Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201491721a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В настоящем изобретении предложены способы применения ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний и состояний, включая заболевания и состояния, связанные с активностью любой протеинкиназы, выбранной из Fms протеинкиназы, включая любые ее мутации, Kit протеинкиназы, включая любые ее мутации, Flt-3 протеинкиназы, включая любые ее мутации, и их комбинаций.


СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗ И ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент 5 США №13/802106, поданной 13 марта 2013 года, которая испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 119 раздела 35 Свода законов США на основании заявок на патент США №61/612912, поданной 19 марта 2012 года, и 61/754318, поданной 18 января 2013 года, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
10 ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к способам применения ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний и состояний, связанных с модуляцией активности протеинкиназ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
15 [0003] В настоящем изобретении предложены способы применения соединения или композиции, описанных в настоящей заявке, или их солей, сольватов, гидратов, пролекарств, таутомеров или изомеров для лечения заболеваний или состояний, связанных с регуляцией или модуляцией активности любых одной или более Fms протеинкиназ, Kit протеинкиназ, Flt-З протеинкиназ и их комбинаций, включая любые
20 мутации указанных киназ.
[0004] Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным протеинкиназой, выбранной из c-fms, c-kit, flt3 или их комбинаций, и/или инфильтрацией или активацией макрофагов или микроглии. Способ включает введение 25 субъекту эффективного количества соединения формулы Г:
место присоединения Аг к -СН2- в формуле I, а * ' обозначает место присоединения Аг к -NH- в формуле Г;
12 3 4
каждый R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, галогензамещенного низшего 10 алкокси, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламина, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2 и -N(H)-S(0)2-R43 при условии, что по
12 3 4 1234
меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н, а один из R , R , R и R отличается от водорода, где:
R40 представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, 15 метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
R41, R42 и R43 представляют собой низший алкил;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -CI, -Вг, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, 20 -S(0)2-N(H)-Ru, -N(H)-C(0)-R12 и -N(H)-S(0)2-R12, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и 25 -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R представляет собой Н, галоген или низший алкокси; R9 представляет собой Н или галоген;
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, замещенный -О-СНз, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, 5 замещенный гетероциклоалкилом;
R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
каждый R и R независимо представляет собой низший алкил,
при этом заболевание или состояние выбрано из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного
10 прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной
15 гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы
20 Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток,
25 злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток
30 Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно
кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли 5 (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков. В некоторых вариантах реализации макрофаги представляют собой макрофаги, ассоциированные с опухолями.
10 [0005] Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным протеинкиназой, выбранной из c-fms, c-kit, flt3 или их комбинаций, и/или инфильтрацией или активацией макрофагов, CD14+CD16++ моноцитов, микроглии, остеокластов или их комбинации. Способ включает введение субъекту эффективного
15 количества соединения формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или изомера, где:
U представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -CH(R40)-, -С(О)- или -C(0)NH-;
20 R выбран из группы, состоящей из водорода, -OR41, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и
25 -S(0)2R41;
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, Ci-з алкила, фторзамещенного С2_ з алкила, ОН, Ci-з алкокси и фторзамещенного Ci-з алкокси;
R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или
где
обозначает место присоединения R к L4 в формуле III, при этом гетероциклоалкил или гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, 5 циклоалкиламино, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и -S(0)2R41;
R92, R93, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHS(0)2R41, -NHC(0)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и -S(0)2R41;
R40 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и фторзамещенного низшего 10 алкила;
R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, 15 фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, представляющие собой R41 или заместители низшего алкила, возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН,
-NH2, -CN, -N02, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR , -SR , -NHR , -NR4/R , -NRJyC(0)R , 20 -NR39S(0)2R42, -S(0)2R4: галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила
и циклоалкиламино; и
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси,
25 фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламина, диалкиламино и циклоалкиламино, а гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторзамещенного низшего алкокси; при условии, что
где заболевание или состояние выбрано из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной 5 дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни
10 Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы Юинга, рака кишечного тракта, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы,
15 мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной
20 опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной
25 карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной
30 гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков.
[0006] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке, с применением соединения, описанного в настоящей заявке, в комбинации с агентом, описанным в настоящей заявке, или подходящей терапией или медицинской процедурой, описанной 5 в настоящей заявке.
[0007] Дополнительные аспекты и варианты реализации станут понятными из разделов Чертежи и Подробное описание, а также из формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0008] На фигуре 1 показана эффективность соединения, описанного в настоящей 10 заявке, в отношении уменьшения тяжести рецидивирующее-ремиттирующего ЭАЭ, вызванного PLP139-151, у специально отобранных мышей.
[0009] На фигурах 2А и 2В показана модель МОГ-ЭАЭ первичного прогрессирующего рассеянного склероза (ПИРС) у мышей. Соединение, описанное в настоящей заявке, значительно улучшает индекс активности заболевания по сравнению 15 с носителем.
[0010] На фигуре 2С показана гистология модели МОГ-ЭАЭ у мышей. Соединение, описанное в настоящей заявке, подавляет инфильтрацию макрофагов/микроглии.
[ООН] На фигуре ЗА показано, что антагонисты рецептора CSF1 уменьшают уровень клеток микроглии и ГВА1 в мозге С57 мышей, которым вводили ЛИС.
20 [0012] На фигуре ЗВ показано уменьшение уровня клеток микроглии после введения антагонистов рецептора CSF1 у взрослых мышей 3xTg-AD.
[0013] На фигуре ЗС показано неожиданное улучшение обучаемости и памяти у мышей 3xTg-AD на очень тяжелой стадии заболевания после введения соединения А.
[0014] На фигуре 3D показано благоприятное действие на восприятие мышей после 25 введения соединения, описанного в настоящей заявке.
[0015] На фигуре 4 показано изменение объема опухоли ксенотрансплантатов MPNST после введения соединения, описанного в настоящей заявке, в комбинации с рапамицином или без него.
[0016] На фигуре 5 показана количественная оценка мезентериальной опухолевой нагрузки в 3 типовых последовательных срезах на расстоянии 90 мкм друг относительно друга после окрашивания гематоксилином и эозином (Н &Е) (п=10 мышей/группа, р=0,0008 в двухвыборочном Т-тесте для независимых выборок), также 5 показано, что ингибирование CSF-1R уменьшает опухолевую нагрузку.
[0017] На фигурах 6А - 6С показано, что соединения, описанные в настоящей заявке, обладают высокой эффективностью при лечении GIST.
[0018] На фигурах 6D - 6Е показано, что израсходование МАО с использованием соединений, описанных в настоящей заявке, задерживает рост опухоли.
10 [0019] На фигуре 7А показано изменение количества опухолей после введения соединения, описанного в настоящей заявке.
[0020] На фигурах 7В-7Е показано, что ингибитор c-fms, описанный в настоящей заявке, блокирует функцию остеокластов в нормальных клетках и клетках NF1. Фигура 7В: уменьшение КОЕ-М. Фигура 1С: уменьшенное образование остеокластов. Фигура 15 7D: уменьшенная миграция остеокластов. Фигура 7Е: ингибиторы c-kit/c-fms блокируют резорбцию остеокластов в нормальных клетках и клетках NF1.
[0021] На фигурах 7F-G показано, что соединение, описанное в настоящей заявке, улучшает состояние при остеопорозе в модели мышей NF1. Фигура 7F: минеральная плотность кости. Фигура 7G: объем кости. WT = дикий тип; NF1 = нейрофиброматоз-1; 20 S = плацебо; О/С = контроль после овариоэктомии; О/D = овариоэктомия и соединение А.
[0022] На фигуре 8 показано, что соединение, описанное в настоящей заявке, уменьшает уровень клеток микроглии у мышей PGRN КО возрастом 1,5 месяца в модели лобно-височного слабоумия (FTD).
25 [0023] На фигуре 9А показано, что макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), связаны с прогрессированием опухоли при раковых заболеваниях щитовидной железы человека.
[0024] На фигуре 9В показано, что повышенный уровень МАО связан с инвазией опухоли и пониженным выживанием при низкодифференцированном раке щитовидной 30 железы (НРЩЖ).
[0026] На фигуре 10 показано действие комбинации ингибитора B-raf и соединения, описанного в настоящей заявке, на время выживания мышей с опухолями.
5 ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Определения
[0027] В настоящем описании используют следующие определения, если явным образом не указано иное:
[0028] Предполагается, что все атомы, обозначенные на формулах, описанных в 10 настоящей заявке, входящие в состав предложенных структур или указанные при определении переменных, относящихся к структурам, включают любые изотопы, если явным образом не указано обратное. Следует понимать, что для любого данного атома изотопы могут содержаться по существу в отношениях, соответствующих их распространенности в природе, или один или более конкретных атомов могут быть 15 обогащены одним или более изотопами при помощи способов синтеза, известных специалистам в данной области техники. Таким образом, водород включает, например,
12 3 11 12 13 14
Н, Н, Н; углерод включает, например, С, С, С, С; кислород включает, например, 1бО, 170, 180; азот включает, например, 13N, 14N, 15N; сера включает,
32с 33с 34с 35с 36с 37с 38с i 17с 18с 19с
например, Ь, Ь, Ь, Ь, Ь, Ь, Ь; фтор включает, например, Ъ, Ъ, Ь; хлор 20 включает, например, 35С1, 36С1, 37С1, 38С1, 39С1; и т.д.
[0029] "Галоген" или "галоген-" относится ко всем галогенам, то есть к хлору (О), фтору (F), брому (Вг) или йоду (I).
[0030] "Низший алкил", используемый отдельно или в комбинации, обозначает радикал, полученный из алкана, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если конкретно
25 не указано иное), включающий линейный алкил или разветвленный алкил. Во многих вариантах реализации низший алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6, 1-4 или 1-2 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д. Низший алкил может быть независимо замещен, как описано в настоящей заявке, если конкретно не указано иное,
30 одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, а также 1, 2 или 3 заместителями, где заместители такие, как указано в настоящем описании. Кроме того, возможные
заместители присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "галогензамещенный низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогенов, где предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогенов, также 1, 2 5 или 3 атомами галогенов. Кроме того, возможные заместители присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "фторзамещенный низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора, такую как перфторалкил, где предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. 10 Типовые фторзамещенные низшие алкилы включают, но не ограничиваются ими, CF% CF2CF3, CH2CF3 и т.д. Следует понимать, что введение заместителей является целесообразным с точки зрения химии, и заместители присоединены к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения.
[0031] "Низший алкокси" относится к низшим алкильным группам, таким как 15 определено в настоящем описании, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода. Типовые алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гептокси и т.д., а также их изомеры.
[0032] "Низший алкенил", используемый отдельно или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если
20 отсутствует конкретное определение) и по меньшей мере одну, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2, наиболее предпочтительно одну углерод-углеродную двойную связь. Углерод-углеродные двойные связи могут содержаться в линейной цепи или в разветвленном фрагменте. Линейная или разветвленная алкенильная группа является разрешенной с точки зрения химии и присоединена к любому доступному
25 месту с обеспечением стабильного соединения. Примеры низших алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и т.д.
[0033] "Низший алкинил", используемый отдельно или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если отсутствует конкретное определение), содержащий по меньшей мере одну, 30 предпочтительно одну углерод-углеродную тройную связь. Линейная или разветвленная низшая алкинильная группа является разрешенной с точки зрения химии и присоединена к любому доступному месту с обеспечением стабильного соединения. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.д.
[0034] "Циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам углеродных колец, содержащих 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 членов в кольце, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и т.д.
5 [0035] "Гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, содержащей от 5 до 10 атомов, в которой от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы О, S или N, которая необязательно конденсирована с бензогруппой или гетероарилом, содержащим 5-6 членов в кольце. Подразумевается, что гетероциклоалкил также включает окисленные
10 формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Также подразумевается, что гетероциклоалкил включает соединения, в которых атом углерода в кольце может быть оксо-замещенным, т.е. атом углерода в кольце представляет собой карбонильную группу, такие как лактоны и лактамы. Гетероциклоалкильное кольцо может быть присоединено через атом углерода или атом
15 азота таким образом, чтобы сохранялась стабильность кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил.
[0036] "Циклоалкиламино" обозначает группу -NRaRb, где Ra и Rb объединены с 20 атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, при этом гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N или S, а также может быть дополнительно замещен низшим алкилом. Примеры 5-7-членных гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Следует понимать, что если 25 циклоалкиламин является заместителем других фрагментов, то указанная группа является разрешенной с точки зрения химии, а циклоалкиламин присоединен через любой доступный атом с обеспечением стабильного соединения.
[0037] "Арил", используемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической или бициклической системе колец, содержащей ароматические 30 углеводороды, такой как фенил или нафтил, которая может быть необязательно конденсирована с циклоалкилом, предпочтительно, содержащим 5-7, более предпочтительно 5-6 членов в кольце. "Замещенный арил" представляет собой арил, независимо замещенный одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2
[0038] "Гетероарил", используемый отдельно или в комбинации, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 атомов в 5 кольце, или к бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 10 атомов, а также один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Подразумевается, что гетероарил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом
10 присоединения гетероарильной кольцевой структуры является атом углерода или атом азота, чтобы таким образом получалось стабильное соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[Ь]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил,
15 оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазинил, фуранил, бензофурил и индолил. "Азотсодержащий гетероарил" относится к гетероарилу, в котором какой-либо из гетероатомов представляет собой N. "Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарил, независимо замещенный одним или более, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к
20 любому доступному атому с образованием стабильного соединения.
[0039] "Моноалкиламино" обозначает группу -NHRbb, где Rbb представляет собой низший алкил. "Диалкиламино" обозначает группу -NRbbRcc, где Rbb и Rcc независимо представляют собой низший алкил. Тем не менее, следует понимать, что если моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино являются заместителями при 25 других фрагментах, которые присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, атом азота, входящий в состав моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино, представляющих собой заместители, не связан с атомом углерода, который связан с -О-, -S- или -N- другого фрагмента.
30 [0040] "Низший алкилтио" относится к низшим алкильным группам, таким как определено в настоящем описании, присоединенным к остатку молекулы через атом серы. Типовые алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, н-пентилтио, н-гептилтио и т.д., а также их изомеры.
[0041] Используемые в настоящем описании термины "излечивать", "лечение", "терапия", "способы лечения" и схожие термины относятся к введению вещества, например, одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в количестве, эффективном для предотвращения, ослабления или облегчения одного или более 5 симптомов заболевания или состояния, т.е. показания, и/или продления выживания субъекта, подвергающегося лечению.
[0042] Используемый в настоящем описании термин "заболевание или состояние, опосредованное Fms и/или Kit и/или Flt3 протеинкиназой" относится к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция Fms протеинкиназы, включая
10 любые ее мутации, Kit протеинкиназы, включая любые ее мутации, Flt3 протеинкиназы, включая любые ее мутации, или Fms и Kit протеинкиназ, включая любые их мутации, влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Fms и/или Kit и/или flt3 протеинкиназы изменяет развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание
15 или состояние, опосредованное Fms и/или Kit и/или Flt3 протеинкиназой, включает заболевание или состояние, при котором модуляция обеспечивает терапевтическое благоприятное действие, например, где лечение с использованием ингибитора(ов) Fms и/или Kit и/или Flt3 протеинкиназы, включая одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, обеспечивает терапевтическое благоприятное действие у субъекта,
20 страдающего или имеющего риск возникновения заболевания или состояния.
[0043] Используемые в настоящем описании термины "заболевание или состояние, опосредованное Fms протеинкиназой", "заболевание или состояние, опосредованное с-fms" и т.д., относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция Fms протеинкиназы, включая любые ее мутации, влияет на развитие, течение
25 и/или симптомы заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Fms протеинкиназы изменяет развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Fms протеинкиназой, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Fms обеспечивает терапевтическое благоприятное действие, например, где лечение ингибитором(ами)
30 Fms, включая одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, обеспечивает терапевтическое благоприятное действие у субъекта, страдающего или имеющего риск возникновения заболевания или состояния.
К заявке №201491721
[0044] Используемые в настоящем описании термины "заболевание или состояние, опосредованное Kit протеинкиназой", "заболевание или состояние, опосредованное с-kit" и т.д., относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция Kit протеинкиназы, включая любые ее мутации, влияет на развитие, течение 5 и/или симптомы заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Kit протеинкиназы изменяет развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Kit протеинкиназой, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Kit обеспечивает терапевтическое благоприятное действие, например, где лечение ингибитором(ами) Kit, 10 включая одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, обеспечивает терапевтическое благоприятное действие у субъекта, страдающего или имеющего риск возникновения заболевания или состояния.
[0045] Используемый в настоящем описании термин "двойной ингибитор Fms/Kit" относится к соединению, которое ингибирует Fms и Kit протеинкиназы, т.е. к
15 соединению, имеющему IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в общепринятом исследовании активности Fms киназы, и имеющему IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в схожем общепринятом исследовании активности Kit киназы, где активность в
20 отношении каждой из киназ является примерно одинаковой. Соединения рассматривают как имеющие примерно одинаковую активность, если отношение IC50 для активности Kit киназы к IC50 для активности Fms киназы находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. Указанные соединения являются эффективными для лечения заболевания или состояния, представляющего собой
25 заболевание или состояние, опосредованное любой из Fms протеинкиназы и Kit протеинкиназы или двумя указанными киназами. Указанные соединения предпочтительно, но необязательно, являются селективными с учетом их активности в отношении других киназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой значение IC50 для другой киназы, отнесенное к значению IC50 для Fms киназы, составляет > 20, также
30 > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100. Предпочтительно соединения являются селективными к указанным киназам по сравнению с другими киназами, включая, но не ограничиваясь ими, CSK, киназу рецептора инсулина, АМРК, PDGFR или VEGFR. Несмотря на то, что, как известно, двойной ингибитор Fms/Kit можно применять для лечения любого заболевания или
К заявке №201491721
состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, двойное ингибирование Fms и Kit обеспечивает благоприятное действие при лечении конкретных заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, метастатический рак груди, рак простаты, множественную миелому, меланому, острую миелоидную лейкемию, 5 метастазы в мозге, нейрофиброматоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или рассеянный склероз.
[0046] Используемый в настоящем описании термин "двойной ингибитор Fms/Flt-3" относится к соединению, которое ингибирует Fms и Flt-З протеинкиназы, т.е. к соединению, имеющему IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ,
10 менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в общепринятом исследовании активности Fms киназы, и имеющему IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в схожем общепринятом исследовании активности Flt-З киназы, где активность в отношении каждой из киназ является примерно одинаковой. Соединения
15 рассматривают как имеющие примерно одинаковую активность, если отношение IC50 для активности Flt-З киназы к IC50 для активности Fms киназы находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. Указанные соединения являются эффективными для лечения заболевания или состояния, представляющего собой заболевание или состояние, опосредованное любой из Fms протеинкиназы и Flt-З
20 протеинкиназы или двумя указанными киназами. Указанные соединения предпочтительно, но необязательно, являются селективными с учетом их активности в отношении других киназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой значение IC50 для другой киназы, отнесенное к значению IC50 для Fms киназы, составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100.
25 Предпочтительно соединения являются селективными к указанным киназам по сравнению с другими киназами, включая, но не ограничиваясь ими, CSK, киназу рецептора инсулина, АМРК, PDGFR или VEGFR. Несмотря на то, что, как известно, двойной ингибитор Fms/Flt-З можно применять для лечения любого заболевания или состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, двойное ингибирование Fms и Flt-З
30 обеспечивает благоприятное действие при лечении конкретных заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, острую миелоидную лейкемию.
[0047] Используемый в настоящем описании термин "селективный ингибитор Fms" относится к соединению, которое селективно ингибирует Fms киназу по сравнению с Kit киназой, т.е. к соединению, имеющему IC50 менее 500 нМ, менее 100
нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в общепринятом исследовании активности Fms киназы, где при определении в сравнимом общепринятом исследовании активности Kit киназы указанное соединение имеет отношение IC50 для Kit киназы к IC50 для Fms киназы, 5 составляющее > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100. Указанные соединения являются эффективными для лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, в отсутствие воздействия на Kit протеинкиназу. Указанные соединения предпочтительно, но необязательно, являются селективными с учетом их активности в отношении других
10 киназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой значение IC50 для другой киназы, отнесенное к значению IC50 для Fms киназы, составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100. Предпочтительно соединения являются селективными к указанной киназе по сравнению с другими киназами, включая, но не ограничиваясь ими, CSK, киназу рецептора инсулина, АМРК,
15 PDGFR или VEGFR. Несмотря на то, что, как известно, селективный ингибитор Fms можно применять для лечения любого заболевания или состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, селективность в отношении Fms обеспечивает благоприятное действие при лечении конкретных заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,
20 остеоартрит, нефрит, диабетическую нефропатию или гипертрофию почек.
[0048] Используемый в настоящем описании термин "гематоэнцефалический барьер" относится к физическому барьеру в системе кровотока, который предотвращает поступление многих веществ, включая определенные лекарственные средства, состоящие из небольших молекул, в центральную нервную систему (ЦНС).
25 Лекарственные средства, которые предназначены для взаимодействия с молекулярными мишенями в ЦНС, должны проникать через гематоэнцефалический барьер для достижения предполагаемых мишеней. В противоположность этому, агенты периферического действия не должны пересекать гематоэнцефалический барьер для предотвращения любых побочных эффектов, связанных с ЦНС. Способность
30 соединения проникать через гематоэнцефалический барьер выражается как проницаемость через гематоэнцефалический барьер или отношение концентраций соединения в стационарном состоянии в мозге и крови. Экспериментально проницаемость гематоэнцефалического барьера можно измерять при помощи способов in vivo. Для измерения доли соединения, переносимого из крови в ткань мозга, можно
К заявке №201491721
применять различные способы, включая разделение мозга и крови, перфузию мозга, индекс накопления в мозге и интрацеребральный микродиализ. Тем не менее, указанные способы in vivo являются трудоемкими и обладают низкой эффективностью. На практике для предсказания проницаемости гематоэнцефалического барьера перед 5 проведением подтверждения in vivo часто используют вычислительные способы in silico. Большинство моделей гематоэнцефалического барьера, созданных к настоящему времени, основаны на том предположении, что основная часть соединений переносится через гематоэнцефалический барьер за счет пассивной диффузии. Среди всех физико-химических свойств площадь полярной поверхности (PSA) наилучшим образом связана
10 с проницаемостью гематоэнцефалического барьера для соединений, транспортируемых за счет пассивной диффузии. Эмпирические доказательства позволяют предположить, что соединения, имеющие площадь полярной поверхности, составляющую 100 или более, как правило, с низкой вероятностью пересекают гематоэнцефалический барьер. Площадь полярной поверхности легко рассчитывают по структуре соединения при
15 помощи опубликованного алгоритма (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717). Несмотря на то, что, как известно, селективный ингибитор Fms можно применять для лечения любого заболевания или состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, соединения, которые эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер, обеспечивают благоприятное действие при лечении определенных заболеваний или
20 состояний, включая, но не ограничиваясь ими, рассеянный склероз, глиобластому, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, в то же время соединения, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер эффективным образом, обеспечивают благоприятное действие при лечении определенных заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз,
25 системную красную волчанку, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, некроз канальцев, диабетическую нефропатию или гипертрофию почек.
[0049] Используемый в настоящем описании термин "твердая форма" относится к твердому препарату (т.е. к препарату, который не является газом или жидкостью) 30 фармацевтически активного соединения, подходящему для введения предполагаемому субъекту-животному с целью его лечения. Твердая форма включает любые комплексы, такие как соли, смешанные кристаллы или аморфные комплексы, а также полиморфы соединения. Твердая форма может быть по существу кристаллической, полукристаллической или по существу аморфной. Твердую форму можно вводить
непосредственно или использовать для получения подходящей композиции, имеющей улучшенные фармацевтические свойства. Например, твердую форму можно использовать в составе, содержащем по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
5 [0050] Используемый в настоящем описании термин "полукристаллический" материал описывает материал, степень кристалличности которого составляет более 10%, но менее 90%; предпочтительно "полукристаллический" материал описывает материал, степень кристалличности которого составляет более 20%, но менее 80%. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения можно получать смесь твердых
10 форм соединения, например, смесь аморфных и кристаллических твердых форм, например, для получения "полукристаллической" твердой формы. Указанную "полукристаллическую" твердую форму можно получать при помощи способов, известных в данной области техники, например, путем смешения аморфной формы твердого вещества и кристаллической формы твердого вещества в желаемом
15 отношении. В некоторых случаях соединение при смешении с кислотой или основанием образует аморфный комплекс; полукристаллическое твердое вещество можно получать с использованием соединения, которое находится в избытке по сравнению со стехиометрическими количествами соединения и кислоты или основания, входящих в состав аморфного комплекса, что, таким образом, приводит к
20 получению аморфного комплекса, количество которого соответствует стехиометрическому количеству соединения, при этом избыток соединения находится в кристаллической форме. Избыток соединения, используемого для получения комплекса, можно регулировать для обеспечения желаемого отношения аморфного комплекса к кристаллическому соединению в полученной смеси твердых форм.
25 Например, если аморфный комплекс кислоты или основания и соединения имеет стехиометрию 1:1, то получение указанного комплекса с использованием мольного отношения соединения к кислоте или основанию, составляющего 2:1, приведет к получению твердой формы, содержащей 50% аморфного комплекса и 50% кристаллического соединения. Указанная смесь твердых форм может представлять
30 собой эффективный лекарственный продукт, например, за счет обеспечения аморфного компонента, обладающего улучшенными биофармацевтическими свойствами, а также кристаллического компонента. Аморфный компонент быстро становится биодоступным, тогда как кристаллический компонент обладает продленной
[0051] Используемый в настоящем описании термин "комплекс" относится к комбинации фармацевтически активного соединения и дополнительных молекулярных 5 частиц, которая приводит к образованию или получению новых химических частиц в твердой форме. В некоторых случаях комплекс может представлять собой соль, т.е. в тех случаях, когда дополнительные молекулярные частицы обеспечивают кислый/основный противоион для кислой/основной группы соединения, что приводит к взаимодействию кислота:основание с образованием обычной соли. Несмотря на то, что
10 указанные солевые формы, как правило, являются по существу кристаллическими, они также могут быть иметь частично кристаллические, по существу аморфные или аморфные формы. В некоторых случаях дополнительные молекулярные частицы при объединении с фармацевтически активным соединением образуют смешанный несолевой кристалл, т.е. соединение и молекулярные частицы не вступают в типовое
15 взаимодействие кислота:основание, но все равно образуют по существу кристаллическую структуру. Смешанные кристаллы также можно получать из соли соединения и дополнительных молекулярных частиц. В некоторых случаях комплекс представляет собой по существу аморфный комплекс, в котором могут происходить взаимодействия кислота:основание по типу солей, в результате которых не образуются
20 типовые солевые кристаллы, но вместо этого образуется по существу аморфное твердое вещество, т.е. твердое вещество, на дифрактограмме рентгеновской порошковой дифракции которого отсутствуют выраженные пики (например, содержится аморфное гало).
[0052] Используемый в настоящем описании термин "стехиометрия" относится к 25 мольному отношению двух или более реагентов, которые объединяют для получения комплекса, например, к мольному отношению кислоты или основания к соединению, которые составляют аморфный комплекс. Например, 1:1 смесь кислоты или основания и соединения (т.е. 1 моль кислоты или основания на моль соединения), из которой получают аморфную форму твердого вещества, имеет стехиометрию 1:1.
30 [0053] Используемый в настоящем описании термин "композиция" относится к фармацевтическому препарату, подходящему для введения предполагаемому субъекту для лечения, содержащему по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, включая любые его твердые формы. Для обеспечения улучшенного
состава, содержащего соединение, композиция может содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый компонент, такой как подходящий носитель или вспомогательное вещество.
[0054] Используемый в настоящем описании термин "субъект" относится к живому 5 организму, который подвергают лечению с использованием соединений, описанных в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь ими, любых млекопитающих, таких как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, имеющие коммерческую ценность, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки.
10 [0055] Используемый в настоящем описании термин "биофармацевтические свойства" относится к фармакокинетике действия соединения или комплекса согласно настоящему изобретению, включая растворение, всасывание или распределение соединения после введения субъекту. Как таковые, определенные твердые формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как аморфные комплексы
15 соединений согласно настоящему изобретению, предназначены для обеспечения улучшенного растворения и всасывания активного соединения, что, как правило, отражается в улучшенном значении Стах (т.е. максимальной концентрации в плазме, достигаемой после введения лекарственного средства) и улучшенном значении AUC (т.е. площади по кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме
20 от времени после введения лекарственного средства).
[0056] Термин "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что указанный материал не обладает свойствами, которые могли бы побудить практикующего врача, обладающего надлежащей квалификацией, отменить введение вещества пациенту с учетом заболевания или состояния, подвергающегося лечению, и соответствующего 25 способа введения. Например, общим требованием к такому веществу является его существенная стерильность, например, для использования для инъекций.
[0057] Определенные соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. "Гидрат" относится к 30 комплексу, полученному в результате объединения молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. "Сольват" относится к комплексу, полученному в результате объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может представлять собой органическое
К заявке №201491721
соединение, неорганическое соединение или смесь обоих указанных соединений. Подразумевается, что в термин сольват включены гидраты. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, гЧ,гЧ-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В целом, сольватированные формы 5 эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Определенные соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы являются эквивалентными для применений, подразумеваемых в настоящем изобретении, и включены в объем 10 настоящего изобретения.
[0058] В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" означает, что вещества или количество вещества являются эффективными для предотвращения, ослабления или облегчения одного или более симптомов заболевания или медицинского состояния и/или для
15 продления выживания субъекта, подвергающегося лечению. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от соединения, нарушения или состояния и его тяжести, а также возраста, массы и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению. Например, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения благоприятного или желаемого клинического
20 результата. Эффективные количества могут быть обеспечены полностью за один раз после одного введения или в виде долей от количества, которые обеспечивают эффективное количество после нескольких введений. Точное определение количества, которое можно считать эффективным, может быть основано на факторах, присущих каждому конкретному субъекту, включая размеры, возраст, повреждение и/или
25 заболевание или повреждение, подвергающееся лечению, а также количество времени после получения повреждения или начала заболевания. Специалисты в данной области техники способны определять эффективное количество для данного субъекта на основании указанных факторов, которые являются традиционными в данной области техники.
30 [0059] В контексте настоящего изобретения термины "обладающий синергической эффективностью" или "синергическое действие" указывают на то, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными при использовании в комбинации, обеспечивают улучшенное терапевтическое действие, которое превышает
[0060] Под "исследованием" понимают создание экспериментальных условий и получение данных, определяющих конкретный результат экспериментальных условий. 5 Например, ферменты можно исследовать с учетом их способности действовать на поддающийся обнаружению субстрат. Соединение можно исследовать с учетом его способности связываться с конкретной молекулярной мишенью или мишенями.
[0061] Используемый в настоящем описании термин "модуляция" или "модулировать" относится к действию, выражающемуся в изменении биологической
10 активности, в частности биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, ингибитор конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, путем уменьшения активности биомолекулы, такой как фермент. Указанную активность, как правило, выражают значением ингибирующей концентрации (IC50)
15 соединения как ингибитора, например, фермента.
[0062] В контексте использования, исследования или отбора соединений, которые являются или могут представлять собой модуляторы, термин "приведение в контакт" означает, что соединение(я) доставляют на такое расстояние от конкретной молекулы, комплекса, клетки, ткани, организма или другого конкретного вещества, которое 20 является достаточно близким для того, чтобы могли происходить взаимодействия и/или химические реакции, обеспечивающие связывание соединения и другого указанного вещества.
[0063] "Боль" или "болезненное состояние" может представлять собой острую и/или хроническую боль, включая без ограничений: арахноидит; артрит (например,
25 остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагру); боль в спине (например, боль в седалищном нерве, разорвавшийся диск, спондилолистез, радикулопатию); боль после ожога; боль при раковом заболевании; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, тензионные головные боли); боль в области головы и лица (например, невралгию черепных нервов,
30 невралгию тройничного нерва); гиперальгезию; гиперпатию; воспалительную боль (например, боль, связанную с синдромом раздраженного кишечника, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, цистит, боль, вызванную бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией); образование келоидов или
Рубцовых тканей; родовые схватки или боли при родоразрешении; мышечную боль (например, вызванную полимиозитом, дерматомиозитом, миозитом с тельцами включения, повреждениями, связанными с постоянной нагрузкой (например, писчий спазм, туннельный синдром запястья, тендонит, теносиновит)); миофасциальный 5 болевой синдром (например, фибромиалгию); невропатическую боль (например, диабетическую нейропатию, каузальгию, нейропатию сдавления, авульсию плечевого сплетения, затылочную невралгию, подагру, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, мышечную дистрофию, мышечную дистрофию Дюшенна, фантомную боль или боль в ампутированных конечностях, постгерпетическую невралгию, центральный
10 болевой синдром или невралгию, вызванную травмой (например, повреждением нерва), заболеванием (например, диабетом, рассеянным склерозом, синдромом Гийена-Барре, тяжелой миастенией, нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз) или лечением рака); боль, связанную с нарушениями кожи (например, опоясывающим
15 лишаем, простым герпесом, опухолями кожи, кистой, нейрофиброматозом); спортивные травмы (например, порезы, растяжения связок, растяжения сухожилий, ушибы, смещения, переломы, повреждения спинного мозга, головы); спинальный стеноз; боль после хирургии; тактильную аллодинию; нарушения височно-нижнечелюстного сустава; сосудистые заболевания или повреждения (например,
20 васкулит, ишемическую болезнь сердца, реперфузионное повреждение (например, после ишемии, инсульта или инфаркта миокарда)); другую органо- или тканеспецифичную боль (например, боль в глазах, боль в роговице, боль в кости, боль в сердце, боль во внутренних органах (например, в почке, желчном пузыре, в желудочно-кишечном тракте), боль в суставах, зубную боль, гиперчувствительность таза, тазовую
25 боль, почечные колики, недержание мочи); боль, связанную с другими заболеваниями (например, с серповидно-клеточной анемией, СПИД, опоясывающим герпесом, псориазом, эндометриозом, астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), силикозом, саркоидозом легких, эзофагитом, изжогой, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной
30 диспепсией, резорбцией костной ткани, остеопорозом, церебральной малярией, бактериальным менингитом); боль, вызванную реакцией "трансплантат против хозяина" или отторжением аллотрансплантатов.
