Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201491008a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Описаны способы и композиции для предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающие введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) или его фармацевтически приемлемой соли. Также описаны композиции, содержащие по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль.


КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА CRTH2 И ИНГИБИТОРА ПРОТОННОГО НАСОСА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО ЭЗОФАГИТА
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
В настоящем изобретении предложен способ лечения эозинофильного эзофагита путем введения композиций, содержащих одно или более соединение, представляющее собой антагонист CRTH2, и один или более ингибитор протонного насоса.
Уровень техники
Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) характеризуется признаками и симптомами, связанными с дисфункцией пищевода (Liacouras et al, J. Allergy Clin. Immunol. 128:3-20 (2011)). У взрослых к ним относятся дисфагия, боль в груди, задержка пищевых остатков и боль в верхней области живота (Croese et al., Gastrointest. Endosc. 55:516-522 (2003); Furuta и Straumann, Aliment. Pharmacol. Ther. 24:173-182 (2006)). Клинические проявления у детей зависят от возраста. У грудных детей часто встречаются трудности в кормлении и снижение прибавки массы тела и отставание в росте, в то время как у детей школьного возраста, более вероятно, сталкиваются с рвотой или болью (Liacouras et al., 2011). Эозинофилы гистологически присутствуют в биопсии ткани пищевода. Считается, что ЭоЭ имеет аллергическую этиологию у 70% пациентов с ЭоЭ, имеющих текущее или прошедшее аллергическое заболевание или положительные пробы с накалыванием на продукты питания или другие аллергены (Blanchard и Rothenberg, Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 75:133-43 (2008)). В целом, признаки и симптомы ЭоЭ устойчивы к терапии ингибитором протонного насоса (PPI), хотя некоторые пациенты демонстрировали клинико-патологический ответ на PPI (Molina-Infante et al, Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9:110-117 (2011)), что было описано как "PPI-чувствительная эозинофилия пищевода", которую можно отличить от эозинофильного эзофагита на основании ответа на PPI (Liacouras et al., 2011).
Кортикостероиды для местного применения, используемые "не по прямому назначению" против ЭоЭ, очень эффективны для снижения эозинофильной нагрузки пищевода, и полагают, что процесс опосредуется ускоренным апоптозом эозинофилов. Двойные
слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что как флутиказон, так и будесонид эффективны для индукционного лечения для снижения эозинофильной нагрузки и симптомов как у детей, так и у взрослых с ЭоЭ (Schaefer et al, Clin. Gastroenterol. Hepatol. (5:165-173 (2008); Konikoff et al, Gastroenterology 737:1381-1391 (2006); Dohil et al, Gastroenterology 739:418-429 (2010); Straumann et al, Gastroenterology 739:1526-1537(2010)).
Несмотря на то, что PPI в целом не приносят пользы пациентам с ЭоЭ, множество пациентов остаются на этих лекарственных средствах с целью регулирования кислотного рефлюкса, который может быть вторичным расстройством после воспалительного повреждения дистального (нижнего отдела) пищевода.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой соединение общей формулы (I):
(I)
где
R представляет собой Ci-Сб алкил;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, SO2R6 или S02YR6;
R6 представляет собой Ci-Сб алкил, Сз-Cs циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, любой из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO2, Ci-Сб алкил или 0(Ci-C6 алкил); и
Y представляет собой NH или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь; R4 представляет собой Н или С1-С4 алкил; и
R5 представляет собой водород, Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкил, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2;
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой Ci-Cis алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или комплекс.
Согласно одному из вариантов реализации R5 представляет собой водород.
Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-С6алкил, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2.
Согласно другому варианту реализации
R1 представляет собой С1-С4 алкил; R2 представляет собой фтор;
R3 необязательно замещен и представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин; и R4 представляет собой Н или метил.
Согласно одному из вариантов реализации соединение общей формулы (I) представляет собой:
{3-[ 1 -(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-2-метил-З -[ 1 -(4-трифторметилфенил)-этил] -индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{3-[ 1 -(4-дареда-Бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [ 1 -(4-метансульфонил фенил)-этил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -нафталин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(4-трифторметилбензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-дареда-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; {5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [(6-фторхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту; (2-Метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -хлор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)пиррол-2-ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[5 -фтор-2-метил-З -( {1 -[(4-метилбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3 -( {1 -[(2,4-Дифторбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[3 -({ 2-[(4-хлорбензол)сульфонил] фенил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] фенил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] пиридин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(3-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту; 2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбенз ил сульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(2-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(3-(4-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(4-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(2-феноксибензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенокси)пиридин-3 -ил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(3 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(1 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(хинолин-3-илметил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную
кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - { пиразоло [ 1,5 -а] пир ид ин-3 -илметил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-3 - { имидазо [ 1,2-а] пиридин-2-илметил } -2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(метилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(метил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(этилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(Этилсульфанил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(н-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(изо-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трет-бутилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -ил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(бутан-1 -сульфонил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(Циклопропилметан)сульфонил фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(пропил сульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[3 -(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметан)сульфонилфенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[4-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(бутан-1 -сульфонил)фенил]метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -илсульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[4-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметокси)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил] метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3 -{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил] метил} -2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(5 -метансульфонилтиофен-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 3 - [(4,4-диметил-1,1 -диоксо-2,3 -дигидро-1 Х6-бензотиопиран-6-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[3 -( {1 -[(4-хлорбензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-5-фтор-2-метилиндол-1 ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-фторбензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метоксибензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилинд ол-1 -ил]-уксусную кислоту;
{ 3 - [ 1 -(2,4-дихлорбензолсульфонил)пиррол-2-илметил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метансульфонил бензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)индол-2-ил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную
кислоту;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенил)фенил ]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-феноксифенил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 4- [(4-фторфенил)карбонил] -1 -метилпиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-
1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-2-метил-З -[(6- {[3 -(трифторметил)фенил] метил } пиридин-3 -ил)метил] индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту; (3 - {[2-(Бензолсульфонил)-1,3 -тиазол-5 -ил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{3-[(1 -бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; (3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3 -( { 5 -[(4-хлорбензол)сульфонил] фуран-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту;
или Ci-Сб алкильные, ар ильные, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2 сложные эфиры любого, из приведенных выше соединений; где
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Ci8 алкил.
Согласно одному из вариантов реализации указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой (3 - {[2-(бензолсульфонил)пиридин-3 -ил]метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксу сную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] пиридин-3 -ил} метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола,
пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 представляет собой 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации эффекты по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса являются синергическими.
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) и дополнительное введение по меньшей мере одного кортикостероида. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид выбран из группы, состоящей из гидрокортизона, дексаметазона, метилпреднизолона и преднизолона.
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) и дополнительное введение моноклонального антитела анти-1Ь-3.
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) и дополнительное введение монтелукаста.
Другой аспект изобретения представляет собой набор для лечения эозинофильного эзофагита, содержащий: (а) по меньшей мере один антагонист CRTH2; и (Ь) по меньшей мере один ингибитор протонного насоса; причем набор упакован в один или более
подходящих контейнеров. Согласно одному из вариантов реализации указанный один или более подходящих контейнеров представляет собой блистерную упаковку.
В другом аспекте изобретения предложен способ поддерживающей терапии эозинофильного эзофагита, включающий:
(a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый в заданный период времени; и
(b) последующее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли во второй заданный период времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРА 1 представляет собой гистограмму, показывающую разницу в % изменении эозинофильной нагрузки пищевода в проксимальной и дистальной биопсиях по сравнению с плацебо у пациентов, подвергавшихся лечению антагонистом CRTH2, представляющим собой (5-фтор-2-метил-3 -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту.
ФИГУРА 2 представляет собой гистограмму, сравнивающую % изменение эозинофильной нагрузки пищевода у пациентов, получавших (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту и эзомепразол, (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту в отдельности, эзомепразол в отдельности или плацебо.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложены способы и композиции для предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающие введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI). В изобретении также предложены композиции, содержащие антагонист CRTH2
и/или PPI для применения для предотвращения, лечения или смягчения ЭоЭ у индивидуума.
ЭоЭ характеризуется аллергической реакции с участием тучных клеток и клеток Th2, в дополнение к эозинофилам. В ткани ЭоЭ повышается количество тучных клеток, содержащих IgE, и исследование транскриптомы тучных клеток в такой ткани показало присутствие продуктов тучных клеток, таких как карбоксипептидаза A3 и триптаза (Abonia et al, J. Allergy Clin. Immunol. 72(5:140-149 (2010)). Количество цитокинов интерлейкинов 4, 5 и 13 из клеток Th2 также повышается в тканях ЭоЭ (Blanchard et al, J. Allergy Clin. Immunol. 727:208-217 (2011)). Факторы, образованные активированными тучными клетками и клетками Th2, под воздействием антигенов в тканях пищевода скорее всего играют важную роль в развитии эозинофилии тканей и других аспектов патологии заболевания. Простагландин D2 (PGD2) является одним из таких продуктов, который вырабатываетсяя в высоких концентрациях тучными клетками и клетками Th2 в ответ на иммунологическую активацию (Pettipher, Br. J. Pharmacol. 153 Suppl. 7:S191-S199 (2008)) вызывает активацию клеток Th2, эозинофилов и базофилов посредством взаимодействия с высоким сродством с G-белком рецептора CRTH2 (молекула, гомологичная рецептору к хемоаттрактантам, экспрессирующаяся на клетках Th2 - также известна как DP2) (Hirai et al, J. Exp. Med. 793:255-261 (2001)). Активация клеток Th2, зависимая от тучных клеток, способствующая усиленной миграции и образованию цитокинов, опосредуется PGD2, воздействующим на CRTH2 (Gyles et al, Immunology 779:362-368 (2006); Xue et al, Clin. Exp. Immunol. 75(5:126-133 (2009)). Паракринная активация клеток Th2 также ингибируется антагонистами CRTH2 (Vinall et al, Immunology 727:577-584 (2007)). Исследования на животных моделях показывают, что генетическая абляция CRTH2 или введение антагонистов CRTH2 эффективно для снижения накопления эозинофилов и лимфоцитов и выработки цитокина Th2 в ответ на аллерген в сенсибилизированных дыхательных путях и коже (Pettipher, 2008).
Следовательнополагают, что PGD2, вырабатываемый тучными клетками в ответ на пищевые аллергены или воздушные аллергены, будет влиять на накопление эозинофилов и патологию заболевания при ЭоЭ.
Согласно одному из вариантов реализации антагонисты CRTH2 описаны в опубликованной заявке на патент США № 2011/0124683 и имеют общую формулу (I):
(I) где
R1 представляет собой Ci-Сб алкил; R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, SO2R6, или S02YR6;
R6 представляет собой Ci-Сб алкил, Сз-Cs циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO2, Ci-Сб алкил, или 0(Ci-C6 алкил); и
Y представляет собой NH или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь; R4 представляет собой Н или С1-С4 алкил; и
R5 представляет собой водород, Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкил, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2;
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Cis алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или комплекс. См также патенты США №№ 7582672, 7750027, 7999119 и 8044088, и опубликованные заявки на патент США№№ 2009/0192195 и 2010/0022613.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения соединение общей формулы (I) представляет собой антагонист CRTH2, в котором R5 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту реализации изобретения соединение общей формулы (I) представляет собой пролекарство для антагониста CRTH2 и R5 представляет собой Ci-
С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-С6алкил, ((СН2)тО)"СН2СН2Х, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2; где
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Ci8 алкил.
Согласно одному из вариантов реализации соединение общей формулы (I) представляет собой, независимо или в комбинации:
R1 представляет собой С1-С4 алкил, в частности метил или этил, но более
конкретно метил;
R2 представляет собой фтор;
R4 представляет собой Н или метил; и
R3 представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, каждый из которых может быть замещен как указано выше.
Согласно другому варианту реализации R4 формулы (I) представляет собой Н.
Согласно одному из вариантов реализации R3 формулы (I) представляет собой необязательно замещенный хинолин, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин.
Согласно другому варианту реализации, когда R3 представляет собой хинолин или изохинолин, он является подходящим образом незамещенным или замещенным одним или более галогеновыми заместителями, особенно фтором.
Согласно одному из вариантов реализации, когда R3 представляет собой пиридил, он представляет собой 3-пиридиловый фрагмент.
Согласно другому варианту реализации, когда R3 представляет собой фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, он может содержать один или более заместителей, в частности с подходящими заместителями, включающими OR6, S02R6 или S02YR6; где R6 и Y определены выше.
Согласно одному из вариантов реализации R6 формулы (I) представляет собой Ci-Сб алкил, 4- - 6-членную циклоалкильную группу, 5- или 6-членную гетероциклильную группу или фенил, каждый из которых может быть замещен, как описано выше.
Согласно одному из вариантов реализации Y, когда присутствует, представляет собой СН2 фрагмент.
Согласно другому варианту реализации, когда R3 замещен S02R6 или S02YR6, группа R6 в целом незамещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из метила и галогена, в частности хлора или фтора.
