Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201491812a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Способ и система согласно предпочтительным вариантам настоящего изобретения позволяет оптимизировать дозирование аэрозольных лекарственных препаратов. В частности, система согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения позволяет вводить экзогенный легочный сурфактант очень молодым пациентам (например, преждевременно родившимся новорожденным). Катетер (101) подает атомизированный сурфактант непосредственно в заглоточную область для повышения эффективности введения лекарственного препарата, не допуская его инвазивности. Это, в частности, важно для очень молодых пациентов, таких как преждевременно родившихся новорожденных, страдающих от респираторного дистресс-синдрома новорожденных (nRDS). Можно соединить катетер с жестким каркасом (например, металлическими) для повышения жесткости устройства и для упрощения операций размещения. В предпочтительном варианте настоящего изобретения подачу атомизированного лекарственного препарата осуществляют посредством технологии обдувки сжатым воздухом.


2420-519807ЕА/019 СПОСОБ И СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ЛЕГОЧНОГО СУРФАКТАНТА ПУТЕМ
АТОМИЗАЦИИ
ОПИСАНИЕ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области заглоточной инстилляции медикамента и, в частности, к способу и системе для введения легочного сурфактанта путем атомизации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Введение медикамента в легкие часто бывает связано с проблемой поиска правильного баланса между эффективностью и инвазивностью лечения. Это в частности сложно с детьми (здесь и далее в качестве синонима детей используется термин новорожденные). Преждевременно родившиеся новорожденные могут быть подвержены воздействию респираторного дистресс-синдрома новорожденных (nRDS), легочной болезни из-за распространенного недоразвития, которое вызывает недостаток легочного сурфактанта. В течение многих лет, nRDS лечили путем введения экзогенных легочных поверхностно-активных компонентов в виде болюсов, через эндотрахеальную инстилляцию интубированным преждевременно родившимся новорожденным, поддерживаемым при механической вентиляции легких. Хотя такое лечение является очень эффективным, как было доказано сниженной смертностью, в нем могут иметь место некоторые недостатки, которые присущи механической вентиляции (объем/баротравма) и процедуре интубации, которая в любом случае является инвазивной.
Ввиду возможных усложнений, связанных с интубацией и механической вентиляцией, внимание было сосредоточено на различных способах введения экзогенных легочных поверхностно-активных веществ.
В частности, в качестве возможного вспомогательного дыхания, в курс интенсивного лечения новорожденных было введено использование процедур не инвазивной вентиляции, таких как ранее упомянутое назальное положительное непрерывное давление в воздухоносных путях (nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP), которое подает воздух в легкие через специально
предназначенные назальные устройства, такие как маски, канюли или трубки.
Следуя этому направлению, з последние пятьдесят лет большое внимание также было уделено поиску альтернативного способа для введения легочного сурфактанта. Большая часть выполненных исследований была сосредоточена на введении распыленного сурфактанта (т.е., частиц с массовым диаметром <10мкм) посредством промышленных распылителей, соединенных с цепью вентилятора, исходя из гипотезы о том, что более мягкое и более плавное введение должно предотвращать высокие церебральные флуктуации крови, которые могут возникать при введении болюса (см., например, работу Mazela J, Merrit ТА, Finner NN "Aerosolized surfactants", Curr. Opin. Pediatr. 2007; 19(2) : 155; или Mazela J, Polin RA "Aerosolized delivery to ventilated новорожденный infants: Historical challenges и new directions", Eur. J. Pediatr. 2011: 1-12; или Shah S "Exogenus surfactant: Intubated present, nebulized future?", World Journal of Pediatrics, 2011; 7(1) : 11-5) . Хотя сурфактант становится более равномерно распределенным, улучшения в функционировании легки, достигаемые в различных исследованиях, являются очень противоречивыми, и при этом нет очевидной эффективности использования способа распыления. В других исследованиях, система распыления сурфактанта была соединена с не инвазивными установками вентиляторов (т.е., с СРАР, через назальные канюли); при этих условиях количество распыленного сурфактанта, достигавшее легких, казалось незначительным (менее 2 0%). Более того, распыленный сурфактант, вводимый в ходе СРАР, не оказывает решающего выгодного влияния на функционирование легких, как показано в пилотных исследованиях на преждевременно родившихся новорожденных (см., например, работу Berggren Е, Liljedhal М, Winbladh В, Andreasson В, Curstedt Т, Robertson В, et al. "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome", Acta Paediatrica, 2000;89 (4): 460-4; или Finner NN, Merritt ТА, Bernstein G, Job L, Mazela J, Segal R "An open label, pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates)),
Journal of aerosol medicine and pulmonary лекарство delivery, 2010; 23(5): 303-9; или Jorch G, Hartl H, Roth B, Kribs A, Gortner L, Schaible T, et al "Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneous breathing premature infants", Pediatr Pulmonol. 1997; 24(3) :222-4) . Эти исследования являются очень различными, и авторы применяют различные условия, обращаясь к нескольким параметрам, например, к: 1) размещению и типу аэрозольного генератора, 2) режиму вентиляции, 3) влажности, 4) потоку воздуха, 5) размеру частиц, б) моделям nRDS, 7) разбавлению сурфактанта, и т.д.
Поэтому, провести надлежащее сопоставление между ними представляется достаточно сложным. Однако, известные системы, как правило, не подтверждают свою очень высокую эффективность.
Более того, когда аэрозолизированный сурфактант вводят с помощью распылителя через маску и не синхронизируют с дыханием новорожденного, некоторая часть может быть выдохнута при выдохе и может либо осесть в верхних дыхательных путях или в трубопроводе/соединениях, или она выдыхается через патрубки выдоха. Более того, подача распыленного сурфактанта добавляет мертвое пространство к контурам новорожденного и, ввиду того, что преждевременно родившиеся новорожденные могут иметь дыхательный объем 1мл или даже меньше, это может обеспечить удержание С02, что, в конце концов, может стать опасным, если достигается конечная ситуация гиперкапнии.
