OH/DCM/MeOH 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 46 мг соед. 62, бежевого твердого вещества (17%). Пример А66. Получение соед. 63
NaH 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раств. соед. 1 (200 мг, 0,46 ммоль) в DMSO (4 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 2-6poM-N-метилацетамид (104 мг, 0,68 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс (другая партия со 102 мг исходного реагента, соед. 1 брали вместе для исследования). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,35 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 290 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 233 мг соед. 63, (общий выход: 66%). Т. пл.: 16ГС (dsc). Пример А67. Получение соед. 64
NaH 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 1\Г,1Ч-диметилхлорацетамид (0,18 мл, 1,8 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи при к. т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,46 г бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et20. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 390 мг соед. 64, белого твердого вещества (63%). Пример А68. Получение соед. 65
NaH 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 1\[-изопропил-2-хлорацетамид (0,24 г, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение ночи при к. т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,7 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 25 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et20. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 312 мг соед. 65, белого твердого вещества (49%). Пример А69. Получение соед. 66
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,50 г, 1,1 ммоль) в сухом DMSO (6,3 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., и затем добавляли метилбромацетат (0,12 мл, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в порошок в ЕЮАс и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 400 мг бежевого твердого вещества (70%). 290 мг твердого вещества применяли на следующей стадии, и другие 110 мг поглощали с помощью воды, водн. слой подкисляли с помощью НС1 3 н. и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 75 мг соед. 66, белого твердого вещества. Пример А70. Получение соед. 67
Синтез пром. соед. 127
D O-Si
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом DMF (7,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси-1,1,2,2-ё4)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (554 мг, 2,3 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали в ЕЮАс и промывали Зх с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 750 мг пром. соед. 127, желтого масла в виде смеси, которую применяли как таковую на следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 67
TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раств. 127 (0,75 г, 0,88 ммоль) в THF (8,5 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NHiOH 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 360 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,286 г соед. 67, белого твердого вещества (67%). Т. пл.: 179°С (dsc). Пример А71. Получение соед. 68
NaH 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к соед. 1 (0,2 г, 0,46 ммоль) в DMSO (2,8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли диэтил-2
бромэтилфосфонат (0,13 мл, 0,68 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду, добавляли К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,27 г) очищали с помощью преп. LC (25 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,2 г, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 137 мг соед. 68 (50%). Т. пл.: 90°С (dsc). Пример А72. Получение соед. 69
NaH 60% (480 мг, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 1 (3,5 г, 8,0 ммоль) в сухом DMF (47 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (R)-(+) пропиленоксид (1,1мл, 16 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100%. DCM до DCM 95%, МеОН 5%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г исходного реагента соед. 1 и остатка, который очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 42% гептана, 8% МеОН (+10% NH4OH), 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,02 г, которые растирали в порошок в Et20 и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 450 мг соед. 69 (R) (10%). Пример А73. Получение соед. 71
Синтез пром. соед. 128
Раств. 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом DMF (50 мл) обрабатывали при 0°С с помощью NaH 60% (818 мг, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. при к. т. добавляли 5-бром-2-фторпиридин (3,0 г, 17 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Р. с. гасили с помощью воды 200 мл и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Данное твердое вещество солюбилизировали в ЕЮАс и сушили на MgSCU, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г пром. соед. 128, белого твердого вещества (100%).
Ь- Синтез пром. соед. 129
BisPin (5,2 г, 20 ммоль) и КОАс (3,3 г, 34 ммоль) добавляли к раств. 128 (5,2 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (57 мл). Раств. продували с помощью N2 и загружали Рс1СЬ(РРЬз)2 (0,60 г, 0,85 ммоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04 и выпаривали с получением 12 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,6 г пром. соед. 129, коричневого твердого вещества (93%).
Синтез соед. 71
В сосуде Шленка смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 129 (452 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3,75 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (11мг, 51,2 мкмоль) и РСуз (29 мг, 102 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM и промывали с помощью воды (2 х 10 мл). Органический слой собирали, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали
и растворитель выпаривали досуха с получением 169 мг соед. 71, белого твердого вещества (75%). Т. пл.: 199°С (dsc). Пример А74. Получение соед. 72
Синтез пром. соед. 130
Раств. 5-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (2,82 г, 9,78 ммоль) в NH3 (28% в воде) (18 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo с получением 2,13 г пром. соед. 130, коричневого твердого вещества (76%).
Ь- Синтез пром. соед. 131
(Триметилсилил)диазометан, 2М в гексане (10,4 мл, 20,8 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 130 (1,05 г, 3,66 ммоль) в МеОН (5 мл) и толуоле (20 мл) при 0°С в атмосфере N2. Неочищенную смесь перемешивали нагреванием до к. т. в течение 1 ч. и затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 830 мг коричневого твердого вещества. Другую партию, 400 мг, объединяли с 830 мг, и смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Grace, градиент подвижной фазы: от ЕЮАс 10%, гептана 90% до ЕЮАс 75%, гептана 25%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг пром. соед. 131 (общий выход: 22%).
Синтез пром. соед. 132
В сухой колбе в атмосфере N2 раств. 131 (283 мг, 0,897 ммоль) и 4-пиколина (0,140 мл, 1,44 ммоль) в THF (7 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью LiHMDS (1,80 мл, 1,80 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь гасили с помощью водн. раств. NH4CI и добавляли ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с
d- Синтез пром. соед. 133
Суспензию 132 (287 мг, 0,572 ммоль) в ACN (5 мл) обрабатывали с помощью DBU (103 мкл, 0,686 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (96 мкл, 0,915 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Затем добавляли ЕЮАс и воду, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 330 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 93%, МеОН 7%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 169 мг пром. соед. 133, светло-желтого твердого вещества (63%).
е- Синтез пром. соед. 134
DBAD (123 мг, 0,533 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 133 (140 мг, 0,296 ммоль), Вос-глицинола (86 мг, 0,533 ммоль) и РРпз (140 мг, 0,533 ммоль) в сухом DCE (3 мл) при к. т. в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 20 ч., и затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 490 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до ЕЮАс 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 203 мг пром. соед. 134, вязкого желтого твердого вещества (100%).
Раств. 134 (190 мг, 0,309 ммоль) и НС1 3 н. (0,514 мл, 1,54 ммоль) в ACN (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 90 мин. Затем добавляли ЕЮАс и нас. раств. NaHCCb, и р. с. перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Добавляли воду и дополнительное количество ЕЮАс, и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (114 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 10 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 79 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в МеОН и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. После кристаллизации оставшийся растворитель удаляли. Твердое вещество сушили в течение 4 ч., получая 70 мг соед. 72, белого твердого вещества (48%). Т. пл.: 231°С (DSC). Пример А75. Получение соед. 73
а- Синтез пром. соед. 135
К раств. 2-гидрокси-4-фторпиридина (1,0 г, 8,8 ммоль) в ACN (23 мл) каплями добавляли N-бромсукцинимид (1,6 г, 8,8 ммоль) в ACN (23 мл) при к. т. в темноте. Раств. перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Растворитель удаляли in vacuo. ЕЮАс и нас. водн. солевой раствор добавляли к остатку, органический слой промывали, отделяли, сушили на MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,44 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество поглощали с помощью DCM и твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали и очистку осуществляли с помощью преп. LC (Interchim, 40 г, подвижная фаза: БСММеОНМШОН, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 540 мг пром. соед. 135, белого твердого вещества (32%).
Синтез пром. соед. 136
8 (0,49 мл, 2,9 ммоль) добавляли к раств. 135 (0,54 г, 2,0 ммоль) и Ag2CC <3 (2,3 г, 8,4 ммоль) в ACN (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь фильтровали на Celite(r) и фильтрат концентрировали с получением 0,76 г белого масла. Данное масло поглощали с помощью DCM и белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и его очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 100/0/ до 93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг пром. соед. 136, бесцветного масла (39%).
// V-/ N=/ О"
с- Синтез пром. соед. 137
В сосуде для микроволновой обработки BisPin (0,33 г, 1,3 ммоль) и КОАс (0,21 г, 2,2 ммоль) добавляли к раств. 136 (0,35 г, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3,6 мл). Раств. продували с помощью N2 и загружали PdChdppf) (38 мг, 54 мкмоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением 680 мг темного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 390 мг пром. соед. 137, бесцветного масла (97%).
d- Синтез соед. 73
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,26 г, 0,88 ммоль), 137 (0,39 г, 1,1 ммоль), К3РО4 (0,74 г, 3,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCh(dppf) (72 мг, 88 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 550 мг, коричневого твердого вещества. Твердое
вещество очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NH4OH/DСМ/МеОН 0,1/99/1 до NH4OH/DCM/MeOH 0,7/93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 61 мг бесцветного продукта, который кристаллизовали из Et20. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 33 мг соед. 73, белого твердого вещества (8%). Т. пл.: 207°С (dsc). Пример А76. Получение соед. 74
Синтез пром. соед. 138
Раств. 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом DMF (60 мл) обрабатывали при 0°С с помощью NaH 60% (0,99 г, 25 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. при к. т. добавляли 2,6-дифтор-пиридин (2,4 г, 21 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение ночи. Р. с. гасили с помощью 200 мл воды и смесь экстрагировали с помощью DCM Зх. Органический слой сушили и концентрировали с получением 5,7 г пром. соед. 138, бесцветного масла (100%, степень чистоты 89%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 139
К раств. 138 (4,7 г, 17 ммоль) в ACN (60 мл) медленно добавляли N-бромсукцинимид (3,0 г, 17 ммоль) в ACN (60 мл) при к. т. Раств. перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли in vacuo и остаток поглощали в ЕЮАс и промывали с помощью нас. NaCl, NaHC03, фильтровали и сушили. Остаток и смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 98/2). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,0 г. Данную фракцию очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 98/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г пром. соед. 139, бесцветного масла (47%, степень чистоты: 80%), которое применяли как таковое для следующей стадии.
Синтез пром. соед. 140
BisPin (0,94 г, 3,7 ммоль) и КО Ас (0,61 г, 6,2 ммоль) добавляли к раств. 139 (1 г, 3,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Раств. продували с помощью N2 и загружали PdChdppf) (0,11 г, 0,15 ммоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением темного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г пром. соед. 140, желтого масла (48%, степень чистоты 50%), которое применяли как таковое на следующей стадии, d- Синтез соед. 74
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,72 г, 2,5 ммоль), 140 (1,1 г, 3,0 ммоль), К3РО4 (2,1 г, 10 ммоль) в 1,4-диоксане (11мл) и Н2О (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (200 мг, 0,25 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Его очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM 96%, МеОН 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 610 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NH40H/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH40H/DCM/MeOH 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 152 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью Et20. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,129 г соед. 74, белого твердого вещества (11%, Т. пл.: 275°С). Пример А77. Получение соед. 75
O-^ V-Br
Синтез пром. соед. 141
Раств. 6 (4,66 г, 31,0 ммоль) в сухом THF (200 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (1,29 г, 32,3 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 10 мин. Затем добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (5,00 г, 25,8 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Р. с. затем нагревали при 70°С в течение 5 дополнительных ч. и концентрировали in vacuo. Концентрат поглощали с помощью ЕЮАс, промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgSCU и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,92 г пром. соед. 141, белого твердого вещества (75%).
Ь- Синтез пром. соед. 142
В сосуде Шленка раств. 141 (3,0 г, 9,77 ммоль), BisPin (4,96 г, 19,5 ммоль) и КОАс (2,88 г, 29,3 ммоль) в DME (60 мл) продували с помощью N2. PdChdppf) (800 мг, 0,977 ммоль) добавляли к смеси и смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 17 ч., затем выливали в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток фильтровали через небольшую подушку из силикагеля (элюент: ЕЮАс 100%) и фильтрат выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,20 г пром. соед. 142, белого твердого вещества (64%).
Синтез соед. 75
Раств. 4 (400 мг, 1,37 ммоль) и 142 (967 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (869 г, 4,09 ммоль) и продували с помощью N2. Затем
добавляли PdCi2(dppf) (112 мг, 137 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. выливали в DCM/MeOH (95/5) и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка, который очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et20. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 145 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в МеОН. Обеспечивали медленное выпаривание растворителя в течение ночи. Твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили in vacuo с получением 132 мг соед. 75 (белого твердого вещества; 22%). Т. пл.: 126°С (dsc). Пример А78. Получение соед. 76
Синтез пром. соед. 143
В атмосфере N2 раств. 2,5-дибромпиразина (1,97 г, 8,28 ммоль) и 6 (1,57 мл, 9,94 ммоль) в сухом DMF (45 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (397 мг, 9,94 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Р. с. выливали в ЕЮАс и воду, и органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,83 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г пром. соед. 143, желтого масла (88%).
Синтез соед. 76
Смесь 60 (304 мг, 0,894 ммоль), 143 (549 мг, 1,79 ммоль), К3Р04 (569 мг, 2,68 ммоль) в THF (6 мл) и ШО (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (70 мг, 89,4 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 66 ч., и затем добавляли раств. DCM/MeOH 95:5 и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли и выпаривали in vacuo с получением 3,00 г твердого вещества. Твердое вещество разбавляли в раств. DCM/MeOH 50:50 и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 930 мг светло-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 91%, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 188 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза: 85% СОг, 15% МеОН (0,3% iPrNFh). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 126 мг, которые кристаллизовали из ЕЮН. Твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 81 мг соед. 76, белого твердого вещества (21%). Т. пл.: 225°С (dsc).
Пример А79. Получение соед. 77
Синтез пром. соед. 153
4 (1,9 г, 6,5 ммоль), пинаколовый сложный эфир 1\[-Вос-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (2 г, 6,5 ммоль), №гСОз (13 мл, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) дегазировали с помощью N2. Добавляли PdCh(dppf) (0,53 г, 0,65 ммоль) и нагревали до 110°С в герметизированной пробирке в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,5 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (80 г SiOH 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90/10/0,1 DCM/CH30H/NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,3 г пром. соед. 153 (89%).
b- Синтез пром. соед. 154
НС1 3 н. (9,7 мл, 29,08 ммоль) добавляли к 153 (2,3 г, 5,8 ммоль) в ACN (100 мл). Смесь нагревали в течение 30 мин. при 80°С и выливали в воду, повышали ее основность с помощью К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,62 г пром. соед. 154 (36%).
с- Синтез соед. 77
4-(1-Метилэтил)-бензолацетилхлорид (0,31 г, 1,56 ммоль) в DCM (4 мл) каплями добавляли к раств. 154 (384 мг, 1,3 ммоль), Et3N (0,27 мл, 1,95 ммоль) в DCM (11 мл) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 15 ч. и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением остатка (0,63 г), который очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH 15 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 90% DCM 10% МеОН 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 315 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 246 мг соед. 77 (41%). Пример А80. Получение соед. 78а и соед. 78
а- Синтез пром. соед. 155
К раств. 2-метил-4-(1-метилэтил)-бензолметанола (0,97 г, 5,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), РРЬз (1,7 г, 6,5 ммоль) в сухом DCM (40 мл) добавляли DBAD (1,5 г, 6,5 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г. Остаток растирали в порошок в гептане и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и вводили для очистки с помощью преп. LC (80 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент
подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,7 г пром. соед. 155 (78%).
Ь- Синтез соед. 78а
25 (0,97 г, 2,5 ммоль), 155 (0,94 г, 2,5 ммоль), К3РО4 (2,1 г, 9,8 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) и Н2О (3,5 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdChdppf) (0,2 г, 0,25 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч., охлаждали до к. т., выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и сушили с получением 1,9 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90% DCM, 10% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 510 мг соед. 78а (37%).
Синтез соед. 78
Соед. 78а (510 мг, 0,92 ммоль), ACN (24 мл), НС1 3 н. (3 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в воду и повышали ее основность с помощью К2СО3 и добавляли ЕЮАс. Нерастворимое вещество фильтровали и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90% DCM, 10% МеОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 153 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 136 мг соед. 78 (33%). Т. пл.: 247°С (dsc). Пример А81. Получение соед. 79
а- Синтез пром. соед. 157
К суспензии 3-(ацетокси)-4-(1-метилэтил)-бензолметанола (498 мг, 2,39 ммоль), 7 (632 мг, 2,87 ммоль), нанес. РРпз (661 мг, 2,87 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DBAD (897 мг, 2,87 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 1,66 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от гептана 95/ЕЮАс 5 до гептана 90/ЕЮАс 10). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 413 мг пром. соед. 157 (42%).
Ь- Синтез пром. соед. 158 и пром. соед. 160
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,413 г, 0,92 ммоль), 157 (0,413 г, 1 ммоль), К3РО4 (0,78 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (1,43 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (75 мг, 0,09 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 792 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NEUOH 95/5/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг пром. соед. 158 (степень чистоты 50%) и 271 мг пром. соед. 160 (степень чистоты 79%). 158 и 160 применяли как таковые для следующих стадий, с- Синтез пром. соед. 160
OTBDMS
К раств. 158 (270 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли КОН (69 мг, 1,24 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 235 мг пром. соед. 160 в виде (неочищенной) смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
d- Синтез соед. 79
TBAF (1,03 мл, 1,03 ммоль) каплями добавляли к раств. 160 (506 мг) в THF (8,5 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 395 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до БСММеОНМШОН, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 291 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 265 мг соед. 79. Т. пл.: 236°С (dsc). Пример А82. Получение соед. 80
Синтез пром. соед. 161
К суспензии З-метокси-4-изопропилбензолметанола (0,29 г, 1,6 ммоль), 7 (0,425 г, 1,93 ммоль), DBAD (0,45 г, 1,93 ммоль) в сухом DCM (5 мл) добавляли нанес. РРпз (0,6 г, 1,93 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество
фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,07 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 411 мг пром. соед. 161 (67%).
Ь- Синтез соед. 80
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,25 г, 0,853 ммоль), 161 (0,391 г, 1,023 ммоль), К3РО4 (0,76 г, 3,58 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (1,33 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (50 мг, 0,179 ммоль) и Pd(OAc)2 (20 мг, 0,089 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 506 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН (+10% NH4OH), 50% ЕЮАс). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 80 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 70 мг соед. 80 (18%). Т. пл.: 232°С (dsc). Пример А83. Получение соед. 81
Синтез пром. соед. 162
Смесь 7 (2,20 г, 10,0 ммоль), 6-(1-метилэтил)-3-пиридинметанола (1,97 г, 13,0 ммоль) и РРпз (3,41 г, 13,0 ммоль) в сухом THF (30 мл) обрабатывали с помощью DBAD (2,99 г, 13,0 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Р. с. выливали в воду и DCM. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace Resolv, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 60%, ЕЮАс
40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,08 г пром. соед. 162, бесцветного масла (колич.).
Синтез пром. соед. 163
OTBDMS
Раств. 28 (800 мг, 1,77 ммоль) и 162 (1,25 г, 3,54 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и ШО (5,5 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,13 г, 5,32 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (145 мг, 0,177 ммоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением коричневого остатка. Коричневый остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,30 г пром. соед. 163, желтого масла, которое применяли как таковое для следующей стадии.
Синтез соед. 81
Раств. 163 (1,30 г, 2,18 ммоль) в THF (40 мл) обрабатывали с помощью ТВАР (1,74 мл, 1,74 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Р. с. выливали в Н2О и экстрагировали 2х с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 540 мг соед. 81, белого твердого вещества (51%). Т. пл.: 93°С (DSC).
Пример А84. Получение соед. 82
Синтез пром. соед. 164
Перемешанный раств. 55 (1,02 г, 2,92 ммоль), BisPin (1,11 г, 4,38 ммоль) и КОАс (860 мг, 8,76 ммоль) в Е (15 мл) осторожно продували с помощью N2, и добавляли PdChdppf) (239 мг, 292 мкмоль). Р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 18 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo. Черный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,10 г пром. соед. 164 (95%).
Ь- Синтез соед. 82
Смесь 98 (600 мг, 1,95 ммоль), 164 (1,16 г, 2,93 ммоль) и КОАс (1,04 г, 4,88 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (6 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCb(dppf) (160 мг; 195 мкмоль). Смесь продували с помощью N2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водн. слой снова экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo. Коричневый остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 96%, МеОН 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 744 мг остатка, бежевой пены. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами
неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 460 мг остатка, который снова очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30*150 мм; подвижная фаза, градиент: от 80% (NH4HCO3 0,5% водн. раств.), 20% ACN до 100% ACN). Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и выпаривали in vacuo с получением 340 мг, белой пены. Остаток в конце концов растворяли в небольшом количестве МеОН и растирали в порошок при добавлении Et20. Белое твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et20. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 225 мг соед. 82, белого твердого вещества (23%). Пример А85. Получение соед. 83
Синтез пром. соед. 165
Смесь 28 (0,680 г, 1,51 ммоль), 164 (0,963 г, 2,26 ммоль) и К3РО4 (0,959 г, 4,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCh(dppf) (0,100 г; 0,122 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раств. DCM/MeOH (94:6) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением темного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 1,10 г пром. соед. 165, масла (97%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 83
TBAF (1,47 мл, 1,47 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 165 (1,10 г, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл) при 0°С, и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 790 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 253 мг, которые солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 246 мг соед. 83, кристаллического белого твердого вещества (32%). Т. пл.: 176°С (DSC).
Пример А86. Получение соед. 84
Синтез пром. соед. 166
NaH 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии 55 (0,30 г, 0,88 ммоль) в THF (5,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли Mel (0,08 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (Зх), сушили на MgS04 и выпаривали досуха и получали 334 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг пром. соед. 166 (79%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 166 (0,25 г, 0,69 ммоль), КОАс (0,20 г, 2,1 ммоль), BisPin (0,26 г, 1,0 ммоль) в DME (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (56 мг, 69 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 530 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, градиент от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 307 мг пром. соед. 167, бесцветного масла (100%).
Синтез соед. 84
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (167 мг, 0,57 ммоль), 167 (0,28 г, 0,68 ммоль), К3РО4 (0,36 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и Н2О (0,89 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCh(dppf) (47 мг, 57 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 295 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество промывали с помощью Et20, фильтровали и сушили с получением 210 мг соед. 84, белого твердого вещества (74%). Т. пл.: 208°С (dsc). Пример А87. Получение соед. 85 и соед. 86
LAH (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раств. метил-З-бром-4-изопропилбензоата (34,0 г, 132 ммоль) в THF (600 мл) при -20°С. Р. с. перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Р. с. гасили с помощью ШО (5,26 мл), NaOH 3 н. (5,52 мл) и ШО (16 мл). Осадок фильтровали и промывали (DCM). Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 20,0 г пром. соед. 168, желтого масла (66%).
I CN
Ь- Синтез пром. соед. 169
Рё(РРпз)4 (1,6 г, 1,4 ммоль) добавляли к смеси 168 (3,2 г, 14 ммоль) и Zn(CN)2 (1,7 г, 14 ммоль) в DMF (10 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°С в течение 60 мин. с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Р. с. охлаждали до к. т., выливали в ледяную воду и экстрагировали (DCM). Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 70/30 гептан/ЕЮАс). Очищенную фракцию собирали и выпаривали с получением 1,4 г пром. соед. 169 (57%).
с- Синтез пром. соед. 170
DBAD (1,3 г, 5,5 ммоль) порциями добавляли к раств. 69 (0,8 г, 4,6 ммоль), 7 (1,2 г, 5,5 ммоль), нанес. РРпз (1,7 г, 5,5 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением 3,7 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,0 г пром. соед. 170, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (58%).
d- Синтез соед. 85
Смесь 4 (867 мг, 2,96 ммоль), 170 (0,93 г, 2,5 ммоль), К3Р04 (1,57 г, 7,4 ммоль) в 1,4-диоксане (11мл) и ШО (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (201,7 мг, 0,25 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 8 ч. при 80°С в герметизированной пробирке. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг, которые кристаллизовали из Et20, осадок отфильтровывали и сушили с получением
453 мг соед. 85 (40%). Т. пл.: 240°С (dsc).
Раствор соед. 85 (280 мг, 0,604 ммоль), МеОНМШ (10 мл), М Ренея (300 мг), THF (5 мл), DCM (5 мл) гидрогенизировали при давлении в 3 бара при к. т. в течение ночи. Катализатор отфильтровывали над подушкой из Celite(r), фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: БСММеОН/ТЧШОН от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали. Остаток поглощали в Et20, фильтровали и сушили с получением 15 мг соед. 86 (5%). Пример А88. Получение соед. 87
Синтез пром. соед. 171
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,5 г, 1,1 ммоль), 170 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,94 г, 4,4 ммоль) в 1,4-диоксане (4,9 мл) и ШО (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (90 мг, 0,11 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,72 г пром. соед. 171, бежевого твердого вещества (100%).
Ь- Синтез соед. 87
TBAF (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раств. 171 (0,72 г, 1,2 ммоль) в THF (11 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,38 г, которое растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,32 г соед. 87 (55%). Т. пл.: 160°С (dsc). Пример А89. Получение соед. 88а и соед. 88
Синтез пром. соед. 172
DBAD (99 мг, 0,43 ммоль) порциями добавляли к раств. 55 (100 мг, 0,29 ммоль), фталимида (63 мг, 0,43 ммоль), дифенилфосфинополистирола (134 мг, 0,43 ммоль) в THF (3,3 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 90/10/
до 85/15). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг пром. соед. 172 (46%).
Н N
Ь- Синтез пром. соед. 173 2
В сосуде для микроволновой обработки гидрат гидразина (230 мкл, 2,4 ммоль) добавляли к суспензии 172 (380 мг, 0,79 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮН с получением 295 мг пром. соед. 173 (применяемого как таковое на следующей стадии).
.Вг
с- Синтез пром. соед. 174
ВосгО (203 мг, 0,93 ммоль) и Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли к суспензии 173 (295 мг, 0,85 ммоль) в DCM (4,5 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM и гасили с помощью воды. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, с помощью NaHC03, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 300 мг пром. соед. 174, бесцветного масла (79%).
, ,, NHBoc
а- Синтез пром. соед. 175
В сосуде для микроволновой обработки смесь 174 (0,30 г, 0,67 ммоль), КОАс (0,20 г, 2,0 ммоль), BisPin (0,26 г, 1,0 ммоль) в DME (5,1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (55 мг, 67 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 540 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс, от 85/15
е- Синтез соед. 88а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (164 мг, 0,56 ммоль), 175 (333 мг, 0,67 ммоль), К3РО4 (357 мг, 1,68 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и ШО (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (46 мг, 56 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 390 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соед. 88а, белого твердого вещества (68%).
Раствор соед. 88а (220 мг, 0,38 ммоль), НС1 3 н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в ACN (6,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 и смесь перемешивали при к. т. 15 мин. Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 213 мг твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 127 мг соед. 88, бежевого порошка (70%). Т. пл.: 181°С (dsc). Пример А90. Получение соед. 89
Me°2c^^/°^^OTBDMS
Раствор метил-4-бром-З-гидроксибензоата (2,5 г, 10,8 ммоль), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (2,5 мл, 11,9 ммоль), К2СО3 (2,2 г, 16,2 ммоль) в ACN (50 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120g Grace, подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,2 г пром. соед. 177 (76%).
Ь- Синтез пром. соед. 178
Раствор 177 (3,2 г, 8,2 ммоль), Pd(tBu3P)2 (210 мг, 0,4 ммоль), CsF (2,7 г, 18 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 г, 9 ммоль) в THF (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь фильтровали над подушкой из Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,4 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 90 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: 80/20 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г пром. соед. 178 (87%).
Синтез пром. соед. 179
Раствор 178 (2,5 г, 7,1 ммоль), формиата аммония (2,6 г, 43 ммоль), Pd/C 10% (379 мг, 0,3 ммоль) в THF (10 мл) и МеОН (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат концентрировали с получением 3,8 г. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и сушили с получением 2,2 г пром. соед. 179 (87%), применяемого как таковое для следующей стадии.
d- Синтез пром. соед. 180
LAH (310 мг, 8,2 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раств. 179 (2,4 г, 6,8 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при
5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,4 г пром. соед. 180 (колич.).
^ .."ч OTBDMS
е- Синтез пром. соед. 181
DBAD (0,7 г, 2,9 ммоль) порциями добавляли к 180 (640 мг, 2 ммоль), 7 (520 мг, 2,4 ммоль), нанес. РРпз (0,9 г, 3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Нанес. РРпз отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы от 85% гептана, 15% ЕЮАс до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг пром. соед. 181 (25%).
.. ."" OTBDMS
I- Синтез пром. соед. 182
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (768 мг, 2,6 ммоль), 181 (1,15 г, 2,2 ммоль), К3РО4 (1,4 г, 6,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и ШО (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (179 мг, 218 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 43% гептана, 7% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 640 мг пром. соед. 182 (48%).
Синтез соед. 89
TBAF (0,45 мл, 0,45 ммоль) каплями добавляли к раств. 182 (230 мг, 0,375 ммоль) в TFTF (5 мл) при к. т. Смесь перемешивали 90 мин. при к. т. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Grace, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг, которые очищали с помощью ахиральной SFC на (Chiralpak IA 5 мкм, 250*20 мм, подвижная фаза: 50% СОг, 50% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 105 мг. Продукт кристаллизовали из Et20. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 91 мг соед. 89 (49%). Пример А91. Получение соед. 90
Синтез пром. соед. 183
Метил-4-бром-З-гидроксибензоат (2 г, 8,6 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (0,9 мл, 9,5 ммоль), К2СО3 (1,8 г, 13 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,1 г пром. соед. 183 (84%).
Ь- Синтез пром. соед. 184
Раствор 183 (1,9 г, 6,6 ммоль), CsF (2,2 г, 14,4 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 г, 7,2 ммоль), Pd(tBu3P)2 (168 мг, 0,3 ммоль) в THF (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь фильтровали над Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г Grace, подвижная фаза: 85% гептана, 15% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 560 мг пром. соед. 184 (34%).
Раствор 184 (450 мг, 1,8 ммоль), формиата аммония (658 мг, 10,8 ммоль), 10% Pd/C (95 мг, 0,09 ммоль) в THF (3 мл) и МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь (объединенную с другой партией) фильтровали через Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс, и фильтрат концентрировали досуха с получением 590 мг пром. соед. 185 (общий выход 100%).
Ч//
d- Синтез пром. соед. 186
LAH (106 мг, 2,8 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раств. 185 (590 мг, 2,3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 450 мг пром. соед. 186 (86%).
е- Синтез пром. соед. 187
DBAD (692 мг, 3 ммоль) порциями добавляли к 186 (450 мг, 2 ммоль), 7 (529 мг, 2,4 ммоль), нанес. РРпз (0,94 г, 3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Нанес. РРпз отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% ЕЮАс до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг первого остатка и 300 мг второго остатка. Последний остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% ЕЮАс до 100% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с
получением 160 мг пром. соед. 187. Обе фракции (350 мг и 160 мг) брали вместе с получением 510 мг пром. соед. 187 (60%).
Синтез соед. 90
Смесь 4 (265 мг, 0,9 ммоль), 187 (0,35 г, 0,82 ммоль), К3Р04 (0,7 г, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ШО (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (48 мг, 0,17 ммоль) и Pd(OAc)2 (19 мг, 0,09 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 8 ч. при 80°С в герметизированной пробирке. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 530 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг, которые поглощали в Et20. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 90 мг соед. 90 (21%). Т. пл.: 209°С (dsc). Пример А92. Получение соед. 91
а- Синтез пром. соед. 188
В атмосфере N2 к раств. 54 (0,75 г, 2,2 ммоль) в ацетоне (16 мл) и ШО (2 мл) последовательно добавляли 4-метилморфолин-4-оксид (305 мг, 2,6 ммоль) и 2,5% Os04 в бутаноле (1,5 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Водн. нас. раств. Na2S03 (7,5 мл, 10%) добавляли к р. с. и смесь перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Затем растворитель выпаривали in vacuo и остаток экстрагировали с помощью ЕЮАс (30 мл). Экстракт промывали с помощью солевого раствора (3x10 мл) и органический слой после высушивания над MgS04 и фильтрации выпаривали досуха с получением 1 г коричневого масла. Данное масло и другую партию очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс
к 1во OTBDMS
b- Синтез пром. соед. 189
В атмосфере N2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,97 г, 6,4 ммоль) добавляли к раств. 188 (0,82 г, 2,1 ммоль) и имидазола (0,87 г, 13 ммоль) в сухом DCM (21 мл) при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,29 г пром. соед. 189, бесцветного масла (99%).
Синтез пром. соед. 190
В сосуде для микроволновой обработки смесь 189 (1,3 г, 2,1 ммоль), КОАс (0,63 г, 6,4 ммоль), BisPin (0,82 г, 3,2 ммоль) в DME (6,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,18 г, 0,21 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Interchim, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс, от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г пром. соед. 190, бесцветного масла (52%).
d- Синтез пром. соед. 191
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (0,41 г, 0,93 ммоль), 190 (0,60 г, 1,1 ммоль), К3РО4 (0,59 г, 2,8 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и ШО (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (75 мг, 92 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение 3 дней. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,2 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фраза, градиент: гептан/ЕЮАс от 60/40 до 45/55). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,5 г пром. соед. 191, бесцветного масла (70%).
