Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201492039a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к солюбилизированному капсулированному препарату асунапревира, 1,1-диметилэтил [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1R,2S)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил} карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата, и к способам применения асунапревира.


СОЛЮБИЛИЗИРОВАННЫЙ КАПСУЛИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ 1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ [(15)-1-{ [(25,4/г)-4-(7-ХЛОР-4МЕТОКСИИЗОХИНОЛИН-1-ИЛОКСИ)-2-({(1/г,25)-1-[(ЦИКЛОПРОПИЛСУЛЬФОНИЛ)КАРБАМОИЛ]-2-ЭТЕНИЛЦИКЛОПРОПИЛ}КАРБАМОИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ]КАРБОНИЛ}-2,2-ДИМЕ ТИЛПРОПИЛ]КАРБАМАТА
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/643454, поданной 7 мая 2012 г.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к солюбилизированному капсулированному
лекарственному препарату плохо растворимых в воде фармацевтических соединений,
обладающих низкой пероральной биодоступностью, на которую оказывает
значительное влияние прием пищи. В частности, изобретение относится к новому
солюбилизированному капсулированному лекарственному препарату асунапревира,
1,1 -диметилэтил [(IS)-1 - {[(2S,4R)-4-(7-xn ор-4метоксиизохинолин-1 -ил окси)-2-
({(\R,2S)-1 - [(цикл опропилсульфонил)карбамоил] -2-этенилциклопропил} карбамоил)пирролидин-1 -ил]карбонил} -2,2-
диметилпропил]карбамата, и к способам применения данного препарата для лечения и/или ингибирования вируса гепатита С и инфекционных заболеваний, вызываемых данным вирусом.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение Формулы (I), асунапревир, 1,1-диметилэтил [(\S)-\-{[(2S,4R)-4-(7-xnop-4метоксиизохинолин-1 -илокси)-2-( {(\R,2S)-1 - [(циклопропил сульфонил)карбамоил] -2-этенилциклопропил} карбамоил)пирролидин-1 -ил]карбонил} -2,2-
диметилпропил]карбамат, представляет собой селективный ингибитор протеазы NS3 и может быть использовано для лечения от вируса гепатита С (ВГС).
(I).
Асунапревир и его препарат ранее описаны в патенте США № 6995174, выданном 7 февраля 2006 г., в патенте США № 7449479, выданном 11 ноября 1988 г., и в патенте США № 7915291, выданном 29 марта 2011 г.
Асунапревир является селективным ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С (ВГС) и предназначен для перорального лечения гепатита С. Многочисленные твердые лекарственные формы асунапревира, такие как капсулы, наполненные сухими и влажными гранулами данного лекарства в аморфной или кристаллической формах, или таблетки, полученные путем прессования таких гранул, обладают низкой пероральной биодоступностью, на которую оказывает значительное влияние прием пищи. Кроме того, наблюдается значительное уменьшение кристалличности асунапревира и образование аморфного лекарственного вещества при выполнении различных технологических операций (например вальцевания, прессования таблеток) в процессе изготовления капсул и таблеток, получаемых из сухих и влажных гранул и порошков. Кроме того, лекарственное вещество является чувствительным к превращению из безводной в гидратированные (или наоборот) кристаллические формы в зависимости от относительной влажности воздуха в процессе изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков. Данные факторы значительно осложняют процесс изготовления и контроля данного лекарственного препарата вследствие потенциальной вариабельности формы лекарства, присутствующей в препарате, и требуют использования более высокого уровня мониторинга, тестирования и контроля. Подходящие стабильные лекарственные формы асунапревира, характеризующиеся существенно увеличенной пероральной биодоступностью и отсутствием эффекта приема пищи, получали путем солюбилизации лекарства в смеси эксципиентов, которые включают липидные компоненты, и наполнения капсул. Данные лекарственные формы хорошо поддерживают лекарство в эмульгированном состоянии
в высокой концентрации, что препятствует преципитации лекарства после разбавления в водной среде, и тем самым существенно увеличивают пероральную абсорбцию асунапревира при приеме лекарства натощак и обеспечивают соизмеримую абсорбцию при приеме после еды.
Процесс изготовления солюбилизированных препаратов асунапревира включает существенно меньше технологических операций по сравнению с процессом изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков. Кроме того, солюбилизированное состояние лекарства исключает необходимость мониторинга, тестирования и контроля потенциальных изменений или вариабельности формы лекарственного вещества, которые могут возникать при выполнении технологических операций в процессе изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
(I).
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, указанный препарат дополнительно содержит по меньшей мере один солюбилизатор и необязательно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и/или по меньшей мере один стабилизатор. Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% (по массе). Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в
количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 60% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% (по массе).
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5% (по массе).
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2% (по массе).
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один солюбилизатор состоит из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
Согласно седьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
Согласно восьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Согласно девятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один стабилизатор представляет собой бутилированный
гидрокситолуол.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение Формулы (I):
(б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих
среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации
моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их
комбинаций;
(в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет
собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и
(г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный
гидрокситолу ол.
Согласно первому варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе). Согласно второму варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2% (по массе).
Согласно третьему варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, и комбинацию моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты. Согласно четвертому варианту осуществления по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80% (по массе). Согласно пятому варианту осуществления по меньшей
мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40% (по массе).
Согласно пятому варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды. Согласно шестому варианту осуществления по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80% (по массе). Согласно седьмому варианту осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе).
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I)
который является стабильным в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75%.
Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент при хранении сохраняет по меньшей мере приблизительно 98% активности.