[0064] Соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, описаны с указанием общих формул, а также конкретных соединений. Кроме того, соединения, предложенные для применения согласно настоящему 5 изобретению, могут существовать в виде ряда различных форм или производных, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (Ь) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные 10 кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая их гидраты и сольваты, а также другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты
[0065] В дополнение к предложенным формулам и соединениям, описанным в настоящей заявке, в описание также включены пролекарства (как правило, 15 фармацевтически приемлемые пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
[0066] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые в результате метаболизма в физиологических условиях или превращения путем сольволиза, приводят к получению желаемого активного
20 соединения. Пролекарства включают без ограничений сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным по сравнению с активным соединением, но может обеспечивать одно или более эффективных свойств при использовании, введении и/или метаболических свойств. Например, некоторые
25 пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; во время метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с получением активного лекарственного средства. Сложные эфиры включают, например, сложные эфиры карбоксильной группы или S-ацильные или О-ацильные производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В этом контексте традиционным примером является
30 сложный алкильный эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых -NH-группа соединения подвергается ацилированию, например, по положению 7 пирроло[2,3^]пиримидинового кольца или по положению 1 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца соединений, описанных в настоящей заявке, где
отщепление ацильной группы обеспечивает свободную -NH-группу активного лекарственного средства. Некоторые пролекарства активируются под действием ферментов с получением активного соединения, или соединение может подвергаться дополнительному химическому взаимодействию с получением активного соединения. 5 Пролекарства могут переходить из формы пролекарства в активную форму за одну стадию или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе могут обладать активностью или быть неактивными.
[0067] Согласно описанию, приведенному в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), пролекарства могут быть
10 принципиально разделены на две неисключающие категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. В целом, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или имеют низкую активность по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и
15 превращаются в активную форму в результате метаболизма или сольволиза. Активная лекарственная форма и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны обладать приемлемой низкой токсичностью. Как правило, в образовании активного лекарственного соединения задействован метаболический процесс или реакция, которые относятся к одному из следующих типов:
20 [0068] Реакции окисления: Примерами реакций окисления являются без ограничений реакции, такие как окисление спиртовых, карбонильных или кислотных функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление углерод-углеродных двойных связей, окисление азотсодержащих
25 функциональных групп, окисление атомов кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-деалкилирование, окислительное О- и S-деалкилирование, окислительное деаминирование, а также другие реакции окисления.
[0069] Реакции восстановления: Примерами реакций восстановления являются без ограничений реакции, такие как восстановление карбонильных функциональных 30 групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0070] Реакции без изменения степени окисления: Примерами реакций без изменения степени окисления являются без ограничений реакции, такие как гидролиз сложных эфиров и простых эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных простых связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, 5 гидратация и дегидратация кратных связей, образование новых связей между атомами в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и другие подобные реакции.
[0071] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает усвоение
10 и/или локализует доставку к месту(ам) действия. Для указанного пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным по сравнению с лекарственным соединением, пролекарство и любой высвобождаемый транспортный фрагмент были достаточно нетоксичными. В
15 пролекарствах, в которых транспортный фрагмент предназначен для улучшения усвоения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (См., например, Cheng et al., опубликованная заявка на
20 патент США №20040077595, № заявки 10/656838, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки). Указанные пролекарства-носители часто являются эффективными для вводимых перорально лекарственных средств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает направленную доставку лекарственного средства, например, лекарственное средство может быть сопряжено с
25 антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, можно применять для улучшения одного или более следующих свойств: увеличения липофильности, увеличения продолжительности фармакологического действия, увеличения специфичности места действия, уменьшения токсичности и нежелательных реакций и/или улучшения свойств лекарственного состава (например, стабильности,
30 растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность можно увеличивать за счет этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или карбоксильных групп спиртами, например, алифатическими спиртами. См. Wermuth, выше.
[0072] Метаболиты, например, активные метаболиты, отчасти совпадают с пролекарствами, описанными выше, например, с пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно 5 подвергаются метаболизму с получением фармакологически активных соединений и которые являются производными, полученными в результате метаболических процессов в организме субъекта. Среди двух указанных видов активные метаболиты являются указанными фармакологически активными производными соединений. В случае пролекарств соединение, представляющее собой пролекарство, является
10 неактивным или имеет более низкую активность по сравнению с продуктом метаболизма. В случае активных метаболитов исходное соединение может представлять собой активное соединение или может представлять собой неактивное пролекарство. Например, в некоторых соединениях одна или более алкоксигрупп могут подвергаться метаболизму с получением гидроксильных групп, но при этом сохранять
15 фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут вступать в реакцию этерификации, например, глюкуронизации. В некоторых случаях может существовать более одного метаболита, где промежуточный(е) метаболит(ы) дополнительно подвергается(ются) метаболизму с обеспечением активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное, полученное в результате метаболической
20 глюкуронизации, которое может быть неактивным или иметь низкую активность, может дополнительно подвергаться метаболизму с обеспечением активного метаболита.
[0073] Метаболиты соединения можно выявлять при помощи традиционных способов, известных в данной области техники, а их активность определяют при 25 помощи исследований, таких как описаны в настоящей заявке. См., например, Bertolini et al., 1997, /. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, выше.
(b) Таутомеры, стереоизомеры и ретиоизомеры
[0074] Следует понимать, что некоторые соединения могут обладать таутомерией. 30 В указанных случаях на формулах, приведенных в настоящем описании, явным образом изображена только одна из возможных таутомерных форм. Таким образом, следует понимать, что формулы, приведенные в настоящем описании, отражают любые
[0075] Аналогично, некоторые соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. 5 изомеров, имеющих одинаковый порядок связей между ковалентно связанными атомами, но различную пространственную ориентацию атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические стереоизомеры, которые содержат один или более хиральных центров и, таким образом, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах (например, энантиомеры или диастереомеры). Таким
10 образом, указанные соединения могут существовать в виде отдельных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащих другие стереоизомеры), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как соединения, имеющие цис- или трансориентацию заместителей при атомах, расположенных при двойной связи. Все
15 указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Если конкретно не указано иное, все указанные стереоизомерные формы включены в объем формул, приведенных в настоящем описании.
[0076] В некоторых вариантах реализации хиральное соединение, предложенное 20 для применения согласно настоящему изобретению, имеет форму, содержащую по меньшей мере 80% одного изомера (в 60% энантиомерном избытке (э.и.) или диастереомерном избытке (д.и.)) или по меньшей мере 85% (70% э.и. или д.и.), 90% (80% э.и. или д.и.), 95% (90% э.и. или д.и.), 97,5% (95% э.и. или д.и.) или 99% (98% э.и. или д.и.). Как в целом известно специалистам в данной области техники, оптически 25 чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, состоящее по существу из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. энантиомерно чистое соединение), а оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, представляет собой соединение, которое является диастереомерно чистым и энантиомерно чистым. В некоторых вариантах реализации соединение присутствует в 30 оптически чистой форме, такой как оптически чистая форма, полученная и/или выделенная при помощи способов, известных в данной области техники (например, при помощи способов перекристаллизации, хиральных способов синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных веществ) и хроматографического разделения с использованием хиральной колонки).
[0077] Если конкретно не указано иное, описание соединения в настоящей заявке включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Таким образом, соединения, описанные в настоящей заявке, могут иметь форму фармацевтически 5 приемлемых солей или могут быть введены в состав в виде фармацевтически приемлемых солей. Предложенные формы фармацевтически приемлемых солей включают без ограничений моно-, бис-, трис-, тетракис-соли и т.д. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение указанных солей могут способствовать фармакологическому
10 применению соединения за счет изменения его физических характеристик в отсутствие предотвращения проявления физиологического действия. Подходящие изменения физических свойств включают уменьшение температуры плавления для облегчения чресслизистого введения и увеличение растворимости для облегчения введения высоких концентраций лекарственного средства. Соединение согласно настоящему
15 изобретению может содержать достаточно кислые, достаточно основные или обе функциональные группы и соответственно может взаимодействовать с различными неорганическими или органическими основаниями и неорганическими и органическими кислотам с получением фармацевтически приемлемой соли.
[0078] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, 20 такие как соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-25 фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, 30 пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себакат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. нафзилат), пропансульфонат, п-
толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксилолсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать с использованием подходящей соответствующей кислоты.
[0079] В случае наличия кислотных функциональных групп, таких как 5 карбоксильная группа или фенольная группа, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, такие как соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, гЧ,гЧ'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий,
10 кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или триалкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, такие как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований
15 можно получать с использованием подходящего соответствующего основания.
[0080] Фармацевтически приемлемые соли можно получать при помощи традиционных способов. Например, форму свободного основания соединения можно растворять в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий соответствующую кислоту, а затем выделять путем выпаривания 20 раствора. В другом примере соль можно получать путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, то желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получать при помощи любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты соответствующим неорганическим или органическим основанием.
25 (d) Другие формы соединения
[0081] Если агент представляет собой твердое вещество, то специалистам в данной области техники следует понимать, что соединения и соли, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, или их можно вводить в состав в виде 30 смешанных кристаллов, или они могут находиться в аморфной форме или иметь любую их комбинацию (например, частично кристаллическую, частично аморфную форму или смесь полиморфов), все из которых включены в объем настоящего изобретения и конкретно указанных формул. В то время как соли получают путем
К заявке №201491721
присоединения кислоты/основания, т.е. указанное соединение в виде свободного основания или свободной кислоты образует продукт взаимодействия с кислотой/основанием с соответствующим основанием или кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействию ионных зарядов, смешанные кристаллы представляют 5 собой новые химические частицы, которые образуются из нейтральных соединений, это приводит тому, что в одной кристаллической структуре содержатся соединение и дополнительные молекулярные частицы.
[0082] В некоторых случаях соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, находятся в виде комплексов с кислотой или основанием,
10 включая соли присоединения оснований, таких как аммоний, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглумин; соли присоединения кислот, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислот, таких как аланин,
15 аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин. При объединении соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, но не кристаллический материал, такой как обычная соль или
20 смешанный кристалл. В некоторых случаях получению аморфной формы комплекса способствует дополнительная обработка, такая как сушка распылением, механико-химические способы, такие как вальцевание, или микроволновое облучение исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Указанные способы также могут включать добавление ионных и/или неионных полимерных систем, включая, но не
25 ограничиваясь ими, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и сополимер метакриловой кислоты (например, Eudragit(r) L100-55), которые дополнительно стабилизируют аморфную составляющую комплекса. Указанные аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, уменьшение температуры плавления по сравнению со свободным основанием облегчает
30 дополнительную обработку, такую как экструзию горячего расплава, что дополнительно улучшает биофармацевтические свойства соединения. Также, аморфный комплекс является легко сыпучим, что обеспечивает улучшенное прессование для его введения в виде твердого вещества в капсулу или таблетку.
[0083] Кроме того, предполагается, что формулы охватывают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы указанных структур. Например, указанные соединения включают гидратированные и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в 5 комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
II. Способы
[0084] Соединения, описанные в настоящей заявке, были предложены в международных опубликованных заявках на патент РСТ WO 2008/064255, WO 10 2008/064265 и WO 2011/057022, а также в опубликованных заявках на патент США №2009/0076046 и 2011/0112127, содержание каждой из указанных опубликованных заявок на патент включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
[0085] Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава, содержащего указанное соединение или пролекарство. Соединение можно применять отдельно или в составе композиции. В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, пролекарства указанного соединения, фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства или фармацевтически приемлемого состава, содержащего указанное соединение или пролекарство, в комбинации с одним или более подходящими способами лечения заболевания или состояния.
[0086] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 30 лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным c-fms, c-kit, flt3, инфильтрацией или активацией макрофагов и/или микроглии или их комбинацией. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы Г, 1,1Г, II, Па, ПГ, III или IV или любого соединения, описанного
в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера или комбинации соединения формулы Г, I, 1Г, II, Па, ПГ, III или IV или любого соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера и 5 агента или лекарственного средства, описанного в настоящей заявке. В конкретных вариантах реализации способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания или состояния. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего
10 заболеванием или состоянием, опосредованным макрофагами, ассоциированными с опухолями (МАО). В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, такого как опухоль, при котором макрофаги, ассоциированные с опухолями, влияют на пролиферацию, выживание и метастазы опухоли. В некоторых вариантах реализации в
15 изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, при котором уменьшение количества/израсходование макрофагов или клеток микроглии обеспечивает благоприятное действие. В конкретных случаях заболевание или состояние представляет собой заболевание или состояние, такое как описано в настоящей заявке. Способ включает введение субъекту эффективного
20 количества соединения формулы Г, 1,1Г, II, Па, ПГ, III или IV или любого соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера или комбинации соединения формулы Г, I, 1Г, II, Па, ПГ, III или IV или любого соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера и
25 агента или лекарственного средства, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложены способы лечения субъекта, страдающего опухолями с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных белков.
30 [0087] В некоторых вариантах реализации заболевания, которые поддаются лечению с использованием соединений, описанных в настоящей заявке, представляют собой заболевание, опосредованное c-fms, выбранное из группы, состоящей из иммунных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ) и отторжение трансплантата; удаления стволовых
клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток; воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, остеоартрит, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, болезнь Кавасаки, 5 гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофагов), многоцентровой ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; метаболических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, диабет I типа, диабет П типа, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; нарушений структуры кости, минерализации и образования и резорбции костной ткани, включая, но не ограничиваясь ими,
10 остеопороз, повышенный риск переломов, болезнь Паже, гиперкальцемию, инфекционный остеолиз (например, остеомиелит), перипростетический остеолиз или остеолиз, вызванный "частицами износа", и метастазы рака в кости; заболеваний почки и мочевыводящих путей, включая, но не ограничиваясь ими, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), некроз
15 канальцев, осложнения почек, связанные с диабетом (например, диабетическую нефропатию) и гипертрофию почек; нарушений центральной нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими, рассеянный склероз, инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; воспалительной и хронической боли, включая, но не ограничиваясь ими, боль в кости; и раковых заболеваний, включая, но не
20 ограничиваясь ими, множественную миелому, острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), моноцитарную лейкемию, рак простаты, рак груди, рак яичников, меланому, мультиформную глиобластому, метастазы опухолей в других тканях, и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз. В некоторых вариантах реализации заболевания,
25 опосредованные c-fms, включают опухоли с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков.
[0088] В других вариантах реализации заболевание или состояние опосредовано с-fms и c-kit и выбрано из группы, состоящей из мастоцитарных опухолей, 30 мелкоклеточного рака легких, рака яичек, стромальных опухолей, желудочно-кишечного тракта, глиобластомы, астроцитомы, нейробластомы, карцином женских половых путей, сарком нейроэктодермальной природы, колоректальной карциномы, карциномы in situ, неоплазии шванновских клеток, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических
нервов, подкожных феохромоцитом и плексиформных нейрофибром, нейрофиброматоза, нейрофиброматоза-1 (NF-1), лейомио-аденоматоидной опухоли, лейомиосаркомы, острой миелоидной лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, хронической миелогенной лейкемии, множественной миеломы, мастоцитоза, 5 меланомы, рака груди, рака яичников, рака простаты, мастоцитарных опухолей собак, метастазов рака в кости или других тканях, хронических миелопролиферативных заболеваний, таких как миелофиброз, гипертрофии почек, астмы, ревматоидного артрита, аллергического ринита, рассеянного склероза, остеоартрита, синдрома воспаленного кишечника, отторжения трансплантата, системной красной волчанки,
10 язвенного колита, болезни Крона, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, болезни Кавасаки, гемофагоцитарного синдрома (синдрома активации макрофагов), многоцентрового ретикулогистиоцитоза, атеросклероза, диабета I типа, диабета II типа, инсулинорезистентности, гипергликемии, ожирения, липоза, гиперэозинофилии, остеопороза, повышенного риска переломов, болезни Паже,
15 гиперкальцемии, инфекционного остеолиза (например, остеомиелита), перипростетического остеолиза или остеолиза, вызванного "частицами износа", эндометриоза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, некроза канальцев, диабетической нефропатии, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспалительной боли, хронической боли и боли в кости.
20 [0089] В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние, поддающееся лечению с использованием соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, выбрано из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной
25 симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных
30 расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина,
карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, 5 злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток
10 Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии
15 или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями
20 или транслокациями любого из указанных выше белков.
[0090] В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние, поддающееся лечению с использованием соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, выбрано из первичного прогрессирующего рассеянного склероза, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), 25 плексиформных нейрофибром, мезотелиомы, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), пигментного виллонодулярного синовита (PVNS) или теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО).
[0091] Согласно аспектам и вариантам реализации, включающим лечение 30 заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, имеющие коммерческую ценность, такие как крупный рогатый скот,
сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Kit (например, киназной активностью). В некоторых вариантах реализации способы могут включать введение субъекту, страдающему или 5 подверженному риску заболевания или состояния, опосредованного c-kit, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание или состояние, опосредованное Kit, выбрано из группы, состоящей из злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, мастоцитарные опухоли, мелкоклеточный рак легких,
10 немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), рак яичек, рак поджелудочной железы, рак груди, карциному из клеток Меркеля, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальную карциному, карциному in situ, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), ангиогенез опухолей, глиобластому, астроцитому, нейробластому, нейрофиброматоз (включая неоплазию
15 шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, мастоцитоз, меланому и мастоцитарные опухоли собак; сердечнососудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, гипертензию легочных артерий и фиброз легких;
20 воспалительных и аутоиммунных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, отторжение трансплантата, гиперэозинофилию, крапивницу и дерматит; желудочно-кишечных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ),
25 эзофагит и язвы желудочно-кишечного тракта; офтальмологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, увеит и ретинит; и неврологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, мигрени, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Kit, SCFR, SCF или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков.
30 [0092] Согласно аспектам и вариантам реализации, включающим лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms, у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные,
животные, имеющие коммерческую ценность, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Fms (например, киназной активностью). В некоторых 5 вариантах реализации способы могут включать введение субъекту, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, опосредованного Fms, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание, опосредованное Fms, выбрано из группы, состоящей из воспалительных и аутоиммунных показаний, включая, но не
10 ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилоз ирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, системный склероз, ювенильный идиопатический артрит, ревматическую полимиалгию, болезнь Шегрена, гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ), болезнь Стилла, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона,
15 системную красную волчанку (СКВ), иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), подготовку миелоидных клеток для аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, болезнь Кавасаки, гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофагов), многоцентровой ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; метаболических нарушений,
20 включая, но не ограничиваясь ими, диабет I типа, диабет II типа, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; нарушения структуры кости, минерализации и образования и резорбции костной ткани, включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск переломов, болезнь Паже, гиперкальцемию, инфекционный остеолиз (например, остеомиелит) и
25 перипростетический остеолиз и остеолиз, вызванный "частицами износа"; заболеваний почек и мочевыводящих путей, включая, но не ограничиваясь ими, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), некроз канальцев, осложнения почек, связанные с диабетом (например, диабетическую нефропатию), и гипертрофию почек; нарушения нервной системы,
30 включая, но не ограничиваясь ими, демиелинизирующие нарушения (например,
рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута), амиотрофический латеральный
склероз (ALS), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую
полинейропатию, другие демиелинизирующие нарушения, инсульт, болезнь
Альцгеймера и болезнь Паркинсона; боли, включая, но не ограничиваясь ими,
35 хроническую боль, острую боль, воспалительную боль, невропатическую боль, боль в
кости; злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак груди, рак яичников, нейробластому, саркому, остеосаркому, гигантоклеточные опухоли (например, 5 гигантоклеточную опухоль кости, гигантоклеточную опухоль сухожильного влагалища (ГКОСВ)), пигментный виллонодулярный синовит (PVNS), ангиогенез опухолей, меланому, мультиформную глиобластому, разновидности глиобластомы, пронейральную разновидность глиобластомы, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы опухолей в других тканях, остеолитические метастазы в
10 кости и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз; васкулита, включая, но не ограничиваясь ими, коллагеновую сосудистую болезнь, нодозный полиартериит, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу; офтальмологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, увеит, склерит, ретинит, возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи,
15 диабетическую ретинопатию; наследственных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, херувизм, нейрофиброматоз; инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, гранулоцитарным анаплазмозом человека; нарушений хранения лизосом, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Гоше,
20 болезнь Фабри, болезнь Ниманна-Пика; желудочно-кишечных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, цирроз печени; легочных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, фиброз легких, острое повреждение легких (например, вентиляторное, вызванное курением или токсинами); хирургических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, шунтирование (с искусственным
25 кровообращением), сосудистую хирургию и трансплантацию сосудов; и опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков.
[0093] Согласно аспектам и вариантам реализации, включающим лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных 30 в настоящей заявке, в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и Kit, у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, имеющие коммерческую ценность, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие
как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной активностью Fms и активностью Kit (например, киназной активностью). В некоторых вариантах реализации способы могут включать введение субъекту, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, опосредованного 5 Fms и Kit, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации состояние, опосредованное Fms и Kit, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, дерматита, аллергии, анафилаксии, астмы, аллергического ринита, анкилозирующего спондилита, полимиозита, дерматомиозита,
10 системного склероза, ювенильного идиопатического артрита, ревматической полимиалгии, болезни Шегрена, гистиоцитоза с клетками Лангерганса, болезни Стилла, воспалительной болезни кишечника, язвенного колита, болезни Крона, системной красной волчанки, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, подготовки миелогенных клеток для аутологичной трансплантации, отторжения трансплантата,
15 хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, болезни Кавасаки, гемофагоцитарного синдрома, многоцентрового ретикулогистиоцитоза, гиперэозинофилии и крапивницы, диабета I типа, диабета II типа, инсулинорезистентности, гипергликемии, ожирения и липоза, остеопороза, остеодистрофии, повышенного риска переломов, болезни Паже, гиперкальцемии,
20 инфекционного остеолиза и перипростетического остеолиза или остеолиза, вызванного "частицами износа", эндометриоза, нефрита, нефрита канальцев, осложнений почек, связанных с диабетом, и гипертрофии почек, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, амиотрофического латерального склероза, тяжелой миастении, хронической демиелинизирующей полинейропатии, других демиелинизирующих
25 нарушений, инсульта, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, острой боли, невропатической боли, воспалительной боли, хронической боли, мигрени, множественной миеломы, острой лимфоцитарной лейкемии, острой миелоидной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии, мастоцитарных опухолей, мастоцитарных опухолей собак, рака легких, рака яичек, рака поджелудочной железы,
30 рака простаты, рака груди, рака яичников, карциномы из клеток Меркеля, карцином женских половых путей, колоректальной карциномы, карциномы in situ, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза опухолей, астроцитомы, нейробластомы, саркомы, остеосаркомы, сарком нейроэктодермального происхождения, гигантоклеточной опухоли кости, гигантоклеточной опухоли
35 сухожильного влагалища, пигментного виллонодулярного синовита, меланомы,
глиобластомы, мультиформной глиобластомы, глиомы, других опухолей центральной нервной системы, нейрофиброматоза (включая неоплазию шванновых клеток, связанную с нейрофиброматозом), мастоцитоза, метастазов опухолей в других тканях, остеолитических метастазов в кости и других хронических миелопролиферативных 5 заболеваний, таких как миелофиброз, коллагеновой сосудистой болезни, нодозного полиартериита, болезни Бехчета, саркоидоза, семейной средиземноморской лихорадки, васкулита Чарга-Стросса, темпорального артериита, гигантоклеточного артериита, артериита Такаясу, увеита, склерита, ретинита, возрастной макулярной дегенерации, неоваскуляризации хориоидеи, диабетической ретинопатии, херувизма,
10 нейрофиброматоза, инфекций, связанных с вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, гранулоцитарным анаплазмозом человека, болезни Гоше, болезни Фабри, болезни Ниманна-Пика, цирроза печени, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эзофагита и язв желудочно-кишечного тракта, фиброза легких, острого повреждения легких, шунтирования, сосудистой
15 хирургии и трансплантации сосудов, атеросклероза, кардиомиопатии, сердечной недостаточности и гипертензии легочных артерий.
[0094] Согласно аспектам и вариантам реализации, включающим лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, в изобретении предложены способы лечения заболевания или
20 состояния, опосредованного Fms и Flt-З у субъекта, нуждающегося в этом (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, имеющие коммерческую ценность, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки), например, заболевания или состояния, характеризующегося
25 аномальной активностью Fms и активностью flt-З (например, киназной активностью). В некоторых вариантах реализации способы могут включать введение субъекту, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, опосредованного Fms и Flt-З, эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации состояние, опосредованное Fms и
30 Flt-З, представляет собой острую миелоидную лейкемию.
[0095] Согласно аспектам и вариантам реализации, включающим лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, способы могут включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, субъекту,
нуждающемуся в этом, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, перипростетического остеолиза, системного склероза, демиелинизирующих нарушений, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, 5 амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, язвенного колита, болезни Крона, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, атеросклероза, системной красной волчанки, подготовки миелогенных клеток для аутологичной трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, некроза канальцев, диабетической
10 нефропатии, гипертрофии почек, диабета I типа, острой боли, воспалительной боли, невропатической боли, острой миелоидной лейкемии, меланомы, множественной миеломы, метастатического рака груди, рака простаты, рака поджелудочной железы, рака легких, рака яичников, глиом, глиобластом, нейрофиброматоза, остеолитических метастазов в кости, метастазов в мозге, стромальных опухолей желудочно-кишечного
15 тракта и гигантоклеточных опухолей.
[0096] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы Г:
20 Формула Г
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера, где:
Аг выбран из группы, состоящей из:
обозначает место присоединения Аг к -СН2- в формуле Г, а ^ ^ обозначает место присоединения Аг к -NH- в формуле Г;
12 3 4
каждый R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, 5 низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, галогензамещенного низшего алкокси, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2 и -N(H)-S(0)2-R43 при условии, что по
1234 1234
меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н, а один из R , R , R и R отличается от водорода, где:
10 R40 представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
R41, R42 и R43 представляют собой низший алкил;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -CI, -Вг, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, 15 фенила, пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru, -N(H)-C(0)-R12 и -N(H)-S(0)2-R12, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, 20 -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил; R представляет собой Н, галоген или низший алкокси; 25 R9 представляет собой Н или галоген;
К заявке №201491721
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, замещенный -О-СНз, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, замещенный гетероциклоалкилом;
R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
5 каждый R и R независимо представляет собой низший алкил. В некоторых случаях соединение отличается от тех, что приведены в таблице 1.
13 4
[0097] В некоторых вариантах реализации каждый R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкокси, галогена, галогензамещенного низшего алкила, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R40, 10 -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2 и -N(H)-S(0)2-R43 при условии, что по
1 2 3 4 2
меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -F,
12 3 4
-С1 или -Вг; или R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -CF3; или
14 2 3
R иГ представляют собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R представляет собой
2 4 1 3
-г; или R и R представляют собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R 15 представляет собой -F;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -CI, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru,
12 12
-N(H)-C(0)-R и -N(H)-S(0)2-R , где пиразолил возможно замещен низшим алкилом 20 или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом 25 или гетероциклоалкилом;
R7 представляет собой -Н, -F, -С1 или -СНз;
R представляет собой -Н, -F, -СН3 или -0-СН3;
R9 представляет собой -Н или -С1;
К заявке №201491721
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, замещенный -О-СНз, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, замещенный гетероциклоалкилом;
R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
R и R независимо представляют собой низший алкил.
[0098] В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой * , где R
такой, как определено в настоящем описании.
[0099] В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой R , где R
такой, как определено в настоящем описании.
[0100] В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой ^
[0101] В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой
iff"
[0102] В некоторых вариантах реализации Аг представляет собой ^, где R
такой, как определено в настоящем описании
13 4 2
[0103] В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R
12 3
представляет собой галоген. В других вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н, a R4 представляет собой галогензамещенный низший алкил. В других
14 2
вариантах реализации R иГ представляют собой -Н, a R представляет собой низший алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген. В других
2 4 1
вариантах реализации R и R представляют собой -Н, R представляет собой низший
3 14
алкокси, a R представляет собой галоген. В другом варианте реализации R и R
3 2
представляют собой -Н, R представляет собой галоген, a R представляет собой
12 3 4
низший алкокси. В определенных случаях Г) R , R и R представляют собой -Н, a R
••14 2
представляет собой CF3; или ii) R и R представляют собой -Н, a R представляет собой
3 2 4 1
-ОСНз; или iii) R представляет собой F; iv) R и R представляют собой -Н, R
К заявке №201491721
3 14
представляет собой ОСНз, a R представляет собой F; или v) R и R представляют собой -Н, R3 представляет собой F, a R2 представляет собой ОСНз. Переменные R5, R6 и Аг такие, как определено в настоящем описании.
[0104] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R5 представляет 5 собой -Н, -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, фенил, пиразолил, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru, -N(H)-C(0)-R12 и -N(H)-S(0)2-R12, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом. В определенных случаях R5 представляет собой Н. Все другие переменные такие, как 10 определено в настоящем описании.
[0105] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R5 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой -Н, a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -О-СН3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -С(0)-0-СНз, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил. Все другие переменные 15 такие, как определено в настоящем описании.
[0106] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, 20 -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом. В определенных случаях R6 представляет собой галоген, низший алкил или фторзамещенный низший алкил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0107] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R6 представляет 25 собой -Н. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой -Н, a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -О-СН3 или фенил. В других вариантах реализации R6 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси или фторзамещенный низший алкил. В других вариантах реализации R6 представляет собой галоген, метил, метокси, трифторметил или CN. Все другие переменные такие, как 30 определено в настоящем описании.
[0108] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил. В других вариантах реализации R7 представляет
собой Н, -F, -О, Вг или -СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0109] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R представляет собой Н, галоген или низший алкокси. В других вариантах реализации R представляет 5 собой Н, -F, -С1, Вг или -ОСНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[ОНО] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R9 представляет собой Н или галоген. В других вариантах реализации R9 представляет собой -Н или -С1. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
13 4
10 [0111] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R , R и R
2 5
представляют собой -Н; R представляет собой -F, -С1 или -Br; a R представляет собой
13 4 2
-Н. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; R представляет собой -F, -С1 или -Br; R5 представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -С1, -СНз, -CF3, -CN, -О-СН3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, 15 -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
13 4
[0112] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R , R и R представляют собой -Н; R2 представляет собой -F, -С1 или -Br; a R6 представляет собой
13 4 2
-Н. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; R 20 представляет собой -F, -С1 или -Br; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -О-СНз или фенил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
12 3
[0113] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R , R и R представляют собой -Н; a R4 представляет собой -CF3; a R5 представляет собой -Н. В
12 3 4
25 некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; a R представляет собой -CF3; R5 представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -О, -СН3, -CF3, -CN, -О-СНз, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
12 3
[0114] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R , R и R 30 представляют собой -Н; R4 представляет собой -CF3; a R6 представляет собой -Н. В
12 3 4
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; a R представляет
собой -CF3; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН,
[0115] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R1 и R4
2 3 5
представляют собой -Н; R представляет собой -О-СНз; R представляет собой -F; a R 5 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой
2 3 5
-Н; R представляет собой -О-СНз; R представляет собой -F; R представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -С(0)-0-СНз, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
10 [0116] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R1 и R4 представляют собой -Н; R2 представляет собой -О-СНз; R3 представляет собой -F; a R6 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой -Н; R2 представляет собой -О-СНз; R3 представляет собой -F; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -0-СН3 или фенил. Все другие
15 переменные такие, как определено в настоящем описании.
2 4
[0117] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R и R
1 3 5
представляют собой -Н; R представляет собой -О-СНз; R представляет собой -F; a R
2 4
представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой
1 3 5
-Н; R представляет собой -О-СНз; R представляет собой -F; R представляет собой -Н; 20 a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -С(0)-0-СНз, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
2 4
[0118] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Г R и R представляют собой -Н; R1 представляет собой -О-СНз; R3 представляет собой -F; a R6
2 4
25 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой -Н; R1 представляет собой -О-СНз; R3 представляет собой -F; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -О-СНз или фенил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0119] В других вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения 30 заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы I:
R6,
Формула I
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера, где:
5 Аг выбран из группы, состоящей из:
место присоединения Аг к -СН2- в формуле I, а ^ ^ обозначает место присоединения Аг к -NH- в формуле I;
13 4 2 1 2
R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -F, -О или -Вг; или R , R и 10 R представляют собой -Н, a R представляет собой -CF3; или R и R представляют
2 3 2 4
собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R представляет собой -F; или R и R
1 3
представляют собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R представляет собой -F;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, 15 пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru,
12 12
-N(H)-C(0)-R и -N(H)-S(0)2-R , где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, 20 пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R представляет собой -Н, -F, -СН3 или -0-СН3; R9 представляет собой -Н или -С1;
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, 5 замещенный -0-СН3, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, замещенный гетероциклоалкилом;
R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
R и R независимо представляют собой низший алкил.
[0120] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R5 представляет 10 собой -Н. В некоторых вариантах реализации R5 представляет собой -Н, a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
[0121] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R6 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой -Н, a R5 15 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -0-СН3 или фенил.
13 4
[0122] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R , R и R
2 5
представляют собой -Н; R представляет собой -F, -С1 или -Br; a R представляет собой
13 4 2
-Н. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; R представляет собой -F, -С1 или -Br; R5 представляет собой -Н; a R6 представляет собой 20 -Н, -F, -С1, -СН3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
13 4
[0123] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R , R и R представляют собой -Н; R2 представляет собой -F, -С1 или -Br; a R6 представляет собой
13 4 2
-Н. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; R 25 представляет собой -F, -С1 или -Br; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -0-СН3 или фенил.
12 3
[0124] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R , R и R представляют собой -Н; R4 представляет собой -CF3; a R5 представляет собой -Н. В
12 3 4
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; a R представляет 30 собой -CF3; R5 представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3,
12 3
[0125] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R , R и R представляют собой -Н; R4 представляет собой -CF3; a R6 представляет собой -Н. В
12 3 4
5 некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой -Н; a R представляет собой -CF3; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -О-СНз или фенил.