Синтез пром. соед. 192
Раствор 191 (0,50 г, 0,65 ммоль), НС1 3 н. (1,1 мл, 3,2 ммоль) в ACN (11 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли нас. водн. NaHC03 (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили и выпаривали досуха с получением 0,36 г пром. соед. 192 (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
f; Синтез соед. 91
К раств. 192 (360 мг, 0,64 ммоль) в МеОН (18 мл) добавляли CS2CO3 (1,1 г, 3,2 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили MgS04 и концентрировали досуха с получением 520 мг, белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 190 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 47% ЕЮАс, 3% МеОН (+0,2%NH4OH), 50% гептана до 75% ЕЮАс, 25% МеОН(+0,2% NH4OH)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: СО2, МеОН (0,3% iPrNEh)) с последующей преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% МеОН). Собирали 108 мг белого твердого вещества и его промывали с помощью Et20. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 90 мг соед. 91 (27%). Пример А93. Получение соед. 92
Синтез пром. соед. 193
В атмосфере N2 раств. [(4-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана (6,0 г, 18,8 ммоль) в сухом THF (50 мл) обрабатывали с помощью изопропилмагния хлорида 2 М в THF (47,0 мл, 94,0 ммоль) при к. т. Затем р. с. продували с помощью N2 и добавляли PdCl2(dppf) (1,54 г, 1,88 ммоль). Р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 50°С в течение 5 ч. После гашения с помощью воды р. с. разбавляли с помощью Et20, промывали с помощью воды (1х) и солевого раствора (2х). Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток
выдерживали на силикагеле и очищали через небольшую подушку из диоксида кремния (подвижная фаза: гептан 90%, Et20 10%). Фильтрат собирали и выпаривали in vacuo с получением 5,0 г пром. соед. 193, желтого масла (94%).
Ь- Синтез пром. соед. 194
Раств. 193 (5,0 г, 17,7 ммоль) в THF (150 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью TBAF (21,2 мл, 21,2 ммоль). Р. с. перемешивали в течение 90 мин. при 0°С, концентрировали и выливали в Et20. Органический слой промывали с помощью воды (Зх 50 мл), сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла (3,3 г), которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,18 г пром. соед. 194 (бесцветное масло, 73%).
Синтез пром. соед. 195
К раств. 194 (1,12 г, 6,66 ммоль) в сухом Et20 (19 мл) при 0°С каплями добавляли трибромид фосфора (0,626 мл, 6,66 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем воду осторожно добавляли к смеси, и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,49 г пром. соед. 195, бесцветной жидкости (97%).
d- Синтез пром. соед. 196
Раств. 195 (1,49 г, 5,87 ммоль) в ACN (15 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (1,10 г, 7,98 ммоль) и 7 (1,17 мл, 5,32 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 20 ч. при к. т. Добавляли DMF (11 мл) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 90 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,07 г светлого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 10%, гептана
90%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 360 мг пром. соед. 196. бесцветного масла, которое кристаллизовали в твердое вещество (68%).
Синтез пром. соед. 197
PdCl2(dppf) (0,141 г, 0,172 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 28 (0,778 г, 1,72 ммоль), 196 (1,33 г, 3,45 ммоль) и К3РО4 (1,10 г, 5,17 ммоль) в 1,4-диоксане (10,6 мл) и Н2О (5,3 мл) при к. т., в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью DCM и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,4 г темного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до ЕЮАс 60%, DCM 40%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 1,03 г пром. соед. 197, светло-желтого масла (89%).
Синтез соед. 92
TBAF (1,85 мл, 1,85 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 197 (1,03 г, 1,54 ммоль) в THF (12 мл) при 0°С, и р. с. перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Неочищенную смесь разбавляли с помощью солевого раствора и ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 790 мг клейкого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 735 мг бесцветного клейкого масла. Данное масло растирали в порошок с помощью пентана, и растворитель удаляли in vacuo с получением 640 мг белого аморфного твердого вещества.
Таким образом, его кристаллизовали из МеОН и растворитель выпаривали in vacuo с получением 560 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 555 мг, белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СОг, 30% смеси MeOH/iPrOH 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из ACN, фильтровали и сушили с получением 331 мг соед. 92, белого твердого вещества (43%). Т. пл.: 132°С (dsc). Пример А94. Получение соед. 93
Синтез пром. соед. 198
Раств. метил 4-бром-З-фторбензоата (= метилового сложного эфира 4-бром-З-фторбензойной кислоты) (1,22 г, 5,24 ммоль) и калия изопропенилтрифторбората (1,60 г, 10,5 ммоль) в изопропаноле (14 мл) обрабатывали с помощью Et3N (2,92 мл, 21,0 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (215 мг, 262 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенные смеси объединяли и разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением 4,53 г пром. соед. 198, коричневого масла (колич., но со смесями), применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 199
Каталитическое количество Pd/C 10% (600 мг, 564 мкмоль) добавляли к раств. 198 (4,53 г, 23,3 ммоль) в ЕЮН (50 мл). Р. с. гидрогенизировали (7 бар) в течение 3 ч. при к. т. Раств. фильтровали через небольшую подушку Celite(r) и выпаривали с получением красного остатка. Остаток фильтровали через подушку из силикагеля (подвижная фаза: Et20). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,79 г пром. соед. 199, желтого масла (61%).
Раств. 199 (2,69 г, 13,1 ммоль) в Et20 (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью LAH (1,04 г, 27,4 ммоль). Р. с. перемешивали при 0°С в течение 90 мин., затем гасили с помощью воды (1,0 мл), 3 н. раств. NaOH (1,0 мл) и воды (3 мл). Раств. фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали. Желтое масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, ЕЮАс 20% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,25 г пром. соед. 200, бесцветного масла (52%).
d- Синтез пром. соед. 201
Раств. 7 (1,36 г, 6,19 ммоль) и 200 (1,25 г, 7,43 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью РРпз (1,95 г, 7,43 ммоль) и DBAD (1,71 г, 7,43 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч., затем концентрировали in vacuo. Концентрат выливали в ЕЮАс, промывали с помощью воды, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 45 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ЕЮАс 10% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г пром. соед. 201, белого твердого вещества (98%).
OTBDMS
е- Синтез пром. соед. 202 F
Раств. 28 (1,20 г, 2,66 ммоль) и 201 (1,97 г, 5,32 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и ШО (6 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,69 г, 7,98 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (218 мг, 266 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь
выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,53 г пром. соед. 202, белого твердого вещества (94%).
f- Синтез соед. 93
TBAF (2,51 мл, 2,51 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 202 (1,53 г, 2,49 ммоль) в THF (25 мл) при 0°С и р. с. перемешивали при 0°С в течение 90 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (95:5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,52 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 572 мг клейкого масла, которое кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали и сушили с получением 224 мг белого твердого вещества. Фильтрат и твердое вещество объединяли и выпаривали in vacuo с получением 417 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250*20 мм, подвижная фаза: 70% СОг, 30% смеси MeOH/iPrOH 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 267 мг, которые кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали и сушили с получением 256 мг соед. 93, белого твердого вещества (45%). Т. пл.: 183°С (dsc).
Пример А95. Получение соед. 94
j^^^OTBDPS
а- Синтез пром. соед. 203 Вг F
Трет-бутилдифенилхлорсилан (4,3 мл, 17 ммоль) добавляли к раств. 4-бром-2,6-дифторбензилового спирта (2,5 г, 11 ммоль) и имидазола (2,3 г, 33 ммоль) в DCM (106 мл) при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали
досуха с получением 7,5 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 95/15 до 85/15/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,2 г пром. соед. 203, бесцветного масла, применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 204
В сосуде для микроволновой обработки смесь 203 (2,0 г, 4,3 ммоль), CsF (1,5 г, 9,5 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,9 мл, 4,8 ммоль) в сухом THF (40 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (Ш мг, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали на Celite(r) и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г пром. соед. 204, желтого масла (98%).
ri^V-'^OTBDPS
с- Синтез пром. соед. 205
Раствор 204 (1,8 г, 4,3 ммоль), формиата аммония (1,6 г, 26 ммоль), Pd/C 10% (226 мг, 0,21 ммоль) в THF (7 мл) и МеОН (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,7 г пром. соед. 205, бесцветного масла (94%).
d- Синтез пром. соед. 206
TBAF (4,8 мл, 4,8 ммоль) каплями добавляли к раств. 205 (1,7 г, 4,0 ммоль) в THF (39 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 10 ч. при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 80/20). Очищенные фракции собирали и
е- Синтез пром. соед. 207
В атмосфере N2 DBAD (1,4 г, 6,2 ммоль) порциями добавляли к раств. 206 (1,2 г, 5,1 ммоль), 7 (1,4 г, 6,2 ммоль), нанес. PPI13 (1,9 г, 6,2 ммоль) в сухом THF (30 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Нанес. PPI13 фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 5,0 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,45 г пром. соед. 207, желтого твердого вещества (72%).
OTBDMS
f- Синтез пром. соед. 208
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,48 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и Н2О (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (88 мг, 0,11 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCMMeOH/M^OH от 100/0/0 до 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,44 г пром. соед. 208, желтого масла, применяемого как таковое на следующей стадии.
Синтез соед. 94
TBAF (0,84 мл, 0,84 ммоль) каплями добавляли к раств. 208 (0,44 г, 0,69 ммоль) в THF (7 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCMMeOH/NHiOH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в Et20. Белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 145 мг соед. 94, белого твердого вещества (40%). Т. пл.: 194°С (dsc). Пример А96. Получение соед. 95а и соед. 95
Синтез пром. соед. 209
NaH 60% (2,5 г, 61,4 ммоль) добавляли к 4 (12 г, 41 ммоль) в DMSO (120 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (14 г, 49,1 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 15 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 8 г пром. соед. 209 (S) (48%).
Ь- Синтез соед. 95а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,44 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и Н2О (1,7 мл) осторожно
продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (88 мг, 0,11 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 0,85 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 100/0/0 до 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,3 г соед. 95а (S), желтого масла (47%).
Синтез соед. 95
Раств. соед. 95а (0,3 г, 0,51 ммоль) и НС1 3 н. (0,85 мл, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. NaHC03 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: БСМ/МеОН/ГЧЩОН, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 141 мг. Остаток снова очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 103 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 99 мг соед. 95
(S), белого порошка (35%). Т. пл.: 227°С (dsc); [оф: -18,24° (589 нм, с 0,34% вес/об., DMF, 20°С).
Пример А97. Получение соед. 96а и соед. 96
Синтез пром. соед. 211
NaH 60% (1,64 г, 41 ммоль) добавляли к 4 (8 г, 27,3 ммоль) в DMSO (80 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем порциями добавляли (S)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (9,4 г, 32,7 ммоль) и р. с.
перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM и воды. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 10,75 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 5,55 г пром. соед. 211 (R) (50%).
Ь- Синтез соед. 96а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,41 г, 1,0 ммоль), 207 (0,47 г, 1,2 ммоль), К3РО4 (0,86 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (83 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,1 г, коричневого масла. Смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NEUOH 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,2 г соед. 96а (R), бесцветного масла.
Синтез соед. 96
Раств. соед. 96а (0,2 г, 0,34 ммоль) и НС1 3 н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. ИаНСОз и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 190 мг, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire,
5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН до 1% NH4OH, 90% DCM, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 50 мг соед. 96 (R), белого твердого вещества (27%). Т. пл.: 228°С (dsc); [оф: +17,22° (589 нм, с 0,302% вес/об., DMF, 20°С). Пример А98. Получение соед. 97
Синтез пром. соед. 213
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2,5-дифторбензоата (1,5 г, 6,0 ммоль), CsF (2,0 г, 13 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 мл, 6,6 ммоль) в сухом THF (60 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (153 мг, 0,30 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили на MgS04, фильтровали над Celite(r) и выпаривали с получением 2 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1 г пром. соед. 213, желтого масла (79%).
Ь- Синтез пром. соед. 214
213 (1,0 г, 4,7 ммоль) в сухом THF (7,5 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,39 г, 10 ммоль) в сухом THF (7,5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем DCM (75 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли MgS04 и нерастворимое вещество отфильтровывали на подушке из Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,89 г пром. соед. 214, светло-коричневого масла (100%).
Синтез пром. соед. 215
Раствор 214 (0,89 г, 4,8 ммоль), формиата аммония (1,8 г, 29 ммоль), Pd/C 10% (258 мг, 0,24 ммоль) в THF (7 мл) и МеОН (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение
30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали на MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,83 г пром. соед. 215, бесцветного масла (92%).
Синтез пром. соед. 216
В атмосфере N2 DBAD (1,2 г, 5,3 ммоль) порциями добавляли к раств. 215 (0,83 г, 4,5 ммоль), 7 (1,2 г, 5,3 ммоль), нанес. PPI13 (1,7 г, 5,3 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Нанес. PPI13 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 4,0 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolve(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,26 г пром. соед. 216, светло-желтого масла (73%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 0,9 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolve(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г пром. соед. 217, светло-желтого масла (93%> ).
Синтез соед. 97
TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раств. 217 (0,55 г, 0,87 ммоль) в TFTF (8,5 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг, которые растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,23 г, белого твердого вещества. Белое твердое вещество и фильтрат брали вместе и выпаривали с получением остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% СОг, 15% МеОН (0,3% iPrNFh)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 287 мг, которые растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 199 мг соед. 97, белого твердого вещества (44%). Т. пл.: 147°С (dsc). Пример А99. Получение соед. 98а и соед. 98
Синтез соед. 98а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (Зх). Органический слой сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла (1 г). Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOHTNQTtOH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и
растворитель выпаривали досуха с получением 0,43 г соед. 98а (S), бежевого порошка
(78%).
Ь- Синтез соед. 98 Раств. соед. 98а (0,43 г, 0,73 ммоль) и НС1 3 н. (1,2 мл, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. NaHCCb и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H, от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг, бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из Et20 и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 318 мг. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН (0,3% iPrNlrh)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 241 мг, белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 215 мг соед. 98 (S), белого твердого вещества (54%). Т. пл.: 184°С (dsc); [оф: -17,99° (589 нм, с 0,339% вес/об., DMF, 20°С). Пример А100. Получение соед. 99а и соед. 99
Синтез соед. 99а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью
преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NLUOH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,32 г соед. 99а (R), бесцветного масла (58%).
Ь- Синтез соед. 99
Раств. соед. 99а (0,32 г, 0,54 ммоль) и НС1 3 н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. ИаНСОз и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 300 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН (0,3% iPrNLh)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 191 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 160 мг соед. 99 (R), белого твердого вещества (54%). Т. пл.: 183°С (dsc); [оф: +17,82° (589 нм, с 0,331% вес/об., DMF, 20°С). Пример А101. Получение соед. 100
Синтез пром. соед. 220
H2SO4 (1,1 мл, 21 ммоль) медленно добавляли к раств. 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (2,5 г, 10,5 ммоль) в МеОН (40 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 3 дней. Смесь концентрировали in vacuo и остаток разделяли между ЕЮАс и водой и повышали его основность с помощью К2СО3. Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgS04), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,6 г пром. соед. 220, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (98%).
Синтез пром. соед. 221
В сосуде Шленка смесь 220 (2, 5 г), CsF (3,3 г, 22 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,0 мл, 11 ммоль) в сухом THF (60 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (254 мг, 0,50 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали на MgS04, фильтровали над Celite(r) и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г пром. соед. 221, желтого масла (85%).
Синтез пром. соед. 222
221 (1,8 г, 8,5 ммоль) в сухом THF (14 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,39 г, 10 ммоль) в сухом THF (14 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли MgS04, и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Celite(r), и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,5 г смеси пром. соед. 222, коричневого масла. Смесь применяли как таковую на следующей стадии.
d- Синтез пром. соед. 223
222 (1, 5 г, 8,1 ммоль), формиат аммония (3,0 г, 49 ммоль), Pd/C 10% (433 мг, 0,41 ммоль), THF (14 мл) и МеОН (44 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между солевым раствором и ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали на MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,47 г пром. соед. 223, бесцветного масла (97%).
Синтез пром. соед. 224
В атмосфере N2 DBAD (2,2 г, 9,5 ммоль) порциями добавляли к раств. 223 (1,47 г, 7,9 ммоль), 7 (2,1 г, 9,5 ммоль), нанес. PPI13 (3,0 г, 9,5 ммоль) в сухом THF (60 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Нанес. PPI13 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 8 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью
преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,36 г пром. соед. 224, светло-желтого масла, которое кристаллизовали в бежевое твердое вещество (77%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и ШО (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1 г остатка, который очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NLUOH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г пром. соед. 225, желтого масла (100%).
Синтез соед. 100
TBAF (1,1 мл, 1,1 ммоль) каплями добавляли к раств. 225 (0,60 г, 0,95 ммоль) в THF (9,3 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: БСМ/МеОНМШОН от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: Sunfire С18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водн. раств.), 30% ACN до 100%) ACN). 295 мг собирали и растирали в порошок в Et20. Образовавшееся
белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 257 мг соед. 100, белого твердого вещества (52%). Т. пл.: 172°С (dsc). Пример А102. Получение соед. 101а и соед. 101
Синтез соед. 101а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1, ), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и ШО (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NEUOH 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,33 г соед. 101а (S), бежевого порошка (60%).
Ь- Синтез соед. 101 Раств. соед. 101а (0,32 г, 0,54 ммоль) и НС1 3 н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. ИаНСОз и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,4 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: Sunfire С18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водн. раств.), 30% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,18 г соед. 101 (S), белого
твердого вещества (61%). Т. пл.: 192°С (dsc); [a]d: -19,88° (589 нм, с 0,2515% вес/об., DMF, 20°С).
Пример А103. Получение соед. 102а и соед. 102
Синтез соед. 102а
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0, ), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), К3РО4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и ШО (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: БСМ/МеОН/ТЧШОН 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,48 г соед. 102а (R), бесцветного масла
(87%).
Ь- Синтез соед. 102 Раств. соед. 102а (0,48 г, 0,82 ммоль) и НС1 3 н. (1,4 мл, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к. т., выливали в нас. ИаНСОз и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 520 мг бесцветного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: Sunfire С18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водн. раств.), 30%) ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 241 мг, которые растирали в порошок в Et20.
Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 215 мг соед. 102 (R), белого твердого вещества (48%). Т. пл. = 19ГС (dsc); [a]d: +19,28° (589 нм, с 0,249% вес/об., DMF, 20°С). Пример А104. Получение соед. 103
Синтез пром. соед. 228
DBAD (446 мг, 1,94 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 7 (305 мг, 1,38 ммоль), (2-изопропилпиримидин-5-ил)метанола (295 мг, 1,94 ммоль) и нанес. РРпз (606 мг, 1,94 ммоль) в THF (7 мл) в атмосфере N2 при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительный нанес. РРпз (130 мг; 0,416 ммоль) и DBAD (96 мг, 0,416 ммоль) в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 50%, гептана 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 800 мг твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг пром. соед. 228, твердого вещества (90%, степень чистоты 75%), применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 103
Смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 228 (590 мг, 1,25 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (29 мг, 0,102 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 51,2 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 68 ч. при 80°С. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, подвижная фраза,
градиент: от DCM 100% до МеОН 10%, DCM 90%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 175 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 80% СО2, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 161 мг соед. 103, белого твердого вещества (71%). Т. пл.: 235°С (dsc). Пример А105. Получение соед. 104
MeOgC
Синтез пром. соед. 229
Метил-З-гидрокси-4-метилбензоат (2,5 г, 15 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (1,5 мл, 16,5 ммоль), К2СО3 (3,1 г, 22,5 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г GRACE, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 99/1 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,8 г пром. соед. 229 (78%).
Ь- Синтез пром. соед. 230
LAH (287 мг, 7,5 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раств. 229 (1,5 г, 6,3 ммоль) в THF (20 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 1,2 г пром. соед. 230 (97%).
Синтез пром. соед. 231
230 (1,2 г, 6,1 ммоль), 7 (1,6 г, 7,3 ммоль), нанес. PPh3 (2,4 г, 9,2 ммоль) в THF (40 мл). DBAD (2,1 г, 9,2 ммоль) порциями добавляли при к. т. и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSCM, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 60/40 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,2 г пром. соед. 231 (49%).
d- Синтез соед. 104
Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 231 (0,71 г, 1,8 ммоль), К3Р04 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и ШО (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,14 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 8 ч. при 80°С. Неочищенный материал выливали в воду и DCM, остаток поглощали с помощью DCM и осадок отфильтровывали. Маточный слой выпаривали и остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 97/3 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг остатка, который поглощали с помощью Et20, осадок отфильтровывали и сушили с получением 79 мг соед. 104 (12%). Т. пл.: 190°С (dsc). Пример А106. Получение соед. 105
Синтез пром. соед. 232
Раств. 4-метилбензилбромида (1,06 г, 4,81 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,798 г, 5,78 ммоль) и 7 (0,98 мл, 5,3 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 18 часов при к.т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,6 г пром. соед. 232 (100%).
Ь- Синтез соед. 105
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (300 мг, 1,02 ммоль), 232 (431 мг, 1,33 ммоль), К3РО4 (911 мг, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и ШО (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 530 мг неочищенного остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН до 1% NH4OH, 89% DCM, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. 255 мг получали в виде белого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью Et20, фильтровали и сушили с получением 225 мг соед. 105, белого порошка (54%). Т. пл.: 259°С (dsc). Пример А107. Получение соед. 106
Синтез пром. соед. 233
DBAD (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-(1-метилпропил)-бензолметанола (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. РРпз (5,1 г, 16,4 ммоль) в THF (30 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 15 ч., фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выливали в воду и К2СО3. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 80% гептана, 20% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,3 г, которые кристаллизовали из гептана, фильтровали и сушили с получением 0,726 г пром. соед. 233 (18%). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,6 г. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% МеОН, 5% ЕЮАс). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,75 г пром. соед. 233. Обе фракции брали вместе с получением 2,47 г пром. соед. 233 (общий выход: 62%).
Ь- Синтез соед. 106
Смесь 4 (380 мг, 1,3 ммоль), 233 (726 мг, 2 ммоль), К3РО4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и Н2О (2,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (72,7 мг, 0,26 ммоль) и Pd(OAc)2 (29,1 г, 0,13 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 80°С. Добавляли воду и К2СО3, затем ЕЮАс. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над MgSCM, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95%) DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха. Продукт кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 188 мг соед. 106 (32%). Т. пл.: 229°С (dsc). Пример А108. Получение соед. 107
NaH 60% (0,115 г, 2,9 ммоль) добавляли к суспензии соед. 106 (1 г, 2,21 ммоль) в DMF (15 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,57 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 97% DCM, 3% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 1,07 г пром. соед. 234 (79%).
Ь- Синтез соед. 107
TBAF (2,1 мл, 2,1 ммоль) каплями добавляли к раств. 234 (1,1 г, 1,8 ммоль) в THF (17 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,64 г соед. 107 (74%). Т. пл.: 163°С (dsc). Пример А109. Получение соед. 108
Синтез пром. соед. 235
DBAD (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-изобутилбензилового спирта (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. РРпз (5,1 г, 16,4 ммоль) в THF (30 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выливали в воду и К2СО3. Органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7,9 г. Добавляли гептан и нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,8 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% МеОН, 5% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,8 г пром. соед. 235 (37%).
Синтез соед. 108
Смесь 4 (0,96 г, 3,3 ммоль), 235 (1,8 г, 4,9 ммоль), К3РО4 (2,8 г, 13,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и Н2О (2,5 мл) осторожно продували с помощью N2 в герметизированной пробирке. Добавляли РСуз (184 мг, 0,655 ммоль) и Pd(OAc)2 (73,6 мг, 0,33 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 80°С. Добавляли воду и К2СО3, затем ЕЮАс. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2 г. Остаток кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 1,33 г, которые очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,88 г, которые кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 249 мг соед. 108 (17%). Т. пл.: 233°С (dsc). Пример А110. Получение соед. 109
Синтез пром. соед. 236
OTBDMS
NaH 60% (78,1 мг, 1,9 ммоль) добавляли к суспензии соед. 108 (0,68 г, 1,5 ммоль) в DMF (10 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,39 мл, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СОз и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 97% DCM, 3% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,75 г пром. соед. 236 (86%).
Ь- Синтез соед. 109 им
TBAF (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раств. 236 (0,75 г, 1,3 ммоль) в THF (12 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOHTNTHtOH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и
растворитель выпаривали досуха с получением 0,60 г, бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,38 г соед. 109 (62%).
Пример Al 11. Получение соед. 110
Синтез пром. соед. 237
К суспензии (З-изопропилфенил)метанола (586 мг, 2,66 ммоль), 7 (520 мг, 2,77 ммоль), нанес. РРпз (2,86 г, 3,46 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли DBAD (797 мг, 3,46 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Р. с. затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,88 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Merck, подвижная фаза: гептана 90%, ЕЮАс 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 710 мг пром. соед. 237, бесцветного масла (76%).
Ь- Синтез соед. 110
В герметизированной пробирке смесь 4 (197 мг, 0,672 ммоль), 237 (710 мг, 2,015 ммоль), К3РО4 (570 мг, 2,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) продували с помощью N2. Добавляли РСуз (38 мг, 0,134 ммоль) и Pd(OAc)2 (15 мг; 67,2 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 40 мл). Органическую фазу высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 600 мг, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 269 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали с помощью Et20, фильтровали и сушили с получением 202 мг соед. 110, белого твердого вещества (69%). Т. пл.: 268°С (dsc).
Пример А112. Получение соед. 111
К суспензии 4-(1-метилэтенил)-бензолметанола (0,675 г, 4,56 ммоль), 7 (1,2 г, 5,47 ммоль), DBAD (1,26 г, 5,47 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли нанес. РРпз (1,7 г, 5,47 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,76 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: гептан 90/ЕЮАс 10). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг пром. соед. 238 (40%, степень чистоты 70%). Соед. применяли как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 239
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,663 г, 1,47 ммоль), 238 (0,617 г, 1,76 ммоль), К3РО4 (1,25 г, 5,87 ммоль) в 1,4-диоксане (6,5 мл) и ШО (2,3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (120 мг, 0,15 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,39 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% МеОН). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 736 мг. Данный остаток снова очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% СОг, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 385 мг пром. соед. 239 (44%).
Синтез соед. 111
TBAF (0,78 мл, 0,78 ммоль) каплями добавляли к раств. 239 (0,385 г, 0,65 ммоль) в THF (6 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 356 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NFUOH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 282 мг, которые кристаллизовали из DIRE, фильтровали и сушили с получением 235 мг соед. 111 (76%). Т. пл.: 165°С (dsc). Пример А113. Получение соед. 112
V-i ^> =N
В сосуде Шленка смесь 4 (700 мг, 2,39 ммоль), 4-(4'-метоксибензилокси)фенилбороновой кислоты (1,85 г, 7,16 ммоль), К3РО4 (2,03 г, 9,55 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и ШО (3,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (134 мг, 0,478 ммоль) и Pd(OAc)2 (54 мг; 239 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (17 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цвета промывали с помощью воды (2х 20 мл) и с помощью Et20 (2х 40 мл). Твердое вещество собирали с получением 1,40 г, которые очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 85%, МеОН 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 700 мг соед. 112, белого твердого вещества (69%). Пример А114. Получение соед. 113
Раств. 7 (500 мг, 2,27 ммоль) в ACN (5 мл) и DMF (1 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (377 мг, 2,73 ммоль) и 3-метоксибензилбромида (360 мкл, 2,50 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 54 ч. при к. т. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над MgSCU, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 800 мг пром. соед. 240, бесцветного масла (колич. выход).
Ь- Синтез соед. 113
В герметизированной пробирке смесь 4 (230 мг, 0,784 ммоль), 240 (800 мг, 2,35 ммоль), К3РО4 (665 мг, 3,14 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (44 мг, 0,157 ммоль) и Pd(OAc)2 (18 мг; 78,4 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 640 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 50 мг, белого твердого вещества, которое промывали с помощью Et20, фильтровали и сушили с получением 36 мг соед. 113, белого твердого вещества (11%). Т. пл.: 242°С (dsc).
Пример А115. Получение соед. 114
Синтез пром. соед. 241
Раств. 7 (700 мг, 3,18 ммоль), 4-изопропоксибензилового спирта (793 мг, 4,77 ммоль) и РРпз (1,25 г, 4,77 ммоль) в сухом DCM (20 мл) обрабатывали с помощью DBAD (1,10 г;
4,77 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 590 мг остатка, очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до МеОН 3%, DCM 97%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 472 мг пром. соед. 241 (твердое вещество; 40%).
\\ //
Ь- Синтез соед. 114
Смесь 4 (120 мг, 0,409 ммоль), 241 (471 мг, 1,02 ммоль), К3Р04 (348 мг, 1,64 ммоль) в 1,4-диоксане (2,1 мл) и ШО (0,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (23 мг, 81,9 мкмоль) и Pd(OAc)2 (9 мг, 40,9 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 447 мг, коричневого твердого вещества. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 95% DCM, 5% МеОН). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 100 мг соед. 114, белого твердого вещества (54%). Т. пл.: 252°С (dsc). Пример А116. Получение соед. 115
OTBDMS
а- Синтез пром. соед. 242
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 49 (0,848 г, 2,3 ммоль), К3РО4 (1,51 г, 7,1 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и ШО (2,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,145 г, 0,18 ммоль) и р. с. снова
продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,66 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до БСММеОНМШОН 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,11 г пром. соед. 242 (100%).
Ь- Синтез пром. соед. 243
MeMgCl (3,05 мл, 9,06 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 242 (1,11 г, 1,81 ммоль) в THF (17 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. и затем ее нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Р. с. гасили с помощью 10% раств. NH4CI и обрабатывали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,09 г пром. соед. 243 (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
Синтез соед. 115
TBAF (2,02 мл, 2,02 ммоль) каплями добавляли к раств. 243 (1,03 г, 1,68 ммоль) в THF (17 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 712 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NFUOH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 490 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 413 мг соед. 115, белого твердого вещества (49%). Т. пл.: 193°С (dsc). Пример А117. Получение соед. 116
DBAD (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50 г, 6,82 ммоль), 4-(трифторметокси)бензилового спирта (1,28 мл; 8,86 ммоль) и нанес. РРпз (2,95 г; 8,86 ммоль) в DCM (30 мл) и р. с. перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч. при к. т. Р. с. затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. После концентрирования фильтрата остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Merck, подвижная фаза: гептан 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,00 г пром. соед. 244, желтого масла (74%).
Ь- Синтез соед. 116
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (150 мг, 512 мкмоль), 244 (504 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (30 мг, 107 мкмоль) и Pd(OAc)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг соед. 116, белого твердого вещества (73%). Т. пл.: 260°С (dsc). Пример А118. Получение соед. 117
Синтез пром. соед. 245
OTBDMS
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 244 (0,935 г, 2 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и ШО (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (127 мг, 0,155 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,17 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 923 мг пром. соед. 245 (93%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 117
TBAF (1,73 мл, 1,73 ммоль) каплями добавляли к раств. 245 (920 мг, 1,44 ммоль) в THF (14 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 865 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NFUOH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 345 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 319 мг соед. 117 (42%). Т. пл.: 134°С (dsc). Пример А119. Получение соед. 118
Раств. 7 (0,76 г, 3,45 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (0,572 г, 4,14 ммоль) и 4-(дифторметокси)бензилбромида (0,9 г, 3,8 ммоль) при к. т. Р.с. перемешивали в течение 18 часов при к.т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,73 г пром. соед. 246 (56%).
Ь- Синтез соед. 118
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,023 ммоль), 246 (0,5 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и Н2О (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 745 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН (+10% NH4OH), 50% ЕЮАс). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 295 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 287 мг соед. 118 (61%). Т. пл.: 250°С (dsc). Пример А120. Получение соед. 119
DBAD (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50 г; 6,82 ммоль), 4-(трифторметил)бензилового спирта (1,21 мл, 8,86 ммоль) и нанес. РРпз (2,95 г, 8,86 ммоль) в DCM (30 мл) и р. с. перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч. при к. т. Р. с. затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Раств. концентрировали с получением 5,50 г, желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 50 г Merck, подвижная фаза: гептан 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,23 г пром. соед. 247, желтого масла
(87%).
Ь- Синтез соед. 119
В герметизированной пробирке смесь 4 (150 мг, 512 мкмоль), 247 (484 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и Н2О (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (30 мг, 107 мкмоль) и Pd(OAc)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 109 мг соед. 119, белого твердого вещества (46%). Т. пл.: 280°С (dsc). Пример А121. Получение соед. 120
К2СО3 (0,455 г, 3,29 ммоль) и 3-(трифторметил)бензиловый спирт (0,479 мл, 3,14 ммоль) последовательно добавляли к раств. 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в ACN (7,84 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли К2СО3 (0,130 г, 0,941 ммоль) и 3-(трифторметил)бензиловый спирт (0,120 мл, 0,784 ммоль). Через 3 ч. при к. т. р. с. фильтровали, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/DCM 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,560 г пром. соед. 248, белого твердого вещества (94%).
Ь- Синтез соед. 120
Раств. 4 (0,14 3 г, 0,488 ммоль), 248 (0,554 г, 1,46 ммоль) и К3РО4 (0,414 г, 1,95 ммоль) в 1,4-диоксане/НгО, 3/1 (2,9 мл) дегазировали с помощью потока Аг в течение 20 мин. и затем последовательно добавляли Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,049 ммоль) и РСуз (0,027 г, 0,098 ммоль). Р. с. нагревали при 80°С в течение 16 ч. и при 120°С в течение 20 ч. Р. с. разбавляли с помощью воды (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (Зх 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью нас. водн. раств. NaCl. (20 мл), фильтровали и концентрировали досуха. Объединенные водн. слои экстрагировали с помощью смеси DCM/MeOH (9/1, 3 х 50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остатки объединяли с получением 0,517 г, белого порошка. Порошок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент: DCM/MeOH 97/3 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,115 г белого порошка, который растирали в пентане (2 мл), фильтровали, промывали с помощью пентана (2 мл) и Et20 (2x1 мл) и сушили с получением 0,104 г соед. 120, белого твердого вещества (46%). Т. пл.: 293°С (dsc).