Согласно другому варианту реализации, когда R3 замещен OR6, группа R6 может быть незамещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С4 алкила и 0(Ci-C4 алкила).
Конкретные примеры соединений формулы (I) включают:
{3-[ 1 -(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; { 5 -фтор-2-метил-З -[ 1 -(4-трифторметилфенил)-этил] -индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{3-[ 1 -(4-дареда-Бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [ 1 -(4-метансульфонил фенил)-этил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -нафталин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(4-трифторметилбензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-дареда-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; {5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [(6-фторхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
(2-Метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -хлор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)пиррол-2-ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-
уксусную кислоту;
[5 -фтор-2-метил-З -( {1 -[(4-метилбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3 -( {1 -[(2,4-Дифторбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[3 -({ 2-[(4-хлорбензол)сульфонил] фенил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] фенил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] пиридин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(3-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту; 2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбенз ил сульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(2-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(3-(4-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(4-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(2-феноксибензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенокси)пиридин-3 -ил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(3 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(1 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(хинолин-3-илметил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную
кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - { пиразоло [ 1,5 -а] пир ид ин-3 -илметил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-3 - { имидазо [ 1,2-а] пиридин-2-илметил } -2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(метилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(метил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(этилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(Этилсульфанил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(н-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(изо-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трет-бутилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -ил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(бутан-1 -сульфонил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(Циклопропилметан)сульфонил фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(пропил сульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[3 -(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметан)сульфонилфенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[4-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(бутан-1 -сульфонил)фенил]метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -илсульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную
кислоту;
(3 - {[4-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметокси)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил] метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3 -{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил] метил} -2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(5 -метансульфонилтиофен-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 3 - [(4,4-диметил-1,1 -диоксо-2,3 -дигидро-1 Х6-бензотиопиран-6-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[3 -( {1 -[(4-хлорбензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-5-фтор-2-метилиндол-1 ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-фторбензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метоксибензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилинд ол-1 -ил]-уксусную кислоту;
{ 3 - [ 1 -(2,4-дихлорбензолсульфонил)пиррол-2-илметил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метансульфонил бензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)индол-2-ил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную
кислоту;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенил)фенил ]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-феноксифенил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 4- [(4-фторфенил)карбонил] -1 -метилпиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-
1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-2-метил-З -[(6- {[3 -(трифторметил)фенил] метил } пиридин-3 -ил)метил] индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(Бензолсульфонил)-1,3 -тиазол-5 -ил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{3-[(1 -бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; (3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3 -( { 5 -[(4-хлорбензол)сульфонил] фуран-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту;
или Ci-Сб алкильные, ар ильные, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (CH2)mN(R7)2, или CH((CH2)mO(C=0)R8)2 сложные эфиры любого, из приведенных выше соединений; где
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Ci8 алкил.
Соединения общей формулы (I), в которых R5 представляет собой водород имеют активность в качестве антагонистов CRTH2.
Пролекарства представляют собой ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное соединение согласно общей формуле (I) in vivo. Примеры пролекарств включают соединения общей формулы (I), в котороых R5 представляет собой Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкил, ((СНг^О^СНгСНгХ, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2; где
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Ci8 алкил.
(П)
и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R1 представляет собой водород, галоген, CN, нитро, S02R4, ОН, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, гетероарил, арил (необязательно замещенный хлором или фтором), С2-Сб алкенил, С2-Сб алкинил или Ci-Сб алкил, последние три группы необязательно замещенны одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена OR8 и NR5R6, S(0)xR7 где х представляет собой 0, 1 или 2; R2 представляет собой водород, галоген, CN, S02R4 или CONR5R6, СН2ОН, CH2OR4 или Сь7алкил, последняя группа необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х представляет собой 0, 1 или 2; R3 представляет собой хинолин, 1,2-бензизотиазол, бензо[Ь]тиофен или индол, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, CN, нитро, ОН, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9C02H, NR9COR4, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, Ci_6 алкила, последние три группы необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х=0, 1 или 2; R4 представляет собой арил, гетероарил или Ci_6 алкил, все из которых могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, гетероарила, OR10 и NRUR12, S(0)xR13 (где х=0, 1 или 2), CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, С 1_б алкильную группу или арил, или гетероарил, из которых последние три могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, OR8 и NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; или R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S(0)x где х=0, 1 или 2, NR16, и само необязательно замещено Сьз алкилом; R7 и R13 независимо представляют собой Ci-Сб, алкильную,
арильную или гетероарильную группу, все из которых могут быть замещены одним или более атомами галогена; R8 представляет собой атом водорода, C(0)R9, Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группу, все из которых могут быть замещены атомами галогена или арильной группой; каждый из R9, R10, R11, R12, R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода, Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группу, все из которых могут быть замещены атомом галогена; и R16 представляет собой водород, С 1_4 алкил, -СОС1-С4 алкил, СОУС1-С4алкил, где Y представляет собой О или NR7.
Примеры соединений формулы (II) включают 3-(2-хлор-4-хинолинил)-2,5-диметил-Ш-
инд ол-1 -уксусную кислоту; 3 -(2-хлор-4-хино линил)-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3-(2-хлор-4-хинолинил)-1 Н-индол-1-уксусную кислоту; 2-метил-3-(4-
хино линил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(2-хлор-4-хинолинил)-5 -метокси-2-метил-
1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(2-хлор-4-хино линил)-2,6-диметил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 3-(2-хлор-4-хинолинил)-2,4-диметил-1 Н-индол-1-уксусную кислоту;
2,5 -диметил-3 -(7-метил-4-хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2,5 - диметил-3 -(8-
метил-4-хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(6-фтор-4-хинолинил)-2,5 -диметил-
1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(6-метокси-4-хино линил)-2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 2,5-диметил-3-(4-хинолинил)-1 Н-индол-1-уксусную кислоту; 2,5-
диметил-3-[8-(трифторметил)-4-хинолинил]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(7-хлор-4-
хинолинил)-2,5-диметил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(8-фтор-4-
хинолинил)-2,5- диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(2,8-диметил-4-хинолинил)-2,5-
диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2,5-диметил-3-[7-(трифторметил)-4-хинолинил]-
1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(8-бром-2-метил-4-хинолинил)-2,5-диметил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 3 -(8-метокси-2-метил-4-хинолинил)-2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 3 -(6,8-диметил-4-хинолинил)-2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3-(8-хлор-4-хинолинил)-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(7-хлор-4-
хинолинил)-2-метил-5-нитро-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-
хино линил)-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-2-метил-З -(8-метил-4-
хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 -(6-метокси-2-метил-4-хинолинил)-2-
метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -метокси-2-метил-З -(8-метил-4-хинолинил)-1Н-
индол-1-уксусную кислоту, натриевую соль; 3-(7-хлор-4-хинолинил)-5-фтор-2-метил-1Н-
индол-1-уксусную кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[8-(трифторметил)-4-хинолинил]-1Н-индол-
1 -уксусную кислоту; 5 -фтор-2-метил-З -(8-метил-4-хинол инил)-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 2-метил-3-(8-метил-4-хинолинил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-1-уксусную
кислоту; 3-(8-нитрохинолин-4-ил)-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(8-циано-
4-хино линил)-2,5 - диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2,5 - диметил-3 - [8-
(метилсульфонил)-4-хинолинил]-1 Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-[8-(дифторметокси)-4-
хинолинил]-2,5- диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5-амино-3-(7-хлор-4-хинолинил)-
2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(7-хлор-4-хинолинил)-2-метил-5-
[(метилсульфонил)амино]-1 Н-индол-1- уксусную кислоту; 5-(ацетиламино)-3-(7-хлор-4-хино линил)-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(7-хлор-4-хинолин-4-ил)-5 -фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-ил] уксусную кислоту; 5-хлор-2-метил-3-(8-хинолинил)-1Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 -(7-хлор-4-хинолинил)-2-(гидроксиметил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 -(7-хлор-4-хино линил)-2-(метоксиметил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2- [(ацетилокси)метил]-5 -хлор-3 -(7-хлор-4-хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 -(7-хлор-4-хинолинил)-2- [(метиламино)метил]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хинолинил)-2-[(метилтио)метил]-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хинолинил)-2-[(метилсульфонил)метил]-1Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(7-хлор-4-хино линил)-4-метокси-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[8-(трифторметил)-4-хинолинил]-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 5-циано-2-метил-3-(8-метил-4-хинолинил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 5-циано-2-метил-З - [8-(трифторметил)-4-хинолинил] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(7-хлор-4-хинолинил)-5-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(8-хлор-4-хинолинил)-5-циано-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5-циано-2-метил-З-(2-метил-4-хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(8-хлор-4-хинолинил)-5-фтор-2-метил- Ш-инд ол-1 -уксусную кислоту; 5 -фтор-2-метил-З -(7-метил-4-хинолинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2-метил-5-(трифторметил)-3-[8-(трифторметил)-4-хинолинил]-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(8-фтор-4-хинолинил)-2-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(8-хлор-4-хинолинил)-2-метил-5-(трифторметил)- Ш-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(8-хлор-4-хинолинил)-2-метил-5-(метилсульфонил)-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 2-метил-З -(8-метил-4-хинолинил)-5 -(метил сульфонил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2-метил-5-(метилсульфонил)-3-[8-(трифторметил)-4-хинолинил]-1Н-инд ол-1 -уксусную кислоту; 3 -(7-хлор-4-хинолинил)-2-метил-5 -(метил сульфонил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[8-(метилсульфонил)-4-хинолинил]-1Н-индол-1-уксусную кислоту; и 5-фтор-2-метил-3-[8-(метилсульфонил)-4-хинолинил]-1Н-индол-1-уксусную кислоту.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в Патенте США № 7723373 имеющие
формулу (III):
(III)
и их фармацевтически приемлемые соли, где: п представляет собой 1 или 2; R1 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, CN, нитро, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, арила, гетероарила, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила или Сьб алкила, последние пять групп необязательно замещены одним или более заместителями, независимо
7 8 9 8 9 7
выбранными из галогена, OR и NR R , NR R , S(0)xR , где х представляет собой 0, 1 или 2; R2 представляет собой водород, галоген, CN, S02R4 или CONR5R6, COR4 или С1.7 алкил, последняя группа необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х представляет собой 0, 1 или 2; R3 представляет собой арил или 5-7 членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, S и О, каждое из которых необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, нитро, S02R4, ОН, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила, Ci-Сб алкила, последние три группы необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из
7 8 9 7 4
атомов галогена, OR и NR R , S(0)xR , где х представляет собой 0, 1 или 2; R представляет собой арил, гетероарил или Ci-Сб алкил, все из которых могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, гетероарила, OR10 и NRnR12 S(0)xR13 (где х=0, 1 или 2), CONR14R5, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, нитро; R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, Ci-Сб алкильную группу, арил или гетероарил, из которых последние три могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, OR13 и NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, нитро; или R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S(O), где х представляет собой 0, 1 или 2, NR , и кольцо само необязательно замещено С1-С3 алкилом; R и R1J независимо представляют собой Ci-Сб алкильную группу, арильную или гетероарильную группу, все из которых могут быть замещены атомами галогена; R8 представляет собой атом
водорода, C(0)R9, Ci-Сб алкильную (необязательно замещенный атомами галогена, арильной или гетероарильной группами, которые обе могут быть замещены одним или более атомами фтора); арильную или гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена; каждый из R9, R10, R11, R12, R14, R15 независимо представляет собой атом водорода, Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группы (все из которых могут быть замещены одним или более атомами галогена); и R16 представляет собой водород, С1.4 алкил, -C(0)Ci-C4 алкил, C(0)YCi-С4алкил, Y представляет собой О или NR7.