[0126] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R1 и R4
2 3 5
представляют собой -Н; R представляет собой -О-СН3; R представляет собой -F; a R 10 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R1 и R4 представляют собой
2 3 5
-Н; R представляет собой -О-СН3; R представляет собой -F; R представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -0-СН3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
[0127] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R1 и R4 15 представляют собой -Н; R2 представляет собой -О-СН3; R3 представляет собой -F; a R6 представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой -Н; R2 представляет собой -О-СН3; R3 представляет собой -F; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -0-СН3 или фенил.
2 4
[0128] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R и R
1 3 5
20 представляют собой -Н; R представляет собой -О-СН3; R представляет собой -F; a R
2 4
представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой
1 3 5
-Н; R представляет собой -О-СН3; R представляет собой -F; R представляет собой -Н; a R6 представляет собой -Н, -F, -CI, -СН3, -CF3, -CN, -О-СН3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
2 4
25 [0129] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I R и R представляют собой -Н; R1 представляет собой -О-СН3; R3 представляет собой -F; a R6
2 4
представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой -Н; R1 представляет собой -О-СН3; R3 представляет собой -F; R6 представляет собой -Н; a R5 представляет собой -Н, -CI, -CN, -С=СН, -О-СНз или фенил.
30 [0130] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I и Г R7 отличается от водорода. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
К заявке №201491721
[0131] В одной из групп вариантов реализации соединений формулы I и Г R6 и R7 одновременно не являются Н. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0132] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R7 5 представляет собой галоген, то R6 отличается от Н, галогена, гетероарила, CN или низшего алкила. В определенных случаях, если R7 представляет собой С1, то R6 отличается от Н, С1, пиразолила, CN или СНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0133] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R7 10 представляет собой галоген, то R6 отличается от галогензамещенного низшего алкила. В определенных случаях, если R7 представляет собой С1, то R6 отличается от CF3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0134] В одной из групп вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R7 представляет собой галоген, то R отличается от галогензамещенного низшего алкила
7 2
15 или низшего алкокси. В определенных случаях, если R представляет собой F, то R отличается от CF3 или -ОСН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0135] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R7 представляет собой галоген, то R6 отличается от галогена, низшего алкокси, водорода 20 или CN. В определенных случаях, если R7 представляет собой -F, то R6 отличается от
7 3
С1, ОСНз, водорода или CN. В других случаях, если R представляет собой -F, то R отличается от F. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0136] В одной из групп вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R7 представляет собой водород, то R6 отличается от галогена, водорода, низшего алкила, 25 CN или низшего алкокси. В определенных случаях, если R7 представляет собой водород, то R6 отличается от Н, CI, F, СН3, CN, -ОСНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0137] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если R9 представляет собой галоген, то R6 отличается от Н или галогена. В определенных 30 случаях, если R9 представляет собой С1, то R6 отличается от Н или О. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
представляет собой ^ , то R отличается от водорода. Все другие переменные
такие, как определено в настоящем описании.
[0139] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если Аг
V\^N 12 3 4
5 представляет собой ^ , то R , R , R и R одновременно не являются водородом.
Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0140] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если Аг
представляет собой * , то R отличается от галогензамещенного низшего
алкила, например, в одном из вариантов реализации R отличается от CF3. Все другие 10 переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0141] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы Г или формулы I, где соединение отличается от тех, что приведены ниже в таблицах 1 и 10.
15 [0142] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения, приведенного в таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
Таблица 1
20 [6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0174),
[6-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0176),
{6-хлор-5-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-25 илметил]пиридин-2-ил}-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0179),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0187),
5 [6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0188),
3 - {2-хлор-6- [(6-трифторметилпиридин-З -илметил )амино] пиридин-3 -илметил} -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0232),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0233),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0234),
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-0378),
15 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-0379),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-
2- ил]амин (Р-0414),
3- {2-фтор-6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-20 Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0415),
3-[6-(4-хлорбензиламино)-2-фторпиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0432),
пиридин-3-илметил-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0094),
25 (2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0215),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0219),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0230),
5 3-{6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0273),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0282),
3-{6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-10 Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0284),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0285),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-0286),
15 3-{6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0287),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил) амин (Р-0324),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-20 илметил)амин (Р-0331),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0332),
(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0347),
25 (2,6-диметоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0370),
(5-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0400),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0409),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0181),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-10 илметил)амин (Р-0182),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]пиридин-3-илметиламин (Р-0164),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0173),
15 2,2-диметил-К-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиридин-2-ил)пропионамид (Р-0384),
метил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиридин-2-ил)амин (Р-0385) и
диметил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-20 иламино]метил}пиридин-2-ил)амин (Р-0399).
[0143] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения, выбранного из тех, что приведены в таблице 1, или любой его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
25 [0144] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения, выбранного из тех, что приведены в таблице 4, или любой его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
[5-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1497),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-5 ил]амин (Р-1498),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1499),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1500),
10 [6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1501),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1502),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-15 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1403),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1504),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1505),
20 [6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1506),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1508),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-25 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1509),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1510),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1516),
5 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1520),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1521),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-10 ил]амин (Р-1523),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1524),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1525),
15 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1528),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1529),
(6-хлор-пиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1531),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1533),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1535),
25 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1536),
[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1537),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1543),
5 [6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1544),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1547),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-10 Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1548),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1550),
[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1551),
15 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1555),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1557),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-20 Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1558),
[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1559),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1563),
25 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1565),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1566),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-1579),
5 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-1581),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1582),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-10 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1584),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1586),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1587),
15 [5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1588),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1590),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-20 хлорпиридин-3-илметил)амин (Р-1592),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1593),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1594),
25 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1597),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1598),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1602),
5 [5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1603),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]амин (Р-1607),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(4-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1608),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1611),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1612),
15 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1613),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1623),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1625),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1626),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1627),
25 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1630),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1632),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1638),
5 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1640),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1641),
(4-трифторметилпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-10 3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1642),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1646),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1648),
15 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1649),
[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1650),
3-{2-фтор-6-[(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-20 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1654),
3-{6-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]-2-фторпиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1655),
3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1656),
25 3- {2-фтор-6- [(4-трифторметилпиридин-З -илметил )амино] пир идин-3 -илметил} -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1657),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1661),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1665),
5 К-(3-{2-фтор-6-[(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1670),
К-(3-{6-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]-2-фторпиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1672),
К-(3-{2-фтор-6-[(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-10 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1673),
К-(3-{2-фтор-6-[(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1677),
К-(3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1680),
15 К-(3-{2-фтор-6-[(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1681),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1685),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-20 3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1687),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1688),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1689),
25 метиловый эфир 3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1693),
метиламид 3-{2-фтор-6-[(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1694),
метиламид 3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-30 илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1696),
метиламид 3-{6-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]-2-фторпиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1697),
метиламид 3 - {2-фтор-6- [(4-трифторметилпиридин-З -илметил )амино] пиридин-3 -
илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1698),
5 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-1703),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-1704),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-10 пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-1706),
{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1707),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1711),
15 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1713),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1714),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-20 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1715),
3-{6-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1720),
3-{6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1721),
25 3-{6-[(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1722),
3-{6-[(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1726),
(6-бромпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-30 2-ил]амин (Р-2002),
2- ил]амин (Р-2003),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2004),
5 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2040),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2041),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-10 Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2042),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
3- илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2048),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2049),
15 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2061),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2062),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-20 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2063),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2064),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2070),
25 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2073),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2078),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-2153),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2165),
[5-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2170),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(4-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-10 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2171),
5- [(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2203),
3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2204),
15 6-хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
6- фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] метил] пир ид ин-2-амин (Р-2206),
5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-20 пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2207).
[0145] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы 1Г:
где:
каждый R16, R17, R18 и R19 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, галогензамещенного низшего алкила,
20 21
алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R , -S(0)2-R , 5 -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 и -N(H)-S(0)2-R23 при условии, что по меньшей мере два из R16, R17, R18 и R19 представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
R представляет собой низший алкил;
10 R представляет собой низший алкил; и
R представляет собой низший алкил.
[0146] В некоторых вариантах реализации соединений формулы 1Г R6 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила,
низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R , 15 -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом. В определенных случаях R6 представляет собой F, С1, Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкенил, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 или -N(H)-S(0)2-R15. В других 20 случаях R6 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0147] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы II:
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера, где:
R16, R17, R18 и R19 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, метоксизамещенного низшего 5 алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2
23 16 17 18 19
и -N(H)-S(0)2-R при условии, что по меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
10 R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
R представляет собой низший алкил.
[0148] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г каждый R16,
17 18 19
R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -С1, -Вг, низшего 15 алкила, фторзамещенного низшего алкила, метоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 и -
23 16 17 18 19
N(H)-S(0)2-R при условии, что по меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н, галоген или низший алкил. Все другие переменные такие, как определено в 20 настоящем описании.
[0149] В других вариантах реализации соединений формулы II и 1Г каждый R16,
17 18 19
R , R и R независимо выбран из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси,
галогензамещенного низшего алкила, -OR или алкоксизамещенного низшего алкила при условии, что по меньшей мере два из R16, R17, R18 и R19 представляют собой -Н. Все 25 другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0150] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В 30 некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19
представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19 представляет собой фторзамещенный низший алкил или -O-R20. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 5 представляют собой Н, a R19 представляет собой -CF3 или -0-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0151] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 10 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -О или -O-R20. В 15 некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -С1 или -О-СНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0152] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16, R18 и R19 представляют собой Н, a R17 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, 20 фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16, R18 и R19 представляют собой Н, a R17 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации 25 R , R1S и Riy представляют собой Н, a R представляет собой -О, фторзамещенный низший алкил, циклоалкиламино или -O-R20. В некоторых вариантах реализации R16,
18 19 17
R и Riy представляют собой Н, a R представляет собой -CI, -CF3, -О-СНз или морфолин-4-ил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
17 18
[0153] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R , R и 30 R19 представляют собой Н, a R16 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R17, R18 и R19 представляют собой Н, a R16
представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах реализации R17, R18 и R19 представляют собой Н, a R представляет собой -F, -CF3, морфолин-4-ил, -О-СН3, -О-СН2СН3, -0-СН(СНз)2, -O-CH2CF3, -О-циклопентил, -О-циклогексил или -
17 18 19
5 1Ч(Н)-СНз. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, а R16 представляет собой -F, -CF3 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0154] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16 и R17 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший 10 алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16 и R17 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R или -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах 15 реализации R16 и R17 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0155] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший 20 алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах 25 реализации R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -CF3 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0156] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R16 и R19
17 18
30 представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16 и R19 представляют собой Н; a R17 и R18
независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16 и R19 представляют собой Н; a R17 и R18 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -гЧ(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R16 и R19
17 18
5 представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
17 18
[0157] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R и R представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 10 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R17 и R18 представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R17 и R18 представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой 15 -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0158] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 20 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой 25 -F, -CI, CF3, -О-СНз или -гЧ(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -С1 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0159] В некоторых вариантах реализации соединений формулы II и 1Г R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший 30 алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -гЧ(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -CF% -О-СНз или -5 1Ч(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0160] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы Па:
10 Формула Па
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера, где:
R16, R17, R18 и R19 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, метоксизамещенного низшего 15 алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2
23 16 17 18 19
и -N(H)-S(0)2-R при условии, что по меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
20 R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
R представляет собой низший алкил.
[0161] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па каждый R16,
17 18 19
R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего 25 алкила, фторзамещенного низшего алкила, метоксизамещенного низшего алкила,
циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 и -
23 16 17 18 19
N(H)-S(0)2-R при условии, что по меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н, галоген или низший алкил. Все другие переменные такие, как определено в 5 настоящем описании.
[0162] В других вариантах реализации соединений формулы Па каждый R , R , R18 и R19 независимо выбран из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси,
галогензамещенного низшего алкила, -OR или алкоксизамещенного низшего алкила при условии, что по меньшей мере два из R16, R17, R18 и R19 представляют собой Н. Все 10 другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0163] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19 представляет собой -F, -С1, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В 15 некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 представляют собой Н, a R19 представляет собой фторзамещенный низший алкил или -O-R20. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R18 20 представляют собой Н, a R19 представляет собой -CF3 или -0-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0164] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R16, R17 и R19
представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 25 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -О или -O-R20. В 30 некоторых вариантах реализации R16, R17 и R19 представляют собой Н, a R18 представляет собой -F, -С1 или -0-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В 5 некоторых вариантах реализации R16, R18 и R19 представляют собой Н, a R17 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16, R18 и R19 представляют собой Н, a R17 представляет собой -О, фторзамещенный низший алкил, циклоалкиламино или -O-R20. В некоторых вариантах реализации R16,
18 19 17
10 R и Riy представляют собой Н, a R представляет собой -CI, -CF3, -О-СНз или морфолин-4-ил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
17 18 19
[0166] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R , R и R представляют собой Н, a R16 представляет собой -F, -С1, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 15 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R17, R18 и R19 представляют собой Н, a R16 представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
20 22 22
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R17, R18 и R19 представляют собой Н, a R представляет собой -F, -CF3, морфолин-4-ил, 20 -О-СНз, -0-CH2CH3, -0-CH(CH3)2, -0-CH2CF3, -О-циклопентил, -О-циклогексил или -
17 18 19
1Ч(Н)-СНз. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, а R16 представляет собой -F, -CF3 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0167] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R16 и R17 25 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16 и R17 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
30 алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16 и R17 представляют собой Н; a R18 и R19 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СН3 или -N(CH3)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
К заявке №201491721
[0168] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Iia R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В 5 некоторых вариантах реализации R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16 и R18 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -N(CH3)2. В некоторых вариантах реализации R16 и R18 10 представляют собой Н; a R17 и R19 независимо представляют собой -CF3 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0169] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R16 и R19
17 18
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 15 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R16 и R19 представляют собой Н; a R17 и R18 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R16 и R19 представляют собой Н; a R17 и R18 независимо представляют собой 20 -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R16 и R19
17 18
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
17 18
[0170] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R и R представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший 25 алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R17 и R18 представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах 30 реализации R17 и R18 представляют собой Н; a R16 и R19 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СН3 или -N(CH3)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
К заявке №201491721
[0171] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Iia R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В 5 некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -N(CH3)2. В некоторых вариантах реализации R17 и R19 10 представляют собой Н; a R16 и R18 независимо представляют собой -F, -С1 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0172] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Па R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 15 циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2 или -N(H)-S(0)2-R23. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
20 22 22
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой 20 -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R18 и R19 представляют собой Н; a R16 и R17 независимо представляют собой -CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0173] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем 25 введения субъекту соединения формулы II и 1Г и Па, где соединение выбрано из тех, что приведены в таблице 5, или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2027),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-5 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2029),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2031),
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2047),
10 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2048),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2049),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-15 ил]амин (Р-2050),
(2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2051),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2052),
20 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[(8)-1-(4-фторфенил)этил]амин (Р-2058),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2062),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-25 метоксипиридин-4-илметил)амин (Р-2065),
3- илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2071),
(2,5-диметоксибензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2086),
5 (3,5-диметоксибензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2087),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2088),
(3-бромпиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-10 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2089),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-морфолин-
4- илпиридин-3-илметил)амин (Р-2090),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)амин (Р-2091),
15 (3-хлорпиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2092),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-2-илметил)амин (Р-2093),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(3-20 фторпиридин-4-илметил)амин (Р-2094),
(5-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиримидин-2-ил)метиламин (Р-2095),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-2096),
25 (2,6-диметоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2097),
(5-бромпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2100),
5 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(3-метилпиридин-4-илметил)амин (Р-2101),
(3-хлор-5-фторбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2102),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-10 фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2103),
(3,5-диметилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2104),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2105),
15 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метилпиримидин-5-илметил)амин (Р-2106),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метиламинопиридин-3-илметил)амин (Р-2107),
(3,5-бис-трифторметилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2108),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2109),
(2-этоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2110),
25 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-изопропоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2111),
(2-циклогексилоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2114),
5 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2115),
(2-хлор-5-фторпиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2116),
4-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-10 иламино]метил}пиридин-2-карбонитрил (Р-2117),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-фторпиридин-4-илметил)амин (Р-2118),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилпиридин-4-илметил)амин (Р-2119),
15 (2-хлорпиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2120),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)амин (Р-2121),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-20 пирролидин-1-илпиридин-4-илметил)амин (Р-2122),
(5-хлор-2-фторпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2123),
(4-хлор-2-метансульфонилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2124),
25 (2-диметиламинобензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2125),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-изопропилпиримидин-5-илметил)амин (Р-2128),
5 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-5-илметил]амин (Р-2129),
(2-бутилпиримидин-5-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2130),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-10 метилпиридин-2-илметил)амин (Р-2131),
(3-фтор-5-метилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2132),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(3-метокси-5-трифторметилбензил)амин (Р-2133),
15 (3-фтор-5-метоксибензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2134),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(3,4,5-триметоксибензил)амин (Р-2150),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-20 пирролидин-1-илпиридин-2-илметил)амин (Р-2151),
5-фтор-3-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}-1 -метил- Ш-пиридин-2-он (Р-2156),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2165),
25 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метокси-6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2166),
(2-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид этансульфокислоты (Р-2198),
5 (4-фтор-3-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид этансульфокислоты (Р-2199),
(3-фтор-5-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид этансульфокислоты (Р-2202),
5- [(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-
10 пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2203),
3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2204),
6- хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
15 6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] метил] пир ид ин-2-амин (Р-2206),
5-[(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2207).
[0174] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 20 лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы ПГ:
24 25 26 27
каждый R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, галогензамещенного низшего алкила, низшего
алкокси, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R , -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R3°, -N(H)-R30, -N(R30)2 и -N(H)-S(0)2-R31 при условии, что по
24 25 26 27
5 меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
10 R представляет собой низший алкил.
[0175] В некоторых вариантах реализации соединений формулы ПГ R6 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14,
15 -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом. В других вариантах реализации соединений формулы ПГ R6 представляет собой F, С1, Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкенил, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 или -N(H)-S(0)2-R15. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой метил,
20 этил, пропил, бутил, пентил или гексил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0176] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы III:
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера, где:
24 25 26 27
R , R , R и R независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, метоксизамещенного низшего 5 алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R3°, -N(H)-R30, -N(R30)2
31 24 25 26 27
и -N(H)-S(0)2-R при условии, что по меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
10 R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
R представляет собой низший алкил.
[0177] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ каждый
24 25 26 27
R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -С1, -Вг, низшего 15 алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси, метоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 и -N(H)-S(0)2-R23 при условии, что по меньшей мере два из R24, R25, R26 и R27
24 25 26 27
представляют собой -Н. В некоторых вариантах реализации каждый R , R , R и R независимо выбран из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси,
20 галогензамещенного низшего алкила, -OR или алкоксизамещенного низшего алкила. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
24 25
[0178] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R , R и R26 представляют собой Н, a R27 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, 25 циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 25 26 27
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
28 30 30
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации
24 25 26 27
R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой фторзамещенный
28 24 25 26
30 низший алкил или -O-R . В некоторых вариантах реализации R , R и R
представляют собой Н, a R представляет собой -CF3 или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
24 25
[0179] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R , R и R27 представляют собой Н, a R26 представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, 5 фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 25 27 26
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
28 30 30
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации
24 25 27 26 28
10 R , RZJ и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -О или -0-RZO. В
24 25 27 26
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1 или -О-СНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0180] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R24, R26 и
27 25
15 R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 26 27 25
некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
28 30 30
20 циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации
24 26 27 25
R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -О, фторзамещенный
28 24
низший алкил, циклоалкиламино или -O-R . В некоторых вариантах реализации R ,
26 27 25
R и R представляют собой Н, a R представляет собой -CI, -CF% -О-СН3 или 4-метилпиперазин-1-ил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем 25 описании.
[0181] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R25, R26 и
27 24
R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
25 26 27 24
30 некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой -F, -С1, низший алкил, фторзамещенный низший алкил,
28 30 30
циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах реализации
25 26 27 24
R , RZO и RZ/ представляют собой Н, a R представляет собой -F, -CF% морфолин-4-ил,
-О-СНз, -О-СН2СН3, -0-СН(СНз)2, -O-CH2CF3, -О-циклопентил, -О-циклогексил или
25 26 27
-1Ч(Н)-СНз. В некоторых вариантах реализации R , R и R представляют собой Н, а
R представляет собой -F, -CF3, -О-СН3, -О-СН2СН3 или -О-циклопентил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
24 25
5 [0182] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R и R представляют собой Н; a R26 и R27 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 25 26 27
некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R 10 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах
24 25 26 27
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СН3 или -N(CH3)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
15 [0183] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R24 и R26
25 27
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 26 25 27
некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R 20 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах
24 26 25 27
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R24 и R26
25 27
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -CF3 или -О-СН3. 25 Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
24 27
[0184] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R и R представляют собой Н; a R25 и R26 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
24 27 25 26
30 некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )г- В некоторых вариантах
24 27 25 26
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой
-F, -CI, CF% -О-СНз или -гЧ(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R25 и R26 независимо представляют собой -F или -О-СНз. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0185] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R25 и R26
24 27
5 представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
25 26 24 27
некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
10 алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах
25 26 24 27
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
25 27
[0186] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R и R 15 представляют собой Н; a R24 и R26 независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
25 27 24 26
некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
20 алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах
25 27 24 26
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой
25 27
-F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R24 и R26 независимо представляют собой -F или -О-СН3. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
25 [0187] В некоторых вариантах реализации соединений формулы III и ПГ R26 и R27
24 25
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил, циклоалкиламино, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2 или -N(H)-S(0)2-R31. В
26 27 24 25
некоторых вариантах реализации R и R представляют собой Н; a R и R 30 независимо представляют собой -F, -О, низший алкил, фторзамещенный низший
28 30 30
алкил, циклоалкиламино, -O-R , -N(H)-R или -N(R )2. В некоторых вариантах
26 27 24 25
реализации R и R представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -F, -CI, CF3, -О-СНз или -1Ч(СНз)2. В некоторых вариантах реализации R26 и R27
24 25
представляют собой Н; a R и R независимо представляют собой -CF% -О-СНз или -гЧ(СНз)2. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
[0188] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем 5 введения субъекту соединения формулы III и ПГ, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-1569),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амина (Р-1570),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2057),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2061),
15 (2-метоксипиридин-4-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2069),
(5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2072),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2073),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил метил амина (Р-2076),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]пиридин-3-ил метил амина (Р-2077),
25 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2078),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-морфолин-4-илпиридин-2-илметил)амина (Р-2081),
5 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-илметил)амина (Р-2082),
(5-этилпиридин-2-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2083),
(3-метилпиридин-4-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-10 илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2084),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)амина (Р-2085),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]пиридин-4-илметиламина (Р-2138),
15 (2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2139),
[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2140),
(2-метилпиридин-4-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2141),
(2-этоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2142),
(2-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2148),
25 (2-циклопентилоксипиридин-4-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2149), и
[0189] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения, выбранного из тех, что приведены в таблице 6.
Таблица 6
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1496),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1507),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-10 илметил)амин (Р-1511),
[6-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1512),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1514),
15 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-
2- ил]амин (Р-1517),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-
3- илметил)амин (Р-1518),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-20 2-ил]амин (Р-1519),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1522),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1526),
25 [4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1527),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1534),
5 [6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1538),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1539),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-10 фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1541),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1545),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1546),
15 (5-фторпиридин-3-илметил)-[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1549),
[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1552),
[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-20 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1553),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1554),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1556),
25 [3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1560),
[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1564),
5 [3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1568),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-1580),
[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1583),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1585),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1589),
15 [6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1591),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1595),
[6-хлор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-20 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1596),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1601),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1604),
25 [5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1605),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1614),
5 [6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1622),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1624),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1628),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1629),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1631),
15 [5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1635),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1636),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(2-метоксипиридин-20 3-илметил)амин (Р-1637),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1639),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1643),
25 (6-трифторметилпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1644),
[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1651),
5 [6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1652),
[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1653),
3-{2-фтор-6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-10 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1658),
3-{2-фтор-6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1659),
3-{2-фтор-6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-1660),
15 [5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1662),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1666),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-20 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1667),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1668),
К-(3-{2-фтор-6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1671),
25 К-(3-{2-фтор-6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1674),
К-(3-{2-фтор-6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1678),
5 К-(3-{2-фтор-6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1682),
К-(3-{2-фтор-6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1683),
К-(3-{2-фтор-6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-10 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1684),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1686),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1690),
15 [6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1691),
[6-фтор-5-(5-метансульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1692),
метиламид 3-{2-фтор-6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-20 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1695),
метиламид 3-{2-фтор-6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1699),
метиламид 3 - {2-фтор-6- [(6-трифторметилпиридин-З -илметил )амино] пиридин-3 -
илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1700),
25 метиламид 3-{2-фтор-6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1701),
К заявке №201491721
трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-
илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (Р-1702),
{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-5 илметил]пиридин-2-ил}-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1705),
{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1708),
{6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1709),
10 {6-фтор-5-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил]пиридин-2-ил}-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1710),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1712),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-15 3-илметил)амин (Р-1716),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1717),
[5-(4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1718),
20 3-{6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-4-карбонитрил (Р-1719),
3-{6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1723),
3-{6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-25 Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1724),
3-{6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (Р-1725),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1728),
5 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1729),
[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1730),
[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1731),
[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1732),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1733),
15 [6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1734),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2001),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-[(8)-1-(4-20 фторфенил)этил]амин (Р-2005),
(3-хлорбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амин (Р-2006),
(3-хлор-4-метилбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2007),
25 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3,4-дифторбензил)амин (Р-2008),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-4-трифторметилбензил)амин (Р-2011),
5 (4-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]метиламин (Р-2012),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-метилбензил)амин (Р-2013), [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-4-10 метилбензил)амин (Р-2014),
[2-(3-хлорфенил)этил]-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2015),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-(4-фторбензил)амин (Р-2016), 15 [5-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2017),
[5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2018),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-20 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2019),
[2-(2-хлорфенил)этил]-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2020),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-[2-(4-фторфенил)этил]амин (Р-2021),
25 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-[2-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амин (Р-2022),
бутил-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2026),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-5 фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2028),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2030),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2032),
10 (2-фторбензил)-[5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2033),
(2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2034),
(2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-15 ил]амин (Р-2035),
(2-хлорбензил)-[5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2036), (4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2037),
20 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2038),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(1-тиазол-2-илэтил)амин (Р-2039),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-25 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2043),
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2044),
[1-(4-фторфенил)пропил]-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2053),
5 [1-(4-фторфенил)циклопропил]-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2055),
[(8)-1-(4-фторфенил)этил]-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2056),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(2-метоксипиридин-10 4-илметил)амин (Р-2074),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(2-метил пирид ин-4- ил метил) амин (Р-2075),
(5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2135),
15 (5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2136),
[3-метокси-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2143),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-20 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2144),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2145),
[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2146),
25 [3-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2147),
3-{[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-иламино]метил}-5-фтор-1 -метил- Ш-пиридин-2-он (Р-2157),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2158),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-2159),
(6-метоксипиридин-2-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-10 илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-2162),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-2-илметил)амин (Р-2163),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2164),
15 5-фтор-К-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-2-метоксиникотинамид (Р-2168),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-3-фторпиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2172),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-20 илметил)амин (Р-2176),
К-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-С-фенилметансульфонамид (Р-2181), и
любой его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
[0190] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 25 лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы IV:
н -N
¦ ^ \-R83
~> ^
Н IV
всех его солей, пролекарств, таутомеров и изомеров, где:
U представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -CH(R50)-, -С(О)- или -C(0)NH-;
81 51
5 R выбран из группы, состоящей из водорода, -OR , -CN, фтора, хлора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, -NHR51, -NR51R51, -OR51 и 10 -S(0)2R51;
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, Ci-з алкила, фторзамещенного С2_ з алкила, ОН, Ci-з алкокси и фторзамещенного Ci-з алкокси;
pj93 _р
R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или R92 , где ?
обозначает место присоединения R к L4 в формуле III, при этом гетероциклоалкил или 15 гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR51, -NR51R51, -OR51 и -S(0)2R51;
R92, R93, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, 20 -NHS(0)2R51, -NHC(0)R51, -NHR51, -NR51R51, -OR51 и -S(0)2R51;
R50 представляет собой низший алкил или фторзамещенный низший алкил;
R51 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, 25 низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио,
102
К заявке №201491721
фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, представляющие собой R51 или заместители низшего алкила, возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, 5 -NH2, -CN, -N02, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR52, -SR52, -NHR52, -NR52R52, -NR49C(0)R52,
49 52 52
-NR^S(0)2R , -S(0)2RJ галогена, низшего алкила фторзамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R49 в каждом случае независимо представляет собой водород или низший алкил;
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, 10 гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, а гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из 15 группы, состоящей из галогена, -CN, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторзамещенного низшего алкокси. В определенных случаях соединение отличается от тех, что приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2
5 [0191] В определенных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения формулы IV, где L4 представляет собой -СН2- или
-С(О)-; R выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторзамещенного
82 83
10 низшего алкокси; R представляет собой водород или фтор; R представляет собой азотсодержащий гетероарил, где азотсодержащий гетероарил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR51, -NR51R51, -OR51 и -S(0)2R51; a R51 в каждом случае независимо представляет собой низший алкил или
15 циклоалкил, где низший алкил возможно замещен одним или более атомами фтора. В
одном случае L4 представляет собой СН2. В одном случае R представляет собой фтор.
В других случаях R представляет собой пиридил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила
или фторзамещенного низшего алкила. В других случаях R представляет собой 20 водород, фтор или хлор.
[0192] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, такого как описано в настоящей заявке, путем введения субъекту соединения, выбранного из тех, что приведены в таблице 3, или любых его солей, пролекарств, таутомеров и изомеров.
(4-хлорбензил)-[6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридазин-3-ил]амин (Р-0092),
(4-морфолин-4-илметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-5 ил] амин (Р-0093)
пиридин-3-илметил-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0094),
(5-метилизоксазол-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0095),
10 (2-пирролидин-1-илэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0096),
[1-(4-метансульфонилфенил)этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-
2- ил]амин (Р-0097),
(2-метоксиэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 15 (Р-0098),
(2-морфолин-4-илэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0099),
3,4-дихлор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0100),
20 2-хлор-4-фтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0101),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амид 2,5-диметил-2Н-пиразол-
3- карбоновой кислоты (Р-0102),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амид тиофен-2-карбоновой 25 кислоты (Р-0103),
2-метокси-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]изоникотинамид (Р-0104),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты (Р-0106),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты (Р-0107),
5 6-метил-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]никотинамид (Р-0108),
4-фтор-3-метил-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0109),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амид 5-метилпиразин-2-10 карбоновой кислоты (Р-0110),
3- хлор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0111),
4- фтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-3-трифторметилбензамид (Р-0112),
К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-3-трифторметоксибензамид 15 (Р-0113),
К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-3-трифторметилбензамид (Р-0114),
3-хлор-4-фтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0115),
20 3,4-дифтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0116),
2- хлор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0117),
5- фтор-2-метил-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид
(Р-0118),
25 2-фтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0119),
3- метокси-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид
(Р-0120),
3-фтор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0121), 3-метил-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]бензамид (Р-0122),
К заявке №201491721 2-хлор-К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]изоникотинамид (Р-0123),
((К)-1-фенилэтил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0125),
5 (3-морфолин-4-илбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-
ил]амин (Р-0126),
[1-(2-фторфенил)этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин
(Р-0127),
[2-(3-фторфенил)этил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 10 (Р-0128),
(3-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0129),
(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0130),
(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-15 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0131),
[4-хлор-1-этил-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-[1-(4-фторфенил)мет-(Е)-илиден]амин (Р-0166),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0181),
20 [5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0182),
(3-хлорпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0183),
(2-хлор-6-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 25 (Р-0210),
фенэтил-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0211),
(2,4-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0212),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0215),
5 (2-хлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0216),
(2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0217),
(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0218),
10 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0219),
(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0220),
(2-хлор-4-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 15 (Р-0221),
(5-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0222),
(3-фторпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0223),
20 (6-метоксипиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0224),
(4-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0225),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин 25 (Р-0226),
(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0227),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0230),
5 (3-хлорпиридин-4-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-
2- ил]амин (Р-0235),
3 - {6- [(3 -хлор пир идин-4-илметил )амино] пиридин-3 -илметил} -1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0256),
3- [6-(4-хлорбензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-10 карбонитрил (Р-0257),
(2,4-дифтор-3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид пропан-1-сульфокислоты (Р-0258),
(3-{[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}-2,4-дифторфенил)амид пропан-1-сульфокислоты (Р-0259),
15 3 - [6-(4-трифторметилбензиламино)пиридин-3 -илметил] -1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пирид ин-5-карбонитрил (Р-0269),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-фторбензил)амин (Р-0270),
3-[6-(2-фторбензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-20 карбонитрил (Р-0271),
(2-фторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0272),
3-{6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0273),
25 3- [6-(2-трифторметилбензиламино)пиридин-3 -илметил] -1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пирид ин-5-карбонитрил (Р-0274),
3-[6-(2,6-дифторбензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0277),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2,6-дифторбензил)амин (Р-0278),
(2-хлорбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0279),
(2-хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 10 (Р-0280),
3-[6-(2-хлорбензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0281),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0282),
15 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-0283),
3-{6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0284),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-20 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0285),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-0286),
3-{6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0287),
25 (2-этоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0288),
(2,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0296),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2,5-дифторбензил)амин (Р-0298),
5 3-[6-(2,5-дифторбензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0299),
3 - [6-(2-трифторметоксибензиламино)пиридин-3 -илметил ] -1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-5-карбонитрил (Р-0321),
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-10 трифторметоксибензил)амин (Р-0322),
3-[6-(2-этоксибензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0323),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил) амин (Р-0324),
15 [5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0325),
[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0326),
(2-хлорбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 20 (Р-0327),
(2-хлорбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0328),
(2,5-дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0329),
25 (2,5-дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0330),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-0331),
(2,6-дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0333),
5 (2,6-дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0334),
(2-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0336),
3-[6-(2-метоксибензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-10 карбонитрил (Р-0337),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-дифторметоксибензил)амин (Р-0338),
3-[6-(2-дифторметоксибензиламино)пиридин-3-илметил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-0339),
15 (2,6-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0340),
(2,6-дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0341),
(2,4-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 20 (Р-0342),
(3-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0343),
(2-фтор-4-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0344),
(4-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 25 (Р-0345),
(3-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0346),
(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0349),
5 (2-фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0350),
(2,3-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0351),
(2-фтор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-10 ил] амин (Р-0352),
диметил-(5-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиримидин-2-ил)амин (Р-0353),
(3-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0354),
15 (5-фторпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0355),
(3,5-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0356),
(2-пропоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 20 (Р-0357),
(2-морфолин-4-илбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0358),
(2-хлор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0359),
25 (2-фтор-6-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0360),
[2-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0361),
(2-хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0363),
5 (2-хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0364),
(2-фтор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0365),
(5-фтор-2-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-10 ил]амин (Р-0366),
(2-дифторметоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0367),
(2-фтор-4-метибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0368),
15 [2-(3 - д иметиламинопропокси)бензил] - [5-( 1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-3 -илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0369),
(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0370),
(2-фтор-5-метоксибензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-20 ил] амин (Р-0371),
(4-фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0372),
(3-хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0373),
25 (6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0374),
(2-фтор-3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид пропан-1-сульфокислоты (Р-0377),
5 (2,5-дихлорбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0380),
пиримидин-5-илметил-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0381),
(5-хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин 10 (Р-0382),
(2-этилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0383),
2,2-диметил-К-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиридин-2-ил)пропионамид (Р-0384),
метил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-15 иламино]метил}пиридин-2-ил)амин (Р-0385),
метил-(5-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}пиримидин-2-ил)амин (Р-0386),
(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0387),
20 {5- [ 1 -(1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил )этил] пиридин-2-ил} -(4-трифторметилбензил)амин (Р-0388),
(5-фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0397),
( (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-25 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0398),
(2-метоксипиримидин-5-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0401),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0409),
1-(3-фторфенил)-3-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]мочевина (Р-0412), или
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры.