Интересный способ, который может частично смягчить вышеуказанный риск, был предложен Вагнером и др. (Wagner МН, Amthauer Н, Sonntag J, Drenk F, Eichstadt HW, Obladen M "Endotracheal surfactant атомизация: alternative to bolus instillation?" Crit. Care. Med. 2000; 28(7):2540), показывающий обнадеживающие результаты. Он создан на основе модифицированной трахеальной трубке с атомизатором, вставленным в конец трубки, которая создает частицы, которые имеют средний диаметр капли по Заутеру (SMD, Sauter Средний диаметр) > 10 0 мкм только во время вдоха (идентифицируемого оператором). Выбор размещения атомизатора непосредственно в трубке был технологически перспективным.
Многообещающие результаты способа Вагнера, вероятно, связаны с большими размерами частиц, которые допускают распределение и абсорбцию легочного сурфактанта аналогично механизмам, задействованным при введении болюса. В частности, можно выдвинуть гипотезу, что большие частицы будут оседать на более центральных дыхательных путях, способных достигать нерасширенных альвеол за счет градиента диффузии, эффекта Марангони и капиллярного действия, тогда как, напротив, мелкие распыленные частицы, способные проходить через верхние дыхательные пути, вероятно, будут либо выдыхаться во время выдоха, или либо оседать в уже открытых альвеолах, которые во время дыхания порождают поток воздуха, не достигающий ателектатической области легкого и приводящий к еще более неоднородному распределению временных постоянных легкого. Другим преимуществом способа Вагнера является то, что легочный сурфактант вводят только на фазе вдоха, и это способствует лучшему регулированию количества эффективно подаваемого лекарственного препарата (с усовершенствованиями применительно к экономии и клиническим результатам).
Недостатком способа Вагнера является то, что труба должна достигать трахеи (где расположен распылитель), чтобы она могла подавать частицы крупных размеров, которые могут быть отфильтрованы верхними дыхательными путями, и эта процедура является инвазивной и может вызвать проблемы, в частности, для новорожденных. С другой стороны, все известные системы согласно уровню техники, в которых воплощен не инвазивный (т.е., не попадающий в трахеальную трубку) способ подачи, пригодны для введения только мелкоразмерных частиц, способных преодолеть внешний барьер, но являются менее эффективными при достижении всех областей легкого, нуждающихся в лечении.
Кроме того, согласно эксперименту Вагнера, "синхронизацию" подачи лекарственного препарата с ритмом вдоха осуществляют вручную, что не является идеальным по очевидным причинам, включающим в себя потери продукта. С другой стороны, все попытки, известные из уровня техники для воплощения такой синхронизации, например, попытки, описанные в ЕР 692273,
зависят от наличия таких устройств, как механический вентилятор. Однако, это решение нуждается в соединениях с дыхательными путями новорожденного, добавляя мертвое пространство и механическую нагрузку на дыхание пациента.
По всем этим причинам, усовершенствованный не инвазивный способ и система для введения экзогенного сурфактанта, которые способны сочетать в себе преимущества распыления частиц крупных размеров с надлежащей автоматической синхронизации подачи, может быть оценен очень высоко.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является преодоление, по меньшей мере, некоторых из проблем, связанных с уровнем техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает способ и систему, как изложено в прилагаемой формуле изобретения.
Согласно одном аспекту настоящего изобретения, мы
обеспечиваем систему для подачи лекарственного препарата к
спонтанно дышащим пациентам, содержащую: i) гибкий катетер,
адаптированный для достижения заглоточной области пациента,
причем катетер включает в себя, по меньшей мере, первый канал,
адаптированный для подачи в область глотки пациента потока
жидкого лекарственного препарата, и, по меньшей мере, второй
канал, адаптированный для подачи в область глотки пациента
сжатого потока газа; ii) первое насосное средство, соединенное
с первым концом, по меньшей мере, первого канала,
адаптированное для создания давления, которое выталкивает столб
жидкого лекарственного препарата ко второму концу, по меньшей
мере, первого канала; iii) второе насосное средство,
соединенное с первым концом, по меньшей мере, второго канала,
адаптированное для создания потока сжатого газа; вследствие
чего, когда столб жидкого лекарственного препарата и сжатый газ
встречаются в полости глотки, жидкий столб разбивается на
множество частиц, вызывая подачу атомизированного
лекарственного препарата в легкие пациента; iv) датчик давления, соединенный, по меньшей мере, с первым каналом, для
измерения значения, указывающего на давление в полости глотки пациента, причем такое значение используют для определения того, находится ли пациент в фазе вдоха или в фазе выдоха, и при этом первое насосное средство избирательно активируют только на фазе вдоха.
Использование наполненного жидкостью внутреннего канала катетера для оценки перепадов давления в полости глотки позволяет сопоставить конкретные преимущества с другими способами: 1) это обеспечивает очень быстрый отклик катетера на систему датчика давления (жидкости не являются сжимаемыми и добавляют минимальную податливость в система измерений, что приводит к очень быстрым константам времени), позволяя осуществлять быстрое выявление фазы дыхания новорожденного (частота дыхания у маленьких, преждевременно родившихся новорожденных может составлять более 60 вдохов в минуту, что на один порядок величины больше чем для взрослых); 2) использование небольших и дешевых имеющихся в распоряжении катетеров без избыточных областей для замера давления и с датчиками давления, размещенными близко к основному устройству; 3) наличие жидкости во внутреннем канале предотвращает закупоривание кончика катетера текучими средами, всегда присутствующими в глотке, например, слюной или влагой из окружающей среды, насыщенной водяным паром, что является важным преимуществом перед заполненными воздухом внутренними каналами для измерение давления; 4) поскольку перепад давления, вызванный наличием пути с низким сопротивления, обеспеченного заполненным жидкостью внутренним каналом, мало, по сравнению с газовыми внутренними каналами, становится намного легче выявлять очень небольшие перепады давления в полости глотки, из-за дыхания новорожденного, которые составляют порядка 1см Н20.
Является предпочтительным, чтобы катетер, изготовленный из гибкого пластмассового материала, и в качестве альтернативы, мог включать в себя частично жесткий каркас. Является предпочтительным, чтобы, по меньшей мере, второй канал включал в себя множество каналов, расположенных вокруг первого канала.
Является предпочтительным, чтобы аэрозольный лекарственный препарат содержал экзогенный легочный сурфактант, например, выбранное из группы, состоящей из модифицированного природных легочных поверхностно-активных веществ (например, порактанта альфа), искусственных сурфактантов и воссозданных сурфактантов, тогда как сжатый газ включает в себя воздух или кислород.