Примеры соединений, имеющих формулу (III), включают 3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 - [(4-хлорфенил)сульфонил] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 6-хлор-З - [(4-хлорфенил)сульфонил] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 7-хлор-З - [(4-хлорфенил)сульфонил ] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 - [(4-хлорфенил)сульфонил ] -4-циано-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 - [(4-хлорфенил)сульфонил ] -6-циано-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[(4-хлорфенил)сульфонил ] -4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1 -Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-циано-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-3-[(4-
хлорфенил)сульфонил]-2-метил-1 Н-индол-1-уксусную кислоту,
4-хлор-3-[(4-
хлорфенил)сульфонил] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(4-
метоксифенил)сульфонил] -2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(3-
метоксифенил)сульфонил] -2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(2-
хлорфенил)сульфонил ] -2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(3-
хлорфенил)сульфонил ] -2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(4-
Цианофенил)сульфонил ] -2,5 - диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(2-
метилфенил)сульфонил]-2,5-диметил- Ш-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(2-
этилфенил)сульфонил] -2,5 -диметил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту;
3-[(4-
хлорфенил)сульфонил]-2-метил-4-нитро-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 4-(Ацетиламино)-
3-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3-[(4-
хлорфенил)сульфонил ] -2-метил-4- [(метил сульфонил)амино] -1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)сульфонил ]-4-(этиламино)-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3- [(2,6-дихлорфенил)сульфонил]-2,5-диметил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-
[(4-хлорфенил)сульфонил ] -2-метил-4-фенил- Ш-индол-1 -уксусную кислоту 3 - [(4-
хлорфенил)сульфонил ] -5-фтор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту, 3 - [(3 -
хлорфенил)сульфонил]-5-фтор-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту, и 5-фтор-2-метил-3 - [ [4-(трифторметил)фенил] сульфонил] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в Патенте США № 7687535, имеющие формулу (IV):
и их фармацевтически приемлемые соли, где: R представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из NR4S02R5, NR4C02R6, NR4COR6, NR4S02NR5R6, NHS02R5, NHC02R6, NHCOR6, NHCONR4, NHS02NR5R6 или гетероарила, где последние могут быть замещены галогеном, CN, OR7, Сьз алкилом (который может быть замещен атомами галогена); R2 представляет собой водород, галоген, CN, S02R4 или CONR5R6, СН2ОН, CH2OR4 или С 1_7 алкил, последняя группа необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х представляет собой 0, 1 или 2; R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, CN, ОН, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHS02R4, NHCOR4, NHC02R4, NR7S02R4, NR7C02R4, NR7COR4, C2-C6 алкенила, С2-Сб алкинила, Ci_6 алкила, последние три группы необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х представляет собой 0, 1 или 2; R4 представляет собой арил, гетероарил или Сьб алкил, все из которых могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, гетероарила, OR10, ОН, NRUR12, S(0)xR13 (где х представляет собой 0, 1 или 2), CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, нитро; R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, Сьб алкильную группу или арил, или гетероарил, из которых последние три могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, OR8 и NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; CN, нитро, d.3 алкила (который может быть замещен атомами галогена); или R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S(0)x, где х
представляет собой 0, 1 или 2, NR16, и само необязательно замещено Сьз алкилом; R7 и R13 независимо представляют собой Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группы, все из которых могут быть замещены атомами галогена; R8 представляет собой атом водорода, C(0)R9, Ci-Сб алкильную (необязательно замещенный атомами галогена или арилом) арильную или гетероарильную группу (необязательно замещенные галогеном); каждый из R9, R10, R11, R12, R14, R15 независимо представляет собой атом водорода, Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группу (все из которых могут быть замещены атомами галогена); и R16 представляет собой водород, С1-4 алкил, СОС1-С4 алкил или СОУС1-С4алкил, где Y представляет собой О или NR7.
Примеры соединений, имеющих формулу (IV) включают 4-(ацетиламино)-3-[(4-
хлорфенил)тио]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-
[(метилсульфонил)амино] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио] -2-метил-
4-(5 -пиримидинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио] -2-метил-4-
пиразинил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(2-хлорфенил)тио] -2-метил-5 -
[(метилсульфонил)амино] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(3 -хлорфенил)тио] -2-метил-
4- [(метил сульфонил)амино]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио] -2-
метил-4-[(метилсульфонил)амино]-Ш-индол- 1-уксу сную кислоту; 3-[(3-
метоксифенил)тио]-2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3 - [(4-метоксифенил)тио] -2-метил-4- [(метил сул ьфонил)амино] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(2-трифторметилфенил)тио] -2-метил-4- [(метилсульфонил)амино] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[(8-Хинолинил)тио]-2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-
1- уксусную кислоту; 3-[(2-(метилэтил)фенил)тио]-2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]-
1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5-(ацетиламино)-З-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1 Н-индол-
1 -уксусную кислоту; 4-(ацетилэтиламино)-3 - [(4-хлорфенил)тио] -2-метил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио]-4- [циклопропил карбонил)амино] -2-метил-1Н-
индол-1 -уксусную кислоту; 4-(бензоиламино)-3 - [(4-хлорфенил)тио] -2-метил-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 4-(ацетиламино)-3 - [(3 -хлорфенил)тио] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио] -4- [[(диметиламино)сульфонил ] амино] -2-метил-1 Н-индол-
1 -уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-[ [(1 -метил-1 Н-имидазол-4-
ил)сульфонил ] амино]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [(4-хлорфенил)тио] -4-
[[(диметиламино)ацетил]амино]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 4-(ацетиламино)-
2- метил-З - [ [4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 4-
(ацетиламино)-З -[(2-хлорфенил)тио]-2-метил- Ш-индол-1 -уксусную кислоту; 4-
(ацетиламино)-2-метил-3 - [ [4-(этилсульфонил)фенил]тио]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту;
3 - [(4-хлорфенил)тио] -4-[ [(этиламино)карбонил] амино]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 3 - [ [4-(метилсульфонил)фенил]тио] -4-(5-пиримидинил)-1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту, 2-метил-З - [[4-(метилсульфонил)фенил]тио] -4-(2-тиофенил)-1 Н-индол-1 -
уксусную кислоту; 4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-2-метил-3-[[4-
(метилсульфонил)фенил]тио]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 4-(3-фуранил)-2-метил-3-[[4-
(метилсульфонил)фенил]тио] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2-метил-4-
[(метилсульфонил)амино] -3 - [ [4-(метилсульфонил)фенил ]тио] -1 Н-индол-1 -уксусную
кислоту; 2-метил-5 - [(метил сульфонил)амино] -3 -[ [3 -(метил сульфонил)фенил]тио] -1Н-
индол-1-уксусную кислоту; 2-метил-5-[(метилсульфонил)амино]-3-[[2-
(метилсульфонил)фенил]тио] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту, 2-метил-З - [ [4-
(метилсульфонил)фенил]тио]-5-(5-пиримидинил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту, 2-метил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]- 5-(3-тиофенил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту, 5-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-2-метил-3 - [[4-(метилсульфонил)фенил]тио] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту, 2-метил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-5-(3-пиридинил)-1Н-инд ол-1 -уксусную кислоту, 2-метил-З - [ [4-(метилсульфонил)фенил]тио] -5-( 1 Н-пиразолил)-Ш-индол-1-уксусную кислоту, и 4-(ацетиламино)-3-[(4-цианофенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в Патенте США № 7709521, имеющие формулу (V):
(V)
и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, CN, нитро, SO2R4, ОН, OR4, S(0)xR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9S02NR5R6, NR9C02R4, NR9COR4, арила, гетероарила, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила или Сьб алкила, последние пять групп необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где x представляет собой 0, 1 или 2; R2 представляет собой водород, галоген, CN, S02R4 или CONR5R6, СН2ОН, CH2OR4 или С 1_7 алкил, последняя группа необязательно замещена одним или
более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(0)xR7, где х представляет собой 0, 1 или 2; R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, CN, нитро, ОН, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHS02R4, NHC02R4, NHCOR4, NR7S02R4, NR7C02R4, NR7COR4, NHCi. 6aлкилNR5R6, С2-Сб алкенила, С2-Сб алкинила, Сьб алкила, последние три группы необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, CN, OR8 и NR5R6, S(0)xR7 где х=0, 1 или 2; R4 представляет собой арил, гетероарил, или Сьб алкил, все из которых могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, гетероарила, OR10, ОН, NRUR12, S(0)xR13 (где х=0, 1 или 2), CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, нитро; R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода, Сьб алкильную группу или арил, или гетероарил, из которых последние три могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов галогена, арила, OR8 и NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; CN, нитро, или R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S(0)x где х=0, 1 или 2, NR16, и само необязательно замещено Сьз алкилом; R7 и R13 независимо представляют собой Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группы, все из которых могут быть замещены атомами галогена; R8 представляет собой атом водорода, C(0)R9, Ci-Сб алкильную (необязательно замещенную атомами галогена или арилом), арильную или гетероарильную группу (необязательно замещенный галогеном); каждый из R9, R10, R11, R12, R14, R15 независимо представляет собой атом водорода, Ci-Сб алкильную, арильную или гетероарильную группы (все из которых могут быть замещены атомами галогена); и R16 представляет собой водород, С1-4 алкил, -СОС1-С4 алкил, СОУС1-С4алкил, где Y представляет собой О или NR7.
Примеры соединений, имеющих формулу (V) включают 3-(4-хлорфенокси)-5-фтор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -фтор-2-метил-З - [4-(метилсульфонил)фенокси] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-4-[(метилсульфонил)амино]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 4-(Ацетиламино)-3 -(4-хлорфенокси)-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-5-(метилсульфонил)-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-5-(трифторметил) Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-5-[(метилсульфонил)амино]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-5-[(этилсульфонил)амино]-2-метил 1 Н-индол-1-уксусную кислоту; 3-(4-
Карбоксифенокси)-5-фтор-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[4-
[(метиламино)карбонил] фенокси] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [4-
[(Этиламино)карбонил]фенокси]-5-фтор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -фтор-
2-метил-З-[4-[[(1 -метилэтил)амино]карбонил]фенокси]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-
(4-Карбоксифенокси)-5 -хлор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -фтор-3 - [4-
(метоксикарбонил)фенокси]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 - [4-
(метоксикарбонил)фенокси]-2-метил Ш-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[4-
[(метиламино)карбонил] фенокси] -1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-3 - [4-
[(этиламино)карбонил] фенокси] -2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -хлор-2-метил-3 - [4- [[(1 -метилэтил)амино] карбонил ] фенокси]-1 Н-индол-1 -ацетат натрия; 3 - [4-[ [(2-Аминоэтил)амино]карбонил]фенокси]-5-фтор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2,5-диметил-3 - [4-(метилсульфонил)фенокси]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 2-Метил-З - [4-(метилсульфонил)фенокси]-5-(трифторметил) Ш-индол-1-уксусную кислоту; 5-хлор-а,2-диметил-3 - [4-(метилсульфонил)фенокси]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 5 -Циано-2-метил-3-[4-(метилсульфонил)фенокси]- Ш-индол-1 -уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-4-[(этилсульфонил)амино]-2-метил Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-4-[ [(диметиламино)сульфонил] амино] -2-метил- Ш-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(4-хлорфенокси)-2-метил-4-пиразинил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 -(4-хлорфенокси)-2-метил-4-[ [(1 -метилэтил)сульфонил] амино]-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3 - [4-[(Диметиламино)сульфонил]фенокси]-5-фтор-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту; 3-[4-(Этилсульфонил)фенокси]-5-фтор-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3-[4-(Этилсульфонил)фенокси]-2-метил-5-(трифторметил)-Ш-индол-1-уксусную кислоту; 3-(4-Цианофенокси)-2-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту; и 3-(4-Цианофенокси)-5-фтор-2-метил- Ш-индол-1 -уксусную кислоту.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в Патенте США № 7714132, имеющие формулу (VI):
где R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, Ci-Cs-алкил, Ci-Cs-алкокси,
галоген, нитро, циано или формил; и R5 представляет собой Co-Cs-алкилкарбонил, С2-С5-
алкенилкарбонил, СгСг-алкоксикарбонил, Ci-Cs-алкил, Ci-Cs-алкилкарбамоил, арил-Ci-
Сг-алкил, арилкарбонил, арил-СгСг-алкилкарбонил, арил-СгСг-алкоксикарбонил,
арилкарбамоил, арил-тиокарбамоил, арил-СгСг-алкилкарбамоил, арил-СгСг-алкил-
тиокарбамоил, циклоалкилкарбонил, циклоалкил-С^-Сз-алкилкарбонил, циклоалкил- Ci-
С5-алкоксикарбонил, циклоалкилкарбамоил, гетероарил- Ci-Cs-алкил,
гетероарилкарбонил, гетероарил-СгСг-алкилкарбонил или гетероарил-Ci-Cs-алкоксикарбонил; при условии, что, когда R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, R5 не представляет собой этоксикарбонильную группу или трет-бутосикарбонильную группу; и их оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, мезоормы и соли.
