Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201691437a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Соединения формулы (I)

где R 1 , R 2 независимо выбраны из водорода и C 1-4 алкила; R 3 представляет собой водород или C 1-4 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной фенилом, пиридилом или амино, необязательно замещенной C 1-4 алкилом; R 4 представляет собой водород; R 5 представляет собой C 1-4 алкильную группу; R 6 выбран из моноциклического арила, который представляет собой шестичленное кольцо незамещенное или замещенное одним или более одинаковыми или различными группами, выбранными из C 1-4 алкильных групп, C 1-4 алкокси, галогенированного C 1-4 алкила, фенила, фенокси, галогена, нитро; или моно-, или би-, или трициклической гетероарильной группы, состоящей из пяти- или шестичленного кольца (колец), имеющего(их) от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где кольца необязательно замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из C 1-4 алкила, моно-, ди-, три- галогенированного C 1-4 алкила, C 1-4 алкокси, гидроксила, галогена; их позиционные изомеры, рацематы и энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, сольваты, их комплексы, аддукты и пролекарства, имеющие избирательное двойное действие на центральную ГАМКэргическую систему, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.


Евразийское (21) 201691437 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.02.28
(22) Дата подачи заявки 2015.01.20
(51) Int. Cl.
C07D 498/04 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P25/18 (2006.01) A61P25/24 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) НОВЫЕ ДИГИДРООКСАЗИНБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
(31) P1400025
(32) 2014.01.21
(33) HU
(86) PCT/HU2015/000003
(87) WO 2015/110848 2015.07.30
(71) Заявитель:
ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР ЗРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Кенез Агнеш, Берта Ференц, Баркоци Йожеф, Антони Ференц, Гачайи Иштван, Михалик Балаж, Гиглер Габор, Мориц Кристина, Немет Габор, Андьяльне Патаки Агнеш, Капуш Габор Ласло, Пальвёльдьи Адриенн, Линг Иштван, Пето Янош, Шимиг Дьюла, Вольк Балаж, Кованьине Лакс Дьёрдьи, Данчо Андраш (HU)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н.,
Стойко Г.В. (RU)
где R1, R2 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила; R3 представляет собой водород или С1-4алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной фенилом, пиридилом или амино, необязательно замещенной С1-4алкилом; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой С1-4алкильную группу; R6 выбран из моноциклического арила, который представляет собой ше-стичленное кольцо незамещенное или замещенное одним или более одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4алкильных групп, С1-4алкокси, галогенированного С1-4алкила, фенила, фенокси, галогена, нитро; или моно-, или би-, I или трициклической гетероарильной группы, состоящей из пяти- или шестичленного кольца (колец), имеющего(их) от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где кольца необязательно замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4алкила, моно-, ди-, три- галогенирован-ного С1-4алкила, С1-4алкокси, гидроксила, галогена; их позиционные изомеры, рацематы и энан-тиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, сольваты, их комплексы, аддукты и пролекарства, имеющие избирательное двойное действие на центральную ГАМКэргическую систему, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
НОВЫЕ ДИГИДРООКСАЗИНОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям 1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она, обладающим избирательным двойным действием на центральную ГАМКэргическую систему, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
у-аминомасляная кислота (или ГАМК) является преобладающим ингибирующим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. В переднем мозге ГАМК в основном синтезируется интернейронами, которые координируют сложные нейронные цепи посредством ГАМКА и ГАМКв-рецепторов. ГАМКА-рецепторы являются лиганд-активированными хлоридными каналами, в основном локализованными в плазматической мембране. Как правило, ГАМКд-рецепторы состоят из пяти аналогичных пронизывающих мембрану белковых субъединиц, которые собираются из набора белковых субъединиц а(6 генов): (3(3 гена): у(3 гена) в соотношении 2:2:1, соответственно. Принято считать, что две идентичные изоформы каждой субъединицы инкорпорированы в определенный рецептор [Atack JR (2011) Curr Top Med Chem 11:1203-1214].
Классические бензодиазепиновые соединения, такие как диазепам, аллостерически модулируют ГАМКд-рецепторы посредством связывания с сайтом бензодиазепина (БДЗ), который охватывает границы одной из альфа и гамма субъединиц рецептора. Диазепам в качестве неизбирательного положительного аллостерического модулятора (ПАМ) действия ГАМК оказывает седативный, гипнотический, анксиолитический, противосудорожный, амнезический, антиноцицептивный и миорелаксирующий эффекты.
Нокиновые генетические эксперименты показали, что си субъединица отвечает за седативные действия, в то время как с(2 и, возможно, аз субъединицы отвечают за анксиолитические активности ПАМ БДЗ-сайта [Mohler Н (2012)
Neuropharmacol 62: 42-53]. Соединения, ведущие себя, как отрицательные аллостерические модуляторы (ОАМ) в БДЗ-сайте, также называют "обратными агонистами". ОАМ соединения БДЗ-сайта, которые не имеют ГАМКА изоформы, избирательно проявляют ноотропные свойства в доклинических испытаниях. Тем не менее, основные про-судорожные и анксиогенные эффекты не допускают дальнейшего проведения клинических исследований на этих соединениях.
Биологические функции рецепторов ГАМКА, содержащих а5 субъединицу, оценивали в генетически модифицированных животных, а также с помощью модуляторов БДЗ-сайта, которые оказались избирательны in vitro. Электрофизиологические исследования показали, что тонический ингибирующий потенциал существует в большинстве неокортикальных пирамидальных нейронов, и что этот потенциал устанавливает внутренний порог возбудимости клеток. К тому же, в пирамидальных клетках предлобной коры, но не в СА1 пирамидальных клетках гиппокампа, существует комплементарность между ln, опосредованным HCN каналами, и ГАМКА а5 опосредованным тоническим током в регуляции работы нейронов. Это позволяет предположить, что ингибиторы ГАМКА as будут иметь гораздо большее влияние на активность пирамидальных клеток в лобной коре, чем в гиппокампе. Поведенчески, делеция гена или уменьшение количества ГАМКА а5 рецепторов связаны с улучшением когнитивных функций. Кроме этого, лечение различными as селективными ПАМ улучшает когнитивную деятельность у интактных грызунов, а также в мышиной модели синдрома Дауна. У людей амнестический эффект острого потребления алкоголя подавлялся с помощью а5 селективного ПАМ БДЗ-сайта.
ГАМКэргическая нейротрансмиссия также принципиально важна для нормального функционирования дорсолатеральной префронтальной коры. Было высказано предположение, что дефицит рабочей памяти у больных шизофренией может быть следствием пониженного ГАМКэргического контроля нейронных цепей в дорсолатеральной префронтальной коре [Lewis DA et al. (2008) Am. J. Psychiatry. 165: 1585-1593]. На клеточном уровне ГАМКэргические клетки-канделябры регулируют активность пирамидальных нейронов с помощью ГАМКА а2 рецепторов, расположенных в начальном сегменте аксона. Этот механизм представляется важным для поддержания оптимальной синхронизации активности пирамидальных нейронов на частоте гамма полосы в префронтальной коре. Тем не менее, недавно было показано, что усиление ГАМКА аг/аз функции не может быть достаточным для улучшения когнитивной функции [Buchanan RW et al.
(2011) Biol. Psych. 69: 442-449]. Действительно, преобладающие теории подчеркивают необходимость гиппокамп-префронтальной синхронизации и связи для оптимальной когнитивной функции [Akbarian S (2008) Am. J. of Psychiatry 165: 1507-1509; Uhlhaas PJ ef a/(2008) Schizophr Bull34: 927-943].
На основе механизмов, описанных выше, может быть сделано предположение, что одновременное усиление ГАМКэргической нейротрансмиссии в ГАМКА а2 субъединицах на начальных сегментах аксона пирамидальных клеток и ослабление тонического ингибирования путем блокады ГАМКд as рецепторов в гиппокампе приведет к улучшению когнитивной дисфункции при различных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, шизофрения, болезнь Хантингтона и деменции различного происхождения.
Существует большая неудовлетворенная потребность в лечении когнитивных нарушений, связанных с различными возрастными расстройствами, нейродегенеративными или сосудистыми расстройствами, а также шизофренией. Современные методы лечения болезни Альцгеймера, патологии с наибольшей распространенностью, основаны либо на ингибировании холинэстеразы (например донепезил), или на НМДА-антагонизме (Ы-метил-Р-аспартат) (мемантин). Тем не менее, ингибиторы холинэстеразы имеют большое количество нежелательных эффектов, связанных с их механизмом действия, в то время как истинная эффективность мемантина ограничена. Следовательно, возможность разработки новых терапий с большей эффективностью и лучшей переносимостью представляется особенно ценным.
Международная патентная заявка WO 2012120206 описывает семейство соединений, имеющих следующую структуру:
Эти соединения предложены в качестве эффективных избирательных лигандов для а5 субъединицы ГАМКА рецептора при лечении или профилактике психиатрических и неврологических расстройств.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединения по настоящему изобретению являются новыми и имеют особенно ценные свойства в результате их одновременной активности в отношении ГАМКа рецепторов, содержащих а2 и as субъединицы. Конкретным терапевтическим преимуществом соединений по настоящему изобретению является избирательное двойное действие на центральную ГАМКэргическую систему.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
(I)
где
R1, R2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
R3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу, незамещенную или замещенную фенилом, пиридилом или амино, необязательно замещенную С1-4 ал килом;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой С1-4 алкильную группу;
R6 выбран из моноциклического арила, который представляет собой шестичленное кольцо, незамещенное или замещенное одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкильных групп, С-\-4 алкокси, С1-4 галогеналкил, фенил, фенокси, галоген, нитро; или моно- или би-или трициклической гетероарильной группы, состоящей из пяти- или шестичленного кольца (колец), имеющего от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где кольца необязательно замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкила, моно-, ди-, три- галогенированного С1-4 алкила, С1-4 алкокси, гидроксила, галогена; их позиционным изомерам, их рацематам и энантиомерам, их диастереоизомерам, а также их солям присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, их сольватам, их комплексам, аддуктам и пролекарствам.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаминовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Незамещенные или замещенные моно- би-, трициклические гетероарильные группы состоят из пяти или шестичленного кольца (колец), имеющего от одного до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где в би-, трициклической группе по меньшей мере одно кольцо конденсировано с указанным гетероциклическим кольцом.
Например, моноциклическая гетероарильная группа представляет собой фенилзамещенный тиофен и бициклические гетероарильные группы представляют собой хинолон, индол, оксазол, бензотиофен, бензофуран и трициклическая гетероарильная группа представляет собой нафто-тиофен, дибензо-тиофен, нафтофуран, бензобифуран.
Предпочтительными представителями соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются такие, где R1, R2 представляют собой пропил, этил, метил или водород, R3 представляет собой водород, метил, этил или бензил и R5 представляет собой метил или этил.
Другими предпочтительными представителями соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются такие, где R1, R2 представляют собой метил или водород, R3 представляет собой водород и R5 представляет собой метил.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R6 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Далее, по настоящему изобретению предпочтительными являются соединения формулы (I), где R6 представляет собой фенил, замещенный одним или более фтор- или трифторметилом. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где R6 представляет собой бензофуранильную или бензотиенильную группу, где кольца необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С1-4 алкокси, галогена, гидроксила.
В настоящем описании С1-4 алкил означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь или циклическое углеводородное кольцо, d-4 галоалкил означает С-1-4 алкил, как определено выше, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, которые предпочтительно выбирают из F, CI. В общем случае атом галогена означает F, CI, Br, I.
Другая предпочтительная группа соединения формулы (I) та, где R1, R2 представляют собой пропил, этил, метил или водород, R3 представляет собой водород, метил, этил или бензил, R5 представляет собой метил или этил и R6 представляет собой 1 -бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, которые независимо выбраны из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, галогена, гидроксила.
Еще более предпочтительной группой соединения формулы (I) являются соединения, где R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, которые независимо выбраны из метила, этила, метокси, фтор, хлор и гидроксила.
Еще более предпочтительной группой соединения формулы (I) являются соединений, где R6 представляет собой 1 -бензофуран-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из этила, хлора, метокси и гидроксила.
Еще более предпочтительной группой соединения формулы (I) являются соединения, где R6 представляет собой 1-бензотиен-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из хлора и фтора.
Кроме того, по настоящему изобретению предпочтительным является соединение формулы (I), где R1, R2 представляют собой метил или водород; R4, R3 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой 1 -бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, которые независимо выбраны из метила, этила, метокси, фтора, хлора, и гидроксила.
Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где R1,R2 представляют собой метил или водород; R4,R3 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и
R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из этила, хлора, метокси и гидроксила. Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) по настоящему изобретению являются такие, где R1,R2 представляют собой метил или водород, R4,R3 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой 1 -бензотиен-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из хлора и фтора.
Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются:
6-(4-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(6-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(6-хлор-5-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/?][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(5-хлор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/?][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(3,5-диэтил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
6-(5-гидрокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-он
Позиционные изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, соли, образованные присоединением фармацевтически приемлемой кислоты, а также сольваты, комплексы и аддукты соединений формулы (I) являются неотъемлемой частью настоящего изобретения.
