Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201400976a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В заявке описана комбинация, содержащая соединения формулы (I)

в которой R 1 -R 3 , А, X и n являются такими, как определено в настоящем изобретении, и дополнительное активное средство. В заявке также описаны фармацевтические композиции, содержащие эти комбинации, и способы применения этих комбинаций для лечения различных заболеваний и нарушений.


121314
Заявка № 201400976
Заявитель Бёрингер Ингельхайм
Интернациональ ГмбХ, DE
БЕНЗОДИОКСАНЫ В КОМБИНАЦИИ С ДРУГИМИ АКТИВНЫМИ СРЕДСТВАМИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ЛЕЙКОТРИЕНА
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии с использованием бензодиоксанов, которые применимы в качестве ингибиторов лейкотриен-А4-гидролазы (LTA4H), и поэтому они применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая астму, аллергию и сердечно сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда и удар. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти комбинации, и к способам применения этих комбинаций для лечения различных заболеваний и нарушений.
Уровень техники
Лейкотриены (LT) представляют собой окисленные липиды, которые продуцируются клетками нескольких типов, включая нейтрофилы, мастоциты, эозинофилы, базофилы, моноциты и макрофаги. Первая обязательная стадия внутриклеточного синтеза LT включает окисление арахидоновой кислоты 5-липоксигеназой (5-LO) с образованием лейкотриена А4 (LTA4), для этой стадии необходимо присутствие активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP). Лейкотриен-А4-гидролаза (LTA4H) катализирует гидролиз LTA4, приводящий к образованию лейкотриена В4 (LTB4). Посредством связывания рецепторов LTB4 (BLT1, BLT2) LTB4 стимулирует множество провоспалительных ответов (хемотаксис лейкоцитов, высвобождение цитокинов и т. п.). Путь лейкотриена участвует в заболеваниях, в которых воспаление является критически важным компонентом патологии; такие заболевания включают рак, астму, атеросклероз, колит, гломерулонефрит и боль (обзор приведен в публикации М. Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым комбинациям, содержащим бензодиоксаны и одно или большее количество дополнительных активных компонентов или средств. Бензодиоксаны, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов лейкотриен-А4-гидролазы (LTA4H), и поэтому они применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая аллергические заболевания, заболевания легких, фиброзные, воспалительные и сердечно-сосудистые заболевания, и рак.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:
X обозначает N или СН;
п обозначает целое число, равное от 0 до 3;
R1 выбран из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -(СрСбЭалкил, -0(Ci-5 Сб)алкил и -(Сз-Сб)циклоалкил;
2 3
R и R все независимо выбраны из группы, включающей -Н и -(С1-Сб)алкил; где
2 3
R и R могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, 10 (=0), -(С1-С6)алкил, -0(С1-С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)(С1-С6)алкил и -C(0)NH2;
4 5
А обозначает группу формулы -NR R , в которой
4 5
R и R все независимо выбраны из группы, включающей -Н, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных выше -(С1-Сб)алкилов, -(С3-
15 Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанных групп R4 и R5 необязательно независимо замещен 1-3 группами R6; где 2 группы R6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода указанного -(С1-Сб)алкила, могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3
20 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1-3 группами,
выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -(С1-Сб)алкил, -0(Ci-
С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)(С1-С6)алкил и -C(0)NH2;
А обозначает (4-14-членное)К-гетероциклическое кольцо формулы В:
25 где указанное кольцо В представляет собой:
(a) неароматический 4-8-членный моноциклический радикал; или
(b) мостиковый бициклический радикал; спироциклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, где каждый из указанных
(a)
мостиковых бициклических радикалов, спироциклических радикалов и 6 - 11 -членных конденсированных бициклических радикалов содержит по меньшей мере неароматическое N-гетероциклическое кольцо, которое присоединено к атому углерода в положении 1 соединения формулы (I); где каждый из указанных мостиковых бициклических радикалов, спироциклических радикалов и 6 - 11 -членных конденсированных бициклических радикалов может необязательно содержать ароматическое кольцо; где указанное кольцо В может дополнительно содержать от 1 до 3 дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S;
где указанное кольцо В может быть дополнительно необязательно замещено 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -С(0)0-Н, -С(0)0-(С]-Сб)алкил и -(С1-Сб)алкил; и
где L отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа групп -(Ci-Сб)алкилен-;
6 7
каждый R независимо выбран из группы, включающей галоген, -OR , -CF3, -CN, -(СгС6)алкил, -0(СгС6)алкил, -C(0)R7, -С(0) 2R7, -C(0)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(0)R7, -NHC(0)N(R7)2, -S(0)2R7, -NH-S(0)2-R7, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1-Сб)алкилов, -0(С1-Сб)алкилов, -(Сз-Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы R6 необязательно замещен, где это возможно, 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -CF3, -CN, (=0), -(С1-С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)0-(СгС6)алкил, -NH2, -NH(Cr Сб)алкил, -Н((С]-Сб)алкил)2, -8(0)2(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; и каждый R независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С1-Сб)алкил, -(Ci-Сб)алкил-ОН, -(С1-Сб)алкил-0-(С1-Сб)алкил, -0(С1-Сб)алкил, -(С3-Сб)циклоалкил, -(Сз-Сб)циклоалкил-ОН, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-
Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных групп R необязательно замещена, где это возможно, группой, выбранной из группы,
включающей -ОН, -МН(СгС6)алкил, -МНС(0)(С1-С6)алкил, -C(0)NH2, -S(0)2(Ci Сб)алкил и -(4-14-членный)гетероциклоалкил; где указанная -(4-14-членный)гетероциклоалкильная группа необязательно замещена, где это возможно, группой (=0);
и дополнительного активного средства (например, фармацевтически активного средства).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и одного или большего количества дополнительных активных средств.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения комбинации соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и дополнительного активного средства для лечения различных заболеваний и нарушений, способам получения этих соединений и промежуточным продуктам, применимым в этих способах.
Краткое описание чертежей
На фиг 1 показано, что по сравнению с лечением только симвастатином лечение соединением 200 в комбинации с симвастатином приводит к дополнительному уменьшению области бляшек в нисходящей части дуги аорты у кроликов (*р <0,05, **р <0,01, ***р <0,001 по сравнению с контролем).
На фиг 1 значение "р" означает уровень значимости и представляет собой вероятность того, что результат получен вследствие лечения, а не случайно. Например, значение р, равное 0,01, означает равную 1% вероятность того, что сопоставляемый результат оказался другим случайно, а не вследствие лечения.
Подробное описание изобретения
Определения: ДХЭ = дихлорэтан ДХМ = дихлорметан ДЭА = диэтиламин
DIBAL-H = диизобутилалюминийгидрид ДИПЭА = диизопропилэтиламин ДМА = диметилацетамид ДМАП = 4-диметиламинопиридин
ДМЭ = диметиловый эфир ДМФ = диметилформамид ДМСО = диметилсульфоксид Et20 = этиловый эфир ЕЮ Ас = этилацетат EtOH = этанол
ГАТУ = 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,№,]ЧР-
тетраметилуронийгексафторфосфат
ИПС = изопропиловый спирт
KHMDS = бис(триметилсилил)амид калия
MeCN = ацетонитрил
МеОН = метанол
TBTU = 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуронийтетрафторборат
ТЭА = триэтиламин
ТФК = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
TMSCF3 - (трифторметил)триметилсилан.
Следует понимать, что термины "соединения формулы (I)" и "соединения, предлагаемые в настоящем изобретении," обладают одним и тем же значением, если не указано иное.
В наиболее широком варианте осуществления ("первый вариант осуществления настоящего изобретения") настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединения формулы (I), описанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли, и дополнительное активное средство ("комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении").
В другом варианте осуществления ("второй вариант осуществления настоящего изобретения") настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в первом варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую
4 5
соль, в которой группа А представляет собой группу формулы -NR R .