Согласно дополнительному варианту катетер включает в себя разделительные средства, расположенные на его внешней поверхности, вследствие чего, когда катетер находится в месте для аэрозольной обработки, второй конец, по меньшей мере, первого и, по меньшей мере, второго канала поддерживаются отделенными от стенки полости глотки.
Согласно второму аспекту изобретения мы обеспечили способ
для предотвращения и/или лечения синдрома дыхательной
недостаточности у спонтанно дышащих пациентов, причем
упомянутый способ содержит этап подачи атомизированного
лекарственного препарата к заглоточной области пациента через
многоканальный гибкий катетер в виде столба жидкого
лекарственного препарата низкого давления, по меньшей мере,
через первый канал многоканального катетера, а сжатого потока
газа, - по меньшей мере, через второй канал многоканального
катетера; причем жидкий столб лекарственного препарата
разбивается на множество частиц, когда жидкий столб и сжатый
поток газа встречаются в заглоточной полости. Является
предпочтительным, чтобы способ содержал этап выявления
дыхательной активности пациента, причем является
предпочтительным, чтобы посредством датчика давления, соединенного, по меньшей мере, с первым каналом; причем этап подачи осуществляют только во время дыхательной активности.
Является предпочтительным, чтобы способ согласно изобретению содержал применение к пациенту процедуры не инвазивной вентиляции, такой как назальное положительное непрерывное давление в воздухоносных путях (nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP).
Согласно третьему аспекту изобретения обеспечивается комплект, содержащий: а) фармацевтическую композицию,
содержащую легочный сурфактант, образующий взвесь в приемлемой для лекарственного препарата водной среде; Ь) систему согласно изобретению; с) средство для размещения и/или облегчения введения катетера в заглоточную область; и d) контейнерное средство для хранения фармацевтической композиции, системы и средства размещения. Согласно четвертому аспекту изобретения мы обеспечили способ для предотвращения и/или лечения синдрома дыхательной недостаточности у спонтанно дышащих преждевременных новорожденных, причем упомянутый способ содержит этап подачи легочного сурфактанта в заглоточную полость упомянутых новорожденных. Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает компьютерную программу для регулирования вышеописанного способа.
Способ и система согласно предпочтительным вариантам настоящего изобретения позволяет оптимизировать дозирование сурфактанта, с эффективной подачей атомизированных частиц к легким, не требуя при этом инвазивного вмешательства для размещения катетера. Способ и система согласно настоящему изобретению обеспечивает несколько преимуществ, включающих: более плавный процесс атомизации, благодаря атомизирующему катетеру с воздушной обдувкой, механическое воздействие которого на сурфактант минимально; более легкое изготовление и более компактную конструкцию атомизирующего катетера, благодаря отсутствию концевого сужения; возможность контролировать и синхронизировать способ и систему с характером дыхания пациента, без введения датчика, соединений с отверстием для дыхательных путей или второго внутреннего канала; гибкость устройства, что может быть использовано либо во время спонтанное дыхание, либо когда обеспечена не инвазивная вспомогательная искусственная вентиляция легких, например, в ходе пСРАР или в ходе других процедур не инвазивной вентиляции, таких как режим вентиляции легких при прерывистом положительном давлении (nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV); использование компонентов, которые являются уже известными медицинскому персоналу, например, катетеры и имеющиеся в распоряжении датчики давления (сходные с датчиками
давления, используемыми для инвазивного мониторинга кровяного давления); все детали, находящиеся в контакте с легочным сурфактантом и пациентом, обладают низкой стоимостью и имеются в наличии, что гарантирует гигиеничные и более безопасные способы лечения, чем способы лечения согласно уровню техники, что является особо важным, когда пациентом является преждевременно родившийся новорожденный. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Далее можно обратиться, например, к прилагаемым чертежам, на которых:
Фиг. 1 представляет собой принципиальную схему системы, в которой воплощен предпочтительный вариант настоящего изобретения;
Фиг. 2 показывает пример многоканального катетера согласно варианту настоящего изобретения;
Фиг. 3 показывает в качестве примера размер частиц
сурфактанта (Curosurf(tm)), атомизированного согласно
предпочтительному варианту настоящего изобретения.
Фиг. 4а и 4Ь отображают соответственно датчик давления согласно варианту настоящего изобретения и цепь управления датчика давления;
Фиг. 5 показывает примерный сигнал о давлении в заглоточной области, принимаемый от преждевременно родившегося новорожденного.
Фиг. б показывает этапы способа согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения;
Фиг. 7 показывает диаграмму зависимости дыхательного объема от времени, относящуюся к зародышам, подвергаемым лечению с помощью способа и системы согласно варианту настоящего изобретения;
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Под термином "легочный сурфактант" понимают экзогенное легочный сурфактант, вводимый в легкие, который может принадлежать к одному из следующих классов:
i) "модифицированные природные" легочные сурфактанты, которые представляют собой экстракты липидов измельченной
легочной ткани млекопитающего или легочного лаважа. Эти препараты имеют переменные количества белков SP-B и SP-C и, в зависимости от способа экстракции, могут содержать липиды не легочного сурфактанта, белки или другие компоненты. Некоторые модифицированные природные легочные сурфактанты имеются в наличии на рынке, например, сурфактанты Survanta(tm), снабженные синтетическими компонентами, такими как трипальмитин, дипальмитойлфосфатидилхолин и пальмитиновая кислота.
ii) "искусственные" легочные сурфактанты, которые представляют собой простые смеси синтетических соединений, прежде всего фосфолипидов и других липидов, которые имеют формулу, характерную для состава мимического липида и характеристики природного легочного сурфактанта. Они не имеют белков легочного сурфактанта;
iii) "воссозданные" легочные сурфактанты, которые представляют собой искусственные легочные сурфактанты, к которым были добавлены белки/пептиды легочного сурфактанта, взятые от животных, или белки/пептиды, изготовленные с помощью рекомбинантной технологии, такой как технологии, описанные в WO 95/32992, или аналоги белка синтетического легочного сурфактанта, такие как описанные в WO 89/06657, WO 92/22315 и WO 00/47623.
