Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201401081a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Соединения формулы (I)

в которой R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R, X и Y имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут применяться для лечения опухолей.


в которой
R означает NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]"Ar2, Het2, 0[C(R4)2]"Ar2 или OA, X означает CO или CH2, Y означает CO или CH2,
R1 означает Н, [CCR^nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]"COOH, LC(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]"NA2, OtQR^Ar1, [C(R4)2]nOR7, [C(R4)2]"COO(CH2)"Ar1, [C(R4)2]nCOOA,
[C(R4)2]"CONH[C(R4)2]pCON(R4)2 или [C(R4)2]"CONHCR4[(CH2)"N(R4)2]CON(R4)2,
R2 означает H, [C(R4)2]nAr2, (CH2)nCOHet1, (CH2)nCOAr2, (CH2)mNA2 или (CH2)nHet,
R3 означает ОН или OCOA,
R4 означает H или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,
R2 и R4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на N(CH2)mOH или S02, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н, F или А, R5 и R6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на NCOA или О, R7 означает Н или А,
Аг1 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, ОН, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHS02A, CONHCyc, NHS02Cyc, CONHAr2, COHet1 и/или NAS02A,
Аг2 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, A, CONH2 и/или ОАг ,
Аг3 означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством
NH2,
Het означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N и/или О, и/или S, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Аг3,
Het1 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N и/или О, и/или S, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством =0 и/или СООА,
Het2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1 -7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, Вг, ОН, СНО, COA, СООА, CN, CONA2, CONHA и/или CONH2,
и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, или Сус,
Alk означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NHCOA, NHSO2, ОН, OA, A, NH2, NHA, NA2, СООА, СООН и/или CONHA,
Hal означает F, С1, Вг или I,
m означает 1, 2, 3 или 4,
п означает 0, 1, 2, 3 или 4,
р означает 1, 2 или 3,
и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Объектом настоящего изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
В частности, они демонстрируют регулирующее, модулирующее и/или ингибирующее действие на металлопротеазы, предпочтительно на метионинаминопептидазу (MetAP), особенно на подтип MetAP-2.
Они могут применяться в качестве лекарственных средств против рака, а также в качестве лекарственных средств, которые положительно влияют на жировой обмен, а также в качестве лекарственных средств против воспаления.
Было обнаружено, что S энантиомер соединений в соответствии с изобретением значительно более активен по отношению к MetAP-2, чем его зеркальное отображение (R энантиомер).
Другие гидроксил-замещенные пирролидиноны известны из:
Zeitschrift fur Naturforschung, В: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95;
Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;
Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;
Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 15406;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6.
Разработка ингибиторов MetAP-2 для лечения рака описывается S.-Q. Yin и др. в Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035.
WO 01/79157 описывает замещенные гидразиды и N-алкоксиамиды, которые обладают ингибирующей активностью в отношении MetAP-2 и могут применяться для ингибирования ангиогенеза, в частности, для лечения заболеваний, таких как, например, рак, развитие которого зависит от ангиогенеза.
WO 02/081415 описывает ингибиторы MetAP-2, которые могут применяться для лечения рака, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза и ожирения.
WO 2008/011114 описывает соединения в качестве ингибиторов ангиогенеза и ингибиторов MetAP-2, которые могут применяться для лечения лимфоидного лейкоза и лимфомы.
Действие соединений в соответствии с изобретением против рака заключается, в частности, в их действии против ангиогенеза. Доказано, что ингибирование ангиогенеза полезно при более чем 70 заболеваниях, таких как, например, рак яичников (F. Spinella и др. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, SI40), рак молочной железы (A. Morabito и др. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91), рак предстательной железы (В. Nicholson и др. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297), диабетическая слепота, псориаз и дегенерация желтого пятна (Е. Ng и др. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706).
Протеазы регулируют множество различных клеточных процессов, в частности, модуляцию пептидов и белков, в частности, превращение белков, созревание белков и процессинг сигнальных белков, разрушение аномальных белков и деактивацию/активацию регуляторных белков. В частности, аминотерминальная модификация образующихся пептидов представляет собой наиболее часто встречающуюся модуляцию. Аминопротеазами являются металлопротеазы, которые отщепляют аминокислоты от незащищенных N-концов пептидов или белков, что может быть осуществлено либо со-, либо посттрансляционным способом.
Метионинаминопептидаза (MetAP) отщепляет терминальный метионин образующихся пептидов, в частности, если предпоследняя аминокислота является небольшой и незаряженной (например, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro или Cys).
Во многих процессах заболевания, ангиогенез либо является центральным фактором такого заболевания, либо оказывает усугубляющие влияние на развитие заболевания. В случаях рака, например, ангиогенез приводит к увеличению опухоли в размерах, и возможности к проникновению в другие органы. Другими заболеваниями, при которых ангиогенез играет важную роль, являются псориаз, артроз, артериосклероз и глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, покраснение радужной оболочки или неоваскулярная глаукома и, кроме того, воспаления. Соединения формулы I, на которых основано настоящее изобретение, композиции, которые содержат эти соединения, и описанные способа, таким образом, могут применяться для лечения этих заболеваний.
Соответственно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемые соли вводят для лечения рака, включая солидные карциномы, такие как, например, карциномы (легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидные заболевания (например, миелоидный лейкоз) или аденомы (например, ворсинчатая аденома ободочной кишки).
Опухоли, кроме того, включают моноцитарный лейкоз, опухоли мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, карциному гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточную карциному легкого, карциному поджелудочной железы и/или молочной железы.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных соединений лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, и к применению соединений в соответствии с изобретением для получения фармацевтических средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, и к способу лечения указанных заболеваний, включающему введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Можно показать, что соединения в соответствии с изобретением обладают антиканцерогенным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводят пациенту, страдающему заболеванием, например для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения вследствие восстановления тканей и т.д. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для профилактических или терапевтических целей. В данном контексте, термин "лечение" используется в отношении как предотвращения заболеваний, так и лечения уже имеющихся состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигается путем введения соединений в соответствии с изобретением до развития заболевания с явной клинической картиной, например для предотвращения роста опухоли. Альтернативно, соединения применяются для лечения существующих заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями в соответствии с изобретением может быть определена путем тестирования in-vitro. Как правило, культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение времени, которого достаточно для того, чтобы позволить активным агентам вызвать некроз клеток или ингибирование пролиферации клеток, жизнеспособности или миграции клеток, обычно в диапазоне приблизительно между одним часом и одной неделей. Тестирование in-vitro может быть осуществлено с использованием культивируемых клеток из биопсийного образца. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки.
Доза варьируется в зависимости от конкретно применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для уменьшения популяции нежелательных клеток в целевой
ткани, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Лечение, как правило, продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто значительного сокращения, например, по меньшей мере приблизительно 50% сокращения клеточной нагрузки, и может быть продолжено до тех пор, пока в организме по существу не будут обнаруживаются нежелательные клетки.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением вызывают специфичное ингибирование MetAP-2. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют выгодную биологическую активность, которую можно обнаружить в тестах, описанных, например, в данном документе. В таких тестах, соединения в соответствии с изобретением демонстрируют и вызывают ингибирующее действие, которое обычно документируется посредством IC50 значений в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут применяться для достижения аддитивного или синергетического действия в определенных существующих методах химиотерапии и радиотерапии рака и/или для восстановления эффективности определенных существующих методов химиотерапии и радиотерапии рака.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения ожирения. Henri R. Lijnen и др. в Obesity, том 18 №12, 2241-2246 (2010) описывают применение фумагиллина, ингибитора Met-AP2, для уменьшения жировой ткани.
Применение ингибиторов Met-AP2 (соединений типа фумагиллина) для лечения ожирения также описывается в WO 2011/085201 А1.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения малярии. X. Chem и др. в Chemistry & Biology, том 16, 193-202 (2009) описывают применение фумагиллина, ингибитора Met-AP2, для лечения малярии.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
Применение ингибиторов Met-AP2 (соединений типа фумагиллина) для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы описывается в WO 2011/085198 А1.
Под соединениями формулы I также подразумевают гидраты и сольваты этих соединений и, кроме того, фармацевтически применимые производные.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), солям, энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно-или дигидраты или алкоголяты.
Изобретение, естественно, также охватывает сольваты солей соединений формулы I, такие как, например, гидрат гидрохлорида.
Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.
Под производными - пролекарствами подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными посредством, например, алкильной или ацильной групп, Сахаров или олигопептидов, и которые быстро расщепляются в организме с образованием действенного соединения в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115,61-67 (1995).
Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного соединения, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремиться получить или ожидает, например, исследователь или врач.
Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, 5 например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, и к способу 10 получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что а) для получения соединений формулы I, в которой Y означает СО и R означает NR2R4, соединение формулы II
R6 R'
в которой X, R1, R3, R5, R6, R7 и р имеют значения, указанные в пункте 1, и L означает CI, Br, I или свободную или реакционноспособную
функционально-модифицированную ОН группу,
подвергают реакции с соединением формулы III
R2-NHR4 III,
в которой R2 и R4 имеют значения, указанные в пункте 1,
или
б) соединение формулы IV
R6 R7
IV,
в которой R1, R5, R6, R7, R, X, Y и р имеют значения, указанные в пункте 1,
окисляют,
или
в) для получения соединений формулы I, в которой X и Y означают СН2,
соединение формулы I, в которой X и Y означают СО, восстанавливают,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.
Выше и ниже радикалы R1, R3, R5, R6, R7, R, X, Y и р имеют значения, указанные в случае формулы I, если точно не указано иное.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, более того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутип или mpem-бутил, более того, также пентил, 1 -, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3-или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.
А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на F и/или С1,
и/или в котором одна или две группы СН и/или СНг, не расположенные рядом, могут быть заменены на О.
А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутип, mpem-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
R предпочтительно означает NR2R4, более того Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2 или
Het2.
R особенно предпочтительно означает NR2R4, более предпочтительно NHCH2Ar2.
X предпочтительно означает СО, более того СН2. Y предпочтительно означает СО, более того СНг.
R1 предпочтительно означает [C(R4)2]nAr1, (CH2)"Het или (CH2)nCyc, более того [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]"CONH2, [C(R4)2]nNHA или [C(R4)2]"NA2.
R4 предпочтительно означает H, метил, этил или пропил, более предпочтительно Н или метил.
Аг1 означает, например, фенил, о-, м- или л-фторфенил, о-, м- или л-бромфенил, о-, м- или л-хлорфенил, о-, м- или л-гидроксифенил, о-, м- или л-метоксифенил, о-, м- или л-аминокарбонилфенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, л-йодфенил, 4-фтор-З-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил или 2,5-дифтор-4-бромфенил.
Аг2 означает, например, фенил, о-, м- или л-толил, о-, м- или л-этилфенил, о, м- или л-пропилфенил, о-, м- или л-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или л-трифторметилфенил, о-, м- или л-фторфенил, о-, м- или л-бромфенил, о-, м- или л-хлорфенил, о-, м- или л-аминокарбонилфенил,
кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, л-йодфенил, 4-фтор-З-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг2 более того особенно предпочтительно означает фенил, который моно-или дизамещен посредством Hal.
Независимо от дополнительных замещений, Het означает, например, 2- или
3- фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-,
4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или
5- тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или
6- пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6
или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или
7- бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8- изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5 ил.
Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными.
Незамещенный Het может таким образом также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро
2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-
-2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2-
или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-,
-3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-,
-3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3
или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил,
1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или
3- пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил,
1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-
или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-
метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-
этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5
или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-
бензодиоксепин-6- или -7-ил, более того, предпочтительно 2,3-
дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.
Het более того, предпочтительно означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил
пирролидин-1 -ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидро-бензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COO A, (CH2)"CONH2, (CH2)"CONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3.
Het1 предпочтительно означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, -1,3-оксазинан-З-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA.
Hal предпочтительно означает F, С1 или Вг, а также I, особенно предпочтительно F или С1.
Для всего изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул 1а - 1с, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых
в la Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил,
оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)"CONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3;
в lb Het1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA;
в Ic R означает NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2, 0[C(R4)2]nAr2 или
OA,
X означает CO или CH2, Y означает CO или CH2,
R1 означает Н, [C(R4)2]"Ar1, (CH2)"Het, (CH2)nCyc, [C(R4)2]"COOH, [CCR^JnCONHAr1, [C(R4)2]"CONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]nNA2, OfCCR^JnAr1, [C(R4)2]"OR7, [C(R4)2]"COO(CH2)nAr1, [C(R4)2]"COOA,
[C(R4)2]"CONH[C(R4)2]pCON(R4)2 или [C(R4)2]"CONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2, R2 означает H, [C(R4)2]nAr2, (CH2)"COHet1, (CH2)"COAr2, (CH2)mNA2 или
(CH2)"Het,
R3 означает ОН или OCOA,
R4 означает H или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,
R2 и R4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на N(CH2)mOH или S02, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н или А, R5 и R6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на NCOA или О, R7 означает Н или А,
Аг означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, ОН, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHS02A, CONHCyc, NHS02Cyc, CONHAr2, COHet1 и/или NAS02A,
Аг означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, A, CONH2 и/или ОАг ,
Аг означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством
NH2,
Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-бензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)"CONH2, (CH2)"CONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3,
Het1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1 -ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA,
Het2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, CI, Вг, ОН, СНО, COA, СООА, CN, CONA2, CONHA и/или CONH2,
и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О,
или Сус,
Alk означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NHCOA, NHSO2, ОН, OA, A, NH2, NHA, NA2, СООА, СООН и/или CONHA,
Hal означает F, С1, Вг или I,
m означает 1,2,3 или 4,
п означает 0, 1,2,3 или 4,
р означает 1, 2 или 3;
и включают их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, которые известны per se, но которые не упомянуты здесь более подробно.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II с соединением формулы III.
Соединения формулы II и формулы III в общем известны. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены с помощью методов, известных per se.
В соединениях формулы II, L предпочтительно означает CI, Br, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1 -6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или и-толилсульфонилокси).
Реакцию успешно проводят предпочтительно в присутствии дегидратирующего агента, такого как, например, карбодиимид, такой как N,N'-дициклогексилкарбодиимид ("DCCI"), 1,1 '-карбонилдиимидазол или N-3-диметиламинопропил-М'-этилкарбодиимид ("DAPECI") и, кроме того, ангидрид пропанфосфоновой кислоты ТЗР (ср. Angew. Chem. 92, 129 (1980)),
Реакцию осуществляют в инертном растворителе и обычно проводят в 5 присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть полезным добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, или другой соли слабых 10 кислот и щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
В зависимости от применяемых условий, время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -15° и 150°, обычно между 40° и 15 130°, особенно предпочтительно между 60° и 110°С.
Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, 20 изопропанол, н-пропанол, я-бутанол или трет-бутаноп; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или 25 диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как
нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают гликолевым простым эфирам, таким как монометиловый эфир этиленгликоля, ТГФ, дихлорметану и/или ДМФА.
Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем окисления соединений формулы IV.
Окисление предпочтительно осуществляют с использованием трет-бутилгидропероксида.
В зависимости от применяемых условий, время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -15° и 150°, обычно между 40° и 130°, особенно предпочтительно между 60° и 110°С.
Растворителем предпочтительно является вода, причем также полезно добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабых кислот и щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с пригодным основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие, как
пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия и соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими, как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов - натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая
природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-В-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С4-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и /ире/и-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-Ci-Свалкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; Сю-С^-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-Ci-С4-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободного основания для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-Б-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваются только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки подразумевает активное соединение, которое включает соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного соединения или любой другой солью указанного активного соединения, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному
активному соединению, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного соединения в отношении его терапевтической активности в организме.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного соединения. Фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного соединения с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных
жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, при желании или необходимости, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной
смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичной среде. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или
натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут представлять собой поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для длительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде местной мази или крема. Для приготовления состава в виде мази активное соединение может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активное соединение может быть приготовлено с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активное соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества,
с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения неопластического роста, например карциномы ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0.1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, где количество может вводиться в виде однократной дозы в день или обычно в виде ряда частичных доз (таких как, например, в виде двух, трех, четырех, пяти или шести) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке.
Изобретение кроме того относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного 5 средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его
фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех
10 соотношениях, и
(б) эффективного количества дополнительного активного соединения
лекарственного средства.
Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки, индивидуальные 15 бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и эффективное количество дополнительного активного соединения 20 лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Изобретение относится к соединениям формулы I по пункту 1-5, и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, 25 пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы
Изотопы
30 Далее также предполагается, что соединение формулы I включает его
изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения были замещены атомом или
атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличное от атомной массы или атомного числа упомянутого атома, которое обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I в соответствии с хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 180, 170, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36С1, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как Н или 14С, будет полезным в анализах исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия ( Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in-vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.
Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования
ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости км/ко=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in-vivo и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических агентов специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных in-vitro свойств. Является рациональным предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Анализы in-vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in-vivo (Т/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Стах), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы
дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I может также использоваться для достижения благоприятного изменения профиля метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи С-Н, то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, приведена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette и др., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, и Jarman и др., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
ПРИМЕНЕНИЕ
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных соединений для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения и контроля заболеваний. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которая способствует росту солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.), и пролиферативные заболевания мезангиальных клеток.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения развития опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастазов опухолей.
Опухолевое заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей опухоль плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи, моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, карциному молочной железы, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, ходжскинскую лимфому, неходжскинскую лимфому.
Также охватывается применение соединений по пункту 1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения остеопороза, диабета и ожирения.
Также охватывается применение соединений по пункту 1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.
Заболевание этого типа, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением и т.п.
Ангиогенное заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей диабетическую ретинопатию, артрит, рак, псориаз, саркому Капоши, гемангиому, миокардиальный ангиогенез, неоваскуляризацию атеросклеротических бляшек, ангиогенные заболевания глаз, хороидальную неоваскуляризацию, ретролентальную фиброплазию, дегенерацию желтого пятна, отторжение трансплантированной роговицы, покраснение радужной оболочки, нейроглазную глаукому, синдром Остера-Веббера.
Пролиферативное заболевание мезангиальных клеток предпочтительно выбирают из группы, включающей
гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата, гломерулопатию.
Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также входит в объем настоящего изобретения. Примеры таких воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, отсроченную реакцию гиперчувствительности и т.п.
Воспалительные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, артрит, атеросклероз, астму, аллергии, воспалительное заболевание почек, рассеянный склероз, хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кожи, заболевания пародонта, псориаз, иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками.
Воспалительное заболевание кишечника предпочтительно выбирают из группы, включающей язвенный колит, болезнь Крона, неспецифический колит.
Иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками, предпочтительно выбирают из группы, включающей аллергический энцефаломиелит, аллергический неврит, отторжение трансплантата, реакцию "трансплантат против хозяина", миокардит, тиреоидит, нефрит, системную красную волчанку, инсулинозависимый сахарный диабет.
Заболевание из группы артрита предпочтительно выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома Каплана, синдрома Фелти, синдрома Шегрена, анкилозирующего спондилита, болезни Стилла, хондрокальциноза, метаболического артрита, ревматической атаки, болезни Рейтера, синдрома Уисслера.
Воспалительное заболевание почек предпочтительно выбирают из группы, включающей гломерулонефрит, поражение клубочков, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, почечный васкулит, IgA нефропатию, идиопатическую клубочковую болезнь.
Воспалительное заболевание кожи предпочтительно выбирают из группы, включающей псориаз, атопический дерматит, контактную чувствительность, акне.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления
лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий.
Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ретинальной васкуляризации.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения и/или борьбы с индуцированным опухолью заболеванием у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий.
Раскрытые соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая противораковые агенты. Как используется в настоящем изобретении, термин "противораковый агент" относится к любому средству, которое вводят пациенту, страдающего раком с целью лечения рака.
Соединения формулы I также могут вводиться вместе с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбирают ввиду их особой пригодности для состояния, подлежащего лечению.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для комбинации с известными противораковыми агентами. Эти известные противораковые агенты включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы
ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению особенно пригодны для введения одновременно с радиотерапией.
Выражение "модуляторы эстрогенового рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY 117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2- [4- [2-( 1 -пиперидини л)этокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран-3 -ил]фенил 2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
Выражение "модуляторы андрогенового рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
Выражение "модуляторы ретиноидного рецептора" относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, а-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-Ы-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид.
Выражение "цитотоксические агенты" относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки, или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротубулина и ингибиторы топоизомеразы.
Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваются только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платину, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100,
(транс,транс,транс)бис-мю-(гексан-1,6-диамин)му-[диаминплатина(Н)] бис [диамин(хлор)платина(П)] тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11 -додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-З'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-З-деамино-З-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).
Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-деокси-8,-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-К-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, М,> 1-диметил-Ь-валил-Ь-валил-Ы-метил-Ь-валил-Ь-пролил-Ь-пролин-/и/?ети-бутиламид, TDX258 и BMS188797.
Ингибиторами топоизомеразы являются, например, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-0-экзобензилиденчартреузин, 9-метокси-М,Ы-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[ае]пирано[3',4':Ь,7]индолизино[ 1,2Ь]хинолин-10,13(9Н, 15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(К-изопропиламино)этил]-(208)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, GL331, М-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9- [2- [N- [2-(диметиламино)эти л] -N-метиламино] этил] -5 - [4-гидрокси-3,5 -диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-о!)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[?]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропил-амино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1 -de]акридин-6-он, N-[ 1 -[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, Ы-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6- [ [2-(диметиламино)этил] амино] -3 -гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна.
"Антипролиферативные агенты" включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001 и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-деоксицитидин, Ы-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-Н'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-деокси-4-[М2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Ь-глицеро-В-Ь-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиримидино[5,4-Ь]-1,4-тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Ь-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11 -диазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-Ы4-палмитоил-ЬВ-Б-арабинофуранозилцитозин и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегида. "Антипролиферативные агенты" также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для "ингибиторов ангиогенеза", такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например, патент США № 6 069 134).
Доказательство действия фармакологических ингибиторов на пролиферацию/жизнеспособность опухолевых клеток в условиях in-vitro 1.0 Предпосылки
В описании настоящего опыта, описано ингибирование активными соединениями пролиферации опухолевых клеток / жизнеспособности опухолевых клеток.
Клетки высевают при пригодной плотности клеток в микротитровальные планшеты (96-луночный формат) и добавляют тестируемые вещества в виде серийных концентраций. После культивирования в течение четырех последующих дней в среде, содержащей сыворотку, пролиферация опухолевых клеток/
жизнеспособность опухолевых клеток может быть определена с помощью тест-системы Alamar Blue.
2.0 Экспериментальная методика
2.1 Культура клеток
Например, коммерчески доступные линии клеток карциномы ободочной кишки, линии клеток яичника, линии клеток предстательной железы или линии клеток молочной железы, и т.п.
Клетки культивируют в среде. При интервалах в несколько дней, клетки отсоединяют от чашек для культивирования с помощью раствора трипсина и высевают при подходящем разведении в свежую среду. Клетки культивируют при 37° и 10% С02.
2.2. Высевание клеток
Определенное количество клеток (например, 2000 клеток) на культуру /лунку в объеме культуральной среды 180 мкл высевают в микротитровальные планшеты (культуральные планшеты на 96 лунок), используя многоканальную пипетку. После этого клетки культивируют в С02 термостате (37°С и 10% С02).
2.3. Добавление тестируемых веществ
Тестируемые вещества растворяют, например, в ДМСО и после этого используют в соответствующей концентрации (если это является желательным, в серийных разведениях) в среде для культивирования клеток. Стадии разведения могут адаптироваться в зависимости от эффективности активных соединений и желательного диапазона концентрации. К тестируемым веществам добавляют среду для культивирования клеток в соответствующих концентрациях. Добавление тестируемых веществ к клеткам можно осуществлять в день высевания клеток. Для этого, в каждом случае 20 мкл раствора вещества из планшета с предварительным разведением добавляют к культурам /лункам. Клетки культивируют дополнительно в течение 4 дней при 37°С и 10% С02.
2.4. Измерение параметров цветной реакции
В каждом случае, добавляют 20 мкл реагента Alamar Blue на лунку, и микротитровальные планшеты инкубируют, например, дополнительно в течение семи часов в С02 термостате (при 37°С и 10% С02). Планшеты анализируют на планшет-ридере с флуоресцентным фильтром при длине волны 540 нм. Планшеты можно осторожно встряхивать непосредственно перед измерением.
3. Оценка
Значение абсорбции контрольной среды (без использования клеток и тестируемых веществ) вычитают из всех других значений абсорбции. Контроли (клетки без тестируемого вещества) устанавливают равными 100 %, и все другие значения абсорбции представляют относительно этих значений (например, в % от контроля):
Расчет:
100 * (значение с клетками и тестируемым веществом - значение контрольной среды) (значение с клетками - значение контрольной среды)
Значения IC50 (50% ингибирование) определяют с помощью статистических программ, таких как, например, RS1.
IC50 данные для соединений в соответствии с изобретением представлены в таблице 1.
Материал № заказа Производитель
Микротитровальные планшеты 167008 для культивирования клеток (планшет Nunclon Surface на 96 лунок)
DMEM Р04-03550
PBS (10х) Дульбекко 14200-067
планшеты на 96 лунок 267334
(полипропилен)
AlamarBlue(tm) BUF012B
FCS 1302
Трипсин/EDTA р-р 10х L 2153
75см культур, сосуды 353136
А2780 93112519
Colo205 CCL222
MCF7 НТВ22
РСЗ CRL-1435
Nunc
Pan Biotech
Gibco
Nunc
Serotec
Pan Biotech GmbH
Biochrom AG
BD Falcon
ECACC
ATCC
ATCC
ATCC
Определение ингибирования пролиферации ингибиторами метионинаминопептидазы 2 в BrdU тесте на пролиферацию (клеточный анализ)
Ингибирование пролиферации определяют путем включения бромдезоксиуридина (BrdU) в эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC, PromoCell, С-12200). HUVEC культивируют при 37°С и 5% С02 в минимальной среде (PromoCell, С-22200) с дополнительной смесью (PromoCell, С-39225). После отсоединения клеток при помощи трипсина/EDTA, определяют число живых клеток, и клетки высевают с плотностью 1 ООО клеток на лунку в общем объеме 175 мкл (лунки покрывают заранее либо дополненной культуральной средой в течение 1-2 часов при 37°С, либо 1.5% желатином в течение 0.5 - 2 часов при 37°С). После культивирования в течение 24 часов, добавляют тестируемые вещества в различных концентрациях (например, в конечных концентрациях 30 мкМ - 0.03 нМ, шагами с 10-кратным разбавлением) и объемом 25 мкл. ДМСО концентрацию поддерживают постоянной на уровне 0.3%. После культивирования в общей сложности в течение 48 или 72 часов, добавляют 20 мкл бромдезоксиуридина (Roche, # 11647229001, разбавленный 1:1000 в культуральной среде, конечная концентрация 10 мкМ), и культивирование продолжают в течение дополнительных 20 - 24 часов. После инкубирования с тестируемыми веществами в общей сложности в течение 72 или 96 часов, культуральную среду удаляют, и осуществляют иммуногистохимическое определение для детектирования включения BrdU (BrdU ELISA, Roche, # 11647229001). С этой целью, клетки обрабатывают в течение 30 мин при комнатной температуре фиксатором и потом инкубируют с меченным пероксидазой анти-BrdU антителом (разбавленным 1:100 в буфере для разведения антитела) в течение 60 мин при комнатной температуре. После трехкратного промывания DPBS буфером 1-кратной концентрации (Gibco, # 14200), ферментативную реакцию инициируют в ТМВ субстратном растворе. Нарастание окрашивания останавливают через 15 мин путем добавления 25 мкл 1М раствора серной кислоты. Определение оптической плотности осуществляют в рамках 5 мин путем измерения при длине волны 450 нм. Используемые контроли представляют собой лунки, содержащие ДМСО-обработанные клетки (100%
контроль) или пустые лунки (значение для холостой пробы). Чувствительность этого теста в отношении ингибиторов метионинаминопептидазы проверяют и подтверждают с использованием ингибитора - фумагиллина.
Измерение активности MetAP-2
Активность MetAP-2 определяют с помощью сочетания ферментативных реакций. В качестве субстрата используют трипептид Met-Arg-Ser (MAS). Освобожденный метионин сперва превращается в Metox и Н2О2 с помощью L-аминооксидазы (ААО). На второй стадии, пероксидаза (POD) с помощью Н2О2 катализирует окисление лейкокрасителя дианизидина до дианизидинаоКС5 увеличение содержания которого детектируют фотометрически при длине волны 450 нм.
Активность MetAP-2 может быть зарегистрирована непрерывно в виде кинетики. Реакционная схема иллюстрирует, что один моль дианизидинаоКС образуется на моль метионина. Следовательно, активность фермента MetAP-2 может быть вычислена непосредственно в виде А абсорбции на единицу времени. Классификация активности MetAP-2 (моль Met/единица времени) возможна с помощью коэффициента затухания дианизидинаокс-
Изменение в затухании на единицу времени изображают графически и в визуально линейной области реакции осуществляют расчет наклона.
Активности соединений обобщены в Таблице 1.
Измерение растворимости
Определение путем измерения растворимости во встряхиваемой колбе Приготовление элюента:
Элюент А: 2 мл диэтиламина, для синтеза +
1 ООО мл метанола, LiChrosolv Элюент Б:5 г ацетата аммония, для анализа +
5 мл метанола, LiChrosolv +
995 мл сверхчистой воды
Примеры растворителя:
Буфер: 3.954 г моногидрата дигидрофосфата натрия + 6.024 г хлорида натрия + 950 мл сверхчистой воды, рН устанавливают с использованием 0.1 М NaOH или 0.1 МНС1.
Подготовка образцов:
Образцы встряхивают при 37°С и 450 об/мин в течение 24 часов.
Примерно через 7 ч, значение рН образцов проверяют и регулируют при необходимости.
Также проверяют, присутствует ли образец все еще в избытке.
Незадолго до окончания времени встряхивания 24 ч, вновь проверяют значение рН образцов и наличие осадка.
Блок сверхчистой воды: MilliQ gradient, Millipore, прибор: F3PN37462D
Встряхивающее устройство: TiMix control, BUhler
Инкубационный колпак: ТН 15 Buhler
рН метр: прибор 766 Calimatic Knick: рН 1
рН электрод: InLab 423 Mettler
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+.
Рацемические конечные продукты соединений в соответствии с изобретением или рацемические промежуточные соединения могут быть легко разделены как в аналитическом, так и в препаративном масштабе с помощью хиральной ЖХВР или СКЖХ колонки.
ЖХМС:
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Время % Б
8.0
100
8.1
100
8.5
ЖХ-МС метод: (прибор: Agilent серии 1100) Колонка: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Скорость потока: 2.4 мл/мин Растворитель А: вода + 0.05% НСООН Растворитель Б: ацетонитрил + 0.04% НСООН Длина волны: 220 нм
Градиент: 0-2.8 мин: от 4% Б до 100% Б, 2.8-3.3 мин: 100% Б. $$
Метод: А- 10 мМ NH4HCO3, Б- ACN: поток - 1.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), отрицательный режим Время % Б 0 05
8.0 100
8.1 100 8.5 05 10 05
ЖХВР:
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Время % Б 0 5
8.0 100
8.1 100 8.5 5 10 5
$$$
Метод: изопропанол: поток - 0.8 мл/мин. Время прогона: 20 мин
Колонка: Chiralpak AD О
Разделение энантиомеров:
Разделение на Chiralcel OD-H с помощью смеси н-гептан/этанол = 70/30.
Вещество растворяют в 10 мл смеси н-гептан/EtOH = 1/1 и разделяют посредством колонки 5x25см Chiralcel OD с 20 мкм материалом при скорости потока смеси н-гептан/этанол = 70/30 равной 100 мл/мин.
