Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201491773a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром, где способ включает введение субъекту лаквинимода в качестве дополнительной терапии или в сочетании с лечением с помощью DMF. Изобретение также предлагает упаковку, содержащую лаквинимод и DMF для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром. Изобретение также предлагает лаквинимод для применения в качестве дополнительной терапии или в комбинации с DMF при лечении субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей лаквинимод и DMF, для применения при лечении субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром. Изобретение также предлагает применение лаквинимода и DMF при получении комбинации для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром.


2420-519748ЕА/011 ЛЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА КОМБИНАЦИЕЙ ЛАКВИНИМОДА И
ДИМЕ ТИЛФУМАРАТА
Для этой заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/616337, поданной 27 марта 2012, и заявке США № 13/800047, поданной 13 марта 2013 г., полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
В данной заявке различные публикации процитированы путем указания первого автора и года издания. Полное название этих публикаций представлены в разделе "Список источников информации" непосредственно перед формулой изобретения. Раскрытие документов и публикаций, упомянутых здесь, включены в описание во всей его полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рассеянный склероз (MS) является неврологическим заболеванием, от которого страдает более 1 млн. человек во всем мире. Он является наиболее частой причиной неврологической инвалидности у молодежи и лиц среднего возраста, и имеет сильные физические, психологические, социальные и финансовые последствия для больных и их семей, друзей и органов, ответственных за здравоохранение (Руководство ЕМЕА, 2006).
Принято считать, что MS опосредуется некоторыми аутоиммунными процессами, возможно, запускаемыми инфекцией, и он ассоциирован с генетической предрасположенностью. Это хроническое воспалительное заболевание, которое повреждает миелин центральной нервной системы (ЦНС). Патогенез MS характеризуется инфильтрацией аутореактивных Т-клеток из кровотока, направленных против миелиновых антигенов в ЦНС (Bjartmar, 2002). Помимо воспалительной фазы при MS, потеря аксонов происходит на ранних стадиях заболевания, и она может протекать в течение длительного времени, что приводит к последующему развитию прогрессивного и постоянного неврологического нарушения, и, зачастую, приводит к тяжелой инвалидности (Neuhaus, 2003) . Симптомы, связанные с этим заболеванием, включают усталость, спастичность, атаксию, слабость, расстройства мочевого пузыря и кишечника, сексуальную
дисфункцию, боль, тремор, пароксизмальные проявления, нарушения зрения, психологические проблемы и когнитивную дисфункцию
(Руководство ЕМЕА, 2 006).
Активность заболевания MS может контролироваться путем сканирования черепа, в том числе путем магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, учета динамики развития инвалидности, а также частотой и тяжестью рецидивов. Диагностика клинически достоверного случая MS, как определено критериями Poser (Poser, 1983) требует наличия по меньшей мере двух неврологических событий, связанных с демиелинизацией в ЦНС, разделенных во времени и в своей локализации. Клинически изолированный синдром (CIS), который является единственным моносимптоматичным проявлением, предполагающим наличие MS, представляет собой, в частности, неврит зрительного нерва, симптомы со стороны ствола мозга и частичный миелит. Пациенты с CIS, которые испытали второе клиническое проявление, как правило, рассматриваются как пациенты с клинически установленным рассеянным склерозом (CDMS). Более 80 процентов пациентов с CIS и поражениями, зафиксированными МРТ, переходят в группу пациентов с развитым MS, в то время как около 2 0 процентов пациентов остаются в группе с ограниченным развитием заболевания
(Вгех, 2002; Frohman, 2003) .
Различные стадии заболевания MS и/или его типы описаны в работе Multiple Sclerosis Therapeutics (Duntiz, 1999) . Среди них на момент первоначального диагноза наиболее распространенной формой является рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз
(RRMS). Многие пациенты с RRMS имеют начальную ремиттирующую форму в течение 5-15 лет, которая затем переходит в стадию вторичного прогрессирующего MS (SPMS). Рецидивы приводят к воспалению и демиелинизации, в то время как восстановление нервной проводимости и ремиссии сопровождается устранением воспаления, перераспределением натриевых каналов на демиелинизированных аксонах и ремиелинизацией (Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000) .
В апреле 2 001 года международная группа в сотрудничестве с Национальным Обществом Америки по рассеянному склерозу (National
MS Society of America) рекомендовала диагностические критерии для рассеянного склероза. Эти критерии известны как критерии McDonald. Критерии McDonald предполагают использование методов МРТ, и предназначены для замены критериев Poser и более старых критериев Schumacher (McDonald, 2 001) . Критерии McDonald были пересмотрены в марте 2005 года международной группой (Polman, 2005) и еще раз обновлены в 2010 году (Polman, 2010) .
Использование терапии, изменяющей течение заболевания, на рецидивирующих стадиях MS предполагает уменьшение и/или предотвращение развития нейродегенерации (Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999). В настоящее время известен ряд лекарственных средств, изменяющих течение заболевания, одобренных для использования при рецидивирующем MS (RMS), который включает RRMS и SPMS (The Disease Modifying Drug Brochure, 2006). К ним относятся интерферон бета 1-а (Avonex(r) и Rebif(r)), интерферон бета-1-b (Betaseron(r)), глатирамер ацетат (Copaxone(r)), митоксантрон (Novantrone(r)), натализумаб (Tysabri(r)) и финголимод (Gilenya(r)). Большинство из них, как полагают, действуют в качестве иммуномодуляторов. Митоксантрон и натализумаб, как полагают, действуют как иммуносупрессоры. Однако, механизмы действия отдельных средств были освещены только частично. Иммуносупрессоры или цитостатики используются для лечения некоторых пациентов после безуспешного применения обычных методов лечения. Однако связь между изменениями иммунного ответа, вызванными этими средствами, и их клинической эффективностью при MS еще точно не установлена (Руководство ЕМЕА, 2 006).
Другие терапевтические подходы включают симптоматическое лечение, которое применяется при всех методах лечения направленных на улучшение симптомов, вызванных заболеванием (Руководство ЕМЕА, 2006), и лечение острых рецидивов кортикостероидами. Хотя стероиды не влияют на долговременное течение MS, тем не менее, они могут уменьшить продолжительность и тяжесть приступов у некоторых пациентов.
Panaclar(r), DMF, BG-12, FAG-201, диметилфумарат, диметил-(Е)-бут-2-ендиоат
BG-12 представляет собой сложный эфир фумаровой кислоты
(FAE) в форме препарата для перорального введения
диметилфумарата (DMF), который обладает известными
противовоспалительными и нейропротекторными эффектами. FAE был
впервые предложен для использования в качестве средства лечения
псориаза, Thl-опосредованного заболевания, в связи с его
антипролиферативным действием на лимфоциты (Stoof et al., 2001;
Mrowietz and Asadullah, 2005). Фумадерм, FAE, был одобрен для
лечения псориаза в Европе более 15 лет назад. Последующие
исследования показали, что DMF уменьшает экспрессию
воспалительных генов, в том числе, тех, которые связаны с
провоспалительными цитокинами и хемокинами, и увеличивает
экспрессию генов, ответственных за противовоспалительные эффекты
(Stoof et al., 2001; Loewe et al. , 2002; Seidel et al. , 2009),
что скорее всего, обеспечивает его анти-псориазную
эффективность. Эти данные привели к росту интереса в отношении
возможности использования DMF в случае других аутоиммунных или
воспалительных заболеваний, в том числе MS (Kappos et al., 2008;
Moharregh-Khiabani et al., 2009). В исследованиях на животных
моделях было показано, что DMF снижает глиальные воспаление, при
ЕАЕ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит),
индуцированном пептидом MOG (миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин), и увеличивает плазменные уровни IL-10 (интерлейкин-10; Schilling et al., 2006) . Испытания фазы 2В в отношении DMF при RRMS (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз) показали, что у пациентов наблюдалось значительное снижение новых повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, Т1-и Т2-повреждений, и незначительное снижения частоты годовых рецидивов (Kappos et al., 2008).
Механизмы действия DMF полностью не известны. DMF может подавить NF-кВ-зависимую (зависимую от нуклеарного фактора кВ) транскрипцию (Stoof et al. , 2001; Gerdes et al., 2007), что обуславливает некоторые его противовоспалительные эффекты. DMF может также активировать путь Nrf2 (нуклеарный фактор-эритроидная-2 субъединица р45-связанный фактор 2) (Lukashev et al. , 2007; Kappos et al., 2008), который индуцирует транскрипцию
различных генов, в том числе анти-окислительных генов, уменьшает окислительную гибель нейронов и помогает сохранить целостность миелиновой оболочки. DMF индуцирует детоксикацию ферментов в астроцитах и клеток микроглии (Wierinckx et al. , 2005) . Как следствие, DMF может модулировать уровни GSH в клетках, приводя к цитотоксическим или защитным эффектам (Dethlefsen et al., 1988; Spencer et al., 1990), в том числе, в первичных астроцитах
(Schmidt and Dringen, 2010). Противовоспалительные эффекты DMF, как было показано, в некоторых случаях включают индукцию НО-1
(гемоксигеназа-1), также называемой HSP32 (белок теплового шока 32) (Lehmann et al. , 2007), которая приводит к истощению GSH. НО-1 может подавлять различные воспалительные реакции (Horikawa et al., 2002), а также обеспечивает защиту против окислительного стресса (Min et al., 2006).
