Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201491841a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к составу эсмолол гидрохлорида для парентерального введения для применения в лечении пациентов, страдающих тахикардией, содержащему лиофилизированный порошок, состоящий из чистого эсмолол гидрохлорида, характеризующийся тем, что данный порошок восстанавливают с получением готового для использования раствора эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения с концентрацией 20-100 мг/мл и данный раствор для внутривенного введения непосредственно вводят пациенту, а также к способу получения готового раствора эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения путем восстановления лиофилизированного порошка чистого эсмолол гидрохлорида растворителем, не содержащим спиртов и буферных наполнителей в количестве, необходимом для получения готового для использования раствора для внутривенного введения с концентрацией 20-100 мг/мл, а также к готовому для применения раствору для внутривенного введения, содержащему состав чистого эсмолол гидрохлорида 20-100 мг/мл для парентерального введения, в инфузионном устройстве, или состоящему из состава чистого эсмолол гидрохлорида 20-100 мг/мл для парентерального введения, воды для инъекций и/или раствора хлорида натрия, не содержащему спиртовых вспомогательных веществ и буферных агентов.


СОСТАВ ЭСМОЛОЛА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
5 Настоящее изобретение относится к составу эсмолол гидрохлорида для
парентерального введения для применения в лечении пациентов, страдающих тахикардией, и готовому высококонцентрированному раствору эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения.
10 Уровень ТЕХНИКИ
Эсмолол является кардиоселективным бета-блокатором для парентерального введения. Активным веществом является эсмолол гидрохлорид (эсмолол НС1, 4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси] бензолропионовой кислоты метиловый гидрохлорид, per. номер CAS: 81161-17-3), эффективность и переносимость которого
15 установлены. Эсмолол показан для кратковременного лечения наджелудочковой тахикардии (за исключением синдромов преждевременного возбуждения желудочков), а также в качестве средства быстрого контроля частоты желудочкового ритма у пациентов с фибриляцией и трепетанием предсердий в пери- и постоперационный периоды, или в других обстоятельствах, когда необходим быстрый контроль частоты
20 желудочкового ритма с использованием препарата кратковременного действия. Также эсмолол показан при тахикардии и гипертензии в периоперативной фазе, а также при некомпенсаторной синусной тахикардии, в случае если, по оценке врача, частота тахикардии требует особого вмешательства. Эсмолол не предназначен для применения в хронической стадии заболеваний.
25 Бревиблок 100 мг/10 мл (Baxter Deutschland GmbH) выпускается в жидкой
лекарственной форме, содержащей раствор хлорида натрия, ацетат натрия, уксусную кислоту и воду для инъекций (WFI). В настоящее время данный препарат выпускается в форме концентрата 2500 мл/10 мл, который, однако, не предназначен для прямого внутривенного введения и должен быть разбавлен перед применением, а также в форме
30 готового раствора, разведенного NaCl (2500 мл/250 мл).
Согласно информации о лекарственном средстве, пременение Бревиблока может вызывать хронические токсические эффекты; в ходе доклинических исследований наблюдали случаи сосудистых повреждений и тромбофлебита при введении в концентрации 20 мг/мл, в связи с чем не рекомендуется применение в дозах выше 10
35 мг/мл. При перивенозном введении по меньшей мере 10 мг/мл наблюдаются местные реакии на участке введения.
Препарат Бревиблок получают согласно заявке WO 02/076446 А1, в которой
описан состав, включающий активное вещество, буферный агент типа ацетата,
осмотический регулятор типа раствора хлорида натрия. Препарат изготовлен как
термостабильный раствор и может быть стерилизован автоклавированием.
5 В заявке WO 02/076446 А1 описан концентрированный состав эсмолола,
содержащий активное вещество в концентрации 50 мг/мл и буферный агент, такой как ацетат натрия или уксусная кислота. Такой концентрат обычно разбавляют перед введением, чтобы минимизировать побочные эффекты, такие как раздражения кожи на участке введения.
10 Описание лиофилизированного состава эсмолола приводится в следующих
документах: "ЭСМОКАРД ЛИО 2500 мг в виде порошка концентрированный для получения раствора для инфузии", 7 сентября 2010, стр. 1-13 (URL: http://db.cbg-meb.nl/mri/pil/nlh-0779-003 .pdf) и "Инструкция по применению лекарственного средства ЭСМОКАРД ЛИО", 9 ноября 2010, стр. 1-8 (URL: http://db.cbg-
15 meb.nl/mri/pil/nlh-0779-003.pdf); готовый раствор имеет концентрацию 10 мг/мл.