Пример А122. Получение соед. 121
Соед. 10 (210 мг, 0,45 ммоль), Ni (210 мг) в МеОН (5 мл) гидрогенизировали при 3 бар при к. т. в течение 4 ч. Катализатор фильтровали над подушкой из Celite(r), фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 90/10/0,1 DCM/MeOH/NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 106 мг исходного соед., соед. 10 и 49 мг остатка. Данный остаток поглощали в Et20, осадок отфильтровывали и сушили с получением 39 мг, которые снова очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 95/5/0,1 DCM/MeOH/NH40H). Фракции собирали и выпаривали с получением 15 мг соед. 121 (7%). Т. пл.:233°С (dsc). Пример А123. Получение соед. 122
Синтез пром. соед. 249
NaH 60% (33,6 мг, 0,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 10 (260 мг, 0,56 ммоль) в DMSO (5,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (128 мкл, 0,62 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 440 мг пром. соед. 249 (смеси с соед. 122). Смесь применяли как таковую для конечной стадии.
Синтез соед. 122
TBAF (0,90 мл, 0,90 ммоль) каплями добавляли к раств. 249 (440 мг, 0,71 ммоль) в THF (10 мл) при к. т. Смесь перемешивали 90 мин. при к. т. и выливали в воду, экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Grace, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NHiOH от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг. Остаток кристаллизовали из Et20, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 120 мг соед. 122 (33%). Т. пл.: 199°С (dsc). Пример А124. Получение соед. 123
а- Синтез пром. соед. 250
Нанес. РРпз (1,55 г, 4,97 ммоль) и DBAD (1,15 г, 4,97 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 7 (912 мг, 4,14 ммоль) и 1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропан-1-карбонитрила (970 мг, 4,14 ммоль) в безводном DCM (20 мл) в атмосфере N2 при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. и затем неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат разбавляли с помощью DCM и нас. NaHC03. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,81 г, коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 40%, гептан 60% до DCM 100%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 910 мг пром. соед. 250 (твердого вещества), которое применяли как таковое для следующей стадии реакции.
b- Синтез соед. 123
Смесь 4 (0,464 г, 1,58 ммоль), 250 (0,900 г, 2,40 ммоль) и К3РО4 (1,01 г, 4,75 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (89 мг, 0,317 ммоль) и Pd(OAc)2 (36 мг, 0,158 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого
раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,29 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30*150 мм; подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3 0,5% водн. раств.), 30% ACN до 100% ACN). Необходимые фракции выделяли и выпаривали in vacuo с получением 70 мг соед. 123, белого твердого вещества (10%). Т. пл.:260°С (dsc). Пример А125. Получение соед. 124
Синтез пром. соед. 251
Раств. 7 (1,5 г, 6,82 ммоль) в ACN (15 мл) и DMF (3 мл) обрабатывали с помощью С (1,13 г; 8,18 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрила (1,55 г, 7,50 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 36 ч. при к. т. Добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,63 г пром. соед. 251, (колич. выход).
Ь- Синтез соед. 124
Смесь 4 (0,87 г, 2,98 ммоль), 251 (2,63 г, 7,45 ммоль), К3РО4 (2,53 г, 11,9 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (167 мг, 0,596 ммоль) и Pd(OAc)2 (67 мг; 0,298 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 89%, МеОН 11%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,09 г белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью DCM, фильтровали и сушили с получением 576 мг соед. 124, белого твердого вещества (46%). Т. пл.: 238°С (dsc).
Пример А126. Получение соед. 125
Синтез пром. соед. 252
Этиловый сложный эфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-бензойной кислоты (0,513 г, 2,3 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,522 г, 3,46 ммоль) и имидазол (0,47 г, 6,92 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали с получением 667 мг пром. соед. 252 (86%).
Ь- Синтез пром. соед. 253
LAH (36 мг, 0,94 ммоль) осторожно добавляли при 5°С к раств. 252 (210 мг, 0,62 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 180 мг пром. соед. 253 (98%).
Синтез пром. соед. 254
К суспензии 253 (0,515 г, 1,75 ммоль), 7 (0,462 г, 2,1 ммоль), DBAD (0,483 г, 2,1 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли нанес. РРпз (0,656 г, 2,1 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фраза, градиент: от 100% гептана до 95/5 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 625 мг пром. соед. 254 (72%).
Синтез пром. соед. 255
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,218 г, 0,744 ммоль), 254 (0,6 г, 0,967 ммоль), К3РО4 (0,662 г, 3,12 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и ШО (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (61 мг, 0,074 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 828 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH40H/DCM/MeOH 0,4/96/4) с получением 180 мг пром. соед. 255 (42%).
е- Синтез соед. 125
TBAF (0,37 мл, 0,37 ммоль) каплями добавляли к раств. 255 (0,18 г, 0,31 ммоль) в THF (3,0 мл) при к. т. Смесь перемешивали 2 ч. при к. т. 1 эквивалент TBAF добавляли и реакционную смесь оставляли при к. т. в течение ночи для завершения реакции. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 110 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 97 мг соед. 125, белого твердого вещества (67%). Т. пл.: 280°С (dsc). Пример А127. Получение соед. 126
а- Синтез пром. соед. 256
К раств. этилового сложного эфира 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-бензойной кислоты (0,54 г, 2,43 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли Mel (0,76 мл, 12,1 ммоль) и NaH 60% (0,146 г, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью К2СО3 10%, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 566 мг пром. соед. 256 (99%, наблюдали смесь этилового и метилового сложных эфиров 88/12).
LAH (0,111 г, 2,92 ммоль) осторожно добавляли при 10°С к раств. 256 (0,46 г, 1,95 ммоль) в THF (6 мл). Ледяную баню немедленно удаляли и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°С и добавляли ЕЮАс, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 370 мг пром. соед. 257 (98%).
Синтез пром. соед. 258
К суспензии 257 (0,37 г, 1,91 ммоль), 7 (0,504 г, 2,29 ммоль), нанес. PPh3 (0,716 г, 2,29 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли DBAD (0,528 г, 2,29 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,45 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 95/5 гептан/ЕЮАс до 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг пром. соед. 258
(56%).
d- Синтез соед. 126
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,2 г, 0,682 ммоль), 258 (0,439 г, 0,887 ммоль), К3РО4 (0,607 г, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане (3,2 мл) и ШО (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (56 мг, 0,068 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН до 1% NH4OH, 89% DCM, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель
выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 46 мг соед. 126 (14%). Т. пл.: 212°С (dsc). Пример А128. Получение соед. 127
АсО
а- Синтез пром. соед. 259
Смесь 2-фенил-1-пропанолацетата (3,0 г, 16,8 ммоль) и альфа,альфа-дихлорметилметилового эфира (3,87 г, 33,7 ммоль) в сухом DCM (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью хлорида титана(ГУ) 1Mb DCM (84 мл, 84,2 ммоль) в течение 15 мин. Р. с. затем нагревали до к. т. и перемешивали в течение 17 ч. при к. т. Неочищенную смесь выливали на лед. DCM добавляли и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 3,8 г пром. соед. 259, черного масла (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
АсО
Ь- Синтез пром. соед. 260
Раств. 259 (3,70 г, 17,9 ммоль) в THF (40 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (1,36 г, 35,9 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч. После добавления воды и DCM органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 3,6 г. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 60%, ЕЮАс 40% до гептана 20%, ЕЮАс 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,19 г пром. соед. 260, желтого масла (59%).
АсО
с- Синтез пром. соед. 261
Смесь 260 (2,19 г, 10,5 ммоль), 7 (1,78 г; 8,09 ммоль), PPh3 (2,76 г, 10,5 ммоль) в сухом THF (50 мл) обрабатывали с помощью DBAD (2,42 г, 10,5 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. 30 мин. Затем р. с. выливали в DCM, промывали с помощью воды, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с
помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ЕЮАс 10% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,18 г пром. соед. 261, бесцветного масла (96%).
d- Синтез соед. 127
Смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 261 (1,40 г, 3,41 ммоль) и К3Р04 (1,27 г, 5,97 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ШО (10 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (140 мг, 171 мкмоль). Смесь продували с помощью N2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. выливали в МеОН (20 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. и выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo. Коричневый остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от DCM 100%. до DCM 92%, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 720 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в МеОН. После фильтрации белое твердое вещество промывали с помощью Et20, собирали и сушили in vacuo с получением 558 мг соед. 127, белого твердого вещества (72%). Т. пл.: 259°С (dsc). Пример А129. Получение соед. 128
Синтез пром. соед. 262
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 261 (0,945 г, 2,3 ммоль), КзР04 (1,51 г, 7,09 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и ШО (2,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (0,145 г, 0,18 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением
2,5 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до БСММеОНМШОН 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,3 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, загрузка жидкости, градиент подвижной фазы: DCM 100% до DCM 97%, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 996 мг пром. соед. 262 (общий выход 86%; степень чистоты 100%) и 229 мг пром. соед. с примесями 262 (общий выход 20%; степень чистоты 78%). Обе фракции объединяли и применяли как таковые вместе для следующей стадии. Общий выход: 1,2 г пром. соед. 262.
АсО'
Ь- Синтез пром. соед. 263
TBAF (2,25 мл, 2,25 ммоль) каплями добавляли к раств. 262 (1,23 г, 1,89 ммоль) в THF (18 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,04 г пром. соед. 263 (100%).
с- Синтез соед. 128
К раств. 263 (1 г, 1,85 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли гидроксид калия (399 мг, 5,55 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали из Et20, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM и несколько раз с помощью МеОН. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 764 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до БСМ/МеОНМНЮН 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг, которые кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 538 мг. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250*20 мм, подвижная фаза: 55%
СОг, 45% МеОН (0,3% iPrNHi)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг, которые кристаллизовали из Et20, отфильтровывали и сушили с получением 384 мг соед. 128 (42%). Пример А130. Получение соед. 129
Синтез пром. соед. 264
В сосуде Шленка смесь 28 (4,0 г, 8,9 ммоль), 32 (3,4 г, 9,8 ммоль), К3РО4 (7,5 г, 35 ммоль) в 1,4-диоксане (39 мл) и ШО (14 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (726 мг, 0,89 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 7,5 г пром. соед. 264, коричневого масла (колич. , степень чистоты 70%). Соед. применяли как таковое на следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 129
TBAF (10,6 мл, 10,6 ммоль) каплями добавляли к раств. 264 (7,5 г, 8,8 ммоль, 70%) в THF (86 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: БСММеОНМШОН 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,0 г бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 3,22 г, белого твердого вещества (3% TBAF). Остаток добавляли к предыдущему фильтрату и выпаривали с получением 4,0 г твердого вещества серого цвета и его очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН (0,3% iPrNFh)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,96 г, которые растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество
фильтровали и сушили с получением 2,85 г соед. 129, белого твердого вещества (67%).
Т. пл.: 194°С (dsc).
Пример А131. Получение соед. 130
Синтез пром. соед. 265
К суспензии 7 (0,3 г, 1,36 ммоль), бензилового спирта (0,169 мл, 1,63 ммоль), нанес. РРпз (0,43 г, 1,63 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DBAD (0,377 г, 1,63 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 756 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 98%, МеОН 2%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 217 мг пром. соед. 265 (51%).
Ь- Синтез соед. 130
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,137 г, 0,466 ммоль), 265 (0,217 г, 0,7 ммоль), К3РО4 (0,415 г, 1,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2,19 мл) и ШО (0,73 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (27 мг, 0,098 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 0,049 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 272 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC на (диоксиде кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 70% гептана, 2% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 42 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 40 мг соед. 130 (22%). Т. пл.: 260°С (dsc). Пример А132. Получение соед. 131
7 (2,00 г, 9,09 ммоль) растворяли в ACN (20 мл). Добавляли К2СО3 (1,51 г, 10,9 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоат (2,19 г, 9,54 ммоль). Р. с. перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Затем добавляли дополнительное количество метил-3-(бромметил)бензоата (0,208 г, 0,909 ммоль), а также DMF (1 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь разбавляли в ЕЮАс, промывали с помощью воды и солевого раствора (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 3,82 г пром. соед. 266, бледно-розового масла (колич.).
Ь- Синтез соед. 131
Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль), 266 (2,01 г, 5,46 ммоль), К3РО4 (1,74 г, 8,19 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и Н2О (15 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (153 мг, 0,546 ммоль) и Pd(OAc)2 (61 мг; 273 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 2х с помощью DCM. Органическую фазу отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 782 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и твердое вещество сушили in vacuo с получением 700 мг соед. 131, белого твердого вещества (56%). Т. пл.:222°С (dsc). Пример А133. Получение соед. 132 и соед. 133
Смесь 7 (337 мг, 1,53 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (3-гидроксиметилбензил)-карбаминовой кислоты (450 мг, 1,84 ммоль) и нанес. РРпз (523 мг, 1,99 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывали с помощью DBAD (459 мг, 1,99 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Добавляли силикагель и неочищенную смесь непосредственно выпаривали in vacuo с получением материала, нанесенного на диоксид кремния. Материал очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 470 мг пром. соед. 267, бесцветного масла (70%).
Ь- Синтез соед. 132
Смесь 4 (180 мг, 0,614 ммоль), 267 (470 мг, 1,07 ммоль), К3Р04 (391 мг, 1,84 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и ШО (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (34 мг, 0,123 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг; 61,4 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 2х с помощью DCM. Органическую фазу отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли 2х и твердое вещество сушили in vacuo с получением 280 мг соед. 132, белого твердого вещества (87%). Т. пл.:
186°С и 194°С (dsc).
Синтез соед. 133
Раств. соед. 132 (230 мг, 0,438 ммоль) в НС1 3 н. (5 мл) и ЕЮН (5 мл) перемешивали в течение 17 ч. при к. т. Р. с. разбавляли в DCM и повышали ее основность с помощью нас. водн. раств. NaHC03. Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 180 мг. Твердое вещество растирали в порошок в Et20 и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и белый порошок сушили in vacuo с получением 150 мг. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Merck, подвижная фаза градиент: от DCM 98%, МеОН 2% до DCM 95%, МеОН 4,8%, NH4OH 0,2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 132 мг соед. 133, белого твердого вещества (71%). Т. пл.: 154°С и 238°С (dsc). Пример А134. Получение соед. 134
NaH (825 мг, 20,6 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 4 (6 г, 13,75 ммоль) в сухом DMF (80 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (Г <)-(+)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,7 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100%. DCM до 90% DCM, 10% СНзОН, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 2,71 г соед. 134 (R) (40%). Т. пл.: 196°С (dsc); [a]d: -25,87° (589 нм, с 0,2435% вес/об., DMF, 20°С). Пример А135. Получение соед. 135
NaH (0,825 г, 20,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соед. 4 (6 г, 13,75 ммоль) в DMF (80 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Каплями добавляли (8)-(-)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,6 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90% DCM, 10% МеОН, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 2,74 г соед. 135 (S) (40%). Т. пл.: 197°С; (dsc); [оф: +23,76° (589 нм, с 0,2525% вес/об., DMF, 20°С).
Пример А136. Получение соед. 136
а- Синтез пром. соед. 268
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и KF (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPli3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали in vacuo с получением 1,0 г пром. соед. 268 (колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 269
268 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,24 г, 6,2 ммоль) в сухом THF (9 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в
течение 20 мин. Добавляли MgSCM и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,82 г пром. соед. 269, бесцветного масла, применяемого как таковое на следующей стадии.
Синтез пром. соед. 270
DBAD (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раств. 269 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. РРпз (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Нанес. РРпз фильтровали и фильтрат выпаривали с получением желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,75 г пром. соед. 270, бледно-желтого твердого вещества (41%).
d- Синтез пром. соед. 271
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,77 г, 1,7 ммоль), 270 (0,75 г, 2,0 ммоль), К3РО4 (1,4 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и ШО (2,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (140 мг, 0,17 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOHTNTHtOH 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,8 г пром. соед. 271, бесцветного масла (77%).
Синтез соед. 136
TBAF (1,6 мл, 1,6 ммоль) каплями добавляли к раств. 271 (0,8 г, 1,3 ммоль) в THF (13 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,29 г бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 276 мг соед. 136, белого твердого вещества (42%). Т. пл.: 183°С (dsc).
Пример А137. Получение соед. 137
Синтез пром. соед. 272
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-З-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и KF (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество разделяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали in vacuo с получением 0,85 г пром. соед. 272 (колич.), которое применяли как таковое на следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 273
272 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0, , 6,2 ммоль) в сухом THF (9 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли MgS04 и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из
Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,88 г пром. соед. 273, коричневого масла (колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
Синтез пром. соед. 274
DBAD (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раств. 273 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. РРпз (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смолу фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 4,3 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,5 г пром. соед. 274 в виде бледно-желтого масла, применяемого как таковое для следующей стадии реакции.
d- Синтез пром. соед. 275
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,1 г, 2,4 ммоль), 274 (1,5 г, 2,9 ммоль), К3РО4 (2,0 г, 9,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и ШО (3,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (194 мг, 0,24 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NEUOH 99/1/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,52 г пром. соед. 275, бесцветного масла (100%).
TBAF (2,9 мл, 2,9 ммоль) каплями добавляли к раств. 275 (1,5 г, 2,5 ммоль) в THF (24 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением белой пены, которую растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили с получением 0,84 г соед. 137, белого твердого вещества (69%). Т. пл.: 185°С (dsc). Пример А138. Получение соед. 138
В герметизированной пробирке смесь 30 (200 мг, 651 мкмоль), 98 (915 мг, 2,61 ммоль), К3РО4 (579 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (38 мг, 136 мкмоль) и Pd(OAc)2 (15 мг, 68,2 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 100°С. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,18 г желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 216 мг соед. 138, белого твердого вещества (73%). Т. пл.: 175°С (dsc). Пример А139. Получение соед. 139
PdCi2(dppf) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раств., продутому с помощью N2, 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 30 (0,983 г, 2,66 ммоль) и К3Р04 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и ШО (2,5 мл) при к. т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью раств. DCM/MeOH (95:5) и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до МеОН 6%, DCM 94%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 667 мг пром. соед. 276 (76%).
Ь- Синтез соед. 139
К перемешанному раств. 276 (667 мг, 1,01 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли TBAF (1,02 мл, 1,02 ммоль) и р. с. перемешивали при нагревании до к. т. в течение 17 ч. Смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (95:5). Органический слой промывали (солевым раствором), сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла (590 мг), которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 93%, МеОН 7%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением клейкого масла. Масло растирали в порошок с помощью смеси Et20/EtOH (3/1) и получали твердое вещество. Растворители удаляли in vacuo с получением 266 мг соед. 139, белого твердого вещества (55%). Т. пл.: 97°С (dsc). Пример А140. Получение соед. 140а и соед. 140
Синтез пром. соед. 277
NaH 60% (41 мг, 1 ммоль) добавляли к 4 (0,2 г, 0,68 ммоль) в DMSO (2 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем порциями добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,29 г, 1 ммоль) и р. с.
перемешивали в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, перемешивали в течение 20 мин., затем фильтровали. Фильтрат сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,26 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (24 г SiOH 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 194 мг пром. соед. 277 (70%).
Ь- Синтез соед. 140а
277 (800 мг, 1,96 ммоль), 30 (1,04 г, 2,95 ммоль), К3РО4 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdChdppf) (161мг, 0,196 ммоль). Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 1,08 г соед. 140а, коричневого масла (колич.). Неочищенное вещество соед. 140а применяли как таковое для следующей стадии.
Синтез соед. 140
Раств. соед. 140а (1,08 г, 1,95 ммоль), НС1 3 н. (3,3 мл, 9,77 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь гасили с помощью 10% раств. К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 800 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Interchim, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 94%, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг
твердого вещества серого цвета. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 310 мг белого твердого вещества (31%). Белое твердое вещество растворяли в МеОН и концентрировали in vacuo с получением густого масла. Масло растирали в порошок с помощью постепенного добавления Et20 с получением белого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали с помощью Et20. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 292 мг. Данные 292 мг перекристаллизовывали в ЕЮН (два раза) в течение ночи с получением 158 мг соед. 140, белого твердого вещества
(15%).
Пример А141. Получение соед. 141
Синтез пром. соед. 279
Рё(РРпз)4 (0,78 г, 0,68 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-З-хлорбензилового спирта (1,5 г, 6,78 ммоль) и Zn(CN)2 (0,404 г, 3,39 ммоль) в DMF (15 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Р. с. охлаждали до к. т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали (с другой партией, исходный реагент 0,2 г) с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 97%, МеОН 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,15 г пром. соед. 279 (89%).
Ь- Синтез пром. соед. 280
К суспензии 279 (0,6 г, 3,58 ммоль), 7 (0,945 г, 4,3 ммоль), DBAD (0,989 г, 4,3 ммоль) в сухом DCM (8 мл) добавляли нанес. РРпз (1,34 г, 4,3 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,4 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 679 мг пром. соед. 280(51%).
Синтез соед. 141
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 280 (0,492 г, 1,33 ммоль), К3РО4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и ШО (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (84 мг, 0,1 ммоль) и р. с. продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 94,5% DCM, 5% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 330 мг, которые кристаллизовали в Et20, фильтровали и сушили с получением 275 мг соед. 141 (59%). Т. пл.: 257°С (dsc). Пример А142. Получение соед. 142
Синтез пром. соед. 281
Реакцию проводили в безводных условиях в атмосфере Ar. К2СО3 (0,240 г, 1,73 ммоль) и (3-бром-1-пропинил)бензол (75% в толуоле) (0,293 мл, 1,59 ммоль) последовательно добавляли к раств. 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в ACN (7,22 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли К2СО3 (0,372 г, 2,69 ммоль) и (3-бром-1-пропинил)бензол (0,300 мл, 2,17 ммоль). Через 22 ч. при к. т. р. с. фильтровали, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/DCM: 80/20 -0/100). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,435 г пром. соед. 281, желтого твердого вещества (90%).
В сосуде Шленка смесь 4 (125 мг, 0,426 ммоль), 281 (427 мг, 1, ), К3Р04 (362 мг, 1, ) в 1,4-диоксане (1,8 мл) и ШО (0,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (24 мг, 85,2 мкмоль) и Pd(OAc)2 (10 мг; 42,6 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 40 мл). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 300 мг желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 60%, ацетон 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 90 мг соед. 142, белого твердого вещества (50%). Т. пл.: 245°С
(DSC).
Пример А143. Получение соед. 143
Синтез пром. соед. 282
DBAD (1,05 г, 4,57 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 1-(4-изопропилфенил)этанола (500 мг, 3,04 ммоль), 7 (1,01 г, 4,57 ммоль) и нанес. РРпз (1,52 г, 4,57 ммоль) в THF (18 мл) в атмосфере N2 при к. т. и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением масла, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 554 мг пром. соед. 282, твердого вещества (50%).
Ь- Синтез соед. 143
Смесь 4 (150 мг, 0, 512 ммоль), 282 (469 мг, 1,28 ммоль), К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и ШО (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (29 мг, 0,102 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг; 51,2 мкмоль) и р. с. продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Затем добавляли дополнительное количество 282 (100 мг, 0,273 ммоль), РСуз (14 мг, 49,8 мкмоль) и Pd(OAc)2 (6 мг, 25,6 мкмоль) в атмосфере N2 при к. т. Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Неочищенный
материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM/MeOH 100/0 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 153 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью Et20 и растворитель отделяли. Твердое вещество промывали 2х с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 105 мг соед. 143, белого твердого вещества (45%) Т. пл.: 217°С (dsc). Пример А144. Получение соед. 144 и соед. 145
Синтез пром. соед. 283
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,078 г, 2,39 ммоль), 282 (2,1 г, 2,87 ммоль), К3РО4 (2,03 г, 9,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и Н2О (3,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (196 мг, 0,24 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 3,41 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г MERCK, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 850 мг пром. соед. 283 (58%).
Ь- Синтез соед. 144 и соед. 145
TBAF (1,67 мл, 1,67 ммоль) каплями добавляли к раств. 283 (0,85 г, 1,39 ммоль) в THF (14 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% МеОН до 1,1% NH4OH, 89% DCM, 10% МеОН). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 512 мг. Остаток очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% МеОН(0,3% iPrNHi)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 238 мг первого соединения и 247 мг второго соединения. Первое соединение кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 182 мг соед. 144 (26%) Т. пл.: 148°С (dsc). Второе соединение кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 188 мг соед. 145 (27%). Т. пл.: полиморф: 148°С и 162°С (dsc); соед. 144: [оф: -48,19° (589 нм, с 0,249% вес/об., DMF, 20°С); соед. 145: [оф: +47,79° (589 нм, с 0,249% вес/об., DMF, 20°С).
Пример А145. Получение соед. 146а и соед. 146
Синтез пром. соед. 284
Раств. метил-2-гидрокси-2-[(4-(пропан-2-ил)]ацетата (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (687 мг, 3,12 ммоль) и PPI13 (756 мг, 2,88 ммоль) в сухом DCM (12 мл) обрабатывали с помощью DBAD (663 мг, 2,88 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 19 ч. Затем добавляли ЕЮАс и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3,03 г светло-желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептан/ЕЮАс 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 760 мг пром. соед. 284, клейкого бесцветного твердого вещества (77%).
Синтез соед. 146а
Смесь 4 (0,298 г, 1,02 ммоль), 284 (0,750 г, 1,83 ммоль) и К3Р04 (0,539 г, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ШО (1,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (71 мг, 86,3 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раств. DCM/MeOH (95:5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 570 мг, твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 93%, МеОН 7%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 226 мг соед. 146а, белого твердого вещества
(45%).
Синтез соед. 146
NaBH4 (76 мг, 2,01 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соед. 146а (166 мг, 0,334 ммоль) в сухом THF (4 мл) и МеОН (0,75 мл) при к. т. в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при 50°С в течение 3 ч. и затем добавляли нас. раств. NaHC03 и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 198 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 91%, МеОН 9%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 66 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в МеОН и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. Полученное твердое вещество собирали и сушили in vacuo при 50°С в течение 1 ч. с получением 65 мг соед. 146, белого твердого вещества (41%). Т. пл.: 228°С и 238°С (dsc- полиморфное соединение). Пример А146. Получение соед. 147
ВОС-ангидрид (122 мг, 0,558 ммоль) и DMAP (68 мг, 0,558 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 2-амино-1-(4-изопропилфенил)этанола (100 мг, 0,558 ммоль) в ACN (3 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Другую партию (717 мг исходного реагента) объединяли с данной реакционной смесью и раств. разбавляли в DCM и последовательно промывали с помощью НС1 1 н. и нас. NaHCCb. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH, от 100/0 до 80/20 Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг пром. соед. 286, белого твердого вещества (общий выход: 39%).
Ь- Синтез пром. соед. 287
DBAD (495 мг, 2,15 ммоль) добавляли к смеси 7 (473 мг, 2,15 ммоль), 286 (400 мг, 1,43 ммоль) и нанес. РРпз (563 мг, 2,15 ммоль) в DCM (4 мл) и р. с. перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч. при к. т. Раств. фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 10%, гептана 90%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 200 мг пром. соед. 287, белой смолы (29%).
Синтез соед. 147
Раств. 4 (82 мг, 0,277 ммоль) и 287 (200 г, 0,415 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (176 г, 0,831 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (23 мг, 27,7 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем медленно добавляли НС1 3 н. (2,5 мл) и раств. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью водн. NaHC03 (дважды).
Органическую фазу высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 260 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г MERCK, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 95%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соед. 147, белого твердого вещества. Т. пл.: 178°С (dsc).
Пример А147. Получение соед. 148
> О~М> 0Н
а- Синтез пром. соед. 288 0
К раств. 1-(4-метоксифенил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этан-1-она (6,26 г, 23,3 ммоль) в уксусной кислоте (43 мл) добавляли йодистоводородную кислоту 57% в воде (14 мл, 167 ммоль). Раств. нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. и охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли воду и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Полученное коричневое твердое вещество промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 798 мг, бежевого твердого вещества (13%). Фильтрат Et20 выпаривали in vacuo и совместно выпаривали с толуолом (3 раза). Остаток поглощали в DCM и осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью DCM и сушили in vacuo с получением 2,07 г светло-коричневого твердого вещества (35%). Фильтрат DCM снова выпаривали, остаток поглощали в минимальном количестве DCM, осадок фильтровали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 687 мг светло-коричневого твердого вещества (12%). Три твердых вещества брали вместе с получением 3,55 г пром. соед. 288 (60%).
b- Синтез пром. соед. 289
К раств. 288 (798 мг, 3,14 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли DMAP (38,3 мг, 0,314 ммоль), Et3N (1,31 мл, 9,41 ммоль) и N-фенилтрифторметансульфонимид (1,68 г, 4,71 ммоль). Раств. перемешивали при к. т. в течение 90 мин., затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,17 г пром. соед. 289, желтого масла, которое кристаллизовали (97%).
К раств. 289 (1,10 г, 2,85 ммоль) в DME (12 мл) в сосуде Шленка добавляли BisPin (1,08 г, 4,27 ммоль) и КОАс (838 мг, 8,54 ммоль). Смесь осторожно продували с помощью N2 и добавляли PdChdppf) (233 мг, 0,285 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло растирали в порошок в Et20 и осадок отфильтровывали на стеклянной фритте. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Данный остаток растворяли в МеОН, добавляли воду и смесь выпаривали in vacuo (процесс повторяли Зх). Остаток разбавляли в DCM, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 942 мг пром. соед. 290, черного твердого вещества
(91%).
d- Синтез соед. 148
Смесь 4 (2,94 г, 10,0 ммоль), 290 (3,65 г, 10,0 ммоль) и К3РО4 (8,51 г, 40,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и Н2О (10 мл) в сосуде Шленка продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (820 мг, 1,00 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Другую партию (реагент 0,3 г 4, при тех же условиях) объединяли с данной реакционной смесью. Смесь разбавляли с помощью DCM и воды и органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 15 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Grace, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, iPrOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бежевого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et20. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 3,20 г соед. 148, грязно-белого твердого вещества (общий выход 64%, степень чистоты 97%). 405 мг из 3,2 г очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% СОг, 15% МеОН (0,3% iPrNEh)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением
289 мг, которые кристаллизовали из iPrOH. Осадок фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество дважды промывали с помощью Et20, затем сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 18 ч. с получением 178 мг соед. 148, белого твердого вещества. Т. пл.: 259°С (dsc).
Пример А148. Получение соед. 149
а- Синтез пром. соед. 291
В атмосфере N2 к суспензии метилваниллата (2,0 г, 11 ммоль), 4-изопропилбензилового спирта (1,7 мл, 11 ммоль), нанес. PPI13 (3,4 г, 11 ммоль) в сухом DCM (48 мл) добавляли DBAD (2,5 г, 11 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), выпаривали in vacuo с получением бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г, Interchim, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс, от 90/10 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,22 г пром. соед. 291, белого твердого вещества (64%).
К1 NHBoc
b- Синтез пром. соед. 292
Раств. 291 (2,2 г, 7,0 ммоль) и сложного 1,3-бис(1,1-диметилэтилового) эфира 2-(4-метил-2-пиридинил)-имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью LiHMDS (14 мл, 14 ммоль) при 0°С (добавление в течение 10 мин.). После перемешивания в течение 1 ч. при 0°С обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водн. раств. NH4CI (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой собирали и выпаривали in vacuo и остаток поглощали в Et20, образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 1,59 г пром. соед. 292, бежевого порошка (46%).
К суспензии 292 (1,6 г, 3,2 ммоль) в ACN (12 мл) добавляли 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (0,49 мл, 3,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,58 мл, 5,5 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч., затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептан/ЕЮАс 70/30 до 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 670 мг пром. соед. 293, бежевого порошка (35%).
d- Синтез пром. соед. 294
К смеси 293 (330 мг, 0,56 ммоль), Вос-глицинола (136 мг, 0,84 ммоль) и нанес. РРпз (703 мг, 0,84 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли DBAD (194 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фраза, градиент: от гептан/ЕЮАс от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 251 мг пром. соед. 294, белого твердого вещества (61%).
294 (250 мг, 0,34 ммоль), НС1 3 н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в ACN (6,1 мл) при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали, и добавляли 10% водн. К2СО3 (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Смесь помещали в DCM, фильтровали и фильтрат очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NHiOH от 98/2/0,1 до 95/5/0,1) с получением 58 мг соед. 149, белого твердого вещества (35%). Т. пл.: 179°С (dsc).
Пример А149. Получение соед. 150
К смеси 293 (260 мг, 0,44 ммоль), 2-(г\Г-Вос-метиламино)этанола (116 мг, 0,66 ммоль) и нанес. РРпз (554 мг, 0,66 ммоль) в сухом THF (7 мл) добавляли DBAD (153 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фраза, градиент: от гептан/ЕЮАс от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг пром. соед. 295. белого твердого вещества (82%).
Ь- Синтез соед. 150
295 (270 мг, 0,36 ммоль), НС1 3 н. (0,61 мл, 1,8 ммоль) в ACN (6,4 мл) при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли 10% водн. К2СО3 (20 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Смесь экстрагировали с помощью DCM (дважды) и органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 98/2/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг соед. 150, белого порошка (58%).
Пример А150. Получение соед. 151 ¦ Первый способ
Синтез пром. соед. 296
Раств. 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира З-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (608 мг, 2,73 ммоль) и NaiCCb (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), ЕЮН (5 мл) и ШО (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин. [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,54 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 720 мг пром. соед. 296, желтого масла (78%).