Наименование по ИЮПАК: диметил-(Е)-бутендиоат Лаквинимод
Лаквинимод является новым синтетическим соединением с высокой биодоступностью, который был предложен в качестве перорального препарата для лечения рассеянного склероза (MS)
(Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). Лаквинимод и его форма в виде натриевой соли описаны, например, в патенте США № 6077851. Механизм действия лаквинимода до конца не изучен. Исследования на животных моделях показали, что он вызывает сдвиг ТЫ (Т-хелперная клетка 1, которая продуцирует провоспалительные цитокины) к Th2 (Т-хелперная клетка 2, которая продуцирует противовоспалительные цитокины) с противовоспалительным профилем
(Yang, 2004; Brtick, 2011) . Другое исследование показало (в основном через пути NF-kB), что лаквинимод индуцирует супрессию генов, связанных с презентацией антигенов, и соответствующих воспалительных путей (Gurevich, 2 010). Другие предлагаемые возможные механизмы действия включают ингибирование миграции лейкоцитов в ЦНС, повышение целостности аксонов, модуляцию продукции цитокинов и увеличение уровней мозгового
нейротрофического фактора (BDNF) Runstrom, 2006; Brtick, 2011) . Комбинированная терапия
Введение двух препаратов для лечения данного состояния, такого как рассеянный склероз, порождает ряд потенциальных проблем. Взаимодействия между двумя препаратами в условиях in vivo являются сложными. Эффекты действия любого одного препарата связаны с его всасыванием, распределением и элиминацией. Когда два препарата вводятся в организм, каждый препарат может повлиять на всасывание, распределение и элиминацию другого, и, следовательно, один препарат может изменять действие другого. Например, один лекарственный препарат может ингибировать, активировать или индуцировать образование ферментов, участвующих в метаболических путях элиминации другого лекарственного препарата (Guidance for Industry, 1999) . В качестве одного примера можно отметить, что экспериментально было показано, что совместное введение GA и интерферона (IFN) приводило к отсутствию какой-либо клинической эффективности каждой из этих терапий (Brod 2000) . Сообщалось о другом эксперименте, где включение преднизона в комбинированную терапию с использованием IFN-р антагонизировало его действие в части повышающей регуляции. Таким образом, когда два препарата вводят для лечения одного и того же состояния, нельзя предсказать, будет ли каждый препарат дополнять другой, не оказывая никакого влияния на него, или мешать терапевтической активности другого препарата при введении их в организм человека.
Взаимодействие между двумя препаратами может не только влиять на целевую терапевтическую активность каждого из препаратов, но такое взаимодействие может увеличить уровни токсичных метаболитов (Guidance for Industry, 1999). Взаимодействие может также увеличить или уменьшить побочные эффекты каждого препарата. Следовательно, при введении двух препаратов для лечения заболевания нельзя предсказать, что изменение произойдет в части профиля отрицательных побочных явлений для каждого препарата. В одном примере отмечено, что в случае применения комбинации натализумаба и интерферона (3- 1 а
наблюдалось увеличение риска непредвиденных побочных эффектов (Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005).
Кроме того, трудно точно предсказать, когда будут проявляться эффекты от взаимодействия двух препаратов. Например, метаболические взаимодействия между препаратами могут стать очевидными после первоначального введения второго лекарственного средства, после того, как оба препарата достигли стационарной концентрации, или после прекращения введения одного из препаратов (Guidance for Industry, 1999).
Таким образом, уровень техники на дату подачи настоящего изобретения определяет, что эффекты от комбинированной терапии с использованием двух препаратов, в частности, лаквинимода и DMF, не могут быть предсказанными до тех пор, пока не будут получены результаты исследований такой комбинации.
Краткое описание фигур
На фигуре I отражено графическое представление экспериментальных результатов Примера 1В. Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего формой рассеянного склероза (MS) или имеющего клинически изолированный синдром (CIS), где способ включает периодическое введение субъекту количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество диметилфумарата (DMF) или его фармацевтически приемлемой соли, где такие количества, взятые вместе, являются эффективными для лечения субъекта.
Настоящее изобретение также предоставляет упаковку, содержащую: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя; Ь) вторую фармацевтическую композицию, содержащую количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя; и с) инструкцию по совместному применению первой и второй фармацевтической композиции для лечения субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
Настоящее изобретение также относится к лаквинимоду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве дополнительной терапии или в сочетании с DMF или его фармацевтически приемлемой солью для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению: а) количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли; и Ь) количества DMF или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинации для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром, где лаквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и DMF или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе или одновременно.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество лаквинимода для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с количеством DMF, путем периодического введения субъекту этой фармацевтической композиции и количества DMF.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество DMF для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с количеством лаквинимода, путем периодического введения субъекту этой фармацевтической композиции и количества лаквинимода.
Настоящее изобретение также относится к лаквинимоду или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, где лаквинимод и DMF вводят одновременно, раздельно или последовательно.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему количество лаквинимода и количество DMF для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом (MS), или имеющего клинически изолированный синдром (CIS), где способ включает периодическое введение субъекту количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количества DMF или его фармацевтически приемлемой соли, где такие количества, взятые вместе, являются эффективными для лечения субъекта. В одном варианте осуществления, количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли при совместном введении являются более эффективным для лечения субъекта, чем в случае, когда каждый агент в том же количестве вводят отдельно.
В одном из вариантов осуществления вводят фармацевтически приемлемую соль лаквинимода. В другом варианте осуществления, соль представляет собой лаквинимод натрия.
В одном варианте осуществления, лаквинимод вводят перорально. В другом варианте осуществления, лаквинимод вводят ежедневно.
В одном варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,0005-10 мг/кг (мг лекарственного средства на кг массы тела субъекта) в день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,01 мг/кг в день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,005 мг/кг в день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 5 мг/кг в день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 10 мг/кг в день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 25 мг/кг в день. В еще одном варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет приблизительно
вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,03-600 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,1120,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,1-40,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,1-2,5 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,25-2,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,5-1,2 мг/день. В еще одном варианте осуществления количество вводимого лаквинимода составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 2,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 1,5 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 1,2 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет менее 1,2 мг/день. В другом из вариантов осуществления количество вводимого лаквинимода составляет 1,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0, б мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет менее 0,6 мг/день. В другом из вариантов осуществления количество вводимого лаквинимода составляет 0,5 мг/день. В другом варианте осуществления, количество вводимого лаквинимода составляет 0,3 мг/день. В другом из вариантов осуществления количество вводимого лаквинимода составляет 0,25 мг/день. В еще одном варианте осуществления количество вводимого лаквинимода составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, DMF вводят перорально. В другом варианте осуществления, DMF вводят ежедневно.
В одном из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 0,2-120 мг/кг (мг лекарственного средства на кг массы тела субъекта) в сутки. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 12 мг/кг в
день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 8 мг/кг в день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет б мг/кг в день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 4 мг/кг в день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 2 мг/кг в день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 0,005 мг/кг в день. В еще одном варианте осуществления изобретения, количество вводимого DMF составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет от 12 мг/день до 7200 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет от 120 мг/день до 720 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 720 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет менее 720 мг/день. В другом из вариантов осуществления количество вводимого DMF составляет 480 мг/день. В другом варианте осуществления изобретения, количество вводимого DMF составляет менее 480 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 360 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет менее 360 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 240 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет менее 240 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет 120 мг/день. В другом из вариантов осуществления, количество вводимого DMF составляет менее 120 мг/день. В еще одном варианте осуществления изобретения, количество вводимого DMF составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, DMF вводят один раз в день. В другом варианте осуществления DMF вводят два раза в день. В другом варианте осуществления DMF вводят три раза в день.
В одном варианте осуществления, количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество DMF или его
фармацевтически приемлемой соли, взятые вместе, эффективны для облегчения симптомов рассеянного склероза у субъекта. В другом варианте осуществления, симптомом является выявленная МРТ-мониторингом множественного склероза активность заболевания, рецидивы, наблюдаемый рост инвалидности, увеличение частоты рецидивов, частота клинических обострений, атрофия мозга, риск развития подтвержденного прогрессирования заболевания, или время до начала подтвержденного прогрессирования заболевания.
В одном из вариантов, рост физической инвалидности у субъекта измеряют в баллах по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) Курцке. В другом варианте осуществления, рост физической инвалидности оценивают по времени до начала подтвержденного прогрессирования заболевания, измеренного в баллах по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) Курцке. В другом варианте осуществления, до введения лаквинимода субъект имеет балльную оценку по EDSS, равную 0-5,5. В другом варианте, до введения лаквинимода субъект имеет балльную оценку по EDSS равную 5,5 или более. В другом варианте осуществления, подтверждением прогрессирования заболевания является увеличение оценки на 1 балл по EDSS. В другом варианте осуществления, подтверждением прогрессирования заболевания является увеличение оценки на 0,5 балла по EDSS.
В одном варианте осуществления, продолжительность подтвержденного прогрессирования заболевания увеличена по меньшей мере на 3 0%, по сравнению с пациентом, не получавшим лечения лаквинимодом. В другом варианте осуществления, время подтвержденного прогрессирования заболевания увеличено на 2 060%, по сравнению с пациентом, не получавшим лечения лаквинимодом. В другом варианте осуществления, время подтвержденного прогрессирования заболевания увеличено на 3050%, по сравнению с пациентом, не получавшим лечения лаквинимодом. В другом варианте осуществления, время подтвержденного прогрессирования заболевания увеличено по меньшей мере на 50%, по сравнению с пациентом, не получавшим лечения лаквинимодом.
В одном варианте осуществления, введение лаквинимода по
существу предшествует введению DMF. В другом варианте, введение DMF по существу предшествует введению лаквинимода.
В одном варианте субъект получает лечение лаквинимодом до начала лечения с использованием DMF. В другом варианте субъект получает лечение лаквинимодом в течение по меньшей мере 2 4 недель до начала лечения с использованием DMF. В другом варианте субъект получает лечение лаквинимодом в течение по меньшей мере 2 8 недель до начала лечения с использованием DMF. В другом варианте субъект получает лечение лаквинимодом в течение по меньшей мере 4 8 недель до начала лечения с использованием DMF. В еще одном варианте осуществления субъект получает лечение лаквинимодом в течение по меньшей мере 52 недель до начала лечения с использованием DMF.
В одном варианте осуществления, субъект получает лечение с использованием DMF до начала лечения лаквинимодом. В другом варианте осуществления, субъект получает лечение с использованием DMF в течение по меньшей мере 24 недель до начала лечения лаквинимодом. В другом варианте субъект получает лечение с использованием DMF в течение по меньшей мере 2 8 недель до начала лечения лаквинимодом. В другом варианте осуществления, субъект получает лечение с использованием DMF в течение по меньшей мере 4 8 недель до начала лечения лаквинимодом. В еще одном варианте осуществления, субъект получает лечение с использованием DMF в течение по меньшей мере 52 недель до начала лечения лаквинимодом.
В одном варианте осуществления, способ дополнительно
включает введение нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП), салицилатов, препаратов замедленного действия,
соединений золота, гидроксихлорохина, сульфасалазина, комбинаций
препаратов замедленного действия, кортикостероидов,
цитостатиков, иммуносупрессоров и/или антител.
В одном варианте осуществления, периодическое введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF продолжается в течение более 30 дней. В другом варианте осуществления, периодическое введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF продолжается в течение
более 42 дней. В еще одном варианте, периодическое введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF продолжается в течение б месяцев и более.