Согласно второму варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, общее содержание деградантов в препарате составляет менее 10%. Согласно третьему варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, общее содержание деградантов в препарате составляет менее 5%.
Согласно четвертому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, общее содержание деградантов в препарате составляет менее 2%. Согласно пятому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, общее содержание деградантов в препарате составляет менее 1%.
Согласно шестому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, общее содержание деградантов в препарате составляет менее 0,5%. Согласно седьмому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, препарат содержит по меньшей мере один стабилизатор в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% (по массе). Согласно восьмому варианту осуществления по меньшей мере один стабилизатор выбран из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, витамина Е, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и /w^em-бутилгидрохинона. Согласно девятому вариант осуществления по меньшей мере один стабилизатор содержит бутилированный гидрокситолуол.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему, натощак или после еды, препарата, содержащего соединение (I), представленное Формулой:
который обеспечивает суммарную концентрацию соединения (I) в плазме крови, определенную как AUC (площадь под кривой) через 24 ч после введения начальной дозы композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как AUC через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего соединение (I). Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 60% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно второму варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 70% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал
субъект препарат натощак или после еды.
Согласно третьему варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 80% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно четвертому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 90% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно пятому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 93% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно шестому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 95% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно седьмому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме капсулы.
который обеспечивает профиль концентрации соединения (I) в плазме крови после
Согласно восьмому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы. Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему натощак композиции, содержащей соединение (I), представленное Формулой:
введения начальной дозы указанной композиции, характеризующийся значением Стах, которое составляет по меньшей мере более приблизительно 40% от значения Стах при пероральном введении раствора, содержащего соединение (I).
Согласно первому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения,
значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно
50% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
Согласно второму варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения,
значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно
60% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
Согласно третьему варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения,
значение Ттах составляет по меньшей мере приблизительно 3 ч.
Согласно четвертому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме капсулы.
Согласно пятому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения пероральной твердой лекарственной композиции, включающий пероральное введение млекопитающему натощак композиции, содержащей по меньшей мере один плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, и обеспечивающий суммарную концентрацию в плазме крови, определенную как AUC через 24 ч после введения начальной дозы указанной композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как AUC через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент.
Согласно первому варианту осуществления шестого аспекта настоящего изобретения, активный фармацевтический ингредиент характеризуется значительным эффектом приема пищи.
Согласно второму варианту осуществления шестого аспекта настоящего изобретения, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60% (по массе). Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему натощак препарата, содержащего соединение (I), представленное Формулой:
и обеспечивающий значение отношения "после еды/натощак" менее по меньшей мере приблизительно 2.
Согласно первому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения,
отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 1,5.
Согласно второму варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения,
отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 1,0.
Согласно третьему варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения,
отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 0,75.
Согласно четвертому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего
изобретения, препарат представлен в форме капсулы.
Согласно пятому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
Согласно девятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата, содержащего: (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение Формулы (I):
(б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих
среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации
моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их
комбинаций;
(в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет
собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и
(г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный
гидрокситолу ол.
Согласно десятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
где общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 200 мг в сутки. Согласно первому варианту осуществления десятого аспекта настоящего изобретения, соединение Формулы (I) вводят субъекту в дозе по 100 мг два раза в сутки. Согласно второму варианту осуществления десятого аспекта настоящего изобретения, соединение Формулы (I) вводят субъекту в дозе 100 мг один раз в сутки.
Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
отличающийся тем, что общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 150 мг в сутки.
Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное
(I),
отличающийся тем, что общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 100 мг в сутки.
Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
отличающийся тем, что общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 50 мг в сутки.
Другие аспекты настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления изобретения, раскрытых в данном описании. В данном описании также могут быть найдены другие аспекты и варианты осуществления изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1 иллюстрирует эффект приема пищи для шести разных препаратов асунапревира
при введении собакам.
ФИГ. 2 иллюстрирует фармакокинетику/биодоступность капсулированных и
таблетированных препаратов асунапревира при введении собакам.
ФИГ. 3 иллюстрирует биодоступность препаратов асунапревира в форме мягких
желатиновых капсул, содержащих различное количество полисорбата 80, при введении
собакам.
ФИГ. 4 иллюстрирует относительную биодоступность препаратов асунапревира при введении человеку натощак и после еды.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В контексте настоящего описания следующие термины имеют указанные ниже значения.
Термин "терапевтически эффективное количество" в контексте данного описания относится к общему количеству каждого активного компонента, которое является достаточным для достижения значимого положительного результата при введении пациенту, например для достижения устойчивого уменьшения вирусной нагрузки. Когда данный термин используется в отношении индивидуального активного ингредиента, который вводят в режиме монотерапии, термин относится только к одному этому ингредиенту. Когда данный термин используется в отношении комбинации, он относится к суммарному количеству всех активных ингредиентов, которое обеспечивает терапевтический эффект, независимо от того, вводят активные ингредиенты в комбинации, последовательно или одновременно.
Термин "лечение" включает (i) предупреждение заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, который может быть предрасположен к развитию данного заболевания, расстройства и/или патологического состояния, но у которого оно еще не диагностировано; (ii) ингибирование заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть остановку его развития; и (iii) облегчение заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть регрессию заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
Термины "активный фармацевтический ингредиент" и "API" в контексте данного описания относятся к асу напрев иру.