В другом варианте осуществления ("третий вариант осуществления настоящего изобретения"), настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в первом варианте
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С1-Сб)алкил и R5 обозначает -(С1-Сб)алкил; где каждый -(С1-Сб)алкил указанных групп R4 и R5, если он содержится, необязательно независимо замещен 1-3 группами R6.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в предыдущем варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
4 5
R обозначает-Н или-(С 1-Сб)алкил и R обозначает-(С]-Сб)алкил; где указанный -(С1-Сб)алкил указанной группы R5 замещен -(Сз-Сб)циклоалкилом, -(4-14-членным)гетероциклоалкилом, -(Сб-Сю)арилом или -(5-11-членный)гетероарилом; где каждый из указанных -(Сз-Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы,
включающей -(СрСбЭалкил, -CF3 и -C(0)OR .
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С)-Сб)алкил и R5 обозначает -(С1-Сб)алкил; где указанный -(СрСбЭалкил указанной группы R5 независимо замещен 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С1-Сб)алкил, -0(С1-С6)алкил, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 и -NHC(0)R8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически
приемлемую соль, в которой R4 и R5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или -(С1-Сб)алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во втором 5 варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой R4 обозначает -Н или -(С1-Сб)алкил и R5 обозначает -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных выше -(С3-Сб)циклоалкильных, -(4-14-членных)гетероциклоалкильных, -(С^-С \ о)арильных 10 и -(5-11-членный)гетероарильных групп указанной группы R5 необязательно
независимо замещена 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(Ci-С6)алкил, -0(С1-С6)алкил, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 и -NHC(0)R8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем 15 варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанное кольцо В представляет собой 4-8-членный моноциклический радикал.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в предыдущем 20 варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный 4-8-членный моноциклический радикал выбран из группы, включающей азетидин, тетрагидропиррол, пиперидин, гексаметиленимин, 1,2-диазетидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидродиазепин, изоксазолидин, оксазолидин, тетрагидро-2Н-1,3-оксазин, морфолин и 25 гексагидро-1,4-оксазепин; где указанное моноциклическое кольцо может быть дополнительно необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -С(0)ОН, -С(0)0-(С1-Сб)алкил и -(С1-Сб)алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем 30 варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанное кольцо В представляет собой спироциклический гетероциклический радикал, где указанный
спироциклический гетероциклический радикал необязательно содержит ароматическое кольцо.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в предыдущем варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный спироциклический гетероциклический радикал выбран из группы, включающей:
Н О.
Н3С О,
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанное кольцо В представляет собой мостиковый бициклический радикал или 6-11 -членный конденсированный бициклический радикал, где каждый из указанных мостиковых бициклических радикалов и 6 - 11 -членных конденсированных бициклических радикалов может необязательно содержать ароматическое кольцо.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в предыдущем варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный 6-11-членный конденсированный бициклический радикал или мостиковый бициклический радикал выбран из группы, включающей:
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически 5 приемлемую соль, в которой L обозначает -СН2-.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем
варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически
приемлемую соль, в которой L отсутствует.
10 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное во третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо В выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 15 пиперазинил и азепанил; где каждое из указанных выше азетидинильных,
пирролидинильных, пиперидинильных и азепанильных колец необязательно замещено 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -С(0)0-Н, С(0)0-(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил; и где
L отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа групп -(С i -Сб)алкилен-; и где
6 7
R выбран из группы, включающей галоген, -OR , -CF3, -CN, -(С1-Сб)алкил, -0(С!-С6)алкил, -C(0)R7, -С(0) 2R7, -C(0)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(0)R7, -NHC(0)N(R7)2, -S(0)2R7, -NH-S(0)2-R7, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С]-Сб)алкилов, -0(С1-Сб)алкилов, -(Сз-Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы R6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -CF3, -CN, (=0), -(С!-С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)0-(С1-С6)алкил, -NH2, -NH(Cr Сб)алкил, -М((С1-Сб)алкил)2, -8(0)2(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой -L-R6 вместе обозначают -С(0)-ОН, -C(0)-NH2 и -С(0)-(С1-Сб)алкил, где указанная -С(0)-(С1-Сб)алкильная группа замещена группой, выбранной из группы, включающей -К(Н)(С1-Сб)алкил, -N(H)C(0)(Ci-Сб)алкил, -C(0)NH2, -8(0)2(С1-Сб)алкил и -(4-14-членный)гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой -L-R6 вместе обозначают -С(0)-М(Н)-(С1-Сб)алкил, где указанная -С(0)-М(Н)-(С]-Сб)алкильная группа замещена группой, выбранной из группы, включающей -ОН и -0-(С1-Сб)алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой -L-R6 вместе обозначают -N(H)-C(0)-NH2 и -N(H)-5 С(0)-(С1-Сб)алкил, где указанная -Ы(Н)-С(0)-(С1-Сб)алкильная группа замещена группой, выбранной из группы, включающей -NH2, -М(Н)(С1-Сб)алкил, -К(Н)С(0)(С!-С6)алкил, -C(0)NH2, -8(0)2(СгС6)алкил и -(4-14-членный)гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 10 комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой -L-R6 вместе обозначают -0-(С1-Сб)алкил, где указанный -0-(С1-Сб)алкил замещен группой, выбранной из группы, включающей -NH2, -М(Н)(С!-С6)алкил, ^(Н)С(0)(С1-С6)алкил, -C(0)NH2, 15 -8(0)2(С1-Сб)алкил и -(4-14-членный)гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в любом из
указанных выше вариантов осуществления, или его фармацевтически
приемлемую соль, в которой п равно 0.
20 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически
2 2
приемлемую соль, в которой R и R все обозначают -Н.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 25 комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в предыдущем
варианте осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
2 2
п равно 0; и R и R все обозначают -Н.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в любом из 30 указанных выше вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой X обозначает N.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в любом из указанных выше вариантов осуществления, за исключением предыдущего варианта осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой 5 X обозначает СН.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I), описанное в указанном выше наиболее широком варианте осуществления, или его фармацевтически
2 2
приемлемую соль, в которой п равно 0; и R и R все обозначают -Н; X 10 обозначает СН.
Ниже приведены типичные соединения формулы (I), которые можно использовать в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении.