Термин "технология не инвазивной вентиляции (НИВ) означает режим вентиляции, который поддерживает новорожденного, без необходимости в интубации.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ Применительно к Фиг. 1, проиллюстрировано воплощение способа и системы согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения. В примере, обсуждаемом в настоящей работе, мы обращаемся к проблеме подачи правильного количества атомизированного лекарственного препарата пациенту: в частности, мы вводим легочный сурфактант (например, порактант альфа, серийно выпускаемый, как Curosurf(tm) от компании Chiesi Farmaceutici SpA), например, преждевременно родившимся новорожденным.
Однако, любое легочный сурфактант, находящееся в настоящее
время в использовании, или в дальнейшем разработанное для использования в системе для лечения дыхательных расстройств и в других легочных условиях, которые могут быть пригодными для использования в настоящем изобретении. Они включают в себя модифицированные природные, искусственные и воссозданные легочные сурфактанты (pulmonary surfactants, PS).
Существующие модифицированные природные легочные сурфактанты включают в себя (но не ограничены) легочный сурфактант на основе бычьего липида (BLES(tm), BLES Biochemicals, Inc. Лондон, Онтарио), калфактант (Infasurf(tm), Forest Pharmaceuticals, Сент-Луис, Миссури), бовактант (Alveofact(tm), Thomae, Германия), бычий легочный сурфактант (легочный сурфактант ТА(tm), Токио Танабе, Япония), порактант альфа (Curosurf(tm), Chiesi Farmaceutici SpA, Парма, Италия), и берактант (Survanta(tm), Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, 111) .
Примеры искусственных сурфактантов включают в себя (но не ограничены) пумактант (Alec(tm), Britannia Pharmaceuticals, Великобритания), и пальмитат колфосцерила (Exosurf(tm), GlaxoSmithKline, pic, Мидлсекс).
Примеры воссозданных сурфактантов включают в себя (но не ограничены) люцинактант (Surfaxin(tm), Discovery Laboratories, Inc., Уоррингтон, Пенсильвания) и продукт, обладающий составом, раскрытым в Таблице 2 Примера 2 патента W0 2010/139442, учение которого включено в настоящую работу в виде ссылки.
Является предпочтительным, чтобы, легочный сурфактант представлял собой модифицированный природный сурфактант или воссозданный сурфактант. Является предпочтительным, чтобы легочный сурфактант представлял собой порактант альфа (Curosurf(tm)).
Доза вводимого легочного сурфактанта изменяется, в зависимости от размера и возраста пациента, а также в зависимости от серьезности состояния пациента. Специалисты в данной области техники могут легко определить эти факторы и соответствующим образом отрегулировать дозировку.
Катетер 101 подает атомизированный лекарственный препарат
(например, сурфактант) непосредственно в заглоточную область,
для повышения эффективности введения лекарственного препарата,
чтобы оно не было инвазивным: это особенно важно для очень
молодых пациентов, таких как преждевременно родившиеся
новорожденные, страдающие от синдрома дыхательной
недостаточности у новорожденных (nRDS). Согласно
предпочтительному варианту настоящего изобретения катетер изготавливают из биосовместимого гибкого материала (например, пластмассового материала). Можно соединить катетер с жестким каркасом (например, металлическим) для повышения жесткости устройства и для упрощения операций размещения. В предпочтительном варианте настоящего изобретения подачу атомизированного лекарственного препарата осуществляют посредством технологии обдувки сжатым воздухом. Использование воздуха для содействия атомизации представляет собой хорошо известную технологию, которая гарантирует реализацию полностью развитой атомизации, также когда требуется состояние низкого давления и низкой скорости потока (см., например, работу Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor and Francis, 1989). Такая технология основана на относительно малом количестве газа
(например, воздуха, но он может представлять собой другой сжатый газ, например, кислород, азот, или гелий), который течет по одному или более отдельных каналов, в отличие от лекарственного препарата, который подают в жидкой форме; поток воздуха ускоряется и разбивает жидкий столб, вызывая атомизацию лекарственного препарата. Поэтому, катетер 101 включает в себя множество каналов (по меньшей мере, два, - один для лекарственного препарата и один - для воздуха), для своевременной подачи лекарственного препарата и потока воздуха. Столб жидкого лекарственного препарата разбивается на капли из-за турбулентности, вызванной обдуванием воздухом вслед или вокруг, когда два потока (воздуха и жидкого лекарственного препарата) покидают каналы катетера и встречаются в заглоточной области. Атомизированные капли обладают средним диаметром, по меньшей мере, 80 микрон, предпочтительно, более 100 микрон, еще более предпочтительно, 80-150 микрон. Предполагается, что этот
эффект вызван потоком воздуха, который усиливает нестабильность слоя текучей среды. Воздух также способствует рассеиванию капель, предотвращая столкновение между ними, и облегчая диффузию лекарственного препарата в легких за счет снижения вероятности контакта между частицами и стенкой заглоточной полости.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения лекарственный препарат (например, сурфактант) подают посредством насоса 103, соединенного с одним концом катетера, который выталкивает жидкий лекарственный препарат из противоположного конца катетера, где он встречается с потоком воздуха (подаваемым по другому каналу катетера) и атомизируется, т.е., разбивается на множество мелких частиц (капель) сжатым воздухом. Насос 103 может быть реализован в виде устройства, способного генерировать поток, такого как инфузионный насос: в предпочтительном варианте настоящего изобретения насос 103 изготовлен из механической рамки, содержащей структуру, которая удерживает шприц, содержащий жидкий лекарственный препарат, и шаговый двигатель, который выталкивает поршень шприца. В варианте настоящего изобретения насосом 103 можно управлять посредством блока управления 109; такой блок управления может быть воплощен в виде компьютера, микропроцессора или, в более общем виде, в виде любого устройства, пригодного для работы по обработке данных. Устройство 105 насоса (возможно включающего в себя сжатый источник и регулятор давления и фильтр) соединяют с одним или более каналами, подающими поток воздуха. Специалисты в данной области техники должны учитывать, что в термин насос мы включаем любое устройство, пригодное для обеспечения давления для жидкого потока, либо потока газа. Насосом 105 можно управлять посредством блока управления, как было описано для насоса 103. Поток из насоса 103 должен иметь скорость в диапазоне 9-18 мл/ч, тогда как давление насоса 105 должно находиться в диапазоне 0,4-0,8 атм (1 атм=1,01325 бар).