Чистые энантиомеры рацемических соединений формулы (I) могут быть получены с использованием хирального ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) хроматографического разделения рацемата, путем разделения рацемата через диастереоизомерные производные, или путем хирального синтеза. Энантиомеры, полученные таким образом, были также охарактеризованы с помощью измерения оптического вращения.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), включающему обработку соединения формулы (II),
где R4 представляет собой водород, a R5 представляет собой линейную или разветвленную С1-4 алкильную группу;
соединением формулы (III)
OR7
(И")
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода или линейного или разветвленного Сг 4 алкила;
R7 представляет собой линейную или разветвленную С1-4 алкильную группу, X представляет уходящую группу, предпочтительно CI или Вг, с получением соединения формулы (IV);
где R1, R2, R4, R5 и R7 являются такими, как определено в формуле (I) и (III); восстановление и необязательно N-алкилирование для получения соединения формулы (V),
(V)
где R1, R2, R3, R4 и R5такие, как определено в формуле (I); броминирование соединения формулы (V) с получением соединения (VI),
(VI)
где R1, R2, R3, R4 и R5такие, как определено в формуле (I);
превращение соединения формулы (VI) путем обработки по меньшей мере одним спиртом или диолом в соединение (VII)
где R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено в формуле (I), где R8 и R9 каждый представляет собой С1-4 алкильную группу или R8 и R9 вместе образуют С2-6 алкилен;
превращение подученного таким образом продукта путем обмена атома брома на атом щелочного метала или атом магния и путем взаимодействия полученного таким образом щелочного или магниевого соединения с приблизительно эквимолярным количеством производного карбоновой кислоты общей формулы (VIII) для получения соединения (IX)
(IX)
где R1, R2, R3, R4, R4 и R6 являются такими, как определено для формулы (I), R8 и R9 такие, как определено для формулы (VII), R10 представляет собой CI или Вг, или OR11 [где R11 представляет собой (С1-С4) алкильную группу], или NR12R13 [где R12 и R13 каждый обозначают (С1-С4) алкильную или метокси группу];
Способ превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (I), который включает
а) обработку соединения (IX) кислотой с последующей циклизацией с гидразином
или гидратом гидразина в одном сосуде с получением соединения формулы (I),
или
б) превращение соединения (IX) путем кислотной обработки в соединение (X)
(X)
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I) и А' обозначает анион;
и взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (X) с гидразином или гидратом гидразина с получением соединения формулы (I), или в) превращение соединения (IX) путем кислотной обработки в соединение (XI),
где R1, R2, R3, R4, R5n R6 являются такими, как определено для формулы (I), взаимодействие соединения формулы (XI) с гидразином или гидратом гидразина для получения соединения формулы (I).
Способ получения соединений формулы (I), включающий восстановление соединения формулы (V) до спирта формулы (XII),
где
R1, R2, R3, R4n R5 являются такими, как определено для формулы (I); взаимодействие полученного таким образом продукта с альдегидом формулы (XIII) в кислых условиях с получением изохромана формулы (XIV)
(XIII)
где R6 является таким, как определено для формулы (I);
Соединения формул (II), (III) и (VIII) являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистам в данной области техники с
использованием обычных химических реакций или химических реакций, описанных в литературе.
Соединения по настоящему изобретению являются активными одновременно для ГАМКд-рецепторов, содержащих а2 и as субъединицы. Увеличение эффектов нейромедиатора ГАМК в префронтальной коре сопровождается ослаблением ГАМК-опосредованного тонического ингибирования в гиппокампе. Ожидается, что такие соединения будут полезны при лечении или профилактике психиатрических и неврологических расстройств, характеризующихся когнитивными нарушениями, таких как шизофрения, униполярная депрессия, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, расстройства аутистического спектра, синдром Дауна, синдром ломкой X хромосомы, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона. Другие возможные терапевтические показания связаны с различными тревожными состояниями, такими как генерализованная тревога, паническое расстройство с агорафобией или без нее, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства и биполярные расстройства. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении последствий инсульта и последствий травмы головного мозга, позвоночника или медуллярной травмы.
Соединения предпочтительно должны быть использованы для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, такой как деменция вследствие последствий инсульта, болезни Хантингтона и синдрома Дауна.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) само по себе или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно особенности отметить те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или интраназального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты и суспензии для питья.
Достаточная дозировка варьирует в зависимости от возраста и веса пациента, а также природы и тяжести заболевания, а также от способа введения, который может быть назальным, ректальным, парентеральным или пероральным.
Как правило, унифицированная доза составляет от 0,1 до 1000 мг в течение 24 часов для лечения в количестве от 1 до 3 введений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 и Фиг. 2. Прокогнитивные эффекты соединений Примера 4 и Примера 24 на модели распознавания объектов у мышей после внутрибрюшинного (i.p.) введения. Средние значения ± S.E.M.(стандартная ошибка среднего) (п = 811/группу); критерий Даннета следующий ANOVA (дисперсионный анализ) (*: р <0,05, **: р <0,01, ***: р <0,001). Индекс дискриминации (DI): Продолжительность исследования нового объекта (N) (с) - Продолжительность исследования знакомого объекта (F) ^/Продолжительность исследования нового объекта (N) (с) + Продолжительность исследования знакомого объекта (F) (с).
Фиг. 3. Уменьшение кетамин-индуцированного дефицита в рабочей памяти после внутрибрюшинного введения соединения Примера 4 у крыс. Средние значения ± S.E.M. (п = 9-10); критерий Манна-Уитни U (# р <0,05, контроль по сравнению с контролем, обработанным носителем); критерий Данна после критерия Краскела-Уоллиса ANOVA (* р <0,05, ** р <0,01, *** р <0,001 по сравнению с контролем, обработанным кетамином).
Фиг. 4. Улучшающий эффект соединения Примера 25 в РСР (фенциклидин)-индуцированной модели нарушения PPI (преимпульсного ингибирования) у мышей после внутрибрюшинного введения. Средние значения ± S.E.M. (п = 10-12/группу) t-критерий Стьюдента: несущая среда (VEH) против группы, обработанной РСР (*** р <0,001); критерий Даннетта следующий за ANOVA: РСР обработанная группа по сравнению с группой, обработанной РСР + соединением (#: р <0,05 ).
Фиг. 5. Анксиолитическая активность соединения Примера 26 в тестировании "свето-темная камера" у мышей после внутрибрюшинного введения (увеличение активности в световом отделении). Средние значения ± S.E.M. (п = 11-20 / группу); t-критерий Стьюдента: несущая среда против Диазепам-обработанной группы (* р <0,05); критерий Даннета следующий за ANOVA: обработанная несущей средой группа по сравнению с обработанной соединением группой (#: р <0,05).
Фиг. 6. Анксиолитическая активность соединения Примера 4 на модели социального взаимодействия у крыс после внутрибрюшинного введения. Средние значения ± S.E.M. (п = 12 / группа); критерий Краскела-Уоллиса ANOVA с
последующим критерием Манна-Уитни U: контроль по сравнению с обработанной соединением группой (**: р <0,05).
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, но настоящее изобретение не должно быть истолковано как ограниченное ими.
6-(4-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-
Пример 1
(1) Смесь 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)пропан-2-она (1, 20,0 г, 102,5 ммоль), этил-2-бром-пропаноата (14,4 мл, 110 ммоль) и ацетона (550 мл) перемешивали и добавляли К2СО3 (42,0 г, 303 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном (3 х 100 мл) и упаривали. Масляный остаток (28,0 г, 94 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (200 мл), и добавляли Pd/C (10 масс.%, 8,0 г). Его гидрировали при комнатной температуре при давлении 10 бар в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали, промывали уксусной кислотой (3 х 25 мл). Уксусную кислоту выпаривали, и твердый остаток перекристаллизовывали из смеси ДИПЭ
(диизопропиловый эфир) и метанола с получением 2-метил-6-(2-оксопропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2, 15,5 г, 69%), т.пл. 163-166 °С.
(2) К суспензии 2-метил-6-(2-оксопропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2, 10,0 г,
45,6 ммоль) в метаноле (100 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (1,82 г,
48,1 ммоль) при 0 °С, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0
°С и в течение еще 90 минут при комнатной температуре. Добавляли уксусную
кислоту (7,3 мл), и растворители выпаривали. К остатку добавляли воду (40 мл) и
кристаллический продукт фильтровали, промывали водой (3x15 мл) и сушили с
получением 6-(2-гидроксипропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (8,0 г, 79%), т.пл.
126-128.5 °С.
Смесь 6-(2-гидроксипропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2,76 г, 12,5 ммоль) и 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида (1,94 г, 10,0 ммоль) и этилацетата, содержащую 15 об/об% HCI (25 мл), перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (2 х 10 мл) с получением 6-(4-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,8-диметил-1,6,8,9-тетрагидроизохромено[7,6-Ь][1,4]оксазин-2(3/-/)-она (3, 4,0 г, примерно 100%).
(3) К раствору 6-(4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-3,8-диметил-1,6,8,9-
тетраизохромено[7,6-Ь][1,4]оксазин-2(3/-/)-она (3, 3,97 г, приблизительно 10 ммоль)
в смеси ацетона (140 мл) и толуола (60 мл) добавляли по каплям реактив Джонса
[19,5 мл, водный раствор триоксида хрома (2,7 ммоль/мл) и серной кислоты (4,2
ммоль / мл)].
Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли метанол (15 мл) и раствор декантировали из неорганического осадка, который промывали ацетоном (2 х 20 мл). Объединенный органический слой выпаривали, к остатку добавляли воду (75 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали водой (2x15 мл) и сушили с получением дикетона 4 (3,8 г, 92%). Т. пл: 213-217 ° С.
(4) Хлорную кислоту (7,24 мл, 89 ммоль, 70% водный раствор) добавляли к раствору дикетона 4 (3,66 г, 8,9 ммоль) в этилацетате (80 мл) при интенсивном перемешивании и смесь перемешивали в течение ночи. Кристаллический продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли 5 (3,21 г, 73%). Т. пл: 260-266 ° С.
(5) 2-бензпирилиевую соль (5, 3,2 г, 6,5 ммоль) медленно добавляли к гидрату гидразина (0,97 г, 19,4 ммоль) в ИПС (изопропиловый спирт) (35 мл) при -10 °С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре около 0 °С и в течение
(4)
ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (75 мл), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой (2 х 10 мл), перекристаллизовывали из смеси метанола и толуола (1: 2) и сушили с получением 6-(4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,6,9,10-тетрогидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она (6, 2,4 г, 92%). Т. пл: 259-262 ° С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3053, 1706, 1506, 1370, 1300. 1Н ЯМР (ДМСО-с16 (диметилсульфоксид), 400 МГц): 5 11,06 (br s, 1Н), 7,81 (m, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,96 / 6,95 (S, 1Н), 6,87 / 6,84 (s, 1Н), 4,74 / 4,68 (d, J = 6,9 Гц, 1Н), 3,55 (d, J = 12,4 Гц , 1Н), 2,85 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2,18/2,13 (d, J = 2,3 Гц, ЗН), 2,08 (s, ЗН), 1,41 / 1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-а6, 125 МГц): 167,44, 167,24, 158,70 (d, J = 251,0 Гц), 154,74, 154,73, 152,25, 152,17, 142,52, 142,29, 141,56 (d, J = 6,5 Гц), 136,75, 136,72, 133,62 (d, J = 8,5 Гц), 131,75, 131,72, 130,50, 129,06 (d, J = 14,7 Гц), 126,68, 126,61, 124,67, 124,49, 119,01, 116,48, 113,14, 113,04, 110,44 (d, J = 20,4 Гц), 72,92, 72,77, 37,25, 25,61, 22,72, 16,27, 15,95, 15,79 (d, J = 4,0 Гц) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,85; Н, 4,45; N, 10,31; S, 7,87. Найдено: С, 63,59; Н, 4,85; N, 9,72; S, 7,71.
Получение 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)пропан-2-она (1), используемого в качестве исходного вещества на Стадии (1) проводили следующим образом:
(a) Раствор (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (4,65 г, 300 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (366 мл) охлаждали до температуры 10-15 °С, и азотную кислоту (100,5 мл, 65 масс.%) добавляли по каплям в течение 1 часа. Образовывался осадок, и смесь перемешивали в течение 90 мин при 10-15 °С. Добавляли холодную воду (1100 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре 10-15 °С. Осадок отфильтровывали, промывали холодной водой (5 * 30 мл) и сушили. Получали 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)уксусную кислоту (36,1 г, 62%), т.пл. 145150 ° С.
(b) Смесь 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)уксусной кислоты (78,2 г, 396,7 ммоль) в уксусном ангидриде (400 мл, 4,24 моль) перемешивалит в течение 1 ч при комнатной температуре и по каплям добавляли пиридин (120,5 мл , 1,508 моль) в течение 45 минут. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь затем выпаривали, промывали толуолом (3 х 10 мл) и выпаривали. (Z)-2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-1-метилэтенил ацетат получали в виде масла (109 г).
(a)
(с) Смесь (7)-2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)-1-метилэтенил ацетата (54,3 г, 198 ммоль), этанола (240 мл) и концентрированной соляной кислоты (24,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем смесь перемешивали в течение 2 часов, фильтровали, промывали этанолом (2x5 мл). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанол-ИПС 1: 5. Получали 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)пропан-2-он (28,0 г, 72%), т.пл. 95-98.5 °С.
Получение 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида на Стадии (2) проводили следующим образом:
(a) Смесь раствора 1-(2,6-дифторфенил)этанона (10,0 г, 0,064 моль) в ДМФА (N,N-диметилформамид) (100 мл), безводного карбоната калия (11 г, 0,082 моль) и метилтиогликолята (6,0 мл, 0,064 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем при температуре 60-65 °С в течение 8 часов и дополнительно 4 часа при 80 °С и после еще дополнительно 3,5 ч при 100 °С. После того, как реакция была завершена, добавляли воду (1 л) и осадок растворили. Смесь экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (4 х Ю0 мл), сушили над Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. Метил-4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбоксилат получали в виде коричневатых кристаллов (9,5 г, 65%).