Выше и ниже, все температуры указаны в °С. В следующих примерах, "обычная обработка" означает, что при необходимости добавляют воду, рН, при необходимости, устанавливают на значение между 2 и 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметан, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают, и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
Т.пл. : температура плавления
Масс-спектрометрия (МС): ЭИ (ионизация электронным ударом) М+
ББА (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+
ЭРИ (электрораспылительная ионизация) (М+Н)+
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+.
Схемы синтеза для получения соединений формулы I: Пример 1
Получение N-(3 -хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-5 -метил-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамида ("А119")
Пример 2
Получение 3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -фенилпирролидин-3-ола ("А120")
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -карбоксамид (100 мг) растворяют в сухом ТГФ (2 мл), и по каплям добавляют комплекс боран/тетрагидрофуран (1.0 М в ТГФ; 1 мл) при -78°С.
Смесь перемешивают при 60°С в течение дополнительных пяти часов и затем обрабатывают при 0°С путем добавления 3 мл метанола. После упаривания, остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-фенилпирролидин-3-ол (22 мг) в виде аморфного твердого вещества.
Пример 3
Получение N-(3 -хлор-5-фторбензи л)-1 -бензил-3 -гидроксипирролидин-3 -карбоксамида ("А121")
3.1 1 мл доступного для приобретения 1-бензилпирролидин-З-она растворяют в 30 мл воды и 10 мл 1 н. НС1. По каплям добавляют раствор 460 мг цианида натрия в 10 мл воды, и смесь перемешивают при КТ в течение одного часа. Продукт не выделяют и подвергают реакции непосредственно на следующей стадии.
Сырой продукт из предыдущей стадии растворяют в 50 мл 25%-ной НС1 и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 400 мг 1-бензил-З-гидроксипирролидин-З-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества;
!Н (400 МГц, ДМСО-(16) 8 [м.д.] 7.35 (5 Н, ш), 3.90 (2 Н, s), 3.06 (1 Н, d, J 10.5), 2.99 (1 Н, m), 2.87 (1 Н, m), 2.75 (1 Н, d, J 10.4), 2.25 (1 Н, dt, J 13.0, 7.7), 1.83 (1 H, m).
3.2 1-Бензил-З-гидроксипирролидин-З-карбоновую кислоту (100 мг) и З-хлор-5-фторбензиламин (79 мг) растворяют в одном миллилитре сухого ДМСО и охлаждают до 0°С. Затем добавляют гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-1Ч,> 1,№,1Я'-тетраметилурония (206 мг) и 4-метилморфолин (0.124 мл). Партию перемешивают при 25°С в течение 2 часов и затем незамедлительно очищают с помощью хроматографии, что дает М-(3-хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-Зги дроксипирролидин-3-карбоксамид (37 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Пример 4
Получение N- [(3 -хлор-5-фторфени л)метил] -4-фтор-З -гидрокси-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамида ("Б1")
С помощью известных способов и аналогичным образом можно подвергнуть реакции доступный для приобретения mpem-бутил 3-фтор-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (Shanghai AQBioPharma), что дает "Б1".
Пример 5
Получение 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-она ("А267")
Раствор 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг) и 2,3-дигидро-1Н-изоиндола (66 мг) в М,М-диметилформамиде (1 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',> Г-тетраметилурония (206 мг) и 4-метилморфолин (0.1 мл), и смесь перемешивают при 25°С в течение 20 ч, что дает 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он (63 мг).
Пример 6
Получение 1 -бензил-3 -(1,3 -дигидроизоиндол-2-карбонил)-3 -гидроксипирролидин-2-она ("А268")
1-Бензил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (100 мг) и 2,3-дигидро-1Н-изоиндол (62 мг) растворяют в Ы,Ы-диметилформамиде (1 мл), и раствор охлаждают до 0°С. По каплям добавляют гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',> Г-тетраметилурония (194 мг) и 4-метилморфолин (0.1 мл), и партию перемешивают при 25°С в течение 20 часов, что дает 1-бензил
3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидроксипирролидин-2-он (57 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Пример 7
Получение М-(3-хлор-5-фторбензил)-1 -(1 Н-бензимидазол-2-илметил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамида ("А269")
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(1 Н-бензимидазол-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид (396 мг) растворяют в /и/?е/и-бутаноле (5 мл), этилате натрия (20%-ный раствор в этаноле, 0.6 мл) и /я/?ети-бутилгидропероксиде (70%-ный раствор в воде, 0.2 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение одного часа и затем упаривают. После добавления равных частей воды и этилацетата, продукт осаждается в виде бесцветного твердого вещества, что дает N-(3 -хлор-5-фторбензил)-1 -(1 Н-бензимидазол-2-илметил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид (237 мг).
Пример 7
Получение N-(3 -хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпиперидин-3-карбоксамида ("А65")
8-Валеролактам (2 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют бромбензол (3.32 г) и карбонат цезия (13.2 г), и реакционный сосуд
7.1 1-Фенилпиперидин-2-он:
герметизируют. Затем через суспензию в течение 15 минут пропускают азот. Затем добавляют ксантфос (1.16 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (1.84 г), и смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции компоненты, которые нерастворимы при КТ, отфильтровывают, и реакционный раствор упаривают. Полученный таким путем сырой продукт хроматографируют на силикагеле, что дает 1.3 г (37%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 8 [м.д.] 7.38-7.34 (m, 2Н), 7.26-7.20 (m, ЗН), 3.58 (t, J = 6.08 Гц, 2Н), 2.37 (t, J = 6.12 Гц, 2Н), 1.87-1.80 (т, 4Н); ЖХМС: найденная масса (М+1, 176.2);
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50x4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 3.91 площадь,% 76.24 (макс), 74.74 (220 нм)
7.2 Этил 2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилат:
Раствор 1-фенилпиперидин-2-она (1.3 г) в ТГФ (20 мл) депротонируют, используя бистриметилсилиламид лития (1Mb ТГФ) (15 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через один час, при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (0.806 г), и охлаждающую баню удаляют. После завершения реакции смесь обрабатывают, используя воду со льдом, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 10 %-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки и упаривания, остаток хроматографируют на силикагеле, что дает 600 мг (32%) бледно-коричневой жидкости;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) 8 [м.д.] 7.40-7.37 (m, 2Н), 7.27-7.23 (m, ЗН), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.67-3.60 (т, 2Н), 3.56-3.52 (т, 1Н), 2.12-2.11 (т, Ш), 2.06-2.03 (т, Ш), 1.94-1.90 (т, 1Н), 1.19 (t, J = 7.08 Гц, ЗН);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 248.2)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50x4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 2.61 площадь,% 96.52 (макс), 96.55 (254 нм)
7.3 Этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилат:
Гептагидрат хлорида церия (85 мг) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилата (280 мг) в IPA (10 мл), и смесь обрабатывают газообразным кислородом в течение 15 мин. Смесь затем перемешивают в атмосфере 02 в течение 12 ч. После завершения реакции смесь упаривают в вакууме и очищают с помощью хроматографии, что дает 100 мг (34%) указанного продукта, а также хлорсодержащий аналог;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 264)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50x4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим 1Я ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 [м.д.] 7.40-7.38 (m, 2Н), 7.28-7.24 (т, ЗН), 6.25 (s, Ш), 4.18-4.12 (т, 2Н), 3.69-3.66 (т, 2Н), 2.22 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 1.941.89 (т, Ш), 1.21 (t, J = 7.08 Гц, ЗН).
LiOH.H20 (32 мг) добавляют к раствору этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилата (100 мг) в смеси ТГФ/Н20 = 8:2 (10 мл), и смесь
7.4 3-Гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоновая кислота:
перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции смесь нейтрализуют, используя 1.5 н. раствор НС1, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 89% (80 мг).
7.5 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксамид ("А65"):
но 9 но 9
Раствор 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг) и З-хлор-5-фторбензиламина (65 мг) в дихлорметане (15 мл) перемешивают с триэтиламином (0.14 мл) и пропанфосфорным ангидридом (ТЗР; 0.33 г) сначала при 0°С, затем при КТ в течение 1 ч в атмосфере азота. После завершения реакции смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10 %-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl. Фильтрование, упаривание и хроматография дают продукт в виде бесцветного твердого вещества с выходом 12% (15 мг);
ЖХМС: найденная масса (М+1,377.0)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 4.03 площадь,% 92.24 (макс), 91.79 (220 нм) ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока:2.0 мл/мин
Колонка: XBridge С8 (50X4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин) : 4.01 площадь,% 94.30 (макс), 94.44 (220 нм);
Пример 8
Получение N-(3-фторбензил)-(8)-1 -циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксо-пиперидин-3-карбоксамида ("А256") и М-(3-фторбензил)-(К)-1-циклогексилметил-З-гидрокси-2-оксопиперидин-З-карбоксамида ("А263")
5 8.1 1-Циклогексилметилпиперидин-2-он:
8-Валеролактам (5 г) растворяют в сухом М,М-диметилформамиде (25 мл), и этот раствор добавляют при 0°С к суспензии гидрида натрия (2.42 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл). После перемешивания при указанной температуре в
10 течение 30 минут по каплям добавляют бромметилциклогексан (11.60 г, 65.57 ммоль). Партию затем перемешивают при КТ в течение 8 ч и, для выделения продукта, упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток вносят в воду и экстрагируют до истощения этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают, что дает указанное в заголовке соединение в вде
15 бледно-коричневой жидкости; Выход: 6.6 г (67%);
]Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) б [м.д.] 3.21-3.18 (m, 2Н), 3.10-3.08 (m, 2Н),
2.18 (t, J = 6.00 Гц, 2Н), 1.72-1.54 (т, ПН), 1.20-1.08 (т, 4Н), 0.89-0.80 (т, 2Н).
ЖХМС: найденная масса (М+1, 196.2)
20 Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Bridge С8 (50x4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 3.91 площадь,% 92.59 (ELSD).
Бистриметилсилиламид лития (1М в Т1 Ф; 68 мл) добавляют по каплям при -78°С в атмосфере азота к раствору полученного выше
1-циклогексилметилпиперидин-2-она (6.6 г) в ТГФ (70 мл). Через один час при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (3.67 г) и, после завершения добавления, охлаждающую баню удаляют. Для выделения продукта к партии добавляют воду со льдом, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают 10 %-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl, смесь сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением продукта в виде коричневой жидкости.
Выход: 5 г (55%);
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) б [м.д.] 4.08-4.03 (m, 2Н), 3.32-3.18 (т, ЗН), 3.04-3.00 (т, Ш), 1.98-1.87 (т, 1Н), 1.68-1.56 (т, 9Н), 1.20-1.12 (т, 7Н), 0.87-0.84 (т, 2Н);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 268.2)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 4.41 площадь,% 95.21 (макс), 93.63 (220 нм)
Этил 1-циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксилат:
Гептагидрат хлорида церия (0.697 г) добавляют к раствору этил 1-циклогексилметил-2-оксопиперидин-3-карбоксилата (2.5 г) в IPA (20 мл), и смесь обрабатывают газообразным 02 в течение 15 мин. После 12 ч выдерживания в атмосфере 02, все летучие компоненты удаляют, и остаток очищают на силикагеле.
1 -Циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З -карбоновая кислота
Полученный выше сложный эфир (700 мг) растворяют в смеси ТГФ/НгО = 16:4 (20 мл), и добавляют LiOH х Н2О (207 мг). Через один час все летучие компоненты удаляют в вакууме, и смесь подкисляют, используя 1.5 н. НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу сушат описанным путем, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (600 мг, 95%) без дополнительной очистки;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 256)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50x4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин): 6.00 площадь,% 96.63 (ELSD).
М-(3-Фторбензил)-1-циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
Триэтиламин (0.33 мл) и пропанфосфорный ангидрид (ТЗР - 748 г) добавляют при 0°С к раствору 1-циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (200 мг) и 3-фторбензиламина (116 мг) в дихлорметане (20 мл). Через один час при КТ смесь обрабатывают описанным путем. Так как частично наблюдают восстановление гидроксильной группы, партию повторно окисляют с помощью mpew-бутилгидропероксида в трет-бутанопе.
После обычной обработки, смесь очищают с помощью хиральной ЖХВР;
Подвижная фаза: 0.1% DEA в смеси гексан/ГРА = 60:40
Колонка: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) мм, 5 мкм
ПОТОК: 1.0 мл\мин
Rt (мин) : 5.1 & 10.3 площадь,% 53.43 & 46.56 S-энантиомер получают с выходом 3% ("А256"); ЖХМС: найденная масса (М+1,363.3)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 4.42 площадь,% 95.85 (макс), 95.34 (220 нм) ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин
КОЛОНКА: XBridge С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин) : 4.44 площадь,% 95.49 (макс), 95.20 (220 нм);
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) 8 [м.д.] 8.40-8.39 (m, 1Н), 7.31 (t, J = 7.48 Гц, Ш), 7.11 (т, 2Н), 7.05-7.00 (т, Ш), 6.08 (s, 1Н), 4.39-4.33 (т, 1Н), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.28-3.22 (т, ЗН), 3.04-3.01 (т, 1Н), 2.17 (т, Ш), 1.85-1.77 (т, ЗН), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, ЗН), 0.89-0.83 (т, 2Н).
R-энантиомер получают с выходом 13% ("А263" из таблицы)
ЖХМС: найденная масса (М+1,363.3)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б - 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 4.45 площадь,% 96.21 (макс), 96.17 (220 нм) ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин
КОЛОНКА: XBridge С8 (50 хХ 4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин): 4.44 площадь,% 98.19 (макс), 97.90 (220 нм)
!Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6) 5 [м.д.] 8.40-8.39 (m, 1Н), 7.31 (t, J = 7.48 Гц, 1Н), 7.11 (m, 2Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.08 (s, 1Н), 4.39-4.33 (т, Ш), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.28-3.22 (т, ЗН), 3.04-3.01 (т, Ш), 2.17 (т, 1Н), 1.85-1.77 (т, ЗН), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, ЗН), 0.89-0.83 (т, 2Н).
Пример 9
Получение (S)-3-((Е)-бут-2-еноил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-она ("А70")
9.1 (Е)-3 -(1 -Гидроксибут-2-ен-1 -ил)-1 -фенилпирролидин-2-он
Доступный для приобретения 1-фенилпирролидин-2-он (483 мг) растворяют в ТГФ (10 мл), и по каплям добавляют LiHMDS (3.6 мл, 1М в ТГФ) при -78°С. Спустя 30 минут по каплям добавляют кротоновый альдегид (252 мг) в ТГФ (5 мл), и охлаждающую баню затем удаляют. Партию обрабатывают, используя раствор NH4CI (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия, продукт очищают на силикагеле, что дает бесцветное твердое вещество. (66%; 455 мг).
'НЯМР: 400 МГц, ДМСО-аб: 8 7.61-7.68 (m, 2Н), 7.33-7.37 (т, 2Н), 7.11-7.14 (т, Ш), 5.63-5.65 (т, 1Н), 5.54-5.54 (т, 1Н), 5.03 (d, J= 3.88 Гц) & 4.96 (d, J = 4.88 Гц, 1Н), 4.41 (t, J= 72.00 Гц, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 1.982.09 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H).
9.2 (Е)-3-(Бут-2-еноил)-3 -гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
Раствор (Е)-3-(1-гидроксибут-2-ен-1-ил)-1-фенилпирролидин-2-она (226 мг) в дихлорметане (10 мл) подвергают реакции с перйодинаном Десса-Мартина (850 мг) при 0°С. После завершения реакции смесь подвергают обычной обработке и
очистке с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (75%, 185 мг);
*Н ЯМР: 400 МГц, flMCO-d6: 5 [м.д.] 7.66-7.69 (m, 2Н), 7.38-7.42 (m, 2Н), 7.16-7.19 (ш, 1Н), 6.90-6.95 (m, Ш), 6.79 (d,J= 15.56 Гц, Ш), 6.65 (s, Ш), 3.823.84 (m, Ш), 3.71-3.74 (т, Ш), 2.49-2.53 (т, Ш), 2.06-2.09 (т, 1Н), 1.90 (d, J =
6.72 Гц, ЗН);
ЖХМС: (метод А) 246.0 (М+Н), RT. 3.16 мин, 98.5% (макс), 96.8% (254 нм).
ЖХВР: (метод A) RT 3.3 мин, 98.1% (макс), 95.9% (254 нм).
Разделение энантиомеров с помощью хиральной ЖХВР дает (S)-3-((E)-6yT-2-еноил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он:
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б [м.д.] 7.70 - 7.65 (m, 2Н), 7.43 - 7.37 (m, 2Н), 7.21 - 7.15 (т, Ш), 6.83 - 6.76 (т, Ш), 6.65 (s, 1Н), 3.84 (td, J= 9.2, 3.0 Гц, 1Н),
3.73 (dt, J=9.6, 7.5 Гц, Ш), 2.57-2.50 (т, Ш), 2.13-2.03 (т, Ш), 1.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Гц, ЗН).
Пример 10
Получение 3-(2-бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-она ("А89")
10.1 3-(2-Бензил-1 -гидроксиаллил)-1 -фенилпирролидин-2-он
Реакцию проводят, как описано выше для кротонового альдегида.
!Н ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: 5 [м.д.] 7.64-7.67 (m, 2Н), 7.12-7.39 (т, ЮН), 5.23 (d, J= 3.56 Гц, 1Н), 5.13 (d, J= 4.32 Гц, 1Н), 4.65 (d, J= 1.20 Гц, 1Н), 4.304.45 (т, Ш), 3.72-7.75 (т, 2Н), 3.30-3.50 (т, ЗН), 2.85-3.00 (т, Ш), 1.80-2.20 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 308.2 (М+Н), RT. 4.71 мин, 30.39% (макс) и 308.2 (М+Н), RT. 4.96 мин, 42.73% (макс).
Реакцию проводят аналогично реакции, описанной выше, за исключением что уже присутствующую гидроксильную группу окисляют до кетона, а вторую ОН функцию, как указано выше, при этом одновременно не вводят.
ЖХМС: (метод А) 306.2 (М+Н), RT. 4.98 мин, 80.6% (макс), 91.59% (254 нм) 'Н ЯМР: 400 МГц, ДМСО-а6: 5 [м.д.] 7.60-7.62 (m, 2Н), 7.35-7.39 (т, 2Н), 7.25-7.29 (т, 2Н), 7.13-7.19 (т, 5Н), 6.46 (s, 1Н), 6.02 (s, 1Н), 4.67-4.71 (т, 1Н), 3.83 (t, J = 6.96 Гц, 2Н), 3.58 (s, 2Н).
10.3 3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
Кислород добавляют к раствору 3-(2-бензилакрилоил)-1-фенилпирролидин-2-она (400 мг) и СеСЬ х 7 Н20 (37 мг) в 2-пропаноле (15 мл) в течение 30 мин, и смесь затем перемешивают в течение 14 ч. Смесь затем подвергают обычной обработке и очистке.
ЖХМС: (метод А) 322.0 (М+Н), RT. 4.63 мин, 98.2% (макс), 98.9% (254 нм);
ЖХВР: (метод A) RT 4.6 мин, 99.1% (макс), 99.6% (254 нм);
1Я ЯМР: 400 МГц, ДМСО-ёб: 8 [м.д.] 7.65 (t, J = 0.88 Гц, 2Н), 7.37-7.41 (т, 2Н), 7.24-7.28 (т, 2Н), 7.15-7.19 (т, 4Н), 6.79 (s, Ш), 6.66 (s, 1Н), 5.91 (d, J= 1.00
Гц, Ш), 3.81-3.82 (m, Ш), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.35 (m, 1H), 2.522.55 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H).
Пример 11
Получение 1 -бензил-N-(3 -хлор-5 -фторбензил)-3 -гидроксипипери дин-3 -карбоксамида ("А301")
N KCN -N-
boc boc
NaHSCb (3.8 г) добавляют к раствору mpem-бутил З-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г) в смеси вода/диэтиловый эфир (50 : 25 мл), и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют KCN (2.4 г). После завершения реакции, фазы разделяют, и продукт выделяют путем экстрагирования и хроматографии, что дает 4.2 г (74%) оранжевого твердого вещества;
ЖХМС: (метод А) 100.2 (М+Н), RT. 3.32 мин, 92.85% (макс);
1Я ЯМР: 400 МГц, ДМСО-ё6: 8 [м.д.] 6.86 (s, Ш), 4.01-4.09 (m, Ш), 3.75 (s, 1Н), 2.76-2.90 (т, 2Н), 2.08 (d, J= 12.24 Гц, 1Н), 1.30-1.50 (т, 2Н).
11.2 Метил З-гидроксипиперидин-З-карбоксилат
ОН ОН .CN HCI, МеОН
boc
Концентрированную НС1 (20 мл) добавляют к раствору mpem-бутил 3-циано-З-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4.2 г) в МеОН (40 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником. Воду затем удаляют в вакууме, смесь нейтрализуют, используя насыщенный раствор ЫаНСОз, экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2S04 и, после упаривания, остаток подвергают реакции без дополнительной очистки.
ЖХМС: (метод А) 160.2 (М+Н), RT. 0.52 мин, 14.78% (макс).
11.3 Метил 1-бензил-З-гидроксипиперидин-З-карбоксилат
Сырой продукт из предыдущей стадии суспендируют в 40 мл ДМФА, и добавляют стехиометрические количества К2СО3 и бензилбромида. Смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч, и растворитель затем удаляют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2S04 и, после концентрирования, очищают на силикагеле, что дает 400 мг желтого масла;
ЖХМС: (метод А) 150.0 (М+Н), RT. 1.84 мин, 26.66% (макс).
11.4 1-Бензил-З-гидроксипиперидин-З-карбоновая кислота
10% NaOH раствор (2 мл) добавляют к раствору метил 1-бензил-З-гидроксипиперидин-3-карбоксилата (400 мг) в смеси ТГФ : Н20 (10 мл, 1:1), и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь затем концентрируют в вакууме и нейтрализуют с использованием 1.5 н. раствора НС1. Остаток суспендируют в смеси СН3ОН : СН2СЬ (1:1, 25 мл), и неорганический остаток отфильтровывают. Повторное упаривания дает 200 мг бесцветного твердого вещества;
!Н ЯМР: 400 МГц, ДМСО-ё6: 5 [м.д.] 13.31 (s, 1Н), 9.58 (s, Ш), 7.45-7.57 (ш, 5Н), 6.16 (s, 1Н), 4.38 (d, J = 10.80 Гц, 1Н), 4.17-4.22 (m, Ш), 3.18-3.23 (т, Ш), 2.98 (d, J = 11.56 Гц, 2Н), 2.04-2.08 (т, 1Н), 1.60-1.90 (т, ЗН).
11.5 1-Бензил-М-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гидроксипиперидин-3-карбоксамид
Т3Р, Et3N
Кислоту, полученную выше, подвергают реакции с З-хлор-5-фторбензиламином в условиях, описанных для сочетания амида с ТЗР, и продукт подвергают обычной обработке и очистке;
ЖХМС: (метод А) 378.0 (М+Н), RT. 3.56 мин, 95.42% (макс).
Пример 12
Получение Н-(3-хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксамида ("А66") и М-(3-хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилазепан-3 -карбоксамида ("А67 ")
12.1 1-Фенилазепан-2-он:
Раствор е-капролактама (1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) герметизируют в реакционном сосуде с бромбензолом (1.66 г) и CS2CO3 (4.3 г). Смесь дегазируют с помощью N2 в течение 15 мин. Затем добавляют ксантфос (0.307 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.243 г), и смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции, нерастворимые компоненты отфильтровывают, и растворитель удаляют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 1.2 г (72%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 190.0)
Метод: А-0.1% ТФУ в Н20, Б-0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин) : 3.09 площадь,% 95.94 (макс), 97.13 (254 нм)
Бистриметилсилиламид лития (1М в ТГФ; 13 мл) добавляют при -78°С к раствору 1-фенилазепан-2-она (1.2 г) в ТГФ (20 мл). Через один час при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (0.65 г). Смесь затем оставляют перемешиваться при КТ до тех пор, пока реакция не завершится. После завершения реакции смесь обрабатывают, используя воду со льдом, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 10 %-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Очистка с помощью хроматографии дает 300 мг (19%) продукта;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 262.2)
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н20, Б-0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мк), положительный режим Rt (мин): 3.84 площадь,% 90.35 (макс), 86.73 (220 нм).
12.3 2-Оксо-1-фенилазепан-3-карбоновая кислота
LiOH х Н20 (111 мг) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксилата (300 мг) в смеси ТГФ/Н20 = 8:2 (15 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции, растворитель удаляют в вакууме, и смесь нейтрализуют, используя 1.5 н. раствор НС1. Водный раствор экстрагируют
этилацетатом, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением продукта с выходом 97% (250 мг); ЖХМС: найденная масса (М+1, 234.0)
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим Rt (мин) : 2.95 площадь,% 97.57 (макс), 97.38 (220 нм); ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин
Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин) : 2.90 площадь,% 99.67 (макс), 99.24 (254 нм)
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0^6): б [м.д.] 12.45 (s, 1Н), 7.39-7.35 (m, 2Н), 7.257.19 (т, ЗН), 3.98-3.87 (т, 2Н), 3.53-3.47 (т, 1Н), 2.00 (т, Ш), 1.88 (т, 1Н), 1.771.60 (т, 4Н).
12.4 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксамид:
Триэтиламин (0.74 мл) и пропанфосфорный ангидрид (ТЗР; 1.02 г) добавляют при 0°С к раствору 2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоновой кислоты (250 мг) и З-хлор-5-фторбензиламина (205 мг) в дихлорметане (15 мл). Когда реакция доведена до завершения при КТ, смесь разбавляют дополнительным дихлорметаном и промывают 10 %-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу обрабатывают обычным образом, и остаток очищают с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 87% (350 мг);
ЖХМС: найденная масса (М+1,375.2)
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим Rt (мин) : 4.57 площадь,% 98.66 (макс), 97.22 (220 нм)
ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин
Колонка: XBridge С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин) : 4.63 площадь,% 97.55 (макс), 97.87 (220 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^е): 8 [м.д.] 8.37-8.36 (m, 1Н), 7.40-7.36 (т, 2Н), 7.27-7.20 (т, 6Н), 4.44-4.38 (т, 1Н), 4.25-4.20 (т, Ш), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.59 (т, 1Н), 2.03-2.01 (т, Ш), 1.98-1.95 (т, 1Н), 1.78-1.63 (т, 4Н).
12.5 N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилазепан-3-карбоксамид
Этилат натрия (20% в этаноле) (0.91 мл) и т/?е/и-бутилгидропероксид (70%-ный водный раствор; 0.37 мл) медленно добавляют при 0°С к раствору N-(3-xflop-5-фторбензил)-2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксамида (350 мг) в /и/> е/я-бутаноле (10 мл). После завершения добавления, смесь перемешивают при 75°С в течение 1 ч и, после завершения, летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток вносят в воду и этилацетат, органическую фазу обрабатывают описанным путем, и остаток очищают с помощью хиральной ЖХВР.
"А66":
ЖХМС: найденная масса (М+1, 391.0)
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN: поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим Rt (мин) : 4.86 площадь,% 98.24 (макс), 94.59 (254 нм) ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин
Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм
Rt (мин) : 5.01 площадь,% 99.39 (макс), 96.44 (254 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] 8.62 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.39 (m, 2Н), 7.26 (m, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 7.17 (m, 2Н), 7.13 (dd, J= 9.3, 1.8 Гц, 1Н), 5.85 (s, Ш), 4.37 (dd, Ш), 4.27 (dd, Ш), 3.95 (dd, J= 14.5, 9.0 Гц, Ш), 3.77 (dd, J= 14.8, 5.4 Гц, Ш), 2.26 (т, 2Н), 1.82 (т, 4Н), 1.66 (т, Ш).
"А67":
ЖХМС: найденная масса (М+1, 391.0)
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN: поток- 2.0 мл/мин. Колонка: X Bridge С8 (50 х 4.6 мм. 3.5 мкм), положительный режим Rt (мин) : 4.86 площадь,% 98.09 (макс), 95.22 (254 нм) ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н20, Б: 0.1% ТФУ в ACN, скорость потока -2.0 мл/мин
Колонка: XBridge С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм)
Rt (мин) : 5.01 площадь,% 99.15 (макс), 96.19 (254 нм);
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 [м.д.] 8.62 (t,J= 6.2 Гц, 1Н), 7.43 - 7.35 (т, 2Н), 7.30 - 7.23 (т, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 7.19 - 7.15 (т, 2Н), 7.13 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 5.85 (s, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.9, 6.4 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 4.01 -3.88 (т, 1Н), 3.78 (dd, J = 14.7, 5.6 Гц, Ш), 2.25 (т, 1Н), 1.90 - 1.72 (т, 4Н), 1.66 (т, 1Н).
Следующее соединения получают аналогично
Структура / название
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А56"
(S)-3 -(1,1 -д иоксо-1 лямбда* 6 *-тиоморфолин-4-карбонил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
3.73 [475.3]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А57"
N-'
(8)-3-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил] -1 -фенилпирролидин-2-он
1.87 [334.3]
"А58"
N-'
Ы-(3-Имидазол-1 -илпропил)-(8)-
3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
1.87 [329.3]
"А59"
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-(8)-3 -
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
1.82 [292.3]
"А60"
Qss^N н
N-'
М-[2-(4-Феноксифенил)этил]-(8)-
З-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
4.75 [417.3]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
НС; 1/
"А61"
d '~
М-(2-Диметиламиноэтил)метил)-
(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3 -карбоксамид
1.94 [306.3]
0 н °
"А62"
К-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-
(S)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
2.18 [348.3]
HQ \LH /
"А63"
N-[2-( 1 -Метилпирролидин-2-ил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3 -карбоксамид
1.99 [332.3]
но \ н 1
"А64"
М-(3-Диметиламинопропил)-(8)-
З-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
1.86 [306.3]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
6 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"А65"
0 OHM
6 °
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпиперидин-3-карбоксамид
8.62 (t, J = 6.2 Гц, 1Н), 7.39 (m, 2Н), 7.26 (m, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 7.17
(m, 2H), 7.13 (dd, J= 9.3, 1.8 Гц, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.95 (dd, J = 14.5, 9.0 Гц, 1H), 3.77 (dd, J= 14.8, 5.4 Гц, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 1H)
4.01 [377]
"А66"
но о
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилазепан-3-карбоксамид
8.62 (t, J = 6.2 Гц, 1H), 7.43 - 7.35
(m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.13 (d,
J =9.1 Гц, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 15.9, 6.4 Гц, Ш), 4.27 (dd,
J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 14.7, 5.6 Гц,
1H), 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
5.01 [391]
"А67"
но if
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилазепан-3-карбоксамид
11.11 (s, 1H), 8.71 (t, J =6.4 Гц, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J= 9.7 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.40 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, 1H), 4.25 (dd,J= 15.8, 6.0 Гц, 1H), 3.89 (t, J= 6.8 Гц, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.13 (m, 1H).
5.01 [391]
"А68"
НС) V ^ ^ с г-Т N''^I^T
1 л н XJ
& ¦
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
10.44 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 20.2 Гц, 2H), 7.96 (dd, J= 22.7, 8.6 Гц, ЗН), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.58 (dd, J = 14.7, 7.5 Гц, 2H), 7.42 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d,J=9.0 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d,y=9.7 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39 (d, J = 14.9 Гц, 1H), 4.26 (d,J= 15.6 Гц, 1H), 3.95 (t, J=6.7 Гц, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.22 -2.10 (m, 1H).
4.13 [402]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А69"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-[3-(3-карбамоилфенилкарбамоил)фенил ]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
7.70 - 7.65 (m, 2Н), 7.43 - 7.37 (т, 2Н), 7.21 - 7.15 (т, Ш), 6.83 - 6.76 (т, Ш), 6.65 (s, 1Н), 3.84 (td, J = 9.2, 3.0 Гц, 1Н), 3.73 (dt, J= 9.6, 7.5 Гц, Ш), 2.57 - 2.50 (т, 1Н), 2.13-2.03 (т, 1Н), 1.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Гц, ЗН).