В контексте данного описания термин "солюбилизатор" относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который может растворять API. В настоящем изобретении солюбилизатор растворяет API и образует дисперсную фазу эмульсии
типа "масло в воде", где после разбавления водой API остается в каплях масла. Примеры солюбилизаторов включают триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, комбинации моно-, ди- и триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты; моно- и диэфиры полиэтиленгликоля с длинноцепочечными жирными кислотами (известные под названием полиоксиэтилированные глицериды, а именно олеоил полиоксилглицериды и линолеоил полиоксилглицериды); глицерин монокаприлокапрат, глицерин монокаприлат, глицерин моно/дикапрат и моно- и диэфиры пропиленгликоля со среднецепочечными жирными кислотами, такие как пропиленгликоль монокаприлат, пропиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль дилаурат, и их комбинации. В контексте данного описания термин "поверхностно-активное вещество" относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который обеспечивает образование более мелких капель дисперсной фазы эмульсии после разбавления водой. Примеры поверхностно-активных веществ включают полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; полиоксиэтилированные глицериды, такие как полиоксил 35 касторовое масло и полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло; каприлокапроил полиоксилглицериды (эфиры полиэтиленгликоля 400 со среднецепочечными жирными кислотами и эфиры полиэтиленгликоля 300 со среднецепочечными жирными кислотами) и витамин Е TPGS (то есть d-a-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат).
В контексте данного описания термин "стабилизатор" относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который минимизирует окислительные пути деградации API. Примеры стабилизаторов включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); бутилированный гидроксианизол (ВНА); витамин Е, пропилгаллат; аскорбиновую кислоту; /w^e/w-бутилгидрохинон (TBHQ) и тому подобное. Растворы препаратов, описанные в данной заявке, могут быть инкапсулированы в виде раствора в мягкие или твердые капсулы, изготовленные из различных веществ, включая желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), целлюлозу, метилцеллюлозу, крахмал и другие вещества. Части двустворчатых капсул могут быть соединены, например, раствором на основе желатина в случае твердых желатиновых капсул или раствором на основе НРМС в случае НРМС-капсул. Для обеспечения подходящей инкапсуляции, упругости, механической прочности, стабильности и подходящих характеристик растворения оболочки мягких желатиновых капсул могут содержать один или более чем один подходящий пластификатор, такой как глицерин, сорбит,
пропиленгликоль или другое вещество. Кроме того, оболочка твердых или мягких желатиновых капсул может содержать различные красящие вещества и/или замутнители и/или быть маркирована с использованием данных веществ. Для повышения вкусовой привлекательности лекарственной формы растворы препаратов, описанные в данной заявке, могут содержать один или более чем один корригент (например вишневый, ягодный, мятный, ванильный и тому подобное) и/или подслащивающий агент (например сахарозу, сорбит, маннит, фруктозу, декстрозу, сахарин, аспартам, ацесульфам калия и тому подобное).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (III):
или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с препаратом, содержащим капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение Формулы (I). Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения Формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения Формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 2,5:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения Формулы (I) составляет приблизительно 1:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения Формулы (I) составляет приблизительно 1:2,5. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения Формулы (I) составляет приблизительно 2,5:1.
Согласно другому варианту осуществления изобретения композиция, содержащая
соединение Формулы (III), или его фармацевтически приемлемую соль, и препарат соединения (I), дополнительно содержит одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС. Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно другому варианту осуществления изобретения указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А, интерферона лямбда, пегилированного интерферона лямбда и лимфобластоидного интерферона тау.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли; препарат, содержащий капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение Формулы (I); и терапевтически эффективное количество соединения, обладающего способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы.
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому варианту осуществления изобретения молярное соотношение
Согласно другому варианту осуществления изобретения соединение, обладающее способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы, выбрано из PSI-6130, PF-00868554, ANA-598, IDX-375, IDX-184, INX-189, BI-207127, PSI-7851, PSI-938, PSI-879, VCH-759, VCH-916, VCH-222, BMS-929075, GS-9190, АВТ-333 и АВТ-072. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединение, обладающее способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы, представляет собой соединение Формулы (IV):
соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, соединения Формулы (I) и соединения Формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, составляет приблизительно 1:20:5.
Согласно другому варианту осуществления изобретения молярное соотношение соединения Формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, соединения Формулы (I) и соединения Формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, составляет приблизительно 1:250:1000.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение описано со ссылкой на некоторые варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают объем данного изобретения. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, как если бы они входили в объем прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные ниже примеры, которые включают конкретные варианты осуществления изобретения, иллюстрируют практическое применение настоящего изобретения, при этом предполагается, что данные примеры приведены с целью иллюстрации только некоторых вариантов осуществления изобретения и объяснения наиболее полезных аспектов изобретения, и способствуют лучшему пониманию способов и концептуальных аспектов изобретения. Асунапревир может быть получен в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 6995174, выданном 7 февраля 2006 г., который включен в данное описание во всей своей полноте.
В следующем Примере приведена типичная методика изготовления препаратов согласно различным аспектам и вариантам осуществления настоящего изобретения с использованием моно-, ди- и триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например САРТЕХ(r) 355 и CAPMUL(r) МСМ), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта.
1. Внесение среднецепочечного триглицерида в бункер смесителя.
2. Добавление к раствору, полученному на стадии 1, среднецепочечных
моно/диглицеридов и поверхностно-активного вещества, такого как
полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80).
3. Перемешивание массы, полученной на стадии 2, до гомогенного раствора.
4. Добавление к раствору, полученному на стадии 3, бутилированного гидрокситолуола
и перемешивание данной смеси до растворения.
5. Добавление к раствору, полученному на стадии 4, API и перемешивание данной смеси до растворения.