(b) К раствору метил 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбоксилата (9,49 г, 0,042 моль) в смеси этанола и тетрагидрофурана (178 + 51 мл) добавляли СаСЬ (5,96 г, 0,054 моль) при перемешивании. Смесь охлаждали на ледяной бане, затем при перемешивании добавляли NaBH4 (5,56 г, 0,147 моль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (9,39 мл), затем добавляли воду (635 мл). Величину рН доводили до 4 с помощью HCI и смесь оставляли на ночь. Образовывался осадок, его отфильтровывали, промывали водой (5 х 20 мл) и сушили. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3 х 150 мл), промывали насыщенным раствором карбоната натрия (150 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме. (4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил) метанол получали в виде желтоватых кристаллов (7,71 г, 93%).
(c) К раствору (4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метанола (7,71 г, 0,039 моль) в ДИПЭ (150 мл) медленно добавляли DDQ (2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон, 9,71 г, 0,043 моль). Черную смесь перемешивали в течение ночи, и образовывался осадок. Кристаллы отфильтровывали, промывали ДИПЭ (5 х 10
(a)
6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
мл), фильтрат выпаривали в вакууме, а затем повторно растворяли в этилацетате (50 мл). Смесь экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСОз (2 х 30 мл), промывали насыщенным раствором соли (2 * 30 мл), сушили над Na2SC> 4, фильтровали и упаривали в вакууме. 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегид получали в виде желтых кристаллов (7,86 г, примерно 100%), т.пл. 89-92 °С.
(1) N-бромсукцинимид (12,18 г, 69 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-метил-6-(2-оксопропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2, 15,0 г, 69 ммоль, см Пример 1) в метаноле (65 мл) при 0 °С в течение 1,5 часов при интенсивном охлаждении на ледяной бане. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растирали с водой (200 мл), твердый продукт фильтровали с получением коричневатых кристаллов 7-бром-2-метил-6-(2-оксопропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-З (4Н)-она (18,4 г, 90%). Т. пл: 145-149 °С.
(2) Смесь 7-бром-2-метил-6-(2-оксопропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (13,2 г, 44 ммоль), этилен гликоля (11,1 мл, 200 ммоль), моногидрата пара
(1)
толуолсульфоновой кислоты (0,84 г, 4,4 ммоль) и толуола (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь воды со льдом (500 мл) и водным раствором ЫагСОз (5 масс.%, 100 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл), органические слои объединяли и промывали водой, сушили и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из ДИПЭ с получением желтоватых кристаллов 7-бром-2-метил-6-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (7, 12,9 г, 71%). Т. пл: 133-138 °С.
(3) Раствор 7-бром-2-метил-6-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-
бензоксазин-3(4Н)-она (7, 3,3 г, 9,6 ммоль) в ТГФ (250 мл) охлаждали до -70 °С, и
добавляли по каплям гексиллитий в гексане (9,6 мл, 24 ммоль) при -50 °С, и
перемешивали в течение 10 минут. Раствор этил 5-метокси-3-метил-1-
бензофуран-2-карбоксилата (2,25 г, 9,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -70 °С,
добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали в течение 1,5 ч при -
50-(-40) °С. Затем смесь оставляли медленно нагреваться до -5 °С, по каплям
добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь
перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 * 100
мл), органический слой сушили и выпаривали в вакууме с получением не совсем
белых кристаллов 7-[(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)карбонил]-2-метил-6-
[(2-метид-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (8, 2,18 г, 60%).
Т. пл: 180° С.
(4) Хлорную кислоту (0,805 г, 5,6 ммоль, 70% водный раствор) добавляли по каплям к раствору 7-[(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-2-метил-6-[(2-метид-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (8, 2,14 г, 4,7 ммоль) в этаноле (40 мл) при интенсивном перемешивании, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 15 °С, кристаллический продукт отфильтровывали, промывали этанолом и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли 9 (2,72 г).
(5) 2-бензпирилиевую соль 9 (2,72 г, 5,55 ммоль) медленно добавляли к раствору гидрата гидразина (0,834 г, 16,6 ммоль) в ИПС (60 мл) при -5 °С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре около 0 °С и в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (240 мл) и кристаллический продукт фильтровали, промывали водой (3 х 10 мл) и перекристаллизовывали из смеси ДМФА и воды с получением 6-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3,9
(4)
диметил-1,10-дигидро[1,4]-оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-она (10, 2,3 г, 49%). Т. пл: 252-255 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3080, 1712, 1511, 1372, 1303, 1212. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,01 (s, 1Н), 7,44 (dd, Ji = 0,5-0,4 Гц, J2 = 9.0-8.8 Гц), 7.20-7.19 (d, J = 3,02,8 Гц, 1Н), 6,96 (dd, Ji = 2,6 Гц, J2 = 8,9 Гц, 1Н), 6.93-6.92 (s, 1Н ), 6.89-6.87 (s, 1Н), 4.76-4.67 (d, J =6.8-6.7 Гц, 1Н), 3,83 (s, ЗН), 3.49-3.48 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2.83- 2,82 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2.40-2.35 (s, ЗН), 2.08-2.07 (s, ЗН), 1.44-1.38 (d, J = 6,7-6,8 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,42, 155,86, 154,59, 149,42, 148,94, 148,68, 142,24, 134,18, 131,39, 130,51, 123,21, 117,65, 116,87, 114,84, 112,97, 112,02, 102,54, 72,86, 55,84, 37,21 , 22.66, 16.33, 9.69 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 68,47; Н, 5,25; N, 10.42. Найдено: С, 67,41; Н, 5,16; N, 10.35.
Получение этил 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилата, использованного на Стадии (3), проводили следующим образом:
(a) Суспензию NaH (4,4 г, 0,11 моль, 60% дисперсия) в ТГФ (50 мл) добавляли по
каплям к раствору 4-гидрохинон метилового эфира (12,41 г, 0,1 моль) в ТГФ (30
мл) при 20 °С при перемешивании. К смеси медленно добавляли раствор
этилхлорацетата (18,11 г, 0,11 моль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь затем
нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения
реакции добавляли метанол (10 мл), растворитель выпаривали, остаток
растворяли в этилацетате (400 мл), промывали водой (40 мл) и насыщенным
раствором соли (3 х 30 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Этил
2-(4-метоксифенокси -3-оксобутаноат получали в виде масла (26,85 г).
(b) Полифосфорную кислоту (68 г, 0,7 моль) добавляют к этил 2-(4-
метоксифенокси)-3-оксобутаноату (26,8 г, прибл. 0,010 моль) и нагревали с
обратным холодильником при 110-120 °С в течение 2-х часов. Реакционную смесь
выливали в воду (220 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 * 150 мл). Водный
слой дополнительно экстрагировали толуолом (150 мл). Органические слои
объединяли и промывали насыщенным раствором соли (2 х 30 мл),
перемешивали с активированным углем, фильтровали, сушили над MgS04,
фильтровали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из метанола. Этил 5-
метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат получали в виде бесцветных
кристаллов (25,0 г, 44%), т.пл. 98-104 °С.
(-)-6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Указанное в заголовке соединение получали после хирального ВЭЖХ разделения 6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она, описанного в Примере 2. Хиральные хроматографические условия были следующими: хроматографическая колонка: Chiralpak AD (20 мкм, d = 5 см, L = 50 см); элюент: этанол-ИПС (градиент: 100-0 -> 0-100), 25 мл/мин. Указанное в заголовке соединение являлось первым пиком элюирования. Хиральная чистота (ВЭЖХ):> 99,9%.
Т. пл: 250-258 °С. [a]D = -17.31° (с = 0,5; ИПС, МеОН, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, указанным для рацемического соединения в Примере 2. Элементный анализ: Рассчитано: С, 68,47; Н, 5,25; N, 10.42. Найдено: С, 68,00; Н, 5,32; N, 10.31.
Пример 4
(+)-6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Указанное в заголовке соединение получали после хирального ВЭЖХ разделения 6-(5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-
дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она, описанного в Примере 2. Хиральные хроматографические условия были следующими: хроматографическая колонка: Chiralpak AD (20 мкм, d = 5 см, L = 50 см); элюент: этанол-ИПС (градиент: 100-0 -> 0-100), 25 мл/мин. Указанное в заголовке соединение было вторым пиком элюирования. Хиральная чистота (ВЭЖХ):> 99,9%.
Т. пл: 254-258 °С. [a]D = +15.53° (с=0.5; ИПС, МеОН, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, указанным для рацемического соединения в Примере 2. Элементный анализ: Рассчитано: С, 68,47; Н, 5,25; N, 10.42. Найдено: С, 67,96; Н, 5,46; N, 10.19.
Пример 5
6-(6-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазин о[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
(1) Смесь 6-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида (2,21 г, 10,0 ммоль) в
этилацетате (18 мл) и 6-(2-гидроксипропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2,11 г,
10,0 ммоль) охлаждали на льду и добавляли раствор этилацетата, содержащий
15 об.% HCI (10,7 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч при охлаждении льдом
и еще в течение 22 часов при комнатной температуре. После завершения реакции
добавляли диэтиловый эфир (20 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь
перемешивали в течение 15 минут. Затем смесь фильтровали и промывали
смесью диэтилового эфира и этилацетата (1: 1,15 мл), промывали диэтиловым
эфиром (2 х 15 мл) и сушили с получением кристаллического продукта (3,1 г,
75%), Т. пл: 299-302 °С.
(2) К раствору 6-(6-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-3,8-диметил-1,6,8,9-
тетрагидроизохромено[7,6-Ь][1,4]оксазин-2(3/-/)-она (2,88 г, 7 ммоль), полученного
таким образом, в смеси ацетон-толуол (400 мл + 150 мл) добавляли по каплям
реактив Джонса [10 мл, водный раствор триоксида хрома (2,7 ммоль/мл) и серную
кислоту (4,2 ммоль/мл) ], и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 35-
37 °С. Затем добавляли ИПС (10 мл), растворители выпаривали в вакууме, а
остаток растирали с ледяной водой (300 мл). Осадок отфильтровывали,
промывали водой и сушили, затем очищали с помощью колоночной
хроматографии с получением кристаллического дикетона (1,7 г, 57%). Т. пл: 235-
237 °С.
(3) Хлорную кислоту (0,55 мл, 6 ммоль, 70% водный раствор) добавляли к раствору полученного таким образом дикетона (1,63 г, 4 ммоль) в этилацетате (80 мл) при интенсивном перемешивании при температуре 130 °С. После завершения добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут. Добавляли этилацетат (40 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 110 °С. Затем смесь охлаждали, фильтровали, дважды промывали этилацетатом и дважды диэтиловым эфиром, и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли (2,0 г). Т. пл: 291-293 °С
(4) Гидразин гидрат (0,74 мл, 15 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре к раствору 2-бензпирилиевой соли, полученной выше (1,95 г, примерно 4 ммоль) в ИПС (40 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 8 часов. После завершения реакции рН доводили до 6 с помощью HCI (1 М), и растворители выпаривали в вакууме. К остатку добавляли воду (50 мл), смесь фильтровали, и дважды промывали водой, затем холодным ацетонитрилом и диэтиловым эфиром, наконец сушили над Р2О5 в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 88%). Т. пл: 291-293 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3073, 2939, 1711, 1619, 1588, 1506, 1374, 1303, 1105. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,06 (s, 2Н), 8,15 (s, 2Н), 7,82 (d, 1Н, J = 8,4 Гц), 7,81 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 7,46 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 6,97 (s, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 4,73 (d, 1Н, J = 6,8 Гц), 4,68 (d, 1Н, J = 6,8 Гц), 3,53 (d, 2Н, J = 12,5 Гц), 2,87 (d, 1Н, J = 12,5 Гц), 2,86 (d, 1Н, J = 12,5 Гц), 2,08 (s, 6Н), 2,06 (s, ЗН), 2,01 (s, ЗН), 1,41 ( d, ЗН, J = 6,8 Гц), 1,36 (d, ЗН, J = 6,8 Гц) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6, 125 МГц): 167,44, 167,20, 154,78, 154,75, 152,50, 152,40, 142,45, 142,16, 140,26, 139,68, 139,62, 137,08, 137,06, 133,80, 133,69, 132,17, 131,66, 130,58, 130,56, 125,01 , 124,98, 124,45, 124,26, 124,16, 122,01, 122,00, 116,64, 113,12, 113,01, 72,93, 72,78, 37,23, 22,73, 16,30, 15,90, 13,80, 13,74 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 62,03; Н, 4,30; CI, 8,16, N, 9,83; S, 7,63.
Пример 6
(+)-6-(6-хлоро-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Указанное в заголовке соединение получали после хирального ВЭЖХ разделения 6-(6-хлоро-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4 ]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она, описанного в Примере 5. Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 295-296 °С. [a]D = +19.0° (с=1, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, описанным для рацемического соединения в Примере 5. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 62,08; Н, 4,35; CI, 8,40, N, 9,86; S, 7,60.
Пример 7
(-)-6-(6-хлоро-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4] оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Указанное в заголовке соединение получали после хирального ВЭЖХ разделения 6-(6-хлоро-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-
дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она, описанного в Примере 5.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 294-295 °С. [a]D = -19.7° (с=1, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, описанным для рацемического соединения в Примере 5. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 62,00; Н, 4,30; CI, 8,40; N, 9,84; S, 7,30.