3.63 [525.2]
"А70"
(S)-3 -((Е)-Бут-2-еноил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
8.62 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 7.17
(т, 2Н), 7.13 (dd, J= 9.3, 1.8 Гц, 1Н), 5.85 (s, Ш), 4.37 (dd, 1Н), 4.27 (dd, Ш), 3.95 (dd, J= 14.5, 9.0 Гц, Ш), 3.77 (dd, J= 14.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.26 (т, 2Н), 1.82 (т, 4Н), 1.66 (т, 1Н)
3.26 [246]
"А71"
оА <^ ноЛ ^ ^ р
6 ¦
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-8-
ацетил-4-гидрокси-З -оксо-2-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксамид
8.78 (dd, J= 13.6, 6.5 Гц, Ш), 7.70 (d, J = 8.5 Гц, 2Н), 7.40 (t, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н),
7.18 (dd, J= 13.1, 5.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J =9.7 Гц, Ш), 6.87 (d, J =3.9
Гц, Ш), 4.39 - 4.27 (т, 1Н), 4.25 -
4.13 (т, 2Н), 4.08 (т, 1Н), 3.86 (dd, J= 9.5, 5.1 Гц, 1Н), 3.74 (т, 2Н), 3.67 (т, 1Н), 3.41 - 3.33 (т, Ш),
3.12 (т, Ш), 2.93 (т, Ш), 2.75 (s, 1Н), 1.86 - 1.74 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н), 1.57-1.18 (т, 5Н).
4.04 [474]
"А72"
> НЗ-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -[3 -(морфолин-4-карбонил)фенил]-2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
8.74 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.74 (d,y= 8.1 Гц, 1Н), 7.48 (t,J = 7.9 Гц, Ш), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.21 (d, J = 4.1 Гц, 2Н), 7.10 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J
= 15.6, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.6, 5.9 Гц, Ш), 3.88 (t, J= 7.0 Гц,
2Н), 3.61 (т, 6Н), 3.38 (т, 2Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.22 - 2.08 (т, Ш).
3.67 [476]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
6 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А73"
НО V с
1 T^N^^V
1 л н U
N^O
6,.. '
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-[3-(метансульфонилметиламино)фен ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.73 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 7.77 (t, J = 2.1 Гц, Ш), 7.63 (dd,y= 8.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.44 (t, J= 8.1 Гц, 1Н), 7.29 - 7.25 (m, Ш), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.8 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 6.79 (s, Ш),
4.37 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25
(dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.87 (dd, У= 8.8, 5.7 Гц, 2Н), 3.24 (s, ЗН),
2.59 (dt, J= 11.8, 5.6 Гц, 1Н), 2.13 (dt, J= 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
3.96 [470]
"А74"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-1 -[3 -(морфолин-4-карбонил)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.74 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.82 - 7.78 (т, 1Н), 7.73 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9
Гц, 1Н), 7.48 (t,J= 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.23 -
7.19 (т, 2Н), 7.10 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.80 (s, Ш), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd,y= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.88 (dd, J = 8.4, 5.7 Гц, 2Н), 3.61 (т, 7Н), 3.43 -3.35 (т, 1Н), 2.64 - 2.55 (т, Ш), 2.13 (dt, J = 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
3.67 [476]
"А75"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-3-циклопропилкарбамоилфенил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.49 (d, J =
4.0 Гц, 1Н), 7.98 (t, J= 1.8 Гц, 1Н),
7.91 (dd, J= 8.1, 1.4 Гц, Ш), 7.60
(d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.47 (t, J = 7.9
Гц, 1Н), 7.27 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц,
1Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J= 9.5
Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, Ш), 4.25 (dd, J = 15.7,
6.1 Гц, 1Н), 3.89 (t, J = 6.9 Гц, 2Н),
2.91 - 2.77 (т, 1Н), 2.64 - 2.54 (т,
1Н), 2.14 (dt, J= 13.0, 7.7 Гц, 1Н),
0.69 (td, J = 7.1, 4.7 Гц, 2Н), 0.59 -
0.53 (т, 2Н).
3.84 [446]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А76"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(3 -циклобутил карбамоил фенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.75 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.91 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.64 (d, J= 7.8 Гц, Ш), 7.48 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J= 9.5 Гц, 1Н), 6.80 (s, Ш), 4.48-4.33 (m, 2Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.91 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.27 - 1.98 (т, 5Н), 1.74-1.61 (т, 2Н).
4.07 [460]
"А77"
но! /-^/Д
N-' CI
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3 -(пирролидин-1-карбонил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 7.88 (s, Ш), 7.72 (dd, J= 8.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.46 (t,J= 7.9 Гц, Ш), 7.32 - 7.25 (т, 2Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J = 9.6 Гц, Ш), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.8,
5.9 Гц, 1Н), 3.92 - 3.84 (т, 2Н), 3.46 (t, J= 6.8 Гц, 2Н), 3.37 (t, J = 6.5 Гц, 2Н), 2.59 (dt, J = 6.9, 5.7 Гц, Ш), 2.13 (dt, J= 13.0, 7.6 Гц, Ш), 1.91-1.74 (т, 4Н).
3.97 [460.2]
"А78"
a" Y
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -
гидрокси-2-оксо-1 -(6-пропиониламинопиридин-3-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
10.48 (s, 1Н), 8.75 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 8.65 (s, 1Н), 8.09 (dt, У= 9.1, 5.8 Гц, 2Н), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, Ш),
7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.4 Гц, Ш), 6.80 (s, Ш), 4.38 (dd, J - 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0
Гц, 1Н), 3.86 (t, J= 6.1 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т, Ш), 2.38 (q, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.21 - 2.07 (т, 1Н), 1.06 (t, У= 7.5 Гц, ЗН).
3.39 [435.2]
"А79"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-I [3 -этансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
9.88 (s, 1Н), 8.73 (t,J= 6.4 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.37 - 7.30 (т, 2Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.09 (d, J= 8.9 Гц, 1Н), 7.05 - 7.00 (т, 1Н), 6.79 (s, Ш), 4.37 (dd, J = 16.0, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.9, 6.0 Гц, 1Н), 3.81 (dd, J= 13.0, 5.7 Гц, 2Н), 3.10 (q, J = 7.4 Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т, Ш), 2.18 - 2.05 (т, 1Н), 1.18 (t, J = 7.3 Гц, ЗН).
3.94 [470]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
5 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А80"
НО f? р

М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-
циклопропансульфониламинофен
ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
9.82 (s, 1Н), 8.73 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.37 - 7.30 (m, 2Н), 7.29 - 7.25 (т, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.6 Гц, Ш), 7.06 - 7.02 (т, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 3.29 (т, 1Н), 2.59 (т, 2Н), 2.19 - 2.05 (т, 1Н), 1.00-0.89 (т, 4Н).
4.05 [482]
"А81"
но 9 ^ 0ВАТ \ н
со-' V
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-
бензил-З-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.60 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.36 - 7.29 (т, 2Н), 7.26 (d, J= 7.6 Гц, 5Н), 7.16 (d, J =9.9 Гц, 1Н), 6.38 (s,
Ш), 4.59 (d, J= 15.1 Гц, 1Н), 4.47 (d,y= 15.1 Гц, 1Н),4.40 (dd,J =
15.9, 7.0 Гц, 1Н), 4.24 (dd,J= 15.9, 5.7 Гц, 1Н), 3.28 - 3.15 (т, 2Н),
2.25-2.11 (т, 1Н), 1.83 (т, ЗН), 1.21 (т, 2Н).
4.55 [391.2]
"А82"
НО 9
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(Я)-1 -1 3 -циклопропилкарбамоил фенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.49 (d, J = 4.0 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.94 - 7.87
(т, 1Н), 7.60 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.47 (t, У = 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10
(d, J= 9.4 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.89 - 2.78 (т, 1Н),
2.64-2.55 (т, 1Н), 2.14 (dt, J = 13.0, 7.6 Гц, 1Н), 0.69 (td, J = 7.1,
4.7 Гц, 2Н), 0.60 - 0.50 (т, 2Н).
3.84 [446]
"А83"
НО 9
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3 -(пирролидин-1-карбонил)фенил] пирролидин-3 -карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.88 (s, 1Н),
7.76 - 7.69 (т, 1Н), 7.46 (t, J= 7.9
Гц, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.24 - 7.15
(т, 1Н), 7.10 (d, J = 9.2 Гц, Ш),
6.79 (s, Ш), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 5.9 Гц, Ш), 3.92 - 3.85 (т, 1Н), 3.46 (t, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.37 (t, J= 6.5 Гц, 2Н), 2.64-2.55 (т, Ш), 2.13 (dt, J = 13.0, 7.8 Гц, 1Н), 1.92 - 1.74 (т, ЗН).
3.97 [460.2]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d!) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А84"
но 9
т > н и
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3 -этансульфониламинофенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
9.88 (s, 1Н), 8.73 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), . 7.70 (s, 1Н), 7.34 (m, 2Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.03 (dt, J = 5.0, 2.2 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.82 (dd, J = 13.0, 5.6 Гц, 2Н), 3.10 (q, J = 7.4 Гц, 2Н), 2.56 (dd,7= 13.0, 7.4 Гц, 1Н), 2.16 -2.06 (т, 1Н), 1.18 (t, J =7.4 Гц, ЗН).
3.94 [470]
"А85"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(3-
циклопропансульфониламинофен
ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
9.82 (s, 1Н), 8.73 0,У= 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.33 (d, J= 5.1 Гц, Ш), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, Ш), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J = 9.9 Гц, 1Н), 7.04 (dd, J= 7.1, 4.0 Гц, 1Н), 6.79 (s, Ш), 4.38 (dd, J = 15.6, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 2.59 (т, 2Н), 2.13 (т, 1Н), 1.01 -0.79 (т,4Н).
4.05 [482]
"А86"
НО 9 ^^^.F
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(11)-1 -
бензил-З-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.60 (t, J= 6.1 Гц, 1Н), 7.36 - 7.29 (т, 2Н), 7.26 (d, J= 7.7 Гц, 5Н), 7.16 (d, J= 9.8 Гц, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.59 (d, J = 15.0 Гц, 1Н), 4.47 (d, J= 15.3 Гц, Ш), 4.40 (dd, J = 15.9,6.6 Гц, 1Н), 4.24 (dd,J= 15.9, 5.6 Гц, 1Н), 3.28 -3.14 (т, 2Н), 2.17(dd,J= 15.1, 10.1 Гц, 1Н), 1.83 (s, ЗН).
4.55 [391.2]
"А87"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-1 -(3 -
циано-1 Н-индол-5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.74 (t, J= 6.3 Гц, Ш), 8.27 (s, Ш), 7.90 (d, J= 1.8 Гц, Ш), 7.61 (dd, J = 8.9, 1.9 Гц, Ш), 7.57 (d, J =8.9 Гц, 1Н), 7.27 (d, J= 8.8 Гц, Ш), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d, J = 9.9 Гц, 1Н), 6.76 (s, 1Н), 4.39 (dd, J= 15.7, 6.6 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.6, 6.0 Гц, Ш), 3.93 {t, J =1.2 Гц, 2Н), 2.65 - 2.57 (т, Ш), 2.20 - 2.08 (т,
3.82 [427]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А88"
НО J?
°vVN I)
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.75 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.50 (t, J = 5.5 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.93 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.65 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J= 9.1 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.73 (t, 7=5.6 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.6, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd,y= 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.90 (t, J= 6.8 Гц, 2Н), 3.50 (q,y=6.1 Гц, 2Н), 2.60 (dt, J = 11.8, 5.8 Гц, Ш), 2.21 - 2.08 (ш, 1Н).
3.16 [450]
"А89"
3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
4.63 [322]
"А90"
VH r-j
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенэтил пирролидин-3 -карбоксамид
8.61 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.40 - 7.23 (m, 5Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.53 (d, J= 15.8 Гц,
Ш), 5.21 (dd, J= 10.1, 7.1 Гц, Ш),
4.37 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.04 -2.93 (т, 1Н), 2.45 - 2.36 (т, 1Н),
2.00 - 1.84 (т, 1Н), 1.50 (d, J= 7.2 Гц, 1Н), 1.45 (d, J= 7.2 Гц, 1Н).
4.36 [391]
"А9Р
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-
гидрокси-1-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.50 (t, J = 5.6 Гц, 1Н), 8.02 (s, Ш), 7.96 - 7.88
(т, Ш), 7.65 (d, J = 7.8 Гц, Ш), 7.48 (t,J= 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d,J=9.5 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.73 (t,y=5.6 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, Ш), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.90 (t, У= 6.8 Гц, 2Н), 3.50 (q, J = 6.1 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т, 1Н), 2.20-2.09 (т, 1Н).
3.16 [450]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
S [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А92"
\ н / но У-\ /=\
0V\
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3 -карбоксамид
8.61 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.40 - 7.23 (m, 5Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.8 Гц, Ш), 6.51 (s, 1Н), 5.20 (q, J = 7.4 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.40 - 3.33 (т, 1Н), 2.98 (td, J = 8.8, 3.4 Гц, Ш), 2.45 - 2.35 (т, Ш), 1.96 - 1.83 (т, 1Н), 1.45 (d, J = 7.2 Гц, 2Н).
4.36 [391]
"А93"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 - {3 - [(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]фе нил} -2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
8.74 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (s, 2Н), 7.45 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 7.31 - 7.25 (т, 1Н), 7.19 (d, J = 7.4 Гц, 2Н), 7.10 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.79 (t, J= 5.5 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.87 (т, 2Н), 3.61 (т, Ш), 3.48 (т, 2Н), 3.26 (т, 1Н), 2.95 (s, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.20 -2.07 (т, 1Н).
3.21 [464]
"А94"
Oss^S Н CI
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -
гидрокси-1 - [3 -(3 -гидроксипропилкарбамоил)фенил ]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 8.50 (t, J = 5.6 Гц, 1Н), 8.01 (d, J = 1.7 Гц, Ш), 7.95 - 7.88 (т, 1Н), 7.63 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (t, J= 7.9 Гц, Ш), 7.27 (dt, /= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J =9.5 Гц, Ш), 6.80 (s, 1Н), 4.47 (t, J = 5.2 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.8, 6.1 Гц, Ш), 3.90 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.45 (dd, J= 11.6, 6.2 Гц, 2Н), 3.30 - 3.26 (т, Ш), 2.65 -2.55 (т, 1Н), 2.22 - 2.09 (т, 1Н), 1.72- 1.62 (т, 2Н).
3.24 [464.2]
"А95"
но I ^ WF
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[3 -(пиперидин-1 -карбонил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 7.81 - 7.77 (т, 1Н), 7.69 (dd, J= 8.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.47 (t, J= 7.9 Гц, Ш), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7:20 (s, 1Н), 7.16 (d, J= 7.7 Гц, Ш), 7.10 (d, /= 9.7 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.24
(dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.94 -3.83 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.26 (т, 2Н), 2.64-2.55 (т, Ш), 2.13 (dt, J = 13.0, 7.6 Гц, Ш), 1.69 - 1.34 (т, 6Н).
4.15 [474]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО- <16 + ТФУ-di) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А96"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -
гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиррол идин-3 -карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 7.91 -7.81 (m, 2Н), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.09 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 6.82 (s, 1Н), 4.38 (dd, J
= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (т, 2Н), 3.40 - 3.33 (т, 2Н), 2.91 (t, J = 6.6 Гц, 2Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н), 2.14 (dt, J = 13.0, 7.7 Гц, 1Н).
3.38 [432]
"А97"
N СГ
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
(б-цианопиридин-З-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
9.12 (d, J =2.4 Гц, 1Н), 8.82 (X,J = 6.4 Гц, 1Н), 8.38 (dd,y= 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.10 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.28 (d, J= 8.8 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.1 Гц, Ш), 6.96 (s, Ш), 4.37 (dd, J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 4.02 - 3.85 (т, 2Н), 2.66 - 2.58 (т, 1Н), 2.19 (dt, J= 13.1, 7.7 Гц, 1Н).
3.84 [389]
"А98"
но Q
1Л н KJ
N^O
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(К)-1 -
(5-цианопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
9.28 (d, 7=2.6 Гц, 1Н), 8.83 (d, J = 1.8 Гц, Ш), 8.80 (d, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.61 - 8.55 (т, 1Н), 7.28 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.9 Гц, 1Н), 4.24 (dd,y= 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.94 (т, 2Н), 3.40 - 3.34 (т, 1Н) 2.62 (т, Ш), 2.27-2.12 (т, 1Н).
3.63 [389]
"А99"
F V
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(6-трифторметилпиридин-3 -ил)пирролидин-3-карбоксамид
9.10 (d, J= 2.4 Гц, Ш), 8.81 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.97 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.28 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.6 Гц, Ш), 6.94 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.02 - 3.91 (т, 2Н), 3.40 - 3.34 (т, 1Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.20 (dt,J= 13.2, 7.8 Гц, 2Н).
4.44 [432]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 100"
НО 0
I X н KJ
NJLO
' /О
Метил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] -2-метил никотинат
8.88 (d, J = 2.7 Гц, 1Н), 8.79 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 8.59 (d, J= 2.7 Гц, 1Н), 7.28 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d,J= 9.0 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.94 (m, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 2.69 (s, ЗН), 2.61 (т, Ш), 2.21-2.11 (т, 1Н).
3.35 [436]
"А101"
6 "
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
8.72 (t,y= 6.3 Гц, 1Н), 7.65 (d, J = 7.7 Гц, 2Н), 7.44 - 7.35 (т, 2Н), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.16 (t, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.09
(d, J= 9.0 Гц, Ш), 6.68 (s, Ш), 4.31 (dd, J= 15.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J= 15.5, 6.2 Гц, 1Н), 3.77 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 3.41 (d,J= 8.9 Гц, 1Н), 1.06 (s, ЗН), 1.01 (s, ЗН).
4.92 [391]
"А 102"
НО Я у^/^К
\-' CI НО-v V_/\
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -
гидрокси-1-{3-[(2-гидроксиэтил)метил карбамоил] фе нил}-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.74 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (s, 2Н), 7.45 (d, J= 7.2 Гц, Ш), 7.31 - 7.25 (т, 1Н), 7.19 (d, J = 7.4 Гц, 2Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.79 (t, J= 5.4 Гц, Ш), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.62 (т, Ш), 3.49 (т, 2Н), 3.27 (т, 1Н), 2.95 (s, ЗН), 2.64 - 2.53 (т, Ш), 2.21 -2.05 (т, 1Н).
3.21 [464]
"А103"
но JL /-> /Л
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К.)-3-
гидрокси-1-[3-(3-гидроксипропилкарбамоил)фенил ]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.50 (t, J = 5.6 Гц, 1Н), 8.02 (s, Ш), 7.91 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.63 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.27 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.2 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.47 (t, J= 5.2 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J== 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.90 (t, J = 6.8 Гц^ 2Н), 3.45 (dd,y= 11.6, 6.2 Гц, 2Н), 3.30 - 3.26 (т, 1Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н), 2.24 - 2.09 (т, Ш), 1.75 - 1.59 (т, 2Н).
3.24 [464]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"А 104"
НО \ у^/^К
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3 -(пиперидин-1 -карбонил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.69 (d, J =8.1 Гц, 1Н), 7.47 (t,J = 7.9 Гц, Ш), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.16 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.10 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.88 (m, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.26 (т, 2Н), 2.64 - 2.53 (т, Ш), 2.20 - 2.08 (т, 1Н), 1.70- 1.37 (т, 6Н).
4.15 [474]
"А 105"
н Л
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
8.75 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.91 - 7.81 (т, 2Н), 7.71 (dd, J= 8.6, 2.1 Гц, Ш), 7.63 (d, J= 1.9 Гц, 1Н), 7.30 -7.24 (т, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.09 (d, J = 9.9 Гц, Ш), 6.82 (s, Ш), 4.37 (dt, У= 12.6, 6.3 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.89 (т, 2Н), 3.36 (td, J =6.8, 2.7 Гц, ЗН), 2.91 (t,J = 6.5 Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т, 1Н), 2.21-2.07 (т, 1Н).
3.38 [432]
HQ о
r "А106"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -
(6-цианопиридин-З -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
9.13 (s, Ш), 8.83 (d, J = 6.3 Гц,
1Н), 8.38 (d, J =8.6 Гц, 1Н), 8.10 (d, J = 8.6 Гц, Ш), 7.28 (d, J = 8.7
Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.09 (d, J = 9.9 Гц, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.37 (dd, J
= 15.6, 6.5 Гц, 1H), 4.25 (dd, J = 15.6, 6.1 Гц, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.71 -2.59(m, 1H), 2.27-2.10 (m, 1H).
3.84 [389]
"А 107"
НО, V ^ ^ с
1-*г N"^ff^r
L Л н XJ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-
(5 -цианопиридин-3 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
9.28 (d, J= 2.6 Гц, 1H), 8.82 (dd, J = 11.5, 4.1 Гц, 2H), 8.58 (dd, J =
2.5, 1.8 Гц, 1H), 7.28 (dt, J= 8.7,
2.1 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.37 (dd,
J= 15.7, 6.7 Гц, 1H), 4.24 (dd,J = 15.7, 5.9 Гц, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H).
3.79 [389]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 108"
vC °
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(6-трифторметилпиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
9.10 (d, J = 2.5 Гц, Ш), 8.82 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, Ш), 7.97 (d, J = 8.7 Гц, 1Н),
7.28 (dt, J= 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н),
6.95 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.8
Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.9, 6.1 Гц, 1Н), 4.04 - 3.91 (m, 2Н), 2.67 - 2.58
(т, Ш), 2.20 (dt, J = 13.1, 7.7 Гц, 1Н).
4.43 [432]
"А109"
6 •
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -карбоксамид
8.72 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.65 (d, J = 7.8 Гц, 2Н), 7.39 (t, J= 8.0 Гц, 2Н),
7.31 - 7.23 (т, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.16 (t, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.09 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 6.68 (s, Ш), 4.31 (dd, J = 15.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J = 15.5,6.2 Гц, Ш), 3.77 (d, J =8.9 Гц, Ш), 3.41 (d, J= 8.9 Гц, 1Н), 1.06 (s, ЗН), 1.01 (s, ЗН).
4.92 [391]
"А110"
(8)-3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.69 - 7.62 (т, 2Н), 7.43 - 7.36 (т, 2Н), 7.26 (t, J = 7.3 Гц, 2Н), 7.22 -7.14 (т, 4Н), 6.79 (s, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 5.91 (d, J= 1.0 Гц, 1Н), 3.81 (td, J = 9.2, 2.7 Гц, 1Н), 3.63 - 3.55 (т, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.14 (dt, J= 13.0, 8.5 Гц, 1Н).
4.61 [322.3]
"All 1"
(R)-3 -(2 -Бензилакрилоил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.69 - 7.62 (т, 2Н), 7.43 - 7.36 (т, 2Н), 7.26 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 7.22 -7.12 (т, 4Н), 6.79 (s, Ш), 6.66 (s, 1Н), 5.91 (d, J= 0.9 Гц, 1Н), 3.81 (td, J = 9.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.58 (т, Ш), 3.54 (s, 2Н), 2.57 - 2.51 (т, 1Н), 2.14 (dt, J = 13.0, 8.4 Гц, Ш).
4.61 [322.3]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d!) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 112"
НО jf ^ с
1 Т N-^r^V
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(1-гидроксиметил-3-трифторметил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.73 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.73 (d, J= 9.0 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J= 9.0, 2.0 Гц, Ш), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d, J = 9.4 Гц, 1Н), 6.75 (s, Ш), 6.70 (t,J= 7.4 Гц, 1Н), 5.58
(d, J = 7.4 Гц, 2Н), 4.39 (dd, J = 15.7, 6.6 Гц, 1Н), 4.26 (dd,J= 15.7, 5.9 Гц, Ш), 3.92 (t,J= 6.7 Гц, 2Н), 3.36 (m, 1Н), 2.66 - 2.56 (т, 1Н), 2.20-2.08 (т, 1Н).
4.4 [500]
"А113"
6 ¦
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-8-гидрокси-7-оксо-6-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-карбоксамид
8.97 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.69 (d, J = 7.9 Гц, 2Н), 7.41 (t, J = 7.9 Гц, 2Н),
7.29 - 7.25 (т, 1Н), 7.25 (s, Ш), 7.22 - 7.15 (т, 2Н), 7.06 (d, J = 9.4
Гц, Ш), 4.95 (d, J= 6.1 Гц, 1Н), 4.48 (d, J = 6.8 Гц, Ш), 4.44 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 4.38 (d, J= 6.1 Гц, 1Н), 4.28 (т, 4Н).
4.19 [405]
"А114"
Н F CI
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.14 (s, Ш), 8.74 (s, 1Н), 7.59 (dd, J= 12.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.34 - 7.24 (т, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J =
9.4 Гц, Ш), 6.78 (s, 1Н), 4.37 (d, J
= 15.6 Гц, Ш), 4.23 (d, J= 15.6 Гц, 1Н), 3.81 (т, 2Н), 2.93 (t, J= 7.4
Гц, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.18 -2.04 (т, 1Н).
3.68 [450]
"Al 15"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
10.12 (s, Ш), 8.72 (t,J=6.4 Гц, 1Н), 7.31 (s, Ш), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.15 -7.11 (т, 1Н), 7.09 (d, J =9.7 Гц, Ш), 6.75 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.7, 5.9 Гц, Ш), 3.78 т, 2Н), 2.84 (t, J =
7.5 Гц, 2Н), 2.60 - 2.53 (т, 1Н), 2.46 - 2.38 (т, 2Н), 2.16 - 2.05 (т, 1Н).
3.57 [432]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-di) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 116"
НО U л л р
г-т N/YY
1Л н kJ
< < "
^NH
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -
гидрокси-Обметил аминопиридин-3 -ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.69 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 8.17 (d, J = 2.6 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J= 9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.27 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 6.69 (s, Ш), 6.52 (d, J= 4.8 Гц, 1Н), 6.47 (d, J= 9.0 Гц, 1Н),
4.38 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24
(dd,J= 15.8,5.9 Гц, Ш), 3.75 (t, J = 6.7 Гц, 2Н), 2.75 (d, J = 4.9 Гц,
ЗН), 2.63 - 2.52 (m, Ш), 2.17 - 2.04 (m, 1Н).
2.83 [393.2]
"А 117"
НО 1 ^ л р
1 А н kJ
N^O
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(5-метилпиридин-З -ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.77 (t, J= 6.3 Гц, Ш), 7.95 (s, 2Н), 7.31 - 7.25 (т, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 6.83 (s,
1Н), 4.38 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н),
4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.87 (t, J= 6.1 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т,
1Н), 2.33 (s, ЗН), 2.15 (dt, J= 13.1, 7.6 Гц, 1Н).
2.9 [378]
"All 8"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-
оксазин-7-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.69 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.79 (d, J =
2.1 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, Ш), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.38 (dd, J =
15.7, 6.9 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J= 15.7, 6.1 Гц, Ш), 4.17-4.04 (т, 2Н), 3.75 (t, J= 6.6 Гц, 2Н), 3.36 (т,
2Н), 2.62 - 2.52 (т, 1Н), 2.08 (dt, J = 14.9, 7.6 Гц, 1Н).
3.06 [421]
"А119"
6 "
N-( 3 -Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-5-метил-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид
8.72 (dt, J= 24.7, 6.3 Гц, 1Н), 7.50 - 7.31 (т, 4Н), 7.31-7.17 (т, ЗН), 7.11 (dd, J =29.9, 9.3 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 4.50 - 4.32 (т, 2Н), 4.32 -4.19 (т, 1Н), 2.78 (dd, J= 13.2, 7.1 Гц, 1Н), 2.36 (dd, J= 13.2, 7.4 Гц, 1Н), 2.26 (dd, J = 13.5, 6.4 Гц, 1Н), 1.75 (dd,J= 13.0, 6.9 Гц, 1Н), 1.13 (dd,y=6.2, 1.7 Гц, ЗН).
4.27 [377]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"А120"
С|Г)ГЙЛГ
F N
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -фенилпирролидин-3 -ол
7.31 (1 Н, s), 7.23 (2 Н, dd, J 11.9, 9.8), 7.13 (2 Н, t, J 7.8), 6.56 (1 Н, t, J 7.2), 6.46 (2 H, d, J 8.1), 4.86 (2 H, bs, J 166.8), 3.81 (2 H, s), 3.30 (3 H,
m), 3.11 (1 H, d, J 10.0), 2.00 (1 H, dt, J 12.4, 8.6), 1.90(1 H, m).
1.69 [335.0]
"А121"
C'YT^N"^A
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-З-гидроксипирролидин-3-карбоксамид
* 7.58 (2 H, s), 7.47 (3 H, d, J 2.3), 7.20 (2 H, d, J 10.6), 7.10 (1 H, d, J 9.2), 4.48 (2 H, s), 4.37 (2 H, s), 3.68 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.29 (2 H, m).
1.56 [363.0]
"А 122"
у*7 н о
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(4-ацетиламиноциклогексил)-3 -гидрокси-2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
" 8.52 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 7.70 (d, J
= 7.8 Гц, 1H), 7.25 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 7.05
(m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 15.8, 6.8 Гц, 1H),4.21 (dd, J= 15.8,
6.0 Гц, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.91 (m, 1H),
1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.31 - 1.17 (m, 2H).
1.74 [426.1]
"А 123"
н о
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метансульфониламиноциклогекси л)-2 -оксопиррол идин-3 -
карбоксамид |
8.53 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 7.27 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Гц, 1H), 7.01 (d, J= 7.4 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (dd, J =
15.8, 6.8 Гц, 1H), 4.23 (dd, J= 15.8, 5.9 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.66 (m,
1H), 3.58 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.43
(m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.66 -1.52 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
1.81 [462.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А124"
Н / _
н о
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-этансульфониламиноциклогексил )-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.51 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.27 - 7.21 (m, 1Н), 7.18 (s, Ш), 7.09 (d,J = 9.3 Гц, 1Н), 7.01 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 6.39 (s, Ш), 4.36 (dd, J= 15.8, 6.6 Гц, Ш), 4.21 (dd, J = 15.9, 6.1 Гц, 1Н), 3.73 - 3.59 (т, 1Н), 3.06 (т, Ш), 2.97 (q, J= 7.4 Гц, 2Н), 2.46 -2.35 (т, 1Н), 1.92 (т, ЗН), 1.65 -1.48 (т, 4Н), 1.36 (s, ЗН), 1.19 (t, J = 7.3 Гц, ЗН).
1.87 [476.0]
"А 125"
ci Н0\ДН о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-
((lS,2R,3S)-2,3-дигидроксициклогексил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.57 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 8.50 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.28 - 7.23 (т, 2Н), 7.21 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 7.10 (t, J = 9.8 Гц, 2Н), 4.41 - 4.33 (т, ЗН), 4.27-4.19 (т, 2Н), 3.98 (т, 4.2 Гц,
2Н), 3.90 (т, 2Н), 3.49 - 3.43 (т, ЗН), 2.47 - 2.37 (т, 2Н), 2.02 - 1.88 (т, 2Н), 1.74 - 1.56 (т, 4Н), 1.56 -1.47 (т, 2Н), 1.46 - 1.39 (т, 2Н), 1.39 - 1.28 (т, 5Н), 1.26 - 1.14 (т, 1Н).
1.75 [401.0]
"А 126"
N-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3-ацетиламиноциклогексил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.55 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.78 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.11 (d,J = 9.6 Гц, 1Н), 4.44-4.31 (т, Ш), 4.24 (dd, У = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.83 - 3.71 (т, 1Н), 3.67 - 3.60 (т, 1Н), 3.37 - 3.24 (т, 2Н), 2.48 - 2.39 (т, Ш), 1.99 - 1.88 (т, 1Н), 1.80 - 1.77 (s, ЗН), 1.74 (т, 2Н), 1.51 (т, 1Н), 1.46 - 1.26 (т, ЗН), 1.15 - 0.95 (т, Ш).