Несмотря на то, что введение высоких доз эсмолол гидрохлорида было бы желательным, так как сократило бы время лечения, существует риск побочных реакций в местах введения, обусловленных воспалением и уплотнением кожи, таких как отек, эритема, изменение окраски, жжение на участке введения, тромбофлебит, местный
20 некроз в результате флебита, вызванного попаданием раствора в окружающие ткани, которые обычно минимизируют введением разбавленного раствора.
Обычно предусмотрено разбавление коцентрата для получения раствора для внутривенного введения 2500 мг/10 мл до получения раствора для внутривенного введения 100 мг/10 мл.
25 WO 2009/079679 А2 описывает устойчивый при хранении раствор эсмолола НС1,
содержащий циклодекстрин в качестве фармацевтического растворителя,
облегчающего растворение концентрата.
ЭСМОКАРД ЛИО (Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Австрия) содержит
эсмолол гидрохлорид в лиофилизированной форме. Препарат выпукается в форме 30 порошка 2500 мг, концентрированного для получения раствора для инфузий.
Восстановленный раствор содержит 50 мг/мл эсмолола, затем раствор разбавляют до 10
мг/мл.
Целью настоящего изобретения является создание концентрированного раствора эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения, который может быть безопасно применятся для лечения пациентов с тахикардией.
5 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения решается обеспечением продукта, заявленного в формуле изобретения.
Согласно настоящему изобретению предложен состав эсмолол гидрохлорида для парентерального введения для применения в лечении пациентов, страдающих 10 тахикардией, содержащий лиофилизированный чистый эсмолол в виде порошка, причем указанный порошок восстанавливают с получением готового для применения раствора эсмолол гидрохлорида для парентерального введения с концентрацией 20-100 мг/мл, причем указанный раствор для парентерального введения непосредственно вводят пациенту.
15 В частности, восстановление данного порошка проводят растворителем для
внутривенного введения, не содержащим спиртов или буферных наполнителей. Например, указанный порошок может быть восстановлен в водном растворителе для внутривенного введения, выбранным из группы, включающей воду для инъекций (WFI), раствор глюкозы, смесь раствора Рингера и раствора глюкозы, смесь растворов
20 глюкозы и физиологического раствора, физиологического раствор, раствор Рингера с лактатом, смесь раствора Рингера с лактатом и раствора хлорида натрия.
Согласно одному из вариантов реализации данный порошок восстанавливают с получением изотонического раствора для внутривенного введения.
Предпочтительно, чтобы рН данного раствора для внутривенного введения
25 составлял от 4,5 до 5,0.
В частности, данный порошок, содержащий по меньшей мере 100, по меньшей мере 250, по меньшей мере 2500 мг эсмолол гидрохлорида, может быть легко восстановлен с использованием по меньшей мере 5 мл, по меньшей мере 10 мл, или по меньшей мере 50 мл, в некоторых случаях - по меньшей мере 100 мл, по меньшей мере
30 250 мл, по меньшей мере 500 мл растворителя для внутривенного введения. Растворение при комнатной температуре протекает быстро, что является большим преимуществом в работе врача. В зависимости от концентрации, растворителя и способа растворения, время восстановления может составлять от 15 секунд до 5 минут. Например, лиофилизированный порошок, содержащий 2500 мг эсмолол гидрохлорида
при комнатной температуре растворяется в 50 мл воды для инъекций в течение менее 1 минуты, обычно менее чем за 30 с, в большинстве случаев немедленно, т.е. менее чем за 15 с при легком перемешивании.
Предпочтительно, чтобы концентрация эсмолол гидрохлорида составляла по 5 меньшей мере 50 мг/мл.
Данный раствор для внутривенного введения в частности применяют для вливания и непрерывного вливания.
В частности, данный раствор вводят в качестве поддерживающей инфузии, например, в дозе по меньшей мере 25 мкг/кг/мин, необязательно после начального 10 введения, например, в дозе по меньшей мере 300 мкг/кг/мин. Также возможно начало вместе с поддерживающей инфузией.