6-(6-хлоро-5-фторо-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
(1) Смесь 6-хлор-5-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида (2,49 г, 10,8 ммоль) в этилацетате (22 мл) и 6-(2-гидроксипропил)-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (2,39 г, 10,8 ммоль) и раствор этилацетата, содержащий 15 об. % HCI (11 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь фильтровали и промывали этилацетатом (3x5 мл) и сушили с получением пурпурных кристаллов (2,84 г, 75%).
(2) К суспензии 6-(6-хлор-5-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-3,8-диметил-1,6,8,9-тетрагидроизохромено[7,6-Ь][1,4]оксазин-2(3/-/)-она (2,84 г, 6,6 ммоль), полученной таким образом, в ацетоне (57 мл) по каплям добавляли реактив Джонса [8,2 мл, водный раствор триоксида хрома (2,7 ммоль/мл) и серной кислоты (4,2 ммоль/мл)] при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и водой, и сушили. Фильтрат выпаривали, промывали водой и сушили. Объединенные кристаллы растворяли в смеси ацетона (51 мл) и толуола (5,7 мл), и по каплям добавляли реагент Джонса (8,2 мл) снова при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и добавляли воду (200 мл), и через 10 ч осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, чтобы получить почти белые кристаллы (2,0 г, 68%). Т. пл: 243245 °С.
(3) Хлорную кислоту (0,4 мл, 4,6 ммоль, 70% водный раствор) добавляли к раствору дикетона (2,04 г, 4,6 ммоль), полученного выше, в этилацетате (41 мл) при интенсивном перемешивании при температуре 130 °С. После завершение добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут. Затем смесь охлаждали, фильтровали, промывали этилацетатом (3x5 мл) и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли (2,16 г, 89%). Т. пл: 281-283 °С.
(4) Гидразина гидрат (0,55 мл, 11 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре к раствору 2-бензпирилиевой соли (2,16 г, 4,1 ммоль), полученной выше, в ИПС (43 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. После
(1)
завершения реакции осадок отфильтровывали, промывали ИПС (3x5 мл) и сушили. Его перекристаллизовывали из ДМФА с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 69%) в виде белых кристаллов. Т. пл: 296-298 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3042, 1710, 1506, 1375, 1306. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 5 11,06 (br s, 1Н), 8,32 (d, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,87 / 7,84 (d, J = 10,3 Гц, 1Н), 6,96-6,95 (s, 1Н), 6,85-6,83 (s, 1Н), 4,73-4,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,53 (а , J = 12,5 Гц, 1Н), 2,85 (а, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,08 (s, ЗН), 2,03-1,98 (s, ЗН), 1,41-1,36 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 59,80; Н, 3,88; CI, 8,02; N, 9,51; S, 7,20. Найдено: С, 59,17; Н, 4,00; CI, 7,96; N, 9,58; S, 7,20.
Пример 9
6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
(1) К раствору свежеприготовленного ZnCb в диоксане (15 мл) добавляли 5-хлор-3-этил-1-бензотиофен-2-карбальдегид (1,86 г, 8,3 ммоль) и 6-(2-гидроксипропил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-он (1,77 г, 8 ммоль), и смесь охлаждали на льду. Добавляли раствор диоксана, содержащий 15 об. % HCI (11 мл) и выдерживали на льду в течение 20 минут, а затем перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду (150 мл), перемешивали, фильтровали и промывали водой и сушили с получением кристаллов кристаллического продукта (3,62 г).
(2) Суспензию силикагеля (33 г), реагента Джонса [12 мл, водный раствор триоксида хрома (2,7 ммоль/мл)] и серной кислоты (4,2 ммоль/мл)] в дихлорметане (110 мл) и ацетоне (28 мл) охлаждали на льду и добавляли одной порцией 6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,8-диметил-1,6,8,9-тетрагидроизохромено [7,6-Ь][1,4]оксазин-2(ЗН)-он (3,46 г, 8 ммоль), полученный выше, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли ИПС (30 мл) и через 5 минут добавляли метанол (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество фильтровали, элюировали на силикагеле с раствором смеси
(1)
дихлорметан/метанол (10: 1), и фильтрат частично упаривали до объема 100 мл. Добавляли воду (250 мл) и выпаривали органический растворитель. Добавляли воду (150 мл) и перемешивали в течение 10 минут, фильтровали, промывали 3 раза водой и сушили. Очистка с помощью флэш-хроматографии дала кристаллический продукт (2,2 г, 62%). Т. пл: 190-192 °С.
(3) Хлорную кислоту (0,76 мл, ~8,8 ммоль, 70% водный раствор) добавляли к горячему раствору дикетона (2,1 г, 4,8 ммоль), полученного выше, в этилацетате (80 мл). После завершения добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 25 минут, затем охлаждали, фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли (2,32 г, 93%). Т. пл: 250-252 °С.
(4) Гидразин гидрат (0,63 мл, 13 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре к раствору 2-бензпирилиевой соли (2,24 г, 4,3 ммоль), полученной выше, в ИПС (30 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции рН доводили до 5 с помощью HCI (4,5 мл, 1 М) и упаривали. Воду добавляли к остатку, его перемешивали, фильтровали, промывали 3 раза водой, затем ацетонитрилом (3 х 3 мл), диэтиловым эфиром (2x8 мл) и сушили над Р2О5 для получения указанного в заголовке соединения (1,59 г , 85%). Т. пл: 233234 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 2938, 2871, 1711, 1621, 1594, 1508, 1370, 1299, 1102. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 11,06 (s, 2Н), 8,02 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 7,93 (d, 1Н, J = 2,0 Гц), 7,92 (d, 1Н, J = 2,0 Гц), 7,46 (dd, 2Н, J = 8,6, 2,0 Гц), 6,96 (s, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 4,71 (q, 1Н, J = 6,8 Гц), 4,68 (q, 1Н, J = 6,8 Гц), 3,55 (d, 2Н, J = 12,4 Гц), 2,85 (d, 1Н, J = 12,3 Гц), 2,84 (d, 1Н, J = 12,3 Гц), 2,68 (m, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,08 (s, 6Н), 1,40 (d, ЗН, J = 6,8 Гц), 1,36 (d, ЗН, J = 6,8 Гц), 1,03 (t, ЗН), 1,00 (t, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,08; Н, 4,60; CI, 8,10; N, 9,59; S, 7,32. Найдено: С, 62,58; Н, 4,63; CI, 8,17; N, 9,64; S, 7,29.
Пример 10
(+)-6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанным в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 233-235 °С. [a]D = +17.9° (с=1, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, описанным для рацемического соединения в Примере 9. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,08; Н, 4,60; CI, 8,10; N, 9,59; S, 7,32. Найдено: С, 62,89; Н, 4,62; CI, 8,04; N, 9,62; S, 7,28.
Пример 11
(-)-6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил )-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанным в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 234-236 °С. [a]D = -17,8° (с=1, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны данным, описанным для рацемического соединения в Примере 9. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,08; Н, 4,60; CI, 8,10; N, 9,59; S, 7,32. Найдено: С, 62,92; Н, 4,60; CI, 8,14; N, 9,63; S, 7,36.
6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Пример 12
(1) К раствору 7-бром-2-метил-6-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (140 мг, 0,41 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям при (-50)-(-45)°С добавляли бутиллитий в гексане (0,4 мл, 10 ммоль, 2,5 М), и смесь оставляли медленно нагреваться до -30°С и перемешивали в течение 45 минут. Затем смесь охлаждали до -70°С и медленно добавляли 5-хлор-Л/-метокси-Л/,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамид (140 мг, 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при температуре (-30)-(-40) °С. После завершения реакции смесь оставляли нагреваться до -5 °С, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSCU, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением белых кристаллов (40 мг, 22%). Т. пл: 210-217 °С.
(2) Хлорную кислоту (0,025 мл, 0,31 ммоль, 70% водный раствор) добавляли к раствору 7-[(5-хлоро-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-2-метил-6-[(2-метил-
I, 3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (70 мг, 0,15 ммоль),
полученного выше, в этилацетате (2 мл) и перемешивали при комнатной
температуре. После завершения реакции кристаллы отфильтровывали и
промывали диэтиловым эфиром с получением 2-бензпирилиевой соли (30 мг,
40%).
(3) 2- бензпирилиевую соль (120 мг, 0,24 ммоль), полученную таким образом, медленно добавляли при -10 °С к раствору гидрата гидразина (0,036 мл, 0,73 ммоль) в ИПС (2,5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при -10 °С и еще в течение 1 ч при 0 °С и 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и промывали водой (2x2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 45%). Т. пл: 247-251 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3443, 1709, 1502, 1375, 1308. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5
II, 02 (br s, 1Н), 7,81 (d, J = 2,2 Гц, 1Н) , 7,59 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J = 1,7, 8,5
Гц, 1Н), 6,94-6,93 (s, 1Н), 6,93-6,90 (s, 1Н), 4,77-4,68 (q, J = 6,9 Гц, 1Н), 3,50 (d, 12,3
Гц, 1Н), 2,82 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,39-2,35 (s, ЗН), 2,08 (s, ЗН), 1,43-1,38 (d, J = 6,8
Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,44, 167,20, 154,72, 154,68, 152,21,
149,71, 149,58, 149,17, 149,13, 142,33, 141,84, 134,25, 134,09, 131,55, 131,53,
127,56, 125,74, 123,02, 122,88, 120,15 , 120,12, 117,22, 117,19, 116,82, 116,77,
113,08, 113,05, 112,97, 93,17, 72,87, 72,77, 37,24, 22,67, 22,65, 16,35, 16,01, 9,54,
9,51 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,79; Н, 4,45; CI, 8,69; N 10,30. Найдено: С, 63,48; Н, 4,56; N 9,99.
Пример 13
6-(3,5-диэтил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
(1) К раствору 7-бром-2-метил-6-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (2,4 г, 7 ммоль) в ТГФ (135 мл) добавляли по каплям при -78 °С бутиллитий (7,5 мл, 19 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Раствор метил 3,5-диэтил-1-бензофуран-2-карбоксилата (1,86 г, 8 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78 °С и перемешивали в течение 2-х часов. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -50 °С, затем оставляли медленно нагреваться до -30 °С и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (60 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл), промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSCU, фильтровали и упаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением маслянистого продукта (1,9 г, 59%).
(2) Хлорную кислоту (0,56 мл, 70% водный раствор) добавляли по каплям к раствору 7-[(3,5-диэтил-1 -бензофуран-2-ил)карбонил]-2-метил-6-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил1)метил]-2/-/-1,4-бензоксазин-3(4/-/)-она (1,77 г, 3,8 ммоль), полученного выше, в этилацетате (15 мл) при интенсивном перемешивании. После того, как добавление завершалось, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 25 минут. Затем смесь охлаждали, фильтровали, промывали этилацетатом, дважды диэтиловым эфиром и сушили с получением 2-бензпирилиевой соли (1,6 г, 84%). Т. пл: 202-204 °С.
(3) Раствор бензпирилиевой соли (1,52 г, 3 ммоль), полученной таким образом, в ИПС (40 мл) медленно добавляли к гидразин гидрату (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции добавляли раствор HCI (3 мл, 1 М), растворители выпаривали, остаток промывали водой,
(1)
фильтровали, растворяли в смеси этилацетат/дихлорметан (1:1), сушили и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 60%). Т. пл: 204-205 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 2961, 1701, 1619, 1507, 1399, 1327, 1112, 1092, 1047. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 11,02 (s, 1Н); 7,55 (m, 1Н); 7,43 (d, 1Н, J = 8,5 Гц); 7,21 (dd, 1Н, J = 8,5, 1,2 Гц); 6,94, 6,93 (s, 1Н); 6,84, 6,82 (s, 1Н); 4,75, 4,67 (q, 1Н, J = 6,8 Гц); 3,51, 3,50 (d, 1Н, J = 12,4 Гц); 2,95, 2,92 (q, 2Н); 2,84, 2,83 (d, 1Н, J = 12,3 Гц); 2,74 (q, 2Н); 2,08 (s, ЗН); 1,43, 1,37 (d, ЗН, J = 6,8 Гц); 1,27, 1,24 (t, ЗН, J = 7,4 Гц); 1,25 (t, ЗН, J = 7,4 Гц); млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 100 МГц): 167,39, 167,18; 154,59, 154,57; 152,55,152,53; 149,44,149,39; 148,03,147,91; 142,19,141,73; 138,69,138,68; 134,06, 133,95; 131,45, 131,42; 128,93; 125,93, 125,91; 123,48, 123,45; 123,46, 123,35; 119,03, 119,01; 116,75, 116, 67; 113,00, 112,94; 111,18; 72,86, 72,76; 37,25; 28,31; 22,64, 22,62; 17,29, 17,26; 16,42; 16,31, 16,03; 14,54, 14,49; млн"1. (Два набора сигналов с почти одинаковой интенсивностью появляются в спектрах, которые обусловлены наличием конформационных диастереомеров.) Элементный анализ: Рассчитано: С, 72.27; Н, 6,06; N, 10.11. Найдено: С, 71,85; Н, 6,08; N, 9,90.
Пример 14
6-(5-гидрокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Раствор трибромида бора в дихлорметане (40 мл, 1,0 М, 4,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-она (404 мг, 1 ммоль, описанный в Примере 2) в дихлорметане (50 мл) при 0 °С при перемешивании в атмосфере аргона. После того, как добавление завершилось, смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед, рН доводили до 5-6 с помощью раствора ацетата натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и упаривали в вакууме, затем кристаллизовали из смеси 1: 1
воды и ацетона. Полученное твердое вещество промывали МТБЭ(трет-бутилметиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 59%). Т. пл: 293-300 °С.