"А127"
°л Н / 0НОч^-Ыч /==\
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-
этиламиноциклогексил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
" 8.55 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.36 (s,
1Н), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.69
(т, 2Н), 3.38 - 3.24 (т, 4Н), 2.73 (т, 2Н), 2.63 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 2.05 - 1.97 (т, 2Н), 1.97 - 1.87 (т,
1Н), 1.69 - 1.56 (т, ЗН), 1.51 (т, 2Н), 1.31 - 1.16 (т, 2Н), 1.09 (t, J = 7.1 Гц, ЗН).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ёб + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А128"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(3 -этансульфониламиноциклогексил )-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.53 (t, J =6.4 Гц, 1Н), 7.25 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (t,J= 7.6 Гц, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.35 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.75 (m, 1Н), 3.37-3.31 (т, Ш), 3.25 (т, 2Н), 3.22 - 3.06 (т, 1Н), 2.97 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.80 (т, ЗН), 1.52 (s, 1Н), 1.46 -1.27 (т, ЗН), 1.23 - 1.14 (т, ЗН), 1.11 (s, Ш).
"А 129"
% "
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -
((3aR,4S,7aS)-2,2-диметилгексагидробензо-1,3-диоксол-4-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.49 (t, J= 6.2 Гц, Ш), 7.23 (т, 2Н), 7.09 (t, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.41 (т, Ш), 4.36 (т, Ш), 4.28-4.17 (т, 2Н), 4.17-4.05 (т, Ш), 3.73 (т, 1Н), 3.48 - 3.36 (т, 1Н), 3.36 -3.21 (т, 2Н), 2.51 (т, 1Н), 2.04 -1.87 (т, 2Н), 1.64 (т, Ш), 1.59 -1.47 (s, ЗН), 1.42 (т, 5Н), 1.25 (s, ЗН).
"А130"
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-изофталамид
** 8.73 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.26 (d, J = 1.4 Гц, 2Н), 8.16 (t, J= 1.4 Гц, Ш), 8.04 (s, 2Н), 7.50 (d, J= 26.6 Гц, 2Н), 7.29 - 7.23 (т, Ш), 7.21 (s, 1Н), 7.11 (d,J= 9.6 Гц, 1Н), 6.80 (s, Ш), 4.39 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.28 (dd, J= 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.95 (dd, J = 14.8, 8.4 Гц, 2Н), 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.17 (dt, J = 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО- <16)
6 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
F 1
"А131"
OVKVXXCI
HOJ
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-2-оксо-[1,3'] бипиррол ид инил-3 -карбоксамид
8.58 (dd, J= 12.2, 6.1 Гц, Ш), 7.25 (dt,J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.4 Гц, 1Н), 4.51
(dd, J= 14.4, 7.5 Гц, Ш), 4.36 (dd,
J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J = 15.6, 6.0 Гц, 1Н), 3.50 - 3.33 (т,
5Н), 3.16 - 2.99 (т, ЗН), 2.47 - 2.38 (т, 1Н), 2.13 - 1.82 (т, ЗН).
1.44 [356.1]
"А 132"
о оно
N-(3-Xnop-5 -фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А133"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1-(3 -метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
1.93 [420.1]
"А 134"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-
диметилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
1.99 [434.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
1 LOH
rVr0
1 г\ LJKI
"А135"
/° FAACI
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.21 [407.1]
1 Л |_JK|
"А136"
N-(3 -Хл ор-5 -фторбензил)-1 -бензил-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.21 [377.1]
"А 13 7"
М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-З-гидрокси-2-оксо- 1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
10.05 (s, Ш), 7.99 (t, J= 6.0 Гц, 1Н), 7.48 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.23 (dt, J = 8.9,2.2 Гц, Ш), 7.16 (s, 1Н), 7.11 - 7.04 (m, Ш), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.54 (s, 1Н), 3.80 - 3.73 (т, 2Н), 3.45 - 3.30 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.79 (t, J = 7.0 Гц, 2Н), 2.47 - 2.38 (т, ЗН), 2.10 - 1.96 (т, 1Н).
2.03 [446.1]
"А138"
Л р
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(6-метоксипиридин-З -ил)-2-оксопирролидип-3 -карбоксамид
2.06 [394.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А139"
АО1'"?
Н-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-1 -(6-ацетиламинопиридин-З-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 10.50 (s, Ш), 8.64 (dd, У= 2.5, 0.8 Гц, Ш), 8.15 - 8.02 (т, ЗН), 7.23 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.08 (dt, J= 12.8, 6.4 Гц, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 3.91 - 3.76 (т, 2Н), 3.44 - 3.36 (т, 2Н), 2.80 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 2.49 - 2.43 (т, 1Н), 2.09 (s, ЗН).
1.99 [435.0]
| 1 ОН
rVV0
"А140"
0 А
]М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-
бензил-З-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.25 [377.0]
1 f\ LJM
"А141"
6 1
Л-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -
бензил-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.23 [377.0]
"А 142"
> НЗ-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -[5-метил-6-(3-оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
" 8.75 (t, J = 6.4 Гц, 2Н), 8.06 (s, 1Н), 7.28 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d,J=9.5 Гц, 1Н), 6.84 (s, 1Н), 4.39 (dt, J= 18.6,
9.4 Гц, 1Н), 4.31-4.17 (т, ЗН), 4.01 (t, J = 5.0 Гц, 2Н), 3.97 - 3.87 (т, 2Н), 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.24 -2.12 (т, 4Н).
2.02 [477.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
S [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 143"
"АЛ*" 0 /
F F
N-[2-(2-
Трифторметилфенил)этил]-1 -(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.50 (s, 1Н), 8.64 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 8.17 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 8.138.04 (m, 2Н), 7.67 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.60 (t, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J= 7.6 Гц, 1Н), 7.42 (t, J= 7.6 Гц, Ш), 6.63 (s, 1Н), 3.89 - 3.78 (т, 2Н), 3.44 - 3.31 (т, 2Н), 2.94 (t,J = 7.2 Гц, 2Н), 2.56 - 2.52 (т, 1Н), 2.17 - 2.09 (т, Ш), 2.09 (s, ЗН).
2.03 [451.1]
"А144"
F F
N-[2-(2-
Трифторметилфенил)этил]-1 -(3-карбамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.17 (t, J = 6.0 Гц, Ш), 8.06 - 8.03 (т, 1Н), 8.00 (s, Ш), 7.96 - 7.90 (т, Ш), 7.72 - 7.65 (т, 2Н), 7.60 (t, J= 7.6 Гц, 1Н), 7.49 (d, J= 8.0 Гц, 2Н), 7.46 - 7.35 (т, 2Н), 6.62 (s, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 2.94 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.10 (dt, J= 12.9, 7.9 Гц, 1Н).
1.98 [436.1]
"А 145"
N-[ 1 -(3 -Фторфенил)этил] -3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоксамид
" 8.32 - 8.24 (т, Ш), 7.73 - 7.65 (т, 2Н), 7.44 - 7.37 (т, 2Н), 7.37 -
7.29 (т, 1Н), 7.25 - 7.15 (т, ЗН), 7.07 - 6.99 (т, 1Н), 6.69 (d, J =
19.3 Гц, 1Н), 5.01 -4.91 (т, 1Н), 3.89 - 3.78 (т, 2Н), 2.66 - 2.57 (т, 1Н), 2.49 - 2.43 (т, 1Н), 2.17 - 2.05
(т, 1Н), 1.43 (d, J = 7.0 Гц, ЗН).
2.16 [343.1]
"А146"
<0
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(2-метилкарбамоилбензофуран-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.11 [460.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А147"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2-
дигидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"11.76 (s, 1Н), 9.18 -8.53 (ш, 1Н), 7.90 (dd, J= 6.3, 3.1 Гц, ЗН), 7.367.29 (m, Ш), 7.26 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.11 (d,J=9.5 Гц, 1Н), 6.52 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 4.39 (dd, J = 15.6,5.1 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J= 15.6, 4.2 Гц, Ш), 3.89 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.66 - 2.57 (т, 1Н), 2.16(dt,J= 13.0, 7.6 Гц, 1Н).
2.07 [430.0]
"А 148"
Этил 4-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-циклогексанкарбоксилат
8.52 (t,J=6.3 Гц, Ш), 7.25 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.19 (s, Ш), 7.09 (d, J = 8.9 Гц, Ш), 6.40 (d, J= 4.5 Гц, 1Н), 4.36 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, Ш), 4.22 (dd, У= 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 4.05 (q, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.76 - 3.62 (т, 1Н), 2.42 (ddd, J= 11.9, 7.1,4.5 Гц, 1Н), 2.25 (ddd, J= 11.9, 8.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.02 - 1.85 (т, ЗН), 1.71 -1.33 (т, 6Н), 1.17 (t, J =7.1 Гц, ЗН).
2.25 [441.1]
"А 149"
N-[2-(3 -Хлор-5-фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
2.08 [446.1]
"А150"
М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-Г11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
2.06 [446.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А151"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
2.08 [434.0]
"А 152"
j> ° V
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] -циклогексанкарбоновая кислота
2.02 [413.1]
"А 153"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
11.08 (d, J= 10.1 Гц, 1Н), 8.68 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J = 3.4, 2.5
Гц, 1Н), 7.54 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 7.35 - 7.33 (m, Ш), 7.28 - 7.22 (т, ЗН), 7.11 (t, J= 7.5 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.46 - 6.38 (т, 1Н), 4.41 (dd, J
= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.90 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.65-2.58 (т, 1Н), 2.15 (dt, J = 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
2.19 [402.0]
"А154"
НО ,\-\\ ,С1
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.18 [402.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО- <16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 155"
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(S)-1 -(6-ацетиламинопиридин-З -
ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.04 [435.1]
"А156"
М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(R)-1 -(6-ацетиламинопиридин-З-
ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.06 [435.1]
"А 157"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1-(4-метилкарбамоилциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
1.98 [426.1]
"А 15 8"
N-(2-OKCO-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"10.16-9.99 (m, 1Н), 7.47 (d,J = 7.4 Гц, 1Н), 7.37 (ddd, J= 23.0, 8.6,
1.9 Гц, Ш), 6.90 - 6.74 (m, 1Н), 3.90 - 3.77 (т, Ш), 3.24 (d, J = 7.1 Гц, Ш), 2.93 - 2.81 (т, 2Н), 2.47 -2.39 (т, 2Н), 2.38 - 2.25 (т, 1Н), 1.22- 1.10 (т, Ш).
1.77 [419.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
1 кон
fYYr°
U о им
"А 159"
U HN,.
H2N^0 VV0'
> 1-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(R)-1 -(3 -карбамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
2.13 [420.1]
"А 160"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-^)-3-
гидрокси-1-(3-метансульфониламинофенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А161"
Л-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(3-метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
1.93 [420.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, flMCO-d6)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 162"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-1-(3-метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
1.93 [420.1]
F о
"А 163"
о-"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3 -циклобутилкарбамоилфенил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
2.22 [460.1]
"А164"
НО О
о J^^M^lQr
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3 -циклобутилкарбамоилфенил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
2.22 [460.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 [м.д.]
* (дмсо-а6 + Toy-do
** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
не- П р
NO J
"А 165"
N-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1-[3-(метансульфонилметиламино)фен ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.24 [470.1]
НО jf р
L л н KJ
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -
гидрокси-1-[3-(метансульфонилметиламино)фен ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 166"
2.19 [470.0]
Л s Г
"А167"
о. К
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил] пирролидин-3 -карбоксамид
2.14 [463.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 168"
N-( [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-3-гидрокси-1 -
(1Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
13.06 (s, 1Н), 8.07 (s, Ш), 8.01 (t, J = 5.9 Гц, 1Н), 7.89 (s, Ш), 7.75 (dd, J = 9.0, 1.9 Гц, 1Н), 7.55 (d, J= 9.0 Гц, 1Н), 7.23 (dt, J = 8.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.09 (d, J= 9.4 Гц, Ш), 6.57 (s, 1Н), 3.94 - 3.84 (m, 2Н), 3.47 - 3.29 (т, 2Н), 2.80 (t, J= 7.0 Гц, 2Н), 2.46 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 2.09 (dt, J= 12.9, 7.7 Гц, 1Н).
2.15 [417.0]
"А 169"
онР
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 8.72 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.83 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.51 (t, J= 7.9 Гц, 2Н), 7.32 (t, J= 7.4 Гц, 1Н), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d, J = 9.5 Гц, 1Н), 6.76 (s, Ш), 4.39 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J = 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.86 - 3.74 (т, 2Н), 2.71 -2.61 (т, 1Н), 2.25 - 2.13 (т, 1Н).
2.28 [429.0]
"А170"
трет-Бутип 4-{4-[3-(3-хлор-5-
фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-пиразол-1 -ил] -пиперидин-1 -карбоксилат |
" 8.67 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.26 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.09 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 4.42 -4.30 (т, 2Н), 4.28 - 4.16 (т, 1Н), 4.03 (т, 2Н), 3.73 - 3.62 (т, 2Н), 2.61 (ddd, J = 12.1, 7.6, 4.2 Гц, 1Н), 2.14 (ddd, J= 13.0, 8.5, 6.8 Гц, 1Н), 1.96 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 1.41 (s, 9Н).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А171"
но j?
0 *
HN N
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(6-пропиониламинопиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
3.39 [435.2]
"А 172"
но 9
0 Y
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(6-пропиониламинопиридин-3-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А 173"
О г
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
1.70 [449.1]
"А174"
1^-[2-(3-Фторфенил)этил]-1 -(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.49 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.17 -7.85 (т, ЗН), 7.31 (dd, J= 14.3, 7.6 Гц, 1Н), 7.13-6.81 (т, ЗН), 6.61 (s, 1Н), 3.83 (t, J= 6.7 Гц, 2Н), 3.43 - 3.30 (т, ЗН), 2.78 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.08 (s, ЗН).
1.77 [401.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 175"
0X"AJ о / <>
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-1 -(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.49 (s, Ш), 8.63 (s, 1Н), 8.12 -8.03 (т, ЗН), 7.26 (dt, J= 7.7, 6.7 Гц, 2Н), 7.17 - 7.08 (т, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 3.83 (т, 2Н), 3.39 (т, Ш), 2.86 - 2.73 (т, 2Н), 2.08 (s, ЗН).
1.75 [401.1]
"А 176"
0\Aj о ?"
Ы-(3,5-Дифторбензил)-1 -(6-ацетиламинопиридин-3 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.50 (s, 1Н), 8.70 (t, J = 6.2 Гц,
1Н), 8.64 (s, Ш), 8.13 - 8.01 (т, 2Н), 7.04 (dd, J= 19.0, 9.4 Гц, 1Н),
6.98 (d, J = 7.5 Гц, 2Н), 6.76 (s, 1Н), 4.40 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd,J= 15.8,5.9 Гц, 1Н), 3.87 (t, J = 6.7 Гц, 2Н), 2.68 - 2.56 (т,
1Н), 2.21-2.11 (т, 1Н), 2.08 (s, ЗН).
1.75 [405.1]
"А 177"
H2N ° /=( F
М-[2-(3-Фторфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
" 8.07 - 7.98 (т, ЗН), 7.94 (d, J = 8.1 Гц, Ш), 7.67 (t, J = 11.7 Гц, 1Н), 7.51 - 7.44 (т, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.32 (dd, J= 14.4, 7.6 Гц, 1Н), 7.12 - 6.95 (т, ЗН), 3.88 (t, J= 6.7 Гц, 2Н), 3.32 - 3.08 (т, 2Н), 2.79 (t, J= 7.2 Гц, 2Н), 2.47 (т, Ш), 2.09 (dt,y= 12.9, 7.9 Гц, 1Н).
1.80 [386.1]
"А 178"
I и
N-(3,5 - Дифторбензил )-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.70 (t,y=6.3 Гц, Ш), 8.13 (s, Ш), 8.06 - 8.03 (т, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.95 (dd, J= 8.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.09 - 7.01 (т, 1Н), 6.99 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 6.78 (s, 1Н), 4.40 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.91 (t, J= 6.9 Гц, 2Н), 2.66 -2.57 (т, Ш), 2.16 (dt, 7= 13.0, 7.5 Гц, Ш).
1.77 [390.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 179"
М-[2-(2-Фторфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
* 8.15 (s, 1Н), 7.96 (dd,J=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.74 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.50 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 7.32 (t, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J = 14.3, 6.6 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J= 14.9, 7.5 Гц, 2Н), 4.00 - 3.86 (m, 2Н), 3.48 (т, 1Н), 3.43 - 3.32 (т, Ш), 2.93 - 2.80 (т, 2Н), 2.54 (т, Ш), 2.17 (dt, J = 12.9, 8.1 Гц, 1Н).
1.77 [390.1]
"А 180"
но о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -пиперидин-4-ил-1 Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1.57 [436.1]
. Д
НО/,,,/
"А181"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.11 [407.1]
"А182"
-О CI
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(К)-3 -гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.11 [407.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО- <16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 183"
ДА(tm)
0 г
М-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
10.06 (s, Ш), 7.96 (t, J= 5.9 Гц, Ш), 7.48 (s, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J = 14.3, 7.7 Гц, 1Н), 7.09 - 6.97 (т, ЗН), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 2Н), 3.40 (dd, J = 12.9, 6.7 Гц, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.78 (t, J= 7.3 Гц, 2Н), 2.48 -2.39 (т, ЗН), 2.04 (dt, J= 12.9, 7.8 Гц, Ш).
1,72 [412.2]
"А 184"
Л-[2-(2-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10.06
(s, 1Н), 8.02 (t, J= 5.8 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.3 Гц, Ш), 7.27 (dt, J= 7.7, 6.7 Гц, 2Н),
7.18 - 7.08 (т, 2Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 3.77 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.26 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц,
2Н), 2.84 - 2.72 (т, 2Н), 2.44 (т, ЗН), 2.10- 1.97 (т, 1Н).
1.72 [412.2]
"А 185"
К-(3,5-Дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
10.06 (d, У = 6.0 Гц, 1Н), 8.65 (q, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 1.9 Гц, Ш), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.3 Гц, 1Н),
7.05 (ddd, J= 13.2, 6.6, 3.1 Гц, 1Н),
6.99 (d, J= 6.8 Гц, 2Н), 6.87 (d, J =
8.6 Гц, 1Н), 6.69 (s, Ш), 4.40 (dd, J
= 15.7, 6.6 Гц, Ш), 4.26 (dd, J =
15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.81 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.62 -2.54 (т, 1Н), 2.47 - 2.39 (т, 2Н), 2.11 (dt, J= 13.0, 7.6 Гц, 1Н).
1.70 [416.1]
"А186"
О н
N-(2-Xflop-3 -фторбензил)-1 -(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.50 (s, 1Н), 8.65 (dd, J= 5.6, 4.1 Гц, 2Н), 8.08 (d, J= 8.9 Гц, 2Н), 7.42 - 7.25 (т, 2Н), 7.21 (d, J= 7.5 Гц, 1Н), 6.82 (s, 1Н), 4.45 (dd, J = 16.2, 5.7 Гц, 1Н), 4.36 (dd,J= 16.1,
5.3 Гц, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 2.70 -2.58 (т, 1Н), 2.18 (dt, J= 13.0, 7.6 Гц, 1Н), 2.08 (s, ЗН).
1.80 [421.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО- <16)
6 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А 187"
^ОНР ^
оГ °А
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилкарбамоилметилпирролиди н-3-карбоксамид
"9.89 (s, 1Н), 8.75 (1,У=6.3 Гц, 1Н), 7.58 (d, J= 7.7 Гц, 2Н), 7.28 (dd, J = 12.9, 4.6 Гц, 2Н), 7.27 -7.24 (m, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J
= 9.6 Гц, Ш), 7.06 (t, J = 7.4 Гц, Ш), 6.63 (s, 1Н), 4.41 (dd, J= 15.6, 6.6 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J= 15.6, 6.0 Гц, 1Н), 3.56 - 3.43 (т, 2Н), 2.49 -2.43 (т, 1Н), 2.14 - 2.03 (т, 1Н).
2.18 [420.0]
"А188"
Nyi1 F О
N-f 2-(3,5 - Д ифторфенил)этил] -1 -(б-ацетиламинопиридин-З-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.49 (s, 1Н), 8.63 (dd, J= 2.4, 1.0 Гц, 1Н), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 8.02 (d, J =6.1 Гц, 1Н), 7.01 (ddt,J = 9.0, 6.7, 3.3 Гц, 1Н), 6.94 (dt, J = 6.2, 3.1 Гц, 2Н), 6.62 (s, 1Н), 3.87 -
3.79 (т, 2Н), 3.44 - 3.31 (т, 2Н),
2.80 (t, J= 7.0 Гц, 2Н), 2.46 (т,
1Н), 2.08 (s, ЗН).
1.80 [419.1]
"А189"
"°\ 1
HNJ CI
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
1.94 [403.0]
"А 190"
щ X
HN^J CI N
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(Я)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
1.94 [403.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А191"
о н
N-N Н
Л-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(S)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.01 [417.0]
"А 192"
о н
H0VNW4
ф> у
N-N Н
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(11)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.01 [417.1]
"А 193"
Оу.
NH2
Ы-(2-Хлор-3-фторбензил)-1-(3-карбамоилфенил )-3 -гидрокси-2 -оксопирролидин-3-карбоксамид
" 8.66 (t, J= 6.3 Гц, Ш), 8.05 (t, J = 1.8 Гц, Ш), 8.00 (s, 1Н), 7.97 -7.91 (m, 1Н), 7.68 (d,J= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (t, J= 8.0 Гц, 1Н), 7.43 -7.33 (m, 2Н), 7.32 - 7.25 (т, 1Н), 7.22 (d, J= 7.7 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 4.45 (dd, J = 16.2, 6.5 Гц, 1Н), 4.36 (dd, J= 16.2, 6.0 Гц, Ш), 2.64 (dt,J= 11.8,5.7 Гц, Ш), 2.38 (т, 2Н), 2.17 (dt, J = 13.0, 7.6 Гц, 1Н).
1.82 [406.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, flMCO-d6)
5 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
но ci
V-N
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(З)-1 -(2-этилкарбамоилбензофуран-5-
ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А194"
2.17 [474.1]
но, "JLH С,
"А 195"
° )
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-1-(2-этилкарбамоилбензофуран-5-
ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.17 [474.1]
"А196"
К-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид |
" 7.49 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (dd,
J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.35 (tt, J = 10.9, 5.5 Гц, 1Н), 7.29 (dd, J= 12.6, 4.7 Гц, 1Н), 7.22 (d, J= 7.6 Гц, Ш), 6.88 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 4.45 (d, J = 16.2 Гц, 1Н), 4.36 (d, J = 16.2 Гц, 1Н), 3.87 - 3.74 (т, ЗН), 2.89 (dd, J = 9.5, 5.6 Гц, 2Н), 2.63 - 2.54 (т, 1Н), 2.48 - 2.40 (т, 2Н), 2.14 (dt, J = 13.0, 7.6 Гц, 1Н).
1.87 [432.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
г^Н/=ЧС'
"А197"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
2.08 [434.0]
r^Vv4C'
"А198"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(К)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -оксо-3,4-
дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пиррол идин-3 -карбоксамид
2.08 [434.0]
"А 199"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.06 (s, Ш), 7.99 (t, J= 6.0 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.42
(dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.03 (tt, J = 9.5, 2.3 Гц, Ш), 6.99 - 6.93 (т, 2Н), 6.86 (d, 7= 8.6 Гц, Ш), 6.55 (s, 1Н), 3.76 (dd, J= 14.4, 8.5 Гц,
2Н), 3.44 - 3.36 (т, 2Н), 2.88 (dd, J = 10.1, 4.9 Гц, 2Н), 2.79 (t, J= 7.0 Гц, 2Н), 2.48-2.39 (т, ЗН), 2.04 (dt, 7= 12.8, 7.8 Гц, 1Н).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, дмсо-а6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А200"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 10.91 (s, 1Н), 8.65 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 7.57 (d, J= 1.8 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J= 8.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.27 - 7.20
(т, ЗН), 7.11 (t,J= 11.6 Гц, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.12 (s, 1Н), 4.40 (dd, J
= 15.7, 6.8 Гц, Ш), 4.26 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.86 (dd, J= 14.7, 8.5 Гц, 2Н), 2.62 - 2.54 (т, 1Н), 2.37 (s, ЗН), 2.12 (dt, J = 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
"А201"
NH2
М-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-1 -(З-карбамоилфенил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"8.04 (dd, J= 12.8, 7.1 Гц, ЗН), 7.98 - 7.92 (т, Ш), 7.70 (t, J= 10.4 Гц, 1Н), 7.49 (t,J= 7.9 Гц, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.07 - 7.00 (т, 1Н), 6.97 (d, J= 6.8 Гц, 2Н), 6.66 (s,
1Н), 3.88 (dd, J= 7.3, 6.1 Гц, 2Н), 3.50 - 3.38 (т, ЗН), 2.80 (dd, J = 16.6, 9.7-Гц, 2Н), 2.49 - 2.44 (т,
1Н), 2.10 (dt, J= 12.9, 7.8 Гц, Ш).
1.83 [404.1]
"А202"
но ")АН CI
^N^0
Этил 3-[3-(3-хлор-5 -фторбензил карбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] -циклогексанкарбоксилат
" 7.20 (d, J= 1.2 Гц, 1Н), 7.09 (t, J = 7.9 Гц, 2Н), 4.47 (d, У= 15.9 Гц, Ш), 4.33 (d, J= 15.8 Гц, 1Н), 4.12 - 4.04 (т, 2Н), 3.89 (dt, J= 11.7, 9.9 Гц, 1Н), 3.43 (q, J= 7.1 Гц, 2Н), 2.56 - 2.41 (т, 2Н), 2.07 (т, 1Н), 2.00 - 1.82 (т, ЗН), 1.69 (т, Ш), 1.65 - 1.53 (т, 1Н), 1.54 - 1.38 (т, 2Н), 1.32 - 1.23 (т, 1Н), 1.21 (t, J = 7.1 Гц, ЗН).
2.23 [441.1]
"А203"
но о \_/===\
[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-уксусная кислота
1.70 [345.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
HC-JLH CI
Л/) 1 л
"А204"
О F F
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-карбамоил-5-трифторметил фенил )-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
2.14 [474.0]
"А205"
VOW
Этил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензил карбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат
" 8.71 (s, 1Н), 7.82 (d, J= 1.9 Гц, Ш), 7.64 (dd, J =9.0, 2.1 Гц, 1Н),
7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, Ш), 7.22 (s, 1Н), 7.16 (d, J= 0.5 Гц, Ш), 7.12 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 4.40 (d, J= 15.7 Гц, Ш),
4.35 (q, •/= 7.1 Гц, 2Н), 4.27 (d, J = 15.7 Гц, 1Н), 3.90 (dd, J= 14.6, 8.4 Гц, 2Н), 2.66-2.57 (m, Ш), 2.15
(dt, J= 12.9, 7.5 Гц, Ш), 1.35 (t, J = 7.1 Гц, ЗН).
2.28 [474.1]
"А206"
N-(2-Xnop-3-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
"11.10 (s, 1Н), 8.61 (t,J= 6.3 Гц, Ш), 7.71 (s, Ш), 7.43 - 7.37 (ш, 2Н), 7.35 (dt, J= 11.0, 4.2 Гц, 2Н), 7.32 - 7.27 (m, 1Н), 7.25 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.46 - 6.41 (m, 1Н), 4.46 (dd, J= 16.2, 6.5 Гц, 1Н), 4.36 (dd, J= 16.2, 6.0 Гц, 1Н), 3.94 - 3.83 (т, 2Н), 2.64 (т, Ш), 2.21 -2.12 (т, 1Н).
2.07 [402.0]
"А207"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
" 11.12 (d, У =37.6 Гц, Ш), 7.98 (t, J= 6.0 Гц, 1Н), 7.72 - 7.67 (т, 1Н), 7.43 - 7.37 (т, 2Н), 7.37 - 7.33 (т, 1Н), 7.03 (tt, J = 9.5, 2.3 Гц, Ш), 6.99 - 6.94 (т, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 6.46 - 6.41 (т, 1Н), 3.88 - 3.80 (т, 2Н), 3.44 - 3.37 (т, 1Н), 3.37 - 3.31 (т, 1Н), 2.80 (t,J= 7.0 Гц, 2Н), 2.48 - 2.44 (т, 1Н), 2.07 (dt, J = 12.8, 7.7 Гц, 1Н).
2.08 [400.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
6 [м.д.] * (flMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А208"
" ° 43
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1-метилкарбамоилметил-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
" 8.69 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.81 (d, J = 4.5 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J = 8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.47 - 3.35 (т, 2Н), 2.59 (d, J = 4.6 Гц, ЗН), 2.43 (ddd, J = 12.8, 7.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.11 - 1.97 (т, Ш).
1.74 [358.0]
"А209"
> 1-(3,5-Дифторбензил)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 11.10 (s, 1Н), 8.65 (t,J= 6.4 Гц, 1Н), 7.72 - 7.68 (т, 1Н), 7.44 - 7.37
(т, 2Н), 7.36 (t, J= 2.7 Гц, 1Н), 7.08 - 7.02 (т, 1Н), 7.02 - 6.95 (т,
2Н), 6.66 (s, Ш), 6.47 - 6.39 (т, 1Н), 4.42 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.93 - 3.83 (т, 2Н), 2.62 (ddd, J = 12.0, 6.9, 4.8 Гц, Ш), 2.14 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
2.00 [386.1]
"А210"
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
11.08 (s, Ш), 7.98 (dd,y= 15.2, 9.2 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.43 - 7.37 (т, 2Н), 7.36 - 7.34 (т, 1Н), 7.30
(dd, J= 8.4, 6.7 Гц, 1Н), 7.28 - 7.22 (т, Ш), 7.15 (d,J= 7.1 Гц, Ш),
7.12 (ddd, J = 4.5, 3.8, 1.2 Гц, 1Н),
6.67 - 6.22 (т, 2Н), 3.90 - 3.77 (т, 2Н), 3.40 (т, Ш), 3.34 - 3.29 (т,
Ш), 2.86 - 2.76 (т, 2Н), 2.49 - 2.42 (т, Ш), 2.07 (dt, J = 12.8, 7.9 Гц, Ш).
2.01 [382.1]
"А211"
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.54 (s, 1Н), 8.67 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.77 (d, J= 2.0 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J= 8.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.42 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.28 - 7.23 (т, Ш), 7.22 (s,
1Н), 7.16 - 7.08 (т, 2Н), 6.67 (s, Ш), 4.40 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, Ш), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.94 -3.85 (т, 2Н),2.61 (dt, J= 11.9, 5.8 Гц, 1Н), 2.14 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
1.91 [445.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, дмсо-а6)
8 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А212"
М-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
11.08 (s, Ш), 7.94 (t,J= 5.9 Гц, Ш), 7.70 (s, 1Н), 7.44 - 7.36 (т,
2Н), 7.33 (dt, J = 14.2, 5.2 Гц, 2Н), 7.11 - 6.95 (т, ЗН), 6.50 (s, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 3.85 (т, 2Н), 3.46 -3.29 (т, 2Н), 2.79 (t, J= 7.2 Гц,
2Н), 2.49 - 2.37 (т, 1Н), 2.07 (dt, J = 12.8, 7.9 Гц, 1Н).
2.01 [382.1]
"А213"
трет-бутнп 3-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]-азетидин-1 -карбоксилат
2.18 [400.1]
"А214"
НО 1 л л С|
г-iaN/YY
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил)пирролидин-3 -карбоксамид
10.51 (s, 1Н), 8.74 (t, J= 6.3 Гц,
1Н), 8.40 (d, J= 2.5 Гц, Ш), 7.94 (d,7=2.1 Гц, 1Н), 7.27 (d,J=8.7
Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.1 Гц, Ш), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J
= 15.6, 6.5 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.84 (t, J= 5.9 Гц, 2Н), 2.90 (t, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.63 -
2.55 (т, 1Н), 2.18-2.09 (т, 1Н).
3.18 [433]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ds + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А215"
НО J[ _ _ с Н
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
11.70 (s, 1Н), 8.74 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.49 (d, J= 2.4 Гц, 1Н), 8.16 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.53 - 7.48 (т, Ш), 7.27 (dt,y= 8.8, 2.0 Гц, Ш),
7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 6.46 (dd, J = 3.3, 1.8 Гц, 1Н), 4.40 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.96 - 3.85 (т, 2Н), 2.68 - 2.57 (т, Ш), 2.16 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, Ш).