Указанное начальное введение можно в частности проводить в дозе по меньшей
мере 300 мкг/кг/мин, более предпочтительно - по меньшей мере 400 мкг/кг/мин или по
меньшей мере 500 мкг/кг/мин.
15 Указанную поддерживающую инфузию можно в частности проводить в дозе по
меньшей мере 25 мкг/кг/мин, более предпочтительно - по меньшей мере 50 мкг/кг/мин или по меньшей мере 100 мкг/кг/мин, в том числе в дозах по меньшей мере 200, по меньшей мере 300, чаще всего от 100 до 300, в некоторых случаях до 500 мкг/кг/мин. При кратковременном лечении, например, при начальном введении, время 20 введения обычно составляет менее 60 мин, в некоторых случаях - менее 120 или менее 180 мин.
Поддерживающую дозу данного раствора для внутривенного введения обычно вводят в течение более длительного периода времени, время введения может составлять менее 60 мин, менее 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч или 6 ч, в некоторых случаях менее 12
25 или менее 24 ч.
В некоторых случаях предпочтительно введение высокой дозы для кратковременного лечения в условиях пониженного давления при рассечении аорты или при проведении контролируемой гипотензии с целью избежать кровопотери при операциях на ушах/носе/горле.
30 Предлагаемый настоящим изобретением раствор для внутривенного введения
можно успешно применять для лечения пациентов в тех случаях, когда возможно введение только малых объемов. В частности, возможно лечение пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и/или гипергидратацией и/или декомпенсацией почек и/или гипернатриемией и/или гиперхлоремическим ацидозом.
Кроме того, указанный раствор для внутривенного введения обладает местной переносимостью на участке введения. В частности, введение пациенту раствора не вызывает раздражения вен или кожного некроза. Поэтому одна из частных применений предлагаемого раствора заключается в предотвращении местного раздражения вен или 5 кожного некроза на участке введения.
Согласно частному варианту реализации, проводя лечение пациентов:
а) страдающих любой формой острой тахикардии из группы: наджелудочковая
тахикардия, желудочковая тахикардия или гипертензия и некомпенсаторная синусная
тахикардия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий в периоперационном,
10 постоперационном периодах; или при других состояниях, при которых может быть необходим кратковременный контроль желудочкового ритма
б) нуждающихся в снижении кровяного давления в случаях рассечении аорты или
в ходе контролируемой гипотензии, проводимой с целью избежать кровопотери при
операциях на ушах/носе/горле или в диагностических целях.
15 Согласно настоящему изобретению также предлагается способ получения
готового для использования раствора эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения путем восстановления лиофилизированного порошка, содержащего чистый эсмолол гидрохлорид, с помощью растворителя, характеризующего тем, что данный растворитель представляет собой растворитель для внутривенного введения, не
20 содержащий спиртов или буферных наполнителей веществ, в количестве, необходимом для получения готового для использования раствора для внутривенного введения с концентрацией 20-100 мг/мл.
Согласно частному аспекту настоящего изобретения, предложен готовый для использования раствор для внутривенного введения, содержащий состав для
25 парентерального введения с концентрацией 20-100 мг/мл чистого эсмолол гидрохлорида в инфузионном устройстве. Указанный раствор для внутривенного введения, в частности, готов к применению без дальнейшего разведения.
Согласно другому частному аспекту изобретения, предлагается готовый для использования раствор для внутривенного введения, содержащий или состоящий из
30 состава для парентерального введения с концентрацией 20-100 мг/мл чистого эсмолол гидрохлорида, воды для инъекций и/или физиологического раствора, в частности, состав, не содержащий спиртов или иных вспомогательных наполнителей, таких как буферные агенты.
В частности, данный раствор для внутривенного введения содержит чистый эсмолол гидрохлорид, воду для инъекций и необязательно физиологический раствор.
Настоящим изобретением дополнительно предлагается набор или набор частей для получения состава для парентерального введения согласно настоящему 5 изобретению, включающий:
а) лиофилизированный порошок, состоящий из чистого эсмолол гидрохлорида
б) воду для инъекций или физиологический раствор
Компонент а), в частности, содержит 2500 мг порошка в 50 мл флаконе. Набор также может необязательно включать инфузионное устройство, 10 подходящее для внутривенного введения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Специальные термины, используемые в описании изобретения, имеют следующие значения.