ИК-спектр (КВг, см"1): 3378, 3200, 1690, 1665, 1189. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,00 (br s, 1Н), 9,26 (br s, 1Н), 7,32 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,95 (а, 1Н), 6,94-6,93 (s, 1Н), 6,87-6,85 (s, 1Н), 6,82 (dd, J = 2,0, 8,6 Гц, 1Н), 4,77- 4,68 (q, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,48 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,81 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,33-2,30 (s, ЗН), 2,07 (s, ЗН ), 1,43-1,38 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,42, 167,20, 154,56, 154,53, 153,53, 149,48, 149,45, 148,67, 148,53, 147,99, 147,97, 142,22, 141,76, 134,16, 134,00, 131,35, 130,65, 123,25, 123,11, 117,24 , 117,20, 116,83, 114,92, 112,95, 112,86, 111,71, 104,38, 72,87, 72,77, 37,19, 22,65, 16,33, 16,02, 9,68 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,86; Н, 4,92; N, 10.79. Найдено: С, 66,41; Н, 4,95; N, 10.25.
Описанные ниже Примеры были получены из соответствующих исходных материалов способом, аналогичным способам, описанным в приведенных выше Примерах.
Пример 15
6-(2-фторфенил)-3,9-диметил-1,10-дигидро [1,4]оксазино [3,2-
Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 260-262 °С ИК-спектр (КВг, см"1): 3455, 1702, 1509, 1376, 1297, 761. 1Н ЯМР (CDCI3, 500 МГц): 5 9,18-9,11 (br s, 1Н), 7,82 (m, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,27 (m, 1Н), 7,04 (m, 1Н), 6,82-6,81 (s, 1Н), 6,76-6,75 (s, 1Н), 4,70-4,59 (m, 1Н), 3,32 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,10 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,19 (s, ЗН), 1,60-1,53 (d, J = 6,8 Гц) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,65; Н, 4,78; F, 5,63; N, 12.46. Найдено: С, 66,56; Н, 4,90; N, 12.25.
6-(4-фтор-1-бензо [Ь]тиофен-2-ил)-3,9-диметилсМ,10-дигидро [1,4]оксазино [3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 303-306 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3055, 1706, 1508, 1371, 1301, 769. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,06 (br s, 1Н), 7,83 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (m, 1Н), 7,437,40 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 7,34-7,33 (s, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 6,95-6,94 (s, 1Н), 4,83 -4,72 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,46-3,45 (d, J = 12,6 Гц, 1Н), 2,84-2,83 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,06 (s, ЗН), 1,48- 1,43 (d, J = 6,6 Гц, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,11; Н4,10; F, 4,83; N, 10,68; S, 8,15. Найдено: С, 63,90; Н, 4,17; N 10,69; S, 8,07.
Пример 17
6-(4-фтор-1 -бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1,3,9-триметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Последняя стадия синтеза была N-алкилированием в положении 1, оно было выполнено следующим образом:
Смесь 6-(4-фтор-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-она (0,85 г, 2,2 ммоль), К2С03 (0,85 г, 6,2 ммоль), йодистого метила (0,14 мл, 2,3 ммоль) и ацетона (25,5 мл) перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали ацетоном (3 х 10 мл) и полученный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0,45 г, 51%).
Т. пл: 210-212 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 1695, 1508, 1467, 1374, 773. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 7,85 (m, 1Н), 7,46-7,41 (d, J = 0,6 Гц, 1Н ), 7,45 (т, 1Н), 7,397,38 (s, 1Н), 7,37-7,34 (s, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 4,91-4,78 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,56 ( d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,90-2,87 (d, J = 12,1 Гц, 1Н), 2,11-2,10 (s, ЗН), 1,51-1,46 (d, J = 6,7 Гц, ЗН) млн"1. 13СЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 166,61, 166,48, 157,28 (d, J = 251,0 Гц), 155,65, 155,64, 151,84, 151,77, 144,59, 144,37, 143,41, 143,28, 142,26 (d, J = 5,4 Гц), 134,84, 134,75, 133,57, 133,44, 128,43 (d, J = 19,0 Гц), 127,34 (d, J = 7,3 Гц), 122,44 (d, J = 1,5 Гц), 120,71, 119,06, 116,43, 113,83, 113,62, 109,92 (d, J = 18,1 Гц), 73,04, 72,97, 37,47, 28,74, 28,61, 22,80, 22,77, 16,58, 16,39 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,85; Н, 4,45; F, 4,66; N, 10,31; S, 7,87. Найдено: С, 64,89; Н, 4,59; N, 10,21; S, 7,83.
Пример 18
6-(5-хлор-1-бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-А)][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 297-300 °С. ИК-спектр (КВг, см-1): 2949, 1704, 1505, 1024, 811. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,12 (br s, 1Н), 8,02 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,98 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,43 (dd, Ji = 2,1 Гц, J2 = 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 4,66 (s, 2Н), 3,46 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,84 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,06 (s, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 165,21, 155,45, 151,96, 145,60, 142,49, 141,13, 138,40, 134,49, 131,23, 129,69, 126,39, 125,94, 124,27, 124,12, 122,40, 116,58, 113,58, 66,88, 37,29, 22,70. Элементный анализ: Рассчитано: С, 60,68; Н, 3,56; CI, 8,96; N, 10,61; S, 8,10. Найдено: С, 60,54; Н, 3,69; CI, 8,88; N, 10,56; S, 7,98.
6-(4-фтор-1 -бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Последней стадией синтеза было N-алкилирование в положении 1, выполнено аналогично способу, описанному в Примере 17.
Т. пл: 216-218 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 1697, 1606, 1383, 794. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 7,87 (m, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,43 (d, J = 0,6 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 4,78 (d, J = 15,1 Гц, 1Н), 4,72 (d, J = 15,0 Гц, 1Н), 3,55 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 3,36 (s, ЗН), 2,88 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2,10 (s, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,11; Н 4,10; F, 4,83; N, 10,68; S, 8,15. Найдено: С, 63,86; Н, 4,24; N, 10,64; S, 8,00.
Пример 20
6-(4-трифторметил-фенил)-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 295-298 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3055, 1709, 1323, 1128. 1Н ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): 5 11,10 (br s, 1Н), 7,82 (~ d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,77 (~ d, J = 8,6 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 4,61 (d, J = 15,1 Гц, 1Н), 4,59 (d, J = 15,3 Гц, 1Н) , 3,48 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,82 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,06 (s, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6,125 МГц): 165,20, 155,94, 154,93, 142,48, 142,30, 134,87, 130,97, 129,89 (q, J = 31,7 Гц),
129,89, 125,40 (q, J = 3,7 Гц), 124,33 (q, J = 269,3 Гц), 123,76, 116,55, 113,43, 66,85, 37,32, 22,65 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 61,13; Н, 3,78; F, 15,27; N, 11.26. Найдено: С, 60,75; Н, 3,85; N, 11.34.
Пример 21
1 -бензил-6-(4-фторфенил)-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Последней стадией синтеза было N-алкилирование в положении 1, выполненное аналогично способу, описанному в Примере 17.
Т. пл: 258-261 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3441, 1702, 1509, 1390. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 7,59 (~ dd, Л = 5,6 Гц, J2 = 8,9 Гц, 2Н), 7,36 (m, 4Н), 7,27 (т, ЗН), 7,23 (s, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 5,27 (d, J = 16,0 Гц, 1Н), 5,22 (d, J = 16,1 Гц, 1Н), 4,83 (d, J = 15,0 Гц, 1Н), 4,81 (d, J = 15,0 Гц, 1Н), 3,38 (d, J = 12,1 Гц, 1Н), 2,77 (d, J = 12,1 Гц, 1Н), 1,93 (s , ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 164,55, 163,28 (d, J = 247,6 Гц), 155,48, 154,68, 143,86, 136,25, 134,86 (d, J = 2,9 Гц), 134,47, 131,56, 131,31 (d, J = 8,8 Гц), 128,79, 127,47, 127,17, 124,29, 116,74, 115,45 (d, J = 22,0 Гц), 113,83, 67,17, 43,60, 37,38, 22,42 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 72,63; Н, 4,88; F, 4,60; N, 10.16. Найдено: С, 72,05; Н, 5,11; N, 9,88.
Пример 22
6-(4,6-дифтор-1 -бензотиофен-2-ил )-1 -этил-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Последней стадией синтеза было N-алкилирование в положении 1, выполненное аналогично способу, описанному в Примере 17.
Т. пл: 168-170 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 1699, 1422, 1390, 1284. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 7,85 (dd, Ji = 1,7 Гц, J2 = 8,7 Гц, 1Н), 7,42 (s, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,32 (~ dt, Ji = 2,1 Гц, J2 = 10,0 Гц), 4,76 (d, J = 15,0 Гц, 1Н), 4,70 (d, J = 15,1 Гц, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,60 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,87 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2,10 (s, ЗН), 1,23 (t, J = 7,1 Гц, ЗН) млн"1 Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,11; Н, 4,03; F, 8,93; N, 9,88; S, 7,54. Найдено: С, 61,62; Н, 4,19; N, 9,61; S, 7,63.
Пример 23
Этил-6-(7-фтор-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Последней стадией синтеза было N-алкилирование в положении 1, выполненное аналогично способу, описанному в Примере 17.
Т. пл: 190-192 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3442, 1683, 1466, 1427. 1Н ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): 5 7,76 (m, 2Н), 7,63-7,65 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (s, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 4,76-4,82 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 4,01 (т, 2Н) , 3,60 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2,90-2,88 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,10-2,12 (s, ЗН), 1,50-1,45 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,22 (t, J = 7,0 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6, 125 МГц): 166,07, 165,88, 156,73 (d, J = 239,7 Гц), 155,74, 151,72, 151,65, 144,67, 144,46, 143,53 (d, J = 22,5 Гц), 143,35 (d, J = 22,9 Гц), 134,87, 134,84, 132,32, 132,20, 127,48, 127,35, 126,54 (d, J = 5,9 Гц), 126,23, 122,46, 122,44, 121,40, 121,36, 116,90 (d, J = 4,4 Гц), 113,31 (d , J = 19,0 Гц), 111,14 (d, J = 18,6 Гц), 72,96, 72,84, 37,38, 36,47, 36,37, 22,97, 22,79,
22,74, 16,40, 16,29, 12,56, 12,50 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 65,54; Н, 4,78; F, 4,51; N, 9,97; S, 7,61. Найдено: С, 64,86; Н, 4,97; N, 9,50; S, 7,84.
Пример 24
6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 286-290 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3442, 1686, 1501, 1291. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 5 11,09 (br s, 1Н), 8,03 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,88 -7,87 (s, 1Н), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,96 (s, 1Н), 6,85-6,83 (s, 1Н), 4,73-4,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н ), 3,54 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,86-2,85 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,08 (s, ЗН), 2,05-2,00 (s, ЗН), 1,41-1,37 (d, J = 6,7 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,49, 167,25, 154,87, 154,83, 152,52, 152,42, 142,49, 142,29, 142,22. 142,18, 138,40, 138,37, 137,50, 137,49, 133,84, 133,73, 132,08, 131,71, 129,79, 129,76, 125,74, 124,51, 124,32, 124,27, 122,25, 116,66, 113,16, 72,95, 72,79, 37,25, 22,79, 22,77, 16,33, 15,98, 13,81, 13,74 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 60,37; Н, 4,37; CI, 9,08, N, 9,86; S, 7,44.
Пример 25
(+)-6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны способу, описанному в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 298-314 °С. [a]D = +24.1° (с=1, ДМСО). ИК-спектр (КВг, см"1): 3442, 1686, 1501, 1291. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,09 (br s, 1Н), 8,03 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,88-7,87 (s, 1Н), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,96 (s, 1Н), 6,85-6,83 (s, 1Н), 4,734,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н ), 3,54 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,86-2,85 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,08 (S, ЗН), 2,05-2,00 (S, ЗН), 1,41-1,37 (d, J = 6,7 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6, 125 МГц): 167,49, 167,25, 154,87, 154,83, 152,52, 152,42, 142,49, 142,29, 142,22. 142,18, 138,40, 138,37, 137,50, 137,49, 133,84, 133,73, 132,08, 131,71, 129,79, 129,76, 125,74, 124,51, 124,32, 124,27, 122,25, 116,66, 113,16, 72,95, 72,79, 37,25, 22,79, 22,77, 16,33, 15,98, 13,81, 13,74 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 61,64; Н, 4,40; CI, 8,49, N, 9,86; S, 7,49.
Пример 26
(-)-6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил )-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические услови были аналогичны способу, описанному в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 302-310 °С. [a]D = -22.5° (с=1, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С-ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 25. Элементный анализ: Рассчитано: С, 62,33; Н, 4,28; CI, 8,36, N, 9,91; S, 7,56. Найдено: С, 60,62; Н, 4,55; CI, 8,23, N 9,77; S, 7,32. Пример 27
3,9-диметил-6-[3-метил-5-(трифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Т. пл: 288-290 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3050, 1705, 1330, 1122. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,07 (brs, 1Н), 8,25 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,16 -8,15 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,98-6,96 (s, 1Н), 6,88-6,86 (s, 1Н, 4,73-4,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,55 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,87 (d, 1Н), 2,09-2,07 (s, ЗН), 1,41-1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 60,39, Н, 3,97; F, 12,46, N 9,19, S 7,01 Найдено: С, 58,61, Н, 3,86, N, 8,96, S, 6,91.