Примеры соединений, имеющих формулу (VI), включают: (2-бензилоксикарбонил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; (2-бутоксикарбонил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил)-уксусную кислоту; (2-9Н-флуорен-9-
илметоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] -индол-5 -ил)-уксу сную кислоту; (2-
ацетил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксу сную кислоту; (2-фенилацетил-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; (2-бензоил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил)-уксусную кислоту; [2-(3,4,5 -триметоксибензоил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; (2-циклогексанкарбонил-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; [2-(4-метокси-бензоил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]- уксусную кислоту; [2-(тиофен-2-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(фуран-2-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; (2-циклопропанкарбонил-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; [2-(нафталин-1-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(2-метокси-бензоил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(4-
трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(3,5 -бис-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(3-циклопентилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(3-фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(4-трет-бутил-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]
уксусную кислоту; [2-(4-трифторметокси-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-
5-ил]-уксусную кислоту; [2-((Е)-бут-2-еноил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь] индол-5-ил]-
уксусную кислоту; [2-(4-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусную кислоту; [2-(3,5-диметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-
ил] -уксусную кислоту; (2-дифенилацетил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3 -Ь] индол-5-ил)-
уксусную кислоту; (2-гексаноил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; [2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную
кислоту; [2-(4-бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную
кислоту; [2-(пиридин-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил-]-уксусную
кислоту; (2-бензоил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; (2-бензоил-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; (2-бензоил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; (2-бензоил-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; (2-бензоил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную
кислоту; [2-(пиразин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную
кислоту; [2-(2-бром-3-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусную кислоту; [2-(4'-этилбифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(2-бром-5 -метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(2-хлор-6-метил-пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(бифенил-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(5 -бромфуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(3-метил-фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксу сную кислоту; [2-(2-метил-фуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(фуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(2-нафталин-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(2-нафталин-1-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; рац. [2-(2-циклогексил-2-фенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; (2-фенилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил)-уксусную кислоту; (2-этилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; натрия (2-фенэтил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил)-ацетат; натрия [2-(3 -фенил-пропил)-1,2,3,4
тетрагидропиридо [4,3 -b] индол-5 -ил] -ацетат; [2-(2-этоксинафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(3 -метилтиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(5-метил-тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; и [2-(пиридин-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения соединение общей
формулы (VI) представляет собой: [2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(3 -хлорбензоил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусную кислоту; [2-(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; [2-(2-бром-3-
метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусную кислоту; (2-бензоил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; (2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусную кислоту; [2-(4-бром-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил] уксусную кислоту; или [2-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил] уксусную кислоту.
Согласно более конкретному варианту реализации изобретения соединение общей
формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из: трет-бутилового эфира 5-карбоксиметил-
7-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-2-карбоновой кислоты; трет-бутилового
эфира 5 -карбоксиметил-8-хлор-1,3,4,5 -тетрагидропиридо[4,3 -Ь] индол-2-карбоновой
кислоты; трет-бутилового эфира 5-карбоксиметил-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-2-карбоновой кислоты; трет-бутилового эфира 5-карбоксиметил-7-метил-1,3,4,5-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-2-карбоновой кислоты; трет-бутилового эфира 5-
карбоксиметил-8-метил-1,3,4,5 -тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 8-бром-5-карбоксиметил-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-2-
карбоновой кислоты; трет-бутилового эфира 5-карбоксиметил-8-фтор-1,3,4,5-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-2-карбоновой кислоты; [7-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [8-хлор-2-(3 -хлорбензоил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [6-хлор-2-(3-
хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(3-хлорбензоил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(3-хлорбензоил)-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-бром-2-(3-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(3-хлорбензоил)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты;
[8-хлор-2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [6-хлор-2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [8-бром-2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-
5-ил]-уксусной кислоты; [8-фтор-2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [7-хлор-2-(тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [7-метил-2-(тиофен-2-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-метил-2-(тиофен-2-
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-фтор-2-(2-
метоксинафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [8-фтор-2-(4-метоксинафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-хлор-2-(2-метоксинафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [8-хлор-2-(4-метоксинафталин-1 -
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[-4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-
метоксинафталин-1 -карбонил)-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -
уксусной кислоты; [2-(4-метоксинафталин-1-карбонил)-8-метил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-метоксинафталин-1-
карбонил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-
этокси-нафталин-1-карбонил)-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [2-(2-этокси-нафталин-1 -карбонил)-7-метил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4-метоксинафталин-1-
карбонил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-
фтор-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(3-фтор-
бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(3,5-дифтор-
бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(3,4,5-
трифтор-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-
(2,3,4,5 -тетрафторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной
кислоты; (2-бензоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной
кислоты; (2-бензоил-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной
кислоты; (2-бензоил-8-изопропил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной
кислоты; (2-бензоил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной
кислоты; (2-бензоил-7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной
кислоты; (2-бензоил-8-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; (2-бензоил-8-трет-бутил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; (2-бензоил-7-хлор-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; 5 (2-бензоил-7,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5
ил)-уксусной кислоты; (2-бензоил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; [7-хлор-2-(2-нафталин-1-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-хлор-2-(2-нафталин-1-ил-ацетил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [7-метил-2-(2-нафталин-1 -ил-
ацетил)- 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [8-бром-2-(2-
нафталин-1 -ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-
(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [8-бром-2-(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-8-фтор-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [6-хлор-2-(4'-этил-бифенил-4-
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [7-хлор-2-(4'-
этил-бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты;
[8-хлор-2-(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -
уксусной кислоты; [2-(4'-этил-бифенил-4-карбонил)-8-метил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [8-метил-2-(2-нафталин-1 -ил-
ацетил)- 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [6-хлор-2-(2-
нафталин-1-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-
хлор-2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [6-хлор-2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [7-метил-2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-метил-2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [8-бром-2-(нафталин-1 -
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-фтор-2-
(нафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-
фтор-2-(2-нафталин-1 -ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [2-(2-бром-3-метилбензоил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [2-(2-бром-3-метилбензоил)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(2-бром-3 -метилбензоил)-6-хлор-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(2-бром-3 -метилбензоил)-7-
метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3 -Ь] индол-5-ил] -уксусной кислоты; [2-(2-бром-3 -
метилбензоил)-8-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-
бром-2-(2-бром-3-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [2-(2-бром-3-метилбензоил)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [8-бром-2-(2-этокси-нафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-этоксинафталин-1
карбонил)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [8-хлор-
2-(2-этокси-нафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной
кислоты; [2-(4-метоксинафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; [2-(5 -бром-нафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3 -
Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4-метил-нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2-метил-нафталин-1-
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(бифенил-3-
карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4-
фторнафталин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной
кислоты; [2-(2-метоксинафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; 2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(9Н-флуорен-1 -карбонил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(9Н-флуорен-4-карбонил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(2,4,6-трифтор-
бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4-
циклогексил-бензоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-
(1 Н-индол-4-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-
(2-фтор-фенилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты;
[2-(3-фтор-фенилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной
кислоты; [2-(4-фторфенилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-
уксусной кислоты; (2-о-толилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; (2-м-толилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; (2-п-толилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; (2-бензилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; (2-фенэтилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-
уксусной кислоты; [2-(нафталин-1-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-
ил]-уксусной кислоты; [2-(нафталин-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-
Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; [2-(бифенил-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; (2-циклогексилкарбамоил-1,2,3,4-
тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил)-уксусной кислоты; [2-(2-хлорфенилкарбамоил)-
1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; [2-(4-фтор-
фенилтиокарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил]-уксусной кислоты; (2-фенилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; (2-фенэтилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; (2-циклогексилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты;
(2-бензилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -b] индол-5 -ил)-уксусной кислоты; [2-(2-хлорфенилтиокарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3 -Ь] индол-5 -ил] -уксусной кислоты; (2-п-толилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; (2-м-толилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты; и (2-о-толилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-Ь]индол-5-ил)-уксусной кислоты.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2009/275659, имеющие формулу (VII):
(VII)
и их соли, где R1 представляет собой алкил или циклоалкил; R2 представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси или циклоалкил; и X представляет собой хлор или фтор. Согласно конкретному варианту реализации соединение формулы (VII) представляет собой [5-хлор-4-(2-{[(2-хлор-4-циклопропилфенил)сульфонил]амино}-4- [(1,1 -диметилэтил)карбамоил] фенокси)-2-фторфенил]уксусную кислоту.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в Публикации заявки на патент США №. 2011/0034558. Согласно конкретному варианту реализации соединение представляет собой [2'-(3-бензил-1-этил-уреидометил)-6-метокси-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-уксусную кислоту и все ее фармацевтически приемлемые сольваты (включая гидраты), пролекарства, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в международной публикации заявки WO 2011/085033. Согласно конкретному варианту реализации соединение представляет собой 2-(3-(2-((трет-бутилтио)метил)-4-(2,2-диметил-пропиониламино)фенокси)-4
метоксифенил)уксусную кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, аморфные фазы и метаболиты.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в публикации заявки на патент США № 2010/0173955, имеющие формулу (VIII):
или метил; L1 представляет собой -(CRaRb)n-, -(СН=СН)-, или -0(CRaRb) при условии, что, когда W представляет собой -NR3CO-, тогда L1 не представляет собой -(СН=СН)-; пит независимо представляют соой 0, 1 или 2; каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой Н, F, ОН, метил или циклопропил, или Ra и Rb или Rc и Rd совместно с
атомом углерода, к которому они присоединены образуют циклопропильное кольцо; Аг представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными и F, CI, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, метил, этила, циклопропила, трет-бутила или ОМе, или Аг1 представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтил, который незамещен или замещен метокси, при условии, что, когда Аг1 представляет собой нафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тогда п представляет собой 0; R2 представляет собой Н, Ci-Сб алкил, остаток аминокислоты или дипептида, или CHRe(CH3)qRf; q составляет от 1 до 6; Re представляет собой Н, метил или этил; Rf представляет собой NRsRh, в котором каждый из Rs и Rh независимо представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу, или Rs и Rh совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом кольца, выбранный из N и О, где указанное
гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из Ci-Сб алкила; А представляет собой CN, CH2NH2, CH2NR4aC(=0)R5 или CH2NR4bS02R6, С1, ОМе, (1-4С)алкил, циклопропил, Н, F, Вг, CH2NH(1-4C алкил), CH2N(1-4C алкил)г, тиенил или фенил, который незамещен или замещен SC^Me; каждый из R4a и R4b представляет собой Н или метил; R5 представляет собой Ci-Сб алкил, Ci-Сб алкокси, Сз-Сб циклоалкил, гетАг или Arz; R° представляет собой Ci-Сб алкил, NH(Ci-C6 алкил), N(Ci-C6 алкил)2, Аг3, или гетАг2; гетАг1 представляет собой 6 членный гетероарил, который незамещен или замещен одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена и груыпп формулы -NR5aR5b, в котором каждый из R5a и R5b независимо представляет собой атом водорода или (1-4С) алкильную группу или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или морфолино группу; гетАг2 представляет собой 5-6 членный гетероарил, который незамещен или замещен одной или более группами, независимо выбранными из С1-С4 алкила; Аг2 представляет собой фенил, который незамещен или замещен одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена, CN, SF5, циклопропила, С1-С4 алкильной группы, С1-С4 алкокси группы и фторС1-С4 алкильной группы; Аг3 является таким, как определено для Аг2; R7 и R8 независимо представляют собой Н, метил или F; R9 представляет собой Н или метил; и R10 представляет собой Н или F.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в публикации заявки на патент США №. 2011/0034482. Согласно конкретному варианту реализации соединение представляет собой {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифтор-метил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил} уксусную кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения, включают соединения, описанные в патенте США № 7696222, имеющие формулу (IX):
х-сам
(IX)
и их фармацевтически приемлемые соли, где: п представляет собой 1 или 2; Аг
представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен от 1 до 4
группами, независимо выбранными из Rc; X выбран из группы -C(Ra)(Rb)-, -C(Ra)(Rb)-
C(Ra)(Rb)-, -C(Ra)=C(Ra)-, -OC(Ra)(Rb)- и -SC(Ra)(Rb)-; R1 выбран из группы H, галогена и
Сьбалкила; R2 выбран из группы Н и Сьбалкил; R3 выбран из группы Н, галогена, Сь
балкила, О Сьбалкила, SCi-балкила, S(0)n Сьбалкила, CN, арила и гетероарила; Ra и Rb
независимо представляют собой Н, галоген, арил, гетероарил, Сьбалкил или галогенСь
балкил; или Ra и Rb совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены,
завершают Сз_бЦиклоалкильное кольцо; или Ra и Rb совместно с прилегающими атомами
углерода, к которым они присоединены, завершают Сз_бЦиклоалкильное кольцо; и Rc
выбран из группы галогена, CN, Сьбалкокси, Сьбалкила, галоген Сьбалкокси и галоген Сь
балкила. Согласно конкретному варианту реализации соединение формулы (IX)
представляет собой {7-[[4-фторфенил)сульфонил](метил)амино]-6,7,8,9-
тетрагидропиридо[1,2-а]индол-10-ил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Другие антагонисты CRTH2, которые можно использовать для осуществления изобретения включают соединения, описанны в патенте США № 7858640, имеющие формулу (X):
где: R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород, Ci-Сбалкил, полностью или частично фторированный Ci-Сбалкил, циклопропил, галоген, -S(OnR6, -S02NR7R8, -NR7R8, -NR7C(0)R6, -C02R7, -C(0)NR7R8, -C(0)R6, -N02, -CN или группу -OR9; где каждый R6 независимо представляет собой Ci-Сбалкил, полностью или частично фторированный Ci-Сбалкил, циклоалкил, арил или гетероарил; R7, R5 независимо представляют собой Ci-Сбалкил, полностью или частично фторированный Ci-Сбалкил, циклоалкил, циклоалкил-(С1-Сбалкил)-, арил, гетероарил или водород; R9 представляет собой водород, Ci-Сбалкил, полностью или частично фторированный Ci-Сбалкил, циклоалкил, циклоалкил-( Ci-Сбалкил)- или группу -S02R6; А представляет собой -CHR10-, -С(О)-, -S(0)n-, -О- или -NR10- где п представляет собой целое число от 0 до 2 и R10 представляет собой водород, Ci-Сзалкил или полностью или частично фторированную Ci-Сз алкильную группу; В представляет собой прямую связь, или двухвалентный радикал, выбранный из -СН2-, -СН2СН2-, -CHR11-, -CRUR12-, -CH2CHRU- в другой ориентации, -
1112 1112
CH2CR R - в другой ориентации, -CHR CHR - в другой ориентации, и двухвалентные
1112 12 3
радикалы формулы -(CR R )P-Z-, где Z присоединен к кольцу, содержащем R , R и R ; где R11 представляет собой Ci-Сзалкил, циклопропил или полностью или частично фторированный Ci-Сзалкил; R12 представляет собой метил или полностью или частично фторированный метил; р независимо представляет собой 1 или 2; и Z представляет собой -О-, -NH-, или -S(0)n-, где п представляет собой целое число 0-2; X представляет собой карбоновую кислоту, тетразол, 3-гидроксиизоксазол, гидроксамовая кислота, фосфинат, фосфонат, фосфонамид или группу сульфоновой кислоты или группу формулы C(=0)NHS02R6 или S02NHC(=0)R6; Y представляет собой арильную, гетероарильную, арил-конденсированную-гетероциклоалкильню, гетероарил-конденсированную-циклоалкильную, гетероарил-конденсированную-гетероциклоалкильную или арил-конденсированную-циклоалкильную группу.