В одном варианте осуществления, введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом MS, например, рецидивирующий рассеянный склероз, по меньшей мере на 30%. В другом варианте осуществления, введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом по меньшей мере на 50%. В другом варианте осуществления, введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом более чем на 100%. В другом варианте осуществления, введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом более чем на 300%. В другом варианте осуществления введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом более чем на 1000%.
В одном варианте осуществления, каждое из количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, при его отдельном приеме, и количества DMF или его фармацевтически приемлемой соли, при его отдельном приеме, не является эффективным для лечения субъекта. В другом варианте осуществления, либо количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, при отдельном приеме, и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли, при отдельном приеме, либо каждое такое количество при отдельном приеме, не являются эффективными для лечения субъекта. В еще одном варианте осуществления субъектом является пациент-человек.
Настоящее изобретение также предоставляет упаковку, содержащую: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель; Ь) вторую фармацевтическую композицию, содержащую количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, и с)
инструкцию для совместного использования первой и второй фармацевтических композиций для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром. В одном варианте осуществления, упаковка предназначена для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
Настоящее изобретение также относится к лаквинимоду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве дополнительной терапии или в сочетании с DMF или его фармацевтически приемлемой солью для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром, где лаквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и DMF или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе или в одно и то же время.
В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль лаквинимода представляет собой лаквинимод натрия.
В одном из вариантов осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 0, 03-600 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,1-120,0 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,1-40,0 мг. В другом варианте осуществления, количество
Лаквинимод составляет 0,1-2,5 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,25-2,0 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,5-1,2 мг. В еще одном варианте осуществления, количество лаквинимода составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 0,25 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,5 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 1,0 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 1,5 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 2,0 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 1,2 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет менее 1,2 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 0,6 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет менее 0,6 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 0,3 мг. В еще одном варианте осуществления, количество лаквинимода составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, количество DMF в композиции составляет от 12 мг до 7200 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет 72 0 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет менее 720 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет 480 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет менее 480 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет 3 60 мг. В другом из вариантов осуществления, количество DMF в композиции составляет менее 3 60 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 240 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет менее 24 0 мг. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода в композиции составляет 12 0 мг. В другом варианте осуществления,
количество лаквинимода в композиции составляет менее 12 0 мг/день. В еще одном варианте осуществления изобретения количество DMF составляет приблизительно вышеуказанные количества.
В одном варианте осуществления, композиции DMF приготовлены из расчета введения DMF один раз в день. В другом варианте осуществления, композиции DMF приготовлены из расчета введения DMF два раза в день. В другом варианте осуществления, композиции DMF приготовлены из расчета введения DMF три раза в день.
Настоящее изобретение также относится к применению: а) количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли; и Ь) количества DMF или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинации для лечения субъекта, страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром, где количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли вводят вместе или в одно и то же время.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество лаквинимода для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с количеством DMF, при периодическом введении субъекту фармацевтической композиции и количества DMF.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей количество DMF для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с количеством лаквинимода, при периодическом введении субъекту фармацевтической композиции и количества лаквинимода.
Настоящее изобретение также относится к лаквинимоду или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, где лаквинимод и DMF вводят одновременно, раздельно или последовательно.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему количество лаквинимода и количество DMF для
одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
В одном из вариантов осуществления любого из указанных выше способов, фармацевтических композиций, упаковок, продуктов и применений, рассеянный склероз представляет собой рецидивирующий рассеянный склероз. В другом варианте осуществления, рецидивирующий рассеянный склероз является рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
В отношении указанных выше вариантов осуществления, каждый из вариантов, описанных здесь, предполагается как применимый к каждому из других раскрытых вариантов осуществления. Элементы, указанные в описании вариантов осуществления способа, могут быть использованы в вариантах осуществления фармацевтической композиции, упаковке, продукте и применении, описанных в данном документе, и наоборот.
Фармацевтически приемлемая соль лаквинимода, как используется в данной заявке, включает соль лития, натрия, калия, магния, кальция, марганца, меди, цинка, алюминия и железа. Солевые формы лаквинимода и способы их получения описаны, например, в патенте США № 7 589208 и публикации РСТ международной заявки на патент WO 2005/074899, которые включены сюда посредством ссылки.
Лаквинимод можно вводить в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями, эксципиентами или носителями (обобщенно именуемые здесь как фармацевтически приемлемые носители), соответственно выбранными с учетом предполагаемой формы введения, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Дозированная форма будет находиться в виде, подходящем для перорального введения. Лаквинимод можно вводить отдельно, но, как правило, его смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, и смесь используют в форме таблетки или капсулы, липосомы, или в виде агломерированного порошка. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Капсулы или таблетки могут быть легко приготовлены, и их можно легко проглатывать или жевать; другие
твердые формы включают гранулы и порошки.
Таблетки могут содержать подходящие связующие, лубриканты,
дезинтегранты, красители, флаворанты, вызывающие текучесть
агенты и агенты плавления. Например, для единичной дозированной
лекарственной формы для перорального введения в виде таблетки
или капсулы, активный лекарственный компонент может быть
объединен с перорально приемлемым, нетоксичным, фармацевтически
приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, желатин,
агар, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза,
дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит,
микрокристаллическая целлюлоза и т.п. Подходящие связующие
включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза
или бета-лактоза, кукурузный крахмал, природные и синтетические
камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат
натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль,
воски и т.п. Лубриканты, используемые в этих дозированных
лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия,
бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеариновую
кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Дезинтегранты
включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар,
бентонит, ксантановую камедь, натрий-кроскармеллозу,
гликоляткрахмал натрия и т.п.
Конкретные примеры методик, фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут быть использованы для получения пероральных дозированных лекарственных форм по настоящему изобретению, описаны, например, в патенте США № 7589208, публикациях РСТ международных заявок WO 2005/074899, WO 2007/047863 и 2007/146248.
Общие методики и композиции для приготовления дозированных лекарственных форм, применимых в настоящем изобретении, описаны в следующих документах: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al. , 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David
Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds)., Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds) . Эти документы включены в данное описание во всей их полноте посредством ссылки.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, например, пациента-человека, страдающего рассеянным склерозом, например, рецидивирующим рассеянным склерозом или имеющего клинически изолированный синдром (CIS) с использованием лаквинимода и DMF, что обеспечивает более эффективное лечение, чем в случае использования каждого агента по-отдельности. Применение лаквинимода в случае рассеянного склероза было предложено ранее, например, в патенте США № 6077851. Тем не менее, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что сочетание лаквинимода и DMF является особенно эффективным для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, по сравнению с лечением каждым агентом по-отдельности.
Термины
Каждый из следующих терминов, используемых в данном описании, если не указано иное, имеет определенное значение, указанное ниже.
Как используется здесь, "лаквинимод" означает лаквинимод в форме кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Как используется здесь, "диметилфумарат" или "DMF", если не указано иное, означает диметилфумарат или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "его соль" представляет собой соль соединений по изобретению, которые модифицированы путем получения из них
кислых или основных солей этих соединений. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится в этом плане к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотным или основным аддитивным солям соединений настоящего изобретения. Например, одним из способов получения такой соли является обработка соединения по изобретению неорганическим основанием.
Как используется здесь, "количество" или "доза" лаквинимода, измеренное в миллиграммах, относится к миллиграммам лаквинимода в форме кислоты, представленного в препарате, независимо от формы препарата. Выражение "доза 0,6 мг лаквинимода" означает, что количество лаквинимода в форме кислоты в препарате составляет 0, б мг, независимо от формы препарата. Таким образом, когда лаквинимод представлен в форме соли, например натриевой соли лаквинимода, масса соли, необходимой, чтобы обеспечить дозу 0,б мг лаквинимода, будет больше, чем 0,б мг (например, 0,64 мг), из-за присутствия дополнительных солевых ионов. Кроме того, "количество" или "доза" DMF, измеренные в миллиграммах, относится к миллиграммам DMF, представленного в препарате, независимо от формы препарата.
Как использовано здесь, выражение "приблизительно", в контексте численных значений или диапазонов, означает ±10% от численного значения или диапазона, описываемого или заявленного.
Как используется здесь, термин "комбинация" означает ассоциацию реагентов для применения в терапии путем введения их вместе или одновременно. Введение "вместе" относится к введению смеси (истинной смеси, суспензии, эмульсии или другой физической комбинации) лаквинимода и DMF. В этом случае комбинация может представлять собой смесь, или отдельные контейнеры с лаквинимодом и DMF, которые объединяют непосредственно перед введением. Одновременное введение относится к раздельным введениям лаквинимода и DMF в одно и то же время, или введениям с небольшим временным разрывом, так, чтобы синергическая активность или активность, которая превышает аддитивную активность, достигаемую при использовании лаквинимода или DMF по-отдельности.
Термин "введение" означает прием, дозирование или применение лекарств, лекарственных препаратов или средств субъектом или по отношению к субъекту для уменьшения тяжести или излечения патологического состояния. Пероральное введение является одним из способов введения субъекту соединений настоящего изобретения.
Как используется здесь, термин "дополнение" или "дополнительная терапия" означает ассоциацию реагентов для применения в терапии, где субъект, получающий терапию, начинает лечение с первой схемы лечения (режима дозирования), с использованием одного или нескольких реагентов, до начала второй схемы лечения, с использованием одного или нескольких других реагентов, в дополнение к первой схеме лечения, таким образом, что не все реагенты, используемые в терапии, начинают вводить одновременно. Например, добавление терапии лаквинимодом для пациента, который уже получает терапию с использованием DMF.
Как используется в настоящем описании, термин "эффективное", когда касается количества лаквинимода и/или DMF, относится к количеству лаквинимода и/или DMF, которое является достаточным для получения желаемого терапевтического результата без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергические реакции), соразмерно с разумным отношением польза/риск, при использовании в способе по изобретению.
Как используется здесь, термин "лечение" включает, например, снижение, регрессию или остановку развития заболевания или расстройства, например, MS или RMS, или облегчение, уменьшение, супрессию, устранение, снижение тяжести симптомов, устранение, или существенное снижение, или улучшение симптоматики заболевания или расстройства. Термин "лечение" применительно к пациентам, имеющим CIS, может означать задержку начала проявлений клинически установленного рассеянного склероза (CDMS), задержки развития CDMS, снижения риска превращения в CDMS или снижения частоты рецидивов у пациента, который испытал первый клинический эпизод, характерный для рассеянного склероза, и который имеет высокий риск развития CDMS.