15 Термин "раствор для внутривенного введения", используемый в данной заявке,
обозначает водный раствор, пригодный для прямого введения в венозное русло пациента с помощью инфузионного устройства, такого как, например, шприц, внутривенный катетер или трубку. Предлагаемый настоящим изобретением раствор для внутривенного введения можно получать непосредственно перед введением
20 посредством восстановления лиофилизированного порошка, а также заранее готовить для введения пациенту, в частности в случае, если устойчивость при хранении данного раствора подтверждена исследованиями стабильности.
Под изотоническим раствором для внутривенного введения понимается раствор, имеющий концентрации частиц, равные таковым в крови, и поэтому имеющий
25 осмотическое давление, равное осмотическому давлению крови. Например, раствор хлорида натрия 0,9% (физиологический раствор) изотоничен крови. Другими примерами таких растворов являются раствор глюкозы 5%, раствор Рингера и раствор Рингера с лактатом.
Под растворителем для внутривенного введения в данной заявке понимается 30 растворитель смешивающийся с водой, пригодный для внутривенных инфузий и инъекций. Согласно настоящему изобретению, указанный раствор для внутривенного введения, содержащий эсмолол гидрохлорид в качестве активного вещества, получают с использованием подходящей водной среды или носителя в качестве растворителя для внутривенного введения. Подходящими растворителями для внутривенного введения
являются, например, вода для инъекций (WFI), раствор глюкозы, смесь раствора глюкозы и раствора Рингера, смесь растворов глюкозы и физиологического раствора, физиологический раствор, раствор Рингера с лактатом, смесь раствора Рингера с лактатом и физиологического раствора. В случае, если лиофилизированный порошок 5 эсмолол гидрохлорида восстановлен с использованием изотонического растворителя, полученный раствор для внутривенного введения считают изотоническим раствором для внутривенного введения.
Термин "инфузионное устройство", используемый в данной заявке, обозначает устройство, предназначенное для внутривенного введения раствора, которое
10 представляет собой емкость, содержащую стерильную форму раствора для внутривенного введения, возможно оснащенную пробкой или мембранным клапаном, обеспечивающим стерильное поступление раствора для внутривенного введения в катетер. Инфузионное устройство может представлять собой пакет, флакон или шприц, который может быть заранее заполнен лиофилизированным порошком или готовым
15 составом, имеющий объем, соответствующий дозе, например, 50 мл, 100 мл, 250 мл или 500 мл. Инфузионное устройство может быть изготовлено из стандартных материалов, в том числе пластика и стекла. Инфузионное устройство или система может дополнительно содержать подходящий катетер, такой как, например, катетер-бабочка, представляющий собой металлическую иглу с гибкими пластиковыми крылышками и
20 трубкой небольшой длины, что облегчает размещение и фиксацию катетера лентой. Инфузионное устройство также можно использовать для введения через центральный катетер, установленный в крупных сосудах шеи (внутренняя яремная вена), груди (подключичная вена или подмышечная вена) или паховой области (бедренная вена), например, для инфузий в отделении интенсивной терапии. Предлагаемое в настоящей
25 заявке инфузионное устройство применимо для контролируемого капельного введения пациенту раствора для внутривенного введения, обеспечивающего правильную дозировку, проводимого, например, через пластиковую трубку, непосредственно введенную в вену.
Термин "местная переносимость", используемый в данной заявке в качестве 30 характеристики раствора для внутривенного введения, означает, что указанный состав хорошо переносится местными тканями на участке инъекции или инфузий, что минимизирует побочные реакции, такие как раздражение кожи, венозное и перивенозное раздражение, в том числе обусловленное воспалительной реакцией на участке введения. В частности, раствор для внутривенного введения, обладающий
местной переносимостью, имеет благоприятный профиль побочных реакций по результатам доклинических/клинических исследований. Предлагаемый в настоящей заявке состав для парентерального введения вызывает меньше побочных реакций, таких как раздражение кожи и флебит, чем общепринятые средства, в частности 5 благодаря отсутствию в составе органических вспомогательных веществ, таких как этанол или буферные наполнители.