В предпочтительном варианте настоящего раскрытия катетер 101 включает в себя несколько каналов, с основным (например,
центральным) каналом, подающим сурфактант, окруженным множеством дополнительных каналов (например, боковых), которые подают сжатый поток воздуха). Технология обдувки сжатым воздухом, описанная в данной работе, обеспечивает преимущество, состоящее в более плавной фрагментации сурфактанта. Настоящие атомизаторы для подачи лекарств обычно созданы на основе плоских отверстий, тогда как в способе согласно настоящему раскрытию применен атомизирующий катетер, с использованием способа обдувки воздухом. Геометрическая конфигурация плоского отверстия обычно отображает сужение на кончике катетера, сопла, которое ускоряет создание высокой нестабильности жидкости в присутствии высокого падения давление (более 1 атм), а следовательно, фрагментацию жидкости на частицы. Напротив, катетер, обдуваемый воздухом согласно предпочтительному варианту настоящего раскрытия, представляет собой катетер с несколькими внутренними каналами: сурфактант течет в основной внутренний канал, тогда как сжатые потоки воздуха - в боковые каналы. Турбулентности, вызванные небольшим потоком воздуха, фрагментируют сурфактант очень "плавно". Более того, использование плоских отверстий может потребовать наличия очень высокого дифференциального давление на сопле для генерирования атомизации, тогда как обдувка воздухом атомизатора не нуждается в высоком вытесняющем давлении для сурфактанта, поскольку процесс атомизации задается турбулентностью воздуха вокруг сурфактанта.
Является предпочтительным, чтобы легочный сурфактант вводили в виде суспензии в стерильной, приемлемой для лекарственного препарата водной среде, предпочтительно, в буферизированном физиологическом водном растворе (0,9 мас.% хлорида натрия).
Его концентрация должна быть надлежащим образом отрегулирована специалистами в данной области техники.
Является предпочтительным, чтобы концентрация сурфактанта могла находиться в диапазоне 2-160 мг/мл, предпочтительно, 10100 мг/мл, а еще более предпочтительно, 40-80 мг/мл.
Применяемый объем обычно составляет не более 5,0 мл,
предпочтительно, не более 3,0 мл. В некоторых вариантах он может составлять 1,5 мл или 3 мл.
Возможный дополнительный признак способа и системы согласно настоящему раскрытию состоит в синхронизации введения легочного сурфактанта с фазой дыхания пациента. Для воплощения этого признака, датчик давления 107 вставляют вдоль катетера для сурфактанта, но снаружи от фарингеальной трубки, и обеспечивает косвенное, но точное измерение перепада фарингеального давления. Это измерение возможно, благодаря относительно низкому давлению в канале, подающем сурфактант, позволяя использование линии для сурфактанта, для измерения давления в заглоточной области, с целью, как синхронизации атомизация с характером дыхания пациентов, так и для содействия медицинскому персоналу в размещении катетера в надлежащем месте и в мониторинге технического обслуживания надлежащего местоположения в ходе лечения, позволяя идентифицировать неправильное размещение кончика катетера (например, в пищеводе).
Фиг. 2 показывает конкретное воплощение многоканального катетера согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения. Обдувка воздухом атомизатора согласно настоящему варианту реализуется посредством катетера с несколькими внутренними каналами, с центральным внутренним каналом 2 01, окруженным несколькими меньшими внутренними каналами 203. Сурфактант течет в основной центральный внутренний канал, направляемое инфузионным насосом, тогда как газ (например, воздух, воздух, обогащенный кислородом, или чистый кислород) течет через боковые внутренние каналы. Падение давления в центральном катетере зависит от его длины и внутреннего диаметра. В предпочтительном варианте настоящего раскрытия катетер может иметь длину 7-15 см и внутренний диаметр 0,4-0,6 мм. В этом случае, падение давление находится в диапазоне 7,80,72 см НгО, если рассматривать поток сурфактанта со скоростью 3 мл/20 мин. В этом случае, сопло не требуется, а размер частиц определяют в основном по давлению воздуха, который течет по боковому каналу. Для генерирования потока газа в боковых
внутренних каналах, может быть использован компрессор или источник сжатого газа (например, цилиндр или штырь для медицинского газа): давление модулируется регулятором давления с механическим фильтром, для предотвращения течения пыли через систему.
Такой сжатый поток газа не способен значительно изменить давление в глотке, поскольку поток является скорее ограниченным, а анатомические структуры открыты к атмосфере.
Распределение частиц по размерам, достигаемое посредством предпочтительного варианта настоящего изобретения, было охарактеризовано с помощью промышленного лазерного дифракционного анализатора размера (Malvern, Insitec Т) . Измерения были осуществлены с использованием примерных условий 0,5 бар сжатого воздуха и скорости потока сурфактанта 3 мл/20 минут.
В результате, большая часть размеров частиц находится в диапазоне 100-200 микрон. В частности, среднее значение составляет 137,47 микрон, 10-процентная часть имеет значение, составляющее 39,50 микрон, 90-процентная часть имеет значение, составляющее 130,63 микрон, как сообщается на Фиг. 3.
В качестве возможного дополнительного признака, катетер, используемый в способе и системе согласно настоящему раскрытию, может быть снабжен несколькими разделителями на внешней поверхности, которые способствуют его размещению и поддержанию минимального расстояния между самим катетером и стенкой заглоточной полости. Это разделение обеспечивает то, что атомизированный сурфактант поступает в легкое во вдыхаемом потоке воздуха и не проецируется на стенки полости глотки. На Фигуре 2Ь показан пример, где вдоль внешней поверхности катетера проходит несколько ребер; эти ребра также могут обладать жесткостной функцией, добавляющей некоторого рода негибкость катетеру (в качестве альтернативы металлическому каркасу, упомянутому выше). Возможны и другие формы ребер, например, они могут иметь форму одного или более колец, окружающих катетер на заданном расстоянии друг от друга: специалисты в данной области техники должны учитывать, что
могут быть воплощены несколько эквивалентных альтернативных вариантов.
Другим инструментом, известным специалистам в данной области техники, является ларингоскоп, который может быть подходящим образом использован для размещения катетера в заглоточной полости.