Термин "снижение" прогрессирования заболевания или осложнения заболевания у субъекта означает предотвращение или уменьшение развития заболевания и/или осложнения заболевания у субъекта.
Термин "симптом", используемый в связи с MS или RMS, включает любое клиническое или лабораторное проявление, связанное с MS или RMS, и не ограничивается теми, которые субъект может почувствовать или наблюдать у себя.
Как используется здесь, термин "субъект, страдающий рассеянным склерозом" или "субъект, страдающий MS" означает субъекта, у которого клинически диагностирована форма рассеянного склероза.
Как используется здесь, термин "субъект, страдающий рецидивирующим рассеянным склерозом" означает субъекта, у которого клинически диагностирован рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), который включает рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS).
Термин "частота рецидивов" означает количество подтвержденных рецидивов в единицу времени. Термин "годовая частота рецидивов" означает среднее значение количества подтвержденных рецидивов у каждого пациента, умноженное на 3 65 и деленное на количество дней, в течение которых пациент участвовал в испытаниях лекарственного средства.
"Расширенная шкала статуса инвалидности" или "EDSS" представляет собой рейтинговую систему, которая часто используется для классификации и стандартизации состояния людей с рассеянным склерозом. Балльная оценка находится в пределах от 0,0, что соответствует нормальной неврологической оценке, до 10,0, что соответствует смерти в результате MS. Балльная оценка основана на неврологическом тестировании и оценке функциональных систем (FS), которыми являются области центральной нервной системы, контролирующие функции тела. Функциональными системами являются следующие: пирамидальная система (способность ходить), система мозжечка (координация), система стволовой части мозга (речь и глотание), сенсорная система (осязание и боль), системы
функционирования кишечника и мочевого пузыря, зрения, психические системы и другие системы (включая любые другие неврологические проявления, связанные с MS) (Kurtzke JF, 1983).
Термин "подтвержденное прогрессирование" по EDSS, или "подтверждение прогрессирования заболевания" по шкале EDSS, определяется как увеличение на 1 балл от базового значения по EDSS, если базовое значение по EDSS было между 0 и 5,0, или увеличение на 0,5 баллов, если базовое значение EDSS было 5,5. Для того, чтобы считать прогрессирование подтвержденным, зарегистрированное изменение (на 1 балл или на 0,5 балла) необходимо, чтобы оно сохранялось на этом уровне в течение не менее 3 месяцев. Кроме того, во время рецидива заболевания подтверждение прогрессии не выполняют.
Термин "побочное явление" или "неблагоприятное событие" (АЕ) обозначает любое неблагоприятное медицинское проявление у субъекта в ходе клинических испытаний, когда субъекту вводят лекарственный препарат, и которые не имеют причинно-следственной связи с лечением. Поэтому неблагоприятное событие может быть любым неблагоприятным и непредусмотренным признаком, включающим, в том числе, аномальные результаты лабораторного анализа, симптомы или заболевания, ассоциированные по времени с использованием исследуемого лекарственного средства, независимо от того, связаны они или нет с исследуемым лекарственным продуктом.
Термин "GdE" или "усиление с использованием гадолиния" относится визуализации повреждений, возникающих в результате разрушения гематоэнцефалического барьера, которые выявляются в контрастных исследованиях с использованием контрастных агентов на основе гадолиния. Усиление с помощью гадолиния предоставляет информацию в отношении срока существования повреждения, поскольку Gd-усиление, как правило, позволяет регистрировать поражения и повреждения в течение шести недель с момента их образования.
"Визуализация с переносом намагниченности" или "MTI" основана на взаимодействии намагниченности (через дипольный и/или химический обмен) между свободными протонами воды и
протонами макромолекул. Импульс нерезонансной радиочастоты в отношении протонов макромолекул насыщает эти протоны, а затем переносится на свободные протоны воды. В результате снижения сигнала (суммарная намагниченность визуализируемых протонов снижается), в зависимости от величины МТ между макромолекулами ткани и свободной водой. "МТ" или "перенос намагниченности" относится к передаче продольной намагниченности от ядер водорода воды, которые имеют ограниченное движение ядер, к водороду воды, которые двигаются с большим числом степеней свободы. С помощью MTI можно увидеть наличие или отсутствие макромолекул (например, в мембранах или в мозговой ткани) (Mehta, 1996; Grossman, 1994) .
"Резонансная спектроскопия с перемагничиванием" или "MRS" является специализированным методом, связанным с магнитно-резонансной томографией (МРТ). MRS используется для измерения уровня различных метаболитов в тканях организма. Сигнал резонанса с перемагничиванием (MR) представляет собой спектр резонансов, соответствующих различным молекулярным структурам "возбуждаемых" изотопов. Эта характеристика используется для диагностики определенных метаболических расстройств, особенно тех, которые затрагивают мозг, (Rosen, 2007), а также предоставляет информацию о метаболизме опухоли (Golder, 2007) .
"Т1-усиленное МРТ изображение" относится к МР-изображениям, у которых усилен Т1-контраст, с помощью которых могут быть визуализированы повреждения. Аномальные зоны в Т1-усиленных МРТ изображениях являются "гипоинтенсивными" и проявляются в виде темных пятен. Эти пятна, как правило, представляют собой старые повреждения.
"Т2-усиленное МРТ изображение" относится к МР-изображениям, у которых усилен Т2-контраст, с помощью которых могут быть визуализированы повреждения. Т2-повреждения представляют собой участки активности нового воспалительного процесса.
Термин "пациент с риском развития MS" (т.е. клинически достоверного MS), как используется здесь, относится к пациенту, у которого выявлен любой из известных факторов риска для возникновения и развития MS. Известные факторы риска для MS включают любой из следующего: клинически изолированный синдром
(CIS), один приступ, не предполагающий MS поражения, наличие поражения (в ЦНС, PNS или в миелиновой оболочке) без клинического обострения, экологические факторы (географическое положение, климат, питание, токсины, солнечные лучи), генетические факторы (вариация генов, кодирующих HLA-DRB1, IL7R-альфа и IL2R-aльфa) и иммунологические компоненты (вирусная инфекция, например, инфекция вирусом Эпштейна-Барр, высокая авидность CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток, анти-NF-L, анти-CSF 114
(Glc)).
"Клинически изолированный синдром (CIS)", как используется здесь, относится к следующему: 1) один клинический приступ (используется здесь взаимозаменяемо с "первым клиническим событием" и "первым демиелинизирующим событием"), предполагающий возможность MS, который, например, проявляется как эпизод неврита зрительного нерва, нечеткость зрения, диплопия, непроизвольное быстрое движение глаз, слепота, потеря равновесия, тремор, атаксия, головокружение, ограниченная подвижность конечностей, отсутствие координации, слабость одной или более конечностей, изменения мышечного тонуса, ригидность мышц, спазмы, покалывания, парестезия, ощущения жжения, боли в мышцах, лицевая боль, невралгия, колющие острые боли, жгущая зудящая боль, замедление речи, проглатывание слов, изменение ритма речи, дисфагия, усталость, проблемы с мочевым пузырем (в том числе позывы, частота, неполное опорожнение и недержание мочи), проблемы с кишечником (включая запор и потери контроля над кишечником), импотенция, уменьшение полового возбуждения, потеря чувствительности, чувствительность к теплу, потеря краткосрочной памяти, потеря концентрации, или потеря логики или рассуждения, и 2) по меньшей мере одно повреждение, предполагающее MS. В конкретном примере, диагностика CIS может быть основана на одном клиническом приступе и по меньшей мере на 2 поражениях, предполагающих MS-повреждения размером б мм и более в диаметре.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителям или эксципиентам, которые подходят для использования людьми и/или животными без нежелательных побочных эффектов
(таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с разумным соотношением польза/риск. Он может представлять собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующий агент или носитель для доставки соединений настоящего изобретения субъекту.
Понятно, что в случае, когда представлен диапазон параметров, все целые значения и десятые доли значений этих параметров, входящих в пределы этого диапазона, также входят в объем настоящего изобретения. Например, диапазон, определенный как "5-10%", включает значения 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4% и т.д. до 10,0%.
Это изобретение будет более понятно за счет представления иллюстративных материалов экспериментов, которые приведены ниже, и при этом специалисты в данной области техники понимают, что конкретные эксперименты только иллюстрируют изобретение, которое более полно представлено в формуле изобретения, которая будет приведена далее.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Поскольку механизмы действия лаквинимода и DMF полностью не выяснены, то эффект комбинированной терапии не может быть предсказан, и поэтому он должен быть оценен экспериментально.
Пример 1А: Оценка эффективности лаквинимода одного или в сочетании с DMF в MOG-индуцированной ЕАЕ
В этом эксперименте мышам с ЕАЕ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит), индуцированным MOG (миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин), вводили две дозы одного лаквинимода (0,06 и 0,12 мг/кг) или с добавлением DMF (25 или 50 мг/кг), для оценки эффективности одного лаквинимод или в сочетании его с DMF. MOG-индуцированной ЕАЕ у мышей линии C57BL/6 является признанной моделью ЕАЕ, используемой для проверки эффективности молекул-кандидатов для лечения MS.
Процедура
Заболевание индуцировали у всех мышей путем инъекции энцефалитогенной эмульсии (MOG/CFA) и внутрибрюшинного (IP) введения коклюшного токсина в первый день и через 4 8 часов.
- DMF в дозах 25 мг/кг (субоптимальная доза) и 50 мг/кг
(оптимальная доза) вводили перорально, один раз в день (QD).
- Лаквинимод в дозах 0,12 и 0,06 мг/кг вводили один раз в день перорально (QD).
- DMF и лаквинимод, оба, вводили профилактически с момента индукции заболевания со дня 1 и до окончания исследования.
Индукция ЕАЕ
ЕАЕ индуцировали путем подкожной инъекции энцефалитогенной эмульсии в объеме 0,2 мл в правый бок мыши. В день индукции заболевания, коклюшный токсин вводили внутрибрюшинно в объеме дозы 0,2 мл на одну мышь. Инъекцию коклюшного токсина повторялия через 48 часов.
Методика испытаний
День 0: Подкожное введение MOG в правый бок мыши, IP инъекция коклюшного токсина, начало ежедневного введения лаквинимода.
День 2: IP инъекция коклюшного токсина.