3.2 [403]
"А216"
но Д _ _ р 1-Г"^гГ^У
ЧХн V
NH2
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-никотинамид
9.10 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.79 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.67 (s, Ш), 7.28 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.10 (d,J= 9.5 Гц, 1Н), 6.88 (s, Ш), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.6 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.6, 6.0 Гц, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 2.68 - 2.58 (т, Ш), 2.23 -2.13 (т, Ш).
2.89 [407]
"А217"
Г^-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(2-
циано-1 Н-индол-5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
** 8.69 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.86 (d, J = 1.8 Гц, Ш), 7.78 - 7.74 (т, 1Н),
7.50 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 7.38 (d, J =
0.7 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J= 9.6 Гц, Ш), 6.72 (s, 1Н), 4.40 (dd, J =
15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.96 - 3.82 (т, 2Н),
2.66 - 2.57 (т, 1Н), 2.22 - 2.09 (т, 1Н).
2.17 [427.0]
"А218"
1 о HN^A^F
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-азетидин-3 -илметил-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
" 8.60 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.37 (s, Ш), 7.31 - 7.24 (т, 1Н), 7.23 - 7.18
(т, 1Н), 7.10 (d, J= 9.0 Гц, Ш), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.29 -4.17 (т, 2Н), 3.88-3.73 (т, 5Н),
3.64 - 3.46 (т, 1), 3.06 - 2.91 (т, ЗН), 2.48 - 2.40 (т, 1Н), 2.05 - 1.90 (т, Ш).
1.39 [356.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 [м.д.] * (flMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
С1ч
"А219"
г> Г-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -[2-(5-фтор-1 Н-индол-3 -ил)этил ] -3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
2.25 [448.1]
"А220"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.86 [385.1]
Hcv-v-V'v^
"А221"
1^-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пиррол идин-3 -карбоксамид
1.87 [430.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, дмсо-а6)
5 [м.д.] * CAMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А222"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
(3 -циано-1 Н-индол-5 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
2.07 [427.0]
о н о
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(R)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А223"
1.88 [430.1]
ОН,?
"А224"
HN "Г CI
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(К)-1 -
(3 -циано-1 Н-индол-5 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
2.07 [427.0]
"А225"
_ (Л?> }~\
° он
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[(R)-1 -
(тетрагидрофуран-2-ил)метил] пирролидин-3 -карбоксамид
1.89 [371.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"A226"
ноЗ
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]циклогексанкарбоновая кислота
" 12.01 (s, 1Н), 8.53 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 7.24 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.10 - 7.06 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.41-4.32 (m, Ш), 4.23 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.33 (ddd,J= 12.3,8.6,5.3 Гц, 2Н), 3.19 (dd, J= 13 А, 8.4 Гц, 1Н), 3.00 (dd, J= 13.4, 7.1 Гц, 1Н), 2.48-2.38 (т, 2Н), 1.95 (ddd, J= 12.9, 8.5, 6.7 Гц, 1Н), 1.89- 1.78 (т, 2Н), 1.73 (dt, J= 16.1, 6.2 Гц, Ш), 1.54 -1.38 (т, 4Н), 1.22 - 1.04 (т, 2Н).
1.98 [427.2]
"A227"
но 4-
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]циклогексанкарбоновая кислота
"11.94 (s, 1Н), 8.54 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.24 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.11-7.05 (т, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.42 - 3.30 (т, 2Н), 3.12 (dd, J = 13.4, 7.9 Гц, Ш), 2.98 (dd, J = 13.4, 6.8 Гц, 1Н), 2.45 (ddd, У = 11.6,7.6,3.8 Гц, 1Н), 2.10 (tt, J = 12.0, 3.4 Гц, Ш), 2.01 - 1.91 (т, Ш), 1.91 - 1.78 (т, 2Н), 1.68 (d, J = 12.5 Гц, 2Н), 1.57 (dqd, J= 15.2, 7.6,3.7 Гц, 1Н), 1.34- 1.16 (т, 2Н), 1.00-0.79 (т, 2Н).
1.89 [427.1]
"A228"
HOJ
трет-Бутпл (lS,5R,6S)-6-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-
гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
"8.60 (dt,J= 12.7, 6.1 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.58 (s, 1Н), 3.55 - 3.48 (т, 2Н), 3.40 - 3.32 (т, 2Н), 3.27 (т, 1Н), 2.42 (ddd, J= 12.3, 7.1, 4.9 Гц, 1Н), 2.34 (т, 1Н), 1.99 - 1.87 (т, ЗН), 1.39 (s, 9Н).
2.23 [412.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-"16 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А229"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -
(lS,5R,6S)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.56 (t, J = 6.3 Гц, Ш), 8.24 (s, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.3 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J = 15.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.30 - 3.23 (m, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 2.90 (т, 2Н), 2.66 - 2.61 (т, 1Н), 2.45 -2.39 (т, Ш), 1.98 - 1.89 (т, 1Н), 1.89- 1.78 (т, 2Н).
1.42 [368.0]
"А230"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -((18,5К,68)-3-этансульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.56 (t, J =6.4 Гц, Ш), 7.26 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (d, J =8.0 Гц, 1Н), 7.08 (d, J= 9.4 Гц, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 4.35 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.22 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.49 - 3.39 (т, 4Н), 3.09 (q, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.56 (t, J = 2.3 Гц,
1Н), 2.42 (ddd, J= 12.4, 7.1, 4.9 Гц,
1Н), 2.05 - 2.01 (т, 1Н), 2.01 - 1.96 (т, Ш), 1.92 (ddd, J= 17.4, 10.0,
5.5 Гц, 1Н), 1.18 (t, J= 7.3 Гц, 4Н).
1.93 [460.0]
"А231"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -((1 S,5R,6S)-3 -ацетил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.57 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.31 - 7.23 (т, 2Н), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (t,J=7.1 Гц, 1Н), 4.36 (dd,J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.284.19 (т, 2Н), 3.67 - 3.57 (т, 4Н), 3.34 - 3.26 (т, ЗН), 2.46 - 2.34 (т, 2Н), 2.08 - 2.05 (т, 1Н), 2.05 - 2.00 (т, 1Н), 2.00 - 1.92 (т, 2Н), 1.90 (s, ЗН).
1.75 [410.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А232"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -
гидрокси-1 -(1 -метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 8.69 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.28 - 7.22 (m, 2Н), 7.21 - 7.17 (т, 2Н), 7.12 - 7.07 (т, 1Н), 4.84 (d,J = 15.3 Гц, 1Н), 4.67 (d, J = 15.3 Гц, 1Н), 4.39 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 3.37 (т, 2Н), 3.26 -3.17(т, 2Н), 2.44 (ddd, J = 12.0, 8.0, 3.8 Гц, Ш), 2.00 (ddd, J = 13.1, 8.7, 6.4 Гц, 1Н).
1.78 [431.1]
"А233"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-[1,3']бипирролидинил-3-карбоксамид
9.29 (s, Ш), 8.63 (q, J =6.1 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.10 (d,J= 9.7 Гц, 1Н), 6.59 (s, 1Н), 4.66 - 4.51 (т, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 4.10 (br. s, 1Н), 3.53 - 3.37 (т, ЗН), 3.25 -3.11 (т,4Н), 2.49-2.41 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.07 - 1.95 (т, 2Н).
1.40 [356.1]
"А234"
п У\ н
И-(2-Хлор-4,5-дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.07 (s, 1Н), 8.70 (t,J= 6.3 Гц, 1Н), 7.70 (dd,J= 10.3, 7.3 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J = 11.7, 8.6 Гц, Ш), 6.87 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 4.40 (dd, J = 16.2, 6.7 Гц, 1Н), 4.22 (dd,y= 16.2,
5.8 Гц, 1Н), 3.88 - 3.72 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.62 (ddd, J = 12.4, 7.0, 5.0 Гц, 1Н), 2.44 (dd, J = 8.3,6.8 Гц, 2Н), 2.12 (dt,y= 13.0, 7.4 Гц, 1Н).
1.93 [450.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
/={
"А235"
М-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-(8)-З-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.06 (s, Ш), 8.62 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.54 (t, J = 8.0 Гц, Ш), 7.50 -7.45 (m, 2Н), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.6, 6.5 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.6, 5.8 Гц, 1Н), 3.87 - 3.74 (m, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.57 (ddd, J= 11.8, 7.0, 4.7 Гц, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10 (dt, J= 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
1.92 [450.0]
"А236"
°ч5н f
> 1-(2,4,6-Трифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, Ш), 8.20 (t, J= 5.7 Гц, Ш), 7.47 (d, J= 2.1 Гц, Ш), 7.41 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.20 - 7.09 (m, 2Н), 6.85 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 4.35 (dd, J= 14.5, 5.8 Гц, 1Н), 4.30 (dd, J= 14.5, 5.6 Гц, 1Н), 3.88 - 3.67 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.47 - 2.38 (т, 2Н), 2.05 (dt, J= 12.8, 8.4 Гц, 1Н).
1.78 [434.1]
"А237"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -[2-
(2,4-дифторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -
карбоксамид |
2.31 [427.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А238"
NH2
5-[(Б)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н-индол-3-карбоксамид
1.90 [445.0]
О /
но U ^^у^л
" N \\ } н
N-' CI
"А239"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2 -оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.19 [416.0]
"А240"
HNN^
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.19 [416.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, flMCO-d6)
5 [м.д.] * (ДМСО- <16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А241"
> Ц4-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.54 (t, J = 6.2 Гц, Ш), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.39 - 7.34 (m, 2Н), 7.25 (dd, J= 8.3, 1.9 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 4.35 (dd, J= 15.6, 6.4 Гц, Ш), 4.29 (dd,J= 15.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.88 - 3.75 (m, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.56 (ddd, J= 12.6, 6.8, 4.8 Гц, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10 (dt, J= 12.9, 7.7 Гц, 1Н).
1.91 [432.0]
"А242"
но Я н ct
> Н2-Хлор-4-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.57 (t, J = 6.3 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.46 -7.37 (т, ЗН), 7.20 (td, J = 8.6, 2.6 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.9, 6.5 Гц, Ш), 4.29 (dd, J= 15.9, 6.0 Гц, 1Н), 3.90 - 3.63 (т, 2Н), 2.88 (t, J =
7.5 Гц, 2Н), 2.67 - 2.55 (т, Ш), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.19 -2.03 (т, 1Н).
1.88 [432.1]
"А243"
Clv-
CV 0
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[(S)-1 -
(тетрагидрофуран-2-ил)метил] пирролидин-3 -карбоксамид
1.89 [371.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А244"
н / Л
О "
М-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, Ш), 8.14 (t, J = 5.5 Гц, 1Н), 7.47 (d, J= 2.0 Гц, 1Н), 7.42 (ddd, J = 8.8, 6.8, 3.6 Гц, 2Н), 7.28 (td, J = 9.2, 4.3 Гц, 1Н), 6.85 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 6.56 (s, Ш), 4.51 (dd, J = 14.3, 4.8 Гц, 1Н), 4.44 (dd, J = 14.6, 5.1 Гц, 1Н), 3.85 - 3.69 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.48 -2.37 (т, 2Н), 2.06 (dt, J= 12.8, 8.4 Гц, 1Н).
1.85 [450.0]
"А245"
Ы-(2,4,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.08 (s, Ш), 8.64 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.55 - 7.49 (т, Ш), 7.49 (s, Ш), 7.44 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.39 (ddd, J= 11.2, 9.0, 7.2 Гц, 1Н),
6.88 (d, J = 8.6 Гц, Ш), 6.72 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.5 Гц, Ш), 4.26 (dd, J = 15.7, 5.8 Гц, 1Н), 3.89 - 3.70 (т, 2Н), 2.89 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.67 - 2.56 (т, 1Н), 2.45 (dd, J = 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.12 (dt, J = 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
1.83 [434.1]
"А246"
о н
М-(2,3,6-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.07 (s, 1Н), 8.32 (t, J= 5.7 Гц, 1Н), 7.48 (d,J=2.2 Гц, 1Н), 7.477.40 (т, 2Н), 7.11 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 4.44 (dd, 7= 14.5, 5.8 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J = 14.5, 5.6 Гц, 1Н), 3.88 - 3.68 (т, 2Н), 2.89 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.46 (td, J= 8.8, 5.6 Гц, 2Н), 2.15-1.97 (т, 1Н).
1.77 [434.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А247"
HQ tt /^/^х ,N CI
О н
N-(3 -Хлор-4-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.61 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.48 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.48 -7.45 (m, Ш), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.36 - 7.31 (т, Ш), 7.29 -7.25 (т, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.64 (s, 1Н), 4.39 - 4.28 (т, 1Н), 4.23 (dd, J= 15.2,6.1 Гц, 1Н), 3.84 - 3.72 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.60-2.51 (т, 1Н), 2.44 (dd, У = 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.09 (dt, J = 12.9, 7.7 Гц, Ш).
1.89 [432.1]
"А248"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-1 -карбамоилметил-З-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.71 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.26 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (d, J = 11.4 Гц, 2Н), 7.08 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (d, J= 16.8 Гц, 1Н), 3.74 (d, J= 16.8 Гц, Ш), 3.42 (ddd,7= 14.9, 10.9, 5.4 Гц, ЗН), 2.41 (ddd, J= 13.0, 7.2, 3.2 Гц, 1Н), 2.05 (dt, J= 13.0, 8.2 Гц, 1Н).
1.66 [344.0]
"А249"
HQ Jl ^чС\
w F
К-(4-Хлор-2,6-дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.33 - 8.16 (т, 1Н), 7.47 (d,J=2.1 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, Ш), 7.37 - 7.25 (т, 2Н), 6.85 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 4.36 (dd, J= 14.5, 5.8 Гц, 1Н), 4.31 (dd, J= 14.5, 5.5 Гц, 1Н), 3.85 - 3.70 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.45 (ddd, J= 15.1, 7.1, 4.4 Гц, ЗН), 2.05 (dt, J= 12.9, 8.4 Гц, Ш).
1.92 [450.0]
"А250"
HQ \i
о н
М-(3-Хлор-2,6-дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.31 (t, J= 5.7 Гц, 1Н), 7.57 (td, J =8.7, 5.7 Гц, Ш), 7.47 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J = 8.6,2.4 Гц, 1Н), 7.14 (td, J =9.0, 1.5 Гц, 1Н), 6.85 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.55 (s, 1Н), 4.42 (dd, J= 14.5, 5.8 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J = 14.5, 5.6 Гц, 1Н), 3.86 - 3.68 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.45 (td, J= 8.9, 5.6 Гц, 2Н), 2.16- 1.97 (т, Ш).
1.88 [450.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А251"
о F\ Я
HQ J\ /^/Л
о н
N-(3 -Хлор-2,4-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.60 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 - 7.34 (m, 1Н), 7.29 (td, J= 8.8, 1.5 Гц, 1Н), 6.86 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.4, 6.3 Гц, 1Н), 4.31 (dd,J= 15.4, 6.0 Гц, Ш), 3.88 - 3.69 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.56 (ddd, J = 12.6, 6.8, 4.8 Гц, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10 (dt, J = 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
1.95 [450.0]
"А252"
\у F
N-(3,5 - Дифторбензил)-1 -циклобутилметил-3 -гидрокси-2 -оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.49 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.12 - 6.93 (т, ЗН), 6.14 (s, 1Н), 4.39 (dd, J = 16.1, 7.1 Гц, Ш), 4.20 (dd, J = 16.1, 5.7 Гц, 1Н), 3.41 (dd, ./=13.1, 7.4 Гц, 1Н), 3.25 (dd, J= 13.1, 7.3 Гц,
2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.99 - 1.90 (т, 2Н), 1.85 - 1.75 (т, 4Н), 1.75 - 1.62 (т, 2Н).
3.93 [353.2]
"А253"
N^O
"о:
N-(3 -Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3 -гидрокси-2 -оксопиперидин-3-карбоксамид
8.52 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.35 (т, ЗН), 7.16 - 7.09 (т, ЗН), 7.07 - 6.98 (т, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 4.61 (d,J = 15.3 Гц, 1Н), 4.41 (d, J= 15.3 Гц, 1Н), 4.39 (dd, У= 15.6, 6.9 Гц,1Н), 4.26 (dd, J = 15.6, 5.9 Гц, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 2.24-2.12 (т, 1Н), 1.86 (т, ЗН).
4.23 [393]
"А254"
О ОНИ
Ы-(3-Фторбензил)-(8)-1-(2,3-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид |
8.51 (t,y=6.3 Гц, 1Н), 7.39-7.27 (т, 2Н), 7.15 (т, 4Н), 7.07 - 6.97 (т, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.69 (d, J = 15.7 Гц, 1Н), 4.52 (d, J = 15.7 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.6, 6.8 Гц, Ш), 4.26 (dd, J = 15.6, 5.9 Гц, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.88 (т, ЗН).
4.16 [393]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 [м.д.] * (ДМСО- <16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М Ш+]
"А255'
> И4-Фторбензил)-(8)-1-(2,3-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.44 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.38 - 7.28 (т, ЗН), 7.22 - 7.08 (т, 4Н), 6.31 (s, 1Н), 4.68 (d, J= 15.7 Гц, Ш), 4.51 (d, J= 15.7 Гц, 1Н), 4.32 (dd, J = 15.2, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.2, 6.0 Гц, 1Н), 2.22-2.15 (т, 1Н), 1.85 (т, ЗН), 1.23 (т, 2Н), 0.84 (т, 1Н).
4.13 [393]
"А256"
"А257"
N-(3 -ФторбензилНБ)-1 -циклогексилметил-3 -гидрокси-2 -оксопиперидин-3-карбоксамид п
К-(4-Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3 -гидрокси-2 -оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.40-8.39 (m, Ш), 7.31 (t, J = 7.48 Гц, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.08 (s, Ш), 4.39-4.33 (т, 1Н), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.28-3.22 (т, ЗН), 3.04-3.01 (т, 1Н), 2.17 (т, Ш), 1.85-1.77 (т, ЗН), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, ЗН), 0.890.83 (т, 2Н).
8.45 (t,J=6.4 Гц, 1Н), 7.40 (dt,J = 10.8, 8.5 Гц, 1Н), 7.31 (dt, J = 5.5, 4.5 Гц, ЗН), 7.11 (dd, J= 12.3, 5.5 Гц, ЗН), 6.32 (s, Ш), 4.61 (d,J = 15.3 Гц, 1Н), 4.40 (d, J= 15.3 Гц, 1Н), 4.33 (dd, J = 15.0, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.2, 6.0 Гц, Ш), 3.25 (t, J= 8.7 Гц, 2Н), 2.15 (d,J= 8.5 Гц, 1Н), 1.84 (d, J= 3.2 Гц, ЗН).
4.44 [363.3]
4.19 [393.2]
"А258"
Ы-(5-Метилизоксазол-3-илметил)-(3,4-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З-карбоксамид 8.49 (t,J=6.1 Гц, 1Н), 7.40 (dt, J =
ЮЛ, 8.5 Гц, 1Н), 7.35 - 7.28 (т, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.12 (s, 1Н), 4.61 (d, J= 15.3 Гц, 1Н), 4.39 (d, J= 15.3 Гц, 1Н), 4.28 (т, 2Н), 3.24 (d, J= 5.2 Гц, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.13 (т, 1Н), 1.90 - 1.78 (т, ЗН).
3.45 [380]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А259"
НО II F
М-(Пиридин-2-илметил)-(8)-1 -(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
8.53 (t, J =5.9 Гц, 1Н), 8.49 (d, J = 4.1 Гц, 1Н), 7.73 (td, J = 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.40 - 7.29 (m, 2Н), 7.24 (dd, J = 7.0, 5.3 Гц, 1Н), 7.21-7.11 (т, 2Н), 6.40 (s, 1Н), 4.69 (d, J = 15.7 Гц, 1Н), 4.52 (d, J= 15.7 Гц, Ш), 4.44 (dd, J= 16.4, 6.2 Гц, 1Н), 4.35 (dd, J= 16.4, 5.8 Гц, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 1.89 (т, ЗН).
2.57 [376]
"А260"
НО || F
М-(Пиридин-2-илметил)-(11)-1 -(2,3 -дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.53 (t, J = 6.0 Гц, 1Н), 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.73 (td,7 =
7.7, 1.8 Гц, Ш), 7.40 - 7.29 (т, 2Н), 7.24 (dd, J= 7.0, 5.3 Гц, 1Н),
7.22 - 7.10 (т, 2Н), 6.40 (s, Ш), 4.69 (d, J= 15.6 Гц, Ш), 4.52 (d, J = 15.5 Гц, Ш), 4.44 (dd, J = 16.4, 6.2 Гц, 1Н), 4.35 (dd, J= 16.4, 5.7 Гц, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.29 - 2.16 (т, Ш), 1.90 (т, ЗН).
2.57 [376.2]
"А26Г
но м
N-(3 -Фторбензил)-(Я)-1 -(2,3 -дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.51 (t,y=6.2 Гц, 1Н), 7.33 (dt, J = 8.1, 6.3 Гц, 2Н), 7.15 (ddd, J = 24.5, 12.2, 8.4 Гц, 4Н), 7.03 (t, J= 9.1 Гц, Ш), 6.35 (s, Ш), 4.69 (d, J= 15.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J= 15.6 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.25
(dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.38 -3.33 (т, Ш), 2.52 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.88 (т, ЗН).
4.16 [393]
"А262"
К-(4-Фторбензил)-(11)-1-(2,3-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.45 (d, J= 6.3 Гц, Ш), 7.38 - 7.28 (т, ЗН), 7.14 (dt, J= 17.8, 7.0 Гц, 4Н), 6.31 (s, Ш), 4.68 (d, J= 15.7 Гц, 1Н), 4.51 (d, J = 15.7 Гц, 1Н),
4.32 (dd, J= 15.1, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.1, 6.1 Гц, 1Н), 2.52 (т, 2Н), 2.23-2.11 (т, 1Н), 1.87 (т, ЗН).
4.13 [393.2]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМС0-с16)
6 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А263"
НО II N О
М-(3-Фторбензил)-(К)-1 -циклогексилметил-З-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
5 8.40-8.39 (m, 1Н), 7.31 (t, J = 7.48
Гц, 1Н), 7.11-7.11 (т, 2Н), 7.057.00 (т, 1Н), 6.08 (s, Ш), 4.39-4.33 (т, 1Н), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.283.22 (т, ЗН), 3.04-3.01 (т, 1Н), 2.17-2.17 (т, 1Н), 1.85-1.77 (т, ЗН), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, ЗН), 0.89-0.83 (т, 2Н).
4.44 [363.3]
"А264"
О /
но \\ /^/^Ч
0 <^Сй \^~ <=
0 н
1Ч-(3,4,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.69 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.1 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.28 - 7.11 (т, 2Н), 6.87 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.22 (dd, У= 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.92 -3.69 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.62 - 2.55 (т, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10 (dt, J= 13.0, 7.5 Гц, Ш).
1.87 [434.1]
"А265"
HQ Ч ^/**\ N-' F
сГЙ
> 1-(4-Хлор-3 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.64 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 7.51 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.48 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.29 (dd,J= 10.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (dd,J= 8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.67 (s, Ш), 4.36 (dd, J= 15.5, 6.7 Гц, Ш), 4.25 (dd, J= 15.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.85 - 3.69 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.57 (dt, J= 11.8, 5.6 Гц, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.15-1.99 (т, Ш).
1.90 [432.0]
"А266"
HQ JL У^/\
г4-(2,3,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.68 (t, J= 6.2 Гц, Ш), 7.47 (t, J= 7.0 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 - 7.35 (т, 1Н), 7.10 - 6.97 (т, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 4.45 (dd, J = 15.9, 6.6 Гц, Ш), 4.32 (dd,J= 15.9, 5.8 Гц, 1Н), 3.92 -3.67 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.62 - 2.53 (т, 1Н), 2.46 - 2.37 (т, 2Н), 2.11 (dt,J= 13.0, 7.5 Гц, Ш).
1.83 [434.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, дмсо-а6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"А267"
3 -(1,3 - Дигидроизоиндол-2-карбонил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
'Н (300 МГц, flMCO-d6/TOy-d,) 7.75 (2 Н, ш), 7.30 (7 Н, т), 4.81 (4 Н, т), 3.88 (2 Н, т), 2.81 (1 Н, ddd, J 12.8, 6.5, 2.8), 2.25(1 Н, т).
2.04 [323.0]
"А268"
1-Бензил-3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3 -гидроксипирролидин-2-он
* 7.33 (9 Н, т), 4.74 (6 Н, т), 3.48 (2 Н, т), 2.75 (1 Н, т), 2.12 (1 Н, т).
2.04 [337.0]
"А269"
ciN
F O^N
1> NH
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1H-
бензимидазол-2-илметил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
* 7.83 (2 Н, dd, J 6.2, 3.1), 7.58 (2 Н, dd, J 6.2, 3.2), 7.23 (1 Н, s), 7.13 (2 Н, dt, J 16.1, 4.9), 5.06 (2 H, s), 4.48 (1 H, d, J 15.6), 4.33 (1 H, d, J 15.6), 3.65 (2 H, m), 2.63 (1 H, m), 2.25 (1 H, m).
1.72 [417.0]
"А270"
ciN
N-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензотиазол-2-илметил-З -гидрокси-2-оксопирролид ин-3 -карбоксамид
8.65 (1 H, t, J 6.3), 8.08 (1 H, dd, J 8.0, 0.6), 7.99 (1 H, d, J 7.6), 7.52 (1 H, m), 7.45 (1 H, td, J 7.7, 1.2), 7.28
(1 H, ddd, J 12.3, 8.7, 4.9), 7.22 (1 H, s), 7.12 (1 H, dd, J 9.6, 0.7), 6.64 (1 H, s), 4.88 (2 H, s), 4.40 (1 H, dd,
J 15.7, 6.7), 4.26 (1 H, dd, J 15.7,
6.0), 3.51 (2 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.05 (1 H, dt, J 13.1, 7.0).
2.16 [434.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"А271"
F O^N
3-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-пропионовая кислота
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de / ТФУ-dj) 7.20 (2 Н, т), 7.11 (1 Н, d, J 9.4), 4.41 (1 Н, d, J 15.7), 4.28 (1 Н, d, J 15.7), 3.48 (2 H, t, J 7.2), 3.42 (2 H, m), 2.48 (3 H, dt, J 7.3, 6.0), 2.01 (1 H, m).
1.67 [359.0]
"А272"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(3-метил-ЗН-имидазол-4-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
* 9.10 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.20 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J 10.0), 4.83 (1
H, d, J 15.8), 4.52(1 H, d, J 15.9), 4.44 (1 H, d, J 15.8), 4.28 (1 H, d, J
15.8), 3.78 (3 H, s), 3.33 (2 H, m), 2.49 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).
1.37 [381.0]
"А273"
" Л
HOJ
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]циклогексанкарбоновая кислота
"11.94 (s, 1H), 8.54 (t, J =6.4 Гц, 1H), 7.24 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 -7.06 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 15.8, 6.8 Гц, 1H), 4.22 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц,
1H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.4, 7.9 Гц, 1H), 2.98 (dd, J = 13.4, 6.8 Гц, 1H), 2.45 (ddd,J = 11.6, 7.6,3.8 Гц, Ш), 2.10 (tt, J = 12.0, 3.4 Гц, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 8.5, 6.7 Гц, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.68 (d,J= 12.5 Гц, 2H),
1.57 (dqd, J= 15.2, 7.6, 3.7 Гц, 1H), 1.24 (dqd, J= 16.4, 13.0, 3.3 Гц,
2H), 0.90 (dh, J= 13.0,3.3 Гц 2H).
1.89 [427.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16)
5 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А274"
HOJ
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]циклогексанкарбоновая кислота
" 12.01 (s, 1Н), 8.53 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.24 (dt, 7=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.09 - 7.04 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.36 (dd, 7= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.23 (dd, 7= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.39 - 3.29 (т, ЗН), 3.19 (dd, J = 13.4, 8.4 Гц, 1Н), 3.00 (dd, J = 13.4, 7.1 Гц, 1Н), 2.47 - 2.37 (т, 2Н), 2.00 - 1.90 (т, 1Н), 1.88 - 1.76 (т, 2Н), 1.73 (dt,J= 16.1, 6.2 Гц, 1Н), 1.52 - 1.38 (т, 4Н), 1.23-1.10 (т, 2Н).
1.98 [427.1]
"А275"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -((lS,5R,6S)-3-3ran-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"8.54 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.17 (s,
1Н), 7.26 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (d,J=9.1 Гц, 1Н), 4.36 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.28 -3.21 (т, 2Н), 3.05 (dd, J =8.9, 1.8
Гц, 2Н), 2.87 (d, J= 14.1 Гц, 1Н), 2.44 - 2.34 (т, 4Н), 2.33 - 2.27 (т, 2Н), 1.93 - 1.86 (т, Ш), 1.81 - 1.74
(т, 2Н), 0.98 (t, J= 7.2 Гц, ЗН).
1.46 [396.1]
"А276"
оноЗ _/WF
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 8.63 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.32 (d, J = 1.8 Гц, Ш), 7.26 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (dd, J = 9.7, 0.7 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 6.22
(d, J= 1.8 Гц, 1Н), 4.60 (d, J= 15.5 Гц, 1Н), 4.44 (d, J = 15.5 Гц, 1Н),
4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.69 (s,
ЗН), 3.27 - 3.16 (т, ЗН), 2.44 (ddd,
J= 12.8, 7.6, 4.0 Гц, Ш), 1.97 (ddd, J= 13.0, 8.6, 6.7 Гц, 1Н).
1.84 [381.1]
"А277"
оно \ /^У^
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 Н-пиразол-3 -илметил)пирролидин-3 -карбоксамид
12.66 (s, Ш), 8.60 (t, J = 6.0 Гц, Ш), 8.57 - 8.48 (т, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.33 - 7.24 (т, 2Н), 7.20 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 7.11 (d, У= 9.7 Гц, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 6.13 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.34 (dd, J= 16.3, 6.4 Гц, 2Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.57 (s, 2Н), 2.43 (т, 1Н), 2.02 - 1.90 (т, Ш).
1.78 [367.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, дмсо-а6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-di) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А278"
1*1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метилкарбамоилциклогексилмети л)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"8.53 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.58 (q, J = 4.3 Гц, 1Н), 7.24 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.08 (d, J =
9.1 Гц, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.8, 6.8 Гц, Ш), 4.22 (dd, J = 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.39 - 3.29 (ш,
2Н), 3.11 (dd, J= 13.4, 7.9 Гц, 1Н),
2.98 (dd, J= 13.3, 6.8 Гц, 1Н), 2.53 (d, J= 4.6 Гц, ЗН), 2.45 (ddd, J = 11.8, 7.6, 3.9 Гц, 1Н), 2.05 - 1.91 (m, 2Н), 1.69 (т, 4Н), 1.62 - 1.49 (т, 1Н), 1.29 (т, 4Н), 0.96 - 0.77 (т, 2Н).
1.80 [440.1]
"А279"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
8.62 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 8.15 (s, Ш), 7.58 (d, J= 1.1 Гц, Ш), 7.26 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, Ш), 7.21 (s, 1Н), 7.11 (d, J= 9.7 Гц, Ш), 6.96 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.32 (s, 2Н), 4.25 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.36 (dd, J= 14.4, 8.2 Гц, 4Н), 2.43 (dt, J= 12.1, 5.7 Гц, Ш), 1.94 (dt, J= 13.0, 7.4 Гц, 1Н).
1.40 [367.0]
"А280"
/-VJ "
f=\ CI
г> ЦЗ-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1,5-диметил-1 Н-пиррол-2-илметил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
" 8.59 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.25 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, Ш), 7.12 - 7.07 (т, Ш), 6.48 (s, 1Н), 5.89 (d,
J = 3.4 Гц, 1Н), 5.67 (dd, J = 3.3,
0.6 Гц, Ш), 4.45 (d, J= 15.1 Гц, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.25 (d, J= 15.1 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J
= 15.8, 5.2 Гц, 1Н), 3.57 (s, Ш), 3.28 (d, J= 4.5 Гц, 5Н), 3.20 - 3.08
(т, 2Н), 2.44-2.36 (т, 1Н), 2.12 (s, ЗН), 1.91 (ddd, J = 13.1, 8.6, 6.4 Гц, 1Н).