Термин "состав для парентерального введения", используемый в данной заявке для обозначения состава эсмолол гидрохлорида, обозначает лиофилизированный порошок, восстановленный с целью получить предлагаемый настоящим изобретением
10 раствор для внутривенного введения. В частности, данный состав является стерильным, апирогенным, полученный раствор для внутривенного введения не содержит взвешенных частиц. В частности, данный состав для парентерального введения стерилизуют путем фильтрации перед лиофилизацией. Данный состав для парентерального введения может быть представлен в виде лиофилизата, или
15 комбинации продуктов, включающей лиофилизат и растворитель для восстановления, и/или любые дополнительные средства, подходящие для восстановления лиофилизата.
Термин "чистый эсмолол гидрохлорид" в настоящей заявке обозначает эсмолол гидрохлорид со степенью чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, в среднем более 99%. Под степенью чистоты здесь понимается соотношене
20 масс/масс, сухого вещества.
Лиофилизированный порошок чистого эсмолол гидрохлорида в частности получают путем растворения активного вещества в воде для инъекций с последующей стерилизацией с помощью фильтра 22 мкм и упаковкой во флаконы. Непосредственно после лиофилизации флаконы закрывают и запечатывают. В условиях отсутствия
25 добавок, таких, как органические или буферные вспомогательные вещества лиофилизированный порошок, в частности, состоит из по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, однако в среднем по меньшей мере 99% чистого эсмолол гидрохлорида в форме лиофилизата, а также содержит остаточное количество воды до 2%, предпочтительно до 1%.
30 Термин "готовый для использования", используемый в настоящей заявке как
характеристика предлагаемого раствора для внутривенного введения, означает, что состав восстановлен, имеет стандартизованную концентрацию и качество, предварительно набран в одноразовую емкость, такую как стеклянный флакон, инфузионный мешок или шприц, и готов для введения пациенту.
Термин "тахикардия" в настоящей заявке понимается в широком смысле, в том числе для обозначения всех заболеваний, характеризующихся учащенным пульсом или аритмией, в частности состояний, при которых частота сердечных сокращений составляет более 100/мин у взрослых пациентов. В настоящей заявке данный термин 5 также в частности используется для обозначения патологической тахикардии, сопровождающей гипоксию, в случаях, таких как анемия; застойную сердечную недостаточность; кровопотерю; шок. При тахикардии повышается количество кислорода, доставляемого к клеткам тела, что обусловлено увеличением скорости циркуляции крови по сосудам.
10 Термин "прямое введение", используемый в настоящей заявке для описания
раствора для внутривенного введения, обозначает непосредственное введение пациенту, не требующее дополнительного разведения, предварительного добавления каких-либо веществ или изменения каким-либо другим способом композиции или состава раствора для внутривенного введения. Такой раствор для внутривенного
15 введения непосредственно вводят с помощью инфузионного устройства через канал сосудистого доступа или центральный катетер.
Таким образом, изобретением предлагается улучшенный состав для парентерального введения для использования в лечении пациентов. Термины "пациент" и "больной" в настоящей заявке являются взаимозаменяемыми и относятся к людям,
20 нуждающимся в предлагаемом изобретением лечении. Также далее в настоящей заявке употребляются взаимозаменяемо термины "эсмолол" и "эсмолол гидрохлорид".
Предлагаемым настоящим изобретением готовый раствор для внутривенного введения, в частности, вводят путем непрерывной инфузий, однако данный раствор можно также вводить струйно, например, в виде однократных внутривенных инъекций.
25 Благодаря своим фармакологическим свойствам эсмолол оказывает быстрое кратковременное действие, что позволяет немедленно регулировать дозировку. После первого введения предлагаемого состава, например, после начального введения перед поддерживающей инфузией, стационарная концентрация в плазме достигается в течение 5 минут. Однако терапевтический эффект наступает быстрее установления
30 стабильной плазменной концентрации. Скорость инфузий можно скорректировать для достижения необходимого фармакологического эффекта.
После этого предлагаемый раствор можно использовать в качестве средства поддерживающей инфузий в течение подходящего периода введения. Одной из общепринятых схем лечения является введение начальной дозы, составляющей 500
мкг/кг/мин, в течение 1 мин, после чего вводят поддерживающие дозы 25-500 мкг/мг/мин, также поддерживающую инфузию можно проводить без начального введения.
Настоящим изобретением было неожиданно обнаружено, что использование 5 предлагаемого состава позволяет избежать распространенных побочных эффектов, таких как раздражения кожи и вен, воспалительные реакции. В качестве примера, введение данного раствора для внутривенного введения, изготовленного путем восстановления лиофилизированного порошка с помощью раствора хлорида натрия, не вызвало покраснения кожи, эритемы, болезненности, воспалительной реакции,
10 упллотнений, флебита или тромбоза.