6. Инкапсулирование раствора, полученного на стадии 6, в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
7. Сушка мягких желатиновых капсул до подходящей твердости или нанесение шва на твердые желатиновые капсулы.
Пример 1
Ингредиент
иг/капсулу
Процент (масса/массу)
API
100
Среднецепочечные триглицериды
150
Среднецепочечные моно/диглицериды
150
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат
99,5
19,9
Бутилированный гидрокситолуол
0,5
0,1
ИТОГО
500
100
В следующем Примере приведена типичная методика изготовления препаратов
согласно различным аспектам и вариантам осуществления настоящего изобретения с
использованием полиоксиэтилированных глицеридов (линолеоил
полиоксилглицеридов, например LABRAFIL(r) 1944CS),
полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта.
1. Внесение олеоил полиоксилглицеридов в бункер смесителя.
2. Добавление к раствору, полученному на стадии 1, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80).
3. Перемешивание массы, полученной на стадии 2, до гомогенного раствора.
4. Добавление к раствору, полученному на стадии 3, бутилированного гидрокситолуола и перемешивание данной смеси до растворения.
5. Добавление к раствору, полученному на стадии 4, API и перемешивание данной смеси до растворения.
6. Инкапсулирование раствора, полученного на стадии 6, в мягкие или твердые
желатиновые капсулы.
7. Сушка мягких желатиновых капсул до подходящей твердости или нанесение шва на твердые желатиновые капсулы.
Пример 2
Ингредиент
иг/капсулу
Процент (масса/массу)
API
100
Олеоил полиоксилглицериды
350
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат
49,5
9,9
Бутилированный гидрокситолуол
0,5
0,1
ИТОГО
500
100
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием моно, ди и триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например С(r) 355 и CAPMUL(r) МСМ), полиоксил 35 гидрогенизированного касторового масла (например Cremophor(r) EL) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в Примере 3.
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например САРТЕХ(r) 355), и эфира пропиленгликоля со среднецепочечными жирными
кислотами, такого как пропиленгликоль монокаприлат (например CAPMUL(r) PG-8 или Capryol(tm) 90), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в Примере 4.
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например САРТЕХ(r) 355), и эфира пропиленгликоля со среднецепочечными жирными кислотами, такого как пропиленгликоль монолаурат (например CAPMUL(r) PG-12 или Lauroglycol(tm) 90), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в Примере 5:
использованием полиоксиэтилированных глицеридов (линолеоил
полиоксилглицеридов, например LABRAFIL(r) 2125CS),
полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в Примере 6.
Пример 7: In Vivo исследования
В Таблице 1 и на Фигуре 1 представлены результаты исследования на собаках фармакокинетики (РК), выполненного с целью сравнения РК четырех препаратов, разработанных для повышения пероральной биодоступности асунапревира и уменьшения эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетированных препаратов, изготовленных с использованием сухой грануляции, человеку. Капсулированные препараты получали с использованием трех разных подходов солюбилизации, в соответствии с которыми лекарство полностью солюбилизировали с получением раствора (1) в липидной самоэмульгирующейся системе на основе триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, которая содержала 20% (по массе) лекарства в LABRAFIL(r) M1944CS и полисорбате 80 (данный препарат получил название "LCT-капсула"), (2) в липидной самоэмульгирующейся системе на основе среднецепочечных триглицеридов, содержащей 20% (по массе) лекарства в САРТЕХ(r) 355, CAPMUL(r) МСМ и полисорбате 80 (данный препарат получил название "МСТ-капсула"), и (3) в нелипидной системе, содержащей 20% (по массе) лекарства в полиэтиленгликоле 3350 и витамин Е TPGS (то есть d-a-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинате). Каждый капсулированный препарат вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим пентагастрин. Кроме того, тестировали таблетированный препарат, содержащий 50% (по массе) лекарства в
Gelucire(r) 53/10 и бикарбонате натрия, в качестве рН-модификатора. Данную таблетку вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим фамотидин с целью повышения рН желудочно-кишечного тракта. РК указанных 4 препаратов сравнивали с РК таблетки, изготовленной с использованием сухой грануляции, которую вводили в дозе 400 мг натощак первой группе собак, предварительно получавших пентагастрин, и в дозе 400 мг после еды второй группе собак, предварительно получавших пентагастрин. Каждая из 4 собак получала лечение всеми 6 препаратами (введению каждого следующего препарата предшествовал период отмывки, продолжавшийся одну неделю).
Согласно результатам, приведенным в Таблице 1 и на Фигуре 1, липидные самоэмульгирующиеся системы на основе триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты (LCT-капсула), и на основе среднецепочечных триглицеридов (МСТ-капсула) обеспечивают высокую пероральную абсорбцию асунапревира у собак (пероральная биодоступность при введении натощак увеличивается в 3-5 раз). Данные солюбилизированные капсулированные препараты на основе LCT- и МСТ-липидных систем также обеспечивают ярко выраженное уменьшение значительного эффекта приема пищи, который наблюдается при введении клинических таблетированных препаратов, изготовленных с использованием сухой грануляции, что следует из соотношения AUC для препарата, вводимого натощак, и AUC для таблетки, вводимой после еды.