2.22 [394.1]
"А281"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 '-метансульфонил-2-оксо[1,3']бипирролидинил-3-карбоксамид
" 8.58 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.25 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, Ш), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (d, J =9.7 Гц, 1Н), 6.50 (d, J= 1.1 Гц, 1Н), 4.60 - 4.53 (т, Ш), 4.36 (dd, J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.26 -4.20 (т, Ш), 3.48-3.35 (т, 4Н), 3.26 (s, 2Н), 3.18 (dd, J= 10.2, 6.0 Гц, 1Н), 2.93 (d, J= 4.2 Гц, ЗН), 2.47-2.40 (т, 1Н), 2.15 - 1.83 (т, 6Н).
1.84 [434.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (flMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А282"
у. ОНО F " ЧС|
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-[(2-гидроксиэтилкарбамоил)метил]-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
8.70 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.93 (t, J = 5.5 Гц, Ш), 7.27 (dt, У = 8.7, 2.1 Гц,
1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 6.61 (br. s, Ш), 4.68 (br. s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 2Н), 3.47 - 3.41 (m, 1Н), 3.27 (br. т, 2Н), 3.21 - 3.05 (т, 2Н), 2.43 (ddd, J= 12.7, 7.5, 3.5 Гц, Ш), 2.08 - 1.97 (т, 1Н).
1.65 [388.0]
"А283"
О _/F
^-N О н
Ы-(2-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.68 (t, J - 6.3 Гц, 1Н), 7.49 - 7.45 (т, 2Н), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J= 9.8, 3.1 Гц, 1Н), 7.14 (td,J= 8.4, 3.1 Гц, 1Н), 6.87 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.76 (s, 1Н), 4.42 (dd, J = 16.5, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd,J= 16.5, 5.8 Гц, 1Н), 3.88 - 3.75 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.61 (dt, J = 6.9, 5.8 Гц, Ш), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.13 (dt, J= 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
1.87 [432.1]
"А284"
О . .
но ft У^-С. \ о^/\ н
Ю F F Г0
N-(2,3,4-Трифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.59 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.29 (qd, J = 7.5, 3.8 Гц, 1Н), 7.19 (td, J= 8.3, 2.1 Гц, 1Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.67 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.5, 6.3 Гц, 1Н), 4.31 (dd, J= 15.4, 6.0 Гц, Ш), 3.85 - 3.71 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.60 - 2.52 (т, 1Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10 (dt,y= 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
1.85 [434.1]
"А285"
0*5^/4 н /-^
О "
N-(2,3 -Дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
** 10.06 (s, 1Н), 8.57 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, Ш), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.36 - 7.23 (т, 1Н), 7.21 - 7.09 (т, 2Н), 6.86 (d, J= 8.6 Гц, Ш), 6.66 (s, Ш), 4.42 (dd, J= 15.5, 6.4 Гц, 1Н), 4.35 (dd, J= 15.5, 6.0 Гц, 1Н), 3.87 -3.75 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.57 (ddd, J= 12.6, 7.0, 4.5 Гц, 1Н), 2.44 (dd,7= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10(dt,J= 12.9, 7.7 Гц, 1Н).
1.78 [416.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
6 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А286"
но 1 _ ^ р Г-Т N^T^V
L л н kJ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(3,3 -дифтор-2-оксо-2,3 -дигидро-
1Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
11.24 (s, 1Н), 8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.02 (d, J= 1.7 Гц, 1Н), 7.79 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 7.04 (d, 7= 8.6 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd,J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.86 (t, J= 7.1 Гц, 2Н), 2.63 -2.54 (m, 1Н), 2.12 (dt, J = 12.9, 7.7 Гц, 1Н).
3.94 [452]
"А287"
N-(3 -Фторбензил)-1 -(4-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.50 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.37 - 7.28 (т, ЗН), 7.19 - 7.10 (т, 4Н), 7.03 (td, J = 8.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 4.58 (d, J= 14.9 Гц, 1Н), 4.44 (d, J= 14.9 Гц, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.6, 6.8 Гц,, 1Н), 4.26 (dd, J = 15.6, 5.9 Гц, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 2.16 (т, 1Н), 1.84 (т, ЗН).
4.03 [375]
"А288"
но 1 л л г
Ц н \J
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3,3 -дифтор-2-оксо-2,3 -дигидро-
1Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
11.24 (s, 1Н), 8.75 (t,J=6.3 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.80 (dd, J= 8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц,
1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.5
Гц, 1Н), 7.04 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.1 Гц,
Ш), 3.86 (т, 2Н), 2.62 - 2.52 (т, Ш), 2.12 (dt, J= 13.1, 7.6 Гц, 1Н).
3.94 [452]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(36)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-di) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А289"
/-/ F
о н
Ы-(2,6-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4 -тетрагидрохинол ин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 8.11 (t, J= 5.7 Гц, 1Н), 7.47 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J= 8.6, 2.5 Гц, Ш), 7.38 (td, J = 8.4, 4.2 Гц, 1Н), 7.12-7.00 (т, 2Н), 6.85 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 4.42 (dd,y= 14.4, 5.9 Гц, Ш), 4.36 (dd, J= 14.4, 5.6 Гц, 1Н), 3.84 - 3.70 (т, 2Н), 2.88 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.12-2.01 (т, Ш).
1.72 [416.1]
"А290"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
" 8.62 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (t, J= 9.5 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 4.72
(d, J= 16.0 Гц, 1Н), 4.62 (d, J = 16.0 Гц, 1Н), 4.37 (dd, У= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.57 (s, 1Н), 3.49 - 3.36 (т, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.01 (ddd, J = 13.3, 8.3, 6.2 Гц, 1Н).
1.77 [398.1]
"А291"
HOJ
N-(3 -хлор-5 -фторбензилХЯ)-1 '-ацетил-3 -гидрокси-2-оксо[1,3']бипирролидинил-3-карбоксамид
8.59 (t,J=5.1 Гц, 1Н), 7.26 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 6.51 (dd,J= 5.3,4.7
Гц, 1Н), 4.60 - 4.43 (т, 1Н), 4.36 (dd, J= 15.6, 6.7 Гц, 1Н), 4.23 (dd,
J = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.66 - 3.53 (т, Ш), 3.53 - 3.42 (т, 2Н), 3.42 -3.33 (т, 2Н), 3.26 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 2.16-2.05 (т, 1Н), 2.05 - 1.96
(т, 2Н), 1.94 (s, J = 2.9 Гц, ЗН), 1.93 - 1.89 (т, 1Н).
1.71 [398.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 8 [м.д.] * (flMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А292"
HOJ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-1 '-метансульфонил-2-оксо[ 1,3'] бипирролидинил-3 -карбоксамид
" 8.58 (t, J= 6.3 Гц, Ш), 7.25 (dt, У
= 8.7, 2.1 Гц, Ш), 7.19 (s, 1Н), 7.09 (d,J=9.7 Гц, 1Н), 6.50 (d, J= 1.0 Гц, 1Н), 4.57 (р, J =7.1 Гц, 1Н),
4.36 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.23 (dd,y= 15.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.57 (s,
ЗН), 3.48 - 3.35 (m, 4Н), 3.30 - 3.29 (т, 1Н), 3.21 (т, Ш), 2.93 (d, J = 4.2 Гц, ЗН), 2.49 - 2.40 (т, Ш), 2.15 - 2.08 (т, 1Н), 2.01 (т, 1Н).
1.85 [434.0]
"А293"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1-(4-метилциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"8.51 (t,y=6.3 Гц, 1Н), 7.25 (dt, J = 8.7, 2.1 Гц, Ш), 7.19 (s, 1Н), 7.09
(d, J= 9.6 Гц, 1Н), 6.39 (s, Ш), 4.36 (dd, J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.73 -3.60 (т, Ш), 3.39 - 3.32 (т, Ш), 2.42 (dq, J = 7.4, 4.3 Гц, 1Н), 1.92 (tt, J= 14.8, 6.4 Гц, 1Н), 1.77 - 1.67 (т, 2Н), 1.61 - 1.41 (т, 4Н), 1.36 -1.26 (т, 1Н), 1.10 - 0.92 (т, 2Н), 0.87 (d,y=6.5 Гц, ЗН).
"А294"
К-(5-Метилизоксазол-3-илметил)-1 -(2,3 -дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З-карбоксамид
8.47 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.34 (dd, J = 17.5, 9.2 Гц, Ш), 7.22 - 7.10 (т,
2Н), 6.31 (s, Ш), 6.10 (s, 1Н), 4.69 (d, J= 15.7 Гц, Ш), 4.50 (d, J = 15.7 Гц, 1Н), 4.27 (d, J = 6.3 Гц,
2Н), 3.27 (s, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.22
- 2.09 (т, 1Н), 1.94 - 1.80 (т, ЗН).
3.39 [380.2]
"А295"
Ы-(4-Метилбензил)-1 -(2,3-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.30 (t, J= 6.1 Гц, Ш), 7.38 - 7.29 (т, 1Н), 7.20 - 7.06 (т, 6Н), 6.27 (s, 1Н), 4.69 (d, J= 15.5 Гц, 1Н), 4.50 (d, У= 15.6 Гц, 1Н), 4.25 (t, J = 5.7 Гц, 2Н), 3.36 (т, Ш), 3.27 (т, 1Н), 2.26 (s, ЗН), 2.16 (т, 1Н), 1.85 (т, ЗН).
4.34 [389.2]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А296"
Ы-(2-Фторбензил)-1 -(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
8.41 (t, J= 6.2 Гц, 1Н), 7.41 - 7.24 (т, ЗН), 7.21-7.10 (т, 4Н), 6.36 (s, 1Н), 4.69 (d, J= 15.7 Гц, Ш), 4.52 (d, J= 15.5 Гц, 1Н), 4.37 -4.29 (т, 2Н), 3.33 (s, 1Н), 3.30 -3.25 (т, 1Н), 2.19 (d, J= 8.1 Гц, Ш), 1.92- 1.82 (т, ЗН).
4.11 [393.2]
"А297"
М-(5-Метилпиразин-2-илметил)-
1- (2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-
2- оксопиперидин-З -карбоксамид
8.61 (t, J= 6.1 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 7.38 - 7.29 (т, 1Н), 7.23 - 7.08 (т, 2Н), 6.42 (s, 1Н),
4.69 (d, J= 15.6 Гц, 1Н), 4.51 (d, J = 15.6 Гц, 1Н), 4.46 (dd, J= 16.1, 6.1 Гц, 1Н), 4.35 (dd, J= 16.1, 5.6 Гц, 1Н), 3.35 (т, Ш), 3.30 - 3.25
(т, 1Н), 2.45 (s, ЗН), 2.21 (т, 1Н), 1.88 (т, ЗН).
2.97 [391]
"А298"
о н
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -пиридин-2-илпирролидин-3-карбоксамид
8.77 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.42 (dd, J = 4.9, 1.0 Гц, 1Н), 8.29 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.86 (ddd, J= 8.6, 7.4, 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.24 - 7.17 (т, 2Н), 7.10 (d,J= 9.0 Гц, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (dd,J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.06 (ddd, J= 10.6, 8.7, 3.9 Гц, 1Н), 3.94 (dt, J = 10.6, 7.6 Гц, 1Н), 2.61 - 2.52 (т, 2Н), 2.12 (dt, J= 13.0, 8.6 Гц, 1Н).
3.49 [364]
"А299"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(Я)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -пиридин-2-илпирролидин-3-карбоксамид
8.77 (t, J = 6.4 Гц, Ш), 8.42 (dd, J = 4.9, 1.1 Гц, 1Н), 8.29 (d, J = 8.5 Гц,
1Н), 7.86 (ddd, J= 8.6, 7.4, 1.9 Гц,
1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.23 - 7.16 (т, 2Н), 7.10 (d, J= 9.0
Гц, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.06 (ddd, J= 10.6, 8.8,
3.9 Гц, 1Н), 3.94 (dt, J = 10.6, 7.6 Гц, Ш), 2.56 (ddd, J = 17.2, 8.5, 4.6
Гц, 1Н), 2.12 (dt, J = 13.0, 8.6 Гц, Ш).
3.49 [364]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"A3 00"
7.21 (2 Н, т), 7.11 (1 Н, d, J 9.4), 4.40 (1 Н, d, J 15.8), 4.27 (1 Н, d, J 15.8), 3.44 (4 H, m), 2.47 (1 H, dt, J 6.8, 5.7), 2.34 (2 H, t, J 7.3), 2.00 (1 H, m).
1.60 [358.0]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-карбамоилэтил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"A3 0 Г
3.56 [378.0]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-З-гидроксипиперидин-3-карбоксамид
"A3 02"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпиперидин-2-он
"A3 03"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3,4-дигидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
б [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-dj) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"А304"
" Ъ
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-5-фтор-З-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б1"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
(2-циано-1 Н-индол-5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
** 8.68 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.86 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 7.78 - 7.74 (m, Ш), 7.50 (d, J= 9.0 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 0.7 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц,
Ш), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J= 9.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, Ш), 4.40 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J= 15.7,
6.0 Гц, 1Н), 3.96 - 3.82 (т, 2Н), 2.67 - 2.57 (т, 1Н), 2.22 - 2.09 (т, 1Н).
"Б2"
V% о о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
10.15 (s, 1Н), 8.74 (s, Ш), 7.60 (dd, J= 12.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.33 - 7.24 (т, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J =
9.4 Гц, Ш), 6.78 (s, 1Н), 4.37 (d, J
= 15.6 Гц, Ш), 4.23 (d, J= 15.6 Гц, 1Н), 3.81 (т, 2Н), 2.93 (t, J= 7.4
Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т, Ш), 2.18 -2.04 (т, 1Н).
"БЗ"
F /он °
М-(2-Хлор-6-фторбензил)-(S)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, 1Н), 7.97 (t, J= 5.6 Гц, 1Н), 7.48 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, Ш), 7.38 (dt, J = 8.1, 4.0 Гц, 1Н), 7.33 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.25 - 7.19 (т, 1Н), 6.85 (d, J= 8.6 Гц, 1Н), 6.58 (s, 1Н), 4.51 (ddd, J= 14.2, 5.8, 1.2 Гц, 1Н), 4.44 (ddd,J= 14.4, 5.4, 1.0 Гц, 1Н), 3.84 - 3.73 (т, 2Н), 2.88 (t, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.44 (dd, J= 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.11-2.01 (т, 1Н).
1.82 [432.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО- <16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б4"
С" Н
> \Т-(5-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 10.06 (s, Ш), 8.61 (t, J = 6.3 Гц, Ш), 7.49 (d, J= 2.2 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J = 6.5, 2.7 Гц, 1Н), 7.36 - 7.32 (т, 1Н), 7.24 - 7.19 (т, 1Н), 6.86 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.39 (dd, J= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.28 (dd, J = 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.86 - 3.76 (т, 2Н), 2.91 - 2.85 (т, 2Н), 2.57 (ddd, J= 11.7,7.0, 4.6 Гц, Ш), 2.44 (dd, J = 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.11 (dt, J= 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
1.87 [432.0]
"Б5"
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1.81 [412.1]
"Б6"
N-[2-(3 -Фторфенил)этил] -(S)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1.82 [412.1]
"Б7"
М-(3,5-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.81 [416.1]
"Б8"
N-(3,5-Дифторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.00 [386.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с!6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
оно °
Ы-(2-Хлор-3-фторбензил)-(8)-1 -(6-ацетиламинопир идин-3 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"Б9"
1.81 [421.1]
"Б 10"
оно о
К-([2-(3-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.01 [382.1]
"Б 11"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б 12"
ci ° HOVJ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
2.43 [441.0]
FYV> 10 у>
"Б13"
CI но \J
З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(5-
хлор-2-метоксифенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоновой кислоты
2.31 [427.0]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-(16) 5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б 14"
Оноо
[2-(2-Фторфенил)этил]-амид (S)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
2.00 [382.1]
"Б15"
оно 0
Н-(2-Хлор-3-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.88 [432.1]
"Б 16"
F Н О
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-3 -гидроксипиперидин-3 -карбоксамид
8.55 (t, J - 6.2 Гц, Ш), 7.32 - 7.25 (m, 5Н), 7.25 - 7.19 (т, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 7.01 (d, J = 9.5 Гц, Ш), 5.19 (s, Ш), 4.25 (d,J=6.3 Гц, 2Н), 3.49 (d,J= 11.2 Гц, 2Н), 2.58 (d, J= 10.7 Гц, 1Н), 2.41 (dd, J = 23.0, 11.2 Гц, 2Н), 2.08 (s, 1Н), 1.82 - 1.68 (т, 2Н), 1.44 (dd, J= 16.0, 8.0 Гц, 2Н).
"Б 17"
CI ^-ОН
$ он о
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(4-бром-З-гидроксиметилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.74 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 7.84 (s, Ш), 7.60 - 7.53 (т, 2Н), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 5.51 (t, J = 5.6 Гц, 1Н), 4.49 (d, J = 5.6 Гц, 2Н), 4.37 (dd, J= 15.6, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.85 (t, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.63 - 2.54 (т, 1Н), 2.19-2.07 (т, 1Н).
"Б 18"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -циклогексилметил-3 -гидроксипиперидин-2-он
7.29 - 7.19 (т, 2Н), 7.14 (d, J = 10.1 Гц, 1Н), 4.94 (s, 1Н), 3.77 -3.61 (т, 2Н), 3.26 (dd, J= 8.7, 4.3 Гц, 1Н), 3.21 (dd, J =9.1, 5.3 Гц, 2Н), 2.93 (dd, J= 13.0, 6.7 Гц, 1Н),
2.74-2.68 (т, 1Н), 2.44 (d, J = 11.6 Гц, 1Н), 2.13 (s, 1Н), 2.00 (dd, J= 16.7, 6.2 Гц, 1Н), 1.83 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 1.69 - 1.49 (т, 8Н), 1.10 (d, J = 8.6 Гц, ЗН), 0.95 - 0.73 (т, 2Н).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б 19"
Л °\
If 1 н г ^
1 -Бензил-3 -[(3 -хлор-5 -фторбензиламино)метил]-пиперидин-3-ол
7.32 - 7.17 (m, 7Н), 7.15 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 4.21 (s, 1Н), 3.71 (s, 2Н), 3.46 (d,J= 13.4 Гц, 1Н), 3.37 (d, J
= 13.4 Гц, 1Н), 2.40 (d, J= 10.8 Гц, 2Н), 2.09 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 2.02 (d, У = 9.8 Гц, 2Н), 1.66 - 1.49 (т,
2Н), 1.44 - 1.30 (т, 1Н), 1.25 (dd, J = 15.0, 6.6 Гц, 1Н).
"Б20"
1 -Бензил-3-[(3 -фторбензиламино)метил]-пипер идин-3-ол
7.36 - 7.30 (т, 1Н), 7.29 - 7.24 (т, 4Н), 7.23 - 7.18 (т, 1Н), 7.16 - 7.09 (т, 2Н), 7.06 - 6.98 (т, 1Н), 4.20 (d, J= 12.6 Гц, 1Н), 3.72 (s, 2Н), 3.46 (d,J = 13.4 Гц, Ш), 3.38 (d, J = 13.4 Гц, 1Н), 2.52 (d, J= 7.4 Гц, 1Н), 2.35 (d, J=28.1 Гц, 2Н), 2.11 (s, 1Н), 2.04 (d, J = 10.3 Гц, 1Н), 1.58 (t, J= 12.7 Гц, 2Н), 1.44 - 1.31 (т, 1Н), 1.26 (dd, J= 15.1, 6.5 Гц, 1Н).
"Б21"
(8)-1-Бензил-3-[(4-фторбензиламино)метил]-пипер идин-3-ол
7.34 - 7.28 (т, ЗН), 7.26 (d, J= 3.9 Гц, ЗН), 7.22 (dd, J= 13.6, 4.9 Гц,
2Н), 7.10 (t, J = 8.9 Гц, 2Н), 4.19 (s, 1Н), 3.67 (s, 2Н), 3.45 (d, J= 13.5
Гц, 1Н), 3.41 - 3.34 (т, 1Н), 2.59 -2.51 (т, 2Н), 2.38 (d, J= 10.7 Гц, 2Н), 2.11 (s, Ш), 2.03 (d, J= 10.9 Гц, 1Н), 1.58 (s, 2Н), 1.45-1.31 (т, 1Н), 1.29-1.18 (т, 1Н).
"Б22"
(S)-1 -(2,3 - Дифторбензил)-3-[(3 -фторбензиламино)метил] -3 -гидроксипиперидин-2-он
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б23"
6с;
г он
(11)-1-(2,3-Дифторбензил)-3-[(3-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б24"
о он °
М-(2,5-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
** 10.06 (s, 1Н), 8.60 (t, J=6.3, 1Н), 7.48 (d, J=2.4, 1H), 7.43 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.21 (td, J=9.2, 4.5, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.9, 6.6, 1H), 4.27 (dd, J=15.9, 5.9, 1H), 3.81 (dd, J=7.6, 5.9, 2H), 2.88 (t, J=7.5, 2H), 2.59 (dt, J=12.9, 5.8, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.11 (dt, J=12.9, 7.6, 1H).
1.77 [416.1]
"Б25"
F о он °
N-(3 -Хлор-2-фторбензил)-( S)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.06 (s, 1H), 8.58 (t, J=6.3, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J=6.4, 1H), 7.18 (t, J=8.1, 1H), 6.86 (d, J=8.6, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H).
1.90 [432.1]
"Б26"
о он
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
** 8.73 (t, J=6.4, 1H), 7.86 (dd, J=6.7, 2.3, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (t, J=10.4, 8.7, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 -7.08 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.65 (ddd, J=12.9, 7.0, 4.8, 1H), 2.26 -2.17 (m, 1H).
2.39 [449.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
6 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б27"
HNHO
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
** 8.76 (t, J=6.4, Ш), 8.34 (d, J=2.7, 1Н), 7.91 (dd, J=8.9, 2.7, 1H), 7.78 (d, J=8.9, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.38 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.65 -2.57 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H). (загрязнено ДМФА + EE)
"Б28"
1^-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-
карбамоил-4-фторфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.76 (s, 1H), 7.91 (dd, У = 6.3, 2.9 Гц, 1H), 7.83 (ddd, У = 9.0, 4.3, 3.1
Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, У = 8.7
Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (dd, J
= 15.7, 6.2 Гц, 1H), 4.24 (dd, J = 15.6, 5.7 Гц, 1H), 3.86 (t, J= 6.7 Гц,
2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H).
"Б29"
А 9
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.38 (t, J= 8.0 Гц, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 10.5, 4.2 Гц, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 15.4, 7.7 Гц, ЗН), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (ddd, J= 12.7, 8.0, 4.9 Гц, 2H), 2.02- 1.92 (m, 1H).
"БЗО"
1 -Бензил-3 -[(3 -хлор-5-фторбензиламино)метил]пирроли дин-З-ол
7.33 - 7.12 (m, 8H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (t, J= 7.5 Гц, 2H), 2.58 (dd, J= 20.3, 8.8 Гц, 2H), 2.46
(s, 2H), 2.34 (d, У = 9.6 Гц, 1H), 1.81 (dt,y= 14.6, 7.5 Гц, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
8 [м.д.] * (ДМСО-ds + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"БЗГ
- °Ц
1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
7.25 (did, J= 10.3, 8.1, 4.2 Гц, 7Н),
7.17 (d, J = 9.5 Гц, Ш), 5.13 (s, 1Н), 4.43 (d, J = 14.9 Гц, Ш), 3.71 (dd, J =21.5, 11.9 Гц, 2Н), 3.16 (dd, J =1.0, 4.6 Гц, 2Н), 2.80 (d, J = 11.4 Гц, 1Н), 2.24 (s, 1Н), 2.101.99 (m, 1Н), 1.93 - 1.80 (т, Ш), 1.71 - 1.60 (т, 2Н).
"Б32"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпиперидин-2-он
7.39 - 7.33 (т, 2Н), 7.29 - 7.20 (т, 5Н), 7.18 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 5.19 (s, 1Н), 3.77 (d, J= 14.9 Гц, 1Н),
3.72 (d, J = 14.8 Гц, 1Н), 3.66 -3.53 (т, 2Н), 2.81 (d,J= 11.8 Гц, 1Н), 2.54 (d, J= 11.8 Гц, 1Н), 2.18
(dt,J= 13.0, 4.7 Гц, 1Н), 2.10 -1.95 (т, 1Н), 1.86 - 1.70 (т, 2Н).
"БЗЗ"
N-(3-Xnop-5 -фторбензил)-3 -гидрокси- 1-(2-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 8.73 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.55 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.25 (d, J= 2.1 Гц, Ш), 7.27 (dt,J=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J= 9.6 Гц, Ш), 6.80 (s, 1Н), 4.41 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.00 - 3.92 (т, 2Н), 2.68 -2.60 (т, 1Н), 2.56 (s, ЗН), 2.18 (dt, J= 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
1.64 [418.1]
"Б34"
М-(3-Хлор-2,5-дифторбензил)-(8)-З-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
** 10.07 (s, 1Н), 8.68 (t, J=6.3, 1Н), 7.53 - 7.45 (т, 2Н), 7.43 (dd, J=8.6, 2.5, Ш), 7.17 (ddd, J=8.7, 5.2, 3.2,
1H), 6.86 (d, J=8.6, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.44 (dd, J=16.0, 6.6, 1H), 4.30 (dd, J=16.0, 5.9, 1H), 3.87 - 3.75 (m,
2H), 2.88 (t, J=7.5, 2H), 2.59 (dt, J=12.3, 5.9, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.11 (dt, J=13.0, 7.6, 1H).
1.96 [450.0]
"Б35"
(Уд 0~w^yH
р/^йЧон0 N н о
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.26 (dt,J=8.7, 2.1
Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1H), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1H), 3.97 (dd, J= 14.6, 8.3 Гц, 2H),
2.70-2.61 (m, 1H), 2.19 (dt, У = 13.0, 7.5 Гц, 1H).
1.70 [404.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) *¦ 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б36"
J онЬ N
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-3 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 8.89 (s, 1Н), 8.75 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.51 (d, J= 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (dt,y=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (t,J= 8.3 Гц, 1Н), 6.84 (s, 1Н), 4.40 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.28 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 4.01 (s, 2Н), 2.70 - 2.62 (m, Ш), 2.25 -2.16 (т, 1Н).
1.98 [472.0]
"Б37"
J OHO ^"NH
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1 -[2-( 1 Н-индол-3 -ил)этил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б38"
н^ он° о
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-
гидрокси-1 -[2-( 1 Н-индол-3-ил)этил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б39"
HNYV
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -12-фтор-5-трифторметилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
** 8.72 (t, J=6.4, Ш), 7.86 (dd, J=6.7, 2.3, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (t, J=10.4, 8.7, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 -7.08 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.65 (ddd, J=12.9, 7.0, 4.8, 1H), 2.25 -2.17 (m, 1H).
2.39 [449.0]
"Б40"
CI Н
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2-
дигидрохинолин-6-ил)пиррол идин-3-карбоксамид
** 11.74 (s, 1H), 8.70 (t, J=6.4, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 4.39 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.26 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.61 (dt, J=12.9, 5.6, 1H), 2.15 (dt, J=12.9, 7.6, 1H).
2.07 [430.0]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б41"
CI н
о он °
Т"1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Р0-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2-
дигидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 11.75 (s, Ш), 8.71 (t, J=6.4, 1Н), 7.94 - 7.86 (m, ЗН), 7.33 (d, J=9.6, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.23 -7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 4.39 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.26 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 2.61 (dt, J=12.9, 5.7, 1H), 2.15 (dt, J=12.9, 7.6, 1H).
2.07 [430.0]
"Б42"
но > JJ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
** 8.72 (t, J=6.4, 1H), 7.86 (dd, J=6.8, 2.3, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (t, J=10.4, 8.7, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 -7.08 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.65 (ddd, J=12.9, 7.0, 4.8, 1H), 2.26 -2.17 (m, 1H).
2.39 [449.0]
"Б43"
ТЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -(3 -трифторметил-Ш-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
11.93 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 7.49 (dd, J= 8.9, 2.0 Гц, 1H), 7.27 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J =9.6 Гц, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1H), 4.25 (dd, J = 15.8, 5.9 Гц, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H).
"Б44"
НО N-'
1-Бензил-3-[(3,5-дифторбензиламино)метил] -пиперидин-3 -ол
7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.0 Гц, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.46 (d,7= 13.4 Гц, 1H), 3.38 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 2.41 (d, J= 11.2 Гц, 1H), 2.08 (d, J= 22.0 Гц, 1H), 2.03
(d,J= 9.6 Гц, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.37 (d, J= 9.1 Гц, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H).
"Б45"
3-[(4-Фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.70 (t, J= 1.6 Гц, 1H), 7.68 (d, J =
1.0 Гц, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 2.64 (q, J = 11.9 Гц, 2H), 2.40 (ddd, J= 12.8, 8.0, 4.8 Гц, 1H), 1.95 (ddd, J= 13.0, 8.4, 6.1 Гц, 1H).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ)
6 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б46"
3-[(3,5-
Дифторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.71 (d, J= 1.0 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.41 - 7.33 (m, 2Н), 7.14 (t, J = 7.4 Гц, 1Н), 7.08 - 6.96 (т, ЗН), 5.52 (s, 1Н), 3.84 - 3.75 (т, 1Н), 3.72 (d, J= 7.5 Гц, 2Н), 3.70 - 3.64 (т, 1Н), 2.64 (q,J= 12.0 Гц, 2Н), 2.41 (ddd, J = 12.9, 8.0, 4.8 Гц, 2Н), 2.02 - 1.91 (т, Ш).
"Б47"
3-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.68 (d, J = 7.8 Гц, 2Н), 7.38 (t, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.17 (dt, У= 15.1, 6.6 Гц, ЗН), 7.01 (t,J= 8.9 Гц, 2Н), 5.51 (s, 1Н), 3.75 (td, J= 9.0, 4.6 Гц, 1Н), 3.66 (dd, J= 15.2, 8.5 Гц, Ш), 2.82 - 2.69 (т, 4Н), 2.68 - 2.61 (т, 2Н), 2.35 (ddd, J= 12.8, 7.9, 4.6 Гц, 1Н), 1.99- 1.88 (т, 1Н).
"Б48"
3-[(3-Фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
7.73 - 7.65 (т, 2Н), 7.38 (t, J= 8.0 Гц, 2Н), 7.20 - 7.11 (т, ЗН), 7.08 (d, J= 7.8 Гц, 2Н), 5.48 (s, Ш), 3.81 - 3.73 (т, 1Н), 3.73 - 3.66 (т, Ш), 3.64 (s, 2Н), 2.64 (q,y= 11.9 Гц, 2Н), 2.39 (ddd, J= 12.7, 7.9, 4.8 Гц, 1Н), 1.99- 1.90 (т, 1Н).
"Б49"
3 -Гидрокси-3 -[(4-метилбензиламино)метил]-1 -фенилпирролидин-2-он
7.73 - 7.64 (т, 2Н), 7.38 (t, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.21-7.10 (т, ЗН), 7.08 (d, J= 7.8 Гц, 2Н), 5.48 (s, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 1Н), 3.73 - 3.66 (т, 1Н), 3.64 (s, 2Н), 2.67 (d,y = 11.9 Гц, 1Н), 2.62 (d,y= 11.9 Гц, 1Н), 2.39 (ddd, J= 12.7, 7.9, 4.8 Гц, Ш), 2.25 (s, ЗН), 1.99 - 1.89 (т, 1Н).