Предлагаемый изобретением состав обеспечивает высокую безопасность введения раствора для внутривенного введения, и поэтому позволяет более гибко подходить к дозировке и режиму лечения. Таким образом, доза может быть увеличена врачом в случае необходимости, то есть без точного следования схеме лечения, принятой для
15 введения внутривенных лекарственных средств с целью установления индивидуальной переносимости пациента in situ.
Несмотря на использование в настоящем изобретении эсмолол гидрохлорида в чистой форме и в отсутствие органических растворителей, таких как спирты, вспомогательные агенты и буферные наполнители, состав согласно настоящему
20 изобретению, и в частности раствор для внутривенного введения, оказался неожиданно стабильным. В форме лиофилизированного порошка состав устойчив при хранении в течение по меньшей мере 12, предпочтительно по меньшей мере 24, наиболее предпочтительно по меньшей мере 36 месяцев; доказана стабильность во время применения восстановленного продукта, т.е. раствора для внутривенного введения, в
25 течение по меньшей мере 6 часов, предпочтительно по меньшей мере 12 часов, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 часов.
Стабильность обычно определяют как процентное содержание чистого эсмолол гидрохлорида, которое составляет по меньшей мере 95%, а также отсутствие загрязняющих продуктов деструкции эсмолол гидрохлорида.
30 Ниже приведены конкретные примеры, относящиеся к получению
лиофилизированного порошка чистого эсмолол гидрохлорида, восстановлению порошка с получением раствора для внутривенного введения и протоколу клинического применения данного раствора.
Следующие примеры предлагаются для более полного понимания предшествующего описания. Данные примеры, однако, приведены исключительно с целью проиллюстрировать способы воплощения тех или иных вариантов реализации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничения сферы 5 применения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры иллюстрируют материалы и способы, используемые для получения и введения предлагаемых изобретением составов и растворов для 10 внутривенного введения.
Пример 1: Получение лиофилизированного порошка чистого эсмолол гидрохлорида
Чистый эсмолол гидрохлорид добавляют к воде для инъекций, раствор 15 перемешивают до однородности. Измеряют рН раствора, при необходимости доводят до значений от 4,5 до 6. Проводят стерильную фильтрацию конечного раствора, разливают раствор во флаконы и затем лиофилизируют по определенной программе.
Пример 2: Восстановление лиофилизированного порошка из Примера 1 для 20 получения раствора для внутривенного введения
Лиофилизированный порошок восстанавливают в 50 мл растворителя, в результате чего получают конечный продукт с концентрацией 50 мг/мл. Есть данные по устойчивости при применении для следующих восстанавливающих агентов, подтверждающие стабильность восстановленного раствора при комнатной температуре 25 до 24 часов:
- раствор NaCl 0,9%
- раствор глюкозы 5%
- раствор Рингера с лактатом
- смесь раствора Рингера и раствора глюкозы 5%
30 - смесь раствора глюкозы 5% и раствора хлорида натрия 0,9%
- смесь раствора глюкозы 5% и раствора Рингера с лактатом
Кроме того, есть данные по устойчивости при применении для раствора NaCl 0,9%, раствора глюкозы 5% и раствора Рингера с лактатом при концентрации
конечного раствора 10 мг/мл (2500мг/250 мл). При применении любого из трех данных растворителей полученный раствор устойчив до 24 часов при комнатной температуре.
Лиофилизированный порошок восстанавливают растворением в 50 мл воды для
инъекций в течение 15 с.
5 Исследования для определения времени восстановления в объеме менее 50 мл
проводились для раствора глюкозы 5% и раствора NaCl 0,9%.
Время восстановления в 5 мл раствора глюкозы 5% составило 90 с, в 10 мл раствора время сократилось до 60 с.
Время восстановления в 5 мл раствора NaCl 0,9% составило 75 с, в 10 мл раствора 10 время сократилось до 50 с.