День 10: начало учета клинических признаков ЕАЕ у мышей.
День 30: прекращение исследования.
Материалы
DMF
2 .
Лаквинимод
3 .
Микобактерии туберкулеза
(МТ), Difco
4 .
Коклюшный токсин, Sigma
MOG 35-55, изготовитель:
Novatide
Полный адъювант Фрейнда
(CFA), Sigma
7 .
Солевой физиологический
раствор, изготовитель: DEMO S.A.
8 .
Стерильная, дважды дистиллированная вода (DDW)
Экспериментальные животные
В исследовании использовали здоровых, нерожавших и небеременных самок мышей линии C57BL/6, полученных из Harlan Animal Breeding Center, Израиль.
Масса животных по получении составляла 18-22 г, и их возраст составлял приблизительно 8 недель
Массу тела животных регистрировали в день поставки.
Визуально здоровых животных произвольно распределяли в группы изучения до начала лечения.
Мышей индивидуально идентифицировали с помощью меток на ушах. Цветокодированные карты для каждой клетки содержали необходимую информацию, включая номер клетки, номер группы и индивидуальный идентификатор.
Индукция ЕАЕ
ЕАЕ индуцировали путем введения энцефалитогенной смеси (эмульсии), состоящий из MOG (150,0 пг на мышь) и CFA, содержащей М. tuberculosis (2 мг МТ в 1 мл CFA).
Эмульсию объемом 0,2 мл вводили мышам подкожно в бок.
Дозу коклюшного токсина объемом 0,2 мл вводили внутрибрюшинно в день индукции ЕАЕ и через 4 8 часов (общее количество составляло 0,1 + 0,1 = 0,2 мкг/мышь).
Схема исследования: Мышей случайным образом распределяли в группы, как указано в представленной ниже Таблице 2.
Группа
Группы лечения (начальное лечение)
Дневная доза
Путь введения
Режим (схема лечения)
Носитель
10 мл/кг
Пероральный, QD
DMF и лаквинимод начиная со дня 1 по день 30
Лаквинимод
0,0 6 мг/кг
Пероральный, QD
Лаквинимод
0,12 мг/кг
Пероральный, QD
DMF
5 0 мг/кг
Пероральный, QD
DMF
25 мг/кг
Пероральный, QD
Лаквинимод + DMF
0,0 6 мг/кг + 25 мг/кг
Пероральный (QD) + пероральный (QD)
Лаквинимод + DMF
0,0 6 мг/кг + 5 0 мг/кг
Пероральный
(QD) +
пероральный
(QD)
Получение и введение энцефалитогенной эмульсии
Масляная фаза: 2 0 мг МТ добавляли к 2 0 мл CFA, получая
1+1=2 мг/мл МТ).
Жидкая фаза: 15 мг M0G или эквивалентное количество его
разбавляли в 10 мл солевого физиологического раствора, получая
1,5 мг/мл маточного раствора M0G.
Эмульсию готовили из равных частей масляной и жидкой фаз (1:1) в двух шприцах, соединенных друг с другом насадкой Leur lock, получая суспензию с концентрацией, равной 0,75 мг МТ в 1 мл и 1 мг МТ в 1 мл эмульсии. Эмульсию переносили в инсулиновый шприц, и 0,2 мл эмульсии вводили в правый бок каждой мыши. Вводимая доза составляла 0,15 мг MOG и 0,2 мг МТ/мышь.
Получение и введение коклюшного токсина
50 мкл коклюшного токсина (200 мкг/мл) добавляли к 19,95 мл солевого физиологического раствора, получая раствор с концентрацией 500 нг/мл. Коклюшный токсин вводили внутрибрюшинно в день инъекции энцефалитогена, и через 48 часов (100,0 нг/0,2 мл/мышь). Всего - 200 нг/мышь.
Получение и введение испытуемых образцов
Препараты DMF: 0,08% метоцел/Н20
Готовили растворы DMF с концентрациями 2,5 и 5 мг/мл в дозах 25 и 50 мг/кг, соответственно. Мышам перорально вводили две концентрации DMF (2,5 и 5 мг/мл) объемом 200 мкл/мышь, что составило дозы 25 и 50 мг/кг, соответственно.
Препараты лаквинимода:
Готовили растворы лаквинимода в DDW с концентрациями 0,00 6 и 0,012 мг/мл. Испытуемые препараты хранили во флаконах оранжевого цвета при температуре от 2 до 8°С до момента использования.
Мышам перорально вводили две концентрации лаквинимода (0,006 и 0,012 мг/мл) в дозе объемом 200 мкл/мышь, что составило дозы 0,06 и 0,12 мг/кг, соответственно. Препараты DMF и лаквинимода вводили с 1 дня в режиме один раз в день (QD). Между введениями лаквинимода и DMF поддерживали шестичасовой интервал.
Клинические признаки ЕАЕ: Мышей наблюдали ежедневно, начиная с 10-го дня после индукции ЕАЕ (первая инъекция MOG), и клинические признаки ЕАЕ оценивали в соответствии со шкалой, описанной в Таблице 3, ниже.
Всех мышей, имеющих балльную оценку 1 и выше, расценивали как заболевших. При появлении первых клинических признаков все мыши получали смоченный в воде корм, который раскладывали в разных местах клеток на подстилке.
Интерпретация результатов
Расчет заболеваемости (уровень заболевших)
- Количество больных животных в каждой группе суммировали.
- Заболеваемость рассчитывали следующим образом:
/Количество больных ыышей в группе, получавшей лечениеЛ
3 а б о л е в а е мо с т ь=1 ; : I
V Количество больных мыжеи в контрольной группе /
Процент снижения заболеваемости рассчитывали следующим
образом:
Снижение заболеваемости (%) =
Количество больных кьсшей в группе, получавшей лечение'N
1 . ) х 100
Количестве больньк мьешеи в контрольной группе /
Расчет смертности/скорости гибели (уровень смертности)
- Количество погибших животных в каждой группе суммировали.
- Смертность от заболевания рассчитывали следующим образом:
Смертность от заболевания =
/Количество погибшихилиумираищих мышей в группе, получавшей лечение\ \ Количество погибших или умир гжщих *ышей в контрольной группе /
Процент снижения смертности рассчитывали следующим
образом:
Снижение смертности (%) =
Количество погибших илиумирасщих мышей в группе, получавшей лечениеN Количество погибших или умиравших мышей в контрольной группе /
Расчет длительности заболевания
ть =Q
Среднюю продолжительность заболевания в днях рассчитывали следующим образом:
fY. Продолжительность заболевания каждой кьсши Л
Средняя продолжительное
Количество ьышей в группе
Расчет средней задержки начала заболевания
Среднее время начала заболевания в днях рассчитывали следующим образом:
Среднее время начала заболевания =
S Врется начала заболевания каждой кьсши 'N Количество мышей в группе /
Среднюю задержку начала заболевания в днях рассчитывали путем вычитания среднего времени начала заболевания в контрольной группе из среднего времени начала заболевания испытуемой группы.
Расчет средней максимальной балльной оценки и процента ее снижения
MMS =
Среднюю максимальную балльную оценку (MMS) для каждой группы рассчитывали следующим образом:
Максимальная балльная оценка у одной тсьеши \
Количество мышей в группе
Процент снижения MMS рассчитывали следующим образом:
Снижение MMS (%)=(! .,.," ' ' : j х 100
Расчет средней максимальной балльной оценки для группы и процента ее снижения
IMS=
Ежедневные балльные оценки каждой мыши в испытуемой группе суммировали, и среднее ежедневные балльные значения для каждой мыши (IMS) рассчитывали следующим образом:
(Y. Ежедневная балльная сценка кьсши \
Период наблюдения (дни)
GMS=
Среднюю балльную оценку для группы (GMS) рассчитывали следующим образом:
Е IMS каждай мыш и \
^Количество шшей в группе/
- Процент снижения GMS рассчитывали следующим образом:
/ , GMSB группе, получавшей лечение^
Снижение GMS % =(l -F --: х 100
\ GMS в контрольной группе /
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
Наблюдали полное устранение симптоматики ЕАЕ в группах мышей, получавших DMF в оптимальной дозе 50 мг/кг в комбинации с дозой 0,06 мг/кг лаквинимода, и этот режим показал терапевтическую эффективность по меньшей мере такую же, как при введении оптимальной дозы одного DMF (50 мг/кг) и дозы 0,12 мг/кг одного лаквинимода, на основании средней балльной оценки для группы (GMS), в сравнении с контрольной группой, получавшей носитель.
Наблюдали полное устранение симптоматики ЕАЕ в группах мышей, получавших DMF в оптимальной дозе 50 мг/кг в комбинации с дозой 0,06 мг/кг лаквинимода, и этот режим показал терапевтическую эффективность, превышающую эффект, достигнутый при введении оптимальной дозы одного DMF (50 мг/кг) и дозы 0,12 мг/кг одного лаквинимода, на основании средней балльной оценки для группы (GMS), в сравнении с контрольной группой, получавшей носитель.
Наблюдали полное устранение симптоматики ЕАЕ в группах мышей, получавших DMF в субоптимальной дозе 2 5 мг/кг в комбинации с дозой 0,06 мг/кг лаквинимода, и этот режим показал терапевтическую эффективность по меньшей мере такую же, как при введении оптимальной дозы одного DMF (50 мг/кг) и дозы 0,12 мг/кг одного лаквинимода, на основании средней балльной оценки для группы (GMS), в сравнении с контрольной группой, получавшей
носитель.
Наблюдали полное устранение симптоматики ЕАЕ в группах мышей, получавших DMF в субоптимальной дозе 2 5 мг/кг в комбинации с дозой 0,06 мг/кг лаквинимода, и этот режим показал терапевтическую эффективность, превышающую эффект, достигнутый при введении оптимальной дозы одного DMF (50 мг/кг) и дозы 0,12 мг/кг одного лаквинимода, на основании средней балльной оценки для группы (GMS), в сравнении с контрольной группой, получавшей носитель.
В этом исследовании каждое соединение, вводимое по-отдельности, обеспечивает снижение тяжести заболевания, зависимое от дозы. Тем не менее, когда испытывались более низкие дозы (0,06 мг/кг лаквинимода и 25 мг/кг DMF) наблюдали индивидуальные умеренные эффекты; эффект от действия комбинация DMF и лаквинимода, когда каждое вещество вводили в соответствующей низкой дозировке, оказался настолько сильным, что он полностью устранял заболевание. Этот неожиданный результат позволяет предположить, что более низкие дозы лаквинимода и DMF могут быть использованы в комбинации для достижения более чем аддитивного терапевтического результата, и свидетельствует о том, что такая комбинация может быть использована для терапевтического лечения больных людей, страдающих MS и имеющих CIS.