"Б50"
N-(2-OKCO-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.45 [435.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б51"
о он
З-Бензил 1 -mpem-бутил 3-гидрокси-2-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилат
7.49 - 7.29 (m, 5Н), 6.73 (d, J = 5.5 Гц, 1Н), 5.20 (d, J= 10.3 Гц, 2Н), 3.72 (ddd, J = 10.4, 8.5, 4.5 Гц, Ш), 3.61 (dt, J= 10.4, 7.5 Гц, 1Н), 2.47 -2.37(т, Ш), 2.05 (ddd,J= 13.4, 8.4, 7.0 Гц, 1Н), 1.46 (s, 9Н).
"Б52"
CI F"
Л н Г/н!лF
F 1 онь
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4-трифторметилпиридин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
" 8.80 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.72 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 8.62 (s, 1Н), 7.59 (dd,
J= 5.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.13 -
7.07 (т, 1Н), 6.94 (s, 1Н), 4.39 (dd,
J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 4.15 - 4.09 (т,
1Н), 3.98 (dt, J = 10.6, 7.6 Гц, 1Н), 2.61 (ddd, J = 12.9, 7.9, 3.8 Гц, 1Н), 2.18 (ddd, J= 13.1, 8.7, 7.3 Гц, 1Н).
2.42 [432.0]
"Б53"
но rNv°
1-Бензил 3-изопропил 3-гидрокси-2-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилат
2.10 [322.0]
"Б54"
F HO J
(8)-1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б55"
(R)-1 -Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
8 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б56"
'"9 ° df
о он4/
Ы-(3-Фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1.74 [398.1]
"Б57"
N-(3 -Фторбензил)-(Ю-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.74 [398.1]
"Б58"
А 9
(Я)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"Б59"
(в)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил] -3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"Б60"
F Н
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -
гидрокси-1 -(1 Н-индазол-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, flMCO-d6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-dj) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б61"
CI HYOH|) N
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(К)-3 -
гидрокси-1 -(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.01 [417.0]
"Б62"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -
гидрокси-1 -(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.01 [4.17.0]
"Б63"
F нбТ
(S)-3-[(3O0rop-5-фторбензиламино)метил]-1 -циклогексил метил-3 -гидроксипиперидин-2-он
"Б64"
но 1
(Я)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -циклогексилметил-3 -гидроксипиперидин-2-он
"Б65"
h JJOHb F
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -2-фтор-4-трифторметилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
2.43 [449.0]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б66"
F gOHb F
N-(30Giop-5-(}> Top6eH3RJi)-(S)-l-
(2-фтор-4-метилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
8.65 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.30 - 7.23 (m, 2Н), 7.21 (s, 1Н), 7.14 (d, J = 11.8 Гц, 1Н), 7.10 (d, J = 10.6 Гц, 1Н), 7.06 (d, J= 8.1 Гц, Ш), 6.71 (s, 1Н), 4.40 (dd, J = 15.9, 6.7 Гц, Ш), 4.27 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.84 - 3.64 (т, 2Н), 2.62 (ddd, J = 11.8, 9.3, 5.8 Гц, Ш), 2.33 (s, ЗН), 2.25 -2.07 (т, Ш).
2.26 [395.1]
"Б67"
оно
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-З-карбоксамид
8.64 (t, 7=6.1 Гц, Ш), 7.80 (t, J = 9.1 Гц, 2Н), 7.56 (t, J= 9.1 Гц, 1Н), 7.25 (d, J =8.7 Гц, 1Н), 7.21 (s, Ш), 7.11 (d,J=9.4 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 4.40 (dd, J= 16.0, 6.8 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J= 15.9, 5.7 Гц, 1Н), 3.72 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 3.61 (d,J = 11.8 Гц, 1Н), 2.39-2.27 (т, 1Н), 1.99 (т, ЗН).
"Б68"
.CI .о
6-{3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил} -3,4-дигидро-1 Н-хинолин-2-он
10.10 (s, Ш), 7.25 (d, J= 10.4 Гц, 2Н), 7.18 (d, J= 9.9 Гц, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 6.99 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 6.81 (d, J= 8.3 Гц, Ш), 5.15 (s, 1Н), 3.74 (q,7= 15.2 Гц, 2Н), 3.53 (s, 2Н), 2.82 (dd, J = 19.6, 12.0 Гц, ЗН), 2.14 (d, J = 10.7 Гц, Ш), 1.99 (s, 2Н), 1.76 (s, 2Н), 1.22 (s, 2Н).
"Б69"
о он47
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)пирролидин-3-карбоксамид
10.06 (s, 1Н), 8.65 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.27 (d, У= 8.7 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 7.00 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 6.78 (d, J= 8.0 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.4, 6.2 Гц, 2Н), 4.30 - 4.20 (т, 2Н), 3.23 (dd, J = 12.5, 5.4 Гц, 2Н), 2.80 (t, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.45 - 2.38 (т, ЗН), 2.00 -1.90 (т, Ш).
"Б70"
Ql /-NH2
ill н (}*- & > F JOHI /
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(5 -карбамоил-2-фторфенил)-3 -гидрокси-2-оксопиррол ид ин-3 -карбоксамид
1.87 [424.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
6 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б71"
SOHI
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.60 (dd, J = 21.8, 6.3 Гц, 2Н), 8.75 - 8.62 (m, 1Н), 7.44 (t, J= 2.4
Гц, 1Н), 7.26 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.21 (d, 7=4.4 Гц, 1Н), 7.147.05 (т, 2Н), 6.91 (dd, J= 12.7, 9.9
Гц, 1Н), 6.68 (d, J= 3.7 Гц, 1Н), 4.39 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26
(dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.87 -
3.77 (т, 2Н), 2.62 - 2.54 (т, Ш), 2.11 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
1.82 [419.1]
"Б72"
но V
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
11.93 (s, 1Н), 8.73 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.99 (d,J=1.2 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.54 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Гц, Ш), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 4.39 (dd, J= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.90 (t, J= 6.8 Гц, 2Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.14 (dt, J = 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
2.41 [470.1]
"Б73"
^^МчД4, F^F
rf он 0 F
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -трифторметил-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б74"
CI Н
о он ° F
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметил-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
11.93 (s, Ш), 8.73 (t,J=6.3 Гц, 1Н), 7.99 (d, J= 1.3 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.54 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 7.50 (dd, J= 8.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d,J=9.5ru, Ш), 6.74 (s, 1Н), 4.39 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.90 (t, J= 6.8 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т, 1Н), 2.14 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
"Б75"
F О
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид |
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
8 [м.д.] * (ДМСО-а6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б76"
CI "
F ^ ^OHO ^4
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б77"
о оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-
дигидробензотиазол-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.99 [436.0]
"Б78"
о он
5-[(S)-3-(30Giop-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
1.91 [445.1]
"Б79"
F н NH2 о он
5-[(R)-3-(30Giop-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
1.91 [445.1]
"Б80"
оно 47
Этил 5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензил карбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат
2.27 [474.0]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-d,, + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
/ н о-^
"Б8Г
0 он
Этил 5-[(Я)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат
2.27 [474.1]
1 % N
"Б82"
о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-
1Н-пиразол-4-ил]-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
1.90 [411.1]
p/W^ ^Щ) F F
2.22 [471.0]
"Б83"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б84"
F Н ?Н
Д Ги °
о он
5-[(8)-3-(3-Хлор-5-фторбензил карбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоновая кислота
" 12.94 (s, Ш), 11.78 (s, Ш), 8.68 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J= 1.9 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J= 9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.44 (d, J= 9.0 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.14- 7.10 (m, 1Н), 7.09 (d, J = 1.5 Гц, 1Н), 6.69 (s, Ш), 4.40 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd,J = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (t, J =6.8 Гц, 2Н), 2.68 - 2.56 (т, 1Н), 2.14 (dt, J = 12.9, 7.6 Гц, Ш).
1.99 [446.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-dO ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б85"
F н РН
5-[(Я)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н- индол-2-карбоновая кислота
** м.д. = 12.95 (s, Ш), 11.78 (s, 1Н), 8.68 (t, J=6.4, 1Н), 7.80 (d, J=2.0, 1H), 7.62 (dd, J=9.0, 2.1, 1H), 7.44 (d, J=9.0, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.09 (d, J=2.0, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.8, 7.6, 1H).
1.99 [446.0]
"Б86"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1 Н-индол-5 -ил)пирролидин-3 -карбоксамид
2.36 [470.0]
"Б87"
о он
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
1.91 [392.0]
"Б88"
N-3TWI-5-[(R)-3 -(3 -хлор-5 -фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
** 11.59 - 11.55 (m, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.46 (t, J=5.7, 1H), 7.80 -7.75 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.9, 2.0, 1H), 7.42 (d, J=8.9, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m,
1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.41 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.9, 7.6, 1H), 1.15 (t, J=7.2, 3H).
2.04 [473.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (flMCO-d6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б89"
П оно ~Ч о "
М-Изопропил-5-[(К)-3-(3-хлор-5-
фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.57 - 11.53 (m, 1Н), 8.68 (t, J=6.4, Ш), 8.22 (d, J=7.8, 1Н), 7.79
- 7.76 (m, 1H), 7.51 (dd, J=8.9, 2.0, 1H), 7.42 (d, J=8.9, Ш), 7.26 (dt,
J=8.7, 2.2, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.68 (s, 1H),
4.41 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 4.17 - 4.07 (m,
J=6.7, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 2.65
- 2.57 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.8, 7.5,
1H), 1.19 (d, J=6.6, 6H).
2.13 [487.1]
"Б90"
F II он° О
N,N-Д иметил-5 - [(R)-3 -(3 -хлор-5 -
фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.55 (s, 1H), 8.67 (t, J=6.4, 1H), 7.79 (d, J=2.0, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.43 (d, J=8.8, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.88 (d, J=2.0, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.28 -2.93 (m, 6H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, Ш).
2.04 [473.1]
"Б91"
С|\ г^4^0
\У~л °9 rVNH
3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -ил-ацетат
** 10.09 (s, 1H), 8.93 (t, J=6.2, 1H), 7.47 (d, J=2.5, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.6, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 2.92 -2.85 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
2.11 [474.0]
"Б92"
F н О
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
" 8.73 (t,J= 6.4 Гц, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.3 Гц, 1H), 7.26 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, У = 9.6 Гц, 1H), 4.41 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1H), 4.27 (dd,J= 15.7, 6.0 Гц, 1H), 3.97 (dd, J= 14.6, 8.3 Гц, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.19 (dt, У = 13.0, 7.5 Гц, 1H).
1.70 [404.0]
"Б93"
/ он
F " О
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(К)-3 -
гидрокси-1-(3 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопиррол идин-3 -карбоксамид
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б94"
оНи
Ы-Этил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
11.57 (s, 1Н), 8.68 (t, J=6.4, 1Н), 8.47 (t, J=5.6, 1H), 7.77 (d, J=2.0, 1H), 7.52 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.09 (d, J=2.0, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.8, 6.8, 1H), 4.26 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.61 (dt, J=12.2, 5.8, 1H), 2.14 (dt, J=12.8, 7.5, 1H), 1.15 (t, J=7.2, 3H).
2.05 [473.1]
"Б95"
ci н
М,> 1-Диметил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-
фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
11.56 (s, 1H), 8.68 (t, J=6.4, 1H), 7.79 (d, J=2.0, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.43 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.90 - 6.87
(m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.8, 6.7, 1H), 4.26 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.30 -2.98 (m, 6H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H).
2.04 [473.1]
"Б96"
F^*^ Т 0Н° 0
> 1-Метил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.60 - 11.57 (m, 1H), 8.67 (t, J=6.4, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.0, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.89 (t, J=6.8, 2H), 2.81 (d, J=4.5, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H).
1.97 [459.0]
"Б97"
F Xs^s-Ns^A-(\ NH
ГЬН0 ~Ч
К-Изопропил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-
фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
** 11.56 - 11.53 (m, 1H), 8.67 (t, J=6.4, 1H), 8.21 (d, J=7.8, 1H), 7.78 (d, J=2.0, 1H), 7.51 (dd, J=8.9, 2.1,
1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m,
1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6, 6H).
2.14 [487.1]
"Б98"
о" он 0
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 10.07 (s, 1H), 8.67 (t, J=6.4, 1H), 7.48 (d, J=2.4, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m,
1H), 6.86 (d, J=8.6, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.39 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.25 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.14 -2.06 (m, 1H).
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б99"
С|ЛЛ) V
о он
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-
1 Н-пиразол-4-ил]-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
1.90 [411.1]
"Б100"
с Х\ Я
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-
1 Н-пиразол-4-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
1.90 [411.1]
"Б101"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -
гидрокси-2-оксо-1 -(4-сульфамоилфенил)пирролидин-3 -карбоксамид
1.96 [442.0]
"Б 102"
g оно '
Ы-Метил-5-[(Я)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.59 (s, 1Н), 8.67 (t, J=6.4, 1Н), 8.44 (q, J=4.5, 1H), 7.77 (d, J=2.0, 1H), 7.52 (dd, J=8.9, 2.1, Ш), 7.42 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.81 (d, J=4.5, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H).
1.97 [459.1]
"Б103"
NH,
Л р /-\
0 JTK /=\ У=0
но L/4_y н
(S)-3 -Гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
10.07 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.4, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.6, 1H), 6.43 (s, Ш), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H).
1.18 [290.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16) б [м.д.]
* (дмсо-а6 + Toy-do
** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б104"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
12.61 (s, Ш), 8.78 (t, J= 6.4 Гц,
Ш), 8.61 (d, J =2.2 Гц, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 7.27 (d, J= 8.8
Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.11 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.82 (s, Ш), 4.39 (dd, J
= 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (dd, J = 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.97 (dd, J= 8.8,
5.4 Гц, 2Н), 2.68 - 2.58 (m, Ш), 2.23-2.11 (т, 1Н).
"Б 105"
Метил 2-{2-трет-бутоксикарбониламино-5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]фенил}пропионат
8.73 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 7.53 (dd, J= 8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.49 (d, J= 2.5 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J= 8.6, 3.8 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 7.09 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 4.37 (dd, J= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J = 15.7,5.9 Гц, 1Н), 3.82 0,У=6.8Гц, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 2.83 (t, J = 7.8 Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т, 4Н), 2.16 - 2.05 (т, 1Н), 1.44 (s, 9Н).
"Б106"
Ъ-{2-трет-Бутоксикарбониламино-5-[3 -(3 -хлор-5 -фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]фенил}пропионовая кислота
8.73 (t, J= 6.5 Гц, 1Н), 7.48 (d, У = 8.8 Гц, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.34 (d, J = 8.7 Гц, Ш), 7.27 (d, J = 8.8 Гц, Ш), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.5 Гц, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 4.37 (dd, J = 15.8, 6.7 Гц, Ш), 4.24 (dd, J= 15.8, 6.0 Гц, Ш), 3.81 (t, J = 6.7 Гц, 2Н), 2.73 (t, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.61 - 2.52 (т, 1Н), 2.38 (t, J = 6.9 Гц, 2Н), 2.14-2.04 (т, Ш), 1.44 (s, 9Н).
"Б 107"
H2N4 х°
1. H°V
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -сульфамоилфенил)пирролидин-3 -карбоксамид
** 8.77- 8.68 (т, Ш), 8.23 (t, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.90 - 7.83 (т, 1Н), 7.67 - 7.57 (т, 2Н), 7.39 (s, 2Н), 7.26 (dt, J= 8.8, 2.1 Гц, Ш), 7.21 (s, 1Н), 7.10 (d, J =9.0 Гц, Ш), 6.82 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.89 (dd, J= 14.2, 8.1 Гц, 2Н), 2.62 (dt,/= 11.8, 5.7 Гц, 1Н), 2.17 (dt,y= 13.0, 7.6 Гц, 1Н).
1.96 [442.0]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б108"
о ^
H2N
М-({2-[2-(2-Аминоэтокси)-этокси]этил})-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
** 8.68 (t, J=6.4, Ш), 8.56 (t, J=5.7,
1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 7.78 (d, J=2.1, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.43 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.14 -7.10 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.8, 6.8, 1H), 4.26 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.60 -3.54 (m, 6H), 3.49 (t, J=5.5, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.81 (t, J=5.4, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H).
1.69 [576.2]
"Б109"
л,, со: V
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(7-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.24 (s, 1H), 8.71 (t, J= 6.5 Гц, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.10 (d, J= 9.5 Гц, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, J= 11.5 Гц, 1H), 4.39 (dd, J= 15.8, 6.8 Гц, 1H), 4.24 (dd, J= 15.7, 5.8 Гц, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.5 Гц, 2H), 2.85 (t, J= 7.5 Гц, 2H), 2.59 (d, J = 4.6 Гц, 1H), 2.45 (d, J= 7.2 Гц, 2H), 2.15 (dd, J = 13.7, 6.5 Гц, 1H).
"Б ПО"
N-[2 -(3,5 - Д ифторфенил)этил] -(S)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.07 [400.1]
"Б111"
lb v6"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(R)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индол-5 -ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.07 [400.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б112"
У-^^ ОН° О
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 - [2-(морфолин-4-карбонил)-1 Н-индол-5 -ил] -2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
** 11.65 - 11.59 (m, 1Н), 8.68 (t, J=6.4, Ш), 7.79 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.43 (d, J=8.9, 1H), 7.27 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.24 -
7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H),
6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H),
3.76 (s, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H).
2.01 [515.1]
"БПЗ"
J °Н /-° H2N-'
М-[2-(2-Аминоэтокси)этил]-5-[(Б)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
** 12.17 - 11.24 (m, 1H), 8.69 (t, J=6.4, 1H), 8.62 (t, J=5.6, 1H), 8.36
(s, 1H), 7.79 (d, J=2.0, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.3, 1H), 7.24 -
7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.01 -6.42 (m, 1H), 4.41 (dd,
J=15.8, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.60 -
3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.15 (dt, J=12.8, 7.6, 1H).
1.63 [532.1]
"Б114"
F О
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -[2-(азетидин-1 -карбонил)-1Н-индол-5-ил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
** 11.61 (s, 1H), 8.68 (t, J=6.4, 1H), 7.80 (d, J=2.0, 1H), 7.56 (dd, J=8.9,
2.1, 1H), 7.44 (d, J=8.9, 1H), 7.27 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.24 - 7.21 (m,
1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.81 (d, J=1.7, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H),
4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 4.15 -
4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H).
2.06 [485.1]
"Б115"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(4-сульфамоилфенил)пирролидин-3 -карбоксамид
8.75 (t, J= 6.4 Гц, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.30 (d, 7= 11.8 Гц, 2H), 7.27 (dt, J =
8.8, 2.2 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10
(d, J= 9.7 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H),
4.39 (dd, J= 15.8, 6.7 Гц, 1H), 4.26 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1H), 3.96 -3.85 (m,2H), 2.61 (ddd, J= 11.8,
6.9, 4.7 Гц, 1H), 2.16 (dt, J = 13.0,
7.6 Гц, 1H).
1.95 [442.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, flMCO-d6) S [м.д.]
* (дмсо-а6 + тФУ-d,)
** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б116"
о он
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
1.91 [392.0]
-О,0 ?гч
"Б117"
о он
ЗМ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
1.91 [392.0]
"Б118"
л- о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-
ацетилсульфамоил фенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
8.76 (t, J= 6.3 Гц, 1Н), 7.89 (s, 4Н), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J =9.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 4.38 (dd, J= 15.6, 6.7 Гц, Ш), 4.26 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.97 - 3.84 (m, 2Н), 2.60 (ddd, У = 11.9, 7.3, 4.4 Гц, Ш), 2.18 (dt, J = 12.9, 7.7 Гц, Ш), 1.86 (d, J= 8.5 Гц, ЗН).
2.01 [484.0]
"Б119"
сД {ГУ
о он
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(1 -карбамоилметил-1 Н-пиразол-
4-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
** 8.67 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.26 (dt,y=8.7, 2.0 Гц, Ш), 7.21 (s, 2Н), 7.10 (d, 7= 9.5 Гц, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.38 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.77 - 3.64 (т, 2Н), 2.67-2.57 (т, Ш), 2.15 (ddd, J = 13.1,8.5, 6.7 Гц, 1Н).
1.72 [410.1]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б120"
о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -фенилэтил)пирролидин-3 -карбоксамид
8.62 (t, J = 6.2 Гц, 1Н), 7.39 - 7.24 (m, 6Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 6.54 (d, J= 15.9 Гц,
1Н), 5.29-5.14 (т, Ш), 4.36 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J =
15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.36 (dd, J= 12.8,
4.0 Гц, 1Н), 2.99 (dd, J= 16.0, 7.7 Гц, Ш), 2.46-2.35 (т, 1Н), 1.92 (ddd, J= 28.5, 14.1, 7.4 Гц, 1Н), 1.47 (dd, J= 19.9, 7.1 Гц, ЗН).
"Б121"
ui н VA \
FAA/NYOH° ОН
Ы-(2-Гидроксиэтил)-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.59 (s, Ш), 8.67 (t, J =6.4 Гц, 1Н), 8.45 (t, J= 5.7 Гц, 1Н), 7.78 (d,
J= 1.9 Гц, 1Н), 7.52 (dd, J= 8.9, 2.1 Гц, Ш), 7.42 (d,y= 8.9 Гц, 1Н), 7.26 (dt, J= 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (dd, J= 5.2, 3.6 Гц, 2Н), 6.68 (s, 1Н), 4.74 (s, 1Н), 4.41 (dd, J = 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, Ш), 3.93-3.84 (т, 2Н), 3.53 (d, J= 3.8 Гц, 2Н), 3.36 (q, J= 6.1 Гц, 2Н), 2.67-2.56 (т, Ш), 2.14 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, Ш).
1.88 [489.1]
"Б122"
О г
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Б)-3-
гидрокси-1-[2-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1Н-индол-5-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
** 11.59(s, 1Н), 8.67 0,У=6.4 Гц, 1Н), 8.13 (s, Ш), 7.78 (d, J= 1.9 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J= 8.9, 2.1 Гц, Ш), 7.42 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.29 -7.23 (т, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.79 (d, J= 1.6 Гц, 1Н), 4.40 (dd, J= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.88 (dt, J= 9.3, 5.7 Гц, 2Н), 2.62 (dt, J = 12.0, 5.7 Гц, 1Н), 2.44 - 2.35 (т, 4Н), 2.23 (s, ЗН), 2.19 - 2.08 (т, 1Н).
1.64 [528.2]
Структура / название
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d i) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б123"
ГЦ, V^AFо
трет-Бутип 4-{5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-
гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбонил} -пиперазин-1 -карбоксилат
** 11.63 - 11.59 (m, Ш), 8.67 (t, J=6.4, 1Н), 7.80 (d, J=2.0, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.43 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.23 -
7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H),
6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H),
3.74 (s, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
2.34 [558.0 + 514.9]
"Б124"
HNvV^oF 8 о"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(5-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
10.34 (s, 1H), 8.69 (t, J= 6.3 Гц, 1H), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.2 Гц, 1H), 7.20 (s, Ш), 7.15 (t, J= 8.3 Гц, 1H), 7.10 (d, J= 9.7 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (d, J= 8.5 Гц, 1H), 4.39 (dd, J= 15.9, 6.6 Гц, 1H), 4.24 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1H), 3.69 (dd, J = 12.1, 5.5 Гц, 2H), 2.89 (t, J= 7.6 Гц, 2H), 2.60 (ddd, J= 11.7, 7.1, 4.4 Гц, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.15 (dt, J= 12.9, 7.5 Гц, 1H).
"Б125"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-2,3 -
дигидро-1 Н-индол-5-ил )пирролидин-3 -карбоксамид
1.87 [418.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ds + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б126"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[2-(пиперазин-1 -карбонил)-1 Н-индол-5-ил ] пирролидин-3 -карбоксамид
** 11.61 (s, 1Н), 8.69 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.80 (d, J= 1.8 Гц, 1Н), 7.55 (dd, J= 8.9, 2.0 Гц, 1Н), 7.44 (d, J= 8.9 Гц, 1Н), 7.28 (dt, J = 8.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 7.13 (d, J =9.6 Гц, 1Н), 6.81 (d, J= 1.5 Гц, 1Н), 4.42 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.28 (dd,J= 15.7,
6.0 Гц, Ш), 3.96 - 3.84 (m, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 2.85 (т, 4Н), 2.63 (dt, J= 12.3, 5.7 Гц, 1Н), 2.16 (dt, J = 12.9, 7.6 Гц, 1Н).
1.64 [514.2]
"Б127"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -хлор-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б128"
0 °"0 ок°° У
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3 -диметилсульфамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.20 [470.0]
"Б129"
H2N
Ы-(2-Аминофенил)-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
** 11.72 (s, 1Н), 9.69 (s, 1Н), 8.68 (t, J=6.4, 1Н), 7.84 (d, J=2.0, Ш), 7.58 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.46 (d, J=8.9, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (dd, J=8.1, 1.4, Ш), 6.69 (s, 1H), 6.62 (td, J=7.5, 1.4, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.41 (dd, J=15.7, 6.8, 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 2.62 (dt, J=12.8, 5.8, 1H), 2.15 (dt, J=12.8, 7.5, 1H).
2.06 [536.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6)
8 [м.д.] * (ДМСО-(16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б132"
н J
HN^/~~NH2
Ы-(2-Аминоэтил)-5-[(Б)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
11.71 (s, 1Н), 8.82 (t, J=5.6, 1Н), 8.70 (t, J=6.4, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.80 (d, J=2.0, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.44 (d, J=8.9, 1H), 7.27 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H),
7.15-7.09 (m, 2H), 4.41 (dd, J=15.8, 6.8, 1H), 4.26 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.47 (q, J=6.1, 2H), 2.93 (t, J=6.3, 2H), 2.61 (dt, J=12.8, 5.7, 1H), 2.14 (dt, J=12.9, 7.5, 1H).
1.59 [4.88.1]
"Б133"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -[2-( 1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1H-
индол-5-ил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
** 12.95 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 8.69 (t, J=6.4, 1H), 7.82 (d, J=2.0, 1H),
7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.1, 1H), 7.46 (d, J=8.8, 1H), 7.27 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.25 - 7.19 (m,
4H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.87 - 6.52
(m, 1H), 4.42 (dd, J=15.8, 6.8, 1H), 4.28 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.94 -3.89 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.16 (dt, J=12.8, 7.6, 1H).
1.97 [518.1]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-(16)
5 [м.д.] * (ДМСО-de + ТФУ-di) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [M+H+]
"Б134"
гЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(2-гидразинокарбонил-1 Н-индол-
5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
** 11.62 (s, Ш), 9.77 (s, 1Н), 8.67 (t, J=6.4, 1Н), 7.76 (d, J=2.0, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=8.9, 1H), 7.26 (dt, J=8.7, 2.2, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.8, 7.6, 1H).
1.82 [460.1]
c,vvF
"Б135"
1 р
0-N
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1 -[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-индол-5-ил]-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
** 12.34 (s, 1H), 8.69 (t, J=6.4, 1H), 7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=9.0, 2.1, 1H), 7.50 (d, J=9.0, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (dt, J=8.8, 2.2, 1H), 7.24 -7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.40 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.27 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 2.62 (dt, J=12.8, 5.8, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (dt, J=12.7, 7.5, 1H).
2.21 [484.1]
"Б136"
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
бензилокси-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б137"
CI И
F О
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
8.56 (t, J=6.4, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.36 (dd, J=15.7, 6.7, 1H), 4.21 (dd, J=15.7, 6.0, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
2.77 [287.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б138"
о он о
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-
бензилокси-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б139"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -(3 -трифторметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б140"
Л-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3 -трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б141"
JML " ХУ-О"^0
\ ОНО
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1-(4-метилсульфамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
2.06 [456.0]
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
S [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б 142"
' ш 6
N-(3 -Хлор-5 -фторбензилНБ)-1 -(4-бензилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
** 8.76 (t, J= 6.4 Гц, Ш), 8.09 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 7.97 - 7.89 (m, 2Н), 7.89 - 7.80 (т, 2Н), 7.32 - 7.21 (т,
7Н), 7.15 - 7.08 (т, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 4.40 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, У = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.97 (d, J= 6.3 Гц, 2Н), 3.95 - 3.90 (т, 2Н), 2.63 (ddd, J = 12.7, 6.9, 4.7 Гц, 1Н), 2.18 (dt, J= 13.0, 7.7 Гц, 1Н).
2.86 [532.1]
"Б143"
0онЬ 1
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -[4-
(бензилметилсульфамоил)фенил]-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -карбоксамид
** 8.78 (t, J= 6.4 Гц, 1Н), 8.04 -7.99 (т, 2Н), 7.92 - 7.88 (т, 2Н), 7.42 - 7.35 (т, 2Н), 7.32 (dd, J = 7.4, 3.9 Гц, ЗН), 7.29 (ddd, J = 8.8, 3.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.14 -7.10 (т, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 4.41 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (dd, J = 15.7, 6.0 Гц, Ш), 4.12 (s, 2Н), 4.00 - 3.91 (т, 2Н), 2.68 - 2.59 (т, Ш), 2.53 (d, J= 5.8 Гц, ЗН), 2.20 (dt, J = 13.0, 7.8 Гц, 1Н).
2.63 [546.2]
"Б 144"
ci °но\У
N-(3-Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
2.24 [416.1]
"Б145"
V но
Ал1
И он о о
гЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-
гидрокси-1 -гидроксиметил-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.63 - 8.54 (т, 1Н), 7.26 (dt, J = 8.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.17 -7.05 (т, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 5.96 (t, J = 7.1 Гц, Ш), 4.62 (qd, J= 10.2, 7.0 Гц, 2Н), 4.37 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.23 (dd, J= 15.8, 5.9 Гц, Ш), 3.50 - 3.36 (т, 2Н), 2.56 - 2.39 (т, 2Н), 2.06- 1.88 (т, 1Н).
"Б146"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(11)-3-
гидрокси-1 -гидроксиметил-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
8.66 - 8.48 (т, 1Н), 7.25 (dt, ./ = 8.7, 2.0 Гц, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.10 (d, J= 9.2 Гц, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 5.96 (t, J= 7.0 Гц, 1Н), 4.62 (qd, J = 10.2, 7.1 Гц, 2Н), 4.37 (dd, J= 15.7, 6.7 Гц, Ш), 4.23 (dd, J= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.50 - 3.36 (т, 2Н), 2.48 (ddd, J= 12.8, 5.8, 3.4 Гц, 2Н), 2.06 - 1.86 (т, 1Н).