Пример 3: Введение восстановленного раствора из Примера 2
Восстановленный раствор вводили внутривенно через крупные поверхностные
вены в дозах от 25 до 300 мкг/мг/мин в течение до 24 часов без последующих побочных 15 эффектов, таких как болезненность кожи, гиперемия, покраснение, эритема,
тромбофлебит, уплотнение, тромбоз.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Состав эсмолол гидрохлорида для парентерального введения для применения в
лечении пациентов, страдающих тахикардией, содержащий лиофилизированный
5 порошок, состоящий из чистого эсмолол гидрохлорида, причем указанный порошок восстанавливают с получением готового для использования раствора эсмолол гидрохлорида для внутривенного введения с концентрацией 20-100 мг/мл, и данный раствор для внутривенного введения непосредственно вводят пациенту.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанный порошок восстанавливают с
10 помошью растворителя для внутривенного введения, не содержащего спиртов или
буферных наполнителей, выбранного из группы, включающей воду для инъекций (WFI), раствор глюкозы, смесь раствора Рингера и раствора глюкозы, смесь растворов глюкозы и физиологического раствора, физиологический раствор, раствор Рингера с лактатом, смесь раствора Рингера с лактатом и физиологическим раствором.
15 3. Состав по пп 1 или 2, отличающийся тем, что рН данного раствора для
внутривенного введения составляет от 4,5 до 5.
4. Состав по любому из пп 1-3, отличающийся тем, что концентрация эсмолол
гидрохлорида составляет по меньшей мере 50 мг/мл.
5. Состав по любому из пп 1-4, отличающийся тем, что указанный раствор для
20 внутривенного введения вводят путем непрерывной инфузий.
6. Состав по любому из пп 1-5, отличающийся тем, что указанный раствор для
внутривенного введения вводят в качестве поддерживающей инфузий в дозе по
меньшей мере 25 мкг/кг/мин, необязательно после предшествующего начального
введения в дозе по меньшей мере 300 мкг/кг/мин.
25 7. Состав по любому из пп 1-6, отличающийся тем, что указанный раствор для
внутривенного введения обладает местной переносимостью на участке введения и не вызывает местного раздражения вен или некроза кожи на месте введения.
8. Состав по любому из пп 1-7, отличающийся тем, что данный состав применяют для пациента, который:
а) страдает любой формой острой тахикардии, выбранной из группы:
наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия или гипертензия и
некомпенсаторная синусная тахикардия, фибрилляция предсердий, трепетание
предсердий в периоперационном, постоперационном периодах, или в других
5 обстоятельствах, при которых необходим кратковременный контроль желудочкового ритма
б) нуждается в снижении кровяного давления при рассечении аорты или в ходе
контролируемой гипотензии, проводимой с целью избежать кровопотери при
операциях на ушах/носе/горле или в диагностических целях.
10 9. Состав по любому из пп 1-9, отличающийся тем, что указанный пациент
страдает декомпенсацией сердечной деятельности и/или гипергидратацией и/или декомпенсацией почек и/или гипернатриемией и/или гиперхлоремическим ацидозом.
10. Способ получения готового для использования раствора эсмолол
гидрохлорида для внутривенного введения путем восстановления лиофилизированного
15 порошка, состоящего из чистого эсмолол гидрохлорида, с помощью растворителя, характеризующегося тем, что указанный растворитель не содержит спиртов или буферных наполнителей, в количестве, необходимом для получения готового для использования раствора для внутривенного введения с концентрацией 20-100 мг/мл.
11. Готовый для использования раствор для внутривенного введения, содержащий
20 состав для парентерального введения с концентрацией 20-100 мг/мл восстановленного
лиофилизата эсмолол гидрохлорида в инфузионном устройстве.
12. Готовый для использования раствор для внутривенного введения, содержащий состав для парентерального введения 20-100 мг/мл чистого восстановленного лиофилизата эсмолол гидрохлорида, воду для инъекций и/или физиологический
25 раствор, не содержащий спиртов или буферных наполнителей.
13. Состав по пп 11 или 12, состоящий из чистого восстановленного лиофилизата эсмолол гидрохлорида, воды для инъекций и необязательно содержащий физиологический раствор.
13.
14. Набор для получения состава для парентерального введения по пп 11-13, включающий следующие копоненты:
а) лиофилизированный порошок, состоящий из чистого эсмолол гидрохлорида и
б) воду для инъекций или физиологический раствор, и необязательно
5 в) инфузионное устройство для внутривенного введения.
15. Набор по п 14, отличающийся тем, что 2500 мг порошка помещены во флакон объемом 50 мл.
К заявке №201491841
К заявке №201491841