10 [0193] При описании соединений в настоящей заявке, если явным образом не указано иное, определение соединения или группы соединений включает соли указанного(ых) соединения(й) (включая фармацевтически приемлемые соли), составы указанного(ых) соединения(й) (включая фармацевтически приемлемые составы), их конъюгаты, производные, формы, пролекарства и все стереоизомеры. При описании
15 композиций, наборов, способов применения и т.д., соединений, описанных в настоящей заявке (т.е. соединений согласно настоящему изобретению), следует понимать (если не указано иное), что соединение, описанное в настоящей заявке, включает соединения формулы I и Г, включая все их подварианты реализации, соединения формулы II, 1Г и Па, включая все их подварианты реализации, соединения формулы III, ПГ и IV,
20 включая все их подварианты реализации, и соединения, описанные в настоящей заявке.
[0194] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы. В некоторых вариантах реализации соединение
25 является селективным к указанной киназе по сравнению с другими протеинкиназами, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК,
30 PDGFR или VEGFR.
[0195] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Kit киназы. В некоторых вариантах реализации соединение 5 является селективным к указанной киназе по сравнению с другими протеинкиназами, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Kit киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, 10 PDGFR или VEGFR.
[0196] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, является двойным ингибитором Fms/Kit, т.е. обладает примерно равной активностью в отношении ингибирования Fms киназы и Kit киназы. В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50
15 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, и IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи схожего общепринятого исследования активности Kit киназы, где отношение значения IC50 для Kit киназы к значению IC50 для Fms киназы
20 находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. В некоторых вариантах реализации соединение является селективным к указанным киназам по сравнению с другими киназами, отличными от Kit, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80,
25 также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, PDGFR или VEGFR. В одном из вариантов реализации двойной ингибитор Fms/Kit представляет собой соединение, приведенное в таблице 7.
Таблица 7
30 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1554),
[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1562),
117
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2004),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3,4-дифторбензил)амин (Р-2008),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-метилбензил)амин (Р-2013), [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2019),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2031),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2032),
15 (4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2037),
(6-метилпиридин-2-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2079),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-морфолин-4-20 илпиридин-2-илметил)амин (Р-2081),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-илметил)амин (Р-2082),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-метилпиридин-2-илметил)амин (Р-2131),
25 [3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2146),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2154),
5 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-2-илметил)амин (Р-2163),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-3-фторпиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2172),
(2-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-10 иламино]метил}фенил)амид этансульфокислоты (Р-2198),
(3-фтор-5-{[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино]метил}фенил)амид этансульфокислоты (Р-2202),
5- [(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2203),
15 3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2204),
6- хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-20 Ь]пиридин-3-ил]метил]пиридин-2-амин (Р-2206) или
любая их соль, пролекарство, таутомер или стереоизомер.
[0197] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, является селективным ингибитором Fms, т.е. селективно ингибирует Fms киназу по сравнению с Kit киназой. В некоторых вариантах реализации соединение 25 имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, где при определении в сравнимом общепринятом исследовании активности Kit киназы указанное соединение имеет отношение IC50 для Kit киназы к IC50 для Fms киназы, составляющее > 20, также > 30, также > 40, также > 50,
также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100. В некоторых вариантах реализации соединение является селективным к указанной киназе по сравнению с другими киназами, отличными от Kit, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, 5 также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, Flt-З, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, PDGFR или VEGFR. В одном из вариантов реализации селективный ингибитор Fms представляет собой соединение, приведенное в таблице 8.
10 Таблица 8
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1496),
[6-фтор-5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1622),
15 К-(3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1669),
К-(3-{6-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]-2-фторпиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метансульфонамид (Р-1679),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-20 фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2001),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2028),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2029),
25 [6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2030),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2038),
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-2045),
5 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2048),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2049),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-10 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2052),
(6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2057),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2061),
15 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2062),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2063),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(5-фтор-2-20 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2064),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метилпиридин-4-илметил)амин (Р-2067),
[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2070),
25 (5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2071),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2078),
5 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пирид ин-2- ил] амин (Р-2088),
(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пирид ин-2- ил] амин (Р-2097),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-10 фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2103),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-фторпиридин-4-илметил)амин (Р-2118),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2139),
15 3-{[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-иламино]метил}-5-фтор-1 -метил- Ш-пиридин-2-он (Р-2157),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2165),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-20 илметил)амин (Р-2176),
3-{2-фтор-6-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2193),
5- [(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-
пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2203),
25 3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2204),
К заявке №201491721
6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метил]пиридин-2-амин (Р-2206) или их соли, пролекарства, таутомеры или стереоизомеры.
[0198] В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей 5 заявке, является двойным ингибитором Fms/Flt-З, т.е. обладает примерно равной активностью в отношении ингибирования Fms киназы и Flt-З киназы. В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, и IC50 менее 500 нМ,
10 менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи схожего общепринятого исследования активности Flt-З киназы, где отношение значения IC50 для Flt-З киназы к значению IC50 для Fms киназы находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. В некоторых вариантах реализации соединение является селективным к указанным киназам по
15 сравнению с другими киназами, отличными от Flt-З, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, PDGFR или VEGFR. В некоторых
20 вариантах реализации двойной ингибитор Fms/Flt-З также ингибирует Kit. В одном из вариантов реализации двойной ингибитор Fms/Flt-З представляет собой соединение, приведенное в таблице 9.
Таблица 9
(6-трифторметилпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-25 3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1644),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1646),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1667),
30 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2003),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амин (Р-2009),
5 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2019),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2029),
[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-10 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2030),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2031),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2032),
15 (2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2034),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2037),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-метоксипиридин-20 3-илметил)амин (Р-2038),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2040),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2041),
25 (5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2044),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2050),
5 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2057),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2165),
5- [(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-
10 пиридил)метил]пиридин-2-амин (Р-2203),
3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (Р-2204),
6- хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
15 6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метил]пиридин-2-амин (Р-2206) и
любая их соль, пролекарство, таутомер или стереоизомер.
[0199] В одном из вариантов реализации двойной ингибитор Fms/Flt-З представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
20 (6-трифторметилпиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-1644),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-1646),
[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-25 трифторметилпиридин-3-илметил)амина (Р-1667),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амина (Р-2009),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(4-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2037),
5 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2040),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2041),
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-10 2-ил]амина (Р-2044),
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2047),
(4-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2050),
15 5-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]-6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]пиридин-2-амина (Р-2203),
3-[[2-фтор-6-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метиламино]-3-пиридил]метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрила (Р-2204),
6-хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-20 Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амина (Р-2205),
6-фтор-К-[(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)метил]-5-[[5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метил]пиридин-2-амина (Р-2206) и любой их соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
[0200] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 25 лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем описании, путем введения субъекту соединения, приведенного в таблице 10, или его фармацевтически приемлемой соли.
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]пиридин-3-ил метил амин (Р-0422),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-5 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0429),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(3-фторпиридин-4-илметил)амин (Р-0200),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]пиридин-3-ил метил амин (Р-0236),
10 [4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-0241),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0242),
[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(2-15 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-0247),
[4-хлор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-0207).
[0201] В дополнение к любым аспектам и вариантам реализации, описанным в настоящей заявке, соединение, описанное в настоящей заявке, также ингибирует 20 действие мутации киназы (например, мутантной Fms, мутантной Kit, мутантной Flt-З, например, ГГО), включая, но не ограничиваясь ими, мутацию, которая относится к болезненному состоянию, такому как рак.
[0202] В аспектах и вариантах реализации, включающих лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей
25 заявке, способы включают введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или композиции субъекту, нуждающемуся в этом, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, моноцитарной лейкемии,
30 первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального
болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов, феохромоцитом, кожной и плексиформной нейрофибромы, нейровоспаления, 5 легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия/мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака
10 щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез и т.д., стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
15 (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста
20 опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков, где соединение является ингибитором Kit, т.е. имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено в общепринятом
25 исследовании активности Kit киназы.
[0203] В аспектах и вариантах реализации, включающих лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, способы могут включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, или композиции субъекту, нуждающемуся 30 в этом, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной
дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, 5 глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина,
10 карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и
15 плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы,
20 опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного
25 виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков, где соединение является
30 селективным ингибитором Fms, т.е. имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, где при определении в сравнимом общепринятом исследовании активности Kit киназы указанное соединение имеет отношение IC50 для Kit киназы к IC50 для Fms киназы, составляющее > 20, также
35 > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100; в
некоторых вариантах реализации соединение также является селективным к указанной киназе по сравнению с другими киназами, отличными от Kit, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также 5 > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, Flt-З, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, PDGFR или VEGFR.
[0204] В аспектах и вариантах реализации, включающих лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей
10 заявке, способы могут включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, субъекту, нуждающемуся в этом, страдающему или подверженному риску заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного
15 склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии,
20 брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы
25 Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток,
30 злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток
Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах 5 организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной
10 или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков, где соединение представляет собой двойной ингибитор Fms/Kit, т.е. имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, и IC50 менее 500 нМ,
15 менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи схожего общепринятого исследования активности Kit киназы, где отношение значения IC50 для Kit киназы к значению IC50 для Fms киназы находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2; в некоторых вариантах реализации соединение также является селективным к указанным киназам по
20 сравнению с другими протеинкиназами, отличными от Kit, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, PDGFR или
25 VEGFR.
[0205] В аспектах и вариантах реализации, включающих лечение заболевания или состояния с использованием одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, способы могут включать введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, субъекту, нуждающемуся в этом, 30 страдающему или подверженному риску острой миелоидной лейкемии, где соединение представляет собой двойной ингибитор Fms/Flt-З, т.е. имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, что определено при помощи общепринятого исследования активности Fms киназы, и IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или
К заявке №201491721
менее 1 нМ, что определено при помощи схожего общепринятого исследования активности Flt-З киназы, где отношение значения IC50 для Flt-З киназы к значению IC50 для Fms киназы находится в диапазоне от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2; в некоторых вариантах реализации соединение также является селективным к 5 указанным киназам по сравнению с другими протеинкиназами, отличными от Flt-З, при этом отношение значения IC50 для другой киназы, определенного аналогично, к значению IC50 для Fms киназы составляет > 20, также > 30, также > 40, также > 50, также > 60, также > 70, также > 80, также > 90, также > 100, где другие протеинкиназы включают, но не ограничиваются ими, CSK, киназу инсулиновых рецепторов, АМРК, 10 PDGFR или VEGFR.
[0206] Согласно другому аспекту в изобретении предложены наборы, содержащие соединение или композицию, содержащую соединение, такие как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации соединение или композиция находится в упаковке, например, в ампуле, бутыли, колбе, которая в свою очередь также может
15 находиться в упаковке, например, в коробке, конверте или пакете; соединение или композиция одобрены Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств или схожим регулирующим органом для введения млекопитающему, например, человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, для лечения заболевания или
20 состояния, опосредованного Fms и/или Kit протеинкиназой; набор согласно настоящему изобретению содержит письменные инструкции по применению и/или другую информацию о том, что соединение или композиция подходит или одобрено для введения млекопитающему, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и/или Kit протеинкиназой; и соединение или
25 композиция упакованы в стандартную лекарственную или одноразовую лекарственную форму, например, в одноразовые пилюли, капсулы и т.д.
[0207] Согласно другому аспекту одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, можно применять для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, такого как 30 описано в настоящей заявке, или заболевания или состояния, опосредованного Fms, такого как описано в настоящей заявке, заболевания или состояния, опосредованного Fms и опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке, заболевания или состояния, опосредованного Flt-З, такого как описано в настоящей заявке, или заболевания или состояния, опосредованного Fms и опосредованного Flt-З, такого как
132
описано в настоящей заявке, где Kit, Fms или Flt3 киназы могут включать любые мутации. В других вариантах реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и опосредованного Kit, 5 такого как описано в настоящей заявке. В других вариантах реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке. В других вариантах реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей 10 заявке, для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms, такого как описано в настоящей заявке.
[0208] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из удаления
15 стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа
20 Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака
25 мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака
30 щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака
К заявке №201491721
щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, 5 стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и 10 других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков.
[0209] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются ингибиторами Kit, можно применять для
15 получения лекарственного средства для лечения нейровоспалений, легкой забывчивости, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия/мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, папиллярного рака
20 щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита и злокачественного асцита.
[0210] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются селективными ингибиторами Fms, можно
25 применять для получения лекарственного средства для лечения нейровоспалений, легкой забывчивости, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия/мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, папиллярного рака
30 щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита и злокачественного асцита.
[0211] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются селективными ингибиторами Fms и эффективно проникают через гематоэнцефалический барьер, можно применять для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, глиобластомы, болезни 5 Альцгеймера или болезни Паркинсона.
[0212] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются селективными ингибиторами Fms и не проникают эффективным образом через гематоэнцефалический барьер, можно применять для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, 10 остеоартрита, атеросклероза, системной красной волчанки, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, некроза канальцев, диабетической нефропатии или гипертрофии почек.
[0213] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются двойными ингибиторами Fms/Kit, можно 15 применять для получения лекарственного средства для лечения метастатического рака груди, рака простаты, множественной миеломы, меланомы, острой миелоидной лейкемии, метастазов в мозге, нейрофиброматоза, стромальных опухолей в желудочно-кишечном тракте, ревматоидного артрита или рассеянного склероза.
[0214] Одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые 20 являются двойными ингибиторами Fms/Kit, можно применять для получения лекарственного средства для лечения нейровоспалений, легкой забывчивости, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого 25 синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия/мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака 30 щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита и злокачественного асцита.
[0215] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, которые являются двойными ингибиторами Fms/Flt-З, можно
135
[0216] Согласно другому аспекту одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения заболевания или 5 состояния, опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке, заболевания или состояния, опосредованного Fms, такого как описано в настоящей заявке, заболевания или состояния, опосредованного Fms и опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке, заболевания или состояния, опосредованного Flt-З, такого как описано в настоящей заявке, или заболевания или состояния, опосредованного Fms
10 и опосредованного Flt-З, такого как описано в настоящей заявке, где Kit, Fms или Flt3 киназы могут включать любые мутации. В других вариантах реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке. В других вариантах
15 реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, такого как описано в настоящей заявке. В других вариантах реализации в изобретении предложены одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, для применения для лечения заболевания
20 или состояния, опосредованного Fms, такого как описано в настоящей заявке.
[0217] В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного
25 прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной
30 гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы
136
Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, 5 феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака
10 щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах
15 организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму, а также опухолей с нарушенной
20 или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из указанных выше белков. В других вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения опухолей с нарушенной или иной экспрессией Kit, SCFR, SCF или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных
25 белков. В других вариантах реализации одно или боле соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения опухолей с нарушенной или иной экспрессией Flt3, лиганда Flt3 или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков.
[0218] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 30 регуляции/модуляции макрофагов, ассоциированных с опухолями (МАО), например, путем израсходования, ингибирования или уменьшения уровня МАО или предотвращения пролиферации, миграции или активации МАО у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из
таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке. В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения рака, опосредованного или модулируемого МАО. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), 5 (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке. В других вариантах реализации в изобретении предложен способ ингибирования инфильтрирующих макрофагов. Способы включают введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой 10 из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
[0219] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ ингибирования, уменьшения или предотвращения пролиферации, миграции или активации клеток микроглии у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III),
15 (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ израсходования или уничтожения клеток микроглии у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного
20 в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
[0220] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ ингибирования, уменьшения или предотвращения пролиферации, миграции или активации моноцитов у субъекта. В определенных случаях моноциты представляют 25 собой моноциты CD14+CD16++. В другом случае моноциты представляют собой моноциты CDllb+. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
30 [0221] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ ингибирования, уменьшения или предотвращения пролиферации, миграции или активации мастоцитов у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или
[0222] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ ингибирования, уменьшения или предотвращения пролиферации, миграции или 5 активации остеокластов у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
[0223] В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ 10 лечения остеолиза кости и/или боли в кости. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 310, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
[0224] В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ 15 предотвращения разрушения кости и суставов и/или защиты повреждений кости опухолевыми клетками. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
20 [0225] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток.
[0226] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения моноцитарной лейкемии.
25 [0227] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения злокачественных опухолей периферических нервных клеток.
[0228] Согласно другому аспекту одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения злокачественных опухолей оболочек 30 периферических нервов.
[0229] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения феохромоцитом, кожной и плексиформной нейрофибромы.
[0230] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 5 настоящей заявке, можно применять для лечения нейровоспаления.
[0231] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения легкой забывчивости.
[0232] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения слабоумия типа Бинсвангера.
10 [0233] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения слабоумия с образованием телец Леви.
[0234] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения прозэнцефалии.
15 [0235] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения микроэнцефалии.
[0236] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения церебрального паралича.
[0237] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 20 настоящей заявке, можно применять для лечения врожденной гидроцефалии.
[0238] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения тремора.
[0239] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения болезни Вильсона.
25 [0240] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения сосудистого слабоумия/мультиинфарктного слабоумия.
[0241] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия.
[0242] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 5 настоящей заявке, можно применять для лечения рака щитовидной железы.
[0243] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения папиллярного рака щитовидной железы.
[0244] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 10 настоящей заявке, можно применять для лечения анапластического рака щитовидной железы.
[0245] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения медуллярного рака щитовидной железы.
15 [0246] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения фолликулярного рака щитовидной железы.
[0247] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения карциномы из клеток Гюртле.
20 [0248] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения асцита.
[0249] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения злокачественного асцита.
[0250] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 25 настоящей заявке, можно применять для лечения брюшной водянки.
[0251] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения прогрессирующего супрануклеарного паралича.
[0253] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения мезотелиомы.
5 [0254] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения опухолей слюнных желез.
[0255] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез.
10 [0256] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения ацинозноклеточной карциномы слюнных желез и других опухолей.
[0257] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения стромальных опухолей желудочно-15 кишечного тракта (GIST).
[0258] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма.
[0259] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 20 настоящей заявке, можно применять для лечения плевральной эффузии.
[0260] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения перикардической эффузии.
[0261] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения перитонеальной эффузии или асцита.
25 [0262] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения гигантоклеточных опухолей (ГКО).
[0263] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения ГКО кости.
[0264] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений или композиций, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения пигментного виллонодулярного синовита (PVNS).
[0265] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в 5 настоящей заявке, можно применять для лечения теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО).
[0266] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ).
10 [0267] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения сарком.
III. Комбинации
[0268] Согласно одному из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms протеинкиназой, у субъекта-
15 животного, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества любых одного или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими способами лечения заболевания или
20 состояния.
[0269] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit протеинкиназой, у субъекта-животного, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества любых одного или более соединений, описанных в 25 настоящей заявке. В одном из вариантов реализации способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими способами лечения заболевания или состояния.
[0270] Согласно другому аспекту предложены композиции, содержащие 30 терапевтически эффективное количество любых одного или более соединений, описанных в настоящей заявке, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый
носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений, описанных в настоящей заявке. Композиция может дополнительно содержать несколько различных фармакологически активных соединений, которые могут включать несколько соединений, описанных в настоящей 5 заявке. В конкретных вариантах реализации композиция может содержать любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, совместно с одним или более соединениями, которые обладают терапевтической эффективностью в отношении того же болезненного показания. Согласно одному из аспектов композиция содержит любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, совместно с одним или
10 более соединениями, обладающими терапевтической эффективностью в отношении того же болезненного показания, где соединения обладают синергическим действием в отношении указанного болезненного показания. В одном из вариантов реализации композиция содержит любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, эффективных для лечения рака, и одно или более соединений, эффективных для
15 лечения того же ракового заболевания, где соединения обладают синергическим действием для лечения рака. Соединения можно вводить одновременно или последовательно.
[0271] Согласно другому аспекту предложены способы модуляции активности Fms и/или Kit и/или Flt-З протеинкиназы, включая любые их мутации, путем приведения в 20 контакт протеинкиназы с эффективным количеством любых одного или более соединений, описанных в настоящей заявке.
[0272] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и/или Kit и/или Flt-З, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного
25 количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms и/или Kit, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения,
30 описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания.
[0273] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms, включая любые ее мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно 5 или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Fms, включая любые ее мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, 10 описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания.
[0274] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, включая любые ее мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества
15 соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Kit, включая любые ее мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в
20 настоящей заявке, или композиции, содержащей, любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания.
[0275] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt-З, включая любые ее мутации, у
25 субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного Flt-З, включая любые ее мутации, такие как внутренняя тандемная
30 дупликация (ITD), у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания. В некоторых вариантах реализации мутантная Flt3, кодируемая геном Flt3 с мутациями ГГО, имеет одну или более мутаций
145
в остатках F691, D835, Y842 или их комбинации. В некоторых вариантах реализации мутантная Flt3 имеет одну или более мутаций, выбранных из F691K, D835V/Y, Y842C/H или их комбинаций.
[0276] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения 5 заболевания или состояния, опосредованного Fms и Flt-З, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, 10 опосредованного Fms и Flt-З, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания.
[0277] Согласно другому аспекту в изобретении предложены способы лечения 15 заболевания или состояния, опосредованного Fms и Kit, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, 20 опосредованного Fms и Kit, включая любые их мутации, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания.
[0278] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ 25 лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими способами лечения или медицинскими процедурами, эффективными для лечения рака. Другие способы лечения или медицинские процедуры включают подходящую 30 противораковую терапию (например, лекарственную терапию, вакцинирование, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургию, радиационное лечение, гипертермическую терапию, трансплантацию костного мозга или стволовых клеток). В одном из вариантов реализации одна или
более подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбраны из способа лечения с использованием химиотерапевтического агента (например, химиотерапевтического лекарственного средства), способа радиационного лечения (например, с использованием рентгеновских, у-лучей или пучков электронов, протонов, 5 нейтронов или а-частиц), гипертермической терапии (например, микроволновой, ультразвуковой, радиочастотной абляции), вакцинирования (например, вакциной гена АФП печеночноклеточной карциномы, вакциной АФП аденовирусного вектора, AG-858, вакциной рака груди с секрецией аллогенного ГМ-КСФ, вакциной пептидов дендритных клеток), генной терапии (например, с использованием вектора Ad5CMV-
10 р53, аденовектора, кодирующего MDA7, аденовируса 5 фактора некроза опухоли альфа), фотодинамической терапии (например, с использованием аминолевулиновой кислоты, мотексафина лютеция), онколитической вирусной или бактериальной терапии, хирургии или трансплантации костного мозга и стволовых клеток. В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения рака у
15 субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, и проведения по отдельности или одновременно с указанным введением радиационного лечения, описанного в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту
20 эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, и последующего проведения радиационного лечения (например, с использованием рентгеновских, у-лучей или пучков электронов, протонов, нейтронов или а-частиц). В другом варианте реализации в изобретении предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем проведения радиационного лечения субъекта (например, с использованием
25 рентгеновских, у-лучей или пучков электронов, протонов, нейтронов или а-частиц) и последующего введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке. В другом варианте реализации в изобретении предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту соединения, описанного в настоящей заявке, и одновременно с этим проведения радиационной
30 терапии (например, с использованием рентгеновских, у-лучей или пучков электронов, протонов, нейтронов или а-частиц).
[0279] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения глиобластомы у субъекта. Способ включает проведение лечения субъекта с использованием ионизирующего излучения и последующее введение субъекту
соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке. В одном случае способ лечения включает одну дозу ионизирующего излучения 12 Гр. В другом случае соединение, приведенное в любой из 5 таблиц 1 и 3-10, или соединение или композицию, такие как описано в настоящей заявке, вводят субъекту в дозе 40 мг/кг/сутки. В других случаях способ включает проведение лечения субъекта с использованием ионизирующего излучения и последующее введение субъекту Temodar(r) и соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, 10 или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
[0280] Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей любые одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более подходящими
15 химиотерапевтическими агентами. Соединения можно вводить одновременно или последовательно. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой любое раковое заболевание, опосредованное протеинкиназами, выбранными из c-fms, c-kit, Flt3 или их комбинаций, и/или макрофагами или клетками микроглии, или раковое заболевание, описанное в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации один
20 или более подходящих химиотерапевтических агентов выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелесин, алтретамин, бендамустин, бизелесин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглюцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, манносульфан,
25 мехлорэтамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, триазиквон, триэтиленмеламин, триплатины тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотика, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, дактиномицин,
30 даунорубицин, доксорубицин, эльзамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарциностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболического средства, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флокуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин,
гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур-урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; иммунотерапии, лечения с использованием антител, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, 5 пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, 90Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и антитела к CTLA-4; гормона или антагониста гормонов, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, госерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана,
10 включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел, DHA-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомогаррингтонин, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин и винорелбин; антиангиогенного
15 агента, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786037, Neovastat), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, этопозида фосфат, эксатекан, иринотекан (также его активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид,
20 топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дасатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниба мезилат, лапатиниб, мотесаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, сунитиниба малат, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, селуметиниб и
25 ваталаниб; ингибитора направленной сигнальной трансдукции, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон-а и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, 3-АР (тиосемикарбазон З-амино-2-карбоксиальдегида), алтрасентан,
30 аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, эрибулина мезилат (Е7389), иксабепилон, лонидамин, масопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991),
35 ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол,
149
танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анасторозол, летрозол, эксеместан). Предпочтительно способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любые одно или более соединений формулы I, Г, II, 1Г, Па, ПГ, III, IV, 5 соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения, описанного в настоящей заявке, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-а, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации
10 химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Мек. Типовые ингибиторы Мек включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, ВIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), ТАК-733 и Ш126-ЕЮН. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор
15 тирозинкиназы. Типовые ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, AG-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, АУ-951(тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризовановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569),
20 CUDC-101, CYC116, довитиниб димолочную кислоту (TKI258 димолочную кислоту), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или пресса), иматиниб (гливек), иматиниба мезилат, К18751, KRN 633, лапанитиб (тикерб), линифаниб (АВТ-869), маситиниб (масивет, АВ1010), MGCD-265, мотесаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб
25 (ТАК 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (десметилэрлотиниб, СР-473420), OSI-930, пазопаниб НС1, PD-153035 НС1, PD173074, пелитиниб (ЕКВ-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное Raf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), сунитиниба малат (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба
30 дихлорид (РТК787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 в виде свободного основания (кабозантиниб), XL647, миРНК РЭФР, миРНК FLT4, миРНК KDR, агенты против диабета, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар) и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин,
35 гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации агент представляет собой
150
ингибитор РЭФР. Типовые ингибиторы РЭФР включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, пресса, LY2874455, RO-5323441, тарцева (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 и WZ4002.
[0281] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложена композиция, 5 содержащая (i) соединение формулы Г, I, 1Г, II, Па, ПГ, III или IV или соединение, приведенное в таблицах 1 и 3-10, или соединение, описанное в настоящей заявке, или его соль, гидрат, сольват, таутомер или изомер, и (ii) химиотерапевтический агент, описанный в настоящей заявке. Композицию можно применять для лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназами, выбранными из c-fms,
10 c-kit, Flt3 или их комбинаций, и/или макрофагами или клетками микроглии. Типовые заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, удаление стволовых клеток и подготовку миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичный прогрессирующий рассеянный склероз, комплексный региональный болевой синдром, рефлекторную симпатическую дистрофию, мышечную дистрофию,
15 мышечную дистрофию Дюшенна, каузальгию, нейровоспаление, нейровоспалительные нарушения, легкое беспамятство, ВИЧ, слабоумие типа Бинсвангера, слабоумие с образованием телец Леви, прозэнцефалию, микроэнцефалию, церебральный паралич, врожденную гидроцефалию, брюшную водянку, прогрессирующий супрануклеарный паралич, глаукому, аддиктивные расстройства, зависимости, алкоголизм, тремор,
20 болезнь Вильсона, сосудистое слабоумие, мультиинфарктное слабоумие, лобно-височное слабоумие, псевдослабоумие, рак мочевого пузыря, базальноклеточную карциному, холангиокарциному, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, саркому Юинга, рак желудка, глиому, печеночноклеточную карциному, лимфому Ходжкина, карциному гортани, лейкемию, рак печени, рак легких, меланому,
25 мезотелиому, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, рак почек, плоскоклеточную карциному, Т-клеточную лимфому, рак щитовидной железы, моноцитарную лейкемию, феохромоцитому, злокачественные опухоли периферических нервных клеток, злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST), кожную и плексиформную нейрофибромы, лейомиоаденоматоидную опухоль,
30 фиброзные опухоли, фиброзные опухоли матки, лейомиосаркому, папиллярный рак щитовидной железы, анапластический рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, карциному из клеток Гюртле, рак щитовидной железы, асцит, злокачественный асцит, мезотелиому, опухоли слюнных желез, мукоэпидермоидную карциному слюнных желез, ацинозноклеточную
карциному слюнных желез, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), опухоли, вызывающие эффузию в различных органах организма, плевральную эффузию, перикардическую эффузию, перитонеальную эффузию или асцит, гигантоклеточные опухоли (ГКО), ГКО кости, пигментный виллонодулярный синовит 5 (PVNS), теносиновиальную гигантоклеточную опухоль (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ), другие саркомы; ангиогенез опухоли и рост опухоли по паракринному механизму. В некоторых вариантах реализации композиции можно применять для лечения опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или транслокациями любого из 10 указанных выше белков; или опухолей с нарушенной или иной экспрессией Kit, SCFR, SCF или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков; и/или опухолей с нарушенной или иной экспрессией Flt3, лиганда Flt3 или активирующими мутациями или транслокациями любого из вышеуказанных белков.
[0282] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложена композиция, 15 содержащая ингибитор Raf и соединение любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10. В конкретных вариантах реализации в изобретении предложена композиция, содержащая вемурафениб и соединение любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединение или 20 композицию, описанные в настоящей заявке. В определенных случаях в изобретении предложена композиция, содержащая вемурафениб и соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединение или композицию, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая вемурафениб и соединение, приведенное в таблице 1. В 25 конкретных вариантах реализации в изобретении предложена композиция, содержащая дабрафениб и соединение, приведенное в таблице 1. В конкретных вариантах реализации ингибитор Raf представляет собой ингибитор В-Raf, такой как предложен в патенте США №7863288, содержание которого включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
30 [0283] В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения меланомы или метастатической меланомы у субъекта. Способ включает введение композиции, содержащей ингибитор Raf и соединение любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10. В конкретных вариантах реализации способ включает введение субъекту,
152
нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей вемурафениб и соединение любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединение или композицию, описанные в настоящей заявке. В определенных случаях способ включает 5 введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей вемурафениб и соединение, приведенное в таблице 1. В некоторых вариантах реализации вемурафениб и соединение, приведенное в таблице 1, можно вводить одновременно или последовательно. В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения метастатической меланомы у субъекта. Способ
10 включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, вемурафениба и последующее введение субъекту соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке. В определенных случаях способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, вемурафениба и последующее введение
15 субъекту соединения, приведенного в таблице 1. В конкретных вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения метастатической меланомы у субъекта, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке, и
20 последующее введение вемурафениба субъекту. В определенных случаях способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, приведенного в таблице 1, и последующее введение субъекту вемурафениба. В определенных случаях меланома опосредована мутантной B-raf протеинкиназой. В других случаях меланома опосредована V600 мутантной B-Raf. В
25 других случаях меланома опосредована V600A, V600M, V600R, V600E, V600K или V600G мутантами B-raf. В других случаях меланома опосредована V600E мутантной В-raf.
IV. Киназные мишени и показания
[0284] Протеинкиназы играют ключевую роль в распространении биохимических 30 сигналов разнообразных биологических путей. Описано более 500 киназ, и специфичные киназы задействованы в широком диапазоне заболеваний или состояний (т.е. показаний), включая, например, без ограничений, раковое заболевание, сердечнососудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие заболевания. Как таковые киназы являются важными
153
контрольными точками для терапевтического вмешательства с использованием небольших молекул. Конкретные протеинкиназы, являющиеся мишенями, т.е. Fms киназа и Kit киназа, для применения согласно настоящему изобретению, описаны в уровне техники, включая без ограничений, описания в заявке на патент США 5 №11/473347 (также см. опубликованную международную заявку РСТ WO2007002433), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки на указанные киназные мишени, а также:
[0285] Fms: Целевая Fms киназа (т.е. киназа саркомы кошек МакДонах) является членом семейства генов, первоначально выделенных из штамма Susan McDonough 10 вирусов саркомы кошек. Fms представляет собой трансмембранную тирозинкиназу массой 108,0 кДа, кодируемую хромосомой 5q33.2-q33.3 (символьное обозначение: CSF1R). Структура трансмембранного рецептора Fms содержит два Ig-подобных домена, 1^С2-подобный домен, два дополнительных Ig-подобных домена, домен ТМ и домен ТК.