Структура / название
"НЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
5 [м.д.] * (ДМСО-ё6 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
х Js
"Б147"
ооно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
(3-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З -
карбоксамид
2.131 [437.0 + 439.0]
"Y >
? X .NH HN О f|V
"Б148"
но VJ
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1 Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
2.093 [471.1]
"Б149"
йбно
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-сульфамоил-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
Ус\ о. х0
"Б 150"
(38)-Ы-[(3-Хлор-5-фторфенил)метил]-1 -(2,2-диоксо-1,3-дигидро-2,1-бензотиазол-5-
ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Структура / название
'НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
5 [м.д.] * (ДМСО-с16 + ТФУ-d,) ** 500 МГц
ЖХ-МС; rt; [М+Н+]
"Б151"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2лямбда*6*-бензо[с]тиазин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоил-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б152"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -
[((R)-1 -диметилкарбамоил-2-метилпропилкарбамоил)метил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-сульфамоил-1 Н-индол-5 -ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б153"
CI /
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-[((8)-3-амино-1-метилкарбамоилпропилкарбамоил )метил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-
сульфамоил-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б154"
N-(3 -Гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -ил)бензамид
Таблица 1
Ингибирование MetAP-2
IC50 соединений формулы I в соответствии с изобретением
Соединение №
IC50 фермента
Соединение №
IC50 фермента
"А56"
"А57"
"А58"
"А59"
"А60"
"А61"
"А71"
"А62"
"А72"
"А63"
"А73"
"А64"
"А74"
"А65"
"А75"
"А66"
"А76"
"А67"
"А77"
"А68"
"А78"
"А69"
"А79"
"А70"
"А80"
"А81"
"А91"
"А82"
"А92"
"А83"
"А93"
"А84"
"А94"
"А85"
"А95"
"А86"
"А96"
"А87"
"А97"
"А88"
"А98"
"А89"
"А99"
"А90"
"А100"
"А10Г
"А111"
"А102"
"А112"
"А103"
"А113"
"А104"
"А114"
"А105"
"А115"
"А106"
"А116"
"А107"
"А117"
"А108"
"А118"
"А109"
"АН 9"
"А110"
"А120"
"А121"
"А131"
"А 122"
"А132"
Соединение №
IC50 фермента
Соединение №
IC50 фермента
"А123"
"А133"
"А124"
"А134"
"А125"
"А135"
"А126"
"А136"
"А127"
"А137"
"А128"
"А138"
"А129"
"А139"
"А130"
"А 140"
"А14Г
"А151"
"А142"
"А152"
"А143"
"А153"
"А144"
"А154"
"А 145 м
"А155"
"А146"
"А156"
"А147"
"А157"
"А148"
"А158"
"А 149"
"А 159"
"А150"
"А160"
"А161"
"А171"
"А162"
"А172"
"А163"
"А173"
"А164"
"А174"
"А165"
"А175"
"А166"
"А176"
"А167"
"А177"
"А168"
"А178"
"А169"
"А179"
"А170"
"А180"
"А181"
"А191"
"А182"
"А192"
"А183"
"А193"
"А184"
"А194"
"А185"
"А195"
"А186"
"А 196"
"А187"
"А197"
"А188"
"А198"
"А189"
"А199"
"А190"
"А200"
"А201"
"А211"
"А202"
"А212"
"А203"
"А213"
Соединение №
IC50 фермента
Соединение №
IC50 фермента
"А204"
"А214"
"А205"
"А215"
"А206"
"А216"
"А207"
"А217"
"А208"
"А218"
"А209"
"А219"
"А210"
"А220"
"А221"
"А231"
"А222"
"А232"
"А223"
"А233"
"А224"
"А234"
"А225"
"А235"
"А226"
"А236"
"А227"
"А237"
"А228"
"А238"
"А229"
"А239"
"А230"
"А240"
"А241"
"А251"
"А242"
"А252"
"А243"
"А253"
"А244"
"А254"
"А245"
"А255"
"А246"
"А256"
"А247"
"А257"
"А248"
"А258"
"А249"
"А259"
"А250"
"А260"
"А261"
"А271"
"А262"
"А272"
"А263"
"А273"
"А264"
"А274"
"А265"
"А275"
"А266"
"А276"
"А267"
"А277"
"А268"
"А278"
"А269"
"А279"
"А270"
"А280"
"А281"
"А291"
"А282"
"А292"
"А283"
"А293"
"А284"
"А294"
Соединение №
IC50 фермента
Соединение №
IC50 фермента
"А285"
"А295"
"А286"
"А296"
"А287"
"А297"
"А288"
"А298"
"А289"
"А299"
"А290"
"А300"
"Б1"
"БИ"
"Б2"
"Б 12"
"БЗ"
"Б 13"
"Б4"
"Б 14"
"Б5"
"Б15"
"Б6"
"Б 16"
"Б7"
"Б 17"
"Б8"
"Б 18"
"Б9"
"Б 19"
"Б10"
"Б20"
"Б21"
"Б31"
"Б22"
"Б32"
"Б23"
"БЗЗ"
"Б24"
"Б34"
"Б25"
"Б35"
"Б26"
"Б36"
"Б27"
"Б37"
"Б28"
"Б38"
"Б29"
"Б39"
"БЗО"
"Б40"
"Б41"
"Б51"
"Б42"
"Б52"
"Б43"
"Б53"
"Б44"
"Б54"
"Б45"
"Б55"
"Б46"
"Б56"
"Б47"
"Б57"
"Б48"
"Б58"
"Б49"
"Б59"
"Б50"
"Б60"
"Б61"
"Б71"
"Б62"
"Б72"
"Б63"
"Б73"
"Б64"
"Б74"
"Б65"
"Б75"
"Б66"
"Б76"
"Б67"
"Б77"
"Б68"
"Б78"
"Б69"
"Б79"
Соединение №
IC50 фермента
Соединение №
IC50 фермента
"Б70"
"Б80"
"Б81"
"Б91"
"Б82"
"Б92"
"Б83"
"Б93"
"Б84"
"Б94"
"Б85"
"Б95"
"Б86"
"Б96"
"Б87"
"Б97"
"Б88"
"Б98"
"Б89"
"Б99"
"Б90"
"Б100"
"Б101"
"Б111"
"Б102"
"Б112"
"Б103"
"Б113"
"Б104"
"Б114"
"Б105"
"Б115"
"Б106"
"Б116"
"Б107"
"Б117"
"Б108"
"Б118"
"Б109"
"Б119"
"Б110"
"Б120"
"Б121"
"Б131"
"Б122"
"Б132"
"Б123"
"Б133"
"Б124"
"Б134"
"Б125"
"Б135"
"Б126"
"Б136"
"Б127"
"Б137"
"Б128"
"Б 13 8"
"Б129"
"Б139"
"Б130"
"Б140"
"Б141"
1С50: Ю нМ- 1 мкМ -А
1 мкМ - 10 мкМ = Б > 10мкМ =В
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам: Пример А: Флаконы для инъекций
Значение рН раствора 100 г активного соединения формулы I и 5 г ЫагНРСч в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6.5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций,
лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного соединения. Пример Б: Суппозитории
Смесь 20 г активного соединения формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример В: Раствор
Раствор приготавливают из 1 г активного соединения формулы I, 9.38 г NaH2P04 • 2 Н20, 28.48 г Na2HP04 • 12 Н20 и 0.1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного соединения формулы I смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного соединения формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.
Пример 3: Ампулы
Раствор 1 кг активного соединения формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.
в которой
R означает NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2, 0[C(R4)2]nAr2 или OA, X означает CO или CH2, Y означает CO или CH2,
R1 означает Н, [C(R4)2]"Ar1, (CH2)"Het, (CH2)nCyc, [C(R4)2]"COOH, [C(R4)2]"CONHAr1, [C(R4)2]"CONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]nNA2, 0[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]"OR7, [C(R4)2]"COO(CH2)"Ar1, [C(R4)2]"COOA,
[C(R4)2]"CONH[C(R4)2]pCON(R4)2 или [C(R4)2]"CONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2, R2 означает H, [C(R4)2]"Ar2, (CH2)nCOHet1, (CH2)"COAr2, (CH2)mNA2 или
(CH2)nHet,
R3 означает ОН или OCOA,
R4 означает H или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,
R2 и R4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на N(CH2)mOH или S02, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н, F или А, R5 и R6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов
С, где СН2 группа также может быть заменена на NCOA или О, R7 означает Н или А,
Аг1 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, ОН, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHS02A, CONHCyc, NHS02Cyc, CONHAr2, COHet1 и/или NAS02A,
Аг означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, A, CONH2 и/или ОАг3,
Аг означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством
NH2,
Het означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N и/или О, и/или S, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3,
Het1 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N и/или О, и/или S, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством =0 и/или СООА,
Het2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на F, О, Вг, ОН, СНО, COA, СООА, CN, CONA2, CONHA и/или CONH2,
и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, или Сус,
Alk означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NHCOA, NHS02, ОН, OA, A, NH2, NHA, NA2, СООА, COOH и/или CONHA,
Hal означает F, CI, Br или I,
m означает 1,2,3 или 4,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
р означает 1, 2 или 3,
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Соединения по пункту 1, в которых
Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]
1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)"CONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)"CONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3,
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
3. Соединения по пункту 1 или 2, в которых
Het1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA,
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
4. Соединения по пункту 1, в которых
R означает NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]"Ar2, Het2, 0[C(R4)2]nAr2 или OA, X означает CO или CH2, Y означает CO или CH2,
R1 означает Н, [C(R4)2]"Ar1, (CH2)"Het, (СН2)"Сус, [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]"CONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]"NHA, [C(R4)2]"NA2, 0[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7, [QR'bbCOOCCH^Ar1, [C(R4)2]"COOA,
[C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 или [C(R4)2]"CONHCR4[(CH2)"N(R4)2]CON(R4)2, R2 означает H, [C(R4)2]"Ar2, (CH2)nCOHet1, (CH2)"COAr2, (CH2)mNA2 или
(CH2)"Het,
R3 означает ОН или OCOA,
R4 означает H или алкил, содержащий 1,2,3 или 4 атома С,
R2 и R4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН2 группа также может быть заменена на N(CH2)mOH или SO2,
R5, R6 каждый, независимо друг от друга, означает Н, F или А,
R5 и R6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СНг группа также может быть заменена на NCOA или О,
R7 означает Н или А,
Аг1 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, ОН, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHS02A, CONHCyc, NHS02Cyc, CONHAr2, COHet1 и/или NAS02A,
Аг2 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, A, CONH2 и/или ОАг ,
Аг3 означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством
NH2,
Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-бензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)"CONH2, (CH2)"CONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 и/или Ar3,
Het1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1 -ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-З-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA,
Het2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1 -7 атомов Н могут быть заменены на F, С1, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, CN, CONA2, CONHA и/или CONH2,
и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные 5 рядом, могут быть заменены на О, или Сус,
Alk означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NHCOA, NHS02, ОН, OA, 10 A, NH2, NHA, NA2, СООА, COOH и/или CONHA,
Hal означает F, CI, Br или I,
m означает 1, 2, 3 или 4,
n означает 0, 1,2,3 или 4,
p означает 1, 2 или 3,
15 и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры,
включая их смеси во всех соотношениях.
5. Соединения по пункту 1, выбранные из группы
Соединение №
Название
"А56"
(8)-3-(1,1-Диоксо-1лямбда*6*-тиоморфолин-4-карбонил)-3-гидрокси-1-
фенилпирролидин-2-он
"А57"
(8)-3-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил]-1 -фенилпирролидин-2-он
"А58"
N-(3 -Имидазол-1 -илпропил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -
карбоксамид
"А59"
М-(2-Диметиламиноэтил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-
карбоксамид
"А60"
К-[2-(4-Феноксифенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-
карбоксамид
"А6Г
К-(2-Диметиламиноэтил)метил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3^
карбоксамид
"А62"
М-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-
карбоксамид
"А63"
М-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-
3-карбоксамид
"А64"
Ы-(3-Диметиламинопропил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-
карбоксамид
"А65"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксамид
"А66"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилазепан-3 -карбоксамид
"А67"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенил азепан-3-карбоксамид
"А68"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -
карбоксамид
"А69"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-[3-(3-карбамоилфенилкарбамоил)фенил]-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З-карбоксамид
Соединение №
Название
"А70"
(8)-3-((Е)-Бут-2-еноил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"А71"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-8-ацетил-4-гидрокси-3-оксо-2-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксамид
"А72"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А73"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -[3 -(метансульфонилметиламино)фенил] -
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"А74"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А75"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-циклопропилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А76"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-циклобутилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А77"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пирролидин-1 -карбонил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид
"А78"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(6-пропиониламинопиридин-3 -
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А79"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-этансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А80"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-циклопропансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А81"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-бензил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А82"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3 -циклопропилкарбамоилфенил)-3 - гидрокси-2 -
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А83"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Ы)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пирролидин-1 -карбонил)фенил] пирролидин-3 -карбоксамид
"А84"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(3-этансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А85"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3 -циклопропансульфониламинофенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А86"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-бензил-3-гидрокси-2-оксошшеридин-3-
карбоксамид
"А87"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-циано-1Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А88"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"А89"
3 -(2-Бензилакрилоил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"А90"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3 -
карбоксамид
"А91"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"А92"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3 -
карбоксамид
"А93"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-{3-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил] фенил} -2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"А94"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[3-(3-гидроксипропилкарбамоил)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А95"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пиперидин-1 -карбонил)фенил] пирролидин-3 -карбоксамид
"А96"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А97"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(6-цианопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А98"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(5-цианопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Соединение №
Название
"А99"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-трифторметилпиридин-3-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 100"
Метил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-
ил]-2-метилникотинат
"А 101"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид
"А 102"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-1-{3-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]фенил}-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А103"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(Я)-3 -гидрокси-1 -[3 -(3 -гидроксипропилкарбамоил)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 104"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пиперидин-1 -карбонил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
"А105"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 106"
Тч1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-1-(6-цианопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 107"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(5-цианопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А108"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-трифторметилпиридин-3-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А109"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид
"А110"
(S)-3 -(2-Бензилакрилоил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"А 111"
(11)-3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"А112"
гЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(1 -гидроксиметил-3-трифторметил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А113"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-8-гидрокси-7-оксо-6-фенил-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-карбоксамид
"А114"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А115"
г\ЦЗ-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 116"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(6-метиламинопиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 117"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(5 -метилпир идин-3 -ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 118"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-7-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А 119"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-5-метил-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -
карбоксамид
"А 120"
3 -[(3 -Хлор-5-фторбензиламино)метил ] -1 -фенилпирролидин-3 -ол
"А121"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-карбоксамид
"А 122"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-ацетиламиноциклогексил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А123"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метансульфониламиноциклогексил)-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 124"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-этансульфониламиноциклогексил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 125"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-((18,2К,38)-2,3-дигидроксициклогексил)-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А 126"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -(3 -ацетиламиноциклогексил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А127"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-этиламиноциклогексил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А128"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-этансульфониламиноциклогексил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
Соединение №
Название
"А 129"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-1 -((3 а!1,48,7а8)-2,2-диметилгексагидробензо-1,3-диоксол-4-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 130"
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
изофталамид
"А 131"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Я)-3-гидрокси-2-оксо-[1,3']бипирролидинил-3-
карбоксамид
"А132"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А133"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(3-метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 134"
> НЗ-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-диметилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А135"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-3 -
карбоксамид
"А136"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А137"
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 138"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А139"
N-[2-(3 -Хлор-5 -фторфенил)этил]-1 -(6-ацетиламинопир идин-3 -ил)-3 -гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А140"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -бензил-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -
карбоксамид
"А141"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-бензил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А 142"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-[5-метил-6-(3-оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 143"
М-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]-1-(6-ацетиламинопир идин-3-ил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А144"
Н-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 145"
К-[1-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид
"А 146"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(2-метилкарбамоилбензофуран-5-ил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 147"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А148"
Этил 4-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-
циклогексанкарбоксилат
"А149"
М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А150"
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А151"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 152"
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-циклогексанкарбоновая кислота
"А 153"
N-(30Giop-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3 -
карбоксамид
"А154"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А155"
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(8)-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А 156"
Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(К)-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"А 157"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(4-метилкарбамоилциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Соединение №
Название
"А158"
N-(2-OKCO- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А159"
К-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(К)-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А160"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-(3-метансульфониламинофенил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А16Г
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(3-метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 162"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-(3-метилкарбамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 163"
И-(3-Хлор-5 -фторбензил)-(8)-1 -(3 -циклобутилкарбамоилфенил)-3 - гидрокси-2 -оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 164"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(3-циклобутилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 165"
N-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[3-(метансульфонилметиламино)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 166"
N-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-1 -[3-(метансульфонилметиламино)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 167"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил] пирролидин-3 -карбоксамид
"А168"
N-( [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-3-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А169"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А 170"
трет-Бутил 4-{4-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-пиразол-1 -ил } -пиперидин-1 -карбоксилат
"А171"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-пропиониламинопиридин-3-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 172"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-пропиониламинопиридин-3-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А 173"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 174"
К-[2-(3-Фторфенил)этил]-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А175"
К-[2-(2-Фторфенил)этил]-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 176"
N-(3,5-Дифторбензил)-1 -(6-ацетиламинопиридин-З -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А177"
К-[2-(3-Фторфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А178"
№(3,5-Дифторбензил)-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А 179"
г4-[2-(2-Фторфенил)этил]-1 -(3 -карбамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-З -
карбоксамид
"А180"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -шшеридин-4-ил-1 Н-пиразол-4-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"А181"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А 182"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 183"
К-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 184"
К-[2-(2-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А185"
N-(3,5-Дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
Соединение №
Название
"А 186"
Н-(2-Хлор-3-фторбензил)-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 187"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилкарбамоилметилпирролидин-3-карбоксамид
"А 188"
Н-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-1-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А189"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А 190"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А191"
М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А192"
N-[2-(3 -Хлор-5 -фторфенил)этил]-(К)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А 193"
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А 194"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2-этилкарбамоилбензофуран-5-ил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А 195"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(2-этилкарбамоилбензофуран-5-ил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"А196"
Ы-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А 197"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А198"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А199"
К-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А200"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А201"
М-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А202"
Этил 3-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
циклогексанкарбоксилат
"А203"
[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
уксусная кислота
"А204"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-карбамоил-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А205"
Этил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1 Н-индол-2-карбоксилат
"А206"
Ы-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А207"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А208"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -метилкарбамоилметил-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А209"
N-(3,5-Дифтopбeнзил)-3-гидpoкcи-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А210"
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А211"
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-1Н-
индол-2-карбоксамид
"А212"
К-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А213"
трет-Бутпл 3-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -илметил]-азетидин-1 -карбоксилат
Соединение №
Название
"А214"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А215"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксам ид
"А216"
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
никотинамид
"А217"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(2-циано-1 Н-индол-5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А218"
N-( 3-Хлор-5-фторбензил)-1-азетидин-3-илметил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А219"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А220"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пирролидин-3-карбоксамид
"А221"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А222"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(3 -циано-1 Н-индол-5 -ил)-3 - гидрокси-2 -оксопирролидин-3-карбоксамид
"А223"
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А224"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3 -циано-1 Н-индол-5 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А225"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[(R)-1 -(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пирролидин-3-карбоксамид
"А226"
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-илметил] циклогексанкарбоновая кислота
"А227"
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-илметил]циклогексанкарбоновая кислота
"А228"
трет-Бутил (18,5К,68)-6-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
"А229"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(18,5К,68)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А230"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-((18,5К,68)-3-этансульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А231"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-1-((18,5К,68)-3-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А232"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-илметил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А233"
N-(3-Xлop-5-фтopбeнзил)-(S)-3-гидpoкcи-2-oкco-[l,3']бипиppoлидинил-3-
карбоксамид
"А234"
К-(2-Хлор-4,5-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А235"
> 1-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А236"
М-(2,4,6-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А237"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А238"
5-[(8)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1 Н-индол-З-карбоксамид
"А239"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А240"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(11)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А241"
К-(4-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Соединение №
Название
"А242"
N-(2-Xлop-4-фтopбeнзил)-(S)-3-гидpoкcи-2-oкco-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А243"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-[(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пирролидин-3-карбоксамид
"А244"
Ы-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А245"
Н-(2,4,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А246"
М-(2,3,6-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А247"
К-(3-Хлор-4-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А248"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-карбамоилметил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"А249"
М-(4-Хлор-2,6-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А250"
Ы-(3-Хлор-2,6-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3 -карбоксам ид
"А251"
М-(3-Хлор-2,4-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А252"
Ы-(3,5-Дифторбензил)-1-циклобутилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А253"
N-(3 -Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -
карбоксамид
"А254"
N-(3 -Фторбензил)-(8)-1 -(2,3 -дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З -
карбоксамид
"А255"
М-(4-Фторбензил)-(8)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А256"
N-(3 -Фторбензил)-(8)-1 -циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З -
карбоксамид
"А257"
]\Г-(4-Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З -
карбоксамид
"А258"
М-(5-Метилизоксазол-3-илметил)-1-(3,4-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
"А259"
Н-(Пиридин-2-илметил)-(8)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-
3-карбоксамид
"А260"
Н-(Пиридин-2-илметил)-(К)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-
3-карбоксамид
"А261"
Ы-(3-Фторбензил)-(К)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А262"
Ы-(4-Фторбензил)-(11)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А263"
N-(3 -Фторбензил)-(11)-1 -циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-З -
карбоксамид
"А264"
Ы-(3,4,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А265"
К-(4-Хлор-3-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А266"
N-(2,3,5-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А267"
3 -(1,3 - Дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"А268"
1-Бензил-3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидроксипирролидин-2-он
"А269"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А270"
N-(3-Xлop-5-фтopбeнзил)-1 -бензотиазол-2-илметил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Соединение №
Название
"А271"
3-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
пропионовая кислота
"А272"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(3-метил-ЗН-имидазол-4-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А273"
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-илметил]циклогексанкарбоновая кислота
"А274"
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-илметил]циклогексанкарбоновая кислота
"А275"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-((18,5К,68)-3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А276"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(2-метил-2Н-пиразол-3-илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А277"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 Н-пиразол-3 -илметил)пирролидин-3-карбоксамид
"А278"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метилкарбамоилциклогексилметил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А279"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(1 Н-имидазол-4-илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А280"
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1,5-диметил-1 Н-пиррол-2-илметил)-3 -гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А281"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-Г-метансульфонил-2-оксо[1,3']бипирролидинил-3-карбоксамид
"А282"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-[(2-гидроксиэтилкарбамоил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"А283"
М-(2-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А284"
N-(2,3,4-Трифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А285"
Ы-(2,3-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А286"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А287"
гЧ-(3-Фторбензил)-1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
"А288"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(3,3 -дифтор-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"А289"
М-(2,6-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"А290"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-1 -(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"А291"
Ы-(3-хлор-5-фторбензил-)(К)-Г-ацетил-3-гидрокси-2-оксо[1,3']бипирролидинил-
3-карбоксамид
"А292"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-Г-метансульфонил-2-оксо[1,3']бипирролидинил-3-карбоксамид
"А293"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метилциклогексил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"А294"
Ы-(5-Метилизоксазол-3-илметил)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
"А295"
М-(4-Метилбензил)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А296"
Ы-(2-Фторбензил)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-
карбоксамид
"А297"
М-(5-Метилпиразин-2-илметил)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
"А298"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -пиридин-2-илпирролидин-З -
карбоксамид
"А299"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-пиридин-2-илпирролидин-3-
карбоксамид
Соединение №
Название
"А300"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-карбамоилэтил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"A3 01"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гидроксипиперидин-3-карбоксамид
"А302"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпиперидин-2-он
"A3 03"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3,4-дигидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"A3 04"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-5-фтор-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б1"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2-циано-1Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б2"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"БЗ"
1чЦ2-Хлор-6-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б4"
К-(5-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б5"
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б6"
К-[2-(3-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б7"
К-(3,5-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б8"
N-( 3,5-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"Б9"
1\1-(2-Хлор-3 -фторбензил)-(8)-1 -(6-ацетиламинопир идин-3 -ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б 10"
N-( [2-(3-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-
3-карбоксамид
"Б11"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б 12"
№(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б13"
З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты
"Б 14"
[2-(2-Фторфенил)этил]-амид (S)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
"Б 15"
Ы-(2-Хлор-3-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б 16"
N-(3-Xnop-5 -фторбензил)-1 -бензил-3 -гидроксипиперидин-3 -карбоксамид
"Б 17"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(4-бром-З -гидроксиметилфенил)-3 -гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б 18"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-циклогексилметил-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б 19"
1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-пиперидин-3-ол
"Б20"
1-Бензил-3-[(3-фторбензиламино)метил1-пиперидин-3-ол
"Б21"
(8)-1-Бензил-3-[(4-фторбензиламино)метил]-пиперидин-3-ол
"Б22"
(8)-1-(2,3-Дифторбензил)-3-[(3-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-
2-он
"Б23"
(R)-1 -(2,3 - Дифторбензил)-3 -[(3 -фторбензиламино)метил]-3 -гидроксипиперидин-
2-он
"Б24"
Ы-(2,5-Дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б25"
Ы-(3-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б26"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Соединение №
Название
"Б27"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б28"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б29"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"БЗО"
1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]пирролидин-3-ол
"Б31"
1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б32"
3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпиперидин-2-он
"БЗЗ"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(2-метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б34"
М-(3-Хлор-2,5-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б35"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б36"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б37"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -[2-( 1 Н-индол-3-ил)этил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б38"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б39"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б40"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б41"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-
6-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б42"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б43"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-трифторметил-1Н-индол-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б44"
1-Бензил-3-[(3,5-дифторбензиламино)метил]-пиперидин-3-ол
"Б45"
3-[(4-Фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"Б46"
3-[(3,5-Дифторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"Б47"
3 - {[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил} -3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
"Б48"
3 - [(3 -Фторбензиламино)метил ] -3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2 -он
"Б49"
З-Гидрокси-3 -[(4-метилбензиламино)метил] -1 -фенилпирролидин-2-он
"Б50"
N-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б51"
3 -Бензил 1 -mpem-Qytvm 3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1,3 -дикарбоксилат
"Б52"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4-трифторметилпиридин-2-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б53"
1 -Бензил 3 -изопропил 3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1,3 -дикарбоксилат
"Б54"
(8)-1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б55"
(К)-1-Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б56"
Н-(3-Фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б57"
М-(3-Фторбензил)-(11)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б58"
(К)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"Б59"
(8)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он
"Б60"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-3-илметил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б61"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Соединение №
Название
"Б62"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(2-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б63"
(8)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-циклогексилметил-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б64"
(К)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-циклогексилметил-3-гидроксипиперидин-2-он
"Б65"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б66"
1чТ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2-фтор-4-метилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б67"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоксамид
"Б68"
6-{3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил}-
3,4-дигидро-1 Н-хинолин-2-он
"Б69"
N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б70"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(5-карбамоил-2-фторфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б71"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5 -ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б72"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил- 1Н-индол-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б73"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(Я)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(3 -трифторметил-1 Н-индол-5 -
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б74"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-трифторметил-1Н-индол-5-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б75"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-
5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б76"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б77"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б78"
5-[(8)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б79"
5-[(К)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б80"
Этил 5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-
ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат
"Б81"
Этил 5-[(К)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-
ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат
"Б82"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б83"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1 Н-пирролоГ2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б84"
5-[(8)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1Н-индол-2-карбоновая кислота
"Б85"
5-[(К)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-
1Н-индол-2-карбоновая кислота
"Б86"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-Ш-индол-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б87"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б88"
М-Этил-5-[(К)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-
1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б89"
К-Изопропил-5-[(К)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
Соединение №
Название
"Б90"
^]ч[-Диметил-5-[(11)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б91"
3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-
6-ил)пирролидин-3-ил-ацетат
"Б92"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б93"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б94"
К-Этил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-
1-ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б95"
^М-Диметил-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б96"
Ы-Метил-5 -[(S)-3 -(3 -хлор-5 -фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б97"
N-H3onpomm-5-[(S)-3 -(3 -хлор-5 -фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б98"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б99"
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-
2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б100"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(Я)-3 -гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] -
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"Б101"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(4-сульфамоилфенил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б102"
N-Meran-5-[(R)-3 -(3 -хлор-5 -фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
"Б103"
(8)-3-Гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-
карбоксамид
"Б 104"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б105"
Метил 3-{2-/я/?еот-бутоксикарбониламино-5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]фенил}пропионат
"Б106"
3-{2-/ире;я-Бутоксикарбониламино-5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]фенил} пропионовая кислота
"Б107"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-сульфамоилфенил)пирролидин-
3-карбоксамид
"Б108"
М-({2-[2-(2-Аминоэтокси)-этокси]этил})-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-
карбоксамид
"Б109"
1ч1-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(7-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б ПО"
М-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б111"
> > > v6_
Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(К)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксопиррол идин-3-карбоксамид
"Б112"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[2-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-5-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б113"
Ы-[2-(2-Аминоэтокси)этил]-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
Соединение №
Название
"Б114"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-[2-(азетидин-1-карбонил)-1Н-индол-5-ил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б115"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4-сульфамоилфенил)пирролидин-
3-карбоксамид
"Б116"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б117"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(11)-1 -(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -гидрокси-2-
оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б118"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(4-ацетилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б119"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(1 -карбамоилметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-
2-оксопирролидин-З -карбоксамид
"Б120"
N-(3 -Хлор-5 -фторбензил)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(1 -фенилэтил)пиррол идин-3 -
карбоксамид
"Б121"
Ы-(2-гидроксиэтил)-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
"Б122"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-1 - [2-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1Н-индол-5-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б123"
трет-Бутип 4-{5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбонил} -пиперазин-1 -карбоксилат
"Б124"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(5-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б125"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б126"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -[2-(пиперазин-1 -карбонил)-1Н-индол-5-ил]пирролидин-3-карбоксамид
"Б127"
> 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б128"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-диметилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б129"
Ы-(2-Аминофенил)-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б130"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-
5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б131"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б132"
М-(2-Аминоэтил)-5-[(8)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид
"Б133"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -[2-( 1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-индол-5-ил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б 134"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(2-гидразинокарбонил-1 Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б135"
Н-(3-Хлор-5-фгорбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-индол-5-ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б 136"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-бензилокси-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"Б137"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б 13 8"
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-бензилокси-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"Б139"
Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б140"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б141"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-(4-метилсульфамоилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б 142"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -(4-бензилсульфамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Соединение №
Название
"Б143"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-[4-(бензилметилсульфамоил)фенил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б 144"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3 -карбоксамид
"Б145"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-гидроксиметил-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"Б146"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-гидроксиметил-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
"Б147"
^(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(3-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид
"Б148"
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б149"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-3 -гидрокси-2-оксо-1 -(2-сульфамоил-1 Н-индол-5 -
ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б150"
(38)-М-[(3-Хлор-5-фторфенил)метил]-1-(2,2-диоксо-1,3-дигидро-2,1-бензотиазол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
"Б151"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-(2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2лямбда*6*-бензо[с]тиазин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-сульфамоил-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б 152"
N-(3 -Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 - [((R)-1 -диметилкарбамоил-2-метилпропилкарбамоил)метил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоил-Ш-индол-5-
ил)пирролидин-3 -карбоксамид
"Б153"
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 -[((8)-3-амино-1 -метилкарбамоилпропилкарбамоил)метил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоил-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
"Б154"
N-(3 -Гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3 -ил)бензамид
и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
5 6. Способ получения соединений формулы I по пунктам 1-5 и их
фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающийся тем, что
а) для получения соединений формулы I, в которой
Y означает СО и R означает NR2R4,
10 соединение формулы II
R6 R7
О R3
в которой X, R1, R3, R5, R6, R7 и р имеют значения, указанные в пункте 1, и L означает О, Br, I или свободную или реакционноспособную функционально-модифицированную ОН группу,
подвергают реакции с соединением формулы III
R2-NHR4 III,
в которой R2 и R4 имеют значения, указанные в пункте 1,
или
б) соединение формулы IV
R6 R?
в которой R1, R5, R6, R7, R, X, Y и р имеют значения, указанные в пункте 1,
окисляют,
или
в) для получения соединений формулы I, в которой X и Y означают СНг,
соединение формулы I, в которой X и Y означают СО,
восстанавливают,
и/или
основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.
7. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I по пункту 1 -5 и/или его фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
8. Соединения формулы I по пункту 1-5 и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы.
7.
9. Соединения по пункту 8, где опухолевое заболевание выбирают из группы, включающей опухоль плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи, моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, карциному молочной железы, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, ходжскинскую лимфому, неходжскинскую лимфому.
10. Соединения формулы I по пункту 1-5 и/или их физиологически приемлемые соли для применения для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с соединением из группы, включающей 1) модулятор эстрогенового рецептора, 2) модулятор андрогенового рецептора, 3) модулятор ретиноидного рецептора, 4) цитотоксический агент, 5) антипролиферативный агент, 6) ингибитор пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитор HMG-CoA редуктазы, 8) ингибитор ВИЧ протеазы, 9) ингибитор обратной транскриптазы и 10) другие ингибиторы ангиогенеза.
11. Соединения формулы I по пункту 1-5 и/или их физиологически приемлемые соли для применения для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с радиотерапией и соединением из группы, включающей 1) модулятор эстрогенового рецептора, 2) модулятор андрогенового рецептора, 3) модулятор ретиноидного рецептора, 4) цитотоксический агент, 5) антипролиферативный агент, 6) ингибитор пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитор HMG-CoA редуктазы, 8) ингибитор ВИЧ протеазы, 9) ингибитор обратной транскриптазы и 10) другие ингибиторы ангиогенеза.
109
112
112
132
132
132
132
132
132
132
132
168
168
172
172
193
193
193
193