Соед. №
Структура
Название
(3 S)-1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин-3-ол
1 -({1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] пиперидин-3 -ил} метил)пирролидин-2-он
1 - {4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон
2- {[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]амино} -1 -(пирролидин-1 -ил)этанон
N- {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } -N-метил-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-амин
1-{4-[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} (метил)амино]пиперидин-1 -ил}этанон
3 - [4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин
1 ' N
7-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин
3- {4-[( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-
ил)метил]фенил}-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
(311)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота
(38)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота
1 -(1 -{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)-2,2,2-трифторэтанол
Соед. №
Структура
Название
2-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пиперидин-4-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
М-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-2-метилпропан-2-амин
С^^^и {_
(2К)-М-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]бутан-2-амин
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л)бензи л] -М-метилпиперидин-4-карбоксамид
4- {1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]пиперидин-4-ил}бутановая
кислота
{1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}метанол
2-{1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}пропан-2-ол
3-{ 1 - [4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]шшеридин-4-ил}пропан-1-ол
/-ОСЬ
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -4-метил-1,4-диазепан
О ^^^^ \- N
& *-
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил )бензил] -1,4-диазепан-1 -ил } этанон
4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л)бензи л] -1,4-оксазепан
Ы-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-2-метокси-Ы-метилэтанамин
/-ОСЬ
(3R)-1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин-3 -ол
Соед. №
Структура
Название
8-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-
2,4-дион
1 -[4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -3 -метоксиазетидин
6г° 0
{1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]пиперидин-4-ил}(морфолин-4-
ил)метанон
2- {1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]пиперидин-4-ил}-М,Ы-
диметилацетамид
.-уста,
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4-(метилсульфонил)пиперидин
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л)бензил] азепан
К-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензи л] циклопентанамин
М-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]-М-метил-2-(пиридин-2-
ил)этанамин
1 -циклопропил-М-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]метанамин
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ол
N-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л)бензи л] -N-эти лэтанамин
1 -[4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-карбонитрил
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -3 -метоксипирро ли дин
Соед. №
Структура
Название
N- {1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]шшеридин-4-
ил}метансульфонамид
]чГ-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -2-метил-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин
1 -({1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]пиперидин-4-
ил}метил)пирролидин-2-он
СУ"
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-К,М-диметилпиперидин-4-карбоксамид
р s
/-\ но
О О
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]-г4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-
4-карбоксамид
1 - {1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензи л] пиперидин-4-ил} мочевина
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)фенил] -Ы-(пиридин-3 -илметил)метанамин
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)фенил] -N- [(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил] метанамин
2-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновая кислота
(lR,3S)-3-({4-[(2S)-2,3-flHraflpo-l,4-бензодиоксин-2-
и л] бензил} амино)циклопропан-карбоновая кислота
0-\^ г-л О
3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)-4,4-диметилпентановая кислота
Соед. №
Структура
Название
но^о
1- ({4-[(28)-2,3-ДИгидро-1,4-бензодиоксин-
2- ил]бензил}амино)циклопропан-
карбоновая кислота
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-метилглицин
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пирро лидин-3 -карбоновая кислота
транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)циклогексан-карбоновая кислота
цис-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил} амино)циклогексан-карбоновая кислота
1-[(ЗК)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
и л] бензил} амино)пирролидин-1 -ил]этанон
1-[(38)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} амино)пирролидин-1 -ил]этанон
транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)циклогексан-карбоксамид
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} -N-метилциклогексанамин
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -2-метилпиперидин
/-ОСЬ
(1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил)метанол
2-( 1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } пиперидин-4-ил)этанол
1\[-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пропан-2-амин
Соед. №
Структура
Название
Ы-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил} -1 -метоксипропан-2-амин
Н-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пропан-1 -амин
/-О сь
М-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-метилэтанамин
сР о>
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] фенил} -М,М-диметилметанамин
гОСЬ-лл
транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-
ил] бензил } амино)цикл огексано л
1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин
/-ОСЬ
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пипери дин-3 -ол
/-ОСЬ
i> ° w /А/
N- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-
2-ил]бензил}-М,М',М'-триметилэтан-1,2-
диамин
d> 0]0
2-(циклогексил{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)этанол
Ы-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы,2-диметилпропан-2-амин
0 0
N-( 1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-
ил)ацетамид
№(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-
ил)-М-метилацетамид
(1 R,2R,4S)-N- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}бицикло[2.2.1]гептан-2-амин
cpo^>
(4aR,8aS)-1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-
и л] бензил } декаги дрохино лин
Соед. №
Структура
Название
(lS,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-flHrHflpo-l,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)циклогексан-карбоксамид
но-
[(1 S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-flHraflPo-l ,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил } амино)циклогексил] -метанол
(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пирролидин-3 -ол
d> <> > p
но-'
[(lR,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-flH^po-l,4-бензодиоксин-2-
и л] бензил } амино)цикл огексил] -метанол
(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол
(3 S)-1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пирролидин-3 -ол
N^0
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } имидазолидин-4-он
е? -
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } -N,N-flHMeTH лпирро лидин-3 -амин
Г-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,4'-бипиперидин-2-он
Ы-(циклопропилметил)-> 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } циклогекси ламин
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид
(1 R,2R)-2-( {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-
и л] бензил } амино)циклогексанол
Соед. №
Структура
Название
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -4-метоксипиперидин
оего,
1 - [(1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)метил]пирролидин-2-он
100
сРо> о
транс-М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -4-метилциклогексанамин
101
(lS,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-flHrHflpo-l,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} амино)циклопентанол
102
0> <> > Ъ
(18,28)-2-({4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил } амино)циклопентано л
103
1^-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}тетрагидро-2Н-пиран-3-амин
104
-N \
М-циклогексил-М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-№,Н'-диметилэтан-1,2-диамин
105
Ср 0> 0
(lS,2S)-2-[{4-[(2S)-2,3-№raflpo-l,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}(метил)амино]-
циклогексанол
106
(1К,28)-2-[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}(метил)амино]-
циклогексанол
107
4-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-3-метилморфолин
108
5-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)-1-метилпиперидин-2-он
109
О^-о -
1Ч-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-этилциклопентанамин
/-ОСЬ ^
\J-° /-О1-
М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } -N, 1 -димети лпиперидин-4-амин
Соед. №
Структура
Название
111
4-[({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} амино)метил] фенол
112
2-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
6-ол
113
err0"?
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил)бензил]пиперидин-3-карбоновая
кислота
114
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-3-карбоксамид
115
(3S)-l-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -3 -фторпирро лидин
116
9-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} -2,9-диазаспиро [5.5 ] ун декан-1 -он
117
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он
118
1 -(7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро [4.4] нон-1 -ил)этанон
119
NH,
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1 -карбоксамид
120
a:)xxq
9-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}-2-метил-2,9-
диазаспиро [5.5] ундекан-1 -он
121
8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } -2-метил-2,8 -диазаспиро[4.5]декан-1-он
122
cocroS
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1 -(метилсульфонил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан
Соед. №
Структура
Название
123
2-(7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,7-диазаспиро [4.4] нон-1 -ил)ацетами д
124
N N
со0*
(7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-
2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нон-1-
ил)ацетонитрил
125
, О
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-
диазаспиро[4.5]декан-1-он
126
(38)-3-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
127
7-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-
диазаспиро[4.4]нонан-2-он
128
1 -(7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,7-диазаспиро[4.4]нон-1-ил)-2-метоксиэтанон
129
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-
диазаспиро[4.5]декан-1-он
130
9-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил] -2-метил-2,9-диазаспиро [5.5 ]ундекан-1 -он
131
аУ^0
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,4-диазепан-5-он
Соед. №
Структура
Название
132
^ -{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-5-он
133
N-[2-({4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил}амино)этил]ацетамид
134
3-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } пиперидин-4-ил)пропановая кислота
135
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил} циклопентанамин
136
/-ОСЬ
(\ //-0 Х=/ N-> NH,
^" Ол
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-
карбоксамид
137
/-ОСЬ
О0 w q
(3 S)-3- {4-[(4-метилпиперидин-1 -
ил)метил] фенил } -2,3 -
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
138
N- {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-метил-2-
(пиридин-2-ил)этанамин
139
/-ОСЬ
(3 S)-3 - [4-(азепан-1 -илметил)фенил]-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
140
/-О СЪ
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил} -N-метилэтанамин
141
Ол
^-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил } -N-этилэтанамин
142
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил } -N-метилциклопентанамин
Соед. №
Структура
Название
143
/-О-СЬ
(3 S)-3 - {4- [(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил } -2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
144
гО О РГ° Г)
(3R)-l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил } пирролидин-3 -ол
145
^-N
(3S)-3-{4-[(ls,4s)-7-a3a6nin"oio[2.2.1]renT-
7-илметил]фенил}-2,3-
диги дро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин
146
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил } пиперидин-4-ил)метанол
147
(3S)-l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пирролидин-3 -ол
148
1 -(4- {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил] бензил} -1,4-диазепан-1 -ил)этанон
149
ks^N OH
3-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил} пиперидин-4-ил)пропан-1 -ол
150
,=0 О
(38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
151
4-(1-{4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановая кислота
152
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-
метилпиперидин-4-карбоксамид
153
l-[4-({4-[(3S)-2,3-
дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}амино)пиперидин-1-ил]этанон
Соед. №
Структура
Название
154
Лг° HN-i
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-(2-
гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид
155
rO СЬ
if0 W Q
(38)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1-
ил)метил]фенил}-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин
156
O0 N. /) N
(38)-3-[4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-илметил)фенил]-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино[2.3-Ь]пиридин