Более того, введение катетера могут обеспечить щипцы Магилла, ротоглоточные канюли, такие как канюля Мейо, Гюеделя, Сафара и Бирмана. В предпочтительном варианте канюля Мейо используется, как для облегчения введения, так и для поддержания кончик катетера в надлежащем положении, т.е., не закрытым от глоточной стенки и направленным к входу в трахею в течение всего периода подачи сурфактанта.
Фиг. 4а показывает возможное воплощение датчика давления 107, упомянутого выше, который используется в варианте настоящего изобретения для выявления давления воздуха, выходящего из, или втекающего в полость глотки. Такое измеренное давление используют в качестве признака ритма дыхания пациента, а система, соответственно, синхронизирует введение лекарственного препарата. Эта синхронизация приносит большие преимущества, как с точки зрения эффективности лечения, так и с точки зрения снижения потерь лекарственного препарата. Эффективность связана с переносом атомизированного лекарства вдыхаемым потоком; экономия связана с тем, что лекарственный препарат подают только тогда, когда в этом есть необходимость, избегая его потерь, когда пациент выдыхает. В варианте настоящего раскрытия датчик давления вставляют вдоль линии сурфактанта, и он передает сигналы давления от кончика катетера (т.е., сигналы давления в глотке новорожденного) к сенсорному элементу, который действует как переменное сопротивление. При приведении в действие двигателя, шприц плавно выталкивает сурфактант в атомизирующий катетер, что создает усредненный поток 3 мл/ч (этот параметр может быть отрегулирован в программе лечения). Как показано на Фиг. 4Ь, датчик использует пьезорезистивный эффект для преобразования механического давления в падение электрического напряжения; он имеет
внутреннее соединение по типу моста Уитстона, которое представляет собой средство, уравновешенное внутри, для работы в условиях флуктуаций температуры окружающей среды.
Датчик может представлять собой, например, имеющиеся в распоряжении датчик давления, сходный с датчиком, используемым для инвазивного измерения кровяного давления.
Введение сурфактанта только во время фазы вдоха является большим преимуществом, обеспечиваемым настоящим изобретением: это приводит к лучшему контролю за действующей величиной, которую достигает альвеола, и к предотвращению потерь подаваемого сурфактанта. Это требует измерения сигнала, относящегося к характеру дыхания в условиях вентиляции для преждевременно родившегося новорожденного (спонтанно дышащего и поддерживаемого при пСРАР или при другой процедуре не инвазивной вентиляции, такой как NIPPV), для выявления конца вдоха и конца выдоха и для прогнозирования "будущего" характера дыхания младенца. Согласно варианту настоящего изобретения мы начинаем введение сурфактанта перед началом вдоха и прекращаем его перед началом выдоха, для:
1) учета механической задержки атомизации;
2) предотвращения потерь сурфактанта, поскольку
сурфактант, подаваемый в конце вдоха, будет еще находиться в
полости глотки, и поэтому, будет выдыхаться при начале выдоха.
На Фиг. 5 показаны графики давления в заглоточной области, характерные для преждевременно родившегося младенца с внутриутробным возрастом 2 8 недель и массой тела 1650г. На панели а показана вся дорожка записи, характеризующаяся очень высокой изменчивостью, с несколькими пиками и флуктуациями базовой линии; на панели b показано усиление того же сигнала. Был выполнен статистический анализ по данным, и был спроектирован алгоритм с прогнозированием, основные этапы которого представлены на блок-схеме по Фиг. 6, с соответствующими функциями. В частности, после устранения нежелательных тенденций и высокочастотного шума, сигналы объединяют, с получением нового сигнала, пропорционального объему легкого, и в результате поиска максимального и
минимального значения, можно выявить точки конца вдоха и конца выдоха. Наш статистический анализ включает в себя также измерение соответствующего давления, которое составляет примерно 1 см НгО во всех различных условиях.
При использовании этого подхода, мы получили, при примерном моделировании, введение 97±0,8% сурфактанта в течение 60121 мин для семи преждевременно родившихся новорожденных, с внутриутробным возрастом 29,5±3 недель и массой тела 1б14г (±424г).
Все операции описанной здесь системы регулируются микропроцессором (например, микроконтроллером семейства PIC18F от компании Microchip Technology Inc.), запускающим программный продукт, адаптированный для воплощения способа согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения.
Следует учитывать, что для всего вышесказанного могут быть сделаны видоизменения и модификации, без отступления от объема раскрытия. Естественно, для удовлетворения локальных и специфических требований, специалисты в данной области техники могут применять к решению, описанному выше, различные модификации и видоизменения. В частности, хотя настоящее раскрытие было описано с высоким уровнем конкретности, применительно к его предпочтительному варианту (вариантам), следует понимать, что в форме и деталях при известных обстоятельствах возможны опущения, замены и изменения, а также другие варианты; более того, следует четко полагать, что конкретные элементы и/или этапы способа, описанные применительно к любому раскрытому варианту раскрытия, могут быть включены в любой другой вариант в качестве главного объекта проектного решения.
Например, сходные соображения применяются, если компоненты (например, микропроцессор или компьютеры) обладают различной структурой или включают в себя эквивалентные блоки; в любом случае, можно заменить компьютеры на любой объект с исполняемой программой (такой как карманный компьютер, мобильный телефон, и т.п.).
Сходные рассуждения применимы, если программа (которая
может быть использована для воплощения некоторых вариантов
раскрытия) структурирована различным образом, или если
обеспечены дополнительные модули или функции; аналогично,
структуры памяти могут быть других типов, или могут быть
заменены эквивалентными объектами (не обязательно состоящими из
физических носителей информации). Более того, предложенное
решение делает его пригодным для воплощения с эквивалентным
способом (имеющим сходные или дополнительные этапы, выполняемые
даже в другом порядке). В любом случае, программа может
принимать любую форму, пригодную для использования посредством
или применительно любой система обработки данных, такой как
внешняя или резидентная программа, встроенная программа, или
микрокод (в виде либо объектного кода, либо кода источника).
Более того, программа может быть обеспечен на любом носителе,
считываемом компьютером; носитель может представлять собой
любой элемент, пригодный для содержания, хранения, передачи,
распространения или перемещения программы. Примерами таких
носителей являются жесткие диски (где программа может быть
предварительно загружена), съемные диски, ленты, карты памяти,
проводные соединения, волокна, беспроводные соединения, сети,
радиоволны, и т.п.; например, носитель может представлять собой
носитель электронного, магнитного, оптического,
электромагнитного, инфракрасного или полупроводникового типа.