Согласно конкретному варианту реализации соединение формулы (X) выбрано из группы,
состоящей из соединения, выбранного из группы, состоящей из: [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-
4-дифторметокси-2-этилхинолин- 5 -илокси]уксусной кислоты, [3 -(4-хлорбензил)-4-
дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-
дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5
илокси]уксусной кислоты, [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-
илокси]уксусной кислоты, [3-(2-хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-
фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2-хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-
фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [8-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-
дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-
дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, {4-дифторметокси-2-
этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты,
{4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-
илокси}уксусной кислоты, 2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-
метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-
дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота, 2-[8-хлор-3-(4-
хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, {8-хлор-
4-дифторметокси-2-этил-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-хинолин-5-
илокси}уксусной кислоты, {3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-
дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты, (8)-2-{3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси}пропио новой кислоты, (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, [3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты; и (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей и N-оксидов.
WO-A-2008/078069, WO-A-2006/136859,
WO-A-WO-A-WO-A-WO-A-WO-A-WO-
2008/074966 2007/031747 2005/040112 2006/125784 2007/022501 2006/091674 2004/035543
Смотри также следующие опубликованные заявки, которые описывают антагонисты CRTH2: WO-A-03/066046, WO-A-03/066047, WO-A-03/097042, WO-A-03/097598, WO-A-03/101981, WO-A-03/101961, WO-A-2004/007451, WO-A-2005/019171, WO-A-2005/054232, WO-A-2004/089884, WO-A-2004/089885, WO-A-2005/018529, WO-A-2006/005909, WO2006/021759, WO-A-2007/039736, WO-A-2007/052023, WO-A-2006/075139, WO-A-2007/068894, WO-A-2007138282, WO-A-2008/119917, WO-A-2008/113965, WO-A-
WO-A-2004/058164,
WO-A-2007/144625, WO-A-2007/028999, WO-A-2006/111560, WO-A-2005/094816, WO-A-2005/040114, WO-A-2004/096777, WO-A-2005/123731, WO-A-2007/045867, WO-A-2006/034419, WO-A-2006/036994, WO-A-2004/106302, WO-A-2004/032848, WO-A-2005/100321,
WO-A-2007/062797, WO-A-2007/062773, WO-A-2007/062678, WO-A-
WO-А-2005/007094, WO-А-2007/03 6743,
2007/062677, WO-A-2005/116001, WO-A-2005/115382, WO-A-2005/115374, WO-A-
2006/111560, WO-A-2006/037982, WO-A-2006/056752, WO-A-2007/039741, WO-A-
2005/073234, WO-A-2005/105727, WO-A-2006/063763, WO-A-2006/125593 и WO-A-
2006/125596.
Согласно одному из вариантов реализации ингибитор протонного насоса (PPI) описан в Патенте США № 4045563 и имеет формулу (XI)
(XI)
где R и R3 одинаковые или различные и выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена, циано, карбокси, карбоксиалкила, карбоалкокси, карбоалкоксиалкилаа, карбамоил, карбамоилокси, гидрокси, алкокси, гидрокси алкила, трифторметила и ацила в любом полижении, R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, карбоалкокси, карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, алкилкарбонилметила, алкоксикарбонил метила и алкилсульфонила, R6 выбран из группы, состоящей из прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, где только одна метиленовая группа присутствует между S и Het, и Het выбран из группы, состоящей из имидазолила, имидазолинила, бензимидазолила, тиазолила, тиазолинила, хинолинила, пиперидинила и пиридила, который может быть дополнительно замещен, предпочтительно, с 3 по 5 положение низшими алкильными группами, такими как метил, этил и пропил, и/или галогеновыми заместителями, такими как хлор и бром, и их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры соединений, имеющих формулу (XI), включают 2-[2-пиридилметилсульфинил] -
бензимидазол, 2- [2-пиридилметилсульфинил] -(4,6-диметил)бензимидазол, 2- [2-
пиридилметилсульфинил] -(5 -этил)бензимидазол, 2- [2-пиридилметилсульфинил] -(4-метил,
6-хлор)бензимидазол, 2- [2-пиридилметилсул ьфинил]-(5 -метокси)бензимидазол, 2- [2-
пиридилметилсульфинил] -(5 -гидрокси)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил] -(5 -
ацетил)бензимидазол, 2- [2-пиридилметилсул ьфинил] -(5 -карбокси)бензимидазол, 2- [2-
пиридилметилсульфинил] -(5 -карбэтокси)бензимидазол, 2- [2-(4-
хлор)пирид илметилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-(5 -
метил)пиридилметилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-пиридилметилсульфинил] -N-
метилбензимидазол, 2- [2-пиридил-(метил)метилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-
пиридилметилсульфинил]-(4-метил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-(1ч> [-
ацетил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-(№метоксикарбонил)бензимидазол,
2-[2-пиридилметилсульфинил]-(5-метил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил] -(5 -
хлор)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-(5-изопропил)бензимидазол, 2-[2-
пиридилметилсульфинил]-(5-трет-бутил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил] -(5 -
н-пропил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-(М-карбамоил)бензимидазол, 2-[2-
пиридилметилсульфинил]-(М-метилкарбамоил)бензимидазол, 2-[2-
пиридилметилсульфинил]-(М-ацетилметил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-
(М-этоксикарбонилметил)бензимидазол, 2-[2-пиридилметилсульфинил]-(N-
метилсульфонил)бензимидазол, 2- [2-(4-метил)пиридилметилсульфинил] -(5 -
метил)бензимидазол, 2- [2-(5 -метил)пиридилметилсульфинил] -(5 -метил)бензимидазол, 2-
[2-пиридилметилсульфинил] -(б-хлор)бензимидазол, 2- [2-пиридил-
(этил)метилсульфинил] -бензимидазол, 2- [2-пиридил-(этил)метилсульфинил] -(5 -
хлор)бензимидазол, 2-[2-пиридил-(метил)метилсульфинил]-(5-этил)бензимидазол, 2-[2-(3-
метил)пиридилметилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-(5 -этил)пиридилметилсульфинил] -(5 -
метил)бензимидазол, 2- [2-(5 -этил)пиридилметилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-пиридил-
(этил)метилсульфинил] -(5 -этил)бензимидазол, 2- [2-пиридил-(метил)метилсульфинил] -(5 -
метил)бензимидазол, 2- [2-пиридил-(метил)метилсульфинил] -(5 -циано)бензимидазол, 2- [2-
пиридил-(метил)метилсульфинил]-(5-трифтор)бензимидазол, 2-[2-пиридил-
(этил)метилсульфинил] -(5 -метил)бензимидазол, 2- [2-пиридил-(этил)метилсульфинил] -(5 -
циано)бензимидазол, 2-[2-пиридил-(этил)метилсульфинил]-(5-трифтор)бензимидазол, 2-
[2-пиридилметилсульфинил] -(4-хлор)бензимидазол, 2- [2-пиридил-
(изопропил)метилсульфинил] бензимидазол, 2- [2-пиридил-(метил)метилсульфинил] -(5,6-диметил)бензимидазол, и 2-[2-пиридил-метилсульфинил]-(5,6-диметил)бензимидазол.
Согласно другому варианту реализации PPI описан в патенте США № 4853230 и имеет формулу (XII):
где А представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, R1, R
R3 и R4 одинаковые или различные и выбраны из водорода, низшего алкила, низшего
алкокси, -CF3,
О II
-О-С-lower
алкила или галогена и R5 представляет собой Н или низшую алкильную группу где "низший" обозначает 1-6 атомов углерода, и их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры соединений формулы (XII) включают (RS)-6-MeTOKCH-2-((4-MeTOKCH-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1//-бензо[с1]имидазол.
Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой (З)-энантиомер 5 -метокси-2-[ [(4-метокси-3,5 -диметилпиридин-2-ил)метил] сульфинил] -\Н-бензо[с1]имидазола или его щелочной соли, как описано в патенте США № 5714504.
Согласно другому варианту реализации PPI описан в патенте США № 4628098 и имеет формулу XIII:
О-R4
н Я к
(XIII)
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой водород, метокси или трифторметил, R2 и R3 независимо представляют собой водород или метил, R4 представляет собой С2-5 фторированный алкил, и п означает 0 или 1, и его фармацевтически приемлемые соли.
Примеры соединений формулы XIII включают 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-метил-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-метил-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-5-метил-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пирид-2-ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[3 -метил-4-(2,2,3,3 -тетрафторпропокси)-пирид-2
ил] метил сульфинилбензимидазол, 2-[5-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пирид-2-
ил] метил сульфинилбензимидазол, 2- [3,5 -диметил-4-(2,2,3,3,3 -пентафторпропокси)-пирид-
2-ил]метилсульфинилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-
ил]метилсульфинил-5-трифторметилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-
пирид-2-ил]метилсульфинил-5-метоксибензимидазол, 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-
ил]-метилсульфинил-5-метоксибензимидазол, 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил]-
метилтиобензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-
ил]метилтиобензимидазол, 2-[5-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-
ил]метилтиобензимидазол, 2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2- [4-(2,2,3,3,3 -пентафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2- [5 -метил-4-(2,2,3,3,3 -пентафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2- [4-(2,2,3,3 -тетрафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2-[3 -метил-4-(2,2,3,3 -тетрафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2-[5-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2- [3 -метил-4-(2,2,3,3,3 -пентафторпропокси)-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-5-метил-пирид-2-
ил] метилтиобензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил-метилтио-5-
трифторметилбензимидазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил-метилтио-5-
метоксибензимидазол, и 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-пирид-2-ил]метилтио-5-
метоксибензимидазол, и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому варианту реализации PPI описан в патенте США № 4758579 и имеет формулу (XIV):
R1-о
(XIV)
его фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой 1-ЗС-алкильный, радикал который полностью или преимущественно замещен фтором, или хлордифторметильный радикал, и R1' представляет собой водород (-Н), галоген, трифторметил, 1-ЗС-алкильный радикал или 1-ЗС-алкокси радикал, который, необязательно, полностью или преимущественно замещен фтором, или R1 и R1' совместно с включением атома кислорода, к которому присоединен R1, представляют собой 1-2С-алкилендиокси радикал, который, необязательно, который полностью или преимущественно замещен фтором, или хлортрифторэтилендиокси радикал, R3
представляет собой 1-ЗС-алкокси радикал, один из радикалов R2 и R4 представляет собой
1- ЗС-алкокси радикал и другой представляет собой атом водорода (Н) или 1-ЗС-алкильный радикал и п представляет собой число 0 или 1.