Ь- Синтез соед. 151
К раств. 296 (720 мг, 1,20 ммоль) в ACN (15 мл) добавляли НС1 3 н. (2,00 мл, 5,97 ммоль). Раств. нагревали при 80°С в течение 2 ч., охлаждали до к. т. и растворитель удаляли in vacuo. DCM и нас. водн. раств. NaHC03 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. и органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла, которое кристаллизовали. Неочищенную смесь очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, ацетона 20%). Очищенные фракции
собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 363 мг соед. 151, белого твердого вещества (67%). Т. пл.: 228°С, 235°С (dsc - полиморфное соединение). ¦ Второй способ
НС1 3 н. (8,37 мл, 33,5 ммоль) добавляли к раств. 22 (3,91 г, 5,58 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и раств. перемешивали в течение 60 ч. при 50°С. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et20 с получением 2,75 г пром. соед. 297, белого твердого вещества (колич. выход).
Ь- Синтез пром. соед. 298
К раств. 297 (2,75 г, 5,93 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли CS2CO3 (9,66 г, 29,7 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученное желтое твердое вещество растворяли в минимальном количестве воды и окисляли до рН 3 с помощью 1 н. водн. раств. НС1. Образовавшийся белый осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью Et20 (3 раза) и сушили с получением 1,86 г пром. соед. 298, белого твердого вещества (колич. выход).
Синтез пром. соед. 299
К раств. 298 (1,00 г, 3,25 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли К2СО3 (673 мг, 4,87 ммоль), Nal (24,3 мг, 162 мкмоль) и 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 18 ч. и добавляли 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 20 ч. и охлаждали до к. т. Добавляли воду и DCM к неочищенной смеси. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением белого твердого вещества. Оба твердых вещества объединяли, растворяли в смеси DCM/MeOH и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, ацетона 10%). Очищенные
фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,00 г пром. соед. 299, белого твердого вещества (70%). d- Синтез соед. 151
В герметизированной пробирке смесь 299 (130 мг, 295 мкмоль), пинаколового сложного эфира З-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (132 мг, 590 мкмоль), К3РО4 (251 мг, 1,18 ммоль) в 1,4-диоксане (1,40 мл) и ШО (0,50 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (16,6 мг, 59,1 мкмоль) и Pd(OAc)2 (6,63 мг, 29,5 мкмоль), р. с. снова продували с помощью N2 и нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до к. т. добавляли ЕЮАс и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 137 мг коричневого масла. Данные 137 мг объединяли со 103 мг с другой партии и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг соед. 151, белого твердого вещества (27%). Т. пл.: 222°С (dsc).
Пример А151. Получение соед. 152
Синтез пром. соед. 300
К раств. 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,3 г, 9,4 ммоль) в ACN (34 мл) добавляли К2СО3 (3,2 г, 23 ммоль) и 8 (2,1 г, 9,8 ммоль), р. с. нагревали при 70°С в течение 2 ч. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к. т., фильтровали и концентрировали с получением 2,67 г пром. соед. 300, бесцветного масла, которое быстро кристаллизовали в белое твердое вещество (100%).
Ь- Синтез пром. соед. 301
К раств. этилцианоацетата (1,1 мл, 10,3 ммоль) в ЕЮН (6,5 мл) добавляли 300 (2,67 г, 9,8 ммоль) и пиперидин (19 мкл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч., а затем обеспечивали ее охлаждение до к. т. в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 2,68 г пром. соед. 301, светло-желтого порошка (74%).
К раств. триметилсилилдиазометана (5,47 мл, 11 ммоль) в сухом THF (15 мл) при -78°С в атмосфере N2 каплями добавляли n-BuLi 1,6 М в гексане (6,8 мл, 11 ммоль). Раств. перемешивали в течение 30 мин. при -78°С и каплями добавляли раств. 301 (2,68 г, 7,3 ммоль) в сухом THF (15 мл) при -78°С. Раств. перемешивали в течение 1 ч. при -78°С, затем при к. т. в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс и органический слой дважды промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, сушили над MgSCM, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от гептан/ЕЮАс от 75/25 до 65/35). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,0 г пром. соед. 302, оранжевого твердого вещества (60%).
/ ^ °"
d- Синтез пром. соед. 303
К раств. 302 (2,0 г, 4,4 ммоль) в ACN (40 мл) каплями добавляли раств. N-бромсукцинимид (0,82 г, 4,6 ммоль) в ACN (20 мл) и светло-коричневую смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли ЕЮАс и нас. водн. раств. К2СО3. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от гептан/ЕЮАс от 80/20 до 70/30). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 510 мг пром. соед. 303, желтого твердого вещества (25%).
Jt'%, о ^
е- Синтез пром. соед. 304
К смеси 303 (0,51 г, 1,1 ммоль), Вос-глицинола (267 мг, 1,7 ммоль) и нанес. РРЬз (0,52 г, 1,7 ммоль) в сухом THF (18 мл) добавляли DBAD (0,38 г, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы
30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 80/20 до 60/40). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 735 мг пром. соед. 304, белого твердого вещества. Это была смесь 60/40 из 60% пром. соед. 304 и 40% двубромистого соед. Данную смесь применяли как таковую на следующей стадии реакции
f- Синтез пром. соед. 305
Смесь 304 (0,35 г, 0,58 ммоль), пинаколового сложного эфира З-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (0,26 г, 1,2 ммоль), К3РО4 (0,49 г, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и Н2О (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли РСуз (34 мг, 0,12 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 61 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение ночи при 80°С в течение дня. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 100 мг пром. соед. 305, светло-желтого масла (28%).
g- Синтез пром. соед. 306
305 (100 мг, 0,16 ммоль), НС1 3 н. (0,27 мл, 0,81 ммоль) в ACN (2,9 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли нас. водн. NaHC03 (25 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 33 мг пром. соед. 306. Данный остаток применяли как таковое без дополнительной очистки в стадии циклизации.
К раств. 306 (33 мг, 0,064 ммоль) в МеОН (1,8 мл) добавляли CS2SO4 (0,10 г, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили на MgS04 и концентрировали с получением 17 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC на (устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DСМ/МеОН 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12 мг соед. 152, белого твердого вещества (40%). Т. пл.: 262°С (dsc). Пример А152. Получение соед. 153
Раств. 17 (553 мг, 0,943 ммоль), пинаколового сложного эфира З-цианопиридин-4-бороновой кислоты (434 мг, 1,89 ммоль) и Na2C03 (300 мг, 2,83 ммоль) в толуоле (6,3 мл), ЕЮН (3,2 мл) и Н2О (1,3 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCh(dppf) (77,2 мг, 94,3 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенное вещество разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,16 г. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 84 мг пром. соед. 307, бесцветного масла (18%).
COzEt
b- Синтез пром. соед. 308
К раств. 307 (108 мг, 0,177 ммоль) в ACN (2 мл) добавляли НС1 3 и. (295 мкл, 0, ). Раств. нагревали при 80°С в течение 10 мин., затем перемешивали при к. т. в течение 10 мин. DCM и нас. водн. раств. NaHC03 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. и органический слой отделяли, сушили над MgSCM, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 95 мг пром. соед. 308, светло-желтого масла (колич. выход).
с- Синтез соед. 153
К раств. 308 (120 мг, 0,235 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляли CS2CO3 (384 мг, 1,18 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли in vacuo и остаток растворяли в DCM и воде. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 96 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 98%, МеОН 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 79 мг соед. 153, белого твердого вещества (72%). Т. пл.: 225°С (dsc). Пример А153. Получение соед. 154
а- Синтез пром. соед. 309
Раств. 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира З-хлор-4-пиридинбороновой кислоты (653 мг, 2,73 ммоль) и Na2C03 (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), ЕЮН (5 мл) и Н2О (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при
130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин. [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 2,07 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг пром. соед. 309, желтого масла (95%).
Ь- Синтез соед. 154
К раств. 309 (900 мг, 1,45 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли НС1 3 н. (2,42 мл, 7,27 ммоль). Раств. нагревали при 80°С в течение 2 ч., охлаждали до к. т. и растворитель удаляли in vacuo. DCM и нас. водн. раств. NaHC03 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. и органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Коричневое масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 458 мг соед. 154, белого твердого вещества (67%). Т. пл.: 207°С (dsc).
Пример А154. Получение соед. 155
Синтез пром. соед. 310
Смесь 17 (650 мг, 1,11 ммоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (325 мг, 1,33 ммоль) и К3РО4 (941 мг, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ШО (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (91,0 мг, 0,111 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Данную смесь и другую партию (с 142 мг 17 в тех же условиях) объединяли,
разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 478 мг пром. соед. 310, оранжевой пены (57%).
Ь- Синтез пром. соед. 311
К раств. 310 (478 мг, 0,766 ммоль) в ACN (6 мл) добавляли НС1 3 н. (1,28 мл, 3,83 ммоль). Раств. нагревали при 50°С в течение 3 ч., затем перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Добавляли DCM и нас. водн. раств. NaHC03. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 398 мг пром. соед. 311, коричневого масла (99%).
Синтез соед. 155
К раств. 311 (398 мг, 0,76 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли CS2CO3 (1,24 г, 3,80 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли in vacuo и остаток растворяли в DCM и воде. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением бежевого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, от DCM 100% до DCM 95%, iPrOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 289 мг белого твердого вещества (80%). 249 мг данного белого твердого вещества кристаллизовали из MeCN. Осадок фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток перекристаллизовывали снова из ACN и осадок фильтровали на стеклянной фритте (процесс повторяли 2х). Твердые вещества объединяли и сушили в высоком
вакууме при 55°С в течение 3 ч. с получением 185 мг соед. 155, белого твердого вещества (51%). Т. пл.: 266°С (dsc). Пример А155. Получение соед. 156
OTBDMS
а- Синтез пром. соед. 312
К суспензии 299 (264 мг, 600 мкмоль) в DMSO ( ) при к. т. в атмосфере N2 добавляли NaH 60% (28,8 мг, 719 мкмоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. и добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (154 мкл, 719 мкмоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью нас. водн. раств. NaCl (3 раза), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 368 мг пром. соед. 312, желтого масла (колич.). Неочищенное пром. соед. 312 применяли как таковое на следующей стадии реакции без очистки.
OTBDMS
b- Синтез пром. соед. 313
Смесь 312 (150 мг, 251 мкмоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (73,4 мг, 301 ммоль) и К3РО4 (213 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,25 мл) и Н2О (450 мкл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCh(dppf) (20,5 мг, 25,1 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли DCM и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 300 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 107 мг пром. соед. 313, желтого масла (67%).
Синтез соед. 156
К раств. 313 (107 мг, 0,168 ммоль) в THF (4 мл) при 0°С добавляли TBAF (252 мкл, 0,252 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к. т. и ее перемешивали в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 90 мг светло-желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг бесцветного масла (82%), которое кристаллизовали из Et20 и сушили in vacuo с получением 56 мг соед. 156, белого твердого вещества (64%). Т. пл.: 219°С (dsc). Пример А156. Получение соед. 157
Синтез пром. соед. 314
В сухой колбе и в атмосфере N2 раств. этил-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (2,00 г, 6,99 ммоль) и 4-метилпиримидина (723 мг, 7,68 ммоль) в сухом THF (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью LiHMDS (14,0 мл, 14,0 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин.). После завершения добавления обеспечивали нагревание р. с. до к. т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Р. с. затем выливали в 10% водн. раств. NH4CI (100 мл). Смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью воды (2x50 мл) и с помощью Et20 (2х 50 мл). Твердое вещество растворяли в смеси DCM и МеОН. Органический раств. сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 2,14 г пром. соед. 314, белого твердого вещества (92%).
К суспензии 314 (5,00 г, 15,0 ммоль) в ACN (50 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (2,24 мл, 15,0 ммоль) и этилдиазоацетат (2,67 мл, 25,4 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч., затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в DCM. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, воды, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 5,32 г коричневого масла. Данный эксперимент и другую партию (с 500 мг 314 в тех же условиях) объединяли и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,54 г. Остаток растворяли в DCM и осадок фильтровали с получением 2,30 г пром. соед. 315, желтого твердого вещества. Фильтрат очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 784 мг пром. соед. 315, желтого твердого вещества (общий выход: 4,32 г, 44%).
Синтез пром. соед. 316
К суспензии 315 (3,00 г, 6,97 ммоль), 1\[-(2-гидроксиэтил)фталимида (1,60 г, 8,36 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (2,79 г, 8,36 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли DBAD (1,93 г, 8,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч. при к. т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 8,20 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 70%, ацетона 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,82 г пром. соед. 316, грязно-белого твердого вещества
(67%).
К смеси 316 (2,82 г, 4,67 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли гидрат гидразина (668 мкл, 7,01 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 1,84 г белого твердого вещества, которое растворяли в смеси DCM/MeOH/EtOAc и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью МеОН и сушили с получением 986 мг соед. 157, белого твердого вещества (49%). Т. пл.: 264°С (DSC). Пример А157. Получение соед. 158
¦ Первый способ
а- Синтез пром. соед. 317 н трифторацетатная соль
К раств. соед. 157 (200 мг, 0,468 ммоль) в толуоле (8 мл) в герметизированной пробирке добавляли TFA (1,00 мл, 13,1 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 5 ч. Желтый раств. выпаривали in vacuo и совместно выпаривали Зх с толуолом. Желтый остаток растирали в порошок в Et20 и фильтровали на стеклянной фритте с получением 222 мг пром. соед. 317, желтого твердого вещества (колич. выход, трифторацетатная соль).
Ь- Синтез соед. 158
К раств. 317 (100 мг, 0,237 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли К2СОз (98,4 мг, 0,712 ммоль) и 8 (41,7 мкл, 0,249 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и К2СО3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. Затем добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и К2СО3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. DCM добавляли к остатку и органический слой промывали с помощью воды, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 125 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100%) до DCM 50%), ацетона 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг грязно-белого остатка. Данный остаток снова очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г
Merck, подвижная фаза: 96% DCM, 4% МеОН, 0,1% водн. 1ЧНз). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 24 мг соед. 158, белого твердого вещества (23%). Т. пл.: 252°С (DSC).
¦ Второй способ
а- Синтез пром. соед. 318
В сухой колбе и атмосфере N2 раств. 9 (16,8 г, 59 ммоль) и 4-метилпиримидина (6,1 г, 65 ммоль) в сухом THF (118 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (118 мл, 118 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к. т. (в течение 1 ч.) и ее перемешивали в течение 17 ч. при данной температуре. Затем р. с. выливали в 10% водн. раств. NH4CI (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили на MgS04 и концентрировали. Остаток поглощали в Et20 и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 19,2 г пром. соед. 318, золотого твердого вещества (94%).
b- Синтез пром. соед. 319
Суспензию 318 (23,7 г, 68,4 ммоль) в ACN (400 мл) обрабатывали с помощью DBU (17,4 мл, 116 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (11,5 мл, 109 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Р. с. выливали в нас. раств. NaHC03 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 98%, МеОН 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 21,1 г пром. соед. 319 (выход: 70%).
Синтез пром. соед. 320
Раств. 319 (13,8 г, 31,2 ммоль) и Вос-глицинола (7,24 мл, 46,8 ммоль) в сухом THF (250 мл) обрабатывали с помощью дифенилфосфинополистирола (14,6 г, 46,8 ммоль), затем с помощью DBAD (10,8 г, 46,8 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. в атмосфере N2. Неочищенную смесь фильтровали через Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 96%, МеОН 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 16,6 г коричневого масла (которое содержало 2 изомера). Данное масло очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза: градиент от NH40H/DCM/iPrOH 0,2/98/2 до NHiOH/DCM/iPrOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8,40 г пром. соед. 320, оранжевого твердого вещества
(46%).
Синтез пром. соед. 321
Смесь 320 (3,7 г, 6,3 ммоль), НС1 3 н. (10,5 мл, 32 ммоль) в ACN (110 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (200 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили и выпаривали досуха с получением 3,05 г пром. соед. 321 (99%). Полученное желтое твердое вещество применяли как таковое на следующей стадии, е- Синтез соед. 158
К раствору 321 (1,62 г, 3,3 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли CS2CO3 (5,4 г, 17 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 1,07 г соед. 158 (73%). Т. пл.: 259°С (dsc). Пример А158. Получение соед. 159
Синтез пром. соед. 322
OTBDMS
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 158 (0,50 г, 1,1 ммоль) в DMF (6,8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,28 мл, 1,4 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,68 г пром. соед. 322 (желтого масла; колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 159
TBAF (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раств. 322 (0,68 г, 1,1 ммоль) в THF (11 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: БСМ/МеОН/ГЧЩОН, 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,42 г соед. 159, белого твердого вещества (77%). Т. пл.: 160°C(dsc).
Пример А159. Получение соед. 160
NaH 60% (41 мг, 1,0 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 158 (0,30 г, 0,68 ммоль) в DMSO (3,8 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. (пока раств. наблюдали в колбе), затем добавляли 2-йодпропан (75 мкл; 0,75 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и МеОН, сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 125 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et20, концентрировали и сушили с получением 121 мг соед. 160, белого твердого вещества (37%). Т. пл.: 166°С (dsc). Пример А160. Получение соед. 161а и соед. 161
Синтез соед. 161а
К суспензии соед. 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в DMSO (5,4 мл) добавляли NaH 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. для получения прозрачного желтого раств. и добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (215 мг, 0,751 ммоль). Раств. нагревали при 50°С в течение 20 ч. Добавляли DCM и воду, органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток (670 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг соед. 161а (60%).
Ь- Синтез соед. 161 Раств. соед. 161а (210 мг, 379 мкмоль) и НС1 3 н. (632 мкл, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь выливали в нас. водн. раств. NaHC03 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04,
фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 190 мг соед. 161, белого твердого вещества (98%). Т. пл.: 209°С (DSC). Пример А161. Получение соед. 162
а- Синтез пром. соед. 324 К суспензии соед. 158 (150 мг, 341 мкмоль) в DMSO (2 мл) при к. т. в атмосфере N2 медленно добавляли NaH 60% (20,5 мг, 512 мкмоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. до полной солюбилизации, затем добавляли трет-бутил(2-(2-хлорэтокси)этокси)диметилсилан (245 мг, 1,02 ммоль) в DMSO (500 мкл). Раств. нагревали при 80°С в течение 18 ч., затем охлаждали до к. т. и добавляли воду и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 640 мг пром. соед. 324, применяемого как таковое на следующей стадии без очистки.
-ОН
Ь- Синтез соед. 162
К раств. 324 (220 мг, 0,343 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли TBAF (514 мкл, 0,514 ммоль) и раств. перемешивали при 0°С в течение 2 ч., затем при к. т. в течение 18 ч. Раств. разбавляли с помощью воды и DCM, органический слой отделяли, промывали с помощью нас. водн. раств. NaCl, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 266 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 50% гептана, 3% МеОН (+10% NH4OH), 47% ЕЮАс до 25% МеОН (+10% NH4OH), 75% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 119 мг бесцветного масла (66%). Соед. разбавляли в минимальном количестве DCM и добавляли пентан до осаждения. Смесь выпаривали in vacuo с получением 114 мг соед. 162, грязно-белого твердого вещества (63%). Пример А162. Получение соед. 163
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 158 (0,40 г, 0,91 ммоль) в DMSO (5,0 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. (до полной солюбилизации), затем добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (110 мкл, 1,0 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, растворяли в DCM, сушили на MgS04 и выпаривали досуха с получением 620 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла. Данный остаток очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% МеОН). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг, которые очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридине, 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% СОг, 15% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 260 мг соед. 163, белого твердого вещества (55%). Пример А163. Получение соед. 164
К суспензии соед. 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в DMF (6 мл) при к. т. в атмосфере N2 добавляли NaH 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. до полной солюбилизации смеси (2 ч.). Затем добавляли 2-бром-^метилацетамид (124 мг, 0,819 ммоль) и раств. перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и воду и органический слой отделяли, промывали с помощью нас. водн. раств. NaCl (дважды), сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток (382 мг) очищали с
помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 80%, iPrOH 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 222 мг бесцветной пленки, которую кристаллизовали при отстаивании. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества (159 мг) соед. 164 (46%). Т. пл.: 97°С и 157°С
(DSC).
Пример А164. Получение соед. 165а и соед. 165
Синтез соед. 165а
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 158 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли Вос-1-амино-2-бромэтан (224 мг, 1,0 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 3 дней. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и МеОН, сушили над MgS04 и выпаривали досуха с получением 550 мг соед. 165а в виде неочищенного вещества (смесь с исходным материалом), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
Ь- Синтез соед. 165 Смесь соед. 165а (550 мг, 0,94 ммоль), НС1 3 н. (1,6 мл, 4,7 ммоль) в ACN (17 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (200 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 95/5/0,1 до 80/20/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 258 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et20, концентрировали и сушили с получением 210 мг соед. 165, белого твердого вещества (46%). Пример А165. Получение соед. 166
В сухой колбе и атмосфере N2 раств. 34 (12,6 г, 45 ммоль) и 4-метилпиримидина (4,6 г, 49 ммоль) в сухом THF (90 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (90 мл, 90 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к. т. (в течение 1 ч.) и ее перемешивали в течение 17 ч. при данной температуре. Затем р. с. выливали в 10% водн. раств. NH4CI (400 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили на MgS04 и концентрировали. Остаток поглощали в Et20 и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 13 г пром. соед. 326, желтого твердого вещества
(85%).
Ь- Синтез пром. соед. 327
К суспензии 326 (13 г, 38 ммоль) в ACN (135 мл) добавляли DBU (5,6 мл, 38 ммоль) и этилдиазоацетат (6,7 мл, 64 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч. при 60°С, затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03 (2*500 мл), сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 19 г коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от БСММеОНМШОН 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,16 г пром. соед. 327, коричневого твердого вещества (43%), применяемого как таковое для следующей стадии.
Синтез пром. соед. 328
К суспензии 327 (7,16 г, 16 ммоль), Вос-глицинола (3,9 г, 24 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (7,6 г, 24 ммоль) в сухом THF (210 мл) добавляли DBAD
(5,6 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Раств. фильтровали через подушку из Celite(r) и полимер промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: БСМ/МеОН/КНЮН от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,13 г пром. соед. 328, коричневого твердого вещества (неочищенного).
d- Синтез пром. соед. 329
Раствор 328 (4,13 г, 7,1 ммоль), НС1 3 н. (11,8 мл, 35 ммоль) в ACN (125 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (200 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 3,44 г пром. соед. 329, оранжевого масла (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
е- Синтез соед. 166
К раств. 329 (3,44 г, 7,1 ммоль) в МеОН (203 мл) добавляли CS2CO3 (4,6 г, 14 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 1,66 г соед. 166, белого твердого вещества (53%). Т. пл.: 268°С (dsc). Пример А166. Получение соед. 167
OTBDMS
а- Синтез пром. соед. 330
NaH 60% (77 мг, 1,9 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 166 (0,56 г, 1,3 ммоль) в DMF (7,6 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,32 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали в
течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,76 г пром. соед. 330, желтого масла (колич.: 80% пром. соед. 330 и 20% соед. 167). Данную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
Ь- Синтез соед. 167
TBAF (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раств. 330 (0,76 мг, 1,3 ммоль) в THF (12,5 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCMMeOH/NHiOH 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,49 г соед. 167 (80%). Пример А167. Получение соед. 168
Синтез пром. соед. 331
В атмосфере N2 к раств. метилового сложного эфира 4-гидроксибензойной кислоты (6,9 г, 45 ммоль), 29 (6,7 г, 45 ммоль), РРпз (11,8 г, 45 ммоль) в THF (275 мл) добавляли DBAD (10,3 г, 45 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь выпаривали in vacuo с получением бесцветного масла (40 г), которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 85/15). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 20,2 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 65% гептана, 2% МеОН, 33% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,5 г пром. соед. 331, белого твердого вещества (59%).
b- Синтез пром. соед. 332
В сухой колбе и атмосфере N2 раств. 331 (7,5 г, 26 ммоль) и 4-метилпиримидина (2,7 г, 29 ммоль) в сухом THF (53 мл) охлаждали до 0°С и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (53 мл, 53 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к. т. (в течение 1 ч.) и ее перемешивали в течение 17 ч. при данной температуре. Затем р. с. выливали в 10% водн. раств. NH4CI (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgS04 и концентрировали. Остаток поглощали с помощью Et20 и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 8,0 г пром. соед. 332, золотого твердого вещества (87%).
с- Синтез пром. соед. 333
К суспензии 332 (8,0 г, 23 ммоль) в ACN (73 мл) добавляли DBU (5,9 мл, 39 ммоль) и этилдиазоацетат (3,9 мл, 37 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в DCM. Органический слой промывали с помощью нас. водн. раств. NaHC03, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,7 г пром. соед. 333, коричневого масла (с примесями).
d- Синтез пром. соед. 334
К суспензии 333 (7,7 г, 17 ммоль),
Вос-глицинола (3,1 г, 19 ммоль) и
дифенилфосфиностирола (6,0 г, 19 ммоль) в THF (226 мл) добавляли DBAD (4,4 г,
19 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Раств. фильтровали через подушку из Celite(r), и полимер промывали с помощью ЕЮАс, и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 220 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 6,0 г пром. соед. 334, желтого масла (59%).
Синтез пром. соед. 335
Раствор 334 (6,0 г,10 ммоль), НС1 3 н. (17 мл, 51 ммоль) в ACN (182 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (200 мл) и смесь перемешивали при к. т. 15 мин., экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 4,2 г пром. соед. 335 (смеси пром. соед. 335 и соед. 168). Полученное красное твердое вещество применяли как таковое на следующей стадии.
Синтез соед. 168
К раств. 335 (4,2 г, 8,7 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли CS2CO3 (14 г, 43 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et20 и сушили с получением 2,6 г белого твердого вещества (68%). 300 мг из 2,6 г поглощали в DCM и дважды промывали с помощью солевого раствора. Затем органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et20. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 250 мг соед. 168, белого твердого вещества. Т. пл.: 254°С (dsc). Пример А168. Получение соед. 169 а- Синтез пром. соед. 336
OTBDMS
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 168 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,4 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,23 мл, 0,1 ммоль) и р. с. перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,47 г пром. соед. 336 (смеси пром. соед. 336 (30%) и соед. 169 (70%)). Данную неочищенную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
Ь- Синтез соед. 169
TBAF (0,95 мл, 0,95 ммоль) каплями добавляли к раств. смеси 336 (0,47 мг) в THF (7,7 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH40H 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 340 мг бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 206 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали, промывали и сушили с получением 0,19 г соед. 169, белого твердого вещества (50%). Т. пл.: 143°С (dsc). Пример А169. Получение соед. 170
К раств. соед. 1 (133 мг, 0,303 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (157 мг, 0,91 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к. т. и ее перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью 10% раств. Na2C03. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (225 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 24 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 88 мг соед. 170, белого твердого вещества (64%). Пример А170. Получение соед. 171
LAH (98,5 мг, 2,59 ммоль) добавляли к раств. соед. 5 (200 мг, 0,432 ммоль) в сухом диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл). Р. с. нагревали при 60°С в течение 8 ч. и гасили с помощью воды (100 мкл, очень медленное добавление) и 3 н. раств. NaOH (100 мкл). Добавляли Et20 и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et20 и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 330 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 50%, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 118 мг соед. 171, белого твердого вещества (49%). Т. пл. : 152°С (DSC). Пример А171. Получение соед. 172
¦ Первый способ
Раств. соед. 4 (150 мг, 0,344 ммоль) в сухом THF (15 мл) обрабатывали с помощью LAH (52 мг, 1,37 ммоль). Р. с. перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч., затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (75 мкл) и воды (250 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью ЕЮАс, сушили, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 130 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 82 мг соед. 172, белого твердого вещества (56%). Т. пл.:215°С (DSC).
¦ Второй способ
а- Синтез пром. соед. 337
Раств. 2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (3,98 г, 19,9 ммоль) в НОАс (80 мл) обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (3,89 г, 21,9 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь поглощали в 10% раств. К2СО3 и разбавляли в DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь совместно выпаривали с толуолом (2 раза) с получением 8,11 г, желтого масла. Данное масло растворяли в DCM и образовавшийся осадок фильтровали с получением 760 мг пром. соед. 337, желтого твердого вещества (14%). Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,30 г пром. соед. 337, желтого твердого вещества (59%). (Общий выход: 73%).
Ь- Синтез соед. 172
В герметизированной пробирке смесь 337 (379 мг, 1,36 ммоль), 32 (951 мг, 2,72 ммоль), К3РО4 (1,15 г, 5,43 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и Н2О (2,4 мл) осторожно продували с
помощью N2. Добавляли PdChdppf) (111мг, 0,136 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,30 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et20. Надосадочную жидкость удаляли и твердое вещество сушили in vacuo с получением 320 мг. Продукт очищали с помощью преп. LC (на сферических зернах SiOH 10 мкм, 60 г PharmPrep Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 98%, МеОН 2% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг соед. 172, белого твердого вещества (37%). Т. пл. 209°С (DSC). Пример А172. Получение соед. 173
К раств. соед. 1 (330 мг, 0,753 ммоль) в сухом THF (17 мл) добавляли LAH (114 мг, 3,01 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 20 ч. при к. т., затем гасили дополнительным количеством воды (214 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (214 мкл) и воды (642 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 300 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г, Merck, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 185 мг соед. 173, белого твердого вещества (58%). Т. пл.: 194°С (DSC). Пример А173. Получение соед. 174
NHMe
2-Бром-г\Г-метилацетамид (0,252 г, 1,66 ммоль) добавляли к раств. соед. 173 (0,4 г, 0,923 ммоль) и К2СО3 (0,255 г, 1,85 ммоль) в DMF (6 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 16 ч., и затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 574 мг. Остаток объединяли с другой партией (0,2 г соед. 173 в тех же условиях) и очищали с помощью преп. LC на (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением 340 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 279 мг соед. 174 (40%). Т. пл.: 185°С (dsc). Пример А174. Получение соед. 175
Синтез пром. соед. 338
Этилбромацетат (276 мкл, 2,49 ммоль) добавляли к раств. соед. 173 (600 мг, 1,39 ммоль) и К2СО3 (383 мг, 2,77 ммоль) в DMF (9 мл) при к. т. Затем р. с. перемешивали при 55°С в течение 2 ч., затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 850 мг пром. соед. 338, красного масла (неочищенного), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
В герметизированной пробирке смесь 338 (850 мг, 1,67 ммоль), этаноламина (5,0 мл, 83,2 ммоль), гидрата хлорида магния (475 мг, 4,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 180°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. [фиксированное время удерживания]. К смеси добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (500 мг коричневого масла) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг желтого масла, которое разбавляли в минимальном количестве МеОН и растирали в порошок в Et20. Надосадочную жидкость удаляли и образовавшееся твердое вещество сушили in vacuo с получением 250 мг соед. 175, белого твердого вещества. Т. пл.: 189°С (DSC). Пример А175. Получение соед. 176
¦ Первый способ
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,133 мл, 0,612 ммоль) добавляли к перемешанному раств. соед. 173 (200 мг, 0,471 ммоль) и Et3N (0,131 мл, 0,942 ммоль) в DMF (2,5 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 60°С в течение 43 ч. Затем добавляли дополнительное количество (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (31 мкл, 0,141 ммоль) при к. т., и р. с. перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 250 мг масла. Затем масло растворяли в THF (3 мл) и добавляли TBAF (0,942 мл, 0,942 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси MeOH/DCM 8/92 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (348 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 88%, МеОН 12%). Необходимые фракции
объединяли и растворитель удаляли in vacuo. Остаток (307 мг) растворяли в смеси MeOH/DCM 2/98 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 108 мг светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло растирали в порошок с помощью раств. пентан/МеОН 70/30, и растворители удаляли in vacuo с получением 105 мг соед. 176, светло-коричневого твердого вещества
(48%).
Второй способ
Синтез пром. соед. 339
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,2 мл, 5,73 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и Et3N (1мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,00 г бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 690 мг пром. соед. 339 бесцветного масла (44%).