Пример 1В: Оценка эффективности лаквинимода в сочетании с DMF в MOG-индуцированном ЕАЕ
Цель данного исследования состояла в оценке влияния комплексного лечения с помощью лаквинимода и DMF в MOG-индуцированном ЕАЕ. Использовали линию мышей C57BL/6, так как она является признанной моделью хронического ЕАЕ, используемой для проверки эффективности молекул-кандидатов для лечения рассеянного склероза.
Материалы и методы
У всех мышей индуцировали заболевание путем инъекции энцефалогенной эмульсии (MOG/CFA). Испытуемые препараты и носитель вводили ежедневно через зонд с 1-го дня по 30-й день (окончание испытания).
Материалы:
Материалы включали диметилфумарат (Sigma), лаквинимод,
коклюшный токсин (Sigma, код 2980), миелиновый
олигодендроцитарный гликопротеин (Novatide, MOG 35-55,), полный адъювант Фрейнда (CFA) (Сигма, код F5881), микобактерии туберкулеза H37RA МТ, (Difco, код 231141), и метоцел (метилцеллюлоза (МС)) (Sigma, M7140-500G).
Были использованы здоровые, нерожавшие и небеременные самки мышей линии C57BL/6. Масса животных составляла 17-20 г, и их возраст составлял приблизительно 11 недель на момент индукции заболевания. Массу тела животных регистрировали в день поставки. Визуально здоровых животных произвольно распределяли в группы исследования до начала лечения.
Мышей индивидуально идентифицировали с помощью меток на теле. Цветокодированные карты для каждой клетки содержали необходимую информацию, включая номер клетки, номер группы и индивидуальный идентификатор. Один исследователь готовил испытуемые препараты и вводил их мышам, а другой исследователь выполнял процедуру подсчета баллов, не обращая внимания на идентификаторы, для обеспечения условия слепого исследования.
Индукция ЕАЕ:
ЕАЕ индуцировали в день 1 исследования с помощью подкожной инъекции в бока мышей в двух местах. Энцефалитогенную смесь (эмульсию), состоящую из MOG и коммерческого CFA, содержащую 2 мг/мл микобактерий туберкулеза (МТ) в объеме 0,2 мл на мышь вводили в правый бок животных. Токсин коклюша вводили внутрибрюшинно в день индукции, а затем через 48 часов, в дозе 100 нг в объеме 0,2 мл на мышь. Доза MOG и МТ составляла 150 мкг на мышь и 2 00 мкг на мышь, соответственно.
Подготовка и введение энцефалитогенной эмульсии: Масляная фаза: CFA (содержащий 1 мг МТ в 1 мл) , обогащали микобактериями туберкулеза, получая суспензию, содержащую 2 мг МТ в 1 мл.
Жидкая фаза: 38 мг MOG или эквивалентное количество растворяли в 25,33 мл солевого физиологического раствора, получая раствор MOG с концентрацией 1,5 мг/мл.
Эмульсия: Эмульсию получали из равных частей масляной фазы (CFA, содержащий 2,0 мг МТ в 1 мл) и жидкой фазы (1,5 мг MOG) с помощью двух шприцев, соединенных друг с другом насадкой Leur lock, получая эмульсию, содержащую 0,75 мг MOG в 1 мл. Эмульсию однократно вводили в день 1 мышам соответствующих групп путем подкожной инъекции в двух местах (в бока мышей).
Доза M0G во всех группах составляла 0,15 мг в 0,2 мл на одну мышь. Доза МТ во всех группах составляла 0,2 мг а 0,2 мл на одну мышь.
Получение и введение коклюшного токсина:
В 21,945 мл солевого физиологического раствора добавляли 55,0 мкл коклюшного токсина (200 мкг/мл) или эквивалентное количество, получая раствор с концентрацией 0,5 г/мл. Раствор коклюшного токсина с концентрацией 0,5 мкг/мл в объеме 0,2 мл вводили внутрибрюшинно, непосредственно после инъекции эмульсии MOG в дозе 100 нг/мышь. Введение коклюшного токсина повторяли через 48 часов таким же способом.
Распределение по группам:
Распределение по группам для эксперимента 1В
В День 1 мыши с MOG-индуцированным ЕАЕ были распределены в следующие группы лечения (15 мышей на группу).
АМ/РМ - время, соответствующее первой и второй половине дня, соответственно;
bid - введение из расчета два раза в день; qd - введение из расчета один раз в день
Испытуемые препараты
Лаквинимод: лаквинимод разводили в 0,08% растворе метоцела в воде. Для дозы лаквинимода 25,0 мг/кг, готовили маточный раствор с концентрацией 2,5 мг/мл (группа 4) . Для дозы лаквинимода 10,0 мг/кг, готовили маточный раствор с концентрацией 1,0 мг/мл (группы 3 и 7). Для дозы лаквинимода 5,0 мг/кг, готовили маточный раствор с концентрацией 0,5 мг/мл (Группы 2 и б) . Лаквинимод вводили мышам соответствующих групп ежедневно перорально через зонд в объеме 0,2 мл на одну мышь. Лаквинимод вводили ежедневно с первого дня исследования мышам групп 2, 3, 4, б и 7. Испытуемые препараты хранили во флаконах
оранжевого цвета при температуре от 2 до 8°С до момента использования.
DMF: Препарат DMF для группы 5 разводили в 0,08% растворе метоцела в воде, с получением концентрации 4,5 мг/мл для дозы 45 мг/кг. Дозу DMF вводили мышам в объеме 2 00 мкл на мышь через желудочный зонд два раза в день, из расчета получения общей дозы 90 мг/кг/день.
Комбинация DMF и лаквинимода: Для групп б и 7, получавших дозу через зонд в первой половине дня (AM), готовили суспензию 4,5 мг DMF в 1 мл раствора лаквинимода (получали из маточных растворов лаквинимода с концентрацией 1,0 или 0,5 мг/мл, разбавленного 0,08% раствором метоцела в воде).
Лечение/обработка: Мышам во всех группах, получавших лечение, вводили соответствующий испытуемый препарат с первого дня испытания, из расчета два раза в день (bid) в соответствии со схемой эксперимента.
Экспериментальные наблюдения
Заболеваемость и смертность:
С целью выявления погибших мышей осуществляли ежедневный контроль всех животных. Мышей взвешивали один раз в неделю. Клинические признаки ЕАЕ:
Мышей наблюдали ежедневно с 8-го дня после индукции ЕАЕ, и оценивали клинические признаки ЕАЕ. Оценки, в соответствии с оценочной шкалой, описанной в Таблице 3, выше, заносили в карточки наблюдения.
Всех мышей, имеющих балльную оценку 1 и выше, расценивали как заболевших. При появлении первых клинических признаков все мыши получали корм, смоченный в воде, который раскладывали в разных местах клеток на подстилке. Для целей расчета, балльная оценка животных, которые были умерщвлены или погибли, была учтена для соответствующей группы.
Интерпретация результатов:
Интерпретацию результатов выполняли также как и в эксперименте 1А. Результаты:
Обобщенные данные и результаты, касающиеся заболеваемости, смертности, MMS, GMS, длительности заболевания, начала заболевания и эффективности лечения для каждой группы, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, представлены в Таблице 5 ниже.
Клинические профили по группам, получавшим лечение, представлены в графическом виде на Фигуре 1.
В условиях испытания, DMF в дозе 45 мг/кг на мышь (BID) в сочетании с лаквинимодом в дозе 5 мг/кг, показал аддитивную активность в подавлении ЕАЕ. Группа, получавшая DMF в дозе 45 мг/кг (BID) в сочетании с лаквинимодом (5 мг/кг), показала активность этой комбинации, равную 95,2% (р <0,001) по GMS, в сравнении с активностью, равной 33,3% (р=0,0б1), в группе, получавшей DMF в дозе 45 мг/кг (BID), и активность, равную 61,9% (р <0,001), в группе, получавшей лаквинимод в дозе 5 мг/кг, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель.
Группа, получавшая DMF в дозе 45 мг/кг (BID) в сочетании с лаквинимодом (10 мг/кг), показала активность этой комбинации, равную 95,2% (р <0,001) по GMS, в сравнении с активностью, равной 33,3% (р=0,061), в группе, получавшей DMF в дозе 45 мг/кг (BID), и активность 90,5% (р <0,001), в группе, получавшей лаквинимод в дозе 10 мг/кг, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель.
Лаквинимод в дозе 25 мг/кг (QD) показал 100%-ую активность (р <0,001) по GMS, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель.