Примеры соединений формулы (XIV) включают 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсульфинил] -5 -трифторметокси-1 Н-бензимидазол, 2-[(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)-метилтио]-5-трифторметокси-1Н-бензимидазол, 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 2- [(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-бензимидазол,
2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)метилсул ьфинил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-
бензимидазол, 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)-метилтио]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-
1 Н-бензимидазол, 5 -дифторметокси-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-
пиридил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5-диметокси-3-
метил-2-пиридил)метилтио] -1 Н-бензимидазол, 5 -хлордифторметокси-2- [(4,5 -диметокси-3 -
метил-2-пирид ил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -хлордифторметокси-2- [(4,5-
диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2-
[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилсульфнил]-1Н-бензимидазол, 5,6-
бис(д ифторметокси)-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)метилтио] -1 -Н-бензимидазол,
5 -дифторметокси-6-метокси-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н-
бензимидазол, 5 -дифторметокси-6-метокси-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)-
метилтио]-1Н-бензимидазол, 2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5-
трифторметокси-1 Н-бензимидазол, 2- [(4,5 -диметокси-2-пиридил)метилтио] -5-
трифторметокси-1 Н-бензимидазол 2- [(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил] -5 -
(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-бензимидазол, 2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-
(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-бензимидазол, 2-[(4,5-диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -5 -(2,2,2-трифторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 2- [(4,5 -диметокси-
2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5-
диметокси-2-пирид ил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -дифторметокси-2- [(4,5 -
диметокси-2-пиридил)метилтио]-1 Н-бензимидазол, 5-хлордифторметокси-2-[(4,5-
диметокси-2-пирид ил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -хлордифторметокси-2- [(4,5 -
диметокси-2-пирид ил)метилтио] -1 Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2- [(4,5-
диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2- [4,5 -диметокси-2-пиридил)метилтио] -1 Н-бензимидазол, 2- [(3,4-диметокси-5
метил-2-пиридил)метилсульфинил]-5-трифторметокси-1Н-бензимидазол, 2-[(3,4-
диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5-трифторметокси-1Н-бензимидазол, 2-[(3,4-
диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-
бензимидазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5-(1,1,2,2-
тетрафторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -5 -(2,2,2-трифторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 2- [(3,4-диметокси-
5-метил-2-пиридил)-метилтио]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-бензимидазол, 5-
дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-
бензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-1Н-
бензимидазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -хлордифторметокси-2- [(3,4-диметокси-5 -
метил-2-пирид ил)метилтио] -1 Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2- [(3,4-
диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5,6-
бис(д ифторметокси)-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-пиридил)метилтио] -1 Н-бензимидазол,
5 -дифторметокси-6-метокси-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н-
бензимидазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-
пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол, 2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5-
трифторметокси-1 Н-бензимидазол, 2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-
трифторметокси-1 Н-бензимидазол, 2- [(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил] -5 -
(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-бензимидазол, 2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5-
(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-1Н-бензимидазол, 2-[(3,4-диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -5 -(2,2,2-трифторэтокси)-1 Н-бензимидазол, 2- [(3,4-диметокси-
2-пиридил)метилтио]-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4-
диметокси-2-пирид ил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -дифторметокси-2- [(3,4-
диметокси-2-пиридил)метилтио]-1 Н-бензимидазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4-
диметокси-2-пирид ил)метилсульфинил] -1 Н-бензимидазол, 5 -хлордифторметокси-2- [(3,4-
диметокси-2-пирид ил)метилтио] -1 Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2- [(3,4-
диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5,6-бис(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5Н-[1,3]-диоксоло-[4,5-г]бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(4,5 -диметокси-2-пиридил)метилтио] -5Н- [ 1,3 ]-диоксоло-[4,5 -f] бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3-метил-4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-f] бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3-метил-4,5-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5Н
[ 1,3 ]-диоксоло [4,5 -f] бензимидазол, 6- [(4,5 -диэтокси-3 -метил-2-пиридил)метилтио] -2,2-
дифтор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 6-[(4,5-диэтокси-3-метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -2,2-дифтор-5Н- [ 1,3 ]-диоксоло [4,5 -f] бензимидазол, 6,6,7-
трифтор-6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-пиридил)метилтио-1Н-[1,4]-
диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-З -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6,6,7-трифтор-6,7-
дигидро-2- [(4,5 -диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н- [ 1,4]-диоксино- [2,3 -f] бензимидазол,
6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2- [(4,5 - диметокси-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4]-
диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 2- [(4,5 -диэтокси-2-пиридил)метилтио] 6,6,7-трифтор-6,7-
дигидро-1Н- [ 1,4] -диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 2- [(4,5 -диэтокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -6,6,7-трифтор-6,7-дигидро- 1Н-[ 1,4] -диоксино [2,3-
f] бензимидазол, 2-[(4,5-диэтокси-3-метил-2-пиридил)метилтио]-6,6,7-трифтор-6,7-
дигидро-1Н- [ 1,4] -диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 2- [(4,5 -диэтокси-3 -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -6,6,7-трифтор-6,7-дигидро- 1Н-[ 1,4] -диоксино [2,3-
f]бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-[ 1,4]-
диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2-[(4,5 -диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-
дигидро-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)метилтио]-1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -
f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2- [(4,5-диметокси-З -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-
дигидро-2- [(4,5 -диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н- [ 1,4]-диоксино[2,3 -f] бензимидазол,
6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-2- [(4,5 -диметокси-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4]-
диоксино[2,3-f]бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-З-метил-2-
пиридил)метилтио]-Ш-[1,4]-диоксино[2,3-г]бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-
2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)метилсул ьфинил]-1Н- [ 1,4] -диоксин[2,3 -
f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-З -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-
6,7-дигидро-2- [(4,5-диметокси-З -метил-2-пиридил)метилтио] -1 Н-[ 1,4]-диоксино [2,3-
f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигидро-2- [(4,5 -диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] -бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-
6,7-дигидро-2- [(4,5 - диметокси-2-пиридил)метилтио ] -1 Н-[ 1,4] -диоксино [2,3 -
f] бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-диоксоло-[4,5-г]бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5Н-[ 1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4-диметокси
5 -метил-2-пирид ил)метилсульфинил] -5Н- [1,3]- диоксоло[4,5-f] бензимидазол, 6- [(3,4-
диэтокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-2,2-дифтор-5Н-[1,3]-диоксоло[4,5-
f] бензимидазол, 6-[(3,4-диэтокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-2,2-дифтор-5Н-
[ 1,3]-диоксоло[4,5-f]бензимидазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2-[(3,4-диметокси-5 -метил-
2-пиридил)метилтио]-1 Н-[ 1,4]-диоксино[2,3-f]бензимидазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2-
[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-
f] бензимидазол,
6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -
f] бензимидазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [1,4] -диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 2-[(3,4-диэтокси-2-
пиридил)метилтио]-6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-г]бензимидазол, 2-
[(3,4-диэтокси-2-пиридил)метилсульфинил]-6,6,7-трифтор-6,7-дигидро-1Н-[1,4]-
диоксино [2,3-f] бензимидазол, 2-[(3,4-диэтокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-6,6,7-
трифтор-6,7-дигидро-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-г]бензимидазол, 2-[(3,4-диэтокси-5-метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -6,6,7-трифтор-6,7-дигидро- 1Н-[ 1,4] -диоксино [2,3-
f]бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-[ 1,4]-
диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2-[(3,4-диметокси-2-
пиридил)метил-сульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-
дигидро-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-пиридил)метилтио]-1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -
f] бензимидазол, 6,6-дифтор-6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-
дигидро-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-г] бензимидазол,
6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4]-
диоксино[2,3-f]бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-
пиридил)метилтио]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-г]бензимидазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигидро-
2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-[1,4]-диоксино[2,3-
f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигидро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-
6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-пиридил)метилтио] -1 Н-[ 1,4]-диоксино [2,3-
f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-
6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио] -1 Н-[ 1,4] -диоксино [2,3 -
f] бензимидазол, 6- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)-метилтио] -5Н- [1,3] диоксоло[4,5 -
f] бензимидазол, 6- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-пиридил)-метилсульфинил] -5Н- [1,3]-
диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 6-[(4,5-диметокси-2-пиридил)метилтио]-5Н
[ 1,3 ] диоксоло [4,5-d] бензимидазол 6- [(4,5 -диметокси-2-пиридил)метил-сульфинил] -5Н-
[1,3]-диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)-метилтио]-5Н-[1,3]-
диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 6-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-5Н-[1,3]-
диоксоло[4,5-г]бензимидазол, 6-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-5Н-[1,3]-
диоксоло[4,5-г]-бензимидазол, 6-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-
5Н- [ 1,3 ] -диоксоло[4,5 -f] бензимидазол, 6,7-дигидро-2- [(4,5 -диметокси-3 -метил-2-
пиридил)метилтио]-1Н-[ 1,4]-диоксино[2,3-f]бензимидазол, 6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-
3-метил-2-пиридил)метилсульфинил]-Ш-[1,4]-диоксино[2,3-г]бензимидазол, 6,7-дигидро-
2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-пиридил)метилтио]-Ш-[1,4]-диоксино[2,3-г] бензимидазол,
6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-5 -метил-2-пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4]-
диоксино [2,3 -f] бензимидазол, 6,7-дигидро-2- [(3,4-диметокси-2-пиридил)метилтио] -1Н-
[1,4]-диоксино[2,3-г] бензимидазол и 6,7-дигидро-2-[(4,5-диметокси-2-
пиридил)метилсульфинил] -1Н- [ 1,4] -диоксино[2,3 -f] бензимидазол, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой 2-((4-(3-метоксипропил)-3-метилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1 Н-бензимидазол, как описано в патентах США№№ 5035899 и 5045552.
Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой (R)-2-(((3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол, как описано в патентах США №№ 6462058 и 6664276.
Термин "примерно" используют в настоящем документе для обозначения заданного числа плюс или минус от 1 до 10%.
Термин "индивидуум" используют в настоящем документе для обозначения животного и включает, например, млекопитающих, таких как люди, ветеринарных животных, таких как овца, лось, олень, лошади, крупный рогатый скот, свиньи, козы, собаки, кошки, крысы, мыши и птицы.
Согласно одному из вариантов реализации алкильные группы представляют собой "Ci-Сб алкильные" группы, которые относятся к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода и необязательно замещенной одним или более галогеновыми заместителями или одной или более С3-С7
циклоалкильными группами. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-гексил, трифторметил, 2-хлорэтил, метиленциклопропил, метиленциклобутил, метиленциклобутил и метиленциклопентил.
Согласно одному из вариантов реализации "С3-С7 циклоалкил" относится к насыщенному 3-7 членному карбоциклическому кольцу. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Согласно одному из вариантов реализации алкиленовые группы представляют собой "Ci-С4 алкиленовые" группы, которые представляют собой дизамещенную прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода.
"Галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Согласно одному из вариантов реализации "арил" относится к системе ароматического кольца, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и содержащей до трех колец. Примерами арильной группы являются бензол и нафталин.
Согласно одному из вариантов реализации "гетероарил" относится к кольцевой системе ароматического характера, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащей до трех колец. Когда гетероарильная группа содержит более одного кольца, не все кольца должны быть полностью ароматичными. Кольца, которые не являются полностью ароматическими, могут быть замещены одной или более оксо группами. Примеры гетероарильных группы включают пиррол, тиофен, тиазол, пиридин, пиримидин, индол, бензофуран, бензимидазол, тетрагидрохинолин, индолин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, имидазо[1,2-а]пиридин, пиразоло[1,5-а]пиридин, 2,3-дигидро-1-бензотиопиран и 2,3-дигидро-1-бензотиопиран-1А6-дион.
Согласно одному из вариантов реализации "гетероциклил" относится к насыщенной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и которая может быть замещена одной или более оксо группами. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пиперидинил; тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил,
тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1Х,6-тиоморфолинил, морфолинил, пирролил, пиперизинил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил и азоканил.
Подходящие фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли соединений общей формулы (I) включают соли присоединения основания, такие как соли натрия, калия, кальция, алюминия, цинка, магния и другие соли металлов, а также холин, диэтаноламин, этаноламин, этилдиамин, меглумин и другие хорошо известные соли присоединения основания, перечисленные в J. Med. Chem., 50, 6665-6672 (2007) и/или известные специалистам в данной области техники.
В соответствующих случаях фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли могут также включать соли органических кислот, особенно карбоновых кислот, в том числе, но не ограничиваясь ими, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, органических сульфокислот, таких как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтан сульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфорных и сульфоновох кислот. Соли, которые не являются фармацевтически или ветеринарно приемлемыми, могут быть полезными в качестве промежуточных веществ.
Если хиральный центр или другая форма центра изомеризации присутствует в соединении, перечисленном в настоящем документе, все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, включены в объем настоящего изобретения. Соединения, содержащие хиральный центр, можно использовать в виде рацемической смеси, обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известных методик и отдельный энантиомер можно использовать в отдельности.
Термин "предотвращение" является известным в данной области и, при использовании в отношении эзофагит, включает введение композиции, которая снижает частоту или задерживает возникновение симптомов эзофагита у субъекта, по сравнению с субъектом,
который не получал указанную композицию. Таким образом, предотвращение эзофагита включает, например, уменьшение сложности проглатывания пищи (дисфагии), изжоги, боли в груди, боли в животе, тошноты, рвоты, кашля и недостаточной прибавки веса.
Термин "лечение" включает обращение, снижение или купирование симптомов, клинических признаков и лежащий в основе патологии эзофагита с улучшением или стабилизацией субъекта.
Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист CRTH2 и PPI находятся в одном фармацевтическом составе. Согласно другому варианту реализации указанный антагонист CRTH2 и указанный PPI находятся в разных фармацевтических составах.
Термин "введении в комбинации с" относится к совместному введению антагониста CRTH2 и PPI, причем указанное введение может быть одновременным, последовательным или раздельным.