Ь- Синтез пром. соед. 340
В герметизированной пробирке смесь 339 (400 мг, 0,914 ммоль), 5 (644 мг, 1,83 ммоль), К3РО4 (777 мг, 3,66 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ШО (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (75 мг, 91,4 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали
в течение 17 ч. при 80°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,50 г, коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг пром. соед. 340, оранжевого масла (колич.). Продукт применяли как таковой для следующей стадии, с- Синтез соед. 176
Раств. 340 (570 мг, 0,978 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью TBAF (1,20 мл, 1,17 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 600 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 275 мг желтого масла. Данное масло растирали в порошок в Et20 и осадок сушили in vacuo с получением 275 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество разбавляли в DCM и Et20 и обеспечивали выпаривание раств. в течение 4 ч, белое твердое вещество сушили in vacuo с получением 275 мг соед. 176, оранжевого твердого вещества. Т. пл.: 150°С (DSC). Пример А176. Получение соед. 177
2-Бром-г\Г,г\Г-диметилацетамид (268 мг, 1,62 ммоль) добавляли к раств. соед. 173 (500 мг, 1,15 ммоль) и К2СО3 (319 мг, 2,31 ммоль) в DMF (7,5 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами
неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество объединяли с другой партией (0,4 г соед. 173 в качестве исходного реагента в тех же условиях), растворяли в ЕЮН и выпаривали in vacuo с получением желтой пены, которую растворяли в iPrOH (200 мкл) с получением густого масла. Густое масло растирали в порошок при медленном добавлении Et20. Образовавшееся твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 190 мг соед. 177, светло-желтого твердого вещества (общий выход: 15%). Т. пл.: 95°С (DSC). Пример Kill. Получение соед. 178
2-Бром-г\Г-изопропилацетамид (150 мг, 0,831 ммоль) добавляли к раств. соед. 173 (300 мг, 0,693 ммоль) и К2СО3 (191 мг, 1,39 ммоль) в DMF (5 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 55°С в течение 2 ч. и выливали в смесь воды и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора (Зх), сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением оранжевого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace Resolv, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (1 мл) и обеспечивали медленное выпаривание МеОН в течение ночи. Твердое вещество дробили и сушили in vacuo с получением 180 мг соед. 178, белого твердого вещества (50%). Т. пл.: 188°С (DSC). Пример А178. Получение соед. 179
Раств. 2-бром-1-(1-пирролидинил)-этанона (137 мг, 0,715 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли к раств. соед. 173 (172 мг, 0,397 ммоль) и К2СО3 (ПО мг, 0,794 ммоль) в DMF (2,5 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. и добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (204 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана, отфильтровывали и сушили с получением 71 мг соед. 179, светло-желтого твердого вещества (33%). Пример А179. Получение соед. 180
Молочную кислоту 85% (61 мкл, 0,693 ммоль) добавляли к перемешанному раств. HATU (298 мг, 0,785 ммоль) и DIPEA (143 мкл, 0,831 ммоль) в DCM (3,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к. т. в течение 65 мин. Затем добавляли соед. 173 (200 мг, 0,462 ммоль) и неочищенную смесь перемешивали в течение 17 ч. Дополнительные количества молочной кислоты 85% (40 мкл, 0,462 ммоль), HATU (211 мг, 0,555 ммоль) и DIPEA (119 мкл, 0,693 ммоль) добавляли при к. т. в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Затем добавляли воду и смесь MeOH/DCM (4/96). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 256 мг. Остаток
очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 91%, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 171 мг белого твердого вещества. Данное белое твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 91%, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 128 мг белого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением бесцветного масла. Масло растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали in vacuo с получением 90 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-C18 5 мкм, 30*150 мм, подвижная фаза: градиент от 70% (0,5% водн. раств. NH4HCO3), 30% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением бесцветного масла. Масло растворяли в DCM и растворитель выпаривали in vacuo. Оставшееся клейкое твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали in vacuo с получением 50 мг соед. 180, белого твердого вещества (22%). Пример А180. Получение соед. 181
DIPEA (0,203 мл, 1,18 ммоль) добавляли к перемешанному раств. соед. 173 (100 мг, 0,236 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Затем добавляли 2-(диметиламино)-ацетилхлорид гидрохлорид (88 мг, 0,471 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Неочищенный материал гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 88%, МеОН 12%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 83 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-
С18, 5 мкм, 30*150 мм; градиент подвижной фазы: от 50% (0,5% водн. раств. NH4HCO3), 50% МеОН до 100% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 55 мг светлого масла. Масло разбавляли с помощью Et20 и затем концентрировали in vacuo с получением 53 мг соед. 181, восковидного твердого вещества (44%).
Пример А181. Получение соед. 182
N-Boc-саркозин (152 мг, 0,801 ммоль) добавляли к раств. CDI (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом THF (1 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 90 мин. при к. т., и затем добавляли в течение 25 мин. к раств. соед. 173 (200 мг, 0,400 ммоль) в THF (1,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Р. с. перемешивали в течение 16 ч. при к. т. и затем медленно добавляли раств. дополнительного количества N-Boc-саркозина (152 мг, 0,801 ммоль) и CDI (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом THF (1 мл) при к. т. Р. с. перемешивали в течение 2 ч. при к. т. TFA (1 мл, 26,1 ммоль) добавляли при к. т. и р. с. перемешивали в течение 22 ч. Затем добавляли дополнительное количество TFA (1 мл, 26,1 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 18 ч. Затем р. с. нагревали при 80°С и перемешивали в течение 160 мин. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 9%, 1% водн. NH3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 158 мг соед. 182, белого твердого вещества (80%). Пример А182. Получение соед. 183
К суспензии 36 (396 мг, 0,902 ммоль), 1-Вос-3-(Вос-амино)азетидин-3-метанола (300 мг, 0,992 ммоль) и дифенилфосфиностирола (601 мг, 1,80 ммоль) в сухом THF (8 мл) добавляли DBAD (415 мг, 1,80 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Добавляли THF (4 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем нагревали при 50°С в течение 20 ч. и нагревали с обратным холодильником в течение 68 ч. Затем неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,26 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 596 мг пром. соед. 341, грязно-белой пены (91%).
b- Синтез пром. соед. 342 Соль НС1
К раств. 341 (596 мг, 0,823 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли НС1 4 н. в диоксане (1,65 мл, 6,59 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. и добавляли НС1 4 н. в диоксане (0,823 мл, 3,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. затем выливали в Et20. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 470 мг пром. соед. 342, грязно-белого твердого вещества (соль с НС1, колич. выход).
с- Синтез соед. 183
К раств. 342 (470 мг, 0,839 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли CS2CO3 (1,37 г, 4,20 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и добавляли воду и DCM. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 334 мг белого твердого вещества. 120 мг данного твердого вещества очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г Grace, подвижная фаза: ОСМ/МеОНМНз(водн.) 90/10/0,5). Очищенные фракции собирали
коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г MERCK, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, градиент от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,03 г пром. соед. 345, бесцветного масла (75%).
d- Синтез пром. соед. 346
Et3N (180 мкл, 1,29 ммоль) добавляли к смеси 337 (300 мг, 1,08 ммоль) и ВосгО (281 мг, 1,29 ммоль) в DCM (5 мл). Затем р. с. перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Раств. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью К2СО3 10% (2 раза). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг пром. соед. 346, оранжевого масла (98%).
е- Синтез соед. 184а
В герметизированной пробирке смесь 346 (330 мг, 870 мкмоль), 345 (641 мг, 1,74 ммоль), К3РО4 (739 мг, 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и ШО (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (71 мг, 87,0 мкмоль) и р. с. продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 900 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 370 мг соед. 184а, желтого масла (79%).
f- Синтез соед. 184
Раств. соед. 184а (370 мг, 684 мкмоль) в МеОН (10 мл) и НС1 3 н. (5 мл) перемешивали при 45°С в течение 1 ч. 30 мин. Затем раств. гасили с помощью нас. NaHC03 и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 250 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 127 мг соед. 184, розового твердого вещества (42%). Т. пл.: 195°С и 339°С, полиморф (DSC). Пример А184. Получение соед. 185
N-.
Раств. соед. 48 (120 мг, 0,265 ммоль) в сухом THF (6 мл) обрабатывали с помощью LAH (40 мг, 1,06 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (75 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат сушили, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 160 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 71 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 71 мг соед. 185, белого твердого вещества (61%). Т. пл.: 120°С
(DSC).
Раств. соед. 3 (112 мг, 256 мкмоль) в сухом THF (2 мл) обрабатывали с помощью LAH (58 мг, 1,54 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем последовательно
гасили дополнительным количеством воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (60 мкл) и воды (180 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 80 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соед. 186, белого твердого вещества (69%). Т. пл.: 195°С (DSC). Пример А186. Получение соед. 187
Синтез пром. соед. 348
В герметизированной пробирке смесь 339 (240 мг, 549 мкмоль), 42 (406 мг, 1,10 ммоль), К3РО4 (466 мг, 2,20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ШО (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (45 мг, 54,9 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 500 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг пром. соед. 348, оранжевого масла. Смесь применяли как таковую для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь- Синтез соед. 187
Раств. 348 (320 мг, 0,533 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали с помощью TBAF (640 мкл, 0,639 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением
350 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 98%, МеОН 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 123 мг желтого масла. Данное масло разбавляли в пентане и выпаривали in vacuo с получением 123 мг соед. 187, белого твердого вещества (46%). Пример А187. Получение соед. 188
Раств. соед. 112 (195 мг, 0,457 ммоль) в сухом THF (12 мл) обрабатывали с помощью LAH (69 мг, 1,83 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем гасили дополнительным количеством воды (100 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (100 мкл) и воды (300 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью ЕЮАс и выпаривали in vacuo с получением 200 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et20 и выпаривали in vacuo с получением 115 мг соед. 188, белого твердого вещества (61%). Т. пл.: 192°С и 342°С (DSC - полиморфное соединение). Пример А188. Получение соед. 189
а- Синтез пром. соед. 349
К смеси 36 (700 мг, 1,59 ммоль), Тч[-Вос-2-амино-1-пропанола (558 мг, 3,19 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (1,06 г, 3,19 ммоль) в сухом THF (13 мл) добавляли DBAD (734 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 2,00 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 98%, МеОН 2%). Необходимые фракции собирали и растворитель
выпаривали с получением 1,20 г светло-желтого масла. Остаток снова очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 60%, ЕЮАс 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 753 мг пром. соед. 349, белой пены (79%).
Ь- Синтез пром. соед. 350 Соль НС1
К раств. 349 (753 мг, 1,26 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли НС1 4 н. в диоксане (2,50 мл, 10,1 ммоль). Раств. перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем выливали в Et20. Над осад очную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили in vacuo. Остаток растирали в порошок Зх в Et20 с получением 686 мг пром. соед. 350, светло-желтого твердого вещества (соль с НС1, колич. выход).
с- Синтез соед. 189
К раств. 350 (686 мг, 1,29 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли CS2CO3 (2,10 г, 6,43 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду (25 мл) и DCM (25 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 507 мг белого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в Et20 и твердое вещество отфильтровывали на стеклянной фритте с получением 503 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси DCM/EtOAc 90/10 и отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили с получением 315 мг соед. 189, белого твердого вещества (54%). Т. пл.: 249°С (DSC). Пример А189. Получение соед. 190
LAH (88,5 мг, 2,33 ммоль) добавляли к раств. соед. 189 (175 мг, 0,388 ммоль) в сухом THF (30 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. и затем добавляли LAH (44,2 мг, 1,17 ммоль). Р. с. перемешивали в течение дополнительных 18 ч. и гасили дополнительным количеством воды (145 мкл, очень медленное добавление) и 3 н. раств. NaOH (145 мкл). Добавляли Et20 и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et20 и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 280 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 50%, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 137 мг соед. 190, белого твердого вещества (69%). Т. пл.: 166°С и 177°С (полиморф, DSC). Пример А190. Получение соед. 191 и соед. 192
OTBDMS
а- Синтез пром. соед. 351 Вг
(2-Бром-1-метилэтокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (2,59 г, 7,17 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 60°С в течение 7 дней. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 350 мг коричневого масла. К смеси добавляли дополнительное количество (2-бром-1-метилэтокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилана (2,59 г, 7,17 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл). Затем р. с. перемешивали при 60°С в течение 1 недели. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 4,47 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые
фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 640 мг бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (2х), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 530 мг пром. соед. 351, бесцветного масла (33%).
OTBDMS
b- Синтез пром. соед. 352
В герметизированной пробирке смесь 351 (530 мг, 1,17 ммоль), 5 (827 мг, 2,35 ммоль), К3РО4 (997 мг, 4,70 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и ШО (1,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (96 мг, 117 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при 80°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью ШО (1х) и солевого раствора (2х). Органическую фазу сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,20 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг пром. соед. 352, оранжевого масла (82%). с- Синтез соед. 191 и соед. 192
Соединение 191 Соединение 192
Раств. 352 (576 мг, 0,965 ммоль) в THF (9 мл) обрабатывали с помощью TBAF (1,2 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч., затем перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент
подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 305 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% С02, 30% смеси EtOH/iPrOH 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 117 мг соед. 191 в виде белого твердого вещества (25%, Т. пл.: 148°С (DSC)) и 116 мг соед. 192 в виде белого твердого вещества (25%, Т. пл.: 15ГС (DSC)). Соед. 191: [оф: -6,44° (589 нм, с 0,3105% вес/об., DMF, 20°С). Соед. 192: [оф: +6,85° (589 нм, с 0,292% вес/об., DMF, 20°С). Пример А191. Получение соед. 193
а- Синтез пром. соед. 353
DBAD (1,1 г, 5,0 ммоль) порциями добавляли к раств. 11 (2,0 г, 4,5 ммоль), Тч[-(трет-
бутоксикарбонил)-0-(трет-бутилдиметилсилил)серинола (1,5 г, 5,0 ммоль),
дифенилфосфинополистирола (1,6 г, 5,0 ммоль) в THF (53 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали с получением 4,7 г. Неочищенный остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/ЕЮАс от 80/20 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,41 г пром. соед. 353 в виде бесцветного масла (73%).
Ь- Синтез пром. соед. 354
353 (277 мг, 0,38 ммоль) и НС1 3 н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в ACN (6,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли нас. водн. NaHC03 (50 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Последовательно смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 197 мг пром. соед. 354 (100%).
Синтез соед. 193
К раств. 354 (197 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (11 мл) добавляли CS2CO3 (0,62 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH40H 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 146 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали в Et20, фильтровали и сушили с получением 136 мг соед. 193, белого твердого вещества (76%). Т. пл.: 254°С (dsc). Пример А192. Получение соед. 194
Синтез пром. соед. 355
Метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль) каплями добавляли к раств. соед. 193 (260 мг, 0,56 ммоль) и Et3N (232 мкл, 1,7 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель концентрировали с получением 300 мг пром. соед. 355, бесцветного масла
(99%).
Ь- Синтез соед. 194
В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (240 мг, 0,44 ммоль) в метиламине в 2 М THF (4,4 мл, 8,8 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 дней. Смесь
концентрировали с получением 440 мг желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг, которые растирали в порошок в Et20 и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 23 мг соед. 194, белого порошка (11%). Т. пл.: 230°С (dsc). Пример А193. Получение соед. 195
В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (300 мг, 0,55 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,88 мл, 11 ммоль) в THF (4,5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 1,3 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 82 мг соед. 195 (28%). Т. пл.: 193°С (dsc). Пример А194. Получение соед. 196
Синтез пром. соед. 356
В атмосфере N2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,12 г, 0,79 ммоль) добавляли к раств. Соед. 193 (0,25 г, 0,53 ммоль) и имидазола (0,11 г, 1,6 ммоль) в сухом DCM (5,1 мл) при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 320 мг неочищенного пром. соед. 356, белой пены (колич.). Неочищенное пром. соед. 356 применяли как таковое на следующей стадии.
Синтез пром. соед. 357
° \
OTBDMS
NaH 60% (33 мг, 0,82 ммоль) медленно добавляли к суспензии 356 (0,32 г, 0,55 ммоль, 80%) в сухом THF (3,1 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли Mel (51 мкл, 0,82 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней при к. т. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (Зх), сушили над MgS04 и выпаривали досуха и получали 0,33 г пром. соед. 357, светло-желтого масла (колич.). Остаток применяли как таковой на следующей стадии.
Синтез соед. 196
TBAF (2,2 мл, 2,2 ммоль) каплями добавляли к раств. 357 (1,1 мг, 1,8 ммоль) в THF (18 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH40H от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 380 мг бесцветного масла. Данное масло снова очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH40H/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH40H/DCM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в DIPE. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 175 мг соед. 196 (20%).
Пример А195. Получение соед. 197а и соед. 197
К смеси 36 (350 мг, 0,796 ммоль), 1-(Вос-амино)-2-пропанола (279 мг, 1,59 ммоль) и дифенилфосфиностирола (531 г, 1,59 ммоль) в сухом THF (6,50 мл) добавляли DBAD (367 мг, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,00 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 99%, МеОН 1%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг пром. соед. 358, бесцветного масла (61%).
Ь- Синтез пром. соед. 359
К раств. 358 (290 мг, 0,486 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли НС1 4 н. в диоксане (0,970 мл, 3,89 ммоль). Раств. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем добавляли Et20. Над осад очную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили in vacuo. Остаток растирали в порошок Зх в Et20, фильтровали и сушили с получением 248 мг пром. соед. 359, светло-желтого твердого вещества (96%).
Синтез соед. 197а
К раств. 359 (248 мг, 0,465 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли CS2CO3 (758 мг, 2,33 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду и DCM. Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 190 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et20 и твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте с получением 140 мг соед. 197а, белого твердого вещества (67%).
d- Синтез соед. 197
LAH (55,6 мг, 1,47 ммоль) добавляли к раств. соед. 197а (110 мг, 0,244 ммоль) в сухом THF (11мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. и гасили с помощью воды (60 мкл, очень медленное добавление) и 3 н. раств. NaOH (60 мкл). Добавляли Et20 и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et20 и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 127 мг белого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 117 мг. Остаток снова очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 50%, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 115 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC на (диэтиламинопропиле 5 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: iPrNH2/C02/MeOH 0,3/70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 65 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали с получением соед. 197 в виде желтого твердого вещества (48%). Т. пл.: 153°С (DSC). Пример А196. Получение соед. 198
Синтез пром. соед. 361
l-Boc-4-гидроксипиперидин (8 г, 39,7 ммоль) добавляли к суспензии NaH 60% (2,8 г, 119 ммоль) в THF (100 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин., добавляли 8 (8,6 мл, 51,7 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 70% гептана, 30% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12,4 г пром. соед. 361 (94%).
Смесь 361 (0,223 г, 0,67 ммоль), НС1 3 н. (0,89 мл, 2,68 ммоль) в ACN (4 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли К2СО3 10% и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 150 мг пром. соед. 362 (96%).
Синтез пром. соед. 363
В герметизированной пробирке 3 (1 г, 2,3 ммоль), Cul (44 мг, 228 мкмоль), CS2CO3 (2,2 г, 6,8 ммоль),
362 (610 мг, 2,6 ммоль) в DMF (20 мл) продували с помощью N2 (Зх). Затем добавляли 2-ацетилциклогексанон (59,2 мкл, 455 мкмоль) и р. с. перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 540 мг 10г0 остатка. Водной слой подкисляли 3 н. НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 220 мг 20г0 остатка. 1ыи остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 22 мг пром. соед. 363 (1,7%). 2ой остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 2045 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг пром. соед. 363 (1,7%> ). Обе фракции брали вместе для следующей стадии (44 мг пром. соед. 363; 3,4%).
Смесь 363 (27 мг, 47,9 мкмоль), НС1 3 н. (0,16 мл, 0,48 ммоль) в ACN (2 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли К2СО3 10% и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха с получением 16 мг неочищенного пром. соед. 364, которое применяли как таковое для следующей стадии.
е- Синтез соед. 198
364 (16 мг, 0,03 ммоль), EDCI (8 мг, 0,05 ммоль), НОВТ (7 мг, 0,05 ммоль), Et3N (14 мкл, 0,1 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 4 г GRACE, подвижная фаза: 97/3, DCM/MeOH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8 мг, которые очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 2045 мкм, 4 г GRACE, подвижная фаза: 97/3, DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2 мг соед. 198 (13%). Пример А197. Получение соед. 199
о он
а- Синтез пром. соед. 365
КОН 60% в Н2О (30 мл, 321 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 4'-изопропилацетофенона (10,00 г, 61,6 ммоль) и 5-бромсалицилальдегида (13,6 г; 67,8 ммоль) в ЕЮН (30 мл) при 0°С. Р. с. затем перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Р. с. разбавляли в DCM и гасили с помощью 1 н. НС1. Осадок фильтровали и промывали с помощью воды и DCM. Осадок сушили in vacuo с получением 19,8 г пром. соед. 365, красного твердого вещества (93%).
он он
Синтез пром. соед. 366
365 (Юг, 29,0 ммоль) добавляли к перемешанному раств. NaBH4 (1,64 г, 43,4 ммоль) и хлорида индия (3,20 г, 14,5 ммоль) в ACN (120 мл) при к. т. Затем р. с. перемешивали при к. т. в течение 4 ч. К смеси добавляли МеОН (30 мл) и NaBH4 (2,2 г, 57,9 ммоль). Затем раств. перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Затем раств. выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в Et20 и промывали с помощью воды (2х). Органическую фазу сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 9,00 г пром. соед. 366 (89%).
Синтез пром. соед. 367
DBAD (5,93 г, 25,8 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 366 (6,00 г, 17,2 ммоль) и нанес. РРпз (8,05 г, 25,8 ммоль) в DCM (70 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. К смеси добавляли воду и раств. экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Merck, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,14 г пром. соед. 367, белого твердого вещества (55%).
d- Синтез пром. соед. 368
Смесь 367 (3,14 г, 9,48 ммоль), BisPin (3,61 г, 14,2 ммоль) и КОАс (2,79 г, 28,4 ммоль) в DME (45 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (776 мг, 0,948 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 18 ч. при 100°С. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,15 г пром. соед. 368, желтого твердого вещества (колич.).
Раств. 4 (500 мг, 1,71 ммоль) и 368 (1,29 г, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и ШО (5 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,09 г, 5,12 ммоль) и продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (140 мг, 171 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (2х). Органическую фазу сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг желтого твердого вещества, которое повторно кристаллизовали в ЕЮН. Образовавшийся осадок после охлаждения фильтровали, собирали и сушили in vacuo с получением 500 мг соед. 199 в виде белого твердого вещества (63%). Пример А198. Получение соед. 200
NaH 60% (28 мг, 0,710 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 199 (220 мг, 0,474 ммоль) в DMF (3,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (121 мкл, 0,568 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду и К2СО3 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 300 мг пром. соед. 369, применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 200
TBAF (722 мкл, 722 мкмоль) каплями добавляли к раств. 369 (300 мг, 482 мкмоль, 80%) в THF (3 мл) при к. т. и раств. перемешивали в течение 18 ч. Смесь выпаривали in vacuo с
получением 250 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г MERCK, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 156 мг соед. 200 в виде белого твердого вещества (64%). Пример А199. Получение соед. 201
а- Синтез пром. соед. 370 смесь (1/2)
Смесь 2-бром-1-(4-изопропилфенил)этанона (4,0 г, 16,6 ммоль), 1,2-бензолдиола (1,83 г, 16,6 ммоль) и Et3N (2,8 мл, 19,9 ммоль) в iPrOH (40 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли в ЕЮАс, промывали с помощью 1 М НС1 и воды, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), сухая загрузка, подвижная фаза: DCM 100%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,58 г пром. соед. смеси 370, желтого масла (35%; смеси 1/2). Смесь применяли как таковую для следующей стадии реакции.
Ь- Синтез пром. соед. 371
Раств. 370 (1,58 г, 5,85 ммоль) в сухом THF (10 мл) и МеОН (2 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (884 мг, 23,4 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Р. с. разбавляли в ЕЮАс и 1 М водн. раств. НС1. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 1,66 г пром. соед. 371, желтого масла (колич.).
с- Синтез пром. соед. 372
Раств. 371 (1,66 г, 6,10 ммоль) и РРпз (2,24 г, 8,53 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали с помощью DBAD (1,97 г, 8,53 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Р. с. выливали в 1 М водн. раств. НС1. Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 5,2 г желтого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, Grace, подвижная фаза:
гептан 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,59 г пром. соед. 372 в виде желтого масла (колич.).
d- Синтез пром. соед. 373
Раств. 372 (1,42 г, 5,58 ммоль) в НОАс (30 мл) обрабатывали с помощью NBS (0,994 г, 5,58 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Р. с. разбавляли в DCM, промывали с помощью 10% раств. К2СО3, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 1,77 г пром. соед. 373 (95%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки.
Синтез пром. соед. 374
Перемешанный раств. 373 (1,77 г, 5,31 ммоль), BisPin (2,02 г, 7,97 ммоль) и КОАс (1,56 г, 15, ) в DME (30 мл) осторожно продували с помощью N2 и добавляли PdChdppf) (348 мг, 425 мкмоль). Р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 18 ч. при 105°С. Р. с. выливали в ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, ЕЮАс 10% до гептана 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,89 г пром. соед. 374 (94%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки, f- Синтез соед. 201
Раств. 4 (899 мг, 3,07 ммоль) и 374 (1,75 г, 4,60 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и ШО (6 мл) обрабатывали с помощью К3РО4 (1,30 г, 6,14 ммоль) и продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (201 мг, 245 мкмоль) и р. с. осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. выливали в воду и DCM/MeOH (98/2). Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 96%, МеОН 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,47 г желтой пены (смеси 2 изомеров). Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250*20 мм, подвижная фаза: 55% СОг, 45% iPrOH). Очищенные фракции объединяли и выпаривали in vacuo с получением 410 мг продукта, который перекристаллизовывали из ЕЮН. Белое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 300 мг соед. 201, белого твердого вещества (21%). Т. пл.: 290°С (DSC). Пример А200. Получение соед. 203 ¦ Первый способ
Синтез пром. соед. 375
В атмосфере N2 раств. соед. 14 (211 мг, 0,445 ммоль) в сухом DMSO (4 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (27 мг, 0,667 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,114 мл, 0,534 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Затем добавляли TBAF (0,222 мл, 0,222 ммоль) и р. с. перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Смесь выливали в ЕЮАс (150 мл) и промывали с помощью солевого раствора (5х 40 мл). Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 220 мг пром. соед. 375 в виде коричневого остатка, который применяли как таковой для следующей стадии.
b- Синтез соед. 203
Раств. смеси 375 (220 мг, 0,348 ммоль) в THF (8 мл) обрабатывали с помощью TBAF (0,174 мл, 0,174 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 72 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 115 мг соед. 203 в виде грязно-белого твердого вещества (64%). Т. пл.: 193°С (DSC). ¦ Второй способ
Синтез пром. соед. 375
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (3,4 г, 7,5 ммоль), 66 (3,5 г, 9,0 ммоль), К3РО4 (6,4 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (33 мл) и ШО (11мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (620 мг, 0,75 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NHtOH 99/1/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,0 г пром. соед. 375, светло-желтого масла (63%). Ь- Синтез соед. 203
TBAF (5,7 мл, 5,7 ммоль) каплями добавляли к раств. 375 (3,0 г, 4,7 ммоль) в THF (46 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали (5,1 г) и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCMMeOH/NHtOH 98/2/0,1). Очищенные фракции
собирали и растворитель выпаривали с получением бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 1,26 г соед. 203 в виде белого твердого вещества (51%, первая партия). Т. пл.: 195°С (dsc). Фильтрат концентрировали и остаток растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 0,27 г соед. 203 в виде белого твердого вещества (11%), вторая партия). Т. пл.: 197°С (dsc). Пример А201. Получение соед. 204
Синтез пром. соед. 376
К раств. 53 (10,0 г, 52,6 ммоль) и 4-бром-З-фторфенола (10,0 г, 52,6 ммоль) в сухом DCM (265 мл) добавляли PPh3 (15,2 г, 57,8 ммоль) и DBAD (13,3 г, 57,8 г) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Затем добавляли ЕЮАс и солевой раствор, и органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 50,9 г остатка, который фильтровали через диоксид кремния с промыванием раств. ЕЮАс/гептан (30:70) с получением 36,9 г клейкого коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 750 г Grace, подвижная фаза градиент: от гептана 90%, DCM 10% до гептана 60%, DCM 40%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали in vacuo с получением 13,8 г пром. соед. 376, светлого масла в виде смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
Ь- Синтез пром. соед. 377
Раств. смеси 376 (3,00 г, 8,26 ммоль) в DCM (60 мл) охлаждали до -78°С. Через раств. барботировали Оз (10 мин.). Избыток Оз удаляли (продувка N2) и добавляли NaBHi (1,25 г, 33,0 ммоль) и ЕЮН (20 мл). Раств. подогревали до к. т. и перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали (солевой раствор), сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (3,2 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 60%, ЕЮАс 40%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 1,07 г пром. соед. 377, бесцветного масла (35%).
Смесь 377 (2,85 г, 7,76 ммоль), BisPin (3,94 г, 15,5 ммоль) и КОАс (2,29 г, 23,3 ммоль) в DME (80 мл) осторожно продували с помощью N2. PdChdppf) (0,635 г, 0,776 ммоль) добавляли и р. с. продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Р. с. разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 7,2 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, градиент подвижной фазы: ЕЮАс 10%, гептан 90% до ЕЮАс 40%, гептан 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,93 г пром. соед. 378 в виде клейкого масла (60%).
Смесь 4 (280 мг, 0,955 ммоль), 378 (0,652 г, 1,43 ммоль) и К3РО4 (0,507 г, 2,39 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCb(dppf) (78 мг, 95,5 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раств. DCM/MeOH (95/5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 620 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 289 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза: 75% СОг, 25% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соед. 204 в виде белого твердого вещества (46%). Т. пл.: 223°С (DSC).
Пример А202. Получение соед. 205
OTBDMS
а- Синтез пром. соед. 379
Смесь 28 (0,680 г, 1,506 ммоль), 378 (1,03 г, 2,26 ммоль) и К3Р04 (0,959 г, 4,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и ШО (3,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (0,123 г, 0,151 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раств. DCM/MeOH (95/5) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,20 г коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 800 мг пром. соед. 379, применяемого как таковое для следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 205 он
TBAF (0,858 мл, 0,858 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 379 (800 мг, 0,850 ммоль) в THF (11 мл) при 0°С и р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 690 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 91%, МеОН 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 412 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью DIPE,
отфильтровывали, промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 385 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в МеОН (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 374 мг соед. 205 кристаллического белого вещества (81%). Т. пл.: 15ГС (DSC).
Пример А203. Получение соед. 206
Синтез пром. соед. 380
К суспензии 4-(трифторметокси)-бензилового спирта (1 мл, 10,4 ммоль), 4-бром-З-фторфенола (1,58 г, 8,28 ммоль), DBAD (1,9 г, 8,28 ммоль) в сухом DCM (20 мл) добавляли нанес. РРпз (2,59 г, 8,28 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток (4,24 г) очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, подвижная фаза: гептан/ЕЮАс 98/2). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,76 г пром. соед. 380 (70%).
Ь- Синтез пром. соед. 381
В герметизированной пробирке смесь 380 (1,82 г, 4,98 ммоль), BisPin (1,9 г, 7,47 ммоль), КОАс (1,47 г, 14,9 ммоль) в DME (20 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,122 г, 0,15 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,3 г. Остаток очищали с помощью преп. LC на (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 495 мг пром. соед. 381
(24%).
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 381 (0,799 г, 1,94 ммоль), К3РО4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и ШО (2,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,65 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до БСММеОНМШОН 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 717 мг пром. соед. 382 (70%).
F3CO
d- Синтез соед. 206
TABF (1,3 мл, 1,3 ммоль) каплями добавляли к раств. 382 (715 мг, 1,09 ммоль) в THF (11 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при к. т. Добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 646 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NEUOH 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 390 мг соед. 206 (66%). Т. пл.: 140°С (dsc). Пример А204. Получение соед. 207
а- Синтез пром. соед. 383 F
DBAD (3,14 г, 13,7 ммоль) добавляли к смеси пинаколового сложного эфира З-фтор-4-гидроксибензолбороновой кислоты (2,50 г, 10,5 ммоль), 6-циклопропил-З-пиридинметанола (2,04 г, 13,6 ммоль) и РРпз (3,58 г, 13,7 ммоль) в сухом THF (75 мл) и р. с. перемешивали в атмосфере N2 в течение 20 ч. при к. т. Неочищенную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 12,8 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Grace,
градиент подвижной фазы: от гептана 100% до ЕЮАс 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,1 г пром. соед. 383, бесцветного масла (76%).
Синтез пром. соед. 384
PdChdppf) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 383 (1,03 г, 2,66 ммоль) и К3РО4 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и Н2О (2,5 мл) при к. т. в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли DCM и водой и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,9 г темного масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до MeOH/DCM 8/92). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 796 мг пром. соед. 384, масла, применяемого как таковое для следующей стадии.
Синтез соед. 207
К перемешанному раств. 384 (796 мг, 0,973 ммоль) в С (10 мл) при 0°С добавляли TBAF (0,982 мл, 0,982 ммоль) и р. с. перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (95/5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 490 мг масла. Данное масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 410 мг клейкого светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из МеОН и растирали в порошок в смеси Et20/MeOH (3/1). Растворители
выпаривали in vacuo и получаемое твердое вещество сушили в высоком вакууме при 55°С с получением 360 мг белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали в ЕЮН, фильтровали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 234 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью Et20, и растворитель выпаривали in vacuo с получением 156 мг белого твердого вещества, которое сушили in vacuo при 50°С в течение 20 ч. с получением 145 мг соед. 207 в виде белого твердого вещества (30%).
Пример А205. Получение соед. 208а и соед. 208
Синтез соед. 208а
277 (800 мг, 1,96 ммоль), 383 (1,04 г, 2,95 ммоль), К3Р04 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и ШО (4 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdChdppf) (161 мг, 0,196 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 1,20 г соед. 208а, коричневого масла (колич.). Продукт применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь- Синтез соед. 208 Соед. 208а (1,08 г, 1,90 ммоль), НС1 3 н. (3,16 мл, 9,48 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь гасили 10% раств. К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 880 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%).
Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг коричневого твердого вещества (57%). Твердое вещество перекристаллизовывали в ЕЮН с получением 450 мг твердого вещества серого цвета, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 410 мг белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали в ЕЮН трижды с получением 228 мг соед. 208 в виде белого твердого вещества (23%). Т. пл.: 116°С и 126°С (DSC). Пример А206. Получение соед. 209
NHMe
а- Синтез пром. соед. 386
Смесь 337 (600 мг, 2,15 ммоль), 2-бром-г\Г-метил-ацетамид (392 мг, 2,58 ммоль) и К2СО3 (743 мг, 5,37 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 55°С. Р. с. затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Gotech, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 314 мг пром. соед. 386, желтого твердого вещества (42%).
b- Синтез соед. 209
Смесь 386 (314 мг, 0,897 ммоль), 42 (664 мг, 1,79 ммоль) и К3РО4 (571 мг, 2,69 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf) (73 мг, 93,8 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 35 мин. [фиксированное время удерживания]. Р. с. затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водн. слой снова экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли,
сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 240 мг серого твердого вещества. Твердое вещество объединяли с другой партией (исходный реагент 386, 280 мг, в тех же условиях реакции) и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 94%, МеОН 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в небольшом количестве МеОН и обеспечивали медленное выпаривание в течение ночи. Остаток соскребали в Et20 с получением твердого вещества в суспензии. Суспензию отфильтровывали и белый осадок промывали с помощью Et20 и сушили in vacuo с получением 238 мг соед. 209 в виде белого твердого вещества (общий выход: 27%). Т. пл.: 175°С, 159°С (полиморф, DSC). Пример А207. Получение соед. 210а и соед. 210
Синтез соед. 210а
Бромацетонитрил (43 мкл, 0,601 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соед. 173 (250 мг, 0,501 ммоль) и К2СОз (104 мг, 0,751 ммоль) в DMF (Змл) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 16 ч. и затем ее разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 289 мг соед. 210а, бледно-желтого твердого вещества (колич., степень чистоты 85%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
Синтез соед. 210
0,79 экв. фумарата
LAH (59 мг, 1,55 ммоль) добавляли к перемешанному раств. соед. 210а (240 мг, 0,518 ммоль) в THF (4,5 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Затем неочищенную смесь гасили путем добавления воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (60 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 194 мг масла. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, МеОН 9%, NH4OH 1%). Фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 108 мг светло-желтого масла. Затем добавляли МеОН (2 мл) и фумаровую кислоту (25 мг, 0,215 ммоль) и растворитель удаляли in vacuo с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью Et20 и растворитель удаляли in vacuo с получением 130 мг соед. 210, светло-коричневого твердого вещества (45%; соль-фумарат (0,79 экв. фумарата)). Т. пл.: 197°С (DSC).
Пример А208. Получение соед. 211
Смесь 98 (152 мг, 0,495 ммоль), 129 (350 мг, 0,990 ммоль) и К3РО4 (420 мг, 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСуз (28 мг, 99,0 мкмоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 49,5 мкмоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали в течение 67 ч. при 80°С. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM/MeOH от 100/0 до 91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 261 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с пентаном с получением 206 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СОг, 20% МеОН). Необходимые фракции выделяли и выпаривали in vacuo с получением 161 мг соед. 211 в виде белого твердого вещества (72%). Т. пл.: 57°С (DSC).
Пример А209. Получение соед. 212
Синтез пром. соед. 388
OTBDMS
NaH 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом DMF (4,7 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,20 мл, 0,96 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,45 г пром. соед. 388, желтого масла. Данную неочищенную смесь применяли как таковую на следующей стадии.
Ь- Синтез соед. 212
TBAF (0,9 мл, 0,9 ммоль) каплями добавляли к раств. 388 (0,45 г, 0,75 ммоль) в THF (7,4 мл) при к. т. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCMMeOH/NHiOH 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et20. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 175 мг соед. 212 в виде белого твердого вещества (48%). Т. пл.: полиморф 138°С, 161°С (полиморф, dsc). Пример А210. Получение соед. 213
NaH 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом DMF (4,7 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли 2-бромэтил-метилсульфон (164 мг, 0,88 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью ЕЮАс и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили на MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 0,30 г. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок в Et20, фильтровали и сушили с получением 296 мг соед. 213 в виде белого порошка (68%). Т. пл.: 200°С (dsc). Пример А211. Получение соед. 214
NaH 60% (57 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соед. 158 (0,42 г, 0,96 ммоль) в DMSO (5,2 мл) при к. т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч., затем добавляли Mel (65 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и МеОН, сушили на MgS04 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NHtOH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 372 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et20, фильтровали и сушили с получением 283 мг соед. 214 в виде белого твердого вещества (65%). Т. пл.: 160°С (dsc). Пример А212. Получение соед. 215
(8Р-4-4)-[2-[2-(амино-кК)этил]фенил-кС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,Г-бифенил]-2-ил]фосфин-кР]-палладий (BrettPhos Palladacycle) (260 мг, 0,33 ммоль) добавляли к дегазированной суспензии 98 (500 мг, 1,6 ммоль), 4-[(4-изопропилфенил)метокси]пиперидина (362) (417 мг, 1,8 ммоль), NaOtBu (469 мг, 4,9 ммоль) в толуоле (10 мл). Р. с. нагревали при 90°С в течение выходных. Добавляли воду и ЕЮАс, смесь фильтровали через подушку Celite(r). Фильтрат экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 70/29/1 толуолЛРгОН/КНЮН). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток снова очищали с помощью преп. LC (зерна неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 99% DCM, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et20, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 40 мг соед. 215 (5,3%). Т. пл.: 140°С (dsc).
Пример А213. Получение соед. 216 а- Синтез пром. соед. 391
К раств. 2-метокси-4-изопропил-бензолметанола (3,14 г, 17,4 ммоль), 7 (3,8 г, 17,4 ммоль), РРпз (5 г, 19,2 ммоль) в сухом DCM (120 мл) добавляли DBAD (4,4 г, 19,2 ммоль) и р. с. перемешивали при к. т. в течение 15 ч. Смесь выливали в воду. Органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью гептана, перемешивали в течение 1,5 ч. и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью преп. LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана 20% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,26 г пром. соед. 391 (34%).
Ь- Синтез соед. 216
Смесь 4 (0,5 г, 1,7 ммоль), 391 (0,72 г, 1,9 ммоль), К3РО4 (1,45 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (2,7 мл) продували с помощью N2 в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,14 г, 0,17 ммоль) и снова продували в течение 10 мин. Смесь нагревали до 80°С в течение 15 ч. и охлаждали до к. т. Смесь выливали в воду и добавляли К2СО3 и ЕЮАс. Нерастворимое вещество отфильтровывали и органический слой экстрагировали, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 1 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100% DCM до 95% DCM, 5% СНзОН, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 510 мг, которые кристаллизовали из МеОН, фильтровали и сушили с получением 439 мг соед. 216 (55%). Т. пл.:200°С (dsc). Пример А214. Получение соед. 217
Синтез пром. соед. 392
EDCI (1,2 г, 6,2 ммоль) добавляли к раств. а-гидрокси-4-(1-метилэтил)бензолуксусной кислоты (0,8 г, 4,1 ммоль), НОВТ (0,8 г, 6,2 ммоль), DIPEA (1 мл, 6,2 ммоль), метиламина (0,46 мл, 5,3 ммоль) в DCM (25 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 8 ч. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 98/2 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 500 мг пром. соед. 392 (59%).
Раств. 392 (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (690 мг, 3,12 ммоль) и PPh3 (759 мг, 2,89 ммоль) в сухом DCM (12 мл) обрабатывали с помощью DBAD (666 мг, 2,89 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 19 ч. Затем добавляли ЕЮАс и солевой раствор и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг пром. соед. 393, применяемого как таковое для следующей стадии.
с- Синтез соед. 217
Смесь 4 (327 мг, 1,12 ммоль), 393 (305 мг, 0,7 ммоль) и К3Р04 (395 мг, 1,9 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ШО (1,5 мл) продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (71 мг, 86 ммоль). Смесь продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин. [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раств. DCM/MeOH 95/5 и воду. Органический слой отделяли, промывали (солевой раствор), отделяли, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 93%, МеОН 7%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением ПО мг. Остаток кристаллизовали из Et20 и осадок отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соед. 217 (25%). Пример А215. Получение соед. 218
а- Синтез пром. соед. 394
EDCI (1,2 г, 6,2 ммоль) и НОВТ (0,8 г, 6,2 ммоль) медленно добавляли к смеси гидрокси(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (0,8 г, 4,1 ммоль), DIPEA (1 мл, 6,2 ммоль), этаноламина в (0,3 мл, 5,3 ммоль) в DCM (25 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью
преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 98/2 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг пром. соед. 394 (41%).
"-^^OTBDMS
Ь- Синтез пром. соед. 395
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,28 г, 1,8 ммоль) добавляли к раств. 394 (400 мг, 1,7 ммоль), имидазола (0,15 г, 2,2 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан 70%, ЕЮАс 30%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 220 мг пром. соед. 395 (37%).
OTBDMS
с- Синтез пром. соед. 396
Раств. 395 (185 мг, 0,5 ммоль), 7 (150 мг, 0,7 ммоль) и РРпз (207 мг, 0,8 ммоль) в сухом THF (5 мл) дегазировали в атмосфере N2, а затем обрабатывали с помощью DBAD (181 мг, 0,8 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 19 ч. Добавляли DCM и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 70%, ЕЮАс 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг пром. соед. 396 (45%, степень чистоты 80%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
d- Синтез пром. соед. 397
Смесь 4 (103 мг, 0,3 ммоль), 396 (130 мг, 0,23 ммоль) и К3РО4 (124 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0,6 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdChdppf)
(23 мг, 28 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 110°С в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 81 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: сферические зерна диоксида кремния 5мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 70% гептана, 2% МеОН (+10% NH4OH), 28% ЕЮАс до 20% МеОН (+10% NH4OH), 80% ЕЮАс). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 21 мг пром. соед. 397 (14%).
е- Синтез соед. 218
397 (21 мг, 0,033 ммоль), TBAF (49 мкл, 0,049 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 24 г MATREX, подвижная фаза: 95/5/0,1, DCM/MeOH/NFUOH). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха с получением 15 мг. Остаток очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30*150 мм; градиент подвижной фазы: от 90% (NH4HCO3 0,5% водн. раств.), 10% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью Et20 и осадок отфильтровывали и сушили с получением 14 мг соед. 218 (81%). Пример А216. Получение соед. 219а и соед. 219
а- Синтез пром. соед. 398
LAH 6HC(THF) В толуоле (15,9 мл, 15,9 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 320 (4,65 г, 7,94 ммоль) в сухом THF (70 мл) в атмосфере N2 при -50°С. Р. с. перемешивали при -50°С в течение 20 мин. и затем аккуратно гасили с помощью воды (3 мл), ЗМ раств. NaOH (3 мл) и воды (9 мл). Добавляли ЕЮАс и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 4,30 г пром. соед. 398, светло-коричневого твердого вещества (100%).
b- Синтез пром. соед. 399
Et3N (0,679 мл, 4,89 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,354 мл, 4,58 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 398 (1,66 г, 3,05 ммоль) в сухом DCM (35 мл) при 0°С. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем добавляли нас. раств. NaHC03 и DCM и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,76 г пром. соед. 399, коричневого твердого вещества (колич.).
Синтез соед. 219а
NaH 60% (250 мг, 6,26 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 399 (1,76 г, 3,13 ммоль) в сухом DMF (32 мл) при 0°С в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Затем добавляли воду и ЕЮАс, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,59 г соед. 219а, коричневого твердого вещества. Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
d- Синтез соед. 219
НС1 3 н. (4 мл) добавляли к перемешанному раств. соед. 219а (1,59 г, 2,57 ммоль) в ACN (20 мл) при к.т. Р. с. перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и воду и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 910 мг, коричневого твердого вещества. 310 мг из 910 мг очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Grace, подвижная фаза: DCM 100% до DCM 88%, МеОН 12%). Фракции,
содержащие необходимое соед., выпаривали in vacuo с получением 60 мг клейкого светло-желтого твердого-вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси пентанаЯ^гО (1:1) и растворители удаляли с получением 48 мг соед. 219 в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 150°С (DSC). Пример А217. Получение соед. 220
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,214 мл, 0,987 ммоль) добавляли к перемешанному раств. соед. 219 (280 мг, 0,658 ммоль) и Et3N (0,183 мл, 1,32 ммоль) в DMF (4 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 60°С в течение 22 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 386 мг масла. Масло растворяли в THF (4,5 мл) и добавляли TBAF (1,32 мл, 1,32 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси DCM/MeOH (92/8) и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (2х), сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 260 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 92%, МеОН 8%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 18 мг соед. 220 в виде клейкого твердого вещества (6%). Пример А218. Получение соед. 221
Этилбромацетат (0,117 мл, 1,06 ммоль) добавляли к раств. соед. 219 (300 мг, 0,705 ммоль) и К2СО3 (175 мг, 1,27 ммоль) в DMF (4,5 мл) при к. т. Р. с. затем перемешивали при 55°С в течение 4 ч., затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали in
Ь- Синтез соед. 221
Триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (TBD) (51мг, 0,357 ммоль) и 2М метиламин в THF (0,668 мл, 1,34 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 401 (228 мг, 0,446 ммоль) в сухом толуоле (8 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 50°С в течение 80 мин., а затем добавляли ЕЮАс и нас. раств. NH4CI. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 198 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Grace, загрузка жидкости, подвижная фаза: DCM 100% до DCM 80%, МеОН 15%, водный 5% NH3). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 40 мг клейкого красного твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН (0,3% iPrNHi)). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 17 мг соед. 221 в виде вязкого желтого твердого вещества (8%).
Пример А219. Получение соед. 222
Me3Si \ 0
а- Синтез пром. соед. 402
Раств. 4-метил-7Н-пирразоло[2,3-с1]пиримидина (3,11 г, 23,4 ммоль) в DMF (40 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью 60% NaH (1,40 г, 35,0 ммоль). Р. с. перемешивали при 0°С в течение 2 ч., затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,96 мл, 28,0 ммоль). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 2 ч. и разбавляли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора (дважды), сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 96%, МеОН 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с
получением 3,53 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 96%, МеОН 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,56 г пром. соед. 402 в виде коричневого масла (25%).
Ь- Синтез пром. соед. 403
Раств. этил-4-гидроксибензоата (10 г, 60,2 ммоль) в ACN (150 мл) и DMF (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (10,0 г, 72,2 ммоль) и 8 (13,5 г, 63,2 ммоль). Р. с. перемешивали при 50°С в течение 17 ч. После концентрирования раств. выливали в ЕЮАс, промывали с помощью воды (50 мл), солевого раствора (4х 50 мл) и воды (50 мл). Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали с получением желтого масла. Масло растирали в порошок в холодном пентане с получением твердого вещества. После фильтрации на стеклянной фритте твердое вещество промывали с помощью холодного пентана, собирали и сушили in vacuo с получением 16,2 г пром. соед. 403 в виде белого твердого вещества (90%).
В сухой колбе и в атмосфере N2 раств. 402 (1,56 г, 5,92 ммоль) и 403 (1,77 г, 5,92 ммоль) в сухом THF (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью LiHMDS (11,8 мл, 11,8 ммоль) в течение 10 мин. Обеспечивали нагрев р. с. до к. т. и перемешивали в течение 17 ч. при данной температуре. Затем р. с. выливали в 10% водн. раств. NH4CI. Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили на MgS04 и концентрировали in vacuo с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане, фильтровали и сушили in vacuo с получением 1,96 г пром. соед. 404 в виде желтого твердого вещества (64%).
Me3Si.
d- Синтез пром. соед. 405
Раств. 404 (1,55 г, 3,01 ммоль) и этилдиазоацетат (0,506 мл, 4,81 ммоль) в ACN (25 мл) обрабатывали с помощью DBU (0,764 мл, 5,11 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 17 ч. Р. с. разбавляли в ЕЮАс и нас. раств. NaHC03. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15 мкм, 80 г Interchim, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,13 г пром. соед. 405 в виде красноватого масла (61%).
Синтез пром. соед. 406
Смесь 405 (1,13 г, 1,85 ммоль), трет-бутил-К-(2-гидроксиэтил)карбамат (447 мг, 2,77 ммоль) и нанес. РРпз (0,866 мг, 2,77 ммоль) в сухом THF (40 мл) обрабатывали с помощью DBAD (638 мг, 2,77 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Р. с. фильтровали через Celite(r) и фильтрат выпаривали in vacuo с получением красного остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (сферические зерна SiOH 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г пром. соед. 406 в виде красноватого масла (колич.).
Me3Si.
Синтез пром. соед. 407
Раств. 406 (1,61 г, 2,13 ммоль) в ACN (35 мл) обрабатывали с помощью 3 и. НС1 (3,55 мл, 10,7 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Р. с. разбавляли DCM и промывали нас. раств. NaHCCb. Органический слой сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло растворяли в МеОН (40 мл), обрабатывали с помощью CS2CO3 (2,08 г, 6,40 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Р. с. концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью воды и непосредственно выпаривали in vacuo. Осадок промывали с помощью воды и Et20, собирали и сушили in vacuo с получением 700 мг пром. соед. 407 в виде серого твердого вещества (54%).
Синтез соед. 222
Раств. 406 (300 мг, 493 мкмоль) в DCM (7,5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью диэтилового эфирата трифторида бора (243 мкл, 1,97 ммоль). Р. с. перемешивали при 0°С в течение 2 ч., затем при к. т. в течение 2 ч. Дополнительное количество диэтилового эфирата трифторида бора (122 мкл, 0,986 ммоль) добавляли к смеси, которую перемешивали при к. т. в течение одного дополнительного часа. Р. с. Гасили с помощью нас. раств. NaHC03 и DCM выпаривали in vacuo. Добавляли МеОН и смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Р. с. разбавляли с помощью воды и дважды экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением белого остатка. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100%. до DCM 90°С, МеОН 10%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 141 мг белого твердого
вещества. Твердое вещество растворяли в THF (10 мл) и 1 и. NaOH (1 мл). Р. с. перемешивали при к. т. в течение 17 ч. и разбавляли в воде. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM/MeOH (95:5). Органические слои объединяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 75 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90°С, МеОН 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 64 мг соед. 222, белого твердого вещества (27%). Т. пл.: 238°С (DSC). Пример А220. Получение соед. 223
Синтез пром. соед. 408
NaH 60% (0,272 г, 7,92 ммоль) добавляли к перемешанному раств. метил-2-гидрокси-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]ацетата (1,5 г, 7,2 ммоль) в THF (75 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин. и затем порциями добавляли 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (1,71 г, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (MgS04), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением 3 г, которые кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 1,29 г пром. соед. 408 (44%).
Ь- Синтез пром. соед. 409
Fe (0,7 г, 12,56 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 408 (1,285 г, 3,14 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) в герметизированной пробирке и в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 часов. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через подушку Celite(r). Фильтрат концентрировали, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью нас. NaHC03. Органический слой отделяли, сушили (MgS04), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением 0,6 г пром. соед.
409 (55%).
LAH в 1 М THF (4,9 мл, 4,896 ммоль) добавляли к раств. 409 (0,85 г, 2,45 ммоль) в THF (40 мл) при -78°С в атмосфере N2. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 5 мин., а затем обеспечивали медленный нагрев до к. т. и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Каплями добавляли ЕЮАс, а затем воду к смеси при -5°С. Суспензию фильтровали через подушку из Celite(r). Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,4 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, подвижная фаза: от 100% DCM до 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,19 г пром. соед. 410 (23%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
Синтез пром. соед. 411
Смесь 410 (0,16 г, 0,48 ммоль), BisPin (0,183 г, 0,72 ммоль) и КОАс (0,141 г, 1,44 ммоль) в DME (3,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (31мг, 0,038 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через Celite(r). Фильтрат промывали с помощью воды и солевого раствора и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,27 г пром. соед. 411, применяемого на следующей стадии без очистки.
Синтез соед. 223
Смесь 411 (0,27 г, 0,71 ммоль), 4 (0,138 г, 0,473 ммоль) и К3РО4 (0251 г, 1,183 ммоль) в 1,4-диоксане (2,75 мл) и Н2О (1,375 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли
PdCl2(dppf) (31 мг, 37 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раств. DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 570 мг. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 98% DCM, 2% МеОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 15 мг соед. 223 (7%). Пример А221. Получение соед. 224, соед. 225 и соед. 226
а- Синтез пром. соед. 412 °2N
Раств. метил-2-гидрокси-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]ацетата (3,00 г, 14,4 ммоль), 4-бром-2-нитрофенола (4,08 г, 18,7 ммоль) и РРпз (4,53 г, 17,3 ммоль) в сухом THF (77 мл) обрабатывали с помощью DBAD (3,98 г, 17,3 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем добавляли ЕЮАс и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, 10% раств. К2СО3 и солевого раствора, а затем отделяли, сушили (MgS04), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 16,3 г оранжевого масла, которое фильтровали через диоксид кремния с элюированием раств. гептана/ЕЮАс (70/30). Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 9,02 г желтого твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,30 г пром. соед. 412 в виде светло-желтого масла (85%).
b- Синтез пром. соед. 413
Fe (1,91 г, 34,2 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 412 (720 мг, 1,71 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) при к. т. Р. с. перемешивали при 50°С в течение 20 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через Celite(r). К фильтрату добавляли воду и органический слой затем обрабатывали с помощью нас.
NaHCCb, промывали с помощью воды, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 520 мг пром. соед. 413, белого твердого вещества (88%).
с- Синтез пром. соед. 414
LAH (658 мг, 17,3 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 413 (1,50 г, 4,33 ммоль) в сухом THF (40 мл) при к. т. в атмосфере N2. Р. с. перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Раств. гасили путем добавления воды (660 мкл, очень медленное добавление), 3 н. раств. NaOH (660 мкл) и воды (1,98 мл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,36 г пром. соед. 414 в виде светло-коричневого твердого вещества (94%).
ч /Г\х/ X
d- Синтез пром. соед. 415
Смесь 414 (1,68 г, 5,06 ммоль), BisPin (1,93 г, 7, ) и КОАс (1,49 г, 15,2 ммоль) в DME (38 мл) осторожно продували с помощью N2. PdChdppf) (331 мг, 0,405 ммоль) добавляли и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через Celite(r). Фильтрат промывали с помощью воды и солевого раствора, и органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3,34 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 65%, ЕЮАс 35%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 1,52 г пром. соед. 415, светло-желтого твердого вещества (79%). е- Синтез соед. 224, соед. 225 и соед. 226
Смесь 4 (0,2 г, 0,688 ммоль), 415 (0,47 г, 1,239 ммоль) и К3РО4 (0,365 г, 1,721 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (2 л) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCh(dppf) (45 мг, 55 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°С с
использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раств. DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,96 г, которые объединяли с другой партией с получением 50 мг4). Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до 1,3/87/13. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,088 г соед. 226 (22%), которые объединяли с другой партией соед. 226 (0,08 г) для энантиомерного разделения. Соед. 226 очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% ЕЮН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Iй остаток (0,078 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соед. 224 (S или R; 8%). 2й остаток (0,085 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соед. 225 (R или S; 8%). Соед. 224: [a]d: -28,35° (589 нм, с 0,254% вес/об., DMF, 20°С); соед. 225: [a]d: +27,23° (589 нм, с 0,235% вес/об., DMF, 20°С). Пример А222. Получение соед. 227
а- Синтез пром. соед. 416
Смесь 414 (0,38 г, 1,14 ммоль), йодметана (0,752 мл, 1,72 ммоль) и К2СО3 (0,474 г, 3,43 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. охлаждали до к. т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,45 г пром. соед. 416, которое применяли на следующей стадии без очистки.
Ь- Синтез соед. 227 н
В сосуде для микроволновой обработки смесь 60 (0,35 г, 0,514 ммоль), 416 (0,148 г, 0,429 ммоль), К3РО4 (0,364 г, 1,715 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и ШО (1,05 мл)
осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdChdppf) (35 мг, 0,043 ммоль) и р. с. снова продували с помощью N2. Р. с. нагревали при 80°С в течение ночи. Р. с. разбавляли с помощью ЕЮАс, отфильтровывали на подушке из Celite(r) и промывали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (Зх). Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,4 г. Остаток объединяли с другой партией (0,1 г реагента 60 в тех же условиях) и очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 98% DCM, 2% МеОН, 0,1% NH4CI). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,09 г. Остаток очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от NH4OH/DСМ/МеОН 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,04 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,023 г соед. 227 (общий выход: 9%). Т. пл.:
29ГС (DSC).
Пример А223. Получение соед. 228 Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 197, начиная от пром. соед. 36 с использованием 3-(ВОС-амино)-1-пропанола. Выход: 91%; Т. пл.: 235°C(DSC).
Пример А224. Получение соед. 229
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 3,
начиная от пром. соед. 4 с использованием
N=/
ш-ч - I
(полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для пром. соед. 32, начиная от пром. соед. 7 с использованием 2-метокси-5-пиримидинметанола). Выход: 53%; Т. пл.: 248°С (DSC). Пример А225. Получение соед. 230
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 3,
начиная от пром. соед. 4 с использованием
(полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для пром. соед. 30, начиная от пром. соед. 7 с использованием 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбонитрила). Выход: 18%; Т. пл.: 277°С (DSC).
Пример А226. Получение соед. 231
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 226,
начиная от пром. соед. 4 с использованием (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для пром. соед. 415, начиная от пром. соед. 413). Выход: 53%; Т. пл.: 291°С (DSC). Пример А227. Получение соед. 232
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 6,
начиная от пром. соед. 4 с использованием (полученного путем использования подобного протокола реакции, описанного для пром. соед. 32, начиная от пром. соед. 7 с использованием 4-(триметилсилил)-бензолметанола). Выход: 62%.
Пример А228. Получение соед. 233
а- Синтез пром. соед. 417 0Ме
Смесь 17 (300 мг, 0,511 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколината (202 мг, 0,767 ммоль) и К3РО4 (434 мг, 2,05 ммоль) в DME (10 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли РсЬоЪаз (23,4 мг, 25,6 мкмоль) и PtBu3.BF4 (три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат) (14,8 мг, 51,2 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 120°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин. [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Остаток (368 мг) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, осаждение DCM, подвижная фаза: гептан 50%, ЕЮАс 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 210 мг пром. соед. 417 в виде белого осадка (60%).
b- Синтез пром. соед. 418 0Ме
К раств. 417 (210 мг, 0,327 ммоль) в ACN (2,50 мл) добавляли водн. раств. 3 н. НС1 (545 мкл, 1,63 ммоль) и раств. нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. добавляли смесь DCM и нас. водн. раств. NaHC03. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 154 мг пром. соед. 418 в виде белого твердого вещества (87%).
с- Синтез пром. соед. 419 и пром. соед. 420
соон
К раств. 418 (154 мг, 0,284 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли CS2CO3 (462 мг, 1,42 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток поглощали с помощью воды и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 33 мг первой партии пром. соед. 420 в виде белого твердого вещества (23%). Водн. слой снова экстрагировали с помощью смеси DCM/MeOH 90/10. Органический слой сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 8 мг второй партии пром. соед. 420 в виде белого твердого вещества (6%). Водн. слой подкисляли 1 н. водн. раств. НС1 до достижения рН 67 и снова экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgS04, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 87 мг пром. соед. 419 в виде светло-желтого твердого вещества (64%).
d- Синтез соед. 233
Раств. пром. соед. 420 (33 мг, 66,5 мкмоль) в THF (2 мл) и МеОН (0,4 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (15 мг, 399 мкмоль) и перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Р. с.
выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водн. слой экстрагировали дважды с помощью DCM/MeOH (95/5). Органические слои объединяли, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo с получением 27 мг соед. 233 в виде белого твердого вещества (87%). Т. IUI.:232°C(DSC). Пример А229. Получение соед. 234
а- Синтез пром. соед. 421
L1AIH4 (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раств. метил-З-бром-4-изопропилбензоата (34,0 г; 132 ммоль) в THF (600 мл) при -20°С. Р. с. перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Затем р. с. гасили с помощью 5,26 мл ШО, 5,52 мл 3 н. NaOH и 16 мл ШО. Смесь фильтровали и промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 20,0 г пром. соед. 421 в виде желтого масла (66%).
I Br
b- Синтез пром. соед. 422
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (15,8 г, 105 ммоль) добавляли к раств. 421 (20,0 г, 87,3 ммоль) и имидазола (8,91 г, 131 ммоль) в DCM (400 мл) при к. т. Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данный остаток (29,85 г) очищали с помощью преп. LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 100% гептана). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 15,0 г пром. соед. 422 в виде белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки для следующей стадии.
OTBDMS r^N^^OTBDMS
СНО
с- Синтез пром. соед. 423 и 424
t-Бутиллитий 1,6 М в пентане (7 мл, 11,2 ммоль) добавляли к перемешанному раств. в атмосфере N2 422 (2,00 г; 3,50 моль) в сухом THF (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин., а затем добавляли DMF (3,8 мл, 51,7 ммоль) при -78°С. Р. с. перемешивали при -78°С до к. т. в течение 18 ч., а затем гасили с помощью воды. Добавляли DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили
над MgSCM, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 г смеси пром. соед. 423 и пром. соед. 424 (423/424 = 2/1) в виде желтого масла. Данную смесь применяли без дополнительной очистки для следующей стадии.
OTBDMS NO2
d- Синтез пром. соед. 425
AcONH4 (316 мг, 4,10 ммоль) добавляли к перемешанному раств. смеси 423 и 424 (2,00 г, 6,84 ммоль) в CH3-NO2 (517 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Р. с. гасили с помощью воды и добавляли DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением оранжевого масла. Данный остаток (1,8 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г MERCK, подвижная фаза: от гептана 100% до гептана 95%, ЕЮАс 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 750 мг пром. соед. 425 в виде желтого масла (33%).
OTBDMS
е- Синтез пром. соед. 426 ^
L1AIH4 (283 мг, 7,45 ммоль) добавляли к перемешанному раств. 425 (1,0 г, 2,98 ммоль) в Et20 (30 мл) при 0°С и раств. перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К раств. добавляли 280 мкл Н2О, 280 мкл 3 н. водн. раств. NaOH и 840 мкл Н2О. Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данный остаток (0,9 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г MERCK, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM 80%, MeOH(10%NH3) 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг пром. соед. 426 в виде бесцветного масла.
OTBDMS
f- Синтез пром. соед. 427
Вос20 (266 мг, 1,22 ммоль), Et3N (0,169 мл, 1,219 ммоль) и DMAP (10 мг, 81,3 мкмоль) добавляли к перемешанному раств. 426 (250 мг, 0,813 ммоль) в ACN (4 мл) при к. т. Р. с.
перемешивали при к. т. в течение 72 ч. и раств. разбавляли в DCM. Органический слой промывали последовательно с помощью 1 н. водн. раств. НС1 и нас. водн. раств. NaHC03. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 210 мг пром. соед. 427 (63%).
н%ос
g- Синтез пром. соед. 427 (альтернативный)
Суспензию пром. соед. 422 (1,0 г, 2,91 ммоль), калия трет-бутил-2-г\Г(2-трифторборануидил)этилкарбамата (951мг, 3,79 ммоль), CS2CO3 (2,85 г, 8,74 ммоль) в толуоле (15 мл) и Н2О (5 мл) осторожно продували с помощью N2. К смеси добавляли Pd(OAc)2 (33 мг, 146 мкмоль) и S-Phos (136 мг, 291 мкмоль). Р. с. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 110°С в течение 17 ч. После разбавления в ЕЮАс органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgS04 и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами сферической формы 30 мкм, 40 г Interchim, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80%, ЕЮАс 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 650 мг пром. соед. 427 в виде бесцветного масла (55%).
r^jj^OTBDMS
h- Синтез пром. соед. 428 ВОС
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (650 мг, 16,3 ммоль) добавляли к смеси 427 (4,44 г, 10,9 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем к раств. добавляли Mel (1,4 мл, 21,8 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Раств. разбавляли в DCM и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 4,30 г пром. соед. 428 в виде красного масла (94%).
i- Синтез пром. соед. 429
Раств. TBAF 1 М в THF (20,4 мл, 20,4 ммоль) добавляли к смеси 428 (4,30 г, 10,2 ммоль) в THF (50 мл) и р. с. перемешивали в течение 17 ч. при к. т. Раств. разбавляли в DCM и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и
выпаривали in vacuo с получением красного масла. Данное масло (4,71 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от ЕЮАс 20%, гептан 80% до ЕЮАс 50%, гептан 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,50 г пром. соед. 429 в виде белой смолы.
j- Синтез пром. соед. 430
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для пром. соед. 30, начиная от пром. соед. 7 с использованием пром. соед. 429 (60%).
к- Синтез соед. 234
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 31, начиная от пром. соед. 4_с использованием пром. соед. 430. Выход: 57%; Т. пл.: 166°С и 200°С (полиморф, DSC). Пример А230. Получение соед. 235
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 31, начиная от пром. соед. 28, с использованием пром. соед. 430. Выход: 56%. Пример А231. Получение соед. 236
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соед. 31, начиная от пром. соед. 98, с использованием пром. соед. 430. Выход: 62%. Пример А232. Получение соед. 237
а- Синтез пром. соед. 431 он
L1AIH4 (0,172 г, 1,36 ммоль) порциями добавляли к раств. 11 (1,00 г, 2,26 ммоль) в THF (23 мл) при 0°С в атмосфере Аг. Полученный в результате раств. перемешивали при к. т. в течение 3 дней. Р. с. гасили путем добавления ЕЮАс, а затем ШО. Органический слой промывали с помощью "солей Рошель" и солевого раствора, сушили над Na2S04, отфильтровывали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Данный остаток (0,803 г) растирали в порошок в МеОН и фильтровали с получением 0,755 г желтого твердого вещества. Данный второй остаток совместно выпаривали с DCM и сушили in vacuo с получением 0,665 г пром. соед. 431 в виде грязно-белого твердого вещества (73%).
b- Синтез пром. соед. 432
К суспензии 431 (0,665 г, 1,66 ммоль) в THF (10 мл) при к. т. в атмосфере Аг добавляли дифенилфосфорилазид (0,400 мл, 1,83 ммоль) и DBU (0,297 мл, 1,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Дополнительное количество дифенилфосфорилазида (0,200 мл, 0,916 ммоль) и добавляли DBU (0,150 мл, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Р. с. гасили путем добавления водн. нас. раств. NaHC03 (30 мл). Водн. слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 30 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2S04, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением желтой смолы. Данный остаток (1,26 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, градиент подвижной фазы: от DCM 98%, МеОН 2% до DCM 95%, МеОН 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,370 г пром. соед. 432 в виде грязно-белого твердого вещества (52%).