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ 355: 30% CAPMUL МСМ (МСТ-Капсула)
Пентагастрин & Натощак
29033
21362
2,5
243511
219862
292
264
1,25
ТЖК - 40% ПЭГ 3350: 40% TPGS (ПЭГ/TPGS-Капсула)
Пентагастрин & Натощак
21180
6122
143844
77103
173
2Д1
Таблетка
Сухая
грануляция:
Gelucire 53/10:
Бикарбонат
натрия
(таблетка,
содержащая
рН-
модификатор/ липид)
Фамоти-дин & Натощак
19542
8756
2,5
131503
94509
158
113
2,31
Таблетка
Сухая
грануляция
(Клиническая
таблетка
натощак)
Пентагастрин & Натощак
14420
8305
83385
59101
3,64
Таблетка
Сухая
грануляция
(Клиническая
таблетка
после еды)
Пентагастрин & После еды
29924
5570
303526
97245
364
117
В Таблице 2 и на Фигуре 2 представлены кумулятивные данные нескольких исследований на собаках, выполненных с целью оценки РК многочисленных капсулированных и таблетированных препаратов асунапревира, разработанных для повышения пероральной биодоступности и уменьшения эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетированного препарата, изготовленного с использованием сухой грануляции, человеку. Все приведенные РК-данные получены в результате тестирования различных препаратов асунапревира, который вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим пентагастрин. Как отмечено выше, с целью повышения биодоступности асунапревира и уменьшения значительного эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетки, изготовленной с использованием сухой грануляции, были разработаны, с использованием различных подходов, восемь таблетированных препаратов. Исследования показали, что в сравнении с таблеткой, изготовленной с использованием сухой грануляции, биодоступность которой составляла 8% от биодоступности препарата в форме раствора, различные таблетированные препараты, изготовленные с использованием альтернативных подходов, демонстрировали улучшение РК с увеличением относительной биодоступности до 9,1-46,5%.
С целью оптимизации биодоступности солюбилизированного капсулированного препарата оценивали несколько вариантов липидной самоэмульгирующейся системы на основе среднецепочечных триглицеридов. Как показано в Таблице 2 и на Фигуре 2, композиция препарата, содержащая 20% (по массе) лекарства в 30% (по массе) среднецепочечного триглицерида (например САРТЕХ(r) 355), 30% (по массе) среднецепочечных моно/диглицеридов (например CAPMUL(r) МСМ или Imwitor(r) 742) и 15-20% (по массе) полисорбата 80, обеспечивает самую высокую биодоступность асунапревира (относительно препарата в форме раствора), которая составляет 75-85%. Как показано в Таблице 2 и на Фигуре 3, данный препарат, инкапсулированный в твердую желатиновую капсулу или мягкую желатиновую капсулу, обеспечивает
сравнительно хорошую РК. Неожиданно обнаружено, что при отсутствии значительной разницы в растворимости лекарства, легкости самоэмульгирования или распределении капель по размеру в эмульсии после разбавления водой между системой на основе среднецепочечных триглицеридов, содержащей менее 15% (по массе) полисорбата 80, и системами, содержащими 15% или 20% полисорбата 80, последние обеспечивают самую высокую относительную биодоступность, как следует из данных, приведенных в Таблице 2 и на Фигурах 2 и 3. ТАБЛИЦА 2
ТЖК - 5% Полисорбат 80: 37,5% САРТЕХ 355: 37,5% CAPMUL МСМ
Пентагастрин & Натощак
20100
11392
134178
83467
26,6
16,6
ТЖК - 5% Полисорбат 80: 60% САРТЕХ 355: 15% CAPMUL МСМ
Пентагастрин & Натощак
15366
7695
109207
86876
21,7
17,2
ТЖК - 0% Полисорбат 80: 40% САРТЕХ 355: 40% CAPMUL МСМ
Пентагастрин & Натощак
10066
4026
58241
25819
11,6
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 60% САРТЕХ 355: 0% CAPMUL
Пентагастрин & Натощак
26400
4359
217742
33535
43,2
6,7
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ 355: 30% Imwitor 742
Пентагастрин & Натощак
41025
4613
429537
102361
85,2
20,3
МЖК - 19,9% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ:355 30% CAPMUL МСМ: 0,1% внт
Пентагастрин & Натощак
42675
15966
402129
183224
79,8
36,4
Таблетка на основе наноадсорбата PVP:K12:TPGS:Cabo sil
Пентагастрин & Натощак
14367
4477
92814
51633
18,4
10,2
Таблетка
Влажная грануляция с TPGS/Плюроником
Пентагастрин & Натощак
14382
3776
104507
28685
20,7
5,7
Таблетка
(кристаллический
API)
Влажная грануляция (с Плюроником)
Пентагастрин & Натощак
8945
6744
45712
38370
7,6
Таблетка (аморфный API) Влажная грануляция (с Плюроником)
Пентагастрин & Натощак
10402
4941
2,5
63446
31814
12,6
6,3
Таблетка
Грануляция из расплава (LABRAFIL 2125CS/3% Полисорбат 80)
Пентагастрин & Натощак
17376
3218
112885
34533
22,4
6,9
Таблетка
Грануляция из расплава (LABRAFIL 2125CS/10,5% Полисорбат 80)
Пентагастрин & Натощак
20298
3551
2,5
162902
62210
32,3
12,3
Таблетка
Грануляция из расплава (CAPMUL МСМ)
Пентагастрин & Натощак
10655
2501
72608
20277
14,4
4,0
Таблетка
Сухая грануляция (LABRAFIL/Поли-сорбат 80 копреципитат)
Пентагастрин & Натощак
28844
8503
234373
87155
46,5
17,3
Таблетка
Сухая грануляция
Пентагастрин & Натощак
8694
586
2,5
40519
8796
8,0
1,8