Когда антагонист CRTH2 и PPI находятся в раздельных составах, введение указанного антагониста CRTH2 может предшествовать или следовать за введение PPI через интервалы времени, составляющие от минут до часов. Согласно одному из вариантов реализации антагонист CRTH2 и PPI можно вводить в течение примерно 1 минуты, примерно 5 минут, примерно 10 минут, примерно 30 минут, примерно 60 минут, примерно 2 часов, примерно 4 часов, примерно 6 часов, примерно 8 часов, примерно 10 часов, примерно 12 часов, примерно 18 часов или примерно 24 часов один после другого. Согласно другому варианту реализации антагонист CRTH2 и PPI можно вводить в течение примерно 1 минуты, примерно 5 минут, примерно 30 минут или примерно 60 минут один после другого.
Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист CRTH2 и указанный PPI вводят по одинаковому режиму дозирования. Согласно другому варианту реализации указанный CRTH2 и PPI вводят согласно разным режимам дозирования. Согласно одному из вариантов реализации антагонист CRTH2 можно вводить дважды в сутки, в то время как PPI можно вводить один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации антагонист CRTH2 и PPI вводят один раз в сутки.
Указанный антагонист CRTH2 можно вводить в дозировках и согласно режимам
дозирования, известным в данной области техники. Дозировки могут составлять от примерно 0.01 мг до примерно 250 мг в сутки. Согласно одному из вариантов реализации антагонист CRTH2 можно вводить в 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, ПО, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 или 250 мг в сутки в одной или разделенных дозировках. Согласно другому варианту реализации дозировка составляет 50, 70 или 100 мг вводимых один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации дозировка составляет 50, 70 или 100 мг, вводимых дважды раз в сутки. Согласно другому варианту реализации используют уровень дозирования составляет от примерно 0,001 мг до примерно 10 мг на кг массы тела в сутки. Изменения в дозировании могут возникать в зависимости от возраста, массы и состояния субъекта, подвергающегося лечению, его или ее индивидуального ответа на лекарственное средство и фармацевтического состава, и выбранного пути введения, и временного периода и интервала в течение которого осуществляют такое введение.
Указанный PPI можно вводить в дозировках и согласно режимам дозирования, известным в данной области. Дозировки могут составлять от примерно 0,01 мг до примерно 60 мг в сутки. Согласно одному из вариантов реализации PPI можно вводить в дозировке 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 или 70 мг в сутки в одной или разделенных дозах. Согласно одному из вариантов реализации PPI представляет собой омепразол и доза составляет 10, 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации PPI представляет собой лансопразол и доза составляет 15 или 30 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой рабепразол и доза составляет 20 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой пантопразол и доза составляет 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой эзомепразол и доза составляет 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный PPI представляет собой декслансопразол и доза составляет 30 или 60 мг в сутки.
Согласно одному из вариантов реализации составы, описанные в настоящем документе, могут быть синергетическими по природе, что означает, что терапевтический эффект комбинации антагониста CRTH2 и PPI больше, чем сумма отдельных эффектов.
Согласно другому варианту реализации составы, описанные в настоящем документе, могут быть аддитивными по природе, что означает, что терапевтический эффект комбинации антагониста CRTH2 и PPI больше, чем эффект каждого из агентов в
отдельности.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или его фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-З-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразола или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее
фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-З -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3 - {[2-(бензолсульфонил)пиридин-3 -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислот или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-З -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3 - {[2-(бензолсульфонил)пиридин-3 -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-З-( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксу сную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-З-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3
ил }метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-З-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразола или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1 Н-индол-1 -уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразола или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит антагонист CRTH2 и PPI без кортикостероида. Согласно другому варианту реализации
фармацевтический состав содержит антагонист CRTH2, PPI и кортикостероид. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, кортизона ацетат, тиксокортола пивалат, преднизолон, метилпреднизолон или преднизолон. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой триамцинолона ацетонид, спирт триамцинолона, мометазон, амцинонид, будесонид, дезонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид или галцинонид. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой бетаметазон, бетаметазон фосфат натрия, дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия или флуокортолон. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон- 17-валерат, алклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат или флуокортолона ацетат. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон-17-бутират, 17-ацепонат, 17-бутепрат или предникарбат.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит антагонист CRTH2 и PPI с антителом анти-1Ь-3. Согласно одному из вариантов реализации антитело анти-1Ь-3 представляет собой моноклональное антитело. Согласно дополнительному варианту реализации анти-1Ь-3 антитело представляет собой человеческое или гуманизированное моноклональное антитело. Анти-1Ь-3 антитела известны и описаны, например, в Lokker et al., J. Immunol. /?6:893-898 (1991) и Finkelman et al., J. Immunol. 757:1235-1244 (1993).
Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит антагонист CRTH2 и PPI с монтелукастом.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен режим поддерживающей терапии для лечения эозинофильного эзофагита.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ поддерживающей терапии эозинофильного эзофагит, включающий:
(a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый заданный период времени; и
(b) далее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтически
(a)
приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли во второй заданный период времени.
Способ согласно изобретению включает, сначала, введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый заданный период времени. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид представляет собой флутиказон. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой будесонид. Указанный кортикостероид можно вводить согласно указаниям производителя конкретного кортикостероида, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации кортикостероид вводят дважды в сутки. Длительность первого заданного периода может быть определена специалистом в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации изобретения первый заданный период времени составляет от 1 до 24 недель, от 1 до 16 недель, от 1 до 4 недель и от 1 до 3 недель.
Дозы проглатываемого стероида, индуцирующие клиническую ремиссию, показаны в таблице 1. Обычно, ремиссии возникает после лечения в течение 1-3 недель. Одним из конкретных стероидов является вязкий будесонид для перорального введения. В Straumann, A., et al, Clinical Gastroenterology и Hepatology 9:400-409 (2011) описано двойное слепое исследование, в котором снижение дозы будесонида до 0.25 мг дважды в сутки было достаточным для поддержания ремиссии по сравнению с плацебо. Будесонид более эффективен, чем плацебо, но только частично эффективен для подавления эозинофилия тканей. Следовательно, существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых видах лечения для поддержания пациентов в стадии клинической ремиссии.
Способ согласно настоящему изобретению далее также включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагонист CRTH2 и по меньшей мере одного PPI во второй заданный период
времени. Согласно одному из вариантов реализации по меньшей мере один антагонист CRTH2 выбран из группы, состоящей из (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-Ш-индол-1-уксусной кислоты. Согласно одному из вариантов реализации указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей. Согласно одному из вариантов реализации введение по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного PPI можно начинать в течение периода от О до 30 дней после окончания введения кортикостероида.
Указанные по меньшей мере один антагонист CRTH2 и по меньшей мере один PPI можно вводить в одно время или в разные периоды времени. Согласно одному из вариантов реализации введение по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного PPI начинают непосредственно после окончания введения кортикостероида. Указанный антагонист CRTH2 можно вводить согласно указаниям производителя конкретного антагониста CRTH2, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист CRTH2 вводят один раз в сутки. Указанный PPI можно вводить согласно указаниям производителя конкретного можно вводить согласно указаниям производителя конкретного PPI, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации указанный PPI вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный PPI вводят дважды в сутки.
Длительность второго заданного периода может быть определена специалистом в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации изобретения первый заданный период времени составляет от 1 до 24 недель, от 1 до 16 недель, от 1 до 4 недель и от 1 до 3 недель.
Способ согласно настоящему изобретению также включает последовательное введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 и по меньшей мере одного PPI и
дополнительное введение кортикостероида во второй заданный период времени. Согласно одному из вариантов реализации доза кортикостероида в первый заданный период времени выше, чем доза кортикостероида во второй заданный период времени.
Фармацевтические составы, содержащие PPI, известны и описаны в указанных выше патентах. Известно, что PPI нестабильны под воздействием кислоты. Таким образом, пероральные составы, содержащие PPI, могут содержать энтеросолюбильное покрытие, которое сохраняется неповрежденным в желудке и растворяется в кишечном тракте. Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав находится в форме таблетки или гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащей (1) ядро, содержащее PPI (2) первый слой, нанесенный на ядро, и (3) второй слой, нанесенный на первый слой, который энтеросолюбильное покрытие. Ядро может содержать PPI и подходящее вспомогательное вещество, такое как маннит или лактоза, и связующее, такое как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон. Первый или промежуточный слой может содержать по существу водонерастворимый плеткообразующий материал, такой как этилцеллюлоза, поливинилацетат и, необязательно, щелочной материал, такой как оксиды или соли щелочноземельных металлов, например, оксид магния, кремниевый ангидрид, силикат кальция, гидроксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, стеарат кальция и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие может содержать фталат гидроксиметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата и фталат поливинилацетата. Согласно одному из вариантов реализации как PPI, так и антагонист CRTH2 присутствуют в ядре. Согласно другому варианту реализации PPI и антагонист CRTH2 не присутствуют в ядре, но примешаны к таблеткам или гранулам с энтеросолюбильным покрытием. Согласно другому варианту реализации указанные смешанные таблетки или гранулы с энтеросолюбильным покрытием находятся в капсулах.
Антагонисты CRTH2 и PPI можно также вводить в фармацевтических составах, которые могут подходить для перорального, ректального, назального, бронхиального (ингаляционного), местного (в том числе в виде глазных капель, буккального и сублингвального), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введение и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в данной области.
Состав можно получить путем объединения указанных выше активных агентов с
носителем. В целом, составы получают путем однородного и непосредственного объединения активного агента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, формования продукта.
Составы для перорального введения согласно настоящему изобретению, могут быть представлены в виде: дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, которые могут представлять собой жевательные таблетки или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного агента; в виде порошка или гранул; как мелкие частицы для разбрызгивания над едой; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле; или в виде болюса и т.д.
Для составов для перорального введения (например, таблеток и капсул) термин "приемлемый носитель" включает формообразующие агенты, такие как, , традиционные эксципиенты, например, связующие агенты, например, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например, кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, фосфат дикальция, хлорид натрия и альгиновую кислоту; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов, стеарат глицерина стеариновую кислоту, силиконовые жидкости, воски талька, масла и коллоидный диоксид кремния. Могут быть также использованы ароматизаторы, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневый ароматизатор и т.п. Может быть желательным добавление красителя, чтобы сделать лекарственную форму легко идентифицируемой. Таблетки также могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области техники.
Таблетка можно изготовить путем прессования или формования, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного агента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. НА таблетки можно наносить покрытие
или насечки, и таблетки можно получить таким образом, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение активного агента.
Другие составы, подходящие для перорального введения, включают пастилки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камеди; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.
Согласно одному из вариантов реализации антагонист CRTH2 и PPI могут быть в одной форме (например, оба вводят в виде таблеток), в тоже время согласно другому варианту реализации антагонист CRTH2 и PPI можно вводить в различных формах (например, один можно вводить в виде таблетки и другой можно вводить в виде пероральной суспензии).
Согласно одному из вариантов реализации согласно изобретению предложен набор, содержащий средства-носители, непосредственно содержащие по меньшей мере один антагонист CRTH2 и по меньшей мере один PPI. Набор содержит инструкции по облегчению введения антагониста CRTH2 и PPI. Согласно одному из вариантов реализации средства-носители представляют собой блистерную упаковку. Согласно другому варианту реализации набор содержит блистерную упаковку, выполненную с возможностью содержать одну или более таблеток CRTH2, одну или более таблеток PPI и инструкции по введению. Примеры блистерной упаковки известны в данной области техники.
ПРИМЕРЫ
Имея общее описание настоящего изобретения, оно должно быть понятно ссылкой на следующие примеры, которые приведены в настоящем описании в целях иллюстрации и не предназначены не для ограничения, если не указано иное.
ПРИМЕР 1
8 недельное исследование пациентов с активным эозинофильным эзофагитом План исследования
Исследование представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одноцентровое исследование (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индо-1-ил)-уксусной кислоты (ОС000459) в течение 8 недель у пациентов с активным (> 20 eos/hpf и симпломы), кортикостероид-зависимым и/или -устойчивые эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ). В исследовании сравнивали пациентов, принимающих 100 мг ОС000459 дважды в сутки и пациентов, принимающих плацебо дважды в сутки. В исследовании участвовало 26 пациентов, их которых 14 пациентов принимали ОС000459 и 12 пациентов принимали плацебо. Активность заболевания до и после лечения оценивали клинически, эндоскопически, гистологически, а также через биомаркеры. Основной конечный показатель представлял собой снижение нагрузки эозинофилов пищевода.
Исследуемая популяция
Следующие критерии отбора использовали для идентификации субъектов: Критерии включения:
1. Мужчины и женщины в возрасте от 18-75 лет.
2. Ранее диагностированный и симптоматически изолированных эозинофильный
эзофагит.
3. Соответствующие воспаление ткани с эозинофилами, по показаниям средней нагрузки эозинофилов > 20 eos/hpf в 8 биопсиях при первом визите.