157
/-ОСЬ i
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин
158
/-ОСЬ
(38)-3-{4-[(3-метоксипиперидин-1-
ил)метил]фенил}-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
159
I 1 N
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-карбонитрил
160
N-(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид
161
/-ось
(3 S)-3 - {4- [(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метил ] фенил } -2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
162
cj° 0
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)(морфолин-4-ил)метанон
163
/-ось
l-[(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] бензил } пиперидин-3 -ил)метил]пирролидин-2-он
164
4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил} пиперазин-1 -карбоксамид
Соед. №
Структура
Название
165
XXх > > °
fV ° н
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил} -1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион
166
о /
(38)-3-{4-[(3-метоксиазетидин-1-
ил)метил]фенил}-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь] пиридин
167
<\ /)-0 4=7 N-Ч N-S=0
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин
168
(3 S)-3 - {4- [(3 -метоксипирролидин-1 -
ил)метил] фенил } -2,3 -
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин
169
<\ /> -О 4=7 N-( N-S=0
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил]бензил} -N-метил-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-амин
170
(V s
(3S)-3-(4-{ [4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-
1 -ил]метил } фенил)-2,3 -
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин
171
ОТ °V
2-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-
М,К-диметилацетамид
172
1 1 Л' о
(38)-3-(4-{[4-(метилсульфонил)пиперидин-
1 -ил]метил } фенил)-2,3 -
дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь] пиридин
173
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}циклобутанамин
174
о °
HN^
г> [-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1-
(метилсульфонил)пиперидин-4-амин
Соед. №
Структура
Название
175
NH2
1-(1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)мочевина
176
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } пиперидин-4-ил)метансульфонамид
177
1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил} пиперидин-4-карбонитри л
178
N-( 1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)ацетамид
179
°YNH
ССО
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} -N-метилпипери дин-4-карбоксамид
Соед. №
Структура
Название
180
0yNO
(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-
2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-
ил)метанон
181
со0'
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановая кислота
182
V °"
[(3R)-1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусная кислота
183
[(3 S)-1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил] уксусная кислота
184
Q (tm)
со0*
[(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } пирролидин-3 -ил]уксусная кислота
185
(хХ
1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперазин-1-
ил)этанон
186
1-{4-[(38)-2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол
Соед. №
Структура
Название
187
HN NH,
1-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)мочевина
188
&'Х
(38)-3-(4-{[4-(метилсульфонил)пиперазин-
1-ил]метил}фенил)-2,3-
дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
189
0 он
со0*
1 - {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -и л] бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
190
о. / о" ун
СО0*
N-(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил] бензил } пиперидин-4-ил)метансульфонамид
191
(18,ЗЯ)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил} амино)циклопропан-карбоновая кислота
192
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пипери дин-4-0 л
193
1 - {4-[(2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пиперидин-4-ол
194
8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} -2,8-диазаспиро [4.5 ] декан-1 -он
Соед. №
Структура
Название
195
8-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -2,8-диазаспиро[4.5] декан-1 -он
196
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин
197
a:/xo
1-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин
198
OTP
(XX
4-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}морфолин
199
4-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}морфолин
200
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}пиперидин-4-карбоновая
кислота
201
^\ chirai
a:ra °toh
1-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
202
4-[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]морфолин
203
f .ITO
1 -[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин
204
(38)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
205
ПРО
(ЗК)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
206
KX0; о
1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-карбоксамид
207
Ul0J о
1 - {4- [(3 R)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -
Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-
карбоксамид
208
1 - [4-(2,3 - дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил)бензил]пирролидин-2-он
Соед. №
Структура
Название
209
cxrJ
3-[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензил]-1,3 -оксазолидин-2-он
210
a:rJ
1-[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)фенил]метанамин
211
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
212
(ЗК,411)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-3-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
213
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-фторпиперидин-4-карбоновая кислота
214
а:Р
(3R)-1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота
215
(3 S)-1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота
216
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } -4-( 1 Н-тетразол-5 -ил)пиперидин
217
NH,
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил} пиперидин-4-амин
Соед. №
Структура
Название
218
К-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-
ил)-2-гидроксиацетамид
219
О | HN^0
N-( 1 - {4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } пиперидин-4-ил) -2 -метоксиацетамид
220
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пипери дин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид
221
N-(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -
ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-
метилпропанамид
222
N-(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] бензил } пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид
223
N-(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин-4-ил)-1 -гидроксициклопропанкарбоксамид
224
1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -4-(1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин
225
1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
бензодиоксин-2-
ил ] фенил } этил)пирро лидин
226
аус/о
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)морфолин
Соед. №
Структура
Название
227
1 -(1 - {4- [(28)-2,3-ДИГИДро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)пиперидин-4-карбоновая кислота
228
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
229
2-(1 -{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота
230
2-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-метилпропановая кислота
231
но^о
4-[(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойная кислота
232
но^о
2-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновая кислота
233
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойная кислота
234
о^он
4-[(l-{4-[(3S)-2,3-
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил] бензил } пиперидин-4-ил)метил] бензойная кислота
235
4-( 1 - {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойная кислота
236
4-{[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил} (этил)амино] мети л} -бензойная кислота
237
4-[(бутил{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)метил]бензойная кислота
238
3 - {[ {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}(этил)амино]метил}-бензойная кислота
Соед. №
Структура
Название
239
3-[(4-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)метил] бензойная кислота
240
этиловый эфир 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты
241
UV 0> -NH2
амид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -и л)бензи л] -
5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиразин-3-карбоповой кислоты
242
метиламид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты
243
амид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-
карбоновой кислоты
244
метиламид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-
карбоновой кислоты
245
NH2
амид 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3 -карбоновой кислоты
246
Лт°Д От
N H
метиламид 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3 -карбоновой кислоты
247
^он
((8)-2-гидроксипропил)амид [(1а,5а,6а)-3-
[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-
азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой
кислоты
248
((8)-2-гидрокси-1 -метилэтил)амид
[(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]-
3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой
кислоты
249
7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -карбонитрил
Соед. №
Структура
Название
250
М-{(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}ацетамид
251
~Т-он
(2-гидрокси-2-метилпропил)]амид
[(1 <х,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой
кислоты
252
М-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метоксиацетамид
253
ар ^т:
1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксиэтанон
254
о:рГхкого
4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азетидин-3 -ил} бензойная кислота
255
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 1 -[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
256
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -
2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-2-
метансульфонилэтанон
257
tX0J
1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-[1,4]диазепан-1-ил } -2-метоксиэтанон
258
на s
N о XT IJC'> -nh*
5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламин
259
{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло [3.2.1 ]окт-3 -ил } мочевина
260
2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-
N-метоксиацетамид
261
(К)-Ы-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метиламинопропионамид
262
^оу0^" CLN^XOH
N-{1 -[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензил] пипери дин-4-илметил}-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Соед. №
Структура
Название
263
Ы-{(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -
3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-
илметил}метансульфонамид
264
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5 - диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил } этанон
265
4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}циклогексанкарбоновая кислота
266
1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азепан-4-карбоновая кислота
267
[(la,5a,6a)-3-[(S)-4-(2,3-
дигидробензо [ 1,4] диоксин-2-ил)бензил]-3 -
азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновая
кислота
268
амид (18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -
2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-
карбоновой кислоты
269
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-
фенилпиперидин-4-ол
270
1-{5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
b] пиридин-3-
ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-
c] пиррол-2-ил}этанон
271
1-{8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3,8-диазабицикло [3.2.1 ] окт-3 -ил} этанон
272
амид 5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензи л] гексаги дропирро ло [3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты
273
{(экзо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -
8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}мочевина
274
2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илокси}ацетамид
275
(S)-3-[4-( 1,1 -диоксо-1 -лямбда-6-[1,4]тиазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин
Соед. №
Структура
Название
276
/N ° fj 0-iX0J он
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-
метилпиперидин-4-ол
277
l-{(lS,4S)-5-[(S)-4-(2,3-flHnmpo-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-2-гидроксиэтанон
278
М-{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}ацетамид
279
К-{1-[(8)-4-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-и лмети л } ацетами д
280
(Хр 1
[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-(1,1-диоксотетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил)метиламин
281
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5 -диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил} -2-гидроксиэтанон
282
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]спиро-[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1 (2Н)мочевина
283
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензи л] пипери дин-4-илмети л } мочевина
284
{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1 -ил}ацетонитрил
285
(11)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-и л)бензил] гексагидрооксазо ло [3,4-а]пиразин-3-он
286
{1 -[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-ил} -(3 -ги дроксиазетидин-1 -и л)метанон
287
[(S)-1 -(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 1 -[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
288
М-[3-[4-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] фени л]метил] пиперазин-1 -ил] -3 -оксопропил]ацетамид
Соед. №
Структура
Название
289
Н_[1.[[4_[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]-2-(2-оксопирролидин-1 -ил)ацетамид
290
Н-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] фенил]метил]-4-
пиперидил]тетрагидропиран-4-карбоксамид
291
3-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-