Пример 28
(+)-3,9-диметил-6-[3-метил-5-(трифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические услови были аналогичны способу, описанному в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 287-289 °С. [a]D = +25.0° (с=0,5, ДМСО). ИК-спектр (КВг, см"1): 3174, 1711, 1374, 1331, 1299, 1119. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,07 (br s, 1Н), 8,25 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,16-8,15 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,98-6,96 (s, 1Н), 6,88-6,86 (s, 1Н, 4,73-4,68 (q, J = 6,8 Гц , 1Н), 3,55 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,87 (d, 1Н), 2,09-2,07 (s, ЗН), 1,41-1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 60,39; Н, 3,97; F, 12,46, N 9,19, S 7,01. Найдено: С, 59,93, Н, 3,99, N 9,17, S 7,19. Пример 29
(-)-3,9-диметил-6-[3-метил-5-(трифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способу, описанным в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 290-292 °С. [a]D = -22.4° (с=0.5, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С-ЯМР идентичны свойствам, описанным для другого энантиомера в Примере 29. Элементный анализ: Рассчитано: С, 60,39; Н, 3,97; F, 12,46, N 9,19; S, 7,01. Найдено: С, 59,79; Н, 3,93; N 9,16; S, 7,21.
Пример 30
6-(4-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Т. пл: 276-283 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3193, 1690, 1510, 1392, 1314, 1045, 1036. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,01 (br s, 1Н), 7,41 (m, 1Н), 7,37 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 6,94-6,93 (s, 1Н), 6,93-6,91 (s, 1Н), 4,77-4,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,51 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,48 (s, ЗН), 2,09 (s, ЗН), 1,44-1,38 (d, J = 6,6 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,42, 167,19, 156,71 (d, J = 250,0 Гц), 155,39 (d, J = 9,8 Гц), 154,77, 154,74, 148,96, 148,90, 148,21, 142,34, 141,88, 134,12 (d, J = 19,0 Гц), 131,57, 126,60 (d, J = 8,3 Гц), 123,11, 122,97, 118,51, 116,77, 116,72, 115,42, 113,05, 112,96, 108,83 (d, J = 16,1 Гц), 108,23 (d , J = 3,4 Гц), 72,86, 72,75,
37,24, 22,66, 22,65, 16,32, 15,99, 10,91 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,51; Н, 4,64; F, 4,85, N, 10,74. Найдено: С, 66,69; Н, 4,85; N, 10.65.
Пример 31
(-)-6-(4-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил )-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 284-288 °С. [a]D = -20.0° (с=0.5, ИПС-МеОН-ДМСО 1:1:1). ИК-спектр (КВг, см" 1): 3193, 1690, 1510, 1392, 1314, 1045, 1036. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,01 (br s, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6.94-6.93 (s, 1Н), 6.93-6.91 (s, 1Н), 4.77-4.68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,51 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,48 (S, ЗН), 2,09 (S, ЗН), 1.44-1.38 (d, J = 6,6 Гц, ЗН) млн"1. 13С-ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,42, 167,19, 156,71 (d, J = 250,0 Гц), 155,39 (d, J = 9,8 Гц), 154,77, 154,74, 148,96, 148,90, 148,21, 142,34, 141,88, 134,12 (d, J = 19,0 Гц), 131,57, 126,60 (d, J = 8,3 Гц), 123,11, 122,97, 118,51, 116,77, 116,72, 115,42, 113,05, 112,96, 108,83 (d, J = 16,1 Гц), 108,23 (d , J = 3,4 Гц), 72,86, 72,75, 37,24, 22,66, 22,65, 16,32, 15,99, 10,91 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,51; Н, 4,64; F, 4,85, N, 10,74. Найдено: С, 67,41; Н, 4,76; N, 10.86.
(+)-6-(4-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Пример 32
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 283-285 °С. [a]D = +21.8° (с=0.5, ИПС-МеОН-ДМСО 1: 1: 1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны свойствам, описанным для другого энантиомера в Примере 32. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,51; Н, 4,64; F, 4,85, N, 10,74. Найдено: С, 67,48; Н, 4,78; N, 10.89.
Пример 33
6-[5-хлор-3-(дифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Т. пл: 242-245 °С. ИК-спектр (КВг, см"1): 3056, 1692, 1508, 1390, 1302, 1087. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,10 (br s, 1Н), 8,16 (m, 1Н), 8,01 ( m, 1Н), 7,59-7,57 (m, 1Н), 7,16-7,01 (t, J = 53,8 Гц, 1Н), 7,00-6,99 (s, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 4,73-4,69 (q, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,57 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,93-2,90 (d, 1Н), 2,10-2,09 (s, ЗН), 1,41-1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН ) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,40, 167,15, 155,31, 155,26, 150,55, 150,44, 146,52, 142,07, 141,74, 137,90, 137,87, 137,46, 137,40, 134,44, 134,37, 132,20, 132,19, 130,70, 130,68, 126,95 -126,88 (t, J = 25,4 Гц), 126,39, 124,95, 124,25, 124,17, 122,78, 117,00, 116,92, 113,25, 113,16, 111,71-111,61 (t, J = 233,9 Гц), 72,91, 72,77, 37,53, 22,64, 22,60, 16,31, 15,99 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 57,46; Н, 3,51; CI, 7,71; F, 8,26; N, 9,14; S, 6,97. Найдено: С, 57,44; Н, 3,53; CI, 7,73; N, 9,12; S, 6,94.
(-)-6-[5-хлор-3-(дифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 213-215 °С. [a]D = -24.0° (с=0.5, MeOH-CHCI3 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 3056, 1692, 1508, 1390, 1302, 1087. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,10 (br s, 1Н), 8,16 (m, 1Н), 8,01 ( m, 1Н), 7,59-7,57 (m, 1Н), 7,16-7,01 (t, J = 53,8 Гц, 1Н), 7,00-6,99 (s, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 4,73-4,69 (q, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,57 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,93-2,90 (d, 1Н), 2,10-2,09 (S, ЗН), 1,41 -1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН ) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,40, 167,15, 155,31, 155,26, 150,55, 150,44, 146,52, 142,07, 141,74, 137,90, 137,87, 137,46, 137,40, 134,44, 134,37, 132,20, 132,19, 130,70, 130,68, 126,95126,88 (t, J = 25,4 Гц), 126,39, 124,95, 124,25, 124,17, 122,78, 117,00, 116,92, 113,25, 113,16, 111,71-111,61 (t, J = 233,9 Гц), 72,91, 72,77, 37,53, 22,64, 22,60 , 16,31, 15,99 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 57,46; Н, 3,51; CI, 7,71; F, 8,26; N, 9,14; S, 6,97. Найдено: С, 57,10; Н, 3,56; CI, 7,87; N, 9,14; S, 7,04.
Пример 35
(+)-6-[5-хлор-3-(дифторметил)-1 -бензотиофен-2-ил]-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 185-187 °С. [a]D = +19.6° (с=0.5, MeOH-CHCI3 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны свойствам, описанным для другого энантиомера в Примере 35. Элементный анализ: Рассчитано: С, 57,46; Н, 3,51; CI, 7,71; F, 8,26; N, 9,14; S, 6,97. Найдено: С, 56,99; Н, 3,54; CI, 7,45; N, 8,66; S, 6,58.
Пример 36
(+)-6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-9-метил-3-пропил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 259-268 °С. [a]D = +37.5° (с=0,5, ДМСО). ИК-спектр (КВг, см"1): 3045, 1706, 1506, 1352, 1290. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): 5 11,07 (br s, 1 Н), 8,02 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,46 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,96-6,94 (s, 1Н), 6,86-6,85 (s, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,54 (d, J = 12,3 Гц, 1Н), 2,87 (d, J = 12,4 Гц, 1Н), 2,09-2,08 (s, ЗН), 2,04-2,00 (s, ЗН), 1,70 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н) , 0,90-0,83 (т, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 100 МГц): 167,01, 166,77, 154,74, 152,38, 142,27, 142,20, 142,13, 141,57, 138,47, 138,38, 137,47, 133,71, 133,52, 131,99, 131,95, 131,55, 131,27, 129,75, 125,71, 124,52, 124,29, 124,21, 122,16, 116,72, 113,03, 112,96, 76,10, 75,92, 37,23, 32,11, 31,89, 22,73, 22,70, 17,69, 13,69, 13,64, 13,60, 13,49 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,78; Н, 4,91; CI, 7,84; N, 9,30; S, 7,09. Найдено: С, 62,80; Н, 5,16; CI, 7,89; N, 9,27; S, 7,19.
(-)-6-(5-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)-9-метил-3-пропил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 265-272 °С. [a]D = -38,5° (с=0,5, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 37. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,78; Н, 4,91; CI, 7,84; N, 9,30; S, 7,09. Найдено: С, 62,30; Н, 5,07; CI, 7,79; N 9,16; S, 7,21.
Пример 38
(+)-6-(7-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 282-285 °С. [a]D = +28.0° (с=0,5, ДМСО). ИК-спектр (КВг, см"1): 3196, 3117, 1699, 1506, 1306, 784. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 500 МГц): 5 11,07 (br s, 1Н), 7,69-7,68 (m, 1Н), 7,48 (m, 1Н), 7,32 (m, 1Н), 6,98-6,97 (s, 1Н), 6,89-6,87 (s, 1Н), 4,73-4,69 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,56 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,88 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,09 (d, ЗН), 2,07-2,02 (s, ЗН), 1,42-1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6, 125 МГц): 167,44, 167,22, 156,74 (d, J = 244,1 Гц), 154,90, 154,86, 152,36, 152,27, 144,41 (d, J = 7,8 Гц), 144,41, 144,35, 142,50, 142,22, 137,28, 133,80, 133,69, 133,08, 131,76, 131,75,
126,37, 126,36 (d, J = 10,7 Гц), 125,36 (d, J = 18,6 Гц), 124,30, 124,12, 119,22 (d, J = 2,9 Гц), 116,61 , 113,15, 113,04, 110,94 (d, J = 18,1 Гц), 72,92, 72,77, 37,25, 22,74, 22,72, 16,30, 15,95, 14,11, 14,06 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,85; Н, 4,45; F, 4,66; N, 10,31; S, 7,87. Найдено: С, 64,30; Н, 4,56; N, 10,26; S, 7,65.
Пример 39
(-)-6-(7-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил )-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия были аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 282-285 °С. [a]D = -21,7 ° (с = 0,5, ДМСО). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 39. Элементный анализ: Рассчитано: С, 64,85; Н, 4,45; F, 4,66; N, 10,31; S, 7,87. Найдено: С, 64,11; Н, 4,62; N, 10,17; S, 7,55.
Пример 40
(-)-6-(5-хлор-3-этил-1 -бензофуран-2-ил)-3-этил-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 229-231 °С. [a]D = -39,0 ° (с = 0,64, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 2970, 1708, 1610, 1505, 1405, 1294, 1258, 1107, 1055. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 11,06 (s, 2Н), 7,86 (s, 2Н), 7,59 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 7,58 (d, 1Н, J = 8,6 Гц), 7,39 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 6,94 (s, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 6,89 (s, 2Н), 4,58 (dd, 1Н, J = 7,7, 4,5 Гц), 4,52 (dd, 1Н, J = 7,5, 4,3 Гц), 3,52 (d, 2Н, J = 12,4 Гц), 2,94 (m, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,83 (d, 2Н, J = 12,4 Гц), 2,09 (s, 6Н), 1,87 (т, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,70 (т , 1Н), 1,24 (t, ЗН, J = 7,4 Гц), 1,21 (t, ЗН, J = 7,4 Гц), 0,98 (t, 2Н, J = 7,3 Гц), 0,92 (t, ЗН, J = 7,3 Гц ) млн" 1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 100 МГц): 166,89, 166,66, 154,73, 152,40, 149,43, 149,35, 149,11, 142,02, 141,30, 134,10, 133,92, 131,43, 131,20, 130,55, 127,60, 125,71, 125,68, 123,27, 123,15, 120,16 , 120,14, 116,82, 116,76, 113,21, 113,16, 112,98, 112,93, 77,37, 77,18, 37,28, 23,58, 23,27, 22,66, 17,16, 17,11, 14,45, 14,40, 9,19, 9,15 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 66,13; Н, 5,09; CI, 8,13; N, 9,64. Найдено: С, 66,12; Н, 5,10; CI, 8,10; N, 9,69.
Пример 41
(+)-6-(5-хлор-3-этил-1 -бензофуран-2-ил)-3-этил-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 229-231 °С. [a]D = + 32,7 ° (с = 0,71, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1НЯМРи 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 41. Элементный анализ: Рассчитано: С, 66,13; Н, 5,09; CI, 8,13; N, 9,64. Найдено: С, 66,19; Н, 5,03; CI, 8,09; N, 9,79.