15 [0286] Fms является рецептором макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) и является важной для роста и дифференцировки линии моноциты-макрофаги. В результате связывания М-КСФ с внеклеточным доменом Fms рецептор димеризуется и транс-аутофосфорилирует цитоплазматические тирозиновые остатки.
[0287] М-КСФ, впервые описанный Робинсоном (Robinson) с сотрудниками (Blood.
20 1969, 33:396-9), представляет собой цитокин, контролирующий выработку, дифференцировку и функцию макрофагов. М-КСФ стимулирует дифференцировку клеток-предшественников в зрелые моноциты и продлевает выживание моноцитов. Кроме того, М-КСФ увеличивает цитотоксичность, выработку супероксидов, фагоцитоз, хемотаксис и вторичную выработку цитокинов дополнительными
25 факторами моноцитов и макрофагов. Примеры указанных дополнительных факторов включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8). М-КСФ стимулирует гематопоэз, промотирует дифференцировку и пролиферацию клеток-предшественников остеокластов и оказывает выраженное действие на метаболизм липидов. Кроме того, М-КСФ важен в
30 период беременности. В организме большие количества М-КСФ вырабатываются в плаценте, и, как полагают, М-КСФ играет существенную роль в дифференцировке трофобластов (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). Повышенный уровень М-КСФ в сыворотке на ранней стадии беременности может быть задействован в
[0288] Нарушенная экспрессия и/или активация Fms происходят при острой миелоидной лейкемии, ОМЛ (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380). 5 Полагают, что мутации кодона 301 приводят к неопластической трансформации за счет независимости лигандов и конститутивной активности тирозинкиназы рецептора. Было показано, что тирозиновый остаток кодона 969 задействован в отрицательной регуляторной активности, которая нарушается путем замещения аминокислот. Соответственно, мутации Fms наиболее распространены (20%) при хронической 10 миеломоноцитарной лейкемии и ОМЛ типа М4 (23%), в обоих случаях они характеризуются дифференцировкой моноцитов.
[0289] Состояние, связанное с ОМЛ, представляет собой хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ). Во время бластного криза (БК) по миелоидному типу при ХМЛ неслучайные дополнительные хромосомные аномалии происходят более чем у 80%
15 пациентов. Тем не менее, сообщается, что указанные цитогенетические изменения происходят за несколько месяцев или лет до появления клинических признаков БК-ХМЛ, это позволяет предположить, что в многостадийном процессе перехода ХМЛ в острую фазу могут быть задействованы другие биологические явления. Было показано, что при некоторых гематологических злокачественных опухолях и в частности при
20 ОМЛ происходит аутокринная выработка факторов роста. Спеккья (Specchia) с соавторами [Br J Haematol. 1992 Mar; 80(3):310-6] показали, что ген IL-бета экспрессируется практически во всех случаях во время бластного криза по миелоидному типу при ХМЛ, а в большинстве случаев происходит конститутивная экспрессия гена М-КСФ. У большинства пациентов в исследовании Спеккья с
25 соавторами также наблюдали одновременную экспрессию Fms. После воздействия на лейкемические клетки с использованием форболмиристатацетата (ФМА) высвобождение белка М-КСФ было определено у трех из пяти исследуемых пациентов; тем не менее, у указанных пациентов не были выявлены значительные уровни интерлейкина-3 (IL-3), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего
30 фактора (ГМ-КСФ) или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Это показывает, что при ОМЛ и ХМЛ существуют несколько профилей секреции факторов роста, и в контроле пролиферации лейкемических клеток вероятно задействованы различные молекулярные события.
К заявке №201491721
[0290] Тот факт, что выработка М-КСФ, основного макрофагального фактора роста, увеличивается в тканях во время воспаления (Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002;72:530-537), определяет роль Fms при определенных заболеваниях. Например, ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое является не 5 полностью обратимым. Ограничение воздушного потока обычно является прогрессирующим и связано с аномальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы. Хроническое воспаление при ХОБЛ наблюдают в дыхательных путях, паренхиме и сосудистой системе легких. Популяция клеток воспаления состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, а также эозинофилов у некоторых 10 пациентов. Установлено, что макрофаги играют ведущую роль при воспалении при ХОБЛ за счет высвобождения медиаторов, таких как ФНО-а, IL-8 и LTB4, которые способны повреждать структуры легких и/или увеличивать продолжительность нейтрофильного воспаления.
[0291] Кроме того, сигнальный путь М-КСФ/fms является важным для образования 15 остеокластов и выживания предшественников остеокластов. Например, уменьшение уровня эстрогенов во время менопаузы приводит к увеличению уровня М-КСФ и, таким образом, к увеличению числа остеокластов и резорбции кости, что повышает риск переломов и остеопороза. Соответственно, блокировка этого сигнала является мишенью для ингибирования резорбции кости (Teitelbaum, Science. 2000;289:1504; 20 Rohan, Science. 2000;289:1508).
[0292] Атеросклероз, воспалительное заболевание стенок сосудов, связан со значительной заболеваемостью и смертностью. Действие ингибирования Fms при лечении и предотвращении атеросклероза зависит от нескольких факторов (Libby, Nature. 2002;420:868-874). Во-первых, моноциты, оседающие в артериальной интиме,
25 увеличивают экспрессию фагоцитарных рецепторов и поглощают модифицированные липопротеины. Полученные заполненные липидами макрофаги развиваются в пенистые клетки, характерные для атеросклеротических поражений. Макрофаги, находясь в атероме, секретируют цитокины и факторы роста, задействованные в прогрессировании поражения. Кроме того, в интиме происходит репликация
30 макрофагов. Посредством Fms М-КСФ активирует переход моноцитов в макрофаги, заполненные липидами, и увеличивает экспрессию фагоцитарного рецептора А. Действительно, в атеросклеротических бляшках происходит повышенная экспрессия М-КСФ, что является важным для прогрессирования атеросклероза. Было обнаружено, что у мышей с дефицитом М-КСФ атеросклероз протекает в менее тяжелой форме по
156
сравнению с мышами с нормальным уровнем М-КСФ (Rajavashisth, et. al., J. Clin. Invest. 1998;101:2702-2710; Qiao, et. al., Am. J. Path. 1997;150:1687-1699). Соответственно, ингибиторы Fms нарушают сигнальный путь М-КСФ, что отрицательно сказывается на переходе моноцитов в макрофагальные пенистые клетки, выживании и репликации 5 макрофагов, а также на сигнальном пути цитокинов, которые задействованы в прогрессировании поражения.
[0293] По-видимому, роль М-КСФ и Fms при эмфиземе заключается в регуляции метаболизма эластина за счет контроля матричных металлопротеинов. М-КСФ влияет на модуляцию накопления и функции альвеолярных макрофагов (AM) in vivo (Shibata
10 et al, Blood 2001, 98: pp. 2845-2852). У мышей с остеопетрозом (Op/Op), уровень М-КСФ у которых не поддавался обнаружению, происходило различное тканеспецифичное уменьшение числа макрофагов. Соответственно, было выдвинуто предположение о том, что из-за отсутствия М-КСФ у мышей Ор/Ор количество AM уменьшается и при этом изменяется функция AM. Шибата (Shibata) с соавторами
15 обнаружили, что количество макрофагов легких, выявленных в отделах легких, уменьшалось у мышей Ор/Ор возрастом 20 дней, но не у мышей Ор/Ор старше 4 месяцев по сравнению со значениями, полученными для контрольных мышей из одного помета того же возраста. Количество AM, выделяемых путем бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), также уменьшалось по сравнению с контролем у молодых, но не
20 взрослых мышей Ор/Ор. Важно отметить, что AM мышей Ор/Ор спонтанно высвобождали более высокие количества матричных металлопротеиназ (ММП) по сравнению с AM контрольных мышей. Из-за увеличенного высвобождения ММП у мышей Ор/Ор происходило аномальное отложение эластина и спонтанно развивалась эмфизема в отсутствие молекулярных или клеточных признаков воспаления легких.
25 Соответственно, модуляция активности металлоэластазы в макрофагах с использованием М-КСФ может помочь в борьбе с деградацией волокон эластина в легких или кровяных сосудах.
[0294] Клетки метастатического рака за счет выработки остеокластогенных факторов, включая М-КСФ, опухолевыми клетками вызывают разрушение кости и 30 связанные с ним переломы, боль, деформацию и гиперкальцемию (Clohisy et al, Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14). Связывание М-КСФ с продуктом Fms стимулирует образование остеокластов и остеолитическую активность (Kodama et al, J. Exp. Med. 1991, 173: 269-72; Feng et al, Endocrinology 2002, 143: 4868-74). Соответственно, ингибирование активности остеокластов и уровня Fms является привлекательной
157
мишенью для ослабления метастазов в кости. Fms также является мишенью для ослабления метастатического рака груди (Lawicki et al., Clin Chim Acta. 2006, Sep, 371(1-2): 112-6; Wyckoff et al., Cancer Res. 2007, Mar 15, 67(6):2649-56).
[0295] Нефрит представляет собой воспаление почек. Он может быть вызван, 5 например, бактериальной инфекцией почек или действием токсина. Тем не менее, нефрит чаще развивается в результате нарушенной иммунной реакции, которая может возникать, например, если антитело атакует почку, как таковую, или антиген, присоединенный к клеткам почки, или если комплекс антиген-антитело, полученный в другом участке организма, присоединяется к клеткам почки. При некоторых типах
10 нефрита происходят инфильтрация тканей почки белами кровяными тельцами и отложение антител. В других типах нефрита воспаление может включать набухание или рубцевание ткани в отсутствие белых кровяных телец или антител. Кроме того, нефрит может возникать в любом участке почек. Если рассматривать клубочки, то прогрессирующее повреждение клубочков может приводить к прекращению выработки
15 мочи и накоплению конечных продуктов метаболизма в крови. В случае тяжелого повреждения клубочков происходит накопление клеток воспаления и поврежденных клеток клубочков, что вызывает сжатие капилляров в клубочке и препятствует фильтрации. Может развиваться рубцевание, что нарушает функцию почки и снижает выработку мочи. В некоторых случаях в небольших кровяных сосудах могут
20 образовываться микротромбы, что дополнительно снижает функцию почек. Реже нефрит затрагивает тубулоинтерстициальные ткани; такое воспаление называют тубулоинтерстициальным нефритом. Если воспаление повреждает канальцы и тубулоинтерстициальные ткани, то почки могут терять способность концентрирования мочи, выделения (выведения) конечных продуктов метаболизма из организма или
25 балансирования выведения натрия и других электролитов, таких как калий. При повреждении канальцев и тубулоинтерстициальных тканей часто развивается почечная недостаточность. Соответственно, ингибирование Fms является мишенью для терапевтического вмешательства при нефрите вследствие модуляции воспалительного ответа, являющегося одной из причин заболевания.
30 [0296] Волчаночный нефрит, т.е. поражение почек при системной красной волчанке (СКВ) является распространенным проявлением заболевания с неблагоприятным прогнозом. Экспериментальные данные подтверждают по меньшей мере три возможно перекрывающихся друг с другом иммунопатогенных механизма волчаночного нефрита. Во-первых, происходит отложение циркулирующих
158
комплексов, состоящих, главным образом, из ДНК и анти-ДНК, в почке. Активация полученного комплемента и хемотаксис нейтрофилов вызывают локальный воспалительный процесс. Во-вторых, образование комплексов антигена и антитела in situ также может приводить к активации комплемента и повреждению, 5 опосредованному лейкоцитами. В-третьих, антитела к определенным клеточным мишеням могут приводить к повреждению почек. Дополнительный механизм наблюдают у пациентов с СКВ и антифосфолипидным синдромом. Повышенная гиперкоагуляция, вызываемая антителами к отрицательно заряженным комплексам фосфолипид-белок (например, биологическая ложноположительная VDRL, антитела к
10 кардиолипину и волчаночный антикоагулянт), может вызывать гломерулярный тромбоз. Мезангиальный волчаночный нефрит сопровождается нормальными параметрами диагностики или протеинурией в низкой степени, но, как правило, при нем не происходит гипертензия и отсутствует аномальный осадок мочи. Фокальный и диффузный пролиферативный волчаночный гломерулонефрит часто связаны с самым
15 неблагоприятным прогнозом выживания почек и могут сопровождаться нефротическим синдромом, значительной гипертензией и аномальным осадком мочи. Мембранный волчаночный нефрит часто сопровождается протеинурией, умеренным или выраженным, но обычно нормальным осадком мочи в отсутствие гипертензии. Мезангиальная волчаночная нефропатия обычно связана с превосходным прогнозом,
20 тогда как пролиферативная волчаночная нефропатия, а особенно ее диффузный вариант, часто характеризуется гипертензией, цилиндрами красных кровяных телец и значительным уменьшением функции почек. Протекание нефротического синдрома в отсутствие гипертензии, активного осадка мочи или значительной гипокомплементемии позволяет предположить волчаночную нефропатию по
25 мембранному типу. Мембранная нефропатия обычно связана с хорошим прогнозом и относительным сохранением функции почек. Тем не менее, в присутствии устойчивой нефротической протеинурии мембранная волчаночная нефропатия фактически может приводить к потере функции почек и терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ТХПН). Соответственно, ингибирование Fms является мишенью для
30 терапевтического вмешательства при волчанке за счет модуляции воспалительного ответа, являющегося одной из причин заболевания.
[0297] Накопление макрофагов является выраженным отличительным признаком многих форм гломерулонефрита. Была описана локальная пролиферация макрофагов в почках человека и в экспериментальных моделях гломерулонефрита, которая может
играть важную роль при усилении воспалительного ответа. Избел (Isbel) с соавторами (Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647) исследовали связь между локальной пролиферацией макрофагов и экспрессией М-КСФ в почках. Было обнаружено, что при гломерулонефрите человека происходит повышающая регуляция экспрессии М-КСФ в 5 клубочках и тубулоинтерстициальных тканях, которая наиболее выражена при пролиферативных формах заболевания. Наличие связи с локальной пролиферацией макрофагов позволяет предположить, что повышенная выработка М-КСФ в почках играет важную роль при регуляции локальной пролиферации макрофагов при гломерулонефрите человека. В модели воспаления почек (ООМ - односторонняя 10 обструкция мочеточника) лечение с использованием антител к Fms снижало накопление макрофагов (Le Meur et al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). Соответственно, ингибирование Fms является мишенью для терапевтического вмешательства при гломерулонефрите.
[0298] Инсулинорезистентность и ожирение являются признаками диабета II типа, 15 при этом существует сильная связь между инсулинорезистентностью и накоплением жира во внутренних органах брюшной полости (Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441). Существующие данные указывают на то, что макрофаги, накапливающиеся в жировых тканях, высвобождают ФНО-а и другие факторы, приводящие к изменениям адипоцитов (гипертрофии, липолизу, пониженной 20 чувствительности к инсулину), а также промотируют инсулинорезистентность в соседних тканях. Таким образом, накопление макрофагов при диабете 2 типа является важным для прогрессирования заболевания. Соответственно, ингибирование Fms может предотвращать развитие инсулинорезистентности и гипергликемии.
[0299] Аналогично, тот факт, что выработка М-КСФ, основного макрофагального 25 фактора роста, увеличивается в тканях при воспалении, определяет роль Fms при заболеваниях, таких как, например, воспалительные заболевания. Более конкретно, вследствие того, что при болезненном состоянии происходит повышение уровня М-КСФ, модуляция активности Fms может ослаблять заболевание, связанное с увеличением уровня М-КСФ.
30 [0300] Ингибитор Fms может подходить для лечения при воспалительных и аутоиммунных показаниях, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилозирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, системный склероз, ювенильный идиопатический артрит,
К заявке №201491721
ревматическую полимиалгию, болезнь Шегрена, гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ), болезнь Стилла, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку (СКВ), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, болезнь Кавасаки, 5 гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофагов), многоцентровой ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; для лечения метаболических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, диабет I типа, диабет II типа, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; нарушений структуры кости, минерализации и образования и резорбции костной ткани, включая, но не
10 ограничиваясь ими, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск переломов, болезнь Паже, гиперкальцемию, инфекционный остеолиз (например, остеомиелит) и перипростетический остеолиз и остеолиз, вызванный "частицами износа"; заболеваний почек и мочевыводящих путей, включая, но не ограничиваясь ими, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный
15 нефрит), некроз канальцев, осложнения почек, связанные с диабетом (например, диабетическую нефропатию), и гипертрофию почек; нарушений нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз (ALS), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую полинейропатию, другие демиелинизирующие нарушения, инсульт, болезнь
20 Альцгеймера и болезнь Паркинсона; воспалительной и хронической боли, включая, но не ограничиваясь ей, боль в кости; злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак груди, рак яичников, нейробластому, саркому, остеосаркому,
25 гигантоклеточные опухоли кости, гигантоклеточную опухоль сухожильного влагалища (ГКОСВ), пигментный виллонодулярный синовит (PVNS), ангиогенез опухолей, меланому, мультиформную глиобластому, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы опухолей в других тканях и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз; васкулита, включая, но
30 не ограничиваясь ими, коллагеновую сосудистую болезнь, нодозный полиартериит, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу; офтальмологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, увеит, склерит, ретинит, возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию; наследственных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, херувизм,
35 нейрофиброматоз; инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими,
161
К заявке №201491721
инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, гранулоцитарным анаплазмозом человека; нарушений хранения лизосом, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Гоше, болезнь Фабри, болезнь Ниманна-Пика; желудочно-кишечных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, 5 цирроз печени; легочных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, фиброз легких, острое повреждение легких (например, вентиляторное, вызванное курением или токсинами); и хирургических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, шунтирование (с искусственным кровообращением), сосудистую хирургию и трансплантацию сосудов.
10 [0301] Kit: Целевая Kit киназа (т.е. онкоген вируса саркомы кошек Харди-Цукермана 4) представляет собой трансмембранную тирозинкиназу массой 109,9 кДа, кодируемую хромосомой 4ql2 (символьное обозначение: KIT). Рецепторные протеинтирозинкиназы (РБТК) регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, контролирующие рост и пролиферацию клеток. Рецепторная Kit фактора
15 стволовых клеток (SCF) является трансмембранной РБТК III типа, содержащей пять внеклеточных доменов иммуноглобулина (IG), один трансмембранный домен и разделенный цитоплазматический киназный домен, разделенный киназным сегментом-вставкой. Kit играет важную роль при развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и гематопоэтических клеток.
20 [0302] Фактор стволовых клеток (SCF) представляет собой белок, кодируемый локусом S1, который также называют лигандом kit (KL) и фактором роста тучных клеток (MGF) с учетом биологических свойств, используемых для их выявления (см. обзор Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364;
25 Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; и Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134). В настоящем описании сокращение SCF относится к лиганду Kit.
[0303] SCF синтезируется как трансмембранный белок с молекулярной массой 220 или 248 дальтон в зависимости от альтернативного сплайсинга мРНК при кодировании эксона 6. Более крупный белок может расщепляться в протеолитических условиях с 30 образованием растворимого гликозилированного белка, которые нековалентно димеризуется. Как растворимая, так и содержащаяся в мембранах формы SCF могут связывать и активировать Kit. Например, в коже SCF, главным образом, экспрессируется в фибробластах, кератиноцитах и клетках эндотелия, которые
модулируют активность меланоцитов и тучных клеток, экспрессирующих Kit. В кости клетки костномозговой стромы экспрессируют SCF и регулируют гематопоэз стволовых клеток, экспрессирующих Kit. В желудочно-кишечном тракте клетки кишечного эпителия экспрессируют SCF и влияют на интерстициальные клетки Кахаля 5 и внутриэпителиальные лимфоциты. В яичках клетки Сертоли и зернистые клетки экспрессируют SCF, который регулирует сперматопоэз за счет взаимодействия с Kit в зародышевых клетках.
[0304] Согласно ОМПМ сигнал Kit является существенным для роста первичных половых клеток in vivo и in vitro. Большая часть нижележащих эффекторов сигнального
10 пути KIT была выявлена в других типах клеток, но механизм контроля выживания и пролиферации первичных половых клеток указанными молекулами неизвестен. Определение эффекторов КГТ, проявляющих активность в первичных половых клетках, затруднено вследствие отсутствия эффективных способов, позволяющих легко управлять экспрессией генов в указанных клетках. Де Мигел (de Miguel) с соавторами
15 (2002) решили эту проблему, исследуя эффективность передачи генов, опосредованную ретровирусом, для управления экспрессией генов в зародышевых клетках млекопитающих. Они обнаружили, что первичные половые клетки можно успешно инфицировать различными типами ретровирусов. Они использовали этот способ для демонстрации важной роли АКТ1 при регуляции роста первичных половых клеток
20 (ММ № в OMIM: 164920: 04/17/2006).
[0305] Нарушенная экспрессия и/или активация Kit происходят при различных патологических состояниях. Например, подтверждения участия Kit в неопластических патологиях включают ее связь с лейкемией и опухолями тучных клеток, мелкоклеточным раком легких, раком яичек и некоторыми раковыми заболеваниями
25 желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Кроме того, было определено, что Kit влияет на карциногенез сарком женских половых путей нейроэктодермального происхождения и неоплазии из шванновых клеток, связанной с нейрофиброматозом. Было обнаружено, что тучные клетки задействованы при модификации микросреды опухоли и увеличении роста опухоли (Yang et al., J Clin
30 Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793). Ингибиторы Kit также можно применять для направленного действия в отношении меланомы (Smalley et al., Histol Histopathol. 2009, May, 24(5):643-50), стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (Demetri, GD, Semin Oncol. 2001, Oct, 28(5 Suppl 17): 19
[0306] Ингибитор Kit может подходить для лечения злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, опухоли тучных клеток, мелкоклеточный рак 5 легких, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), рак яичек, рак поджелудочной железы, рак груди, карциному из клеток Меркеля, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальную карциному, карциному in situ, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), ангиогенез опухоли, глиобластому, астроцитому, нейробластому, нейрофиброматоз (включая неоплазию из
10 шванновых клеток, связанную с нейрофиброматозом), острую миелоидную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, мастоцитоз, меланому и мастоцитарные опухоли собак; сердечнососудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, гипертензию легочных артерий и фиброз легких; воспалительных и аутоиммунных
15 показаний, включая, но не ограничиваясь ими, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, отторжение трансплантата, гиперэозинофилию, крапивницу и дерматит; желудочно-кишечных показаний, включая, но не ограничиваясь ими, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), эзофагит и язвы желудочно-
20 кишечного тракта; офтальмологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, увеит и ретинит; и неврологических показаний, включая, но не ограничиваясь ими, мигрени.
[0307] Flt3: Целевая Flt3 киназа (т.е. Fms-подобная тирозинкиназа 3) представляет собой трансмембранную тирозинкиназу массой 112,8 кДа, кодируемую хромосомой
25 13ql2 (символьное обозначение: FLT3). Согласно OMIM Росне (Rosnet) с соавторами (Rosnet et al. (Genomics 1991, 9: 380-385) выделили новый член рецепторов 3 класса, обсуждаемых выше. Они показали, что указанный ген семейства тирозинкиназ, называемый FLT3, имеет последовательности, сильно похожие на другие члены этой группы. Лимфогематопоэтические клетки выступают в качестве хранилища
30 практически для всех кровяных клеток, но составляют только лишь примерно 0,01% от костномозговых клеток человека или мышей. Возможность выделения и увеличения этой популяции можно использовать в клинической практике для трансплантации костного мозга при раковых и генетических заболеваниях. Смолл (Small) с соавторами (Small et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91: 459-463) клонировали кДНК тирозинкиназы
1 зародышевой клетки, человеческого гомолога Flk2/Flt3 мышей, из библиотеки, богатой CD34+ гематопоэтическими зародышевыми клетками. кДНК кодировала белок, состоящий из 993 аминокислот, на 85% идентичный и схожий на 92% с мышиным гомологом. STK1, идентичная FLT3, является членом семейства 5 рецепторных тирозинкиназ Ш типа, включающего рецепторы KIT, FMS и фактора роста тромбоцитов. Экспрессия STK1 в крови и костном мозге человека ограничена клетками CD34+, в популяции которых содержится большое количество стволовых клеток/клеток-предшественников. Античувствительные олигонуклеотиды к последовательностям STK1 ингибировали образование гематопоэтической колонии, 10 наиболее выраженным образом в долгоживущих культурах клеток костного мозга. Данные позволяют предположить, что STK1 может функционировать в качестве рецептора фактора роста в гематопоэтических стволовых клетках и/или клетках-предшественниках (MIM № в OMIM: 136351: 03/03/2005).
[0308] Левис (Levis) с соавторами установили, что мутации внутренней тандемной 15 дупликации (LTD) рецепторной тирозинкиназы FLT3 были обнаружены у 20%-30% пациентов с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ). Указанные мутации приводят к конститутивной активации рецептора и, по-видимому, связаны с неблагоприятным прогнозом. В указанном исследовании проводили цитотоксические испытания доза-ответ с использованием AG1295, ингибитора тирозинкиназы, обладающего 20 активностью в отношении FLT3, и первичных бластов пациентов с ОМЛ, авторы обнаружили, что AG1295 обладал специфической цитотоксичностью в отношении бластов ОМЛ с мутациями FLT3/ITD. Они предположили, что указанные мутации задействованы при течении лейкемии, а рецептор FLT3 является терапевтической мишенью при ОМЛ (Levis et al., Blood 2001, 98:885-887). Ингибитор Flt3 может 25 подходить для лечения острой миелоидной лейкемии, миелодиспластического синдрома, острой лимфобластной лейкемии.
Исследования киназной активности
[0309] Для исследования активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора к конкретной киназе или группе киназ можно использовать различные 30 исследования киназной активности. В дополнение к исследованиям, указанным далее в разделе Примеры, специалисты в данной области техники могут легко предложить другие исследования, которые можно применять, и модифицировать исследование для
[0310] В дополнительных альтернативных исследованиях можно проводить определение связывания. Например, этот вид исследований можно проводить в 5 формате резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) или в формате AlphaScreen (анализ гомогенной усиленной проксимальной люминесценции, англ. amplified /uminescent proximity /zomogenous assay), изменяя донорные и акцепторные реагенты, присоединяемые к стрептавидину или фосфор-специфическому антителу.
V. Составы и введение
10 [0311] Способы и соединения, как правило, используют для лечения субъектов-людей. Тем не менее, их также можно использовать для лечения при схожих или идентичных показаниях у других субъектов-животных. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить при помощи различных способов, включая инъекцию (т.е. парентерально, включая внутривенное, интраперитонеальное, подкожное и
15 внутримышечное введение), пероральное, чрескожное, чресслизистое, ректальное введение или ингаляцию. Указанные лекарственные формы позволяют соединению достигать клеточные мишени. В области техники хорошо известны и другие факторы, включая параметры, такие как токсичность и лекарственные формы, которые замедляют проявление действия соединения или композиции. Способы и составы, в
20 целом, можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (которая включена в настоящую заявку посредством ссылки).
[0312] В некоторых вариантах реализации композиции, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, содержат фармацевтически приемлемые носители
25 или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, агенты, обеспечивающие скольжение, смазывающие вещества, комплексообразующие агенты, агенты, увеличивающие растворимость, и поверхностно-активные вещества, которые могут быть выбраны для упрощения введения соединения при помощи конкретного способа. Примеры носителей включают
30 карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.д. Носители также включают физиологически совместимые жидкости, используемые в качестве растворителей или для получения суспензии,
166
включая, например, стерильные растворы в воде для инъекций (WFI), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнка, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.д. Вспомогательные вещества также могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, 5 тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид
10 магния, крахмал, гликолят крахмал натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрированные растительные масла, гидрированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты
15 и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-дельта-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, ТПГС (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры полиэтиленгликолей и двухосновных жирных кислот или сложные эфиры
20 полиоксиалкиленсорбитана и жирных кислот (например, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана Tween(r)), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложный эфир сорбитана и жирных кислот, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полученный из жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу,
25 моногидрат лактозы или лактозу, высушенную распылением, сахарозу, фруктозу,
фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция,
сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы,
мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозу, хитозан, желатин, ГПМЦ
(гидроксипропилметилцеллюлозу), ГГЩ (гидроксипропилцеллюлозу),
30 гидроксиэтилцеллюлозу и т.д.
[0313] В некоторых вариантах реализации можно применять пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального введения можно получать в виде традиционных пероральных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно объединять с твердыми вспомогательными веществами, необязательно измельчать полученную смесь, и перерабатывать смесь гранул после добавления при желании подходящих вспомогательных средств с получением, например, таблеток, таблеток, покрытых 5 оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.д. Подходящими вспомогательными веществами являются в частности наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь,
10 метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП; повидон); масляные вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или рыбий жир. Составы в виде пероральных лекарственных форм также могут содержать разрыхлители, такие как перекрестно сшитый
15 поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; натуральную или искусственную вкусоароматическую добавку, такую как перечная мята, винтергриновое масло или вишневая вкусоароматическая добавка;
20 или красящие вещества или пигменты, которые можно применять для выявления или определения характеристик различных доз или комбинаций. Также предложены ядра драже, покрытые подходящими оболочками. Для этого можно применять концентрированные растворы Сахаров, которые необязательно могут содержать, например, аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол,
25 полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
[0314] Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы, полученные из желатина ("желатиновые капсулы", англ. gelcap), а также мягкие герметичные капсулы, полученные из желатина и 30 пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные
[0315] В некоторых вариантах реализации можно использовать инъекцию (парентеральное введение), например, внутримышечную, внутривенную, 5 интраперитонеальную и/или подкожную. Соединения, описанные в настоящей заявке, подходящие для инъекций, можно вводить в состав стерильных жидких растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Хэнка или раствор Рингера. Можно получать дисперсии в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие 10 полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.д. Кроме того, соединения можно вводить в состав в твердой форме, включая, например, лиофилизированные формы, после чего перерастворять или суспендировать перед применением.
15 [0316] В некоторых вариантах реализации можно использовать чресслизистое, местное или чрескожное введение. В указанных составах, содержащих соединения, описанные в настоящей заявке, используют вещества, увеличивающие проницаемость, подходящие для барьера, который необходимо пересечь. Указанные вещества, увеличивающие проницаемость, в целом известны в данной области техники и
20 включают, например, в случае чресслизистого введения соли желчных кислот и производные фузидиевой кислоты. Кроме того, для улучшения проницаемости можно использовать моющие вещества. Чресслизистое введение, например, можно проводить с использованием назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции, содержащие соединения, описанные в настоящей заявке, для местного
25 введения можно получать в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.д., за счет выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), разветвленные жиры или масла, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более Сц). В некоторых вариантах реализации носители выбирают таким
30 образом, чтобы активный ингредиент был растворим в них. Также можно включать эмульгаторы, стабилизаторы, увлажняющие вещества и антиоксиданты, а также при желании агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местного введения предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, с которой смешивают смесь активного агента, растворенного в
169
К заявке №201491721
небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, чрескожное введение может включать использование чрескожного пластыря или повязки, такой как бинт, пропитанный активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области техники. В случае 5 введения в виде системы чрескожной доставки введение дозировки согласно схеме дозирования должно быть непрерывным, а не периодическим.
[0317] В некоторых вариантах реализации соединения вводят путем ингаляции. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы можно
10 получать с использованием подходящих добавок, известных в данной области техники. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать полиэтиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Указанные растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции при помощи
15 распыления, насоса, аэрозольного устройства или небулайзера и т.д. Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации с другими ингаляционными способами лечения, например, с использованием кортикостероидов, таких как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будезонид и мометазона фуроат; бета-агонистов, таких как албутерол,
20 салметерол и формотерол; антихолинергических агентов, таких как ипратропия бромид или тиотропий; сосудорасширующих агентов, таких как трепростинал и илопрост; ферментов, таких как ДНКаза; терапевтических белков; антител к иммуноглобулину; олигонуклеотида, такого как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, миРНК; антибиотиков, таких как тобрамицин; антагонистов мускариновых рецепторов;
25 антагонистов лейкотриенов; антагонистов цитокинов; ингибиторов протеазы; кромолина натрия; недокрила натрия; и кромогликата натрия.
[0318] Количества различных соединений, которые необходимо вводить, можно определять при помощи стандартных способов с учетом факторов, таких как активность соединения (in vitro, например, IC50 соединения в отношении мишени, или 30 активность in vivo на моделях эффективности у животных), результаты фармакокинетики на животных моделях (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размеры и масса субъекта, и нарушение, присутствующее у субъекта. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области техники. В целом, доза находится в диапазоне от
[0319] Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно применять в комбинации с другими способами лечения того же заболевания. Указанное 5 комбинированное применение включает введение соединений и одного или более других терапевтических средств в различное время или совместное введение соединения и одного или более других терапевтических средств. В некоторых вариантах реализации можно модифицировать дозировку одного или более соединений согласно настоящему изобретению или других терапевтических средств, используемых 10 в комбинации; например, можно уменьшать дозируемое количество по сравнению с тем, что применяют при использовании соединения или терапевтического средства по отдельности, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
[0320] Соединения формулы Г, I, 1Г, II, Па, ПГ, III и IV и любое соединение, 15 приведенное в таблицах 1 и 3-10, или описанное в настоящей заявке, или его соль, таутомер, изомер можно применять в комбинации с другим химиотерапевтическим агентом или лекарственным средством или ингибитором киназы, описанным в настоящей заявке, для лечения того же заболевания. Указанная комбинация может представлять собой композицию с фиксированными дозами, или ее можно вводить в 20 различное время, или можно проводить совместное введение соединения и другого агента, лекарственного средства или ингибитора киназы одновременно или по отдельности. В некоторых вариантах реализации дозировку одного или более соединений согласно настоящему изобретению или другого агента, лекарственного средства или ингибитора киназы, используемых в комбинации, можно 25 модифицировать, например, уменьшать или увеличивать дозируемое количество по сравнению с количеством соединения, используемого отдельно, для улучшения безопасности и/или эффективности при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
[0321] Следует понимать, что использование комбинации включает применение 30 совместно с другими способами лечения, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т.д., где другой способ лечения или процедуру можно проводить отдельно (например, с небольшим интервалом, таким как не более нескольких часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часа) или с более продолжительным интервалом (например, 1-2
дня, 2-4 дня, 4-7 дней, 1-4 недели)) от введения соединения, описанного в настоящей заявке, или в то же время, что и введение соединения, описанного в настоящей заявке. Использование комбинации также включает применение совместно со способом лечения или медицинской процедурой, которую проводят однократно или нерегулярно, 5 такой как хирургия, где соединение, описанное в настоящей заявке, вводят с небольшим интервалом или более продолжительным интервалом до или после проведения другого способа лечения или процедуры. В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложена доставка соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более других лекарственных терапевтических средств,
10 доставляемых при помощи отличающегося способа введения или того же способа введения. Использование комбинации при помощи любых способов введения включает доставку соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более других лекарственных терапевтических средств, доставляемых совместно при помощи одного способа введения в каком-либо составе, включая составы, где два соединения
15 химически связаны таким образом, что они сохраняют терапевтическую активность после введения. Согласно одному из аспектов другую лекарственную терапию также можно проводить совместно с введением соединения, описанного в настоящей заявке. Использование комбинации путем совместного введения включает введение совместных составов или составов, содержащих химически связанные соединения, или
20 введение двух или более соединений в виде отдельных составов с коротким интервалом друг относительно друга (например, с интервалом в час, 2 часа, 3 часа, до 24 часов) при помощи одного или различных способов введения. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение путем доставки с использованием одного устройства, например, одного ингаляционного устройства, одного шприца и т.д., или
25 введение с использованием различных устройств с короткими интервалами друг относительно друга. Получение совместных составов, содержащих соединение, описанное в настоящей заявке, и одно или более дополнительных лекарственных терапевтических средств, доставляемых при помощи одного способа, включает совместную подготовку веществ, таким образом, что их можно вводить при помощи
30 одного устройства, включая объединение различных соединений в одном составе или модификацию соединений для их химического связывания и сохранения при этом биологической активности. Указанные химически связанные соединения могут содержать линкерную группу, по существу сохраняющуюся in vivo, или линкерная группа может разрушаться in vivo с выделением двух активных компонентов.