[1,3]оксазинан-2-он
292
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}этанон
293
(8)-3-{4-[4-(пиридин-3-илокси)-пиперидин-1 -илметил] фенил} -2,3 -дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
294
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
295
(S)-3 -[4-( 1 -оксо-1 -лямбда-4-тиоморфолин-
4-илметил)фенил]-2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
296
(8)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он
(38)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; 1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -2-метилпиперидин;
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1 -карбоксамид;
5 7-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-10 ил)(морфолин-4-ил)метанон;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
(3S)-3-{4-[(3 -метоксипипери дин-1 -ил)мети л] фенил } -2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; 15 Ы-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-К-метилацетамид;
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -4-(1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин;
(ЗК)-1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-20 ил]бензил}пирролидин-3-ол;
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
4-[(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту; 25 (1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;
(38)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; 8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
30 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-карбонитрил;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-метилпиперидин-4-карбоксамид;
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -b] пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
М-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1 -гидроксициклопропанкарбоксамид;
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-этилциклопентанамин;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-
метилпиперидин-4-карбоксамид;
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-К-метилциклопентанамин;
1 - [(1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин-
3- ил)метил]пирролидин-2-он;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин; N- {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил] бензил} -2-метил-1 -(пирролидин-1-ил)пропан-2-амин;
М-циклогексил-К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М',Ы'-диметилэтан-1,2-диамин;
М-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-
4- ил)ацетамид;
N- {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил] бензил } -Ы-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
(3 S)-3 - [4-(пирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин;
1 - {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-3 -карбоксамид;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид;
N-( 1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } пирролидин-3 -ил)ацетамид;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
(38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b] пиридин;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-К-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид; 5 4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -1,7-
10 диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-
диазаспиро[4.5]декан-1-он;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол;
15 К-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
3 -(1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-ил)пропан-1 -ол;
(3 S)-3 - {4- [(4-метилпиперидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -20 Ь] пиридин;
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-этилэтанамин;
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин; 25 (38)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин;
1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1 -ил)этанон;
[(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-30 ил]уксусную кислоту;
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;
4-[(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(38)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; (38)-3-{4-[(3-метоксипирролидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; и
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М,2-диметилпропан-2-амин; или
фармацевтически приемлемую соль каждого из приведенных выше соединений, и дополнительное активное средство.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение, выбранное из группы, включающей: (3 S)-3 -[4-(азепан-1 -илметил)фенил] -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь] пиридин; Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-К-метилциклопентанамин;
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
(3 S)-3 - {4- [(3 -метоксипиперидин-1 -ил)метил] фенил } -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин;
(3 S)-3 - {4- [(4-метилпиперидин-1 -ил)метил] фенил } -2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин;
К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид;
(38)-3-{4-[(18,4з)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
(3 S)-3 - [4-(пирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин;
К-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-этилэтанамин;
N-( 1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пирролидин-3 -mr)-N-мети л ацетами д;
Ы-{4-[(38)-2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин;
1-{4-[(38)-2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол;
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он; 5 (1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4 ил)(морфолин-4-ил)метанон;
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид;
1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} -N-10 метилпиперидин-4-карбоксамид;
7- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
(38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин;
15 3 -(1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин 4-ил)пропан-1-ол;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(3 S)-3 - {4- [(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил} -2,3 -20 дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
(ЗК)-1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол; 25 1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1 -ил)этанон;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил;
Ы-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин 30 4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-карбоксамид;
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;
Ы-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-
4-ил)-1 -гидроксициклопропанкарбоксамид;
1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -N-(2-
гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
N- { 4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил] бензил} -1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-амин;
1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-карбоксамид;
4-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин;
1 -[(1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил } пиперидин-
3- ил)метил]пирролидин-2-он;
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;
N-{4-[(2S)-2,3-дигидpo-l,4-бeнзoдиoкcин-2-ил]бeнзил}-N-этилциклoпeнтaнaмин; N- {4- [(3 S)-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} -М-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин;
1 - {4- [(2 S)-2,3 - дигидро-1,4-бензо диоксин-2-ил] бензил } пиперидин-4-карбоновую
кислоту;
4- [(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(38)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
(38)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин;
(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;
8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
4-[(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-К-метилпиперидин-4-карбоксамид;
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту;
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1 -карбоксамид;
Ы-циклогексил-К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М',М'-диметилэтан-1,2-диамин;
[(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил] уксусную кислоту;
1 - {4- [(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } -4-( 1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин; и
1 - {4- [(3 8)-2,3-дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил]бензил } -N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид; или
фармацевтически приемлемую соль каждого из приведенных выше соединений, и дополнительное активное средство.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение, выбранное из группы, включающей: 4- {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил]бензил } пиперазин-1 -карбоксамид;
амид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты;
метиламид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты;
амид 7-[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты;
метиламид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты;
амид 6-[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты;
метиламид 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты;
((8)-2-гидроксипропил)амид [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь] пиридин-3 -и л)бензил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан] -6-карбоновой кислоты;
((8)-2-гидрокси-1-метилэтил)амид [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-
карбоновой кислоты;
7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбонитрил;
М-{(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3 азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}ацетамид;
(2-гидрокси-2-метилпропил)]амид [(1 а,5а,6а)-3-[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
N- {1 -[(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4 ил} -2-метоксиацетамид;
1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил } -2-гидроксиэтанон;
4- {1 -[(S)-4-(2,3 -дигидробензо [ 1,4] диоксин-2-ил)бензил] азетидин-3 -ил}бензойную кислоту;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-2-метансульфонилэтанон;
1- {4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-[ 1,4] диазепан-1 -ил } -2-метоксиэтанон;
5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламин; 5 {(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}мочевину;
2- {1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-ил}-Ы-метоксиацетамид;
(К)-М-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-10 ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метиламинопропионамид;
Ы-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидрокси-2-метилпропионамид;
N- { (1 а,5а,6а)-3 -[(S)-4-(2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-и лмети л} метансульфонамид; 15 1 - {(1 S,4S)-5- [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -2,5 -диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил}этанон;
4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}циклогексанкарбоновую кислоту;
1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азепан-4-карбоновую 20 кислоту;
[(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновую кислоту;
амид (18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты; 25 1 -[(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -4-фенилпиперидин-4-ол;
1-{5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-и л)бензи л] гексагидропирро ло [3,4-с] пирро л-2-и л} этанон; 1-{8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3,8-30 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}этанон;
амид 5-[(S)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты;
{(экзо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил}мочевину;
2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илокси}ацетамид;
(8)-3-[4-(1,1-Диоксо-1-лямбда-6-[1,4]тиазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-ол;
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-2-гидроксиэтанон;
К-{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3 -ил } ацетамид;
N- {1 -[(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-илметил} ацетамид;
[(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -(1,1-диоксотетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил)метиламин;
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикл о [2.2.2] окт-2-ил } -2-гидроксиэтанон;
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]спиро-[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1 (2Н)мочевину;
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил } мочевину;
{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}ацетонитрил;
(К)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он;
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил } -(3 -ги дроксиазети дин-1 -ил)метанон;
[(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; К-[3-[4-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]ацетамид;
^-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид;
Ы-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]тетрагидропиран-4-карбоксамид;
3-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-[1,3]оксазинан-2-он;
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикл о [2.2.1] гепт-2-ил} этанон;
(S)-3 - {4-[4-(пиридин-3 -илокси)пиперидин-1 -илметил] фенил } -2,3 -дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(S)-3 -[4-( 1 -оксо-1 -лямбда-4-тиоморфолин-4-илметил)фенил] -2,3 -дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; и
(8)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-
ил)бензил]гексагидрооксазоло [3,4-а]пиразин-3 -он;
или фармацевтически приемлемую соль каждого из приведенных выше
соединений,
и дополнительное активное средство.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или большее количество соединений формулы (I), определенных в любом из указанных выше вариантов осуществления, или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в комбинации с дополнительным активным средством, которое не является соединением формулы (I).
Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Другие более конкретные определения являются следующими:
Термин "(СрСбЭалкил" означает разветвленные или не разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры -(Ср Сб)алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентан, изопентил, неопентил, н-гексан, изогексаны (например, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,3-диметилбутил и 2,2
диметилбутил). Следует понимать, что любой атом углерода (С1-Сб)алкильной группы может являться положением присоединения к другой группе или фрагменту, если это возможно с химической точки зрения.
Термин "(С]-Сб)алкилен" означает разветвленные или не разветвленные алкильные группы, которые выполняют функцию мостиковых групп, соединяющих 2 фрагмента или группы. Подходящими (С1-Сб)алкиленами являются такие же, как описанные выше для "(С1-Сб)алкила". Следует понимать, что любой атом (атомы) углерода (С1-Сб)алкиленовой группы может являться положением присоединения к группам или фрагментам, если это возможно с химической точки зрения, таким образом образуется мостиковая группа.
Термин "(Сз-Сб)циклоалкил" означает неароматический 3-6-членный моноциклический карбоциклический радикал. Примеры "(Сз-Сб)циклоалкилов" включают циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогексил.
При использовании в настоящем изобретении термин "(Сб-Сю)арил" означает ароматические углеводородные кольца, содержащие от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включает моноциклические кольца и бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры Сб-Сю-арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
При использовании в настоящем изобретении термин "4 - 14-членный гетероциклоалкил" включает стабильные неароматические конденсированные бициклические, мостиковые бициклические и спироциклические гетероциклоалкильные радикалы, содержащие от 6 до 14 кольцевых атомов; и стабильные неароматические моноциклические гетероциклоалкильные радикалы, содержащие от 4 до 8 кольцевых атомов. 4-14-Членное гетероциклоалкильное кольцо состоит из атомов углерода и одного или большего количества гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероциклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Неограничивающие примеры неароматических 4-8-членных моноциклических гетероциклоалкильных радикалов включают тетрагидрофуранил, азетидинил,
пирролидинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1^6-тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических 6-14-членных конденсированных бициклических гетероциклоалкильных радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических 6-14-членных мостиковых бициклических гетероциклоалкильных радикалов включают 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических спироциклических гетероциклоалкильных радикалов включают 7-азаспиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]октанил и 7-азаспиро[3,4]октанил.
При использовании в настоящем изобретении некоторые из указанных мостиковых бициклических гетероциклоалкилов могут содержать элементы симметрии, такие как плоскость симметрии. Несмотря на то, что эти гетероциклоалкилы содержат асимметрические центры или атомы углерода, специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что эти соединения являются ахиральными или "мезо". Так, в некоторых мостиковых бициклических гетероциклоалкилах термины "эндо" и "экзо" используют для описания ориентации заместителя, присоединенного к ахиральному кольцу, относительно мостикового фрагмента. Например, термин "эндо" в [(эндо)-Ы-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)]ацетамиде означает конфигурацию, в которой ацетамидный заместитель находится с той же стороны, что и этиленсодержащий мостик (см. промежуточный продукт Т). Кроме того, термин "экзо" описывает изомер, в котором указанный заместитель находится с противоположной стороны относительно этиленсодержащего мостика.
При использовании в настоящем изобретении термин "5 - 11-членный гетероарил" включает ароматические 5-6-членные моноциклические гетероарилы и ароматические 7-11 -членные гетероарильные бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, где гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, такие как N, О и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиранил,
тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и пуринил. Неограничивающие примеры 7-11-членных бициклических гетероарильных колец включают бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3-с1]пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензопиранил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил.
Следует понимать, что если гетероциклоалкил или гетероарил содержит кольцевой атом S, то такой кольцевой атом S может содержаться в кольце в его двухвалентной, четырехвалентной или шестивалентной форме, т. е. в виде -S-, -S(O)- или -S(0)2-.
Каждый арил или гетероарил, если не указано иное, включает его частично или полностью гидрированные производные. Например, хинолинил может включать декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может включать его гидрированные производные, такие как тетрагидронафтил. Другие частично или полностью гидрированные производные арильных и гетероарильных соединений, описанных в настоящем изобретении, должны быть очевидны для специалиста с общей подготовкой в данной области техники.
Термин "гетероатом" при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как означающий атомы, отличающиеся от атомов углерода, такие как О, N и S.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Символ
означает положение присоединения группы R к фрагменту.
Во всех алкильных группах или углеродных цепях один или большее количество атомов углерода могут необязательно быть заменены гетероатомами: О, S или N, следует понимать, что, если N не является замещенным, то он представляет собой NH, также следует понимать, что в разветвленной или неразветвленной углеродной цепи гетероатомы могут заменять концевые атомы углерода или внутренние атомы углерода. Такие группы могут быть замещены,
как это описано выше в настоящем изобретении, группами, такими как оксогруппа, что приводит к таким определениям, но не ограничивается только ими, как: алкоксикарбонил, ацил, амидная группа и тиооксогруппа.
Для всех соединений, раскрытых выше в настоящей заявке, в случае, если название будет противоречить структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного вещества одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма активного агента комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, идентична указанному активному агенту, но отличается тем, что один или большее количество атомов указанного активного агента заменены на атом или атомы, обладающие атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно обнаруживается в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые можно включить в активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, по хорошо известным методикам, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода,
, , , 2ТТ Зтт 13^ 14^ IS-,.х 17г\ 31тэ 32Т) 35с
фосфора, фтора и хлора, например, Н, Н, С, С, N, О, О, г, Р, Ь,
18 36
F и С1 соответственно. Активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или большее количество указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше соединений, содержащих один или большее количество асимметрических атомов углерода, которые могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Изомеры следует понимать, как означающие энантиомеры и диастереоизомеры. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены
в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций.
Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать более, чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются "химически стабильными", что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит "свободную валентность", или "карбанион" не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I). "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) соединение, применимое в настоящем изобретении, или его фармакологически активный метаболит, или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит следует понимать, как означающий любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способное к ферментативному или химическому метаболизму. Он включает, например, гидроксилированные или окисленные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с
кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочноземельного металла (например, магния), аммония и К-(С1-С4-алкил)4+.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит применение пролекарств соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение, раскрытое выше в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам, примеры которых приведены ниже, и методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники и описанным в
1 3
химической литературе. На каждой из представленных ниже схем группы R -R и А являются такими, как определено выше для соединения формулы (I), если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе "Примеры синтеза".
На приведенных ниже схемах 1 и 2 представлена общая методика синтеза соединений формулы (I), в которой X обозначает СН ("бензодиоксановые ингибиторы LTAH4").
Схема 2: Альтернативная схема синтеза бензодиоксановых ингибиторов LTA4H
На приведенной ниже схеме 3 представлена общая методика синтеза соединений формулы (I), в которой X обозначает N ("8-азабензодиоксановые ингибиторы LTAH4").
Группы R , R , R и А, которые представлены на схемах 1-3, являются
такими, как определено выше, и соединение, содержащее атом углерода,
обозначенный знаком звездочки "*", может являться (R)- или (S)-
стереоизомером или смесью (R)- и (8)-стереоизомеров.
15 В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к
способу получения соединения формулы (I) так, как это представлено на приведенных выше схемах 1, 2 или 3.
Настоящее изобретение также относится к способам получения промежуточных продуктов, которые применимы для получения соединения формулы (I). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (INT-1);
(INT-1)
способ включает введение соединения формулы
в реакцию с соединением формулы
с получением соединения формулы (INT-1), в которой R1 и п являются такими, как определено выше для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (INT-2);
способ включает восстановление карбонильной группы соединения формулы INT-1 с получением соединения формулы INT-2, в которой R1 и п являются такими, как определено выше для соединения формулы (I); и соединение, содержащее атом углерода, обозначенный знаком звездочки "*", может являться (R)- или (8)-стереоизомером или смесью (R)- и (8)-стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (INT-3);
INT-3
способ включает восстановление карбонильной группы соединения формулы INT-1 в присутствии хирального катализатора на основе переходного металла и муравьиной кислоты с получением соединения формулы INT-4,
INT-4
и введение соединения формулы INT-4 в реакцию в присутствии соли переходного металла и 1,10-фенантролина с получением соединения формулы
INT-3.