(+)-6-(3,5-диэтил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 194-196 °С. [a]D = + 17,2 ° (с = 0,6, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 2966, 1710, 1621, 1594, 1508, 1371, 1299, 1102. 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 11,07 (s, 2Н), 7,87 (d, 2Н, J = 8,2 Гц), 7,68 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,30 (d, 2Н, J = 8,3 Гц), 6,95 (s, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 6,83 (s, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 4,70 (q, 1Н, J = 6,7 Гц), 4,66 (q, 1Н, J = 6,7 Гц), 3,54 (d, 2Н, J = 12,4 Гц), 2,85 (а, 1Н, J = 12,3 Гц), 2,84 (а, 1Н, J = 12,3 Гц), 2,76 (q, 4Н, J = 7,6 Гц), 2,68 (m, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,08 (s, 6Н), 1,39 (а, ЗН, J = 6,8 Гц), 1,36 (а, ЗН, J = 6,8 Гц), 1,26 (t, 6Н, J = 7,5 Гц), 1,06 (t, ЗН, J = 7,5 Гц) , 1,02 (t, ЗН, J = 7,5 Гц) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-а6, 100 МГц): 167,38, 167,19, 154,56, 152,51, 152,41, 142,10, 141,81, 140,40, 140,38, 139,98, 139,94, 138,41, 138,36, 136,99, 136,97, 135,85, 135,84, 133,75, 131,55, 131,54 , 126,13, 125,02, 124,91, 122,45, 121,40, 116,76, 116,67, 113,00, 112,94, 72,92, 72,77, 37,24, 28,45, 22,70, 22,69, 20,37, 20,33, 16,28, 16,23, 16,09, 14,61, 14,48 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 69,58; Н, 5,84; N, 9,74; S, 7,43. Найдено: С, 69,38; Н, 5,84; N, 9,71; S, 7,36.
(-)-6-(3,5-диэтил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Пример 43
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 194-196 °С. [a]D = -23,0 ° (с = 0,6, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 43. Элементный анализ: Рассчитано: С, 69,58; Н, 5,84; N, 9,74; S, 7,43. Найдено: С, 69,39; Н, 5,83; N, 9,64; S, 7,32.
Пример 44
(-)-3-этил-6-(3-этил-5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 215-217 °С. [a]D = -35,1 ° (с = 0,6, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 2970, 1696, 1616, 1596, 1506, 1474, 1373, 1334, 1215. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): 5 11,05 (s, 2Н), 7,44 (а, 1Н, J = 8,9 Гц), 7,43 (а, 1Н, J = 8,9 Гц), 7,23 (s, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 6,97 (а, 1Н, J = 8,9 Гц), 6,96 (а, 1Н, J = 8,9 Гц), 6,93 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 6,85 (s, 2Н), 4,58 (dd, 1Н, J = 8,1, 4,6 Гц), 4,52 (dd, 1Н, J = 7,7, 4,4 Гц), 3,84 (s, 6Н), 3,50 (d, 2Н, J = 12,4 Гц), 2,94 (m, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,83 (d, 2Н, J = 12,5 Гц ), 2,08 (s, 6Н), 1,87 (т, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,26 (t, ЗН, J = 7,5 Гц), 1,24 (t, ЗН, J = 7,6 Гц), 0,98 (t, ЗН, J = 7,3 Гц), 0,92 (t, ЗН, J = 7,3 Гц) млн"1. 13С ЯМР (flMCO-d6, 100 МГц): 166,92, 166,69, 155,85, 154,67, 149,40, 148,88, 148,65, 148,57, 141,95, 141,25, 134,06, 133,88, 131,30, 131,08, 129,51, 123,79, 123,47, 123,36, 116,89, 116,84, 114,75, 114,71, 112,93, 112,88, 112,18, 112,12, 102,64, 102,62, 77,38, 77,18, 55,88, 37,26, 23,58, 23,28, 22,68, 17,32, 17,27, 14,50, 14,46, 9,22, 9,17 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 69,59; Н, 5,84; N, 9,74. Найдено: С, 69,65; Н, 5,97; N, 9,87.
Пример 45
(+)-3-этил-6-(3-этил-5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)-9-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 215-217 °С. [a]D = + 31,7 ° (с = 0,56, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 45. Элементный анализ: Рассчитано: С, 69,59; Н, 5,84; N, 9,74. Найдено: С, 69,47; Н, 5,88; N, 9,67.
Пример 46
(+)-6-(4-фтор-5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 237-238 °С. [a]D = + 33,9 ° (с = 0,8, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 2936, 1705, 1619, 1510, 1437, 1377, 1326, 1257, 1043. 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 5 11,06 (s, 2Н), 7,34 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 7,24 (t, 2Н, J = 8,6 Гц), 6,94 (s, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 6,90 (S, 1Н), 4,76 (q, 1Н, J = 6,8 Гц), 4,68 (q, 1Н, J = 6,8 Гц), 3,88 (s, 6Н), 3,52 (а, 1Н, J = 12,4 Гц), 3,51 (а, 1Н, J = 12,4 Гц), 2,83 (а, 1Н, J = 12,2 Гц), 2,82
(d, 1H, J = 12,3 Гц), 2,50 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,43 ( d, 3H, J = 6,7 Гц), 1,38 (d, 3H, J = 6,8 Гц) млн"1. 13С-ЯМР (ДМСО-de, 100 МГц): 167,48, 167,25, 154,82, 154,79, 149,27 (d, J = 8,1 Гц), 149,10 (d, J = 1,5 Гц), 149,05, 148,99, 148,97 (d, J = 1,5 Гц), 145,44 (d, J = 248,7 Гц), 142,56, 142,37, 141,89, 134,25, 134,09, 131,59, 123,13, 112,98, 119,43 (d, J = 16,1 Гц), 119,42 (d, J = 16,2 Гц), 116.83 , 116.77,115.55 (d, J = 3,2 Гц), 115,52 (d, J = 3,1 Гц), 113,73 (d, J = 2,8 Гц), 113,07, 112,99, 107,21 (d, J = 4,5 Гц), 72,89, 72,78 , 57,67, 37,25, 22,71, 22,70, 16,35, 16,03, 10,97 (d, J = 2,2 Гц), 10,95 (d, J = 2,2 Гц) млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 65,55; Н, 4,78; F, 4,51; N, 9,97. Найдено: С, 65,67; Н, 4,74; N 9,95.
Пример 47
(-)-6-(4-фтор-5-метокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 237-238 °С. [a]D = -37,4 ° (с = 0,75, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 47. Элементный анализ: Рассчитано: С, 65,55; Н, 4,78; F, 4,51; N, 9,97. Найдено: С, 65,41; Н, 4,73; N, 9,93.
Пример 48
(-)-6-(5-гидрокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 285-289 ° С. [a]D = -32,3 ° (с = 1, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 3378, 3200, 1690, 1665, 1189. 1Н-ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,00 (br s, 1Н), 9,26 (br s, 1Н), 7,32 (d , J = 8,6 Гц, 1H), 6,95 (d, 1Н), 6,94-6,93 (s, 1Н), 6,87-6,85 (s, 1Н), 6,82 (dd, J = 2,0, 8,6 Гц, 1H), 4,77- 4,68 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 3,48 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2,81 (d, J = 12,3 Гц, 1H), 2,33-2,30 (s, ЗН), 2,07 (s, ЗН ), 1,43-1,38 (d, J = 6,8 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,42, 167,20, 154,56, 154,53, 153,53, 149,48, 149,45, 148,67, 148,53, 147,99, 147,97, 142,22, 141,76, 134,16, 134,00, 131,35, 130,65, 123,25, 123,11, 117,24, 117,20, 116,83, 114,92, 112,95, 112,86, 111,71, 104,38, 72,87, 72,77, 37,19, 22,65, 16,33, 16,02, 9,68 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,86; Н, 4,92; N, 10.79. Найдено: С, 67,08; Н, 5,00; N, 10.32.
Пример 49
(+)-6-(5-гидрокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 263-288 °С. [a]D = + 30,2 ° (с = 1, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 49. Элементный анализ: Рассчитано: С, 67,86; Н, 4,92; N, 10.79. Найдено: С, 66,99; Н, 4,98; N, 10.36.
Пример 50
(+)-9-этил-6-(3-этил-5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)-3-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 2.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 226-228 °С. [a]D = + 30,4 ° (с = 1, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 3071, 1705, 1509, 1481, 1212. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): 5 11,03 (br s, 1Н), 7,43 d, J = 8,9 Гц, 1Н) , 7,22 (а, 1Н), 6,95 (dd, Ji = 2,3 Гц, J2 = 8,9 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 6,82-6,80 (s, 1Н), 4,76-4,67 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,55 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,95 (m, 2Н), 2,80 (d, J = 12,4 Гц, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 1,42-1,37 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,24 (t, J = 7,4 Гц, ЗН), 1,07 (t, J = 7,4 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 100 МГц): 167,44, 167,22, 158,70, 155,85, 149,35, 148,88, 148,57, 142,11, 141,73, 134,46, 134,37, 131,43, 129,51, 123,73, 123,30, 116,72, 114,69, 112,19, 102,65, 72,88 , 72,78, 55,89, 36,32, 29,57, 29,52, 16,34, 16,09, 14,59, 14,53, 10,67, 10,61 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 69,59; Н, 5,84; N, 9,74. Найдено: С, 68,87; Н, 5,94; N, 9,67.
Пример 51
(-)-6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-9-этил-3-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 270-272 °С. [a]D = -19,0 ° (с = 1, MeOH-CHCI3, 1:1). ИК-спектр (КВг, см"1): 3050, 1705, 1505, 1310, 1080. 1Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): 5 11,04 (br s, 1Н), 8,03 (d, J = 8,6 Гц, 1Н) , 7,89-7,87 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,46 (dd, Ji = 2,0 Гц, J2 = 8,6 Гц, 1Н), 6,96-6,95 (s, 1Н), 6,84-6,82 (s, 1Н), 4,72-4,68 (q, J = 6,8 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,49 (m, 1Н), 2,38 (т, 1Н ), 2,04-1,99 (s, ЗН), 1,40-1,37 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,07 (t, J = 7,4 Гц, ЗН) млн"1. 13С ЯМР (ДМСО-de, 125 МГц): 167,41, 167,17, 158,75, 158,73, 152,33, 152,24, 142,31, 142,25, 142,18, 142,13, 138,44, 138,42, 137,48, 137,46, 134,11, 134,03, 131,94, 131,65, 131,60, 129,76 , 129,73, 125,67, 124,47, 124,29, 124,22, 122,20, 116,63, 116,58, 113,15, 113,07, 72,91, 72,75, 36,30, 29,58, 29,54, 16,26, 15,97, 13,73, 13,67, 10,59, 10,53 млн"1. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,08; Н, 4,60; CI, 8,10; N, 9,59; S, 7,32. Найдено: С, 62,88; Н, 4,52; CI, 8,13; N, 9,48; S, 7,22.
Пример 52
(+)-6-(5-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-9-этил-3-метил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-Л][2,3]бензодиазепин-2(ЗН)-он
Получение указанного в заголовке соединения аналогично способу получения, описанному в Примере 1.
Хиральные хроматографические условия аналогичны условиям способа, описанного в Примерах 3 и 4.
Т. пл: 271-273 ° С. [a]D = + 19,0 ° (с = 1, MeOH-CHCI3, 1:1). Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР идентичны описанным для другого энантиомера в Примере 52. Элементный анализ: Рассчитано: С, 63,08; Н, 4,60; CI, 8,10; N, 9,59; S, 7,32. Найдено: С, 62,85; Н, 4,57; CI, 8,24; N, 9,53; S, 7,30.
Фармакологические исследования
Влияние на си, а2 и as субъединицы ГАМКд.
Способ
Соединения тестируют на клетках НЕК-293 (эмбриональная почка человека), стабильно экспрессирующих а2 а2 или а5 субъединицу рецептора ГАМКА человека в сочетании с бета 2 (короткой) и гамма 2 (длинной) субъединицами, образуя таким образом гетеропентамерные ГАМКА рецептороы. Клетки поддерживают в присутствии выбранных трех антибиотиков - неомицин, зеоцин и пуромицин - в среде Дульбекко (DMEM), содержащей 10 об.% фетальной бычьей сыворотки. Мембранный потенциал контролируют с применением флуоресцентного синего красителя FMP (флоуриметрический визуализирующий планшет-ридер мембранного потенциала) (Molecular Devices), следуя инструкциям изготовителя. За сутки до эксперимента клетки переносят в 96-луночные планшеты (при плотности 50000 клеток/лунку). Через 18-24 ч клетки промывают и инкубируют с тестируемыми соединениями плюс краситель FMP. Запись сигнала флуоресценции на планшетном ридере FlexStation3 (Molecular Devices, США) начинают на 40 мин позже. Через 30 сек мониторинга базовой флуоресценции добавляют ГАМК, чтобы вызвать флуоресцентный сигнал, указывающий на деполяризацию мембранного потенциала через плазматическую мембрану. Индуцированные ГАМК ответы записывают в течение 90 секунд. Данные рассчитывают путем вычитания среднего исходного значения и вычисления площади под кривой сигнала флуоресценции, индуцированного ГАМК. Значения IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) для as и значения ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) для а2 тестируемых соединений определяют из логарифмической концентрации против кривых отклика, полученных методом нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения SoftMax Pro (Molecular Devices, США).
эффекта 100 нмоль/л ТРА-023, взятый как внутренний стандарт при ГАМК ЕС2о
На основании результатов, показанных в Таблице 1, соединения формулы (I) по настоящему изобретению заметно повышают ГАМК ответ в клетках, экспрессирующих ГАМКА а2 субъединицы, в то же время ингибируя эффект ГАМК в клетках, экспрессирующих а5 субъединицы, и имея слабое или пренебрежительно малое влияние на си содержащие ГАМКА рецепторы. Эффект считается слабым, если значение EC50/IC50 ^10 мкмоль/л.
Фармакологическая активность Прокогнитивная эффективность Способы
Тестирование распознавания новых объектов у мышей.