Пример 2А: Оценка эффективности ежедневного введения лаквинимода (0,3 мг) в качестве дополнительной терапии для
пациента-человека, который уже получает лечение с
использованием DMF
Ежедневное введение лаквинимода (перорально (п.о.), в дозе 0,3 мг/день) в качестве дополнительной терапии для пациента-человека, уже принимающего DMF (120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) обеспечило повышенную эффективность (достигнут по меньшей мере такой же эффект, но с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 2В: Оценка эффективности ежедневного введения лаквинимода (0,6 мг) в качестве дополнительной терапии для
пациента-человека, который уже получает лечение с
использованием DMF
Ежедневное введение лаквинимода (перорально (п.о.), в дозе 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для пациента-человека, уже принимающего DMF (120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) обеспечило повышенную эффективность (достигнут по меньшей мере такой же эффект, но с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 2С: Оценка эффективности ежедневного введения DMF в качестве дополнительной терапии для пациента-человека, который уже получает лечение с использованием лаквинимода (0,3 мг)
Ежедневное введение DMF (120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг), обеспечило повышенную эффективность (достигнут по меньшей мере такой же эффект, но с меньшим количеством побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример ЗА: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения атрофии мозга
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., в дозе 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), обеспечило повышенную эффективность по
снижению атрофии мозга (достигнут по меньшей мере такой же эффект, но с меньшим количеством побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример ЗВ: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения атрофии мозга
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже получающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг), обеспечило повышенную эффективность по снижению атрофии мозга в течение б месяцев (достигнут по меньшей мере такой же эффект, но с меньшим количеством побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 4А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения скорости развития клинически достоверного MS и предотвращения необратимого повреждения мозга
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., в дозе 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут аддитивный эффект или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) в снижении скорости развития клинически достоверного MS, в снижении образования новых, выявленных с помощью МРТ повреждений головного мозга, в
снижении роста площади зоны поражения в мозге и в снижении атрофии мозга у лиц с высоким риском развития MS, и оно оказалось более эффективным в снижении количества клинически достоверных случаев MS и предотвращении необратимого повреждения мозга у этих лиц, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 4В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения скорости развития клинически достоверного MS и предотвращения необратимого повреждения мозга
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут аддитивный эффект или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) в снижении скорости развития клинически достоверного MS, в снижении образования новых, выявленных с помощью МРТ повреждений головного мозга, в снижении прироста площади зоны поражения в мозге и в снижении атрофии мозга у лиц с высоким риском развития MS, и оно оказалось более эффективным в снижении количества клинически достоверных случаев MS и предотвращении необратимого повреждения мозга у этих лиц, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 5А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения общего количества новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), снизило общее количество новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на 2, 4 и б
месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 5В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения общего количества новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , снизило общее количество новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на 2, 4 и б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 6А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения общего количества новых Т2-повреждений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), снизило общее количество новых Т2-повреждений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения
побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 6В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения общего количества новых Т2-повреждений
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , снизило общее количество новых Т2-повреждений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 7А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), снизило общее количество новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 7В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , снизило общее количество новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 8А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения общего количества новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), снизило общее количество новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на б месяце (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 8В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения общего количества новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , снизило общее количество новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на б месяце (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 9А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения общего объема Т2-повреждений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), снизило общий объем Т2-повреждений, выявляемых на б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 9В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью снижения общего объема Т2-повреждений
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг), снизило общий объем Т2-повреждений, выявляемых на б месяцах (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с
несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 10А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью уменьшения частоты годовых рецидивов
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), уменьшило частоту годовых рецидивов (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 10В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью уменьшения частоты годовых рецидивов
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , уменьшило частоту годовых рецидивов (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример НА: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью уменьшения роста физической инвалидности
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), уменьшило рост физической инвалидности (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 11В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью уменьшения роста физической инвалидности
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг), уменьшило рост физической инвалидности (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 12А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., в дозе 0,3 мг/день или 0,6 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения
пациента-человека, который уже получает DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) для задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS у пациента, имеющего клинически изолированный синдром (CIS), по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 12В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) для задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS у пациента, имеющего клинически изолированный синдром (CIS), по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 13А: Оценка эффективности лаквинимода в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью уменьшения количества случаев проявления побочных эффектов
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день, 0,6 мг/день или 1,2 мг/день) в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день), уменьшило количество
случаев проявления побочных эффектов в течение 2, 4 и б месяцев (достигнут по меньшей мере такой же эффект с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов), по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 13В: Оценка эффективности DMF в качестве дополнительной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает лаквинимод, с целью уменьшения количества случаев проявления побочных эффектов
Ежедневное введение DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) в качестве дополнения к терапии для лечения пациента-человека, уже принимающего субоптимальную дозу лаквинимода (0,3 мг) , уменьшило количество случаев проявления побочных эффектов в течение 2, 4 и б месяцев (достигнут по меньшей мере такой же эффект с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов), при рецидивирующем рассеянном склерозе (RMS) у пациента, по сравнению со случаем введения пациенту более высокой дозы только одного лаквинимода (0,6 мг).
Пример 14: Оценка эффективности лаквинимода в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, который уже получает DMF, с целью снижения атрофии мозга
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день, 0,6 мг/день или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, снизило количество случаев атрофии мозга в течение б месяцев и обеспечило по меньшей мере такой же эффект с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 15: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, с целью снижения общего количества новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день, 0,6 мг/день или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, снизило общее количество новых Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на 2, 4 и б месяцах, и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 16: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью снижения количества новых Т2-поражений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, снизило общее количество новых Т2-поражений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах, и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 17: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, с целью снижения общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день
или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека снизило общее количество новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на 2, 4 и б месяцах, и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 18: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью снижения общего объема Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, снизило общий объем Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, на б месяце, и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 19: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью снижения общего объема Т2-повреждений
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека, снизило общий объем Т2-повреждений, выявляемых на б месяце, и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем
аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 20: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью уменьшения частоты годовых рецидивов
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека снизило частоту годовых рецидивов и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 21: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью уменьшения роста физической инвалидности
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека уменьшило рост физической инвалидности и обеспечило по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах. Рост физической инвалидности оценивался путем подтверждения прогрессирования состояния по EDSS в течение периода исследования (подтвержденное прогрессирование по EDSS определяется как увеличение на 1 балл от базового значения по
EDSS, если базовое значение по EDSS было между 0 и 5,0, или увеличение на 0,5 баллов, если базовое значение EDSS было 5,5). Подтверждение прогрессии не выполняли во время рецидива.
Пример 22: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) для задержки перехода заболевания в клинически достоверный MS у пациента, имеющего клинически изолированный синдром (CIS), по сравнению со случаем введения только одного DMF (в таких же указанных дозах).
Пример 23: Оценка эффективности ежедневного приема лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека с целью снижения скорости развития клинически достоверного MS и предотвращения необратимого повреждения мозга
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут по меньшей мере такой же эффект, с несколькими случаями проявления нежелательных побочных эффектов, или аддитивный эффект, или более чем аддитивный эффект, без чрезмерного увеличения побочных эффектов или неблагоприятного влияния на безопасность терапии) в снижении скорости развития клинически достоверного MS, в снижении образования новых, выявленных с помощью МРТ
повреждений головного мозга, в снижении роста площади зоны поражения в мозге и в снижении атрофии мозга у лиц с высоким риском развития MS, и оно оказалось более эффективным в снижении количества клинически достоверных случаев MS и предотвращении необратимого повреждения мозга у этих лиц, по сравнению со случаем введения только одного DMF (в таких же указанных дозах).
Пример 24: Оценка неблагоприятных событий от ежедневного введения лаквинимода и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., дозы 0,3 мг/день или 0,6 мг/день, или 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 72 0 мг/день) в качестве комбинированной терапии для лечения пациента-человека привело к снижению количества неблагоприятных событий в течение периода 2, 4 или б месяцев, по сравнению со случаем введения только одного DMF в таких же указанных дозах.
Пример 25: Оценка эффекта ежедневного введения лаквинимода (0,3 мг/день) и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS)
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., доза 0,3 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут аддитивный эффект или более чем аддитивный эффект) при лечении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) у пациентов, чем в случае, когда каждый агент вводили отдельно (при указанных дозах), следующим образом:
1. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,3 мг/день) и DMF оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении количества подтвержденных рецидивов и, следовательно, снизило частоту рецидивов у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз одного DMF или лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день).
2. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,3 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный
1.
эффект или более аддитивный эффект) в снижении роста инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), определяемой путем подтверждения прогрессирования состояния по EDSS, по сравнению с введением тех же самых доз одного DMF или лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день).
3. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,3 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении активности заболевания, выявляемого с помощью МРТ-мониторинга пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS) по измерению роста количества Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния на Т1-усиленных изображениях, по росту новых Т2-повреждений, по изменению объема мозга, по изменению общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на Т1-усиленных изображениях (черные дыры), по наличию или отсутствию GdE поражения, по изменению общего объема Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, и/или по изменению общего объема Т2-повреждений, по сравнению с введением тех же самых доз одного DMF или лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день).
4. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,3 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении атрофии мозга у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз одного DMF или лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) .
5. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,3 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении частоты рецидивов, частоты клинических обострений, риска развития подтвержденного прогрессирования и времени до развития подтвержденного прогрессирования заболевания у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз одного DMF или лаквинимода (п.о., 0,б мг/день).
Пример 26: Оценка эффекта ежедневного введения лаквинимода (0,6 мг/день) и DMF в качестве комбинированной терапии для
лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS)
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., доза 0,6 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут аддитивный эффект или более чем аддитивный эффект) при лечении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) у пациентов, чем в случае, когда каждый агент вводили отдельно (при указанных дозах), следующим образом:
1. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) и DMF оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении количества подтвержденных рецидивов и, следовательно, снизило частоту рецидивов у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
2. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении роста инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), определяемой путем подтверждения прогрессирования состояния по EDSS, по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
3. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении активности заболевания, выявляемого с помощью МРТ-мониторинга пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS) по измерению роста количества Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния на Т1-усиленных изображениях, по росту новых Т2-повреждений, по изменению объема мозга, по изменению общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на Т1-усиленных изображениях (черные дыры), по наличию или отсутствию GdE поражения, по изменению общего объема Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, и/или по изменению общего объема Т2-повреждений, по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
1.
4. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении атрофии мозга у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
5. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 0,6 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении частоты рецидивов, частоты клинических обострений, риска развития подтвержденного прогрессирования и времени до развития подтвержденного прогрессирования заболевания у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
Пример 27: Оценка эффекта ежедневного введения лаквинимода (1,2 мг/день) и DMF в качестве комбинированной терапии для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS)
Ежедневное введение лаквинимода (п.о., доза 1,2 мг/день) и DMF (в дозе 120, 240, 360, 480 или 720 мг/день) обеспечило клинически значимое преимущество и оно оказалось более эффективным (достигнут аддитивный эффект или более чем аддитивный эффект) при лечении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) у пациентов, чем в случае, когда каждый агент вводили отдельно (при указанных дозах), следующим образом:
6. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 1,2 мг/день) и DMF оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении количества подтвержденных рецидивов и, следовательно, снизило частоту рецидивов у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
7. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 1,2 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении роста инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом
6.
(RMS), определяемой путем подтверждения прогрессирования состояния по EDSS, по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
8. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 1,2 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении активности заболевания, выявляемого с помощью МРТ-мониторинга пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS) по измерению роста количества Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния на Т1-усиленных изображениях, по росту новых Т2-повреждений, по изменению объема мозга, по изменению общего количества новых гипоинтенсивных Т1-повреждений, выявляемых на Т1-усиленных изображениях (черные дыры), по наличию или отсутствию GdE поражения, по изменению общего объема Т1-повреждений, выявляемых с помощью гадолиния, и/или по изменению общего объема Т2-повреждений, по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
9. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 1,2 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении атрофии мозга у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
10. Ежедневное введение лаквинимода (п.о., 1,2 мг/день) и DMF также оказалось более эффективным (обеспечило аддитивный эффект или более аддитивный эффект) в снижении частоты рецидивов, частоты клинических обострений, риска развития подтвержденного прогрессирования, и времени до развития подтвержденного прогрессирования заболевания у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), по сравнению с введением тех же самых доз каждого из указанных средств, применяемых отдельно.