4. Состояние успешно проглотить лечение плацебо под наблюдением в клинике.
5. Не подвергались лечению какими-либо препаратами для ЭоЭ (в том числе местными стероидами) в течение не менее 2 недель до исходного уровня и не подвергались лечению системными стероидами в течение по меньшей мере 90 дней до скрининга. Ингибитор протонного насоса допускается в случае необходимости для лечения рефлюкса вторичной
кислоты.
Критерии исключения:
1. Другие причины эзофагита (ГЭРБ, пептическая язва и/или инфекция).
2. Другие причины пищеводной или генерализированной эозинофилии (т.е., гиперэозинофильные синдромы, паразитарная инфекция, ГЭРБ).
3. ЭоЭ пациента зависит от уровня сезонных аллергенов и участие пациента в исследовании происходит в сезон аллергии.
4. Перенесенные аномальные эозинофилии желудка или двенадцатиперстной кишки (например, Гиперэозинофильный синдром, васкулит Черджа-Стросса, EG или паразитарная инфекция).
5. Получение запрещенные предписанием или лекарств без рецепта в течение 4 недель до исходного визита и в течение всего срока исследования, в том числе витаминов и растительных лекарственных средств.
Результаты
После 8-недельного лечения активного ЭоЭ с ОС000459, общее среднее количество эозинофилов сократилось с 114,7 до 74,2 eos/hpf, в то время как под плацебо, никакого сокращения не наблюдалось (от 102,8 до 99,4 eos/hpf). Однако, эффект лекарственного средства более выражен в проксимальном верхней части пищевода, чем в дистальной части пищевода. Разница в % изменении эозинофильной нагрузки по сравнению с плацебо показана на фигуре 1.
Эти данные показывают, что инфильтрация эозинофилов в верхней части пищевода может быть опосредована CRTH2, но накопление эозинофилов в дистальной части пищевода устойчиво к CRTH2. Возможным объяснением этого является то, что кислотный рефлюкс может являться причиной эозинофильного воспаления в дистальной части пищевода, что согласуется с сообщениями, что эозинофилия снижается PPI у некоторых пациентов с ЭоЭ (Molina-Infante et al, 2011). Эти данные выделяют два компонента накопления эозинофилов при ЭоЭ, аллергический механизм, опосредованный CRTH2, и процесса, зависимый от кислотного рефлюкса, который уменьшается PPI. В связи с этим, полагают, что сочетание CRTH2 антагонистов с PPI будет эффективным для лечения ЭоЭ, путем блокирования как аллергических путей, так и путей кислотного рефлюкса.
Троих пациентов лечили как ОС000459, и эзомепразолом, либо 20 мг или 40 мг один раз в день. Как показано на фигуре 2, указанные пациенты продемонстрировали сильное
снижение эозинофильной нагрузки по сравнению с пациентами, принимающими только ОС000459.
Выводы
ОС00459 снижает эозинофильную нагрузку в проксимальных, а не дистальных отделах пищевода у пациентов с ЭоЭ. В комбинации с PPI для уменьшения кислотного рефлюкса приводит значительному снижению общей эозинофильной нагрузки. Следовательно, комбинация антагониста CRTH2 с PPI является эффективным методом для контроля воспаления пищевода при ЭоЭ, который может быть более удобным и безопасным, чем современное использование местных кортикостероидов.
С учетом полного описания настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что то же самое может быть выполнено в широком и эквивалентном диапазоне условий, составов и других параметров, не влияя на объем изобретения или любого его варианта. Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данном описании, полностью включены путем ссылки во всей их полноте.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный антагонист CRTH2 представляет собой соединение общей формулы (I):
где
R1 представляет собой Ci-Сб алкил; R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, S02R6, или S02YR6;
R6 представляет собой Ci-Сб алкил, Сз-Cs циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO2, Ci-Сб алкил или 0(Ci-C6 алкила); и
Y представляет собой NH или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь; R4 представляет собой Н или С1-С4 алкил; и
R5 представляет собой водород, Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкил, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2;
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой Ci-Cis алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или комплекс.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2 отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (I) R5 представляет собой водород.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3 отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (I) R5 представляет собой Ci-Сб алкил, арил, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкил, ((СН2)тО)"СН2СН2Х, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2.
5. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 2 - 4, отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (I), независимо или в любой комбинации:
R1 представляет собой С1-С4 алкил; R2 представляет собой фтор;
R3 необязательно замещен и представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин; и R4 представляет собой Н или метил.
6. Фармацевтическая композиция, способ или применение по п. 2, отличающиеся тем, что соединение общей формулы (I) представляет собой:
{3-[ 1 -(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; { 5 -фтор-2-метил-З -[ 1 -(4-трифторметилфенил)-этил] -индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{3-[ 1 -(4-дареда-Бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; { 5 -фтор-3 - [ 1 -(4-метансульфонил фенил)-этил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З -нафталин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(4-трифторметилбензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-дареда-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; {5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-фторхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
(2-Метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -хлор-2-метил-З -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)пиррол-2-ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-
уксусную кислоту;
[5 -фтор-2-метил-З -( {1 -[(4-метилбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3 -( {1 -[(2,4-Дифторбензол)сульфонил ] пиррол-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[3 -({ 2-[(4-хлорбензол)сульфонил] фенил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] фенил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 2- [(4-фторбензол)сульфонил] пиридин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(3-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту; 2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбенз ил сульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную
кислоту;
2-(3-(2-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(2-(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(3-(4-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(3 -(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
2-(5 -фтор-2-метил-З -(4-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(2-феноксибензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-З-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1 -ил]-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенокси)пиридин-3 -ил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(3 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(1 -метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонил нафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-З-(хинолин-3-илметил)индол-1 -ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную
кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - { пиразоло [ 1,5 -а] пир ид ин-3 -илметил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-3 - { имидазо [ 1,2-а] пиридин-2-илметил } -2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(метилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(метил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(этилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(Этилсульфанил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(н-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(изо-пропилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трет-бутилсульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -ил сульфанил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(бутан-1 -сульфонил)фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[2-(Циклопропилметан)сульфонил фенил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[2-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[2-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[3 -(пропил сульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[3 -(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметан)сульфонилфенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[4-(этансульфонил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(3 - {[4-(бутан-1 -сульфонил)фенил]метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-1 -сульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксу сную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пентан-3 -илсульфонил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]
уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(пропилсульфамоил)фенил] метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(3 - {[4-(Бутилсульфамоил)фенил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5 -фтор-2-метил-З - {[4-(трифторметокси)фенил]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил] метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3 -{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил] метил} -2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-3 - [(5 -метансульфонилтиофен-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 3 - [(4,4-диметил-1,1 -диоксо-2,3 -дигидро-1 Х6-бензотиопиран-6-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил } -уксусную кислоту;
[3-({1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-фторбензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метоксибензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилинд ол-1 -ил]-уксусную кислоту;
{ 3 - [ 1 -(2,4-дихлор-бензолсульфонил)пиррол-2-илметил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( {1 - [(4-метансульфонил бензол)сульфонил] пиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3 - {[ 1 -(Бензолсульфонил)индол-2-ил]метил } -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную
кислоту;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5 -фтор-2-метил-З - {[2-(4-метилфенил)фенил ]метил } индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-феноксифенил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту;
[5 -фтор-3 -( { 4- [(4-фторфенил)карбонил] -1 -метилпиррол-2-ил } метил)-2-метилиндол-
1-ил]-уксусную кислоту;
{ 5 -фтор-2-метил-З -[(6- {[3 -(трифторметил)фенил] метил } пиридин-3
ил)метил] индол-1 -ил } -уксусную кислоту;
{ 5-фтор-2-метил-З-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1 -ил}-уксусную кислоту; (3 - {[2-(Бензолсульфонил)-1,3 -тиазол-5 -ил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
{3-[(1 -бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; (3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3 -( { 5 -[(4-хлорбензол)сульфонил] фуран-2-ил } метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил] -уксусную кислоту;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}-уксусную кислоту; или его фармацевтически приемлемую соль;
или Ci-Сб алкильные, ар ильные, (СН2)тОС(=0)С1-Сбалкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (CH2)mN(R7)2 или CH((CH2)mO(C=0)R8)2 сложные эфиры любого, из приведенных выше соединений; где
т представляет собой 1 или 2;
п представляет собой 1-4;
X представляет собой OR7 или N(R7)2;
R7 представляет собой водород или метил; и
R8 представляет собой Ci-Ci8 алкил.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанный антагонист CRTH2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту; или ее фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6 отличающаяся тем, что указанный
антагонист CRTH2 представляет собой (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-
фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту; или [5-фтор-3-({2-[(4-
фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту; или
ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 1-8, отличающаяся тем, что PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что:
(a) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(b) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(c) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-З -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(d) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(e) указанный антагонист CRTH2 представляет собой 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 1 - 10, дополнительно содержащая по меньшей мере один кортикостероид; или по меньшей мере одно анти-1Ь-3 антитело.
11.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что кортикостероид выбран из группы, состоящей из флутиказона, будесонида, гидрокортизона, дексаметазона, метилпреднизолона и преднизолона.
13. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 1 - 12, дополнительно содержащая монтелукаст.
14. Продукт, содержащий по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтическую соль и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса (PPI) или его фармацевтическую соль для применения в способе предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ).
15. Продукт для применения по п. 14 отличающийся тем, что указанный антагонист CRTH2 представляет собой агонист, определенный в любом из п.п. 2 - 8.
16. Продукт для применения по п. 14 или п. 15 отличающийся тем, что указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Продукт для применения по любому из п.п. 14 - 16 отличающийся тем, что указанный продукт содержит:
(a) антагонист CRTH2, представляющий собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и PPI, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(b) антагонист CRTH2, представляющий собой [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и PPI, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(c) антагонист CRTH2, представляющий собой (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически
(a)
приемлемую соль, и PPI, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(d) антагонист CRTH2, представляющий собой [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и PPI, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(e) антагонист CRTH2, представляющий собой 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил- Ш-индол- 1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и PPI, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
18. Продукт для применения по любому из п.п. 14-18 отличающийся тем, что указанный антагонист CRTH2 и указанный PPI предназначен для одновременного, последовательного или раздельного применения.
19. Способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтической соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (PPI) или его фармацевтической соли.
20. Способ по п. 19 отличающийся тем, что указанный антагонист CRTH2 представляет собой агонист, определенный в любом из п.п. 2 - 8.
21. Способ по п. 19 или п. 20 отличающийся тем, что указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
22. Способ по любому из п.п. 19 - 21 отличающийся тем, что:
(а) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола,
декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(b) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(c) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-З -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(d) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(e) указанный антагонист CRTH2 представляет собой 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Применение антагониста CRTH2 и ингибитора протонного насоса (PPI) для получения агента для предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ).
24. Применение по п. 23 отличающееся тем, что указанный антагонист CRTH2 представляет собой агонист, определенный в любом из п.п. 2 - 8.
25. Применение по п. 23 или п. 24 отличающееся тем, что указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
26. Применение по любому из п.п. 23 - 25 отличающееся тем, что:
23.
(a) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(b) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(c) указанный антагонист CRTH2 представляет собой (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-З -ил] метил } -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(d) указанный антагонист CRTH2 представляет собой [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил ] пир ид ин-3 -ил } метил)-2-метилиндол-1 -ил]-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей; или
(e) указанный антагонист CRTH2 представляет собой 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-Ш-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и указанный PPI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
27. Набор для лечения эозинофильного эзофагита, содержащий:
(a) по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по меньшей мере один ингибитор протонного насоса или его фармацевтически приемлемую соль;
причем указанный набор упакован в один или более подходящих контейнеров.
28. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 1 - 13 или продукт, содержащие по меньшей мере один антагонист CRTH2 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса или его фармацевтически
28.
приемлемую соль для применения в поддерживающей терапии эозинофильного эзофагита, где поддерживающая терапия включает:
(a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый заданный период времени; и
(b) последующее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста CRTH2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли во второй заданный период времени.
29. Продукт или фармацевтическая композиция для применения по п. 28, отличающийся тем, что кортикостероид представляет собой будесонид.
30. Продукт или фармацевтическая композиция для применения по п. 28 или п. 29, отличающийся тем, что кортикостероид вводят дважды в сутки.
31. Продукт или фармацевтическая композиция для применения по любому из п.п. 28 -30, отличающийся тем, что (Ь) дополнительно включает введение кортикостероида в более низкой дозировке, чем дозировка, вводимая на стадии (а).
29.
Среднее р = 0.1308 Среднее р = 0.6674
Медиана р = 0.0594 Медиана р = 0.05267
Максимум р = 0.5267 Максимум р = 0.5952
ФИГУРА 2



ли:


200-
20-
40-
60-
П=3
о о о О О
П=1
п=11
о о о U О
ингибитор протонного насоса (PPI) без ингибитора протонного насоса (PPI)
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
(VI)
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
К заявке №201491008
2/2
2/2