На Фигуре 4 и в Таблицах 3 и 4 представлены результаты клинического исследования относительной биодоступности различных препаратов асунапревира у человека, выполненного с целью оценки РК и влияния на пероральную абсорбцию этих препаратов условий введения после еды и натощак. Исследуемые препараты включали (1) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием сухой грануляции, содержащую 50% (по массе) лекарства в смеси микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, лаурилсульфата натрия и стеарата магния и пленочное покрытие Opadry(r)-II (белое нефункциональное покрытие), (2) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием влажной грануляции, содержащую 50% (по массе) лекарства (аморфный API) в смеси микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармелозы натрия, polaxamer 188, витамин Е полиэтиленгликоль сукцината и стеарата магния и пленочное покрытие Opadry(r)-II, (3) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием влажной грануляции, содержащую 50% (по массе) лекарства (кристаллический API) в смеси микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармелозы натрия, polaxamer 188, витамин Е полиэтиленгликоль сукцината и стеарата магния) и пленочное покрытие Opadry(r)-II, (4) таблетку без покрытия (содержание активного вещества: 100 мг), изготовленную с использованием сухой грануляции, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, линолеоил полиоксиглицериды, полисорбат 80, алюмометасиликат магния, безводный гидроортофосфат кальция, стеарат магния и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), и (5) мягкую желатиновую капсулу (содержание активного вещества: 100 мг), содержащую 20% (по массе) лекарства, растворенного в смеси среднецепочечных триглицеридов, глицерин
монокаприлокапрата, полисорбата 80 и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ). Данное исследование включало рандомизацию восьми схем лечения "препарат/режим питания" (после еды или натощак) (А, В, С, D, Е, F, G и Н), каждому из 35 субъектов случайным образом назначали введение пяти однократных доз, одна из которых представляла собой таблетку, содержащую 200 мг асунапревира, изготовленную с использованием сухой грануляции, и вводилась после еды (схема А, контроль), а четыре дополнительные дозы соответствовали рандомизированным схемам лечения ВН препарат/режим питания (после еды (стандартное питание) или натощак). Фармакокинетические (РК) параметры однократной дозы определяли по кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Относительную биодоступность (Фигура 4 и Таблицы 3 и 4) рассчитывали по значению AUC(INF) для каждой схемы лечения в сравнении со значением AUC(INF) препарата асунапревира в форме раствора (20 мг/мл асунапревир в 50% (по массе) ПЭГ 400/35% (по массе) этанол/15% (по массе) полисорбат 80), вводимого в дозе 200 мг, определенном в отдельном клиническом исследовании. Относительную биодоступность контроля, вводимой натощак таблетки (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленной с использованием сухой грануляции, определяли на основе РК-данных, полученных также в отдельном клиническом исследовании.
Как показано на Фигуре 3 и в Таблице 3, биодоступность асунапревира, вводимого в форме мягкой желатиновой капсулы натощак, приблизительно в 3-10 раз превышает биодоступность таблетированных препаратов. Кроме того, из данных, приведенных на Фигуре 3 и в Таблице 4, следует, что биодоступность мягкой желатиновой капсулы, вводимой после еды, приблизительно в 1,4-2,8 раз превышает биодоступность таблетированных препаратов. Кроме того, полученные результаты указывают на по существу полное исчезновение эффекта приема пищи для препарата в форме мягкой желатиновой капсулы в отличие от значительного влияния приема пищи на пероральную биодоступность таблетированных препаратов. По существу полное исчезновение эффекта приема пищи означает, что отношение "после еды/натощак" у данного препарата имеет значение 1,5 или менее; или 1,25 или менее; или 1,0 или менее.
ТАБЛИЦА 3
Данные исследования биодоступности у человека
РК-параметр
Лечение В:
Таблетка
(аморфный
API)
Влажная
грануляция
Лечение С: Таблетка (кристаллический API) Влажная грануляция
Лечение Е:
Липидная
таблетка
Лечение G: Мягкая желатиновая капсула
Раствор*
Cmax -GM (CV%)
45,7 (160)
40,9 (128)
42 (87)
252 (106)
367 (72)
AUCinf-GM (CV%)
328 (123)
285 (88)
324 (81)
1060 (70)
1087 (63)
AUCinf
30%
26%
30%
97%
относительно
раствора
Лечение В: 1 х 200 мг асунапревира, таблетка с аморфным API, изготовленная с использованием влажной грануляции (натощак)
Лечение С: 1 х 200 мг асунапревира, таблетка с кристаллическим API, изготовленная с
использованием влажной грануляции (натощак)
Лечение Е: 1 х 200 мг асунапревира, липидная таблетка (натощак)
Лечение G: 1 х 200 мг асунапревира, мягкая желатиновая капсула (натощак)
*Раствор: (Препарат: 20 мг/мл асунапревира в смеси 50% (по массе) ПЭГ 400/35% (по
массе) Этанол/15% (по массе) Полисорбат 80)
ТАБЛИЦА 4
Данные исследования биодоступности у человека
РК-параметр
Лечение А:
Лечение D:
Лечение F:
Лечение Н:
Раствор*
Таблетка
Таблетка
Липидная
Мягкая
Сухая
(кристалли-
таблетка
желатиновая
грануляция
ческий API)
капсула
Влажная
грануляция
Стах -
61,8 (97)
51,9 (101)
114 (77)
288 (59)
367 (72)
GM (CV%)
AUCinf-GM (CV%)
470 (61)
366 (66)