[0322] Далее описаны примеры, относящиеся к настоящему изобретению. В большинстве случаев можно использовать альтернативные способы. Предполагается, что примеры являются иллюстративными и не ограничивают или не сокращают объем 5 изобретения. Соединение А, используемое в настоящем описании и отмеченное на фигурах, относится к соединению формул I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ и IV; соединению, приведенному в таблицах 1 и 3-10; и соединению, описанному в примерах.
Пример 1: Синтез
Описание синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, и тех, что приведены в 10 таблицах 1, 3-10, содержится в международных опубликованных заявках на патент РСТ: WO 2008/064255; WO 2008/064265; и WO 2011/057022 и опубликованных заявках на патент США №2009/0076046 и 2011/0112127. Специалисты в данной области техники могут легко получать все соединения, охваченные общими формулами Г, I, II, 1Г, Па, ПГ, III и IV, при помощи способов, описанных в указанных выше заявках на 15 патент.
Пример 2: Формы соединений и составы
[0323] Соединения, предложенные в настоящем описании, можно получать в виде дополнительных форм, таких как полиморфы, формы солей и комплексов. Указанные твердые формы могут дополнительно улучшать биофармацевтические свойства, и их
20 дополнительно можно вводить в составы для улучшения биофармацевтических свойств. Например, соединения согласно настоящему изобретению образуют соли присоединения кислот, такие как гидрохлоридные или тозилатные соли, или образуют комплекс с многоосновными кислотами, такими как лимонная кислота, при этом предпочтительно комплекс по существу является аморфным. Указанный аморфный
25 комплекс также можно обрабатывать путем добавления полимера, такого как АС-ГПМЦ, который дополнительно стабилизирует аморфную форму. Способ также может включать сушку распылением материала. Соединение растворяли в 400-500 мл ацетона и добавляли при перемешивании и нагревании к 1 эквиваленту лимонной кислоты, растворенной в этаноле. Раствор сушили распылением для обеспечения высушенного
30 комплекса. Дополнительный материал получали путем добавления комплекса соединение/цитрат в полимер при том же отношении ацетон/этанол, например, с использованием АС-ГПМЦ или смеси Eudragit(r) L100-55 и Poloxamer 407. В одном
образце компоненты объединяли со следующими массовыми отношениями: 40-50% соединения, 15-25% лимонной кислоты, 25-35% Eudragit(r) L100-55 и 1-10% Poloxamer 407. В одном образце компоненты объединяли со следующими массовыми отношениями: 40-50% соединения, 15-25% лимонной кислоты и 30-40% АЦ-ГПМС. 5 Аморфность полученного комплекса или состава, содержащего комплекс, можно определять путем рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), инфракрасной спектрометрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Например, можно использовать рентгеновский порошковый дифрактометр ShimadzuXRD-6000 с излучением Си Ка. Напряжение и силу тока в трубке устанавливали на 40 кВ и 40 мА,
10 соответственно. Дивергенцию и рассеивающие щели устанавливали на 1°, щель приемника устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектировали с использованием сцинтилляционного детектора Nal. Использовали непрерывное сканирование 9-29 со скоростью 37мин (шаг 0,4 сек/0,020) в диапазоне от 2,5° до 40° 29. Для калибровки устройства анализировали кремниевый стандарт. Данные собирали
15 и анализировали с использованием XRD-6100/7000 v.5.0. Образец готовили для анализа путем размещения его в алюминиевом держателе с силиконовой вставкой. Для демонстрации того, что в комплексах отсутствовал характеристический фазовый переход, и плавление происходило полностью до фазового перехода кристаллического свободного основания, использовали ДСК, это дополнительно подтверждало, что
20 указанные комплексы являются аморфными.
Пример 3: Свойства соединения
[0324] Несмотря на то, что ингибирующая активность соединений в отношении любой из Fms, Flt-З и Kit киназ является важной характеристикой активности при лечении заболевания, соединения, описанные в настоящей заявке, обладают
25 благоприятными свойствами, которые также увеличивают эффективность их использования в составе фармацевтического средства. В некоторых случаях селективность в отношении Fms по сравнению с Kit и другими киназами обеспечивает предпочтительную активность для лечения определенных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеоартрит,
30 гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, некроз канальцев, диабетическая нефропатия или гипертрофия почек. В некоторых случаях селективность в отношении Fms в комбинации с неспособностью соединений проникать через гематоэнцефалический барьер обеспечивают предпочтительную активность для лечения определенных заболеваний, таких как остеоартрит, гломерулонефрит,
174
интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, некроз канальцев, диабетическая нефропатия или гипертрофия почек. В некоторых случаях селективность в отношении Fms в комбинации со способностью соединений эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер обеспечивают предпочтительную активность для 5 лечения определенных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. В некоторых случаях двойная активность в отношении Fms/Kit обеспечивает предпочтительную активность для лечения определенных заболеваний, таких как метастатический рак груди, рак простаты, множественная миелома, меланома, острая миелоидная лейкемия, метастазы в мозге,
10 нейрофиброматоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или рассеянный склероз. В некоторых случаях двойная активность в отношении Fms/Flt-З обеспечивает предпочтительную активность для лечения определенных заболеваний, таких как острая миелоидная лейкемия. Помимо проявления ингибирующей активности в отношении Fms, Kit, Flt-З киназы или по меньшей мере
15 Fms и Kit или по меньшей мере Fms и Flt-З в биохимических и клеточных исследованиях соединения обладают повышенной растворимостью, улучшенными фармакокинетическими свойствами и низким ингибированием Сур. Оценку соединений проводили в приведенных далее исследованиях или в схожих исследованиях, известных специалистам в данной области техники.
20 [0325] Биохимические и клеточные исследования активности известны в уровне техники, например, приведены в опубликованных заявках на патент США №2007/0032519, 2009/0076046 и 2011/0112127, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в той степени, в которой указанные заявки относятся к указанным исследованиям. В одном из исследований
25 биохимической активности определяли значения IC50 в отношении ингибирования активности c-Kit киназы, где ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата измеряли как функцию от концентрации соединения. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО до достижения 20 мМ концентрации. Затем 30 мкл разбавляли в 120 мкл ДМСО (4 мМ) и 1 мкл добавляли в планшет для исследования. Затем их
30 последовательно разбавляли 1:2 (50 мкл в 100 мкл ДМСО) для получения 8 точек. Планшеты подготавливали таким образом, чтобы каждая киназная реакция проходила в 20 мкл 1х киназного буфера (25 мМ HEPES, рН 7,5, 2 мМ MgCl2, 2 мМ МпС12, 0,01% Tween-20, 1 мМ DTT, 0,01% БСА), 5% ДМСО и 100 мкМ АТФ. В качестве субстрата использовали 30 нМ биотин-(Е4У)10 (Millipore). C-kit киназу (приобретенную в
К заявке №201491721
Millipore (кат.№ 14-559) или полученную согласно описанию опубликованной заявки на патент США №2009/0076046, описание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки в той степени, в которой указанная заявка относится к указанному исследованию) добавляли в количестве 0,75 нг на образец. После инкубации киназной 5 реакции в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 5 мкл донорных зерен (зерна, покрытые стрептавидином (Perkin Elmer Life Science), конечная концентрация 10 мкг/мл) в останавливающем буфере (25 мМ Hepes, рН 7,5, 100 мМ ЭДТА, 0,01% БСА), образец перемешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре, после чего добавляли 5 мкл акцепторных зерен (зерна, покрытые PY20
10 (Perkin Elmer Life Science), конечная концентрация 10 мкг/мл) в останавливающем буфере. Образцы инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре, сигнал каждой лунки исследовали на анализаторе Envision. Фосфорилированный субстрат связывал антитело PY20 и обеспечивал ассоциацию донорных и акцепторных зерен, таким образом, что сигнал коррелировал с киназной активностью. Зависимость сигнала
15 от концентрации соединения использовали для определения значения IC50.
[0326] В одном из биохимических исследований активности определяли значения IC50 в отношении ингибирования активности Fms киназы, где определяли зависимость ингибирования фосфорилирования пептидного субстрата от концентрации соединения. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО (1 мкл) и добавляли в белый 38420 луночный планшет (Costar #3705). Готовили рабочие маточные растворы Fms киназы (Invitrogen #PV3249), субстрата биотин-(Е4У)ш (Upstate Biotech, кат.№ 12-440) и АТФ (Sigma, кат.№ А-3377) в 25 мМ Hepes, рН 7,5, 0,5 мМ MgCl2, 2 мМ МпС12, 2 мМ DTT, 0,01% БСА и 0,01% Tween-20. Все компоненты добавляли в 384-луночный планшет до достижения конечной концентрации 1 нг/лунку Fms, 30 нМ биотин-(Е4У)ю (Upstate 25 Biotechnology) и 100 мкМ АТФ при объеме 20 мкм. Каждый образец представлял собой 5% раствор в ДМСО. Затем планшет инкубировали в течение 20 минут при 30°С. Непосредственно перед использованием готовили рабочие маточные растворы донорных и акцепторных зерен из набора AlphaScreen PY20 Detection Kit (Perkin Elmer, кат.№ 676601M) в 25 мМ Hepes, рН 7,5, рН 7,4, 100 мМ ЭДТА, 0,01% БСА. Для 30 прекращения взаимодействия планшет раскрывали без доступа света и в каждую лунку добавляли 5 мкл раствора донорных зерен (зерна со стрептавидином). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем в каждую лунку добавляли по пять микролитров раствора акцепторных зерен (зерен с покрытием PY20). Конечная концентрация каждого типа зерен составляла 10 мкг/мл. Планшеты
инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Определяли сигнал флуоресценции на анализаторе Envision. Фосфорилированный субстрат связывал антитело PY20 и обеспечивал ассоциацию донорных и акцепторных зерен, таким образом, что сигнал коррелировал с киназной активностью. Зависимость сигнала от 5 концентрации соединения использовали для определения значения IC50.
[0327] В одном из биохимических исследований активности определяли значения IC50 в отношении ингибирования активности Flt-З киназы, где определяли зависимость ингибирования фосфорилирования пептидного субстрата от концентрации соединения. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО (1 мкл) и добавляли в белый 38410 луночный планшет (Costar #3705). Готовили рабочие маточные растворы Flt-З киназы (Invitrogen), субстрата биотин-(Е4У)ю (Upstate Biotech, кат.№ 12-440) и АТФ (Sigma, кат.№ А-3377) в 25 мМ Hepes, рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 5 мМ МпС12, 1 мМ DTT и 0,01% Tween-20. Все компоненты добавляли в 384-луночный планшет до достижения конечной концентрации 1 нг/лунку Flt-З, 30 нМ биотин-(Е4У)ю (Upstate Biotechnology) 15 и 100 мкМ АТФ при объеме 20 мкм. Каждый образец представлял собой 5% раствор в ДМСО. Затем планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Непосредственно перед использованием готовили рабочие маточные растворы донорных и акцепторных зерен из набора AlphaScreen PY20 Detection Kit (Perkin Elmer, кат.№ 676601M) в 25 мМ Hepes, рН 7,5, рН 7,4, 100 мМ ЭДТА, 0,3% БСА. Для 20 прекращения взаимодействия планшет раскрывали без доступа света и в каждую лунку добавляли 5 мкл раствора донорных зерен (зерна со стрептавидином). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем в каждую лунку добавляли по пять микролитров раствора акцепторных зерен (зерен с покрытием PY20). Конечная концентрация каждого типа зерен составляла 10 мкг/мл. Планшеты 25 инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Определяли сигнал флуоресценции на анализаторе Envision. Фосфорилированный субстрат связывал антитело PY20 и обеспечивал ассоциацию донорных и акцепторных зерен, таким образом, что сигнал коррелировал с киназной активностью. Зависимость сигнала от концентрации соединения использовали для определения значения IC50.
30 [0328] Проводили оценку соединений в различных клеточных исследованиях. Например, для определения ингибирующей активности в отношении Fms или Kit проводили исследования пролиферации клеток BCR-FMS/BaF3, BCR-Kn7BaF3, М-NFS-60, М-07е и BAC1.2F5, а для определения ингибирующей активности в отношении
Клетки BCR-FMS/BaF3 и BCR-KIT/BaF3:
Выдерживали в RPMI, содержащей 10% ЭБС, 1% PenStrep, 1% NEAA и 1% L-5 глутамина, дополненной 1 мг/мл G418 и 5% WEHI-CM (или рекомбинантным IL-3 мышей).
Конфлюентные клетки разбавляли от 1:50 до 1:100 каждые 3-4 дня. Клетки M-NFS-60 (АТСС, кат.№ CRL-1838):
Выдерживали в RPMI, содержащей 10% ЭБС, 1% Hepes, 1% пирувата Na и 0,45% 10 глюкозы, дополненной 62 нг/мл М-КСФ мышей.
Конфлюентные клетки разбавляли 1:20 каждые 3-4 дня.
Клетки М-07е (DSMZ, кат.№ АСС 104):
Выдерживали в IMDM, содержащей 10% ЭБС, дополненной 200 нг/мл SCF человека или 75 нг/мкл SCF (R &D Systems 255-SC). 15 Конфлюентные клетки разбавляли от 1:5 до 1:10 каждые 3-4 дня.
Клетки BAC1.2F5:
Выдерживали в Alpha-MEM, содержащей 10% сыворотки новорожденных телят (Invitrogen, кат.№ 26010-074), дополненной 36 нг/мл М-КСФ мышей. Конфлюентные клетки разбавляли 1:4 каждые 3-4 дня.
20 Клетки MV-4-11:
Выдерживали в среде Дульбекко, модифицированной Исковым, содержащей 10% ЭБС. Конфлюентные клетки разбавляли 1:4 каждые 3-4 дня.
[0329] На 1 день клетки подсчитывали, затем центрифугировали в конической пробирке в течение 5 минут при 1000 об./мин. Удаляли надосадочную жидкость и 25 клетки повторно суспендировали следующим образом:
BCR-FMS/BaF3 и BCR-KIT/BaF3: повторно суспендировали в питательной среде + 1 мг/мл G418 (без WEHI/IL-3) до концентрации 2х105 клеток/мл.
M-NFS-60: повторно суспендировали в питательной среде + 62 нг/мл М-КСФ мышей до концентрации 5х105 клеток/мл.
BAC1.2F5: повторно суспендировали в питательной среде + 36 нг/мл М-КСФ мышей до концентрации 1,4х105 клеток/мл.
5 MV-4-11: повторно суспендировали в питательной среде + 10% ЭБС до концентрации 5x105 клеток/мл.
Клетки помещали (50 мкл) в каждую лунку 96-луночного планшета (Corning 3610) и инкубировали при 37°С и 5% С02 в течение ночи, клетки выращивали до достижения следующей конечной концентрации:
10 BCR-FMS/BaF3 и BCR-KIT/BaF3: 10000 клеток на лунку.
M-NFS-60: 25000 клеток на лунку.
М-07е: 25000 клеток на лунку.
BAC1.2F5: 7000 клеток на лунку.
MV-4-11: 25000 клеток на лунку.
15 [0330] На 2 день соединение в максимальной концентрации 5 мМ последовательно разбавляли 1:3 для получения 8 точек титрования, в качестве контроля использовали ДМСО. 1 мкл аликвоту каждого разбавленного раствора добавляли в 249 мкл питательной среды, после чего 50 мкл добавляли в лунки, содержащие клетки, что обеспечивало максимальную концентрацию соединения 10 мкМ. Клетки инкубировали
20 в течение 3 дней при 37°С и 5% С02.
[0331] На 5 день систему для 1-стадийного исследования люминесценции ATPlite (Perkin Elmer, кат.№6016739) выдерживали при комнатной температуре с клеточными культурами. ATPlite добавляли в каждую лунку в следующих количествах:
BCR-FMS/BaF3 и BCR-KIT/BaF3: 25 мкл на лунку.
25 M-NFS-60: 25 мкл на лунку.
М-07е: 40 мкл на лунку.
Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем исследовали люминесценцию на анализаторе Safire. Измеренный сигнал люминесценции напрямую связан с количеством клеток, таким образом, зависимость 5 измеренного сигнала от концентрации соединения использовали для определения значения IC50.
[0332] Кроме того, для оценки эффективности ингибиторов Fms при лечении заболевания кости, такого как остеоартрит, проводили исследование дифференцировки остеокластов. В день 0 размораживали среду из набора Osteoclast Medium BulletKit
10 (Lonza, кат.№ PT-8001, содержащего среду, ЭБС, L-глутамин, PenStrep, RANKL и М-КСФ) и для обеспечения питательной среды для предшественников остеокластов (OPGM) в 100 мл исходной среды для предшественников остеокластов добавляли ЭБС, L-глутамин и PenStrep из набора. Полученную смесь нагревали до 37°С. Клетки-предшественники остеокластов (Lonza, кат.№ 2Т-110), замороженные в криопробирке,
15 нагревали до 37°С и переносили в 50 мл коническую пробирку. Криопробирку промывали OPGM и промывочный раствор добавляли по каплям во вращаемую коническую пробирку, содержащую клетки, затем объем доводили до 20-30 мл путем добавления OPGM. Клетки центрифугировали при 200 xg в течение 15 минут при комнатной температуре и практически всю надосадочную жидкость переносили в
20 новую коническую пробирку, оставляя примерно 3 мл. Клетки суспендировали в оставшейся надосадочной жидкости и объем доводили до 10-15 мл с использованием OPGM, добавляемой по каплям во вращающуюся пробирку. Клетки центрифугировали при 200 xg в течение 15 минут при комнатной температуре, удаляли практически всю надосадочную жидкость, оставляя примерно 1 мл. Клетки повторно суспендировали в
25 оставшейся надосадочной жидкости, подсчитывали их количество, объем доводили с использованием соответствующего количества OPGM для обеспечения концентрации примерно 1х105 клеток/мл. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 0,1 мл аликвоту клеток. Готовили исследуемые соединения в ДМСО, где максимальная концентрация при добавлении в планшет составляла 2,5 мМ, получали 8 точек путем
30 последовательного разбавления 1:3. 1 мкл аликвоту каждого разбавленного раствора соединения добавляли в 96-луночный полипропиленовый планшет с v-образным дном, к соединению добавляли 0,124 мл OPGM. Затем 50 мкл соединения в OPGM добавляли к клеткам-предшественникам остеокластов в 96-луночный планшет (для обеспечения максимальной исследуемой концентрации 5 мкМ). RANKL (2 мкл) из набора BulletKit
180
разводили в 1 мл OPGM, затем перемешивали на вортексе и быстро центрифугировали. 792 мкл аликвоту RANKL добавляли в 6 мл OPGM и 50 мкл добавляли в нижние контрольные лунки. Затем 76,6 мкл М-КСФ (10 мкг/мл) из набора BulletKit добавляли в оставшиеся 5,8 мкл раствора OPGM/RANKL (4Х RANKL/M-KCФ/OPGM). 50 мкл 5 аликвоту этого раствора добавляли в оставшиеся лунки, а остаток хранили при 4°С для дальнейшего использования. Планшет инкубировали при 37°С в течение 6 дней, затем нагревали остаток раствора OPGM/RANKL/M-КСФ до 37°С. Примерно 198 мкл остатка объединяли с 6 мл OPGM. Из лунок с остеокластами аспирировали среду и в нижние контрольные лунки добавляли 100 мкл RANKL/OPGM. Остаток RANKL/OPGM
10 объединяли примерно с 18,5 мкл остатка М-КСФ. Остаток 4Х RANKL/M-KCФ/OPGM, полученный в день 0, разбавляли до IX и объединяли со свежеприготовленным раствором. 0,1 мл аликвоту полученного раствора добавляли в каждую лунку с остеокластами и инкубировали при 37°С в течение 1 дня. Набор кислой фосфатазы (Cayman Chemical, кат.№ 10008051) нагревали до комнатной температуры. 5 мл буфера
15 для исследования разбавляли 45 мл воды. Для каждого планшета две таблетки субстрата растворяли в 4,5 мл буфера для исследования, перемешивая на вортексе для разрушения таблетки. 12 мл останавливающего раствора разбавляли 36 мл воды. В боксе для тканевых культур 20 мкл надосадочной жидкости из каждой лунки с остеокластами переносили в 96-луночный планшет. 30 мкл аликвоту раствора
20 субстрата добавляли в каждую лунку и инкубировали при 37°С в течение 20 минут, затем в каждую лунку добавляли 100 мкл останавливающего раствора. Исследовали поглощение в каждой лунке при 405 нм на планшетном анализаторе Safire. Строили график зависимости поглощения от концентрации для определения значения IC50 для каждого соединения.
25 [0333] Ингибирующая активность и селективность в отношении Fms и Kit (IC50 Kit/ICso Fms), определенные в биохимических исследованиях, а также ингибирующая активность и селективность (IC50 Kit/ICso Fms), определенные в исследованиях клеток BCR-FMS/BaF3 и BCR-KIT/BaF3, для типовых соединений, приведенных в таблицах 1 и 3-10, описаны в опубликованных заявках на патент США №2009/0076046 и
30 2011/0112127, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.
[0334] Ингибирующая активность в отношении Fms и Flt-З, определенная в биохимических исследованиях, и ингибирующая активность, определенная в исследованиях клеток BCR-FMS/BaF3 и MV-4-11, для определенных соединений, приведенных в таблицах 4-6, описаны в опубликованной заявке на патент США
181
№2011/0112127, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Соединения, приведенные в таблицах 1, 3 и 10, описанные в настоящей заявке, имели IC50 менее 0,1 мкМ в биохимических исследованиях Fms и Flt-З, а также клеточных исследованиях BCR-FMS/BaF3 и MV-4-11.
5 [0335] Соединения Р-1554, Р-2001, Р-2003, Р-2004, Р-2019, Р-2028, Р-2029, Р-2030, Р-2031, Р-2032, Р-2037, Р-2038, Р-2045, Р-2048, Р-2049, Р-2052, Р-2057, Р-2061, Р-2063, Р-2064, Р-2070, Р-2146, Р-2147, Р-2157, Р-2165, Р-2176, Р-2193, а также те, что приведены в таблицах 1 и 3-10, имели IC50 менее 0,1 мкМ в исследовании дифференцировки остеокластов.
10 [0336] Соединения, приведенные в таблицах 1, 3-10, а также те, что описаны в настоящей заявке, имели IC50 менее 1 мкМ по меньшей мере в одном из исследований Fms, описанных в опубликованных заявках на патент США №2007/0032519, 2009/0076046 и 2011/0112127.
[0337] Определяли мутность водных растворов соединений, которая является 15 одним из показателей относительной растворимости. Для определения возможных свойств соединения в различных органах организма, таких как желудок, кишечник и кровь, использовали разнообразные водные буферы с различными рН. Таким образом, каждое соединение разбавляли в четырех различных физиологических значимых буферах и путем спектрофотометрии определяли мутность раствора. Для определения 20 предела растворимости соединения в буфере определяли концентрацию соединения, при которой образовывалась достаточно мутная нерастворимая суспензия, средняя оптическая плотность в которой при трех длинах волн (490, 535 и 650 нм) увеличивалась более чем до 0,01.
[0338] Соединения растворяли до концентрации 25 мМ в диметилсульфоксиде, 25 затем последовательно разбавляли 1:1 в 96-луночном планшете, проводя 10 разбавлений в чистом диметилсульфоксиде, при этом последняя лунка каждого ряда содержала чистый диметилсульфоксид. В каждую лунку планшета для исследования добавляли 99 мкл соответствующего буфера и в буфер добавляли 1 мкл образца каждого разбавленного раствора, что приводило к получению водных растворов с 30 различными рН и общими конечными концентрациями. В качестве буферов использовали искусственный желудочный сок (SGF-pH 1,5) 0,5 М NaCl, рН 1,5; искусственный кишечный сок (SIF-pH 4,5 и рН 6,8) 0,05М NaH2P04, рН 4,5 и 6,8; и буфер Hepes (HEPES-pH 7,4) 10 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, рН 7,4. Также проводили
182
оценку контрольных соединений: пирена, эстриола и пропанолол-HCl. Планшеты центрифугировали, затем перемешивали в течение 1 минуты, исследовали поглощение на Tecan Safire II при длинах волн видимого диапазона (490, 535 и 650 нм) в четырех местах лунки, для определения уровня мутности. Строили график зависимости средней 5 оптической плотности при каждой длине волны в каждой лунке от концентрации соединения, и концентрацию, при которой кривая пересекала пороговое значение ОП 0,01 при каждой длине волны, определяли как конечный результат исследования мутности. Среднее значение для трех длин волн использовали для сравнения мутности соединений. Считалось, что соединения имели низкую растворимость, если пороговая 10 концентрация составляла <31,3 мкМ, умеренную растворимость, если пороговая концентрация составляла от 31,3 мкМ до 250 мкМ, и высокую растворимость, если пороговая концентрация составляла > 250 мкМ.
[0339] Относительная растворимость (L = низкая, М = умеренная, Н = высокая), определенная на основании значений пороговой концентрации при определении 15 мутности при каждом рН, для типовых соединений, приведенных в таблицах 3-6, описана в опубликованной заявке на патент США №2011/0112127, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
[0340] Ферменты CYP (цитохром Р450) являются основными ферментами, обеспечивающими метаболизм лекарственных средств, присутствующими в печени.
20 Ингибирование активности фермента CYP (IC50) в отношении каждого из CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) и CYP3A4(BQ) определяли для каждого из соединений, приведенных в таблицах 1 и 3-6, где ингибирование метаболизма известного субстрата приводит к уменьшению сигнала флуоресценции продукта после метаболизма. Исследовали зависимость сигнала флуоресценции продукта от
25 концентрации соединения.
[0341] Соединения растворяли в ДМСО до достижения концентрации 100 мМ. Затем 1 мкл разбавляли в 82 мкл ацетонитрила. Затем 11 мкл аликвоту полученного раствора добавляли в 204 мкл смеси кофакторов (1,3% раствора А системы регенерации НАДФН, 1,04% раствора В системы регенерации НАДФН производства Biosciences, 30 5% ацетонитрила и 0,05% ДМСО). Затем полученный раствор последовательно разбавляли 1:1 (160 мкл в 160 мкл смеси кофакторов) для получения 10 точек. 10 мкл аликвоту указанной конечной смеси помещали в 384-луночные планшеты для исследования и инкубировали в течение 10 минут при 37°С. В указанные планшеты для
К заявке №201491721
исследования добавляли смесь фермента и субстрата (10 мкл; 0,5 пмоль CYP1A2/5 мкМ СЕС; 1,0 пмоль CYP2C9/75 мкМ MFC; 0,5 пмоль CYP2C19/25 мкМ СЕС; 1,5 пмоль CYP2D6/1,5 мкМ АММС; 1,0 пмоль CYP3A4/50 мкМ BFC; или 1,0 пмоль CYP3A4/40 мкМ BQ). Планшеты для исследования инкубировали при 37°С (CYP1A2-15 минут; 5 CYP2C9-45 минут; CYP2C19, 2D6 и ЗА4-30 минут) и исследовали на планшетном анализаторе Tecan Safire 2 (CYP1A2, 2С19 и ЗА4 409 возб/460 исп; CYP2C9 и 2D6 409 возб/530 исп). Для определения IC50 использовали зависимость сигнала от концентрации соединения. Ферменты и субстраты для указанного исследования получали в BD Biosciences. Несмотря на то, что для определения действия CYP in vivo 10 использовали другие факторы, соединения предпочтительно имели значения IC50 > 5 мкМ, более предпочтительно значения IC50 > Ю мкМ.
[0342] Ингибирование Сур типовыми соединениями, приведенными в таблицах 36, описано в опубликованной заявке на патент США №2011/0112127, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
15 [0343] Оценку фармакокинетических свойств соединений (включая любые их твердые формы или содержащие их составы) проводили на самцах крыс линии Спраг-Доули или кобелях биглей. Крысам ежедневно вводили соединение путем в.в. инъекций через хирургическим путем имплантированные в яремную вену катетеры или через пероральный зонд (п.о.). Каждое соединение получали в виде 20 мг/мл маточного
20 раствора в диметилсульфоксиде, который дополнительно разбавляли для обеспечения дозируемого раствора с желаемой концентрацией для в.в. или п.о. составов. В случае в.в. введения дозируемый раствор разбавляли в 1:1:8 смеси 8ош1о1(r):этанол:вода. В случае п.о. введения дозируемые раствор разбавляли в 1% метилцеллюлозе. При кассетном формате (или при отдельном получении каждого соединения, его твердой
25 формы или содержащего его состава) соединения разбавляли до достижения концентрации 0,5 мг/мл для в.в. введения и 0,4 мг/мл для п.о. введения и вводили в количестве 1 мг/кг (2 мл/кг) или 2 мг/кг (5 мл/кг), соответственно. У животных, которым вводили в.в. дозу, образцы крови из хвостовых вен собирали с использованием антикоагулянта гепарина лития через 5, 15, 30 и 60 минут, а также
30 через 4, 8 и 24 часа после введения дозы каждый день. У животных, которым вводили п.о. дозу, образцы крови из хвостовых вен собирали с использованием антикоагулянта гепарина лития через 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы каждый день. Собакам ежедневно вводили пероральные капсулы подходящего состава с концентрацией 50 мг/мл. Образцы крови из головной вены собирали с использованием
184
антикоагулянта гепарина лития через 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы каждый день. Все образцы обрабатывали для получения плазмы и замораживали для последующего проведения анализа каждого соединения путем ЖХ/МС/МС. Для определения AUC (нг*ч/мл) строили графики зависимости содержания в плазме от 5 времени. Соединения, предложенные для применения согласно настоящему изобретению, предпочтительно имели по существу более высокие значения одного или более параметров, выбранных из AUC, Стах и периода полувыведения, по сравнению с соединениями, описанными ранее.
[0344] Аналогично можно исследовать проницаемость соединения в мозг. Каждое
10 соединение получали в виде 100 мг/мл маточного раствора в диметилсульфоксиде, также получали маточные растворы контрольных соединений, 100 мг/мл атенолола и 50 мг/мл антипирина. При кассетном формате объединяли до трех исследуемых соединений, а также атенолол и антипирин, по 180 мкл каждого из соединений, и добавляли в 17,1 мл 1% метилцеллюлозы. Соединения находились в виде суспензии,
15 которую вводили в виде одной дозы (10 мл на кг массы тела) 2 группам CD крыс (8-9 недель, п=3 в группе) при помощи перорального зонда, дополнительной группе крыс вводили только носитель. Одну группу крыс, которым вводили соединение, умерщвляли через 2 часа после введения дозы, другую группу - через 6 часов. Собирали плазму в Li-гепарин, а также образцы мозга, которые разделяли на правое и
20 левое полушария, взвешивали и быстро замораживали. Проводили оценку гомогената мозга (30%) и образцов плазмы путем равновесного диализа с использованием 96-луночного устройства для равновесного диализа с мембраной, пропускающей вещества с ММ менее 5К (The Nest Group, Inc.), согласно протоколу производителя, где образцы находились с одной стороны от диализной мембраны, а равный объем IX PBS с другой
25 стороны. Устройство инкубировали в течение ночи при 37°С на аппарате для вращения планшетов (The Nest Group, Inc.). Для вычисления баланса масс концентрации соединения с обеих сторон анализировали путем ЖХ/МС/МС. Концентрацию на стороне с PBS рассчитывали с использованием стандартной кривой, полученной для каждого соединения. Концентрация в PBS представляет собой концентрацию
30 свободного соединения, тогда как концентрация на стороне с биологическим образцом представляет собой концентрацию в плазме или мозге.
[0345] Дополнительные отличительные признаки комплекса можно использовать для демонстрации улучшенных свойств, такой как сравнение характеристической скорости растворения полученного аналогично по существу аморфного комплекса с
185
цитратом или содержащего его состава со скоростью растворения кристаллической формы соединения или схожего содержащего его состава в искусственном желудочном соке (SGF), не содержащем ферменты, и в искусственном кишечном соке (SIF). Таблетку исследуемого образца растворяли в соответствующей жидкой среде и 5 определяли зависимость поглощения в УФ диапазоне от времени при 254 нм (SGF) или 310 нм (SIF), строили график зависимости.
Пример 4: Исследования моделируемых систем in vivo
[0346] Протоколы модельного исследования ревматоидного артрита (RA) у животных in vivo были описаны в опубликованной международной заявке РСТ WO 10 2011/057022, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, III и ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в примерах, или содержащие их композиции, гидраты или сольваты указанных соединений исследовали на мышах, было обнаружено, что они являются эффективными для лечения RA.