В любом случае, решение согласно настоящему раскрытию
поддается осуществлению со структурой аппаратного оборудования
(например, встроенного в кристалл полупроводникового
материала), или с сочетанием программного и аппаратного
обеспечения. Система изобретения, в частности, пригодна для
предотвращения и/или лечения синдрома дыхательной
недостаточности (RDS) новорожденного (nRDS). Однако, она может быть успешно использована для предотвращения и/или лечения взрослого/острого RDS (ARDS), связанного с недостатком или дисфункцией сурфактанта, а также с условиями, при которых расстройство дыхания может иметь место, например, вследствие синдрома мекониевой аспирации, легочной инфекции (например, пневмонии), прямого повреждения легкого и бронхолегочной
дисплазии.
Систему согласно изобретению успешно применяют для преждевременно родившихся новорожденных, дышащих спонтанно, а предпочтительно, для новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении (extremely low birth weight, ELBW), очень низкой массой тела при рождении (very-low-birth-weight, VLBW) и низко массой тела при рождении (low-birth weight, LBW), с внутриутробным возрастом 2 4-35 недель, демонстрирующих ранние симптомы синдрома дыхательной недостаточности, что было вывялено по клиническим симптомам и/или по потребности в дополнительном кислороде (доля вдыхаемого кислорода (Fi02)> 30%) .
Более успешно назальное положительное непрерывное давление в воздухоносных путях (nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) применяют для упомянутых новорожденных согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Является предпочтительным, чтобы была использована назальная маска или назальные канюли. Любая назальная маска, серийно выпускаемая, может быть использована, например, поставляемая компанией СРАР Store LLC и СРАР Company.
Назальный СРАР обычно применяют при давлении в диапазоне 1-12 см воды, предпочтительно, 2-8 см воды, хотя давление может изменяться, в зависимости от возраста новорожденного и состояния легких.
В качестве альтернативы, для новорожденных могут применяться и другие процедуры не инвазивной вентиляции, такие как режим вентиляции легких при прерывистом положительном давлении (nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV), назальные канюли с большим расходом потока (High Flow Nasal Cannula, HFNC) и двухуровневое положительное давление в воздухоносных путях (bi-level positive airway pressure, BiPAP).
Изобретение подробно проиллюстрировано следующим Примером.
В естественных условиях эффективность атомизированного сурфактанта (в данном примере - порактант альфа, как было задано выше) была оценена у преждевременно родившихся
новорожденных кроликов на 27й день беременности (период = 31±1 дней) . Выбранная модель близко напоминает состояния недоношенных детей, подверженных воздействию RDS, в том, что легкие этих животных еще не способны генерировать свой собственный сурфактант, но могут обеспечивать газообмен, вследствие чего они могут расширяться, в ответ на введение экзогенного сурфактанта.
Лечение было проведено внутритрахеально, при объеме 2
мл/кг, что соответствует дозе 160 мг/кг. Утробный плод,
парализованный панкуроний-бромидом (0,02 мг
интраперитонеально), был затем помещен в систему плетизмографа при 37°С и подвергнут продувке чистым кислородом при постоянном давлении (частота 40/мин, соотношение вдох/выдох 60/40). Никакого положительного давления конца выдоха (positive end-expiratory pressure, PEEP) не применялось. Давление "открытия", равное 35 см Н20, впервые было применено в течение 1 мин, для преодоления исходного сопротивления, вызванного капиллярностью в более тонких проводящих дыхательных путях. Затем он был оставлен на 15 мин при 2 5 см Н20, на 5 мин при 2 0 см Н20, на 5 мин при 15 см Н20, и снова при 2 5 см Н20 в течение последних 5 мин.
Дыхательный поток измеряли каждые 5 мин посредством трубки Флейша, соединенной с каждой камерой системы плетизмографа. Дыхательный объем (Vt) был получен автоматически путем интегрирования кривой потока.
Было выполнено два комплекта экспериментов.
При первом комплекте было получено пять образцов (1 мл каждый). Легочный сурфактант, вводимый для каждого из образцов, представлял собой соответственно: не атомизированный порактант альфа, порактант альфа, атомизированный при давлении воздуха 0,0, 0,2, 0,5 и 0,8 бар. Легочный сурфактант был атомизирован, с использованием предпочтительного варианта настоящего изобретения.
При этом комплекте экспериментов была включена контрольная группа, без какой-либо обработки.
Все атомизированные образцы, включая образец, пропускаемый без какого-либо приложенного давления, проходили настолько эффективно, что приводили к образованию не атомизированного порактанта альфа (Р <0,05, однопроходный дисперсионный вариационный анализ (analysis of variance, ANOVA), с последующим тестом Тьюки; призма Graphpad). Между различными состояниями атомизации никакой статистической значимой разницы обнаружено не было.
При втором комплекте экспериментов, было получено три
образца (1 мл каждый). Легочный сурфактант, вводимый для
каждого из образцов, представлял собой соответственно: не
атомизированный порактант альфа, порактант альфа,
атомизированный при давлении воздуха 0,2, 0,5 и 0,8 бар.
При этом комплекте экспериментов, были включены две дополнительные группы, - контрольная группа без какой-либо обработки и группа, обрабатываемая шихтой порактанта альфа, уже выпущенного на рынок.
Те же результаты наблюдались при втором комплекте экспериментов.
Поскольку результаты были последовательно проведены в два этапа, данные были объединены (Фиг. 7) . Статистический анализ этих данных подтвердил более ранние результаты.
В заключение, следует отметить, что пропускание атомизатора, с использованием предпочтительного варианта этого изобретения, не оказало воздействия на эффективность порактанта альфа эффективность у преждевременно родившихся зародышей кролика.