8.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ ИНФОРМАЦИИ
1. Alejandro Horga; Xavier Montalban 06/04/2008; Expert Rev Neurother. 2008; 8 (5): 699-714.
2. Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan v. (2009) . "FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells.". Journal of Biological Chemistry 284 (9) : 5467-77 .
3. Bjartmar C, Fox RI. (2002) "Pathological mechanisms and disease progression of multiple sclerosis: therapeutic implication", Drugs of Today. 38:7-29.
4. Brex PA et al., (2002) "A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis", N Engl J Med. Jan 17, 2002 346 (3) :158-64.
5. Billich A, Bornancin F, Devay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T (2003) . "Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases". J Biol Chem 278 (48): 47408-15.
6. Brod et al. (2000) Annals of Neurology, 47:127-131.
7. De Stefano et al. (1999) "Evidence of early axonal damage in patients with multiple sclerosis", Neurology. 52(Suppl 2):A378.
8. Dunitz, M. Multiple sclerosis therapeutics, Ed. Rudick and Goodkin. London: Taylor & Francis, 1999.
9. EMEA Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Multiple Sclerosis (CPMP/EWP/561/98 Rev. 1, Nove.2006).
10. Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug
interaction studies - study design, data analysis, and
recommendations for dosing and labeling, U.S. Dept. Health and
Human Svcs., PDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. For
Biologies Eval. and Res., Clin. / Pharm., Nov. 1999
.
11. Gurevich et al. (2010) "Laquinimod suppress antigen presentation in rc: lapsing-remitting multiple sclerosis: invitro high-throughput gene expression study" (J Neuroimmunol. 2010 Apr 15; 221 (1-2): 87-94. Epub 2010 Mar 27.
12. Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ (2001). "Lysophospholipids--receptor revelations". Science 294 (5548): 1875-8.
13. Hohlfeld et al. (2000) "The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis", J Neuroimmunol. 107:161-166.
14. Kleinschmidt-DeMasters et al. (2005) New England Journal of Medicine, 353:369-379.
15. Langer-Gould et al. (2005) New England Journal of Medicine, 353:369-379.
16. McDonald, (2001) "Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis" Ann. Neurol. 50:121-127.
17. Neuhaus et al. (2003) "Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection", Trends Pharmacol Sci. 24:131-138.
18. Noseworthy et al. (2000) "Multiple sclerosis", N Engl J Med. 343:938-952.
19. Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ,
Spiegel S, Selley DE (2006). "Sphingosine and its analog, the
immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-
propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor.". Mol
Pharmacol. 70 (1) : 41-50.
20. Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (2003). "The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2". FEBS Lett 554 (1-2): 189-93.
21. Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S. (2007). "The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-l-phosphate receptors.". Blood 109 (3): 1077-85. doi:10.1182/blood-2006-03-011437.
22. Polman et al. (2011) "Diagnostic Criteria for Multiple
Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria", Ann N eural, 69:292-302.
23. Polman et al., (2005) "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria", Annals of Neurology, Volume 58 Issue 6, Pages 840-846.
24. Polman et al., (2005) "Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS", Neurology. 64:987-991.
25. Poser et al. (1983) "New Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines for Research Protocols", Annals of Neurology, March 1983, 13(3): 227-230.
26. Runstrdm et al. (2002) "Laquinimod (ABR-215062) a candidate drug for treatment of Multiple Sclerosis inhibits the development of experimental autoimmune encephalomyelitis in IFN-p knock-out mice", (Abstract), Medicon Valley Academy, Malmoe, Sweden.
27. Sanchez, T; Estrada-Hernandez, T; Paik, JH; Wu, MT; Venkataraman, K; Brinkmann, V; Claffey, K; Hla, T (2003). "Phosphorylation and action of the immunomodulator FTY720 inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced vascular permeability.". The Journal of biological chemistry 278 (47): 47281-90.
28. Sandberg-Wollheim et al. (2005) "48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients", Mult Scler. 11:S154 (Abstract).
29. U.S. Patent No. 6,077,851, issued Jun 20, 2000 (Bjork et al).
30. Vollmer et al. (2008) "Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis" Multiple Sclerosis, 00:1-8.
31. Yang et al., (2004) "Laquinimod (ABR-215062)
suppresses the development of experimental autoimmune
encephalomyelitis, modulates the Thl/Th2 balance and induces
the Th3 cytokine TGF-|3 in Lewis rats", J. Neuroimmunol. 156:3-
32. Freireich et al., (1966) "Quantitative comparison to toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man." Cancer Chemother Rep 50: 219-244.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения субъекта, страдающего рассеянным
склерозом (MS), или имеющего клинически изолированный синдром
(CIS), где способ включает периодическое введение субъекту
количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли
и количества диметилфумаратa (DMF) или его фармацевтически
приемлемой соли, где такие количества, взятые вместе, являются
более эффективными для лечения субъекта, чем в случае, когда
каждый агент вводят отдельно в том же количестве.
2. Способ по п.1, в котором лаквинимод представляет собой лаквинимод натрия.
3. Способ по п.1 или 2, в котором количество лаквинимода вводят перорально.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором количество лаквинимода вводят ежедневно.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором количество лаквинимода составляет 0,03-600 мг/день.
6. Способ по п. 5, в котором количество лаквинимода составляет 0,3 мг/день.
7. Способ по п. 5, в котором количество лаквинимода составляет 0,6 мг/день.
8. Способ по п. 5, в котором количество лаквинимода составляет 1,2 мг/день.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором количество DMF вводят перорально.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором количество DMF вводят ежедневно.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором количество DMF составляет 12-7200 мг/день.
12. Способ по п.11, в котором количество DMF составляет 12 0 мг/день.
13. Способ по п.11, в котором количество DMF составляет
3 60 мг/день.
14. Способ по п.11, в котором количество DMF составляет
4 8 0 мг/день.
15. Способ по п.11, в котором количество DMF составляет
72 0 мг/день.
16 Способ по любому из пп.1-15, в котором количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли, взятые вместе, эффективны для облегчения симптомов рассеянного склероза у субъекта.
17. Способ по п.16, в котором симптом представляет собой выявленную МРТ-мониторингом множественного склероза активность заболевания, уровень рецидивов, рост физической инвалидности, увеличение частоты рецидивов, частоту клинических обострений, атрофию мозга, риск развития подтвержденного прогрессирования заболевания или время до начала подтвержденного прогрессирования заболевания.
18. Способ по любому из пп.1-17, в котором MS представляет собой рецидивирующий MS.
19. Способ по п.17, в котором рост физической инвалидности у субъекта измеряют в баллах по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) Курцке.
20. Способ по п.17, в котором рост физической инвалидности оценивают по времени до начала подтвержденного прогрессирования заболевания, измеренного в баллах по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) Курцке.
21. Способ по любому из пп.1-20, в котором введение лаквинимода по существу предшествует введению DMF.
22. Способ по п.21, в котором субъект получает терапию с использованием лаквинимода до начала терапии с помощью DMF.
23. Способ по любому из пп.1-20, в котором введение DMF по существу предшествует введению лаквинимода.
24. Способ по п.23, в котором субъект получает терапию с помощью DMF до начала терапии с использованием лаквинимода.
25. Способ по любому из пп.1-24, дополнительно включающий
введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),
салицилатов, препаратов замедленного действия, соединений
золота, гидроксихлорохина, сульфасалазина, комбинаций
препаратов замедленного действия, кортикостероидов,
цитостатиков, иммуносупрессоров и/или антител.
17.
26. Способ по любому из пп.1-25, в котором введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и DMF или его фармацевтически приемлемой соли снижает симптом рассеянного склероза по меньшей мере на 30%.
27. Способ по любому из пп.1-26, в котором количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, при отдельном введении, и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли, при отдельном введении, либо каждое такое количество при отдельном введении, не являются эффективными для лечения субъекта.
28. Способ по любому из пп.1-27, в котором субъектом является пациент-человек.
29. Упаковка, включающая:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель;
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель; и
c) инструкцию для совместного использования первой и
второй фармацевтических композиций для лечения субъекта,
страдающего рассеянным склерозом или имеющего клинически
изолированный синдром.
30. Упаковка по п. 2 9 для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
31. Лаквинимод или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве дополнительной терапии или в комбинации с DMF или его фармацевтически приемлемой солью при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, в которой лаквинимод представляет собой лаквинимод натрия.
30.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32 или 33, в которой
количество лаквинимода составляет 0,03-600 мг.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой количество лаквинимода составляет 0,3 мг.
36. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой количество лаквинимода составляет 0,6 мг.
37. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой количество лаквинимода составляет 1,2 мг.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.32-37, в
которой количество DMF составляет 12-7200 мг/день.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество DMF составляет 12 0 мг.
40. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество DMF составляет 240 мг.
41. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество DMF составляет 480 мг.
42. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество DMF составляет 72 0 мг.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.32-42 для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром.
44. Применение:
a) количества лаквинимода или его фармацевтически
приемлемой соли; и
b) количества DMF или его фармацевтически приемлемой соли
при получении комбинации для лечения субъекта, страдающего
MS или имеющего клинически изолированный синдром, где количество лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и количество DMF или его фармацевтически приемлемой соли вводят вместе или одновременно.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая количество
лаквинимода для применения при лечении субъекта, страдающего MS
или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с
количеством DMF, путем периодического введения субъекту
фармацевтической композиции и количества DMF.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая количество DMF
для применения при лечении субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный синдром, в сочетании с количеством лаквинимода, путем периодического введения субъекту фармацевтической композиции и количества лаквинимода.
47. Лаквинимод или его фармацевтически приемлемая соль и
DMF или его фармацевтически приемлемая соль для лечения
субъекта, страдающего MS или имеющего клинически изолированный
синдром, где лаквинимод и DMF вводят одновременно, раздельно
или последовательно.
48. Продукт, содержащий количество лаквинимода и
количество DMF для одновременного, раздельного или
последовательного применения при лечении субъекта, страдающего
MS или имеющего клинически изолированный синдром.
По доверенности