На схемах 1 -3 использующиеся исходные вещества и реагенты имеются в продаже или специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко их получить из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, описанным в химической литературе и в приведенном ниже разделе "Примеры синтеза".
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и, как понятно специалисту в данной области техники, конкретные реагенты или условия можно менять в соответствии с тем, что необходимо для конкретных соединений, без проведения слишком большого объема исследований.
Примеры синтеза
Общие методики: Если не указано иное, то все реакции проводят при комнатной температуре (примерно 25°С), в инертной атмосфере (например, аргон, N2) и в безводной среде. Все соединения характеризуют с помощью по меньшей мере одной из следующих методик: 'н ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) и определение температуры плавления.
Обычно за протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС. Промежуточные продукты и конечные продукты очищают с помощью по меньшей мере одной из следующих методик: флэш-хроматография на силикагеле; 5 перекристаллизация;
хиральная ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak AD-H 20x500 мм или колонки Chiralpak OD-H 20x500 мм и при элюировании в изократическом режиме смесью изопропанола и гептанов с добавлением 0,1% диэтиламина (ДЭА) при 7,5 мл/мин,
10 с использованием колонки Chiralpak OD-H 20x500 мм и при элюировании в изократическом режиме смесью изопропанола и гептанов при 7,5 мл/мин; хиральная ВЭЖХ с надкритической жидкостью (НКЖ) с использованием колонки RegisPack 3,0x25,0 см при элюировании в изократическом режиме смесью МеОН, изопропиламина (ИПС) и надкритического диоксида углерода
15 при 125 бар и 80 мл/мин; и/или
ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием полупрепаративной колонки С18 при элюировании в градиентном режиме смесью MeCN+0,1% ТФК/НгО+0,1% ТФК или смесью MeCN+0,1% муравьиной кислоты/Н2О+0,1% муравьиной кислоты.
20 Приведены данные МС для найденных [М+Н]+. Для бромсодержащих
+ 79
соединений приведены [М+Н] для одного или двух изотопов брома (т. е. Вг и Вг).
Методики ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), использующиеся для характеризации и выделения соединений, предлагаемых в 25 настоящем изобретении, описаны в приведенных ниже таблицах 2а, 2Ь и 2с. Таблица 2а. Методики ЖХ/МС и времена удерживания (Rt).
Методика ЖХ/МС
Время (мин)
Подвижная (
)аза
Скорость
потока
(мл/мин)
Колонка
Н20 (0,1% МК*)
CH3CN (0,1% МК)
2,5
Картридж Agilent Zorbax CI8 SB 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,7
2,5
2,5
2,1
2,5
2,3
2,5
Методика
Время
Подвижная фаза
Скорость
Колонка
ЖХ/МС
(мин)
Н20 (0,1% МК*)
CH3CN (0,1% МК)
потока (мл/мин)
2,5
1,7
2,5
Картридж Agilent
2,5
Zorbax С18 SB 3,5
2,1
2,5
мкм, 4,6x30 мм
2,3
2,5
2,5
1,7
2,5
Картридж Agilent
2,5
Zorbax CI8 SB 3,5
2,1
2,5
мкм, 4,6x30 мм
2,3
2,5
1,5
1,5
Agilent Zorbax
1,5
Eclipse XDB-C8 5
9,3
1,5
мкм, 4,6x150 мм
¦95
1,5
2,5
1,6
2,5
Картридж Agilent Zorbax CI8 SB 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,7
2,5
2,5
2,1
2,5
2,3
2,5
1,5
1,5
Колонка Agilent
1,5
Zorbax Eclipse
1,5
XDB-C8 5 мкм,
9,3
1,5
4,6x150 мм
1,5
1,5
0,25
1,5
Колонка Agilent
0,3
1,5
SB-C18 1,8 мкм,
1,19
1,5
3x50 мм
1,75
100
1,5
1,5
Колонка Agilent
1,19
1,5
Eclipse C8 1,8 мкм,
1,75
_0
100
1,5
3x50 мм
1,5
0,25
1,5
Колонка Agilent
0,3
1,5
SB-AQ 1,8 мкм,
1,3
1,5
3x50 мм
U7
_0
100
1,5
1,5
Колонка Agilent
3,8
1,5
SB-C18 1,8 мкм,
Методика ЖХ/МС
Время (мин)
Подвижная (
)аза
Скорость
потока
(мл/мин)
Колонка 3x50 мм
Н20 (0,1% МК*)
CH3CN (0,1% МК)
4,5
100
1,5
* МК = муравьиная кислота
Таблица 2Ь. Методики ЖХ/МС и времена удерживания (Rt).
Синтез промежуточных продуктов
Получение (8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензальдегида (А) по методике 1 или по методике 2, как это показано ниже: Методика 1
При перемешивании к раствору пирокатехина (23,8 г, 216 ммолей) в ацетоне (300 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат цезия (84,4 г, 259 ммолей) и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (60 г, 216 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют
10 воду (200 мл). Осадок отфильтровывают и растирают с ЕЮ Ас (150 мл) и получают А-1 в виде твердого вещества.
К раствору А-1 (50,0 г, 163 ммоля) в безводном ТГФ (375 мл) добавляют уксусный ангидрид (23,0 мл, 244 ммоля), ТЭА (34,0 мл, 244 ммоля) и ДМАП (199 мг, 1,63 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 45
15 мин, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЕЮ Ас
(250 мл). Органический раствор промывают водой (2x100 мл), 0,25 н. раствором НС1 (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл) и сушат над Na2S04. После удаления летучего растворителя остаток растирают с 5% раствором ЕЮ Ас в гептане (1500 мл). Твердое вещество
20 отфильтровывают и сушат на воздухе и получают А-2.
К дегазированному ДМФ (500 мл) добавляют А-2 (41,0 г, 117 ммолей), (18,28)-(+)-К-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин (756 мг, 2,10 ммоля) и димер пентаметилциклопентадиенилродий(Ш)дихлорида (Cp*RhCl2)
(319 мг, 0,520 ммоля). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, продувая ее аргоном, и по каплям обрабатывают комплексом муравьиная кислота/триэтиламин (5:2, 31 мл, 72 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при 0°С в течение 2 ч, разбавляют с помощью ЕЮ Ас (600 мл) и промывают разбавленным вдвое насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над Na2S04 и концентрируют. Остаток очищают путем пропускания через слой силикагеля (400 мл) при элюировании смесью ЕЮ Ас/гептан (1:1, 3 л) и получают А-3 в виде твердого вещества.
К раствору А-3 (24,6 г, 69,0 ммоля) в МеОН (125 мл) добавляют раствор ЫОН'НгО (5,8 г, 137 ммолей) в воде (125 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток разбавляют водой и нейтрализуют 1 н. водным раствором НС1 до обеспечения значения рН, равного 6. Полученную смесь экстрагируют с помощью ЕЮ Ас (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбонат натрия, рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют и получают А-4 в виде масла.
При 0°С к раствору трифенилфосфина (32,7 г, 125 ммолей) и диизопропилазодикарбоксилата (24,7 мл, 125 ммолей) в ТГФ (безводный, 400 мл) в течение 30 мин добавляют раствор А-4 (35 г, 113 ммолей) в ТГФ (безводный, 200 мл). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток энергично перемешивают в гептане (1,8 л) в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают гептаном. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% ЕЮ Ас в гептане) и получают А-5 в виде твердого вещества.