В частности, атомизация при давлениях 0,2-0,8 бар существенно не повлияла на эффективность порактанта альфа, и приложение давления 0,5 бар представляется наиболее подходящим, хотя между различными состояниями атомизации никакой статистически значимой разницы не наблюдалось.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Система для подачи лекарственного препарата спонтанно дышащим пациентам, содержащая:
i) гибкий катетер, выполненный с возможностью достижения заглоточной области пациента, причем катетер включает в себя, по меньшей мере, первый канал, выполненный с возможностью подачи в глоточную область пациента потока жидкого лекарственного препарата, и, по меньшей мере, второй канал, выполненный с возможностью подачи в глоточную область пациента сжатого потока газа,
ii) первое насосное средство, соединенное с первым концом, по меньшей мере, первого канала, выполненное с возможностью создания давления, которое выталкивает столб жидкого лекарственного препарата ко второму концу, по меньшей мере, первого канала;
iii) второе насосное средство, соединенное с первым
концом, по меньшей мере, второго канала, выполненное с
возможностью создания потока сжатого газа;
при этом когда столб жидкого лекарственного препарата и сжатого газа встречаются в полости глотки, жидкий столб разбивается на множество частиц, вызывающих подачу атомизированного лекарственного препарата в легкие пациента;
iv) датчик давления, соединенный, по меньшей мере, с
первым каналом, для измерения значения, указывающего на
давление в полости глотки пациента, причем такое значение
используется для определения того, находится ли пациент в фазе
вдоха или в фазе выдоха, и при этом первое насосное средство
избирательно активируют только во время фазы вдоха.
2. Система по п. 1, в которой, по меньшей мере, второй канал включает в себя множество каналов, расположенных вокруг первого канала.
3. Система по п. 1 или 2, в которой катетер изготовлен из гибкого пластмассового материала.
4. Система по п. 3, в которой катетер включает в себя частично жесткий каркас.
5. Система по любому из предыдущих пунктов, в которой
катетер включает в себя разделительные средства, расположенные по его внешней поверхности, при этом, когда катетер установлен для аэрозольной обработки, второй конец, по меньшей мере, первого и, по меньшей мере, второго канала, поддерживаются отделенными от стенки полости глотки.
6. Система по любому из предыдущих пунктов, в которой аэрозольный лекарственный препарат включает в себя легочный сурфактант.
7. Система по п. б, в которой легочный сурфактант выбран из группы, состоящей из модифицированных природных легочных сурфактантов, искусственных сурфактантов и воссозданных сурфактантов.
8. Система по п. 7, в которой модифицированный природный легочный сурфактант представляет собой порактант альфа.
9. Система по п. 7, в которой легочный сурфактант представляет собой воссозданный сурфактант.
10. Система по любому из предыдущих пунктов в которой сжатый газ включает в себя воздух.
11. Система по любому из предыдущих пунктов, в которой пациентом является спонтанно дышащий преждевременно родившийся новорожденный.
12. Способ, осуществляемый с помощью компьютера, подачи атомизированного лекарственного препарата спонтанно дышащему пациенту, включающий в себя:
- избирательно активируют первое насосное средство, для подачи с низким давлением в заглоточную полость, посредством многоканального гибкого катетера столба жидкого лекарственного препарата, по меньшей мере, через первый канал многоканального катетера;
- избирательно активируют второе насосное средство, для подачи сжатого потока газа через, по меньшей мере, второй канал многоканального катетера;
- выявляют, посредством датчика давления, соединенного с, по меньшей мере, первым каналом, дыхательную активность пациента;
причем жидкий столб лекарственного препарата разбивается
на множество частиц, когда жидкий столб и сжатый поток газа встречаются в заглоточной полости, при этом атомизированный лекарственный препарат поступает в легкие пациента; и причем этап подачи жидкого лекарственного препарата через, по меньшей мере, первый канал многоканального катетера осуществляют только во время дыхательной активности.
13. Компьютерная программа для воплощения этапов способа по п. 12, когда программа выполняется на компьютере.
14. Способ для предотвращения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома у спонтанно дышащего пациента, причем упомянутый способ содержит этап, на котором подают атомизированный лекарственный препарат в заглоточную область пациента, посредством многоканального гибкого катетера, столба с низким давлением жидкого лекарственного препарата через, по меньшей мере, первый канал многоканального катетера, и сжатого потока газа через, по меньшей мере, второй канал многоканального катетера; причем жидкий столб лекарственного препарата разбивается на множество частиц, когда жидкий столб и сжатый поток газа встречаются в полости глотки.
15. Способ по п. 14, дополнительно содержащий этап, на котором выявляют посредством датчика давления, соединенного с, по меньшей мере, первым каналом, дыхательную активность пациента; причем упомянутый этап подачи осуществляют только во время дыхательной активности.
16. Способ по п. 14 или 15, в котором лекарственный препарат представляет собой легочный сурфактант.
17. Способ по п. 16 в котором легочный сурфактант представляет собой порактант альфа.
18. Способ по п. 16, в котором легочный сурфактант представляет собой воссозданный сурфактант.
19. Способ по п. 14, содержащий этап, на котором применяют для пациента процедуру не инвазивной вентиляции.
20. Способ по п. 19, в котором для пациента применяют положительное непрерывное давление в носовых дыхательных путях (nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP), с помощью такого назального устройства, как маска или канюли.
13.
21. Способ по п. 14, в котором пациентом является спонтанно дьшащий преждевременно родившийся новорожденный.
22. Комплект, содержащий: а) фармацевтическую композицию, содержащую легочный сурфактант, образующий взвесь в приемлемой для лекарственного препарата водной среде; Ь) систему согласно изобретению; с) средство для размещения и/или облегчения введения катетера в заглоточную область; и d) контейнерное средство для содержания фармацевтической композиции, системы и средства размещения.
По доверенности
1/7
519807
ш го
ш н о
о I-о
о о
CD О
i го
х х ГО
ч: х _о
X Q. Ф Ш О
н о о 4
s го
го го СО СО
(%) 1/\1эядо и1чнаи±виЛ|Л|Л> |
[О Н ио] иювидо MOHhoioLfjes а эинэиав^
о i_ о
о го
о о -О ш о;
о о 3 4 -о ш ш
го го
о а. о ш о го ш о
о ф
ф с; ш Е л СО
Ф Ф
с; с;
ш ш
Е Е
л л
СО СО
о. Ф
го о. го
X X
о ф
¦в-
О Q. с
ф о
о ф
го н
1ие
о. н
)ИЛ1
ине
сти
ова
-"-
ума
)ъе,
1В1
эзи
X 1_
Поиск
2/7
2/7
3/7
3/7
5/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7
6/7