725 (53)
1040 (41)
1087 (63)
AUCinf
относительно
раствора
43%
34%
67%
96%
Лечение A: 1 x 200 мг асунапревира, таблетка, изготовленная с использованием сухой грануляции (после еды)
Лечение D: 1 х 200 мг асунапревира, таблетка с кристаллическим API, изготовленная с
использованием влажной грануляции (после еды)
Лечение F: 1 х 200 мг асунапревира, липидная таблетка (после еды)
Лечение Н: 1 х 200 мг асунапревира, мягкая желатиновая капсула (после еды)
*Раствор: РК-данные получены в отдельном клиническом исследовании (Препарат: 20
мг/мл асунапревира в смеси 50% (по массе) ПЭГ 400/35% (по массе) Этанол/15% (по
массе) Полисорбат 80)
В Таблице 5 приведены показатели химической стабильности асунапревира для препаратов в форме капсул с различным содержание ВНТ. Как показано ниже, использование всего лишь 0,02% ВНТ обеспечивает подходящую химическую стабильность с деградацией менее 2% при хранении в течение по меньшей мере 6 месяцев в ускоренных условиях тестирования стабильности, таких как 25°С/60% ОВВ (относительная влажность воздуха) (открытая упаковка (open dish)) и 40°С/75% ОВВ, в различных флаконах из HDPE (полиэтилена высокой плотности) и блистерных упаковках. ТАБЛИЦА 5
Влияние уровня бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) на стабильность препаратов в форме раствора
6 месяцев, 50°С
6 месяцев, 40°С/75% ОВВ
Препарат
(Раствор во флаконе)
ВНТ
(Капсула)
Сохране
Сохране-
ние
Деграда
ние
Деграда-
Деграда-
Деграда
активно-
ции
активно-
ции
ции
ции
сти API
сти API
20% API
30% Средне-
цепочечные
Триглицериды
30% Средне-
0,1
103,1%*
<0,05*
99,5%*
<0,05*
0,15*
0,18*
цепочечные
моно/диглице-
риды
19,9% Поли-
сорбат 80
20% API
30% Среднеце-
почечные
триглицериды
30% Среднеце-
0,05
100,0%
<0,05
99,1%
<0,05
0,15
0,18
почечные
моно/диглицер
иды
19,95% Поли-
сорбат 80
лечения и 5 периодами, сбалансированное для эффектов предшествующей терапии первого порядка, проводили в группе здоровых мужчин и женщин в возрасте 18-49 лет с ИМТ (индексом массы тела) 18-32 кг/м2. Каждый субъект (п=35) получал дозу 200 мг контрольного таблетированного препарата, изготовленного с использованием сухой грануляции, вместе со стандартным питанием и затем лечение с использованием четырех тестируемых препаратов, а именно препаратов 1, 2, 3 и мягкой желатиновой капсулы, вводимых натощак, и препаратов 2, 3 и мягкой желатиновой капсулы, вводимых вместе со стандартным питанием. С целью оценки безопасности и отслеживания нежелательных явлений (АЕ) осуществляли мониторинг состояния пациентов. Пробы крови для фармакокинетического (РК) исследования отбирали в течение 72 ч после введения препаратов. Использовали некомпартментный анализ фармакокинетических данных. Отношения средних геометрических (GMR) и 90% доверительные интервалы (CI) рассчитывали с использованием общих линейных моделей со смешанными эффектами. Post-hoc GMR и 90% CI для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, рассчитывали с использованием нормализованных данных для дозы 200 мг. Распределения AUC в состоянии равновесия (AUCss) для мягкой желатиновой капсулы с режимом введения 100 мг BID (два раза в сутки) моделировали и оценивали в контексте воздействие предшествующего препарата/ответ и воздействие предшествующего препарата/оценка безопасности.
Все нежелательные явления (АЕ) имели слабо/умеренно выраженный характер, и не было случаев прекращения лечения вследствие АЕ. Препараты 1, 2 и 3 имели более низкую биодоступность, чем контрольный препарат, или неприемлемый эффект приема пищи, или то и другое вместе. GMR [90% CI] для мягкой желатиновой капсулы, вводимой натощак, составляло 2,23 [1,86-2,67] для AUC(O-co) и 4,09 [3,08-5,43] для Стах. Для мягкой желатиновой капсулы, вводимой вместе с едой, GMR [90% CI] составляло 2,60 [2,17-3,19] для AUC(O-co), что указывало на незначительный эффект приема пищи (всего +17%), и 5,36 [4,03-7,12] для Cmax. Post-hoc сравнение нормализованных данных для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, вводимой натощак, относительно контрольной таблетки, содержащей 200 мг активного вещества, давало значение GMR [90% CI] 1,11 [0,9291,34] для AUC(O-co) и 2,04 [1,54-2,72] для Стах. Для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, вводимой после еды, GMR [90% CI] составляло 1,30 [1,09-1,56] для AUC(O-co) и 2,68 [2,02-3,56] для Стах. При введении
мягкой желатиновой капсулы после еды или натощак наблюдалось кратковременное увеличение значений Cmax ASV (асунапревира). Моделирование дает основание предположить значительное перекрывание AUCss расчетной мягкой желатиновой капсулы при использовании режима введения 100 мг BID и таблетки при использовании режима введения 200 мг BID после еды. Анализ воздействие препарата/безопасность показал, что вероятность ASV-ассоциированного повышения уровня ALT может быть сходной у мягкой желатиновой капсулы при использовании режима введения 100 мг BID и таблетированного препарата, содержащего 200 мг активного вещества. Кратковременное повышение значений Cmax ASV (асунапревира), по-видимому, не является клинически значимым, так как эффективность и безопасность ASV коррелируют лучше всего с AUCss.