К раств. 432 (347 мг, 0,817 ммоль) и К2СО3 (249 мг, 1,80 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли этилбромацетат (0,108 мл, 0,981 ммоль) при к. т. Р. с. перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSCU, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением вязкого оранжевого твердого вещества. Данный остаток (0,43 г) очищали с помощью преп. LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, загрузка жидкости, 24 г Grace, от DCM 100% до DCM 30%, ЕЮАс 70%) с получением 247 мг пром. соед. 433 в виде твердого вещества кремового цвета (66%).
d- Синтез соед. 237
К перемешанному раств. 433 (254 мг, 0,497 ммоль) в ЕЮН (8 мл) добавляли никель Ренея (29 мг, 0,497 ммоль) при к. т. Р. с. гидрогенизировали при к. т. при атмосферном давлении в течение 1 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью ЕЮН. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток (0,185 г) разбавляли в ЕЮН (3 мл) и ЕЮАс (3 мл) и добавляли дополнительное количество никеля Ренея (555 мг, 9,45 ммоль). Р. с. гидрогенизировали при к. т. при атмосферном давлении в течение 2 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью DCM и ЕЮАс. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток (0,130 г) растирали в порошок в Et20 и растворитель удаляли. Твердое вещество сушили in vacuo с получением 105 мг соед. 237 в виде белого твердого вещества (48%). Т. пл.: 281°С (DSC).
Были получены соединения, перечисленные в таблице 1, приведенной ниже. Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться в зависимости от используемого аналитического способа (для соединения 210 использовали ХН ЯМР и для соединения 59а использовали ХН ЯМР и элементный анализ). В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания. Формы солей свободных оснований можно легко получать при помощи обычных
процедур, известных специалисту в данной области. Например, соединение 1 (свободное основание) превращали в соль с НС1, метансульфонатную соль и сульфатную соль.
0 н
N^i
xj V-n
уУ °^
Соединение 4; Способ A9
Соединение 8; Способ A13
" H
jTt
NH,
N^N
Соединение 9; Способ A14
Соединение 13; Способ Al8
О H
N^|
ртУЪ
O^^FO H
ifr
Соединение 10; Способ A15
Соединение 14; Способ Al9
Х^^7~^
" H
XJ У-ы
уУ F
Соединение 11; Способ A16
Соединение 15; Способ A20
гУУ
о H
AJL v N
уУ F
Соединение 12; Способ A17
Соединение 16; Способ 21
O^^^FO H
Соединение 17; Способ A22
Соединение 21; Способ А26
ртУЬ
A^ Ч-N
о н
,^*%У °Н
Соединение 18; Способ А23
Соединение 22; Способ А27
оД> У°"
Соединение 19; Способ А24
Соединение 23; Способ А28
уУ F
Оукн
Соединение 20; Способ А25
Соединение 24; Способ А29
о н
Соединение 25; Способ АЗО
Соединение 29; Способ А34
Соединение 26; Способ A31
Соединение 30; Способ A3 5
\У\У
Соединение 27; Способ A32
Соединение 31; Способ A36
Соединение 28; Способ АЗЗ
Соединение 32; Способ A37
Y он
| R CR или S
Соединение 41; Способ A45
Соединение 46; Способ А50
\АчА s (S или R
Соединение 42; Способ A46
Соединение 47; Способ A50
Ч--^\ N [ он
Соединение 43; Способ А47
Соединение 48; Способ A51
J он
Соединение 44; Способ А48
Соединение 49; Способ А52
^о^ oV°
Соединение 45; Способ А49
Соединение 50; Способ А53
rrb лХ0^0 Ч
1 он
Соединение 51; Способ А54
Соединение 56; Способ А59
1 о"
ЛХ°^ S
Т CN
Соединение 52; Способ А55
Соединение 57; Способ А60
^Ч-N
IXD
ухо1^ч
•он
Соединение 53; Способ А56
Соединение 58; Способ А61
^J So
-yMJ) NH2
Соединение 54; Способ А57
Соединение 59; Способ А62
Ny^L
' и-
Соединение 55; Способ А58
Соединение 60; Способ А63
rrb
rnb
лХ° 0 V
( он
Соединение 61; Способ А64
Соединение 66; Способ А69
уХ^ 0 X
Ny^L
Соединение 62; Способ А65
Соединение 67; Способ А70
ixb
ух^ s
° OEt
Соединение 63; Способ А66
Соединение 68; Способ А71
лх°^0 V
N <=4
ЛХ^ 0 V ,
| R 0-^
Соединение 64; Способ А67
Соединение 69; Способ А72
Соединение 65; Способ А68
Соединение 70; Способ А5.Ь
^ ^ x J W
Xj^-o^X / н
Соединение 71; Способ A73
Соединение 76; Способ A78
' н
Соединение 72; Способ A74
Соединение 77; Способ А79
X J /> ~N
O^NT q' H
Соединение 73; Способ A75
Соединение 78; Способ А80
^-A. N
rrb
1У 0 \ .
\ он
Соединение 74; Способ A76
Соединение 79; Способ А81
^д^^ O^H
jfj^ о н
Соединение 75; Способ А77
Соединение 80; Способ А82
1 CN
Соединение 81; Способ A83
Соединение 85; Способ А87
N"=4
NH2
Соединение 82; Способ А84
Соединение 86; Способ А87
1 CN
Соединение 83; Способ А85
Соединение 87; Способ А88
ух°^ ° й
NH2
Соединение 84; Способ А86
Соединение 88; Способ А89
уХ \
Соединение 89; Способ A90
Соединение 93; Способ А94
Г| 0 н
I 1тО
yic ¦\
Соединение 90; Способ A91
Соединение 94; Способ А95
Av> ^"A^ ^~~N J F ОН
Соединение 91; Способ A92
Соединение 95; Способ А96
^-Уу-N
i rrb
Соединение 92; Способ А93
Соединение 96; Способ A97
Соединение 97; Способ A98
Соединение 102; Способ A103
. rrb
rrb
Соединение 98; Способ A99
Соединение 103; Способ A104
yCcXic;"
Соединение 99; Способ A100
Соединение 104; Способ А105
rrb
Соединение 100; Способ A101
Соединение 105; Способ А106
rrb
yA •к
1 rrb
Соединение 101; Способ A102
Соединение 110; Способ Al 11
ycroЈf^
Соединение 106; Способ A107
Соединение 111; Способ Al 12
rbb
,HI
Соединение 107; Способ A108
Соединение 112; Способ A113
rrb
rrb
0 ХХ И
Соединение 108; Способ A109
Соединение 113; Способ А114
rrb
xrxaU °s
rrb
1 А.
Соединение 109; Способ A110
Соединение 114; Способ А115
rrb
^У-N
rrb
Соединение 9a; Способ A14
Соединение 119; Способ А120
Соединение 115; Способ А116
Соединение 120; Способ A121
ХУУ
rp^r^O'^^ О Н XJ
""F
NH2
Соединение 116; Способ А117
Соединение 121; Способ A122
F^ F
н -^1 он
Соединение 117; Способ А118
Соединение 122; Способ А123
N*=\
^^Y-N
/УХ
Соединение 118; Способ А119
Соединение 123; Способ А124
rrb
жхг
Соединение 124; Способ А125
Соединение 129 ; Способ А130
HO 1
fibу
(Х° 0 н
Соединение 125; Способ A126
Соединение 130; Способ А131
rrb
I ггО
rxr
Соединение 126; Способ A127
Соединение 131; Способ А132
rrb
BocHN-^Nj^^O^^ O H
Соединение 127; Способ А128
Соединение 132; Способ А133
ГгЬ
он ^Х
Соединение 128; Способ А129
Соединение 133; Способ А133
\/ R он
rrb
Соединение 134; Способ А134
Соединение 139; Способ А139
jrrD
N=4
0HV
Соединение 135; Способ A135
Соединение 140; Способ A140
Соединение 136; Способ A136
Соединение 141; Способ А141
rrb
Ху^^ ^^^^ ° Н
Соединение 137; Способ A137
Соединение 142; Способ А142
xrb
ХЛХ^^^^^
о н
Соединение 138; Способ A138
Соединение 143; Способ А143
N==4
XJ о *
4/4^ SorSiuniR \ T OH
NH2
iQ^^o-^y^ о7 н \У\У °\
Соединение 144; Способ A144
Соединение 149; Способ А148
N*=4
[ RR ИЛИ S 0 h
N Н2
Соединение 145; Способ A144
Соединение 150; Способ А149
' н
Соединение 146; Способ А145
Соединение 151; Способ А150
"*\ )=N
' н
Соединение 147; Способ А146
Соединение 152; Способ А151
N*=4^CN
Соединение 148; Способ А147
Соединение 153; Способ А152
N^\_CI
| он
Соединение 154; Способ А153
Соединение 159; Способ А158
Соединение 155; Способ А154
Соединение 160; Способ А159
Соединение 156; Способ А155
Соединение 161; Способ А160
-он
Соединение 157; Способ А156
Соединение 162; Способ А161
Соединение 158; Способ А157
Соединение 163; Способ А162
Соединение 164; Способ А163
Соединение 169; Способ А168
rrb
1 NH2
rrb
Соединение 165; Способ A164
Соединение 170; Способ A169
rrb
гтЧХ
^^0^ н
Соединение 166; Способ A165
Соединение 171; Способ A170
Соединение 167; Способ A166
Соединение 172; Способ A171
rrb
ycr°^ °"
rrb
o^\^ H
Соединение 168; Способ A167
Соединение 173; Способ A172
II J -N о
Jl J ^-N О
уУ о
Соединение 174; Способ A173
Соединение 179; Способ A178
гУУ
JJ ^-N 0
уУ ^
^УУУ^ -N^ ОН
Соединение 175; Способ A174
Соединение 180; Способ А179
Соединение 176; Способ А175
Соединение 181; Способ А180
У'тО н
N J '-N N -
Соединение 177; Способ А176
Соединение 182; Способ А181
Ал ^-N 0
уУ м^
ух^0 "
Соединение 178; Способ А177
Соединение 183; Способ А182
ххХ
^?Х0^ ° й
Соединение 184; Способ А183
Соединение 189; Способ А188
Л J N
yXoXJ "
Соединение 185; Способ A184
Соединение 190; Способ A189
Л J ^N
OLN.N
/4/ он
1 SOSKUHR
Соединение 186; Способ A185
Соединение 191; Способ A190
jPj R orR ИЛИ S
Соединение 187; Способ A186
Соединение 192; Способ A190
O"^5^ н
fit
Соединение 188; Способ A187
Соединение 193; Способ A191
_ /ГУ--, н
yy°^ ° *
j^N^O^^ 0 H
Соединение 194; Способ A192
Соединение 199; Способ A197
N*=\ НО
Соединение 195; Способ A193
Соединение 200; Способ А198
Г ^-\
r0YYw
,^Ч0А^ о н
Соединение 196; Способ A194
Соединение 201; Способ А199
1 4 ^N
Соединение 197; Способ A195
Соединение 210а; Способ А207
ухо 0 й
у ^ он
Соединение 198; Способ А196
Соединение 203; Способ А200
xxb о
NHMe
Соединение 204; Способ А201
Соединение 209; Способ А206
уСг
соль-фумарат (0,79 экв. фумарата)
Соединение 205; Способ А202
Соединение 210; Способ А207
F3CO^^
ОН 1
Соединение 206; Способ А203
Соединение 211; Способ А208
Xх \
Соединение 207; Способ А204
Соединение 212; Способ А209
xcrb
УХ X
•А" \
Соединение 208; Способ А205
Соединение 213; Способ А210
( У
rVxNx
Jj о н
Соединение 214; Способ А211
Соединение 219; Способ А216
\ДЗ^°"^^ О \
\ JN
\ он
Соединение 215; Способ A212
Соединение 220; Способ А217
\ сглГ
JfijО н
( J
1 NHMe
Соединение 216; Способ А213
Соединение 221; Способ A218
MeHN О p4AWN4
° й
Соединение 217; Способ А214
Соединение 222; Способ A219
он Г"/) HN О |^V^yNy
J^NJ^^O^^ о н
н \ \-. /NVV^ \
j^^^o^yr о н
Соединение 218; Способ А215
Соединение 223; Способ А220
rBrrO
j^jjAoA^ о н
N^4
^-"хы
Соединение 226; Способ А221
Соединение 229; Способ А224
I^V^o^^ о н
\A^J S or FS ИЛИ R
rrb
N-^r^O-^ О^н CI
Соединение 224; Способ A221
Соединение 230; Способ A225
J R or S R или S
Н Г Yl-,
YTtyO
г^у^о^^ о н
Соединение 225; Способ А221
Соединение 231; Способ А226
1 Г V__
^у^о^Х Н
Соединение 227; Способ А222
Соединение 232; Способ А227
но NA
rrb
Соединение 228; Способ А223
Соединение 233; Способ А228
HN^
HN^
Соединение 234; Способ А229
Соединение 236; Способ А231
HN^
НВос
Соединение 235; Способ A230
Соединение 237; Способ А232
ух° 0 ^
соль с НС1 (.2 НС1.1,78 Н20)
"АД
н2 S 0 \
\У\^
Соединение 59а; Способ А61
Соединение 22а; Способ А27
о {ГУг^Д^-N^
U f^O^ с/Л
Соединение 23a; Способ A28
Соединение 58а; Способ А61
Соединение 238; Способ A62
Соединение 60а; Способ А63
NHBoc
Соединение 78а; Способ А80
Соединение 88a; Способ A89
T F S 0-
Соединение 95a; Способ A96
Соединение 96a; Способ A97
N*=4
, F^OXR,o .X - X
Соединение 98a; Способ A99
Соединение 99a; Способ A100
\Yj F R °7
Соединение 101a; Способ A102
Соединение 102a; Способ A103
rrb
Соединение 140a; Способ A140
Соединение 146a; Способ A145
rrb
¦Г " 4
^-°Г
у NHBoc
Соединение 161a; Способ A160
Соединение 165а; Способ А164
BO(
; н
Соединение 184a; Способ A183
Соединение 197а; Способ А195
rrb ^сг--'Ч
// N
\=N
J\ 1 вое
Соединение 208a; Способ A205
Соединение 219а; Способ А216
Аналитическая часть
LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) LCMS, общая процедура
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, которая описана в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. д.) с целью получения ионов, обеспечивающих возможность определения номинальной моноизотопной молекулярной массы (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н]+ (протонированную молекулу) и/или [М-Н]~ (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т. е. [M+NH4]+, [М+НСОО]" и т. д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, О и т. п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе "SQD" означает одиночный квадрупольный детектор, "к. т." означает комнатную температуру, "ВЕН" означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, "HSS" означает диоксид кремния повышенной прочности, "DAD" означает детектор на диодной матрице.
течение 0,73 мин.
(2)
Waters: Acquity UPLC(r) H Class - DAD и| SQD2
Waters: BEH|A: C18 (1 мкм, 2,1 x 100 MM)
От 84,2% А в течение 0,49 мин цо 10,5% А за 1,81 мин., удерживание в течение 2,31 мин обратно до 84,2% А за 0,73 мин удерживание в течение 0,73 мин
0,343
(3)
Agilent: 1100/1200 ID AD и MSD
Agilent: Eclipse(r) С18 (5 мкм, 4,6x150 мм)
От 98% А в течение 3 мин. до 100% В за 12 мин.,
СЕзСООН|удерживание в 1
течение 5 мин
обратно до 98% A|RT
за 2 мин
удерживание в течение 6 мин.
(4)
Macherey Nagel:
Nucleoshell(r) HRP18 (2,7 мкм, 3x50 MM)
95% А в течениеО
0,25 мин. до 5% А
за 0,75 мин
удерживание в течение 1,9 мин., обратно до 95% А за 0,3 мин удерживание в течение 0,3 мин.
(5)
Waters: Alliance(r) DAD и ZQ(tm)
Waters: XBridge(tm) C18
(3,5 мкм, pH3CN 4,6x100 мм)
От 80%) А в течениеО
0,5 мин. до 10% А
за 4,5 мин
удерживание в течение 4 мин., обратно до 80%) А
Для ряда соединений температуры плавления (т. пл.) определяли с помощью системы DSC 1 STAR6 от Mettler Toledo. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10°С/минуту до 350°С. Температуры плавления представлены пиковыми значениями.
Температуры плавления для соединений 1, 151, 158, 172, 203 и 204 представлены в экспериментальной части ("эксп.").
Результаты аналитических измерений представлены в таблице 3.
Таблица 3 Время удерживания (Rt) в минутах, [М+Н]+ пик (протонированная молекула), способ LCMS и т. пл. (температура плавления в °С) (н. о. означает не определено).
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
3,01
439
эксп.
2,96
483
181
2,43
438
276
2,87
437
262
3,04
463
239
3,04
457
271
2,83
454
267
2,89
470
135
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
2,34
455
290
2,63
464
280
2,56
483
195
2,73
440
2,8
455
н. о.
3,03
475
226/ 231
3,11
475
н. о.
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
3,04
475
214
475
235
3,02
457
241
2,96
501
172
2,98
519
138
2,97
501
141
2,84
531
188
2,84
531
192
3,13
473
267
3,13
473
251
2,91
464
235
2,94
464
268
2,89
508
185
3,21
467
260
3,14
511
170
497
н. о.
2,93
469
187
483
151
469
276
2,91
499
192
2,85
543
176
3,18
497
206
3,05
497
144
3,05
497
144
3,44
553
113
2,82
513
191
3,44
553
114
2,82
513
190
2,85
513
192
3,29
555
148
3,59
497
177
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
3,09
497
177
3,22
453
155
3,47
481
168
3,32
497
167
3,18
511
211
3,08
545
219
2,98
527
121
3,23
523
204
3,4
523
165
2,93
538
н. о.
3,18
492
158
2,69
496
н. о.
3,28
482
н. о.
2,78
496
н. о.
510
н. о.
3,36
564
н. о.
2,95
510
161
3,06
524
199
3,12
538
159
2,97
497
н. о.
2,94
487
179
3,18
603
3,34
539
н. о.
3,64
539
147
2,95
440
199
2,62
470
231
2,97
458
207
2,98
458
275
2,7
441
126
2,81
441
225
3,08
456
н. о.
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
3,13
453
247
2,62
499
236
469
232
2,4
484
2,72
497
н. о.
2,51
527
176
3,02
497
208
2,81
464
240
2,15
468
н. о.
2,75
508
160
2,83
482
181
2,65
499
н. о.
3,03
513
209
2,37
513
199/ 220
2,96
501
132
2,99
501
183
2,95
519
194
2,81
549
227
2,82
549
228
3,02
519
147
2,88
549
184
2,88
549
183
100
3,01
519
172
101
2,87
549
192
102
2,88
549
191
103
2,32
441
235
104
2,7
485
190
105
2,74
411
259
106
3,18
453
229
107
3,12
497
163
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
108
3,21
453
233
109
3,15
497
155
3,01
439
268
111
2,85
465
165
112
2,55
427
260
113
2,56
427
242
114
2,84
455
252
115
2,25
499
193
116
2,91
481
260
117
2,81
525
134
118
2,67
463
250
119
2,85
465
280
120
9,52
465
293
121
2,04
468
233
122
2,59
508
199
123
2,53
462
260
124
2,43
422
238
125
2,43
469
280
126
2,91
483
212
127
2,19
455
259
128
2,24
499
н. о.
129
2,78
481
194
130
2,57
397
260
131
2,54
455
222
132
2,71
526
186/ 194
133
1,83
426
154/ 238
134
2,89
495
196
135
2,89
495
197
136
2,81
499
183
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
137
2,84
499
185
138
2,59
452
175
139
2,34
482
140
2,24
512
н. о.
141
2,57
456
257
142
2,69
421
245
143
3,11
453
217
144
3,03
497
148
145
3,03
497
148/ 162
146
2,54
469
228/ 238
147
2,23
468
178
148
2,86
451
259
149
2,74
484
179
150
2,91
498
н. о.
151
3,09
457
эксп.
152
3,14
475
262
153
3,09
464
225
154
3,2
473
207
155
2,89
478
266
156
2,84
522
219
157
2,46
428
264
158
2,95
440
эксп.
159
2,87
484
160
160
3,35
482
166
161
2,74
514
209
162
2,84
528
н. о.
163
3,14
524
164/ 180
164
2,84
511
97/157
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
165
2,63
483
154
166
2,79
438
268
167
2,71
482
170
168
2,28
439
254
169
2,24
483
143
170
2,61
455
227
171
3,19
449
152
172
2,93
423
эксп.
173
425
194
174
3,05
496
185
175
2,85
526
189
176
3,6
469
150
177
3,14
510
178
3,26
524
188
179
3,29
536
н. о.
180
3,09
497
н. о.
181
3,14
510
н. о.
182
2,8
496
н. о.
183
2,66
478
173
184
2,92
441
195/ 339
185
3,47
439
120
186
2,43
424
195
187
3,61
487
н. о.
188
2,58
413
192/ 342
189
2,98
451
249
190
3,06
437
166/ 177
191
3,28
483
148
192
3,28
483
151
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
193
2,91
469
254
194
2,86
482
230
195
2,99
526
193
196
2,99
483
н. о.
197
3,09
437
153
198
3,09
446
н. о.
199
3,12
465
262
200
3,06
509
118/ 203
201
467
290
203
2,97
519
эксп.
204
2,59
501
эксп.
205
2,54
545
151
206
2,83
543
140
207
2,37
500
н. о.
208
2,27
530
116/
126
209
3,03
514
175/ 159
210
2,76
468
197
210а
8,30
464
н. о.
211
3,12
454
212
2,85
484
138/ 161
213
2,95
546
200
214
3,11
454
160
215
3,38
460
140
216
3,01
469
200
217
2,47
496
н. о.
218
2,36
526
н. о.
219
3,02
426
150
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
220
3,01
470
н. о.
221
2,98
497
н. о.
222
2,78
479
238
223
2,55
467
н. о.
224
2,91
466
н. о.
225
2,91
466
н. о.
226
2,87
466
252
227
480
291
228
2,91
451
235
229
2,07
429
248
230
2,48
457
277
231
2,58
480
291
232
3,25
469
н. о.
233
2,77
469
232
234
2,23
496
166/ 200
235
2,21
540
н. о.
236
2,36
510
н. о.
237
3,01
439
281
238
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
2,54
455
254
22а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
23а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
58а
1,91
596
н. о.
59а
3,28
482
н. о.
60а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
78а
1,95
553
н. о.
88а
1,74
582
н. о.
95а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
96а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
98а
1,92
589
н. о.
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
т.пл.
(°С)
99а
1,92
589
Н. 0.
101а
1,92
589
Н. 0.
102а
1,91
589
Н. 0.
140а
н. 0.
н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
146а
2,86
497
Н. 0.
161а
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
165а
1,8
583
Н. 0.
184а
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
197а
6,38
451
Н. 0.
208а
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
219а
1,93
526
Н. 0.
ЯМР-эксперимент выполняли с использованием спектрометра Bruker Avance 500, оснащенного измерительной головкой тройного резонанса (ХН, 13С, 15N TXI) с обратным детектированием и с градиентами вдоль z-оси и работающей при 500 МГц для протона и 125 МГц для углерода, или с использованием спектрометра Bruker 400, оснащенного измерительной головкой резонанса (ХН, 13С, SEI) с обратным детектированием и с градиентами вдоль z-оси и работающей при 400 МГц для протона.
Таблица 4. Результаты ^ЯМР.
№ Соед. Результат *Н ЯМР
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,22 (br. s., 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 5,07 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,80 (br. s., 1H), 4,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 - 3,59 (m, 2H) 3,44 - 3,52 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,6 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H) (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,22 (br. s., 1H), 7,74 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,61 - 3,69 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 1H), 0,89 - 1,00 (m, 4H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,23 (br. s., 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 1H), 0,92 - 0,98 (m, 2H), 0,65 - 0,70 (m, 2H) (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,37 - 8,55 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d J = 5,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 1,87 - 1,99 (m, 1H), 0,87 - 1,03 (m, 6H), 0,63 ¦ 0,72 (m, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,28 (br. s., 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 11,7 Hz 1H), 6,88 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,18 (br. s., 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz 2H), 6,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 1,4, 5,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,66 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,24 (br. s., 1H), 7,51 - 7,59 (m, 4H), 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 1,70 (s, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,28 (br. s., 1H), 7,40 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,7, 12,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,68 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 2H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,2, 11,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,81 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 2H), 3,45 - 3,50 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,24-8,61 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,2, 11,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,61 (m, 2H), 3,91 - 3,96 (m, 2H), 3,55 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,23 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,39 - 4,47 (m, 2H), 3,61 - 3,69 (m, 5H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,84 - 4,01 (m, 2H), 3,66 - 3,75 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 4,0, 13,7 Hz, 1H), 3,21 - 3,40 (m, 3H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,98 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 4,3,
13.5 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,6, 13,5 Hz, 1H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,32 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,98 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 4,1,
13.6 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J 6,9 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22
- 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,68 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 3,68 - 3,79 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,46 - 4,54 (m, 2H), 3,94 - 4,03 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,62 (m, 4H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 3,41 - 3,45 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,47- 4,55 (m, 4H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9
Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,87 - 7,99 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,47 - 4,59 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,51 - 4,58 (m, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz 1H), 1,46 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,32 (br. s., 1H), 8,06 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0
Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (t, J =
6,0 Hz, 2H), 3,63 - 3,70 (m, 2H), 2,89 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,24 (br. s., 1H), 7,24 - 7,32
(m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,43 (t, J
6,0 Hz, 2H), 3,62 - 6,68 (m, 2H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,16 (spt, J
6.9 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45
(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J
8,2 Hz, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,09 - 5,17 (m, 3H), 4,79 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J
5,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 - 3,59 (m, 4H), 2,12 (s, 3H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,23 (br. s., 1H), 7,41 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 - 7,02 (m, 4H),
5.2 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,61 - 3,69 (m, 2H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,23 (br. s., 1H), 7,62 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz
2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,61 - 3,69 (m
2H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,07 - 2,16 (m, 1H), 0,89 - 0,99 (m, 4H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz 2H), 3,62 - 3,69 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,44 - 3,62 (m, 4H), 2,90 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 7,07 -7,16 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,99 (m, 1H), 0,91 - 0,99 (m, 2H), 0,63 0,76 (m, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 4H), 7,07 7,16 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,12 - 3,19 (m, 2H), 2,59 - 2,67 (m, 1H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 0,91 0,99 (m, 2H), 0,63 - 0,71 (m, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,86 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (s 2H), 3,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,37 (d J = 8,6 Hz, 2H), 2,7 (br.s, 1H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 0,91 - 1,00 (m, 2H), 0,63 - 0,72 (m, 2H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 4H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5,08 - 5,15 (m, 1H), 4,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
3,90 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,53 - 3,59 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 2H), 2,86 - 3,00 (m,
2H), 2,61 - 2,72 (m, 1H), 2,10 - 2,20 (m, 1H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,1
Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J=5,56 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,80-6,98 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,52 (br. s., 2H),
4.19- 4,32 (m, 1H), 3,90-4,25 (m, 3H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 1H), 2,872,97 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,07 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6,84-6,93 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,50 (t, J=6,06 Hz, 2H), 3,78-3,92 (m, 2H), 3,46 (t, J=5,81 Hz, 2H), 3,13 (d, J=6,06 Hz, 2H), 2,90 (td, J=6,69, 13,89 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,21 (d, J=6,69 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,34-8,52 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,24 (d, J=5,67 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,83 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,83 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,44-4,54 (m, 2H), 3,83-3,90 (т., 2H), 3,53-3,59 (т., 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,21 (d, J=6,94 Hz 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,43-8,52 (m, 2H), 7,27 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,59 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H) 4,44-4,54 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 3H), 3,42-3,70 (m, 3H), 2,853,02 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,07 Hz, 6H) (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,43-8,51 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,95-7,04 (m, 2H), 5,01-5,12 (m, 2H), 4,41-4,54 (m, 2H),
4.20- 4,32 (m, 1H), 3,87-4,03 (m, 3H), 3,57-3,69 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 1H), 2,88
3.02 (m, 1H), 1,32-1,38 (m, 3H), 1,24-1,28 (m, 3H), 1,18-1,24 (m, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,01 (d, J=l,52 Hz, 1H), 8,74 (d, J=5,56 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l,52, 5,56 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J=9,09 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,09 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,43-4,55 (m, 2H), 4,20 4,32 (m, 1H), 3,86-4,02 (m, 3H), 3,42-3,70 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (d, J=7,07 Hz, 6H)
А) Тесты in vitro
Ферментативный анализ с Rosl
Соединения наносили в виде пятен на белые 384-луночные планшеты Proxiplate Plus (Perkin Elmer), к которым добавляли 5 мкл ферментативной смеси (0,5 мкг/мл фермента Rosl, 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgC12, 0,01% Tween-20) и 5 мкл субстратной смеси (6 мкг/мл IRS-Tide [American Peptide Company], 20 мкМ ATP, 13,33 мкКи/мл ATP (аденозин-5'-трифосфат) P33, 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 1 мМ EGTA (этиленгликоль-бис(2-аминоэтилэфир)-К,КД'Д'-тетрауксусной кислоты), 10 мМ MgCh, 0,01% Tween-20). После инкубирования в течение 120 минут при комнатной температуре добавляли 10 мкл буфера для остановки реакции (5 мМ EDTA, 50 мкМ АТР, 0,1% BSA (бычьего сывороточного альбумина), 0,1% Triton Х-100, 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgCh, 0,01% Tween-20), содержащего 2 мг/мл связанных со стрептавидином полистироловых гранул для визуализации (Amersham Biosciences) и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали в течение 3 минут при 1500 об./мин. и сигналы регистрировали на системе визуализации LEADseeker (GE).
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин ICso (М) и pICso (-loglCso). Анализ пролиферации клеток Ba/F3-Rosl
Данный анализ выполняли с клетками Ba/F3, содержащими три разные варианта Rosl: белок дикого типа, белок с мутацией в "регуляторном" остатке (L2026M) и белок с мутацией, определенной в опухоли от пациента, который стал невосприимчив к лечению кризотинибом (Xalkori(r)) (G2032R). Соединения солюбилизировали в 100% DMSO (диметилсульфоксиде) и распыляли на полистироловые обработанные культурой тканей 384-луночные планшеты. К каждой лунке добавляли объем в 50 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640 без фенолового красного, 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки), 2 мМ L-глутамина), содержащей 20000 клеток Ba/F3-Rosl, и планшеты помещали в
инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 часа к лункам добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)e, 0,5 мМ K4Fe(CN)e, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 перед тем, как во флуоресцентном ридере для планшетов измеряли RFU (относительные единицы флуоресценции) (длина волны возбуждения: 540 нм., длина волны излучения: 590 нм). В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин IC50 (М) и pICso (-loglCso).
В качестве обратного анализа данный же эксперимент проводили для белка дикого типа в присутствии 10 нг/мл мышиного ГЬ-З. Анализ пролиферации клеток НСС78
Примерно 1000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 10 мМ Hepes, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового обработанного культурой тканей планшета и инкубировали при 37°С и 5% СО2. Через 24 часа соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 дней при 37°С и 5% СО2. В PBS (фосфатно-солевом буферном растворе) получали 5 мг/мл раствора тетразолиевого красителя МТТ и 25 мкл добавляли к каждой лунке. Через 2 часа среду удаляли и замещали 125 мкл 4/1 DMSO/глицинового буфера (0,1 М глицина, 0,1 М NaCl, рН 10,5) перед определением показателя поглощения при 538 нм.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 30 нМ) и данные использовали для вычисления величин ЕС50 (М) и pECso (-logECso).
Иммунофлуоресцентный анализ pROSl в клетках НСС78
Примерно 20000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 10 мМ Hepes, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового покрытого поли-Б-лизином планшета и инкубировали при 37°С и 5% СОг. Через 24 часа соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СОг. Среду удаляли и клетки фиксировали путем добавления 100 мкл 5% формальдегида в TBS (трис-забуференном растворе) (50 мМ Tris.HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl) и инкубировали в течение 15 минут при
комнатной температуре. Формальдегид удаляли и замещали метанолом в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего клетки промывали 3 раза TBS, содержащим 1% Triton Х-100, и инкубировали в блокирующем буфере Odyssee (Li-Cor) в течение 1 часа при комнатной температуре. Клетки затем инкубировали с первичным антителом кролика, направленным против Ros pY2274 (cst-3078), разбавленным 1/200 в блокирующем буфере, в течение 24 часов при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью TBS, содержащего 0,1% Triton Х-100, и инкубировали со вторичным антителом к антителу кролика, конъюгированным с флуоресцентным красителем Alexafluor 680, в блокирующем буфере в течение 1 часа при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью TBS, содержащего 0,1% Triton Х-100, и оставляли высыхать перед измерением RFU (относительных единиц флуоресценции) при 700 нм с использованием устройства флуоресцентной визуализации.
Такой же эксперимент проводили с использованием антитела к общему Rosl (sc-6347), разбавленного 1/1000, вместо антитела к Rosl pY2274 и антителом к антителу козы, конъюгированным с IRDye800cw, в качестве вторичного антитела. RFU измеряли при 800 нм. Сигналы, полученные в результате, определения общего Rosl, использовали для нормализации величин RoslpY2274.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 3 нМ) и данные использовали для вычисления величин ICso (М) и pICso (-loglCso).