Тестирование распознавания новых объектов оценивает способность мышей обнаруживать новизну в иначе знакомой среде. После короткого поискового периода мыши не в состоянии различать знакомые и новые объекты через 24 часа. Введение прокогнитивных агентов - перед короткой разведочной сессией - может значительно увеличить время изучения нового объекта на следующий (сохранение) день. Повышение индекса дискриминации рассматривается как прокогнитивный эффект. Результаты показаны на Фиг. 1 и Фиг. 2.
Тестирование в радиальном лабиринте у крыс.
Тестирование рабочей памяти в радиальном восьмирукавном лабиринте оценивает кратковременную память у крыс. Примерно через 15 дней обучающих испытаний животные могут приобрести способность посетить каждый рукав
только один раз. НМДА-антагонисты (например кетамин, фенциклидин) нарушают эту способность - животные делают больше ошибок, т.е. посещают рукава более одного раза. Введение прокогнитивных агентов до испытания значительно улучшает сниженную продуктивность в этом тесте. Результаты проиллюстрированы на Фиг. 3. Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению вызывают значительное улучшение функции памяти у лабораторных животных.
Антипсихотическая активность Способ
Тестирование преимпульсного ингибирования у мышей.
Реакция вздрагивания здоровых грызунов и человека при сильных звуковых стимулах уменьшается за счет предварительного представления слабого раздражителя. Влияние слабого стимула на реакцию вздрагивания было названо преимпульсным ингибированием (PPI). Сниженное преимпульсное ингибирование является отличительной чертой дефицитов обработки внимания (сенсомоторная фильтрация) у пациентов с шизофренией и другими психическими расстройствами. Однократное введение фенциклидина (РСР), антагониста глутаматных рецепторов Ы-метил-Р-аспартатного (НМДА)-типа, прерывает PPI у грызунов, и этот эффект можно предотвратить с помощью клинически эффективных антипсихотических средств. Результаты показаны на Фиг. 4. Результаты показывают, что соединения по изобретению проявляют антипсихотическую активность.
Анксиолитическая активность Способы
Тестирование мышей в свето-темной камере.
Устройство свето-темной камеры содержит световой (ярко освещенный) и темный отсек. Небольшое отверстие соединяет две части. В течение 5 минут испытания мышей помещают индивидуально в освещенном отделении и позволяют исследовать все устройство. Активность животных измеряют автоматически с помощью прерываний горизонтальных и вертикальных инфракрасных лучей. Увеличение времени, проведенного в световой области (увеличение светового горизонтального времени) интерпретируют как анксиолитический эффект. Результаты показаны на Фиг. 5.
Тестирование социального взаимодействия у крыс.
Тестирвоание социального взаимодействия является моделью, используемой для измерения анксиолитического или анксиогенного поведения у грызунов. Когда пару незнакомых крыс помещают вместе в открытом пространстве, животные проявляют конкретные социальные модели поведения (нюхают, следуют, ухаживают, ползают над и под другими крысами). Анксиолитические соединения, такие как бензодиазепины, увеличивают время, проведенное в социальных взаимодействиях. В экспериментах авторов изобретения крысы были подвергнуты тестированию социального взаимодействия тревожности через 30 мин после введения лекарственного средства. Тестирование социального взаимодействия состояло из 10 мин социальных контактов между двумя животными, которые получили одинаковое фармакологическое лечение. Результаты показаны на Фиг. 6. Результаты показывают, что соединения по изобретению демонстрируют значительную анксиолитическую эффективность.
где
R1, R2 независимо выбраны из водорода и С1-4 алкила;
R3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу, незамещенную или замещенную фенилом, пиридилом или амином, необязательно замещенную С1-4 ал килом;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой С1-4 алкильную группу;
R6 выбран из моноциклического арила, который представляет собой шестичленное кольцо, незамещенное или замещенное одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкильных групп, С-|. 4 алкокси, галогенированного С1-4 алкила, фенила, фенокси, галогена, нитро; или моно-, или би-, или трициклической гетероарильной группы, состоящей из пятнили шестичленного кольца (колец), имеющего (их) от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где кольца необязательно замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкила, моно-, ди-, три- галогенированного С1-4 алкила, С1-4 алкокси, гидроксила, галогена; их позиционные изомеры, рацематы и энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, сольваты, их комплексы, аддукты и пролекарства.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1, R2 представляют собой пропил, этил, метил или водород, R3 представляет собой водород, метил, этил или бензил и R5 представляет собой метил или этил.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R1, R2 представляют собой метил или водород, R3 представляет собой водород и R5 представляет собой метил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R6 представляет собой фенил,
замещенный одним или несколькими атомами галогена, или С-м алкил,
замещенный одним или несколькими атомами галогена.
5. Соединение по п. 4, где R6 представляет собой фенил, замещенный одним или более фтором или трифторметилом.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где R6 представляет собой бензофуранильную или бензотиенильную группу, где кольца необязательно замещены одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из С1-4 алкила, С^галоалкила, С1-4 алкокси, галогена, гидроксила.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6, где R1, R2 представляют собой пропил, этил, метил или водород и R3 представляет собой водород, метил, этил или бензил, R5 представляет собой метил или этил и R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из С1-4 алкила, C-i-4 алкокси, галогена, гидроксила.
8. Соединение формулы (I) по п. 6, где R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, которые независимо выбранными из метила, этила, метокси, фтора, хлора и гидроксила.
9. Соединение формулы (I) по п. 8, где R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из этила, хлора, метокси, гидроксила.
10. Соединение формулы (I) по п. 8, где R6 представляет собой 1-бензотиофен-2-
ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из
положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами,
независимо выбранными из хлора и фтора.
11. Соединение формулы (I) по п. 6, где R1, R2 представляют собой метил или водород, R3, R4 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил или 1-бензотиофен-2-ил группу, замещенную от одной до трех одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, фтора, хлора, гидроксила.
12. Соединение формулы (I) по п. 11, где R1, R2 представляют собой метил или водород, R4, R3 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой 1-бензофуран-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из этила, хлора, метокси, гидроксила.
13. Соединение формулы (I) по п. 11, где R1, R2 представляют собой метил или водород, R4, R3 представляют собой водород, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой 1 -бензотиен-2-ил группу, замещенную в положении 3 этилом или метилом и в любом из положений 4-7 одной или двумя одинаковыми или различными группами, независимо выбранными из хлора, фтора.
14. Соединение формулы (I) по п. 1, которое является
6-(4-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2 -/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(5-метокси-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[ 3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(6-хлор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2 -/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(6-хлор-5-фтор-3-метил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]окса зино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(5-хлор-3-этил-1 -бензотиофен-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(5-хлор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(3,5-диэтил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном;
6-(5-гидрокси-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)-3,9-диметил-1,10-дигидро[1,4]оксазино[ 3,2-/7][2,3]бензодиазепин-2(3/-/)-оном.
15. Соединения формулы (V)
(V)
где
R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1.
16. Соединения формулы (VI)
(VI)
где
R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1.
WO 2015/110848
(VII)
где
R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1;
каждый из R8 и R9 представляет собой С1-4 алкил или R8 и R9 вместе образуют С2-6 алкилен.
18. Соединения формулы (IX)
(IX)
где
R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1;
каждый из R8 и R9 представляет собой С1-4 алкильную группу или R8 и R9 вместе образуют С2-6 алкиленовую группу.
19. Соединения формулы (X)
(X)
где
R1, R2, R3, R4, R5n R6 являются такими, как определено в п. 1.
(XI)
где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в п. 1. 21. Соединения формулы (XII)
где
R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в п. 1.
22. Способ получения соединений формулы (I), включающий обработку соединения формулы (II)
где R4 представляет собой водород и R5 представляет собой линейную или разветвленную С1-4 алкильную группу;
соединением формулы (III)
OR7
(III)
где R1 и R2 независимо выбраны из водорода или линейного или разветвленного C-i-4 алкила;
R7 представляет собой линейную или разветвленную С-1-4 алкильную группу, X представляет собой уходящую группу, предпочтительно CI или Вг, для получения соединения формулы (IV);
которое восстанавливают и необязательно ЛАалкилируют для получения соединения формулы (V),
R3 R4
(V)
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I);
броминирование соединения формулы (V) для получения соединения (VI),
(VI)
превращение соединения формулы (VI) путем обработки по меньшей мере одним спиртом или диолом в соединение (VII)
R3 R4
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), где каждый из R8 и R9 представляет собой С1-4 алкильную группу, или R8 и R9 вместе образуют С2-6 алкилен;
превращение полученного таким образом продукта путем обмена атома брома на атом щелочного метала или атом магния и взаимодействие полученного таким образом щелочного соединения или соединения магния с приблизительно эквимолярным количеством производного карбоновой кислоты общей формулы (VIII) для получения соединения (IX)
(IX)
где R1, R2, R3, R4, R4 и R6 являются такими, как определено для формулы (I), каждый из R8 и R9 представляет собой С1-4 алкильную группу, или R8 и R9 вместе образуют С2-6 алкилен, R10 представляет собой CI, или Вг, или OR11 [где R11 представляет собой С1-4 алкил], или NR12R13 [где каждый из R12 и R13 обозначает С1-4 алкильную или метокси группу]; и трансформирование соединения формулы (IX) в соединение формулы (I).
23. Способ трансформирования соединения формулы (IX) в соединение формулы (I), включающий
a) обработку соединения (IX) кислотой с последующей циклизацией с гидразином или гидратом гидразина для получения соединения формулы (I), или
b) превращение соединения (IX) путем кислотной обработки в соединение (X)
(X)
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I), и А" является анионом;
и взаимодействие полученного таким образом соединения (X) с гидразином или
гидратом гидразина для получения соединения формулы (I), или
с) превращение соединения (IX) путем кислотной обработки в соединение (XI)
где R1, R2, R3, R4, R5n R6 являются такими, как определено для формулы (I);
и взаимодействие соединения формулы (XI) с гидразином или гидратом гидразина
для получения соединения формулы (I).
24. Способ получения соединений формулы (I), включающий восстановление соединения формулы (V) до спирта формулы (XII)
R3 R4
где
R1, R2, R3, R4n R5 являются такими, как определено для формулы (I); взаимодействие полученного таким образом продукта с альдегидом формулы (XIII) в кислотных условиях для получения изохромана формулы (XIV)
(XIII)
где R6 является таким, как определено для формулы (I);
окисление соединения формулы (XIV) с получением 2-бензпирилиевой соли формулы (X) или дикетона (XI);
обработка соединения формулы (XIV) гидразином или гидратом гидразина для получения соединения формулы (I).
25. Фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений
формулы (I), для применения при лечении или профилактике шизофрении,
униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции,
расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома ломкой X
хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, генерализованного
тревожного состояния, панического расстройства с агорафобией или без нее,
обсессивно-компульсивных расстройств, посттравматических стрессовых
расстройств, биполярных расстройств, последствий инсульта и последствий
травмы головного мозга.
26. Применение соединений формулы (I) в производстве лекарственных
препаратов для применения при лечении или профилактике шизофрении,
униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции,
расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома ломкой X
хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, генерализованного
тревожного состояния, панического расстройства с агорафобией или без нее,
обсессивно-компульсивных расстройств, посттравматических стрессовых
расстройств, биполярных расстройств, расстройства аутистического спектра,
последствий инсульта и последствий травмы головного мозга.
27. Соединения формулы (I) для применения при лечении или профилактике
шизофрении, униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой
деменции, расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома
ломкой X хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, генерализованного тревожного состояния, панического расстройства с агорафобией или без нее, обсессивно-компульсивных расстройств, посттравматических стрессовых расстройств, биполярных расстройств, расстройства аутистического спектра, последствий инсульта и последствий травмы головного мозга.
28. Способ лечения шизофрении, униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома ломкой X хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, генерализованного тревожного состояния, панического расстройства с агорафобией или без нее, обсессивно-компульсивных расстройств, посттравматических стрессовых расстройств, биполярных расстройств, расстройства аутистического спектра, последствий инсульта и последствий травмы головного мозга, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
OJO
-02
КОНТрОЛЬ 1 3 10 мв'жг Ф.-60"
пример 4
Фиг. 2
Индекс дискриминации
0.4-
0.2-
0.0-
-0.2-
VEH
10 ЫГ/ЕГ ip.-ЗО"
ш ¦В
¦¦в ¦Г
I I
10 щ-А^р.
10 w/кг ip.
Фиг. 4
60 п
40-
-X X
VE Н РСР
10 мг'кг i.p. -30"
Пример 2J
ЗмшАпгРСР sc.
Фиг. 5
световая горизонтальная активность
се В"
3 s.
О) S.
0 СИ! 400
VEH 3 1 Дтзеням
Пример 26
1Q мпт i.p.-30"
ч контроль 1 з юъг ip.-зо
в
- Пример 4
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(19)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(19)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(19)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 3
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 8
Пример 8
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 16
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 19
Пример 19
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 39 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 34
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 37
Пример 37
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
Пример 42
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
17. Соединения формулы (VII)
17. Соединения формулы (VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
17. Соединения формулы (VII)
17. Соединения формулы (VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
17. Соединения формулы (VII)
17. Соединения формулы (VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
17. Соединения формулы (VII)
17. Соединения формулы (VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
17. Соединения формулы (VII)
17. Соединения формулы (VII)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
20. Соединения формулы (XI)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(VII)
(VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(VII)
(VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(VII)
(VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(VII)
(VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
(VII)
(VII)
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848 10 PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003
WO 2015/110848
PCT/HU2015/000003