Специалисту в данной области совершенно очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами и что возможны другие варианты осуществления изобретения в пределах сущности изобретения. Поэтому желательно рассматривать примеры исключительно как иллюстративные и не ограничивающие изобретение и ссылаться на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеописанные примеры, и поэтому также предполагается, что изобретение включает все варианты в пределах сущности и объема формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Препарат, содержащий капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
2. Препарат по п. 1, дополнительно содержащий по меньшей мере один солюбилизатор и необязательно содержащий по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и/или по меньшей мере один стабилизатор.
3. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% (по массе).
4. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 60% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% (по массе).
5. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно
поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5% (по массе).
6. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе), по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 80% (по массе), по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40% (по массе) и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2% (по массе).
7. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один солюбилизатор состоит из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и комбинации моно-и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
8. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
9. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
10. Препарат по п. 2, в котором по меньшей мере один стабилизатор представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
11. Препарат содержащий
(а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение Формулы (I):
(б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих
среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации
моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их
комбинаций;
(в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет
собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и
(г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный
гидрокситолу ол.
12. Препарат по п. 11, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе).
13. Препарат по п. 11, в котором по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2% (по массе).
14. Препарат по п. 11, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, и комбинацию моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
15. Препарат по п. 14, в котором по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80% (по массе).
16. Препарат по п. 15, в котором по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40% (по
массе).
17. Препарат по п. 11, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
18. Препарат по п. 17, в котором по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80% (по массе).
19. Препарат по п. 17, в котором по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40% (по массе).
20. Препарат, содержащий капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
(I),
который является стабильным в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75%.
21. Препарат по п. 20, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент при хранении сохраняет по меньшей мере приблизительно 98% активности.
22. Препарат по п. 20, в котором общее содержание деградантов составляет менее 10%.
23. Препарат по п. 20, в котором общее содержание деградантов составляет менее 5%.
24. Препарат по п. 20, в котором общее содержание деградантов составляет менее 2%.
25. Препарат по п. 20, в котором общее содержание деградантов составляет менее 1%.
26. Препарат по п. 20, в котором общее содержание деградантов составляет менее 0,5%.
27. Препарат по п. 20, который содержит по меньшей мере один стабилизатор в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% (по массе).
28. Препарат по п. 27, в котором по меньшей мере один стабилизатор выбран из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, витамина Е, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и /и^е/и-бутилгидрохинона.
29. Препарат по п. 28, в котором по меньшей мере один стабилизатор содержит бутилированный гидрокситолуол.
30. Способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему, натощак или после еды, препарата, содержащего соединение (I), представленное Формулой:
который обеспечивает суммарную концентрацию соединения (I) в плазме крови, определенную как AUC через 24 ч после введения начальной дозы композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как AUC через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего соединение (I).
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 60% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 70% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 80% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанная AUC составляет по меньшей мере более приблизительно 90% от AUC через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
35. Способ по п. 30, отличающийся тем, что препарат представлен в форме капсулы.
36. Способ по п. 30, отличающийся тем, что препарат представлен в форме
солюбилизированной капсулы.
который обеспечивает профиль концентрации соединения (I) в плазме крови после введения начальной дозы указанной композиции, характеризующийся значением Стах,
37. Способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему
натощак композиции, содержащей соединение (I), представленное Формулой:
которое составляет по меньшей мере более приблизительно 40% от значения Стах при пероральном введении раствора, содержащего соединение (I).
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно 50% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно 60% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
40. Способ по п. 37, отличающийся тем, что значение Ттах составляет по меньшей мере приблизительно 3 ч.
41. Способ по п. 37, отличающийся тем, что препарат представлен в форме капсулы.
42. Способ по п. 37, отличающийся тем, что препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
43. Способ введения пероральной твердой лекарственной композиции, включающий пероральное введение млекопитающему натощак композиции, содержащей по меньшей мере один плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, и обеспечивающий суммарную концентрацию в плазме крови, определенную как AUC через 24 ч после введения начальной дозы указанной композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как AUC через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент характеризуется значительным эффектом приема пищи.
45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до
38.
и обеспечивающий значение отношения "после еды/натощак" менее по меньшей мере приблизительно 2.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 1,5.
48. Способ по п. 46, отличающийся тем, что отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 1,0.
49. Способ по п. 46, отличающийся тем, что отношение "после еды/натощак" составляет менее приблизительно 0,75.
50. Способ по п. 46, отличающийся тем, что препарат представлен в форме капсулы.
51. Способ по п. 46, отличающийся тем, что препарат представлен в форме
солюбилизированной капсулы.
52. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата по п. 1.
53. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата по п. 11.
54. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
где общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 200 мг в сутки.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что соединение Формулы (I) вводят субъекту в
дозе по 100 мг два раз в сутки.
56. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту,
нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по
меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий
солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
46 (I),
где общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 150 мг в сутки.
57. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
(I),
где общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 100 мг в сутки.
58. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное Формулой (I):
(I).
где общая доза соединения Формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 50 мг в сутки.
1/4
Препараты с уменьшенным эффектом приема пищи
Доза 400 мг, натощак, собаки предварительно получали пентагастрин, исключением лечения с использованием таблетки, содержащей рН-модификатор/липид, когда предварительно вводили фамотидин
Относительная биодоступность (%) в сравнении с раствором
4/4
97 96
Х^Х
Х^Х
X4* V
Таблетка
Сухая грануляция
Таблетка (аморфный API)
Влажная грануляция
Таблетка (кристаллический API)
Влажная грануляция
Липидная таблетка
Мягкая желатиновая капсула
ФИГ. 4
(I).