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
228
Соед. 48
7,5
7,1
<5
6,4
7,2
Соед. 32
8,2
8,0
<5
8,0
7,3
7,3
7,8
Соед. 189
7,5
7,1
<5
6,7
7,4
Соед. 5
7,6
7,6
<5
7,5
6,5
7,3
Соед. 138
7,0
6,9
<5
6,8
6,0
6,3
6,5
Соед. 185
6,9
6,3
<5
6,1
6,8
Соед. 71
7,6
7,7
<5
7,6
7,0
7,0
7,4
Соед. 119
6,7
7,2
<5
6,9
6,4
6,5
Соед. 197
6,1
5,8
<5
Соед. 190
6,2
6,1
<5
Соед. 171
6,4
6,2
<5
6,0
5,8
6,3
Соед. 116
6,9
7,3
<5
7,3
6,6
6,6
6,8
Соед. 173
6,4
6,1
<5
5,8
6,5
Соед. 157
6,0
6,1
<5
Соед. 143
6,0
6,4
5,3
6,0
Соед. 229
<5
<5
<5
Соед. 114
6,3
6,4
<5
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 6
8,0
7,9
<5
7,7
7,4
7,2
7,8
Соед. 183
6,7
6,0
<5
5,6
5,8
6,4
Соед. 103
5,9
6,0
<5
5,7
5,4
Соед. 7
7,4
7,4
<5
7,4
6,8
6,6
7,0
Соед. 8
8,2
7,9
<5
7,8
7,4
7,6
Соед. 158
7,3
7,4
<5
7,4
6,5
6,5
6,9
Соед. 181
6,1
5,7
5,3
5,7
5,9
Соед. 9
6,2
6,4
<5
6,2
5,7
5,6
Соед. 120
6,6
6,6
<5
Соед. 124
5,7
5,7
<5
Соед. 33
8,0
7,7
<5
7,4
> 7,5
7,9
Соед. 142
6,9
6,9
<5
6,4
6,4
6,9
Соед. 182
5,9
5,7
5,3
Соед. 149
8,1
7,6
<5
7,4
> 7,5
7,9
Соед. 150
8,1
7,6
<5
7,4
7,4
8,0
Соед. ПО
6,9
6,9
<5
Соед. 113
6,1
6,0
<5
Соед. 211
7,5
7,3
<5
7,3
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 49
7,4
7,3
<5
7,2
6,9
7,0
7,5
Соед. 10
7,1
7,1
<5
6,9
6,6
6,8
7,6
Соед. 2
7,7
7,6
<5
7,4
7,1
6,9
7,6
Соед. 12
6,5
6,5
<5
6,7
6,1
6,3
Соед. 151
7,5
7,4
<5
7,1
7,2
7,7
Соед. 130
5,5
5,8
<5
Соед. 198
6,6
6,6
<5
Соед. 174
6,7
6,8
<5
6,8
6,4
6,1
6,6
Соед. 54
7,1
7,3
<5
7,2
6,6
7,1
7,7
Соед. 214
7,5
7,4
<5
7,3
7,0
7,5
Соед. 160
7,4
7,3
<5
7,3
7,0
7,5
Соед. 165
6,7
6,7
<5
6,5
5,9
6,2
Соед. 186
6,0
6,2
<5
Соед. 210
7,2
6,3
5,2
Соед. 26
6,4
6,6
<5
6,5
6,1
6,2
Соед. 163
6,9
7,1
<5
7,1
6,9
6,5
Соед. 176
6,8
6,9
<5
7,1
7,1
Соед. 18
8,0
7,7
<5
7,7
7,3
7,4
Соед. 25
6,9
6,8
<5
6,5
6,3
Соед. 59
7,2
6,4
5,3
-6,1
6,3
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 59а
7,2
6,6
5,2
Соед. 104
5,9
6,1
<5
Соед. 179
6,3
6,4
<5
Соед. 50
7,3
7,1
<5
7,2
6,8
Соед. 166
7,2
6,9
<5
Соед. 105
6,9
7,0
<5
6,6
6,8
Соед. 37
5,6
5,4
<5
Соед. 121
5,0
6,3
<5
5,9
6,0
Соед. 170
5,2
5,2
<5
Соед. 9а
5,6
<5
<5
Соед. 122
6,9
6,9
<5
7,1
7,2
Соед. 159
7,3
7,3
<5
7,2
6,4
7,2
Соед. 15
7,4
7,5
<5
7,5
7,3
Соед. 132
5,4
5,7
<5
Соед. 154
7,0
6,9
<5
7,1
6,5
Соед. 133
<5
5,6
<5
Соед. 21
8,0
7,8
<5
7,6
7,4
7,4
Соед. 180
6,3
6,5
<5
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 131
6,2
6,2
<5
Соед. 90
7,1
7,2
<5
7,4
6,8
Соед. 13
7,7
7,5
<5
Соед. 17
6,3
6,8
<5
Соед. 34
6,5
6,6
<5
Соед. 153
7,4
7,5
<5
6,8
6,5
Соед. 63
7,0
7,1
<5
7,3
6,7
6,4
Соед. 80
6,9
6,9
<5
Соед. 118
6,8
7,1
<5
Соед. 152
8,0
8,0
<5
8,1
7,2
Соед. 11
8,0
7,7
<5
7,8
7,5
Соед. 24
8,1
7,8
<5
8,2
8,8
Соед. 84
7,6
7,7
<5
7,2
7,0
7,5
Соед. 44
7,3
7,4
<5
6,9
6,8
6,6
Соед. 230
<5
5,2
<5
Соед. 215
6,9
7,0
<5
7,2
6,6
Соед. 187
7,1
7,2
<5
6,4
7,0
Соед. 89
7,5
7,6
<5
7,1
6,7
Соед. 52
7,3
7,6
<5
6,9
6,6
Соед. 51
7,1
7,2
<5
7,3
6,6
7,0
Соед. 193
7,1
7,3
<5
6,3
6,7
Соед. 77
6,5
6,3
<5
6,3
5,7
Соед. 53
7,4
7,4
<5
6,9
7,0
7,0
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 47
7,3
7,3
<5
7,5
6,9
7,1
Соед. 46
7,3
7,5
<5
7,1
6,9
7,0
Соед. 66
6,6
5,1
<5
Соед. 88
7,9
7,1
<5
6,8
7,1
Соед. 14
8,2
7,8
<5
8,2
> 7,5
Соед. 184
7,0
7,3
<5
6,6
6,6
Соед. 19
7,9
8,2
<5
8,0
7,5
> 7,5
Соед. 194
7,1
6,6
5,2
6,2
6,3
Соед. 62
6,7
7,0
<5
6,6
6,3
Соед. 123
7,4
7,4
<5
7,1
6,4
Соед. 16
7,0
7,4
<5
7,1
6,4
Соед. 203
8,4
8,2
<5
8,0
8,0
Соед. 85
7,4
7,4
<5
7,1
6,5
Соед. 61
6,3
<5
5,9
6,2
Соед. 195
6,9
6,7
<5
7,0
6,1
Соед. 191
6,8
6,9
<5
7,0
6,3
Соед. 192
6,8
6,9
<5
6,9
6,2
Соед. 60
7,2
6,6
5,4
6,2
6,2
Соед. 86
8,0
7,2
<5
6,9
6,3
Соед. 39
7,1
7,3
<5
7,0
6,8
Соед. 38
7,9
7,9
<5
7,5
7,3
Соед. 106
7,6
7,5
<5
Соед. 20
7,0
6,9
<5
7,0
5,8
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 125
6,5
6,7
<5
Соед. 127
6,4
6,6
<5
Соед. 57
7,6
7,7
<5
Соед. 178
6,7
6,6
<5
Соед. 141
6,2
6,4
<5
Соед. 108
6,9
7,0
<5
Соед. 43
7,3
7,4
<5
7,3
6,9
Соед. 126
6,7
6,9
<5
6,6
5,9
Соед. 55
6,9
7,0
<5
6,8
6,1
Соед. 40
7,0
6,9
<5
6,4
5,4
Соед. 42
6,4
6,7
<5
6,3
5,9
Соед. 41
7,5
7,4
<5
6,6
7,1
Соед. 23
7,9
7,7
<5
7,2
7,2
Соед. 22
7,9
7,8
<5
7,4
7,7
Соед. 91
7,5
7,3
<5
6,6
7,2
Соед. 129
7,2
7,4
<5
7,0
7,0
Соед. 87
7,4
7,3
<5
7,2
6,7
Соед. 107
7,7
7,7
<5
7,4
7,1
Соед. 109
7,0
7,1
<5
7,2
6,4
Соед. 65
7,0
7,2
<5
6,7
6,5
Соед. 136
7,2
7,1
<5
6,6
6,5
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) р!С50
НСС-78
PROL
рЕС50
НСС78-
pRosl
р!С50
Соед. 64
7,1
<5
6,6
6,2
Соед. 81
7,2
7,3
<5
6,5
6,8
Соед. 196
6,8
6,9
<5
6,4
6,2
Соед. 175
7,0
6,9
5,3
6,8
6,4
Соед. 27
7,8
7,7
<5
7,1
7,7
Соед. 137
6,9
6,8
<5
6,4
6,4
Соед. 56
7,4
7,5
<5
7,0
6,9
Соед. 139
6,9
6,8
<5
6,0
7,0
Соед. 207
7,7
7,1
<5
6,5
6,3
Соед. 94
7,0
7,0
<5
6,6
6,4
Соед. 29
<5
<5
<5
<5
<5
Соед. 95
6,8
6,8
<5
6,4
Соед. 92
7,3
7,2
<5
6,7
6,7
Соед. 155
7,5
7,8
<5
7,5
7,1
Соед. 209
7,2
7,5
5,3
7,5
6,3
Соед. 30
<5
<5
<5
<5
<5
Соед. 93
7,1
7,2
<5
7,0
6,4
Соед. 161
7,3
7,1
<5
6,7
6,5
Соед. 45
6,8
6,7
<5
6,6
5,9
Соед. 68
6,5
6,7
5,6
6,5
5,6
Соед. 96
6,8
6,9
<5
6,6
5,9
Соед. 177
6,7
6,9
<5
6,6
6,4
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 164
6,8
7,0
<5
6,7
6,1
Соед. 208
7,2
6,8
<5
6,3
6,4
Соед. 167
6,9
7,2
<5
6,2
6,3
Соед. 98
6,6
6,8
<5
6,6
6,5
Соед. 35
5,3
5,7
<5
5,8
<5
Соед. 111
6,9
7,1
<5
6,7
6,6
6,2
Соед. 36
5,3
5,8
<5
5,7
<5
Соед. 97
6,8
6,9
<5
6,3
<5
5,5
Соед. 99
6,3
6,6
<5
6,0
5,7
Соед. 140
6,6
6,4
<5
5,8
5,7
Соед. 148
5,2
5,5
<5
5,9
5,8
Соед. 144
5,9
6,3
<5
5,7
5,0
Соед. 145
5,5
5,8
<5
5,1
<5,5
Соед. 79
7,6
7,8
<5
7,3
5,6
Соед. 205
8,1
7,8
<5
7,5
Соед. 100
6,7
6,9
<5
6,3
Соед. 101
6,4
6,7
<5
6,4
Соед. 102
6,1
6,7
<5
6,4
Соед.
7,0
7,0
<5
6,4
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
213
Соед. 212
7,4
7,3
<5
6,8
Соед. 204
8,2
7,9
<5
7,8
Соед. 169
6,0
6,2
<5
5,6
Соед. 168
6,4
6,5
<5
6,2
Соед. 70
5,5
6,4
<5
6,1
Соед. 83
7,7
7,6
<5
7,2
Соед. 82
8,0
7,6
<5
7,3
Соед. 75
7,9
7,9
<5
7,5
7,2
Соед. 117
6,9
7,0
<5
6,9
6,6
Соед. 31
5,8
6,3
<5
5,9
5,2
Соед. 162
7,1
7,2
<5
7,1
6,4
Соед. 28
7,8
7,8
<5
7,7
7,3
7,2
Соед. 206
7,4
7,5
<5
-7,4
7,0
Соед. 199
6,7
7,1
<5
7,5
5,9
Соед. 74
7,8
8,1
<5
7,5
7,9
Соед. 73
7,8
7,9
<5
7,4
6,9
Соед. 146
5,7
6,2
<5
7,6
5,4
Соед. 200
6,9
7,3
<5
6,3
6,6
6,5
Соед. 147
5,4
5,4
5,4
6,7
5,4
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
pIC50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) р!С50
НСС-78
PROL
рЕС50
НСС78-
pRosl
р!С50
Соед. 115
5,9
6,3
<5
<5
5,8
Соед. 69
7,2
7,4
<5
<5
6,7
Соед. 76
6,6
6,8
<5
7,0
6,1
Соед. 72
7,2
7,2
<5
6,0
6,6
Соед. 201
7,6
7,8
<5
7,4
7,4
Соед. 156
7,2
8,0
<5
7,0
7,7
Соед. 58
7,7
7,3
5,2
7,0
6,0
Соед. 134
7,1
7,3
<5
7,0
6,7
Соед. 135
6,8
7,3
<5
7,0
6,5
Соед. 128
5,9
6,6
<5
6,2
6,0
Соед. 226
6,2
7,1
<5
6,8
6,3
Соед. 67
7,6
7,9
<5
7,1
Соед. 231
6,1
6,4
<5
5,7
Соед. 232
5,7
6,7
<5
6,5
5,6
Соед. 233
6,1
6,5
<5
5,9
5,6
Соед. 234
7,7
7,1
<5
6,7
6,9
Соед. 78
6,6
7,1
<5
6,9
6,1
Соед. 235
7,6
6,7
<5
6,5
6,5
Соед.
7,8
7,6
5,4
7,4
6,9
Исследования эффективности на мышах, несущих опухоли Ba/F3-Rosl Примерно 2 х 106 клеток Ba/F3, содержащих Rosl либо дикого типа, либо с мутацией L2026M или G2032R, инокулировали в паховую область безтимусных мышей NMRI. Как только полученные опухоли достигали размера 250-350 мм3, мышей произвольно распределяли в различные группы лечения (8-12 мышей в группе). Соединения, составленные в 20% циклодекстрина, вводили мышам посредством перорального
зондового кормления в различных дозах в течение 10 дней один раз (QD) или два раза (BID) в сутки. Размеры опухолей определяли при помощи измерений штангенциркулем на 1 день перед лечением и затем два раза в неделю на протяжении исследования с использованием обычной описанной далее формулы: объем опухоли (мм3) = (а х Ь2/2); где "а" представляет собой длину, а "Ь" представляет собой ширину опухоли. Соотношения лечение/контроль (Т/С) вычисляли в конце исследования, основываясь на изменении в конечных относительных объемах опухолей.
Модель опухоли
Соед.
Доза (мг/кг)
Частота введения
T/C (%)
Количество мышей в группе
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
1,56
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
3,125
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
6,25
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
12,5
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
-27
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
6,25
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
BID
-13
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
3,125
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
6,25
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
-15
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
100
BID
-22
"Активный ингредиент" (а. и.), используемый по всему описанию данных примеров, относится к соединению формулы (I), в том числе любому его таутомеру или стереизомерной форме, или его N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату; в частности, к любому из приведенных в примерах соединений.
Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже. 1. Таблетки
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал добавляют до массы 200 мг
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия,
1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды, добавленной до объема 1 мл.
3. Форма для инъекций
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес/объем) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода доводят до массы 100 г
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I),
(I)
его таутомер или стереоизомерная форма, где yi представляет собой CR7a или N; У2 представляет собой СН или N;
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано; R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -ГчТЩСШСНз), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил;
Ria представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный
ОДНИМ -NR9aR9b> ; ИЛИ -C(=0)-NR9aR9b;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и 0-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или Ci-балкил; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-
СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкилокси; Ci-балкил, замещенный одной цианогруппой; или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный
одной или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; Ci-балкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; О-балкенил; О-балкинил; гидрокси-О-балкенил; гидрокси-О-балкинил; Сi-балкилокси-О-балкенил;
О-балкилокси-О-балкинил; О-балкенил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкинил, замещенный одним -NRioaRiob; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRioRiob; -O-6anKitn-C(Ri3)=N-0-Ri3; -S(=0)2-O-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; О-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; О-балкил, замещенный одним R14; О-балкенил, замещенный одним R14; О-балкинил, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и Rtt взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^О;
R6 представляет собой водород; О^алкил-О-карбонил-; О^алкил; О^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; 0-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):
каждый из R.9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О^алкил; 0-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-0-карбонил-; О^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -С(=0)-NR9aR9b; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; -(C=0)-Ri4; Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; О-балкил, замещенный одним -Si(CH3b; -8(=0)2-О-балкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -S(=0)2-NR9aR9b;
О-балкил, замещенный одним -8(=0)2-0-балкилом, где -8(=0)2-О-балкил необязательно замещен одним или несколькими галоген-заместителями; О-балкил, замещенный одним -S(=0)2-NR9aR9b;
О-балкил, замещенный одним -КН-8(=0)2-0-балкилом, где -КН-8(=0)2-О-балкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями;
О-балкил, замещенный одним -NH-S(=0)2-NR9aR9b;
моно- или полигалоген-О^алкил или О^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NRlз-S(=0)2-Cl-6aлкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -С(=0)-NRmaRiob; -0-C(=0)-NRioaRiob; -COOH;
-P(=0)(OH)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или СЧалкил;
Ri4 представляет собой Сз-8Циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, О-
бал КИЛ ОКСИ И NR9aR9b;
xi представляет собой CRsa или N; хг представляет собой CRsb или N; хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; О-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-О-балкила, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; Сг-балкенила; О-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; О-бал кил окси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси, замещенного одним циано; и О-балкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
Rsb представляет собой водород; О-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно-или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; 0-4алкилокси; -81(СНз)з;
О-балкил, замещенный одним Rn; О-балкил-О-карбонил- или О-балкилокси, замещенный одним Rn;
или его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
2. Соединение по п. 1, где
yi представляет собой CR7a или N;
У2 представляет собой СН;
Rja представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -ГчТЩСШСНз), метил, -СН2ОН, галоген или циано;
или если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или Ci-балкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR%, циано и 0-4алкилокси;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород; 0-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил; Ci-балкилокси; Ci-балкил, замещенный одной цианогруппой; или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; Ci-балкил; моно- или полигалоген-О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; Ci-балкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкилкарбонилокси-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одним -NRioaRiob; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRioRiob; -8(=0)2-О-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; Ci-балкил, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^О;
R6 представляет собой водород; С^алкил-О-карбонил-; О^алкил; С^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; 0-4алкил, замещенный одним -
NR9aPv9b; ИЛИ -C(=0)-NR9aPv9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано; 0-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-О^алкил; 0-4алкилкарбонил-; 0-4алкил-0-карбонил-; О^алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или 0-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из 0-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(0-4алкил)амино;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; циано-О-балкил; Ci-балкил, замещенный одним NR9aR9b; Ci-балкил, замещенный одним -С(=0)-NR9aR9b; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкил, где каждый Ci-балкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-;
моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкилкарбонил-; моно- или полигалоген-О^алкил или 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=0)2-С1-балкил; -S(=0)2-NR9aR9b; -NRlз-S(=0)2-Cl-6aлкил; -NRi3-S(=0)2-NR9aR9b; Ci-балкилкарбонилокси-; -С(=0)-NRmaRiob; -O-C(=O)-NRi0aRi0b; -COOH;
-P(=0)(OH)2 или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, 0-4алкила, галогена, циано, гидроксила, Ci-балкилокси nNRgaR*;
xi представляет собой CRsa или N;
Х2 представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, 0-4алкилокси и гидроксила;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-О-балкила; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкила, замещенного одним -NR9aR%; О-балкила, замещенного одним циано; О-балкилокси-О-балкила, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенила; О-балкил-О-карбонила-; О-балкилокси; О-балкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси-О-балкилокси, где каждая из О-балкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; О-балкилокси, замещенного одним циано; и О-балкилокси, замещенного одним -NR9aR%;
Rsb представляет собой водород; О-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно-или полигалоген-О-балкил; 0-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; О-балкенил; 0-4алкилокси; -81(СНз)з;
О-балкил, замещенный одним Rn; О-балкил-О-карбонил- или О-балкилокси, замещенный одним Rn.
3. Соединение по п. 1, где
yi представляет собой CR7a или N;
У2 представляет собой СН;
R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -СН2ОН, галоген или циано; или если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-; X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHR1-; Ri представляет собой водород или О-балкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной гидроксильной группой; или Ci-балкил, замещенный одним заместителем -NR9aR9b> ; R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2- или =0;
R2c представляет собой водород или Ci-балкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; Ci-балкил; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Ci-балкилокси; RioaRiobN-Ci-балкилкарбонил-; Ci-балкил-О-карбонил-; Ci-балкил, замещенный одним Rn; Ci-балкил, замещенный одним -(C=0)-Ri4; или О-балкил, замещенный одним R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и Rtt взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СШ-С^С-;
R6 представляет собой водород; С^алкил-О-карбонил-; О^алкил; С^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; 0-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; циано; О-4алкил или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь):
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или 0-4алкил;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород; 0-4алкил; О-балкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
Rn представляет собой циано; -NRioaRiob; С1-бал кил окси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=0)2-С1-балкил; Ci-балкилкарбонилокси-; -C(=0)-NRioaRiob; -СООН или -Р(=0)(0-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, Ci-балкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С^алкила;
xi представляет собой CRsa или N;
хг представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и 0-4алкилокси;
каждый из Rsa и Rsc независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; Ci-балкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; Ci-балкила, замещенного одним -NR9aR9b; О-балкилокси-О-балкила; О-балкилокси; С i-бал кил окси, замещенного одной гидроксильной группой; О-балкилокси-О-балкилокси;
Rsb представляет собой водород; Ci-балкил; Сз-бциклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-О-балкилокси; моно- или
полигалоген-О-балкил; О^алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С 2-балкенил; С1-4алкилокси; -Si(CH3b; Ci-балкил, замещенный одним Rn; или О-балкил-О-карбонил-.
4. Соединение по п. 1, где
yi представляет собой СН или N;
уг представляет собой СН;
R7 представляет собой водород или -NH2;
X представляет собой СШ;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-; R3 представляет собой водород; О-балкил; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
О-балкил, замещенный одним Rn; или О-балкил, замещенный одним R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород; или
R4a и Rtt взяты вместе с образованием =0;
Y представляет собой -0-;
Z представляет собой -CHR6-;
R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; циано или галоген;
или заместитель Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-За);
Rn представляет собой О-балкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=0)-NRlOaRlOb;
каждый из Rioa и Riob независимо представляет собой водород или 0-4алкил;
Ri4 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 0-4алкила;
xi представляет собой CRsa или N;
хг представляет собой CRsb;
хз представляет собой CRsc;
каждый R15 представляет собой водород;
Rsa представляет собой водород или О-балкилокси-О-балкил;
Rsb представляет собой Ci-балкил; Сз-бциклоалкил; моно- или полигалоген-О-балкилокси; О-балкенил; О-балкил, замещенный одним циано; 0-4алкилокси или О-балкил-О-карбонил-;
Rsc представляет собой водород.
5. Соединение по п. 1, где
yi представляет собой СН;
уг представляет собой СН;
R7 представляет собой водород;
X представляет собой СШ;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород;
R3 представляет собой водород; О-балкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R4a и Rtt взяты вместе с образованием =0; Y представляет собой -0-; Z представляет собой -СШ-;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями Rg;
каждый Rg независимо представляет собой водород; О^алкилокси; циано или F;
xi представляет собой СН;
хг представляет собой CRsb;
хз представляет собой СН;
каждый R15 представляет собой водород;
Rsb представляет собой изопропил или циклопропил.
6. Соединение по п. 1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
при этом каждый Rg независимо представляет собой водород; 0-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
7. Соединение по п. 6, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два
7.
атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями Rg;
при этом каждый Rg независимо представляет собой водород; СЧалкилокси; гидроксил; циано или галоген.
8. Соединение по п. 1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем Rg при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель Rg взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
9. Соединение по п. 1, где xi и хз представляют собой СН; хг представляет собой CRsb; Rsb представляет собой изопропил.
10. Соединение по п. 1, где yi и у г представляют собой СН.
11. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
их таутомеров и стереоизомерных форм,
а также их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента-терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве лекарственного препарата.
14. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в лечении или
предупреждении заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака
легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы,
колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы,
эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей,
рака молочной железы и хронического миелолейкоза.
15. Соединение по п. 14, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
Синтез пром. соед. 4
Синтез пром. соед. 4
Синтез пром. соед. 4
Синтез пром. соед. 4
Синтез пром. соед. 4
Синтез пром. соед. 4
Синтез соед. 1
Синтез соед. 1
Синтез соед. 1
Синтез соед. 1
Синтез соед. 1
Синтез соед. 1
101
102
е- Синтез пром. соед. 24
101
102
е- Синтез пром. соед. 24
101
102
е- Синтез пром. соед. 24
105
104
(94%).
105
104
(94%).
105
104
(94%).
105
106
(94%).
105
106
(94%).
105
106
(94%).
105
106
(94%).
105
106
(94%).
107
107
108
108
108
108
108
108
108
108
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
109
Синтез пром. соед. 38
Ill
Синтез пром. соед. 43
Ill
Синтез пром. соед. 43
Ill
Синтез пром. соед. 43
Ill
Синтез пром. соед. 43
Ill
Синтез пром. соед. 43
Ill
Синтез пром. соед. 43
112
112
114
114
114
114
114
114
114
114
115
115
115
115
115
115
115
115
117
а- Синтез пром. соед. 52
116
117
а- Синтез пром. соед. 52
116
117
а- Синтез пром. соед. 52
116
117
а- Синтез пром. соед. 52
118
117
а- Синтез пром. соед. 52
118
117
а- Синтез пром. соед. 52
118
119
119
121
b- Синтез пром. соед. 61
120
121
b- Синтез пром. соед. 61
122
121
b- Синтез пром. соед. 61
122
121
b- Синтез пром. соед. 61
122
123
123
126
126
126
126
126
126
126
126
127
127
127
127
128
128
128
128
128
128
129
129
130
130
130
130
130
130
131
131
133
133
133
133
134
134
134
134
135
135
135
135
135
135
136
136
136
136
136
136
137
137
137
137
140
140
140
140
140
140
140
140
141
142
Синтез пром. соед. 91
141
142
Синтез пром. соед. 91
141
142
Синтез пром. соед. 91
143
142
Синтез пром. соед. 91
143
142
Синтез пром. соед. 91
144
144
145
145
145
145
145
145
146
146
146
146
146
146
147
147
147
147
147
147
147
147
148
148
152
152
152
152
153
153
153
153
153
153
153
153
157
157
157
157
157
157
157
157
158
158
158
158
158
158
158
158
159
159
159
159
159
159
165
165
165
165
166
166
166
166
166
166
166
166
168
168
168
168
171
171
171
171
172
172
173
173
173
173
173
173
174
174
174
174
174
174
174
174
175
176
Синтез соед. 72
175
176
Синтез соед. 72
177
176
Синтез соед. 72
178
178
178
178
178
178
178
178
179
179
180
180
180
180
180
180
180
180
181
181
181
181
181
181
182
182
182
182
182
182
184
184
184
184
186
186
186
186
186
186
186
186
186
186
187
187
187
187
188
188
188
188
188
188
188
188
189
189
189
189
190
190
190
190
191
191
191
191
191
191
191
191
192
Синтез пром. соед. 167
192
Синтез пром. соед. 167
192
Синтез пром. соед. 167
192
Синтез пром. соед. 167
192
Синтез пром. соед. 167
192
Синтез пром. соед. 167
193
а- Синтез пром. соед. 168
193
а- Синтез пром. соед. 168
194
194
194
194
195
195
195
195
195
195
198
198
198
198
201
с- Синтез пром. соед. 185
200
201
с- Синтез пром. соед. 185
200
201
с- Синтез пром. соед. 185
200
201
с- Синтез пром. соед. 185
202
201
с- Синтез пром. соед. 185
202
203
203
204
204
204
204
205
205
205
205
206
206
206
206
207
207
207
207
207
207
207
207
209
с- Синтез пром. соед. 200
208
209
с- Синтез пром. соед. 200
208
209
с- Синтез пром. соед. 200
208
211
211
213
213
213
213
213
213
213
213
214
214
214
214
214
214
214
214
215
215
215
215
216
216
216
216
216
216
216
216
217
217
217
217
218
218
218
218
218
218
218
218
219
219
219
219
220
220
220
220
220
220
221
221
221
221
221
221
221
221
221
221
222
222
222
222
223
223
223
223
224
224
224
224
225
225
225
225
226
226
226
226
226
226
227
227
227
227
227
227
228
228
228
228
230
230
230
230
230
230
231
231
231
231
231
231
233
Синтез пром. соед. 238
232
233
Синтез пром. соед. 238
232
233
Синтез пром. соед. 238
232
233
Синтез пром. соед. 238
232
233
Синтез пром. соед. 238
232
233
Синтез пром. соед. 238
234
233
Синтез пром. соед. 238
234
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
235
Синтез пром. соед. 240
236
236
237
238
Синтез пром. соед. 244
237
238
Синтез пром. соед. 244
237
238
Синтез пром. соед. 244
237
238
Синтез пром. соед. 244
237
238
Синтез пром. соед. 244
237
238
Синтез пром. соед. 244
239
238
Синтез пром. соед. 244
239
238
Синтез пром. соед. 244
240
Синтез пром. соед. 246
240
Синтез пром. соед. 246
240
Синтез пром. соед. 246
240
Синтез пром. соед. 246
241
Синтез пром. соед. 247
241
Синтез пром. соед. 247
241
Синтез пром. соед. 247
241
Синтез пром. соед. 247
242
Синтез пром. соед. 248
242
Синтез пром. соед. 248
243
243
243
243
243
243
243
243
244
244
245
245
245
245
246
246
246
246
246
246
246
246
246
246
247
248
Ь- Синтез пром. соед. 257
247
248
Ь- Синтез пром. соед. 257
247
248
Ь- Синтез пром. соед. 257
250
250
250
250
250
250
252
252
252
252
253
253
253
253
254
Синтез пром. соед. 266
254
Синтез пром. соед. 266
255
Синтез пром. соед. 267
255
Синтез пром. соед. 267
256
256
256
256
258
258
258
258
259
259
259
259
259
259
259
259
260
260
Синтез соед. 137
Синтез соед. 137
260
260
Синтез соед. 137
Синтез соед. 137
260
260
Синтез соед. 137
Синтез соед. 137
261
261
Синтез пром. соед. 276
Синтез пром. соед. 276
262
262
262
262
262
262
263
263
263
263
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
264
Синтез соед. 142
265
266
Синтез соед. 142
265
266
Синтез соед. 142
267
267
267
267
267
267
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
268
Синтез пром. соед. 286
269
270
Синтез пром. соед. 286
269
270
Синтез пром. соед. 286
271
272
Синтез пром. соед. 290
274
Синтез пром. соед. 293
274
Синтез пром. соед. 293
Синтез соед. 149
Синтез соед. 149
275
275
276
276
276
276
277
277
277
277
279
с- Синтез пром. соед. 302
278
279
с- Синтез пром. соед. 302
278
279
с- Синтез пром. соед. 302
278
281
281
283
283
283
283
284
284
284
284
286
286
Синтез пром. соед. 315
Синтез пром. соед. 315
286
286
Синтез пром. соед. 315
Синтез пром. соед. 315
286
286
Синтез пром. соед. 315
Синтез пром. соед. 315
286
286
Синтез пром. соед. 315
Синтез пром. соед. 315
287
287
Синтез соед. 157
Синтез соед. 157
287
287
Синтез соед. 157
Синтез соед. 157
287
287
Синтез соед. 157
Синтез соед. 157
288
288
290
290
290
290
290
290
290
290
291
291
291
291
292
292
292
292
295
296
Синтез пром. соед. 326
295
296
Синтез пром. соед. 326
295
296
Синтез пром. соед. 326
295
296
Синтез пром. соед. 326
295
296
Синтез пром. соед. 326
298
298
298
298
298
298
300
300
300
300
300
300
300
300
301
301
301
301
305
304
Синтез соед. 175
305
304
Синтез соед. 175
305
304
Синтез соед. 175
305
304
Синтез соед. 175
305
304
Синтез соед. 175
307
307
307
307
307
307
311
312
Синтез пром. соед. 341
314
314
317
317
317
317
323
323
323
323
323
323
323
323
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
324
Синтез пром. соед. 358
325
326
Синтез пром. соед. 358
325
326
Синтез пром. соед. 358
327
328
Синтез пром. соед. 362
Синтез пром. соед. 364
327
328
Синтез пром. соед. 362
Синтез пром. соед. 364
327
328
Синтез пром. соед. 362
Синтез пром. соед. 364
327
328
Синтез пром. соед. 362
Синтез пром. соед. 364
327
328
Синтез пром. соед. 362
Синтез пром. соед. 364
330
330
Синтез соед. 199
Синтез соед. 199
330
330
Синтез соед. 199
Синтез соед. 199
330
330
Синтез соед. 199
Синтез соед. 199
331
331
333
333
333
333
334
334
334
334
335
335
335
335
337
с- Синтез пром. соед. 378
336
337
с- Синтез пром. соед. 378
336
337
с- Синтез пром. соед. 378
336
337
с- Синтез пром. соед. 378
338
337
с- Синтез пром. соед. 378
338
339
339
339
339
339
339
341
341
341
341
341
341
341
341
342
342
342
342
344
344
344
344
344
344
345
345
346
346
346
346
349
348
Синтез пром. соед. 393
349
348
Синтез пром. соед. 393
349
348
Синтез пром. соед. 393
351
351
353
353
353
353
357
357
357
357
358
358
358
358
358
358
358
358
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
359
360
Синтез пром. соед. 410
362
362
373
Синтез пром. соед. 433
372
375
375
391
391
391
391
391
391
391
391
391
391
391
391
399
399
401
401
403
403
404
404
410
ЯМР
410
ЯМР
411
№ Соед. результат *Н ЯМР
411
№ Соед. результат *Н ЯМР
416
416
434
434
434
434