К дегазированному аргоном раствору А-5 (30,7 г, 105 ммолей) в ДМФ (безводный, 400 мл) добавляют Zn(CN)2 (12,4 г, 105 ммолей), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рё2(ЫЬа)з) (2,9 г, 3,2 ммоля) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) (3,5 г, 6,3 ммоля). Полученную смесь продувают аргоном и перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой
диатомовой земли и промывают с помощью EtOAc. Фильтрат разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (2x400 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом и перемешивают с активированным углем (80 г). Через 30 мин смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют. Остаток растирают с 2% раствором EtOAc в гептане (1 л) и фильтруют и получают А-6 в виде твердого вещества.
Раствор А-6 (11,1 г, 46,7 ммоля) в ТГФ (безводный, 400 мл) при 0°С по каплям обрабатывают с помощью DIBAL-H (25 мас.% в толуоле, 77,8 мл, 117 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают с помощью EtOAc (250 мл), затем насыщенным раствором тартрата калия-натрия (400 мл). Смесь разбавляют с помощью EtOAc (300 мл) и водой (300 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и промывают водой, 1 н. раствором НС1 и рассолом и сушат над Na2S04. После фильтрования через слой диатомовой земли фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гептане) и получают искомый продукт в виде твердого вещества
В реактор в атмосфере азота помещают 2-йодфенол (110 г, 0,50 моля), карбонат калия (76,0 г, 0,55 моля) и ацетонитрил (165 мл) и перемешивают при
Методика 2
примерно 20°С в течение примерно 45 мин. Содержимое реактора обрабатывают раствором 4-(2-бромацетил)бензонитрила (123,2 г, 0,55 моля) в ацетонитриле (330 мл). Смесь перемешивают примерно при 20 - 25°С в течение 50 мин. Смесь охлаждают примерно до 15°С и обрабатывают 2 н. раствором НС1 (280 мл). 5 Полученные твердые вещества собирают фильтрованием и сушат при
пониженном давлении примерно при 45°С и получают А-7: Выход: 172,2 г (98,6 мас.%). МС: 386,0 [M+Na]+.
А-7 (20,0 г, 54,3 ммоля), (т,2К)-(-)-М-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин (142 мг, 0,380 ммоля), димер
10 пентаметилциклопентадиенилродий(Ш)дихлорида (101 мг, 0,163 ммоля),
ацетонитрил (100 мл) и триэтиламин (18,2 мл, 130,6 ммоля) помещают в реактор, перемешивают примерно при 20°С в течение примерно 1 ч и охлаждают примерно до 0°С. Добавляют муравьиную кислоту (96%, 8,75 мл, 190 ммолей) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала 15°С. Смесь
15 перемешивают примерно при 5-10°С в течение примерно 30 мин, затем при
энергичном перемешивании обрабатывают водой. Твердые вещества собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении примерно при 45°С и получают А-8. Выход: 18,3 г; 90%. Чистота: 99,7%, ЭИ (энантиомерный избыток) > 99%. МС: 388,0 [M+Na]+ (см. приведенную ниже таблицу 2d).
20 Таблица 2d. Методики ЖХ/МС и времена удерживания (Rt).
Методика ЖХ/МС
Время (мин)
Подвижная фаза
Скорость
потока
(мл/мин)
Колонка
Н20 (0,1%
муравьиной
кислоты)
CH3CN (0,1%
муравьиной кислоты)
0,5
ZoraxEclipsexD В-С8 2,1x50 мм, р/п 971700-906, 35°С
0,5
0,5
0,5
Длительность дополнительной работы в последнем режиме 2 мин
В реактор в атмосфере азота помещают А-8 (20,0 г, 51,7 ммоля), Cul (0,985 г, 5,17 ммоля), 1,10-фенантролин (1,86 г, 10,34 ммоля) и 1,4-диоксан (200 мл), кипятят с обратным холодильником в течение примерно 15-24 ч и охлаждают
примерно до 20°С. Содержимое реактора нейтрализуют до установления значения рН, равного примерно 5-6, 6 н. раствором НС1 и фильтруют. Полученный фильтрат обрабатывают активированным древесным углем, фильтруют, концентрируют и кристаллизуют из изопропанола и получают А-6. Выход: 9,9 г, 79,5%. Чистота: 99,7 мас.%. МС: 238,1 [М+Н]+.
В реактор в атмосфере азота помещают А-6 (8 г, 33,7 ммоля) и толуол (40 мл) и полученный раствор охлаждают примерно до -5 - -10°С. Содержимое реактора обрабатывают диизобутилалюминийгидридом в толуоле (1,5М раствор, 24,7 мл). В ходе добавления температура содержимого реактора повышается примерно до 5-10°С. Затем содержимое реактора охлаждают примерно до 0°С и перемешивают в течение примерно 2 ч. Реакцию останавливают 2 н. раствором НС1 (80 мл), содержимое реактора перемешивают в течение примерно 2 ч и фильтруют через диатомовую землю. Полученный органический слой собирают и концентрируют при пониженном давлении и получают соединение А. Выход: 91%. МС: 241,2 (М+Н)+.
в-з в
При перемешивании к раствору А-1 (1,2 г, 3,9 ммоля) в EtOH (40 мл) добавляют борогидрид натрия (295 мг, 7,80 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, реакцию останавливают 1 н. раствором НС1 (10 мл) и смесь концентрируют для удаления EtOH. Твердый остаток отфильтровывают, промывают водой сушат в вакууме и получают В-1 в виде твердого вещества.
Искомый продукт синтезируют из В-1 о методике, описанной для синтеза А из А-4. При необходимости соединение В можно разделить по стандартным методикам хирального разделения, которые известны специалисту с общей
С-З С-4
К раствору 2-хлор-З-гидроксипиридина (25,0 г, 193 ммоля) и 2,4'-дибромацетофенона (53,6 г, 193 ммоля) в ацетоне (400 мл) добавляют CS2CO3 (75,4 г, 232 ммоля) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь при перемешивании выливают в 1 л воды. Фильтрование смеси дает С-1 в виде твердого вещества.
Раствор С-1 (30,0 г, 91,9 ммоля), димера Cp*RhCl2 (0,57 г, 0,92 ммоля) и N-((1К,2К)-2-амино-1,2-дифенилэтил)-4-метилбензолсульфонамида (1,0 г, 2,8 ммоля) в безводном ДМФ (400 мл) охлаждают до 0°С и продувают аргоном в течение 20 мин, затем по каплям добавляют смесь муравьиная кислота:ТЭА (состав 5:2; 28,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, продувая аргоном. Реакционную смесь медленно при энергичном перемешивании добавляют к 1,5 л воды. Фильтрование дает С-2 в виде твердого вещества.
Раствор С-2 (10,0 г, 30,4 ммоля) в ДМЭ (350 мл) нагревают при 60°С, медленно добавляют KHMDS (61,5 мл, 0,5М в толуоле) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают водой, смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток
очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в гептанах) и получают С-3 в виде твердого вещества.
К дегазированному раствору С-3 (5,50 г, 18,8 ммоля) в безводном ДМФ (100 мл) добавляют Zn(CN)2 (2,2 г, 18,8 ммоля) и dppf (1,0 г, 1,9 ммоля), затем добавляют Pd2(dba)3 (0,86 г, 0,90 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат при энергичном перемешивании медленно выливают в 1 л воды. Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гептанах) и получают С-4 в виде твердого вещества.
Раствор С-4 (3,5 г, 14,7 ммоля) в 125 мл ТГФ охлаждают до 0°С в бане со льдом. Через капельную воронку (в течение 15 мин) по каплям добавляют раствор 25 мл 1,5М раствора DIBAL-H (36,7 ммоля, 2,5 экв.) в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию осторожно останавливают с помощью EtOAc (всего 200 мл), затем с помощью 100 мл воды и 400 мл насыщенного водного раствора соли Рошеле и смесь перемешивают в течение 5 мин. Всю смесь переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл EtOAc и экстракты объединяют и промывают 0,5 н. раствором НС1 (100 мл). В кислом слое обнаруживают небольшое количество продукта. Кислый слой охлаждают до 0°С, нейтрализуют насыщенным раствором NaHC03 и дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Органические слои объединяют, промывают рассолом и сушат над безводным Na2S04 и выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 0-80% EtOAc/гептан и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Соединение D-1 синтезируют из С-1 по методике, описанной для синтеза В-