15 [0347] Аналогично, для оценки соединений, описанных в настоящей заявке, можно использовать и другие моделируемые системы. Соединения, описанные в настоящей заявке, включая соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, III и ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в примерах, или содержащие их композиции, гидраты или сольваты указанных соединений исследовали
20 на мышах при лечении различных заболеваний и состояний, таких как описано в настоящей заявке.
[0348] Лечение мышей с использованием соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, III и ПГ и IV, соединений, приведенных в таблицах 1 и 3-10; и соединений, описанных в примерах, или содержащих их композиций, гидратов или сольватов указанных 25 соединений приводит к израсходованию МАО в строме и значительному уменьшению массы опухоли.
Лечение мышей с использованием радиотерапии и ингибитора CSF-1R
[0349] Анализ ПЦР-РВ опухолей GBM U251 (мультиформная глиобластома), развивающихся у мышей, показал увеличение экспрессии CSF-1 после лечения с 30 использованием одной 12 Гр дозы ионизирующего излучения (ИИ) более чем в 2,5 раза. Увеличенная экспрессия CSF-1 в указанных опухолях была связана с повышенным рекрутингом CDllb+ моноцитов. Иммуногистохимический анализ (ШС)
186
и анализ сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) показали, что количество CDllb+ моноцитов в опухолях GBM увеличивалось примерно в два раза в течение 2 недель ИИ лечения. Окрашивание F4/80 показало, что большая часть CDllb+ клеток представляла собой зрелые макрофаги. Лечение 40 мг/кг/сутки дозой 5 соединения, приведенного в таблице 1, которое ингибирует рецептор CSF-1 (CSF-1R), эффективно блокировало рекрутинг моноцитов/макрофагов в облученных опухолях. Биолюминесцентная визуализация (ВЫ) и251-люциферазы интракраниальных опухолей, развивающихся у мышей, показала, что комбинированное лечение с использованием ИИ и соединения, приведенного в таблице 1, было более эффективным
10 в отношении подавления роста опухоли по сравнению с ИИ, используемым отдельно. Восемьдесят процентов мышей, которых лечили с использованием ИИ и соединения, приведенного в таблице 1, были живы через 50 дней после облучения, тогда как в группах, которым проводили монотерапию, к этому сроку выживших животных не оставалось. Эти результаты позволяют предположить, что ингибирование CSF-1R
15 предотвращает повторное возникновение GBM после облучения за счет блокировки рекрутинга моноцитов/макрофагов, инфильтрирующих опухоли.
Комбинация радиотерапии и ингибитора CSF-1R для лечения мышей с опухолью простаты
[0350] Мышей с Ras+myc-трансформированной опухолью простаты RM-1 лечили с 20 использованием контроля (вводимого вместе с пищей), облучения (3 Гр х 5 дней), соединения, приведенного в таблице 1 (вводимого вместе с пищей) или их комбинации. Облучение уменьшало размер опухоли на 43% на 10-й день через 1 день после прекращения облучения (р <0,001). Размер облученных опухолей очень ненадолго достигал минимума, после чего продолжался агрессивный рост опухоли, тогда как в 25 группе, которую лечили с использованием комбинации радиационной терапии (РТ) и соединения, приведенного в таблице 1, повторный рост опухоли происходил со значительно более низкой скоростью. Анализ FACS и гистологический анализ опухолей выявили значительное уменьшение уровня MDSC и макрофагов, ассоциированных с опухолями (МАО) в опухолях, а также в селезенке, в группе, 30 которой вводили соединение, приведенное в таблице 1, и в группе, которой проводили комбинированное лечение. Интересно отметить, что уменьшалось количество обоих подвидов CDllb+Gr-l+ миелоидных супрессорных клеток (MDSC) (моноцитарных и полиморфонуклеарных). На молекулярном уровне лечение путем блокады CSF1R значительно уменьшало уровни CSF1, ММР-9 и Arg-1 РНК после РТ. Как известно, два
187
последних гена участвуют в прогрессировании и метастазах рака за счет промотирования ремоделирования тканей, ангиогенеза и подавления иммунитета. Вкратце, авторы настоящего изобретения обнаружили, что РТ направленного действия на опухоль простаты может вызывать сильную миграцию МИО, что в свою очередь 5 может ухудшать эффективность лечения. Добавление высокоактивного ингибитора CSF1R, такого как соединение, приведенное в таблице 1, может предотвращать миграцию миелоидных клеток, инфильтрирующих опухоли (МИО) и нарушать их протуморогенную функцию, что приводит к более эффективному и продолжительному контролю роста опухоли.
10 Пониженный рекрутинг макрофагов и улучшенное срастание переломов у мышей mdx
[0351] Мышам mdx вводили соединение, приведенное в таблице 1, в течение одной недели до перелома, а затем до умерщвления. Через 7 дней после перелома объем хряща у мышей mdx, которым вводили соединение, приведенное в таблице 1, значительно увеличивался по сравнению с мышами mdx, которых держали на
15 традиционной диете, что показано в гистоморфометрических анализах и путем окрашивания сафранином О (SO). Между объемом хряща у мышей mdx, которым проводили лечение, и мышей дикого типа значительные различия отсутствовали, это позволяет предположить, что лечение замедляет образование хряща, наблюдаемое у мышей mdx. Одновременно, авторы настоящего изобретения при помощи
20 иммуноокрашивания F4/80 подтвердили пониженный рекрутинг макрофагов в каллюсе после лечения с использованием соединения, приведенного в таблице 1. Действительно, количество F4/80+ клеток значительно уменьшалось после лечения, что является веским доказательством связи между усиленным воспалительным состоянием мышц у мышей mdx и задержкой срастания перелома.
25 Пример 5: Эффективность ингибитора CSF-1R в отношении уменьшения степени тяжести рецидивирующе-ремиттирующего ЭАЭ, вызванного PLP-139-151, у адаптированных мышей
[0352] Способ: Проводили исследования ингибиторов CSF-1R, описанных в настоящей заявке, на модели рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза 30 (PC) у мышей. Соединение А представляло собой вещество типа FTY720, не вызывающее рецидивов. Самок адаптированных мышей возрастом 6 недель приобретали в Harlan и выдерживали в течение 1 недели перед началом эксперимента. Мышей случайным образом распределяли по группам из 10 животных (кроме того, в
188
группы добавляли дополнительных мышей для гистологии) и сначала вводили 50 мкг PLP139-151/CFA в день 0. Через 16-20 дней после инициирования заболевания (при ремиссии) в группах 2 и 3 через зонд ежедневно в течение 3 недель вводили экспериментальные соединения (последнее введение проводили ~ на 37-41 день после 5 инициирования заболевания). Через 10 дней после инициирования заболевания (при проявлении заболевания) начинали лечение в 4 группе и продолжали его до того же момента, что и в группах 2 и 3 (~ до 37-41 дня после инициирования заболевания). После введения исследуемых соединений за мышами наблюдали до 45 дня для оценки клинических проявлений заболевания, гиперчувствительности замедленного типа
10 (DTH) и проведения различных иммунологических исследований in vitro. Также проводили оценку гистологических признаков заболевания в различные моменты времени течения заболевания. Срезы окрашивали протеолипидным белком (ПЛБ) (для определения экспрессии миелина), CD4 (для определения инфильтрирующих Т-клеток) и F4/80 (для определения инфильтрирующих антигенпредставляющих клеток (АПК)).
15 Собирали образцы спинного и головного мозга на 10 день после инициирования заболевания (проявление заболевания) у 3 мышей, на 12 день и 16 день после инициирования заболевания (пик острой фазы) у 6 мышей в каждый день, соответственно (у 3 мышей из группы, которой вводили носитель, и 3 мышей из группы, которой вводили высокую дозу, через 10 дней после начала), на 37-41 день
20 после инициирования заболевания (последний день лечения) у 18 мышей (по 3 мыши из каждой группы) и на 45 день после инициирования заболевания у 18 мышей (по 3 мыши из каждой группы).
[0353] Результаты: Соединения, описанные в настоящей заявке, имели повышенную эффективность в модели рецидивирующего-ремиттирующего
25 экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), и, что важно, по-видимому, увеличивали эффективность эквивалентно или даже более выраженным образом по сравнению с лечением с использованием экспериментального соединения FTY720 или Fab к CD-80. Кроме того, прекращение лечения приводило к быстрому нарастанию клинических индексов в группе, которой вводили FTY720, в отличие от
30 животных, которым вводили соединение А. На фигуре 1 показана эффективность ингибитора c-fms, например, соединения А, в отношении снижения степени тяжести рецидивирующе-ремиттирующего ЭАЭ, вызванного PLP139-151, у мышей SJL.
Пример 6: Оценка первичного прогрессирующего рассеянного склероза на модели острого ЭАЭ, индуцированного МОГ
[0354] Как показано на фигурах 2А-2С, проводили оценку соединений, описанных в настоящей заявке, на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином (МОГ).
Материалы и способы.
5 Исследуемая система
Вид/штамм: Самки мышей С57
Физиологическое состояние: Нормальное
Диапазон возраста/массы в начале исследования: 6-9 недель
Поставщик животных: Harlan
10 Число/пол животных: 12 мышей/группа
Идентификация: перфоратор для отбора ушных
проб
Рандомизация: Индекс ЭАЭ 2-2,5
Индекс ЭАЭ: Индекс для начала лечения с использованием соединения А, 15 рандомизация при клиническом индексе 2-2,5 примерно на 17-20 день после вредного воздействия
Обоснование: 12 мышей/группа по запросу спонсора
Замена: Необходимость замены животных во время исследования отсутствует Размещение животных и окружающие условия 20 Размещение: Клетки-микроизоляторы, 5 животных/клетка Акклиматизация 7 дней
Окружающие условия: Выдерживали в условиях без доступа патогенов Пища/вода: Пища: стандартный свежий корм грызунов Вода: Доступ к воде ad libitum 25 Введение исследуемых веществ
Обоснование способа введения: Этот способ был выбран спонсором
Частота и продолжительность дозирования: Q.D х 30+
(начиная с дня рандомизации) [продолжительность введения qd (один раз 5 в сутки) последовательно увеличивали после того, как у животных, которым вводили соединение А, наблюдали значительное улучшение клинического индекса. Группу, которой вводили соединение А, делили на две подгруппы для исследования действия от 1) прекращения и 2) продолжения лечения. Группе, которой вводили носитель, после достижения индекса 3,5-4,0, начинали вводить соединение А.]
10 Вводимые дозы: 50 мг/кг
Вводимый(е) объем(ы): 0,1 мл (~5 мл/кг)
Обоснование уровня дозировок: По требованию спонсора
План эксперимента
[0355] Индуцирование ЭАЭ: Индуцирование ЭАЭ проводили согласно 15 следующему протоколу. Вкратце, 300 мкг миелинового олигодендроцитарного гликопротеинового (МОГ)з5_55 пептида растворяли в 100 мкл PBS и эмульгировали в равном объеме полного адъюванта Фрейнда (CFA), содержащего 5 мг/мл Mycobacterium tuberculosis Н37 RA. Эмульсию (200 мкл) инъецировали подкожно в бок самок мышей C57BL/6 в дни 0 и 7. В каждую хвостовую вену в дни 0 и 2 внутривенно 20 вводили пертуссис-токсин, 500 нг в 500 мкл PBS (List Biological Labs.).
Выбор экспериментальных групп: Оценка соединения А на модели МОГ ЭАЭ у мышей (п=12 животных)
ГРУППА
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
ДОЗА
СПОСОБ
СХЕМА
ОБЪЕМ
ЧИСЛО
животных
НОСИТЕЛЬ
п.о.
QD х 30+
0,1 мл
Соединение А
50 мг/кг
п.о.
QD х 30+
0,1 мл
[0356] Массу тела определяли два раза в неделю, начиная с первого дня лечения, включая день окончания исследования.
Индекс ЭАЭ
5 Клинический индекс ЭАЭ измеряли три раза в неделю в соответствии со следующей системой оценок:
• 0: Отсутствуют клинические признаки заболевания
• 1: Вялость хвоста
• 2: Слабость задних конечностей
10 • 3: Паралич задних конечностей
• 4: Паралич передних конечностей или потеря способности переворачиваться со спины
• 5: Агония или смерть
Животные, обнаруженные мертвыми или находящиеся в агонии
15 [0357] Для каждой исследуемой группы определяли смертность животных в процентах и время смерти. Мышей можно относить к агонизирующим и умерщвлять, если они удовлетворяют одному или более из следующих критериев:
1) Уменьшение массы тела за 1 неделю на 20% или более
2) Индекс ЭАЭ 4,5 или более
20 3) Продолжительная избыточная диарея, приводящая к избыточной потере
массы (> 20%)
4) Устойчивое хрипящее дыхание и респираторный дистресс
Животных также можно относить к агонизирующим, если у них наблюдали продолжительную или избыточную боль или дистресс, что определено по результатам 25 клинических наблюдений, таким как истощение, сутулость, паралич/парез, вздутие живота, появление язв, гнойников, конвульсий и/или кровотечений.
Пример 7: Исследование антагонистов рецептора CSF1 по снижению тяжести нейровоспаления, опосредованного клетками микроглии, в моделях инъекции ЛИС и болезни Альцгеймера (БА) у мышей
[0358] Для оценки возможного действия антагонистов рецептора CSF1 на 5 количество и активацию клеток микроглии в мозге 2-месячным мышам С57/Ь6 вводили ЛПС (липополисахарид) (3 инъекции в течение 1 недели; и.п.; п=4 в группе) совместно с кормом, содержащим носитель или ингибитор CSF-1R, описанный в настоящей заявке, например, соединение А (1160 мг/кг корма). После этого лечения животных умерщвляли, экстрагировали мозги, одну половину фиксировали в 4% п-10 формальдегиде (ПФА) для иммуногистохимического анализа, а другую гомогенизировали для биохимического анализа.
[0359] Как показано на фигуре ЗА, уровни маркера клеток микроглии IBA1 в состоянии покоя значительно увеличивались в гомогенате мозга после инъекции ЛПС. У мышей, которым вводили соединение, описанное в настоящей заявке, наблюдали 15 значительно более низкий уровень IBA1 по сравнению с контролем или мышами, которым вводили ЛПС, в то же время у мышей, которым вводили соединение А, наблюдали значительно более низкий уровень IBA1 по сравнению с мышами, которым вводили инъекцию ЛПС, эквивалентный контрольным животным.
[0360] Как показано на фигуре ЗВ уровень ГВА1 в состоянии покоя снижался на 20 80% в результате лечения, но уровень астроцитарного маркера GFAP не изменялся.
[0361] Как показано на фигуре ЗС, через 3 месяца после лечения проводили оценку обучаемости и памяти с использованием теста водного лабиринта Морриса. У мышей 3xTg-AD, имевших заболевание в крайне тяжелой степени, которым вводили соединение, описанное в настоящей заявке, наблюдали улучшенное распознавание
25 маршрута по сравнению с мышами, которым лечение не проводили. Тестовые испытания, которые проводили через 24 часа после последнего тренировочного испытания, не выявили изменений памяти. Результаты исследования показывают, что соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в примерах, могут уменьшать нейровоспаление в
30 модели потери нейронов, вызванной дифтерийным токсином CaM/Tet (DT).
[0362] Как показано на фигуре 3D, было обнаружено, что соединение, описанное в настоящей заявке, улучшает запоминание в модели потери нейронов, вызванной
дифтерийным токсином CaM/Tet. У мышей с потерей нейронов восстанавливалась привычная способность различать новые и более ранние положения объектов. Более низкая латентность обозначает ускоренное вспоминание и улучшенную память. Результаты этого исследования показывают, что соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, 5 III, ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в примерах, могут улучшать запоминание в модели потери нейронов, вызванной дифтерийным токсином CaM/Tet (DT).
Пример 8: Подавление роста сигнального пути МАРК при злокачественных опухолях оболочек периферических нервов (MPNST)
10 [0363] Для исследования рапамицина и соединения, описанного в настоящей заявке, например, соединения А, вводимых по отдельности, и их комбинированного действия in vivo были разработаны модели ксенотрансплантатов саркомы. Наблюдали за изменениями размера опухолей в течение времени, опухоли собирали в предварительно определенные моменты времени и по окончании исследования для
15 исследования изменений индексов пролиферации и инициирования апоптоза.
Мыши: Мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД), 8 недель, масса -30 г
Клетки: Серия трансплантатов MPNST3, в правый бок, п.к. с использованием матригеля
20 Лекарственные средства: Рапамицин, 20 мг/кг, и.п., Пн-Ср-Пт
Корм с соединением
Размер опухоли: 100-150 мм на момент начала лечения
Кривая роста: (всего 48 животных, размер опухоли 100-150 мм )
Группы лечения: (12 мышей/группа):
25 1. Корм, контроль
2. Рапамицин, 20 мг/кг, и.п., Пн-Ср-Пт в течение 3 недель
3. Корм с соединением хЗ недели
[0364] Сбор образцов опухолей: Собирали 2 опухоли/группа в конце 1 недели, 2 недели и 3 недели лечения. Уг фиксировали в формалине и замораживали Уг в жидком азоте для исследований фармакодинамики (ФД). На фигуре 4 показаны изменения 5 объема опухоли после введения соединения, описанного в настоящей заявке. У пациентов с NF1 со стабильным течением заболевания х8 месяцев улучшалась походка, увеличивалась активность.
Пример 9: Ингибирование CSF-1R снижает опухолевую нагрузку при мезотелиоме
[0365] Мышам вводили носитель или соединение, описанное в настоящей заявке, 10 например, соединение А, после имплантации постопухолевых клеток dl4-d35. Ингибирование CSF-1R соединением, описанным в настоящей заявке, уменьшало опухолевую нагрузку в модели злокачественной мезотелиомы у мышей. Как показано на фигуре 5, ингибитор CSF-1R, например, соединение формулы I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ и IV, соединение, приведенное в таблицах 1 и 3-10; и соединение, такое как описано в 15 примерах, уменьшало опухолевую нагрузку при мезотелиоме.
Пример 10: Макрофаги, ассоциированные с опухолями (МАО), при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта
[0366] Мышам с GIST вводили соединение, такое как описано в настоящей заявке, например, соединение А (290 мг свободного основания/кг корма), или иматиниб (LC
20 Labs) в течение 4 недель. Собирали опухоли, обрабатывали путем ферментации с использованием коллагеназы П типа/ДНКазы I и анализировали путем проточной цитометрии. Срезы опухолей в парафине окрашивали согласно протоколу Masson-Trichrome. На фигурах 6А-6С показано, что соединения формулы I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в
25 примерах, являются высокоэффективными при лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST).
[0367] Мышам С57В1/6 подкожно имплантировали опухоли с использованием агрессивной резистентной к иматинибу (Kit-независимой) клеточной линии, полученной у мышей с GIST (клеточной линии S2). МАО в этой модели были в 30 большой степени схожи с МАО М2 и с высокой активностью подавляли пролиферацию Т-клеток. На фигурах 6D-6E показано, что израсходование МАО из агрессивной имплантированной опухоли после введения соединений формулы I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ
195
и IV, соединений, приведенных в таблицах 1 и 3-10; и соединений, описанных в примерах, задерживает рост опухоли.
Пример 11: Исследование ингибиторов c-kit/c-fms в модели плексиформной нейрофибромы у мышей NF1
5 [0368] В условной модели, в которой шванновские клетки были нуль-зиготными в Nfl, а другие линии были гетерозиготными в Nfl (гаплонедостаточными), мышам вводили в течение 3 месяцев 50 мг/кг соединения, описанного в настоящей заявке, например, соединения А, при помощи перорального зонда, появление и рост опухоли определяли путем визуализации ФДГ-ПЭТ. На фигуре 7А показано, что соединения 10 формулы I, Г, II, 1Г, Па, III, ПГ и IV, соединения, приведенные в таблицах 1 и 3-10; и соединения, описанные в примерах, значительно подавляли развитие плексиформных опухолей.
[0369] Протокол вкратце описан далее.
Доскана ПЭТ/КТ
I
Мышам вводили
Плацебо Соединение А
15 Одиннадцать мышей распределяли в группу плацебо (вводили носитель), а тринадцать мышей распределяли в группу, которой вводили ингибитор. Как показано на фигуре 7А, измеряли количество опухолей у каждой мыши.
Пример 12: Ингибирование пути М-КСФ/c-fms увеличивает костную массу у NF1 мутантных мышей
20 Ингибитор c-kit/c-fms уменьшал количество предшественников остеокластов и образование остеокластов
[0370] М-КСФ исследовали с использованием мононуклеарных клеток костного мозга (МНККМ) у мышей WT или Nfl+I- в виде культуры в полутвердой целлюлозе в присутствии М-КСФ и ингибитора c-kit/c-fms, описанного в настоящей заявке, или без него. После семидневного выращивания подсчитывали количество М-КСФ при 5 помощи фазово-контрастного микроскопа. В соответствии с данными, полученными ранее авторами настоящего изобретения, у мышей Nfl+I- значительно увеличивалось количество М-КСФ по сравнению с мышами дикого типа (WT) (фигура 7В). Важно отметить, что добавление ингибитора c-kit/c-fms, описанного в настоящей заявке, значительно уменьшало образование М-КСФ в культурах WT и Nfl+I- (фигура 7В).
10 [0371] Выращивали культуры остеокластов в присутствии М-КМФ/RANKL и ингибитора c-kit/c-fms или без него. После пятидневного выращивания культуры подвергали окрашиванию тартрат-резистентной кислой фосфатазой (TRACP). Образование остеокластов оценивали путем вычисления отношения площади зоны TRACP+ к общей площади клеточной культуры. В культурах Nfl+I- площадь TRACP+
15 была значительно увеличена по сравнению с культурами WT (фигура 7С). Добавление ингибитора c-kit/c-fms значительно снижало образование остеокластов в культурах WT a Nfl+I-.
Ингибиторы c-kit/c-fms восстанавливали миграцию Nfl +/- остеокластов
[0372] Способность остеокластов проникать через поверхность кости является 20 ключевой клеточной функцией, требуемой для резорбции кости. Миграцию остеокластов определяли при помощи исследований в системах Трансвел. Нижние камеры, содержащие только среду без М-КСФ, использовали в качестве отрицательного контроля. При исследовании четырехчасовой миграции М-КСФ вызывал значительное увеличение миграции в культурах Nfl+I- по сравнению с 25 культурами WT (фигура 7D). Кроме того, ингибитор c-kit/c-fms значительно снижал миграцию остеокластов Nfl+I- до уровня WT.
Ингибиторы c-kit/c-fms ингибировали резорбцию кости остеобластами
[0373] Для определения влияния ингибитора c-kit/c-fms на активность остеокластов в отношении эрозии кости проводили исследования образования ямок. В лунки с 30 культурой, содержащие срезы дентина и предшественники остеокластов, добавляли М-КСФ с ингибитором c-kit/c-fms или без него. Лунки, содержащие только среду без М-КСФ, использовали в качестве отрицательного контроля. После трехдневного
К заявке №201491721
выращивания вычисляли площадь области образования ямок в мкм2 с использованием программного обеспечения Metamorph. М-КСФ вызывал образование ямок в лунках, содержащих остеокласты WT. В противоположность этому, в культурах, содержащих остеокласты Nfl+I-, зона образования ямок была в 2-3 раза больше по сравнению с 5 остеокластами WT (фигура 7Е). Ингибитор c-kit/c-fms значительно уменьшал зону образования ямок в культурах WT и Nfl+I-. Полученные данные указывают на то, что ингибиторы c-kit/c-fms, описанные в настоящей заявке, не только подавляют образование остеокластов, но также ингибируют активность остеокластов в отношении резорбции кости.
10 Ингибиторы c-kit/c-fms улучшают состояние при остеопорозе и предотвращают потерю костной ткани в модели NF1 мышей
[0374] Для оценки влияния ингибиторов c-kit/c-fms, описанных в настоящей заявке, на костную массу измеряли объемную минеральную плотность кости (МПК; мг/см ) в метафизе проксимального метафиза болыпеберцовой кости, удаленном на 1 мм от зоны
15 роста проксимального отдела, у мышей, которым вводили плацебо или ингибитор с-kit/c-fms в течение 12 недель. У мышей Nfl+I- OVX происходило более значительное уменьшение костной массы по сравнению с мышами WT OVX (фигура 7F), это подтверждает, что воздействие, направленное на активацию резорбции, вызывает значительный остеокластический ответ у гаплонедостаточных мышей Nfl. У мышей
20 Nfl OVX, которым с пищей давали ингибитор c-kit/c-fms, наблюдали значительное увеличение МПК в диафизе левой болыпеберцовой кости по сравнению с мышами, которым вводили плацебо. Для дополнительного исследования влияния ингибитора с-kit/c-fms на модуляцию губчатого вещества кости проводили дополнительные исследования компьютерной микротомографии (КМКТ), направленные на
25 исследование архитектуры губчатого вещества кости. Типовые фотографии КМКТ показаны на фигуре 7G. Несмотря на то, что у мышей Nfl+I- OVX наблюдали значительную потерю губчатого вещества по сравнению с мышами WT-OVX, которым вводили плацебо, что было определено по отношению объем кости/объем ткани, ингибиторы c-kit/c-fms значительно увеличивали уровень губчатого вещества у мышей
30 Nfl+I- OVX. В совокупности полученные данные демонстрируют, что ингибиторы с-kit/c-fms, описанные в настоящей заявке, могут предотвращать потерю костной массы в модели остеопороза Nfl+I-.
[0375] Первичные микроглиальные культуры или культуры, содержащие клетки микроглии и нейроны, получали у мышей с дефицитом PGRN. Клетки обрабатывали 5 соединением, описанным в настоящей заявке, например, соединением А, или контрольным соединением, затем стимулировали с использованием ЛПС или амилоидных бета-пептидов для инициирования опосредованной клетками микроглии нейротоксичности. Действие соединения определяли по уровню провоспалительных медиаторов, включая ФНО-а, IL-6 и IL-8. Нейротоксичность измеряли в исследованиях 10 выживаемости клеток или путем окрашивания МАР2, как описано в / Biol Chem 280:40364-74 (2005). На фигуре 8 показано, что ингибиторы c-kit/c-fms, описанные в настоящей заявке, уменьшают уровень микроглии у мышей PGRN КО.
Пример 14: Действие направленного ингибирования c-Fms при прогрессирующем папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ)
15 [0376] Нарушение инициирования и/или прогрессирования ПРЩЖ за счет подавления рекрутинга МАО путем направленного ингибирования c-Fms исследовали с использованием двух моделей ПРЩЖ, индуцированного Braf, у мышей. В модели инициирования dox-индуцированного ПРЩЖ мышам Tg-rTTa/tetO-Braf возрастом 4-6 недель вводили 2500 ррт доксициклина с пищей в период 0-7 дней. В дни 0, 3 и 6
20 мышам вводили носитель или ингибитор csf-lR, такой как описано в настоящей заявке, например, соединение А. Мышей умерщвляли на 7 день. Собирали образцы костного мозга, крови и селезенки и обрабатывали для проведения проточной цитометрии с использованием маркеров моноцитов/макрофагов Cdllb, F4/80, Ly6C, Cdl 15 для описания действия ингибиторов c-kit/c-fms, описанных в настоящей заявке, на
25 популяции предшественников и циркулирующих в кровотоке и резидентных моноцитов/макрофагов, соответственно. Для определения действия каждого лекарственного средства на фенотип ПРЩЖ (окрашивание Н &Е), индексы пролиферации и апоптоза (Ki67 и TUNEL ИГХ), активацию Braf (p-ERK и р-МЕК ИГХ) и плотность стромы (ИГХ с антителами к Мас2 и альфа-актину гладких мышц)
30 собирали образцы щитовидной железы для гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) анализа. Объединенные образцы (п=4-6) щитовидной железы, собранные у мышей, которым вводили носитель или соединение А, обрабатывали с получением объединенных клеточных суспензий для анализа
популяции МАО с использованием FACS. На фигуре 9А показано, что уровень макрофагов, ассоциированных с опухолями (МАО), связан с прогрессированием опухоли при раковых заболеваниях щитовидной железы человека. На фигуре 9В показано, что повышенный уровень МАО связан с инвазией опухоли и пониженной 5 выживаемостью при низкодифференцированном раке щитовидной железы (НРЩЖ).
[0377] Исследовали влияние ингибиторов c-kit/fms на прогрессирование ПРЩЖ у мышей TPO-Cre/LSL-Braf. В щитовидных железах мышей TPO-Cre/LSL-Braf к 5-недельному возрасту развивался диффузный ПРЩЖ со 100% пенетрантностью, который был ангиоинвазивным, инвазировал в скелетные мышцы вне щитовидной
10 железы и развивался в очаги низкодифференцированного рака щитовидной железы. Указанные ПРЩЖ были плотно инфильтрированы МАО. Мышам возрастом 4-8 недель вводили носитель и ингибитор c-kit/c-fms, такой как описано в настоящей заявке, через день в течение 1, 2 и 3 недель. Собирали образцы костного мозга, крови, селезенки и щитовидной железы через 24 часа после введения последней дозы и проводили
15 исследование. На фигуре 9С показаны изменения массы щитовидной железы после использования ингибитора c-kit/fms или без него.
Пример 15: Эффективность комбинации при лечении на модели ксенотрансплантата меланомы человека А2058
Экспериментальные способы и процедуры
20 Клеточная линия
[0378] Опухолевую клеточную линию А2058 выдерживали in vitro в виде монослоя в среде DMEM, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сывороткой, 100 Е/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и L-глутамином (2 мМ) при 37°С в атмосфере воздуха с 5% СОг- Клетки опухоли 25 пересевали традиционным образом два раза в неделю путем обработки трипсином-ЭДТА. Клетки, находившиеся в экспоненциальной фазе роста, собирали и подсчитывали их количество для инокуляции опухоли.
Инокуляция опухоли
[0379] Каждой мыши в правый бок подкожно инокулировали фрагменты опухоли 30 А2058 (2 мм х 2 мм х 2 мм) для распространения опухоли. Введение лекарственного средства начинали через 11 дней после инокуляции опухоли, когда средний размер
опухоли достигал примерно 140 мм . Каждая группа состояла из 10 мышей. Исследуемые соединения вводили мышам с опухолями согласно предварительно определенной схеме.
Наблюдения
5 [0380] Все процедуры, относившиеся к обращению, содержанию и лечению животных в настоящем исследовании, проводили согласно инструкциям, одобренным институциональным комитетом по содержанию и использованию животных (IACUC) компании Pharmaron, в соответствии с инструкциями международной ассоциации по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (AAALAC). Во время
10 традиционного обследования проводили проверку любых эффектов роста опухоли на нормальное поведение животных, такое как подвижность, потребление пищи и воды (только визуально), прирост/потерю массы тела (массу тела измеряли два раза в неделю), потускнение глаз/шерсти или любое другое аномальное действие. Отмечали смерть и наблюдаемые клинические признаки с учетом количества животных в каждой
15 подгруппе.
Измерение опухоли и результаты
[0381] Основным результатом являлось определение возможности задержки роста опухоли или излечения мышей. Размер опухоли измеряли два раза в неделю в двух измерениях с использованием штангенциркуля, объем выражали в мм3 при помощи
20 формулы: V = 0,536 а х Ъ , где а и Ъ представляют собой наибольший и наименьший диаметры опухоли, соответственно. Затем значение размера опухоли использовали для вычисления значений Т/С. Значение Т/С (в процентах) является критерием эффективности в отношении опухоли; Т и С представляют собой средние объемы в группе, которой проводили лечение, и в контрольной группе, соответственно, в данный
25 день.
[0382] Мышей с опухолями умерщвляли, если размер опухоли достигал более 2500 мм3, что определяли как "смерть" при построении кривых выживаемости. Отслеживали выживание всех животных и для каждой группы рассчитывали среднее время выживания (англ. median survival time, MST). Увеличение продолжительности жизни 30 (англ. increase in life-span, ILS) рассчитывали путем деления MST в группе, которой проводили лечение, на MST в контрольной группе и выражали в виде увеличения продолжительности жизни по сравнению с контрольными животными в процентах.
К заявке №201491721
[0383] После умерщвления животных, когда размер опухоли достигал более чем 2500 мм , во всех группах мышей с опухолями собирали подмышечные лимфатические узлы с обоих боков и легкие; и для гистопатологического анализа получали блоки, залитые парафином. Подсчитывали количество метастатических очагов в легких.
5 Статистический анализ
[0384] Статистический дисперсионный анализ объема опухоли между группами проводили при помощи однофакторного ANOVA, значимость различий времени выживания между группами проводили при помощи теста Вилкоксона, все данные анализировали с использованием программного обеспечения SPSS 16.0; значение р < 10 0,05 рассматривали как статистически значимые.
Результаты
[0385] Данные выживания и кривые выживания мышей с опухолями во всех группах показаны на фигуре 10. Среднее время выживания (MST) контрольных мышей, которым вводили носитель, составляло 31 день. При введении ингибитора B-raf и
15 соединения, описанного в настоящей заявке, в качестве единственных агентов MST составляло 34 дня (ILS = 9,7%, р = 0,002 по сравнению с контролем) и 36 дней (ILS = 16,1%, р < 0,001), соответственно. Статистические различия между временем выживания при использовании этих двух способов отсутствуют (р = 0,324). Комбинированная терапия с использованием ингибитора B-raf и соединения,
20 описанного в настоящей заявке, обеспечивала MST, составляющее 50 дней (ILS = 61,3%, р < 0,0001), в отличие от групп, которым вводили единственное лекарственное средство.
[0386] Все патенты и иные ссылки, приведенные в описании, определяют уровень, известный специалистам в области техники, к которой относится изобретение, и 25 включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок, включая любые таблицы и фигуры, в той же степени, как если бы каждое описание по отдельности было включено во всей полноте посредством ссылки.
[0387] Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что настоящее изобретение хорошо подходит для получения указанных конечных 30 результатов и преимуществ, а также тех, что присущи настоящему изобретению. Способы, изменения и композиции, описанные в настоящей заявке в качестве примеров предпочтительных вариантов реализации, являются типовыми и не ограничивают
объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники будут понятны изменения и другие применения настоящего изобретения, которые соответствуют сущности изобретения и определены объемом формулы изобретения.
[0388] Изобретение, иллюстративно описанное в настоящей заявке, можно 5 подходящим образом реализовывать в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно не указаны в настоящем описании. Таким образом, например, в каждом случае любой из терминов "содержащий", "состоящий по существу из" и "состоящий из" может быть заменен любых из двух других терминов. Таким образом, если в одном из вариантов реализации используют
10 один из терминов, то изобретение также включает другой вариант реализации, где один из указанных терминов заменен другим из указанных терминов. В каждом варианте реализации термины имеют общепринятое значение. Таким образом, один из вариантов реализации может описывать способ, "включающий" последовательность стадий, другой вариант реализации охватывает способ, "состоящий по существу" из тех же
15 стадий, а третий вариант реализации описывает способ, "состоящий" из указанных стадий. Используемые термины и выражения применяют для описания, но не ограничения, предполагается, что использование указанных терминов и выражений не исключает любые эквиваленты показанных и описанных отличительных признаков или их частей, но следует понимать, что в рамках объема заявленного изобретения
20 возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что, несмотря на то, что настоящее изобретение было конкретно описано при помощи предпочтительных вариантов реализации и необязательных отличительных признаков, специалисты в данной области техники могут проводить модификации и изменения понятий, описанных в настоящей заявке, и указанные модификации и изменения
25 следует рассматривать как не выходящие за рамки объема настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
[0389] Кроме того, если отличительные признаки или аспекты изобретения описаны при помощи групп Маркуша или при помощи других способов группировки альтернатив, специалисты в данной области техники должны понимать, что 30 изобретение таким образом также описано с использованием любых отдельных членов или подгруппы членов, входящих в состав группы Маркуша или другой группы.
[0390] Также, если не указано иное, если в вариантах реализации приведены различные числовые значения, то дополнительные варианты реализации могут быть
[0391] Таким образом, дополнительные варианты реализации включены в объем изобретения и следующей формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным протеинкиназой, выбранной из c-fms, c-kit, Flt3 или их комбинаций и/или макрофагами или микроглией, включающий введение субъекту эффективного 5 количества соединения формулы Г
Формула Г
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или изомера, где:
10 Аг выбран из группы, состоящей из:
обозначает место присоединения Аг к -СН2- в формуле I, а ^ ^ обозначает место присоединения Аг к -NH- в формуле Г;
12 3 4
каждый R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, 15 низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, галогензамещенного низшего алкокси, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2 и -N(H)-S(0)2-R43 при условии, что по
12 3 4 1234
меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н, а один из R , R , R и R отличается от водорода, при этом:
20 R40 представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил; а
К заявке №201491721
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -С1, -Вг, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru, -N(H)-C(0)-R12 и -N(H)-S(0)2-R12, где пиразолил возможно замещен 5 низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, галогензамещенного алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или 10 гетероциклоалкилом;
R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил;
R представляет собой Н, галоген или низший алкокси;
R9 представляет собой Н или галоген;
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, 15 замещенный -О-СНз, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, замещенный гетероциклоалкилом;
R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
каждый R и R независимо представляет собой низший алкил,
где заболевание или состояние выбрано из удаления стволовых клеток и подготовки 20 миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием 25 телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, 30 холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина,
карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток, 5 злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток
10 Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии
15 или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли и роста опухоли по паракринному механизму или опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или
20 транслокациями любого из указанных выше белков.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
13 4 2
i) R , R и R представляют собой Н, a R представляет собой галоген; или
••123 4
ii) R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой галогензамещенный низший алкил; или
•••14 2
25 Hi) R и R представляют собой -Н, a R представляет собой низший алкокси; или
iv) R представляет собой галоген; или
2 4 1 3
v) R и R представляют собой -Н, R представляет собой низший алкокси, a R представляет собой галоген; или
14 3 2
vi) R и R представляют собой -Н, R представляет собой галоген, a R
30 представляет собой низший алкокси.
••14 2
ii) R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -ОСНз; или
iii) R представляет собой F; или
2 4 1 3
iv) R и R представляют собой -Н, R представляет собой ОСН3, a R представляет
5 собой F; или
14 3 2
v) R и R представляют собой -Н, R представляет собой F, a R представляет
собой ОСНз.
4. Способ по любому из п.п. 1-3, отличающийся тем, что R5 представляет собой -Н, -F, -О, -Вг, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкенил, низший
10 алкинил, циклоалкил, фенил, пиразолил, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru, -N(H)-C(0)-R12 и -N(H)-S(0)2-R12, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом.
5. Способ по любому из п.п. 1-3, отличающийся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего
15 алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R , -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что R6 представляет собой галоген, низший
20 алкил или фторзамещенный низший алкил.
7. Способ по любому из п.п. 1-4, отличающийся тем, что R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что R7 представляет собой Н, -F, -О, Вг или -СН3.
25 9. Способ по любому из п.п. 1-4, отличающийся тем, что R представляет собой Н, галоген или низший алкокси.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что R представляет собой Н, -F, -О, Вг или -ОСНз.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что R9 представляет собой -Н или -О.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
13 4 2 1 2
5 R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -F, -О или -Вг; или R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой -CF3; или R и R представляют
2 3 2 4
собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R представляет собой -F; или R и R
1 3
представляют собой -Н, R представляет собой -О-СН3, a R представляет собой -F;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного 10 низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-Ru, -C(0)-0-Ru, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-Ru,
12 12
-N(H)-C(0)-R и -N(H)-S(0)2-R , где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R6 выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -О, -Вг, низшего алкила, фторзамещенного 15 низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, фенила, пиразолила, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15 и -N(H)-S(0)2-R15, где пиразолил возможно замещен низшим алкилом или гетероциклоалкилом;
R7 представляет собой -Н, -F, -О или -СНз;
20 R представляет собой -Н, -F, -СНз или -О-СНз;
R9 представляет собой -Н или -О;
R10 и R13 независимо представляют собой -Н, низший алкил, низший алкил, замещенный -О-СНз, низший алкил, замещенный диалкиламином, или низший алкил, замещенный гетероциклоалкилом;
25 R11 и R14 независимо представляют собой водород или низший алкил; и
12 15
каждый R и R независимо представляет собой низший алкил.
Формула 1Г где:
5 каждый R16, R17, R18 и R19 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, галогензамещенного низшего алкила,
20 21
алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R , -S(0)2-R , -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2 и -N(H)-S(0)2-R23 при условии, что по меньшей мере два из R16, R17, R18 и R19 представляют собой -Н;
10 R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
Формула II
R представляет собой низший алкил. 15 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение имеет формулу II:
Формула Па
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение имеет формулу ПГ:
Формула ПГ где:
24 25 26 27
каждый R , R , R и R независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, галогензамещенного низшего алкила, низшего
10 алкокси, алкоксизамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -CN, -O-R , -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R3°, -N(H)-R30, -N(R30)2 и -N(H)-S(0)2-R31 при условии, что по
24 25 26 27
меньшей мере два из R , R , R и R представляют собой -Н;
R представляет собой низший алкил, фторзамещенный низший алкил, метоксизамещенный низший алкил или циклоалкил;
15 R представляет собой низший алкил;
R представляет собой низший алкил; и
R представляет собой низший алкил.
Формула III
19. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, 5 опосредованным протеинкиназой, выбранной из c-fms, c-kit, flt3 или их комбинаций и/или макрофагами или микроглией, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы ГУ:
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или изомера, 10 где:
U представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -CH(R40)-, -С(О)- или -C(0)NH-;
R81 выбран из группы, состоящей из водорода, -OR41, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно 15 замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и -S(0)2R41;
R выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, Ci-з алкила, фторзамещенного С2_з алкила, ОН, Ci_3 алкокси и фторзамещенного Ci_3 алкокси;
R95
83 2 r93 "Ъ-
20 R представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или r92 , где ?
обозначает место присоединения R к 1_4 в формуле III, при этом гетероциклоалкил или
гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и -S(0)2R41;
R92, R93, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, 5 галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHS(0)2R41, -NHC(0)R41, -NHR41, -NR41R41, -OR41 и -S(0)2R41;
R40 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и фторзамещенного низшего алкила;
R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, 10 циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил, гетероциклоалкил, арил 15 и гетероарил, представляющие собой R41 или заместители низшего алкила, возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -N02, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR42, -SR42, -NHR42, -NR42R42, -NR39C(0)R42, -NR39S(0)2R42, -S(0)2R4: галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила и циклоалкиламино; и
20 R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, низшего алкокси, фторзамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторзамещенного низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при этом
25 гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторзамещенного низшего алкокси; при условии, что соединение, тем не менее, отличается от тех, что приведены в таблице 2,
30 где заболевание или состояние выбрано из удаления стволовых клеток и подготовки миелоидных клеток для трансплантации стволовых клеток, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, комплексного регионального болевого
синдрома, рефлекторной симпатической дистрофии, мышечной дистрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, каузальгии, нейровоспаления, нейровоспалительных нарушений, легкого беспамятства, ВИЧ, слабоумия типа Бинсвангера, слабоумия с образованием телец Леви, прозэнцефалии, микроэнцефалии, церебрального паралича, врожденной 5 гидроцефалии, брюшной водянки, прогрессирующего супрануклеарного паралича, глаукомы, аддиктивных расстройств, зависимостей, алкоголизма, тремора, болезни Вильсона, сосудистого слабоумия, мультиинфарктного слабоумия, лобно-височного слабоумия, псевдослабоумия, рака мочевого пузыря, базальноклеточной карциномы, холангиокарциномы, рака толстой кишки, рака эндометрия, рака пищевода, саркомы
10 Юинга, рака желудка, глиомы, печеночноклеточной карциномы, лимфомы Ходжкина, карциномы гортани, лейкемии, рака печени, рака легких, меланомы, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, рака прямой кишки, рака почек, плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, рака щитовидной железы, моноцитарной лейкемии, феохромоцитомы, злокачественных опухолей периферических нервных клеток,
15 злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST), кожной и плексиформной нейрофибромы, лейомиоаденоматоидной опухоли, фиброзных опухолей, фиброзных опухолей матки, лейомиосаркомы, папиллярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, карциномы из клеток
20 Гюртле, рака щитовидной железы, асцита, злокачественного асцита, мезотелиомы, опухолей слюнных желез, мукоэпидермоидной карциномы слюнных желез, ацинозноклеточной карциномы слюнных желез, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), опухолей, вызывающих эффузию в различных органах организма, плевральной эффузии, перикардической эффузии, перитонеальной эффузии
25 или асцита, гигантоклеточных опухолей (ГКО), ГКО кости, пигментного виллонодулярного синовита (PVNS), теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО), ТГКО сухожильного влагалища (ТГКО-СВ) и других сарком; ангиогенеза опухоли, роста опухоли по паракринному механизму или опухолей с нарушенной или иной экспрессией Fms, CSF1R, CSF1 или IL-34 или активирующими мутациями или
30 транслокациями любого из указанных выше белков.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что: L4 представляет собой -СН2 или -С(О)-;
R выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, фтора, хлора, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторзамещенного низшего алкокси;
R представляет собой водород или фтор;
5 R представляет собой азотсодержащий гетероарил, где азотсодержащий гетероарил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторзамещенного низшего алкила, циклоалкиламино, -NHR51, -NR51R51, -OR51 и -S(0)2R51; и
R51 в каждом случае независимо представляет собой низший алкил или циклоалкил, где 10 низший алкил возможно замещен одним или более атомами фтора.
21. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, таким как описано в настоящей заявке, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединение, приведенное в любой из таблиц 1 и 3-10, и другой 15 терапевтический агент, где другой терапевтический агент выбран из группы, состоящей из:
i) алкилирующего агента, выбранного из адозелесина, алтретамина, бизелесина, бусульфана, карбоплатина, карбоквона, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, эстрамустина, фотемустина, гепсульфама, ифосфамида, 20 импросульфана, ирофульвена, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, оксалиплатина, пипосульфана, семустина, стрептозоцина, темозоломида, тиотепа и треосульфана;
И) антибиотика, выбранного из блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, меногарила, митомицина, митоксантрона, неокарциностатина, пентостатина и пликамицина; антиметаболического агента, 25 включая, но не ограничиваясь ими, азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, фторафур, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тиогуанин и триметрексат;
ш) агента для терапии с использованием антитела, выбранного из алемтузумаба, 30 бевацизумаба, цетуксимаба, галиксимаба, гемтузумаба, панитумумаба, пертузумаба, ритуксимаба, тоситумомаба, трастузумаба и 90 Y ибритумомаба тиуксетана; гормона
или антагониста гормонов, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, госерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен;
iv) таксана, выбранного из DJ-927, доцетаксела, TPI 287, паклитаксела и DHA-
5 паклитаксела;
v) ретиноида, выбранного из алитретиноина, бексаротена, фенретинида, изотретиноина и третиноина;
vi) алкалоида, выбранного из этопозида, гомогаррингтонина, тенипозида, винбластина, винкристина, виндесина и винорелбина;
10 vii) антиангиогенного агента, выбранного из АЕ-941 (GW786034, Neovastat), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиола, леналидомида и талидомида;
viii) ингибитора топоизомеразы, выбранного из амсакрина, эдотекарина, эксатекана, иринотекана (также его активного метаболита SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецина)), рубитекана, топотекана и 9-аминокамптотецина;
15 ix) ингибитора киназы, выбранного из эрлотиниба, гефитиниба, флавопиридола, иматиниба мезилата, лапатиниба, сорафениба, сунитиниба малата, АЕЕ-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорина), вемурафениба, дабрафениба, селуметиниба и ваталаниба;
x) ингибитора направленной сигнальной трансдукции, выбранного из бортезомиба,
20 гелданамицина и рапамицина;
xi) модификатора биологического ответа, выбранного из имиквимода, интерферона-а и интерлейкина-2; и
xii) химиотерапевтического агента, выбранного из 3-АР (тиосемикарбазона 3-амино-2-карбоксиальдегида), алтрасентана, аминоглутетимида, анагрелида, аспарагиназы,
25 бриостатина-1, циленгитида, элескломола, эрибулина мезилата (Е7389), иксабепилона, лонидамина, масопрокола, митогуаназона, облимерсена, сулиндака, тестолактона, тиазофурина, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, темсиролимуса, эверолимуса, дефоролимуса), ингибиторов PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), ингибиторов Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторов Akt,
30 ингибиторов Hsp90 (например, гелданамицина, радицикола, танеспимицина),
xiii) ингибитора Мек;
xiv) ингибитора тирозинкиназы, такого как описано в настоящей заявке; и
5 xv) ингибитора РЭФР.
22. Способ ингибирования макрофагов, ассоциированных с опухолями, клеток микроглии, моноцитов, остеокластов или их комбинаций, включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением любой из формул (I), (Г), (II), (IV), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединением, приведенным в любой из таблиц 1 и 3-10, или с
10 композицией, описанной в настоящей заявке.
23. Способ ингибирования макрофагов, ассоциированных с опухолями, клеток микроглии, моноцитов, остеокластов или их комбинаций у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (Г), (II), (1Г), (Па), (III), (ПГ) и (IV) или соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10,
15 или композиции, описанной в настоящей заявке.
24. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным протеинкиназой, выбранной из c-fms, c-kit, flt3 или их комбинациями и/или макрофагами или микроглией, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, приведенного в таблицах 1, 3 и 4-10, или соединения или
20 композиции, описанных в настоящей заявке.
6/6 животных излечились в подгруппе, которой вводили соединение А
Продолжительный ответ без рецидивов после прекращения лечения
Прогрессирование заболевания в группе, которой вводили носитель, прекращалось после введения PLX3397
Масса f .
тела (г) -л Ж W^*^H^ ¦ ¦
+/-СКО 1 г
1 Носитель
1 1 - - Стабил.соед А
| Соед. А, 50 мг/кг, п.о.,
Продолж. соед. А
Оконч. соед. А
15 . - - " ^ -
q.d.
10 30 Э0 40 30 60 ТО
День лечения ¦
Фигура 2В
К заявке №201491721
Активированная микроглия
Микроглия
мононукл. кол-во клеток
it ' ~ • ¦ ft ¦
," - V I I
Носитель
Соединение А
Фигура 2С
Фигура ЗС
Распознавание места
з-s Ц
Я Q.
U Ф
0 450 0 400 0 350 0 300 0 250 0 200 О ISO О 100 0 050 0 000 -0 050 •О 100
Контроль Поражение Соединение Поражение +
А Соединение А
Фигура 3D
eooo-
5000
4000
Объем опухоли
3000
2000
10СО
о _ * J ¦ ^ ¦ t f : :
5 6 12 18 20 23 27 30 34 37 41 44
Дни введения дозы
Ш - Корм с контролем
Щ = Рапамицин
Щ = Корм с соединением А
щ = Корм с соединением А + рапамицин
Фигура 4
p-O.OGOe
50-
л ц
5 8 a^40
Ф о
30-
х 20.
с 0
Носитель
Соединение А
Фигура 5
0.6-1 0.40,20,0
t-тест, р = 0,008
321-
Носитель Иматиниб Соединение А Фигура 6В Число опухолевых клеток (х1е6)
А. * х
'**Г1'*"
Фигура 6С
ц о
с о
ф ю
о f
1 III II 11 1-I
5 10 15, 20 25 30 3538
дни после инъекции
инъекция клеток Соединение А
Фигура 6D
Q О
о I-ф
О <
100 806040-20 < О-
Носитель
Соединение А
Фигура 6Е
Число 5.(Н опухолей на мышь
2.5Н
Без опухолей: 1/11 мышей
Без опухолей: 6/13 мышей
0.0
-I 1
Плацебо Соединение А
Лечение проводили в течение 12 недель с использованием 50 мг/кг дозы Ср. макс, воздействие 83,3 мкМ ± 16,6 мкМ СКО
Фигура 7А
Щ WT
М-КСФ (30 нг/мл) Соединение А (200 нМ)
Фигура 7D
¦ WT
+ М-КСФ (30 нг/мл), RANKL (60 нг/мл) + Соединение А (200 нМ)
Фигура 7Е
0.08
Симуляция
Контроль, овариоэктомия
Овариоэктомия + соединение А
о ш о ао. Ф
Э и с -
0 S
1 S
ш ф
0.06
0.04^
0.02
WT-S Nf1-S WT-O/C Nfl-ОЮ WT-O/D Nfl-O/D N=12 N-11 N=10 N=12 N=11 N=18
Фигура 7F
Контроль Соединение А
окрашивание Iba1 после 1-недельного лечения
окрашивание Iba1 после 1-месячного лечения
% опухолей с увеличенной плотностью МАО
ф о
100 75 50 25 0
ХРЩЖ (п=33) ПРЩЖ (п=37) АРЩЖ (п=20)
Фигура 9А
00--^
& 7Н о
Q. С
ф вон
S X
I Щ ш
низк. CD68+ МАО -*-#
выс. CD68+ МАО
6 10
Годы
Фигура 9В
0.02Б
0.020 -
0.01 в -
Ё 0.010 -
0.005 -
0.000
Контроль
Соединение А (72 мг) Соединение А (291 мг)
Фигура 9С
too
Выживание, ад.
50 40
30 204
100-
Соед.А 20 мг/кг
4 ! Ингиб.В-Raf ^
20 мг/кг
i ¦ " ' ¦ i > U 30
Носитель
35 40 45 60
Дни после инокуляции опухоли
Ингиб.В-Raf + соединение A
Фигура 10
К заявке №201491721
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера,
К заявке №201491721
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера,
R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил;
R7 представляет собой Н, галоген или низший алкил;
Формула Г
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
30 соединение, тем не менее, отличается от тех, что приведены в таблице 2,
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
[0025] На фигуре 9С приведено сравнение массы щитовидной железы после лечения dox-индуцированных мышей Tg-rTta/TetO-Braf.
К заявке №201491721
или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с обеспечением стабильного соединения.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
биодоступностью. Указанная смесь может обеспечивать быстрое и продленное действие активного соединения.
К заявке №201491721
биодоступностью. Указанная смесь может обеспечивать быстрое и продленное действие активного соединения.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
аддитивный эффект, который можно было бы ожидать с учетом действия каждого из соединений, используемых по отдельности.
К заявке №201491721
аддитивный эффект, который можно было бы ожидать с учетом действия каждого из соединений, используемых по отдельности.
К заявке №201491721
Альтернативные формы или производные соединения
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
таутомерные формы изображенных соединений и не ограничены исключительно конкретной таутомерной формой, графически изображенной на формуле.
К заявке №201491721
таутомерные формы изображенных соединений и не ограничены исключительно конкретной таутомерной формой, графически изображенной на формуле.
К заявке №201491721
(с) Фармацевтически приемлемые соли
К заявке №201491721
(с) Фармацевтически приемлемые соли
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
-О-СНз или фенил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
К заявке №201491721
-О-СНз или фенил. Все другие переменные такие, как определено в настоящем описании.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
R7 представляет собой -Н, -F, -С1 или -СН3;
К заявке №201491721
R7 представляет собой -Н, -F, -С1 или -СН3;
К заявке №201491721
-CN, -О-СНз, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
К заявке №201491721
-CN, -О-СНз, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3 или циклопропил.
К заявке №201491721
[0138] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если Аг
К заявке №201491721
[0138] В другой группе вариантов реализации соединений формулы I и Г, если Аг
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0186),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-0186),
К заявке №201491721 (5-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0222),
К заявке №201491721 (5-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0222),
(6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0374),
(6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0374),
К заявке №201491721
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0376),
К заявке №201491721
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0376),
К заявке №201491721
Таблица 4
К заявке №201491721
Таблица 4
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1513),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1513),
К заявке №201491721 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1515),
К заявке №201491721 (6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1515),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-30 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1540),
[6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-6-30 метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1540),
К заявке №201491721 [6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-хлорпиридин-3-илметил)амин (Р-1542),
К заявке №201491721 [6-хлор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-хлорпиридин-3-илметил)амин (Р-1542),
[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-30 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1567),
[3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-30 трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1567),
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1570),
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1570),
30 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1599),
30 (5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1599),
К заявке №201491721 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1600),
К заявке №201491721 (5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1600),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1633),
(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1633),
К заявке №201491721 [5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1634),
К заявке №201491721 [5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-1634),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1663),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1663),
К заявке №201491721 [5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1664),
К заявке №201491721 [5-(5-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1664),
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-
К заявке №201491721
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2088),
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-30 илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2088),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2152),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2152),
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
[0165] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Iia R16, R18 и R19
К заявке №201491721
[0165] В некоторых вариантах реализации соединений формулы Iia R16, R18 и R19
К заявке №201491721
Таблица 5
К заявке №201491721
Таблица 5
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метилпиридин-4-илметил)амин (Р-2067),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метилпиридин-4-илметил)амин (Р-2067),
К заявке №201491721
(5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
К заявке №201491721
(5-фтор-2-метоксипиридин-4-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
(5-фтор-2-метансульфонилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2098),
(5-фтор-2-метансульфонилбензил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2098),
К заявке №201491721 (5-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2099),
К заявке №201491721 (5-хлорпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-2099),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-метилпиридин-2-илметил)амин (Р-2112),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(4-метилпиридин-2-илметил)амин (Р-2112),
К заявке №201491721 (2-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2113),
К заявке №201491721 (2-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2113),
(2-этилпиримидин-5-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2126),
(2-этилпиримидин-5-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2126),
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-пропилпиримидин-5-илметил)амин (Р-2127),
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-пропилпиримидин-5-илметил)амин (Р-2127),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-диметиламино-6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2167),
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-диметиламино-6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2167),
К заявке №201491721
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метокси-4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2186),
К заявке №201491721
[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метокси-4-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2186),
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера,
где:
или его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера,
где:
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
24 27
К заявке №201491721
24 27
К заявке №201491721
К заявке №201491721
(6-метилпиридин-2-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2079),
(6-метилпиридин-2-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амина (Р-2079),
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амина (Р-2080),
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амина (Р-2080),
любой его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
любой его соли, пролекарства, таутомера или стереоизомера.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1530),
(5-фторпиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1530),
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1532),
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1532),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1561),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[3-метил-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-1561),
К заявке №201491721 [3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1562),
К заявке №201491721 [3-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1562),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1606),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-1606),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1609),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-1609),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1645),
(2-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1645),
К заявке №201491721
(5-фторпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1647),
К заявке №201491721
(5-фторпиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пир ид ин-2- ил] амин (Р-1647),
К-(3-{2-фтор-6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1675),
К-(3-{2-фтор-6-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1675),
К заявке №201491721 К-(3-{2-фтор-6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1676),
К заявке №201491721 К-(3-{2-фтор-6-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]пиридин-3-илметил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид (Р-1676),
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1727),
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(5-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-1727),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амин (Р-2009),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амин (Р-2009),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-трифторметоксибензил)амин (Р-2010),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(3-трифторметоксибензил)амин (Р-2010),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2023),
[5-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2023),
К заявке №201491721 [5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2024),
К заявке №201491721 [5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2024),
К заявке №201491721
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-2045),
К заявке №201491721
[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил) амин (Р-2045),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2154),
100
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2154),
100
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-2155),
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)тиазол-2-ил]амин (Р-2155),
101
101
К заявке №201491721
К заявке №201491721
103
103
К заявке №201491721
К заявке №201491721
104
104
К заявке №201491721
Таблица 3
К заявке №201491721
Таблица 3
К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]изоникотинамид (Р-0105),
105
К-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]изоникотинамид (Р-0105),
105
К заявке №201491721
К заявке №201491721
106
106
(2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0213),
107
(2-фторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0213),
107
К заявке №201491721 (3-бромпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0214),
К заявке №201491721 (3-бромпиридин-4-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0214),
(6-морфолин-4-илпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0228),
108
(6-морфолин-4-илпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0228),
108
К заявке №201491721 (3-фторпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0229),
К заявке №201491721 (3-фторпиридин-2-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0229),
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0275),
109
[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0275),
109
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0276),
К заявке №201491721 [5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-трифторметилбензил)амин (Р-0276),
К заявке №201491721 (2,5-дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0297),
К заявке №201491721 (2,5-дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0297),
111
111
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0332),
К заявке №201491721 (6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0332),
(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0347),
112
(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0347),
112
К заявке №201491721
(4-хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0348),
К заявке №201491721
(4-хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0348),
113
113
К заявке №201491721 (2,3-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0362),
К заявке №201491721 (2,3-дифторбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0362),
(5-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0375),
114
(5-фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0375),
114
К заявке №201491721
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0376),
К заявке №201491721
[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илметил]амин (Р-0376),
диметил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино] метил} пир ид ин-2-ил) амин (Р-0399),
115
диметил-(3-{[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламино] метил} пир ид ин-2-ил) амин (Р-0399),
115
К заявке №201491721 (5-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0400),
К заявке №201491721 (5-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-0400),
116
116
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2003),
К заявке №201491721
(6-хлорпиридин-3-илметил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2003),
[3-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2147),
118
[3-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амин (Р-2147),
118
К заявке №201491721 (2-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2148),
К заявке №201491721 (2-циклопентилоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2148),
119
119
К заявке №201491721
К заявке №201491721
120
120
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2043),
К заявке №201491721 [6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(2-метоксипиридин-3-илметил)амин (Р-2043),
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2073),
121
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]амин (Р-2073),
121
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(2-метил пирид ин-4- ил метил) амин (Р-2075),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(2-метил пирид ин-4- ил метил) амин (Р-2075),
6- хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
122
6- хлор-К-[(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)метил]-5-[(5-метил-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-амин (Р-2205),
122
123
123
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2004),
К заявке №201491721 [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6-фторпиридин-3-илметил)амин (Р-2004),
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пирид ин-2- ил] амин (Р-2047),
124
(5-хлорпиридин-2-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил метил) пирид ин-2- ил] амин (Р-2047),
124
К заявке №201491721
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2048),
К заявке №201491721
(5-фтор-6-метоксипиридин-3-илметил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-2048),
125
125
К заявке №201491721
(2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2034),
К заявке №201491721
(2-хлорбензил)-[6-фтор-5-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-2034),
126
126
К заявке №201491721
Таблица 10
К заявке №201491721
Таблица 10
127
127
К заявке №201491721
К заявке №201491721
128
К заявке №201491721
К заявке №201491721
133
133
134
134
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
применять для получения лекарственного средства для лечения острой миелоидной лейкемии.
К заявке №201491721
применять для получения лекарственного средства для лечения острой миелоидной лейкемии.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
137
137
К заявке №201491721
К заявке №201491721
соединения, приведенного в любой из таблиц 1 и 3-10, или соединения или композиции, описанных в настоящей заявке.
138
139
К заявке №201491721
[0252] Согласно конкретным аспектам одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять для лечения глаукомы.
К заявке №201491721
142
141
К заявке №201491721
К заявке №201491721
144
К заявке №201491721
К заявке №201491721
147
147
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
154
154
К заявке №201491721
иммунологических механизмах, ответственных за поддержание беременности (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
К заявке №201491721
иммунологических механизмах, ответственных за поддержание беременности (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
155
155
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
159
159
162
162
К заявке №201491721
26), нейрофиброматоза (Yang et al., Cell, 2008, Oct 31, 135(3):437-48) и рассеянного склероза (Secor et al., J Exp Med. 2000, Mar 6, 191(5):813-22).
К заявке №201491721
163
К заявке №201491721
конкретного применения. Например, в различных статьях, относящихся к киназам, описаны исследования, которые можно применять.
К заявке №201491721
конкретного применения. Например, в различных статьях, относящихся к киназам, описаны исследования, которые можно применять.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
168
168
К заявке №201491721
соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
К заявке №201491721
соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
К заявке №201491721
примерно 0,01 до 50 мг/кг, также от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подвергающегося лечению. Можно использовать несколько доз.
К заявке №201491721
примерно 0,01 до 50 мг/кг, также от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подвергающегося лечению. Можно использовать несколько доз.
171
171
К заявке №201491721
К заявке №201491721
172
172
К заявке №201491721
VI. ПРИМЕРЫ
К заявке №201491721
VI. ПРИМЕРЫ
173
173
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
176
175
К заявке №201491721
Flt-З проводили исследование пролиферации клеток MV-4-11. Реагенты и условия проведения исследования приведены далее:
К заявке №201491721
Flt-З проводили исследование пролиферации клеток MV-4-11. Реагенты и условия проведения исследования приведены далее:
178
178
К заявке №201491721
М-07е: повторно суспендировали в питательной среде + 200 нг/мл SCF человека до концентрации 5х105 клеток/мл.
К заявке №201491721
М-07е: повторно суспендировали в питательной среде + 200 нг/мл SCF человека до концентрации 5х105 клеток/мл.
179
BAC1.2F5: 50 мкл на лунку.
179
BAC1.2F5: 50 мкл на лунку.
К заявке №201491721
MV-4-11: 40 мкл на лунку.
К заявке №201491721
MV-4-11: 40 мкл на лунку.
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
183
183
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
189
189
К заявке №201491721
Путь и способ введения: п.о. (перорально)
К заявке №201491721
Путь и способ введения: п.о. (перорально)
191
191
К заявке №201491721
Масса тела
К заявке №201491721
Масса тела
192
192
К заявке №201491721
К заявке №201491721
193
193
К заявке №201491721
К заявке №201491721
4. Рапамицин, 20 мг/кг, и.п., Пн-Ср-Пт + корм хЗ недели
194
4. Рапамицин, 20 мг/кг, и.п., Пн-Ср-Пт + корм хЗ недели
194
К заявке №201491721
Измерения опухоли: два раза в неделю
К заявке №201491721
Измерения опухоли: два раза в неделю
К заявке №201491721
К заявке №201491721
196
196
198
198
К заявке №201491721
Пример 13: Уменьшение воспалительных ответов клеток микроглии с дефицитом PGRN и защита от опосредованной клетками микроглии нейротоксичности
К заявке №201491721
Пример 13: Уменьшение воспалительных ответов клеток микроглии с дефицитом PGRN и защита от опосредованной клетками микроглии нейротоксичности
199
199
К заявке №201491721
К заявке №201491721
200
200
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
К заявке №201491721
203
203
К заявке №201491721
описаны с использованием 2 различных значений, которые принимают за границы диапазонов. Указанные диапазоны также включены в объем описанного изобретения.
К заявке №201491721
описаны с использованием 2 различных значений, которые принимают за границы диапазонов. Указанные диапазоны также включены в объем описанного изобретения.
204
204
К заявке №201491721
К заявке №201491721
R41, R42 и R43 представляют собой низший алкил;
205
R41, R42 и R43 представляют собой низший алкил;
205
206
206
К заявке №201491721
К заявке №201491721
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что:
207
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что:
207
К заявке №201491721
12 3 4
i) R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой CF3; или
К заявке №201491721
12 3 4
i) R , R и R представляют собой -Н, a R представляет собой CF3; или
208
208
К заявке №201491721
11. Способ по п.п. 1-4, отличающийся тем, что R9 представляет собой Н или
галоген.
К заявке №201491721
11. Способ по п.п. 1-4, отличающийся тем, что R9 представляет собой Н или
галоген.
209
209
К заявке №201491721 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение имеет формулу 1Г
К заявке №201491721 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение имеет формулу 1Г
210
210
К заявке №201491721 16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение имеет формулу Па:
К заявке №201491721 16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение имеет формулу Па:
211
211
К заявке №201491721 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение имеет формулу III:
К заявке №201491721 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение имеет формулу III:
212
212
К заявке №201491721
К заявке №201491721
213
213
К заявке №201491721
К заявке №201491721
214
215
К заявке №201491721
ингибиторов фарнезилтрансферазы (например, типифарниба) и ингибиторов ароматазы (анасторозола, летрозола, эксеместана);
К заявке №201491721
ингибиторов фарнезилтрансферазы (например, типифарниба) и ингибиторов ароматазы (анасторозола, летрозола, эксеместана);
217
217
1/18
1/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
3/18
2/18
К заявке №201491721
3/18
2/18
К заявке №201491721
3/18
2/18
К заявке №201491721
3/18
2/18
К заявке №201491721
3/18
4/18
К заявке №201491721
3/18
4/18
К заявке №201491721
3/18
4/18
К заявке №201491721
3/18
4/18
К заявке №201491721
6/18
6/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
6/18
6/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
6/18
6/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
7/18
7/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
7/18
7/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
7/18
7/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
8/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
9/18
10/18
Носитель Иматиниб Соединение А
К заявке №201491721
К заявке №201491721
11/18
11/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
11/18
11/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
11/18
11/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
11/18
11/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
12/18
12/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
12/18
12/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
13/18
13/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
13/18
13/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
13/18
13/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
13/18
13/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
13/18
13/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
15/18
15/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
16/18
16/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
17/18
17/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721
17/18
17/18
К заявке №201491721
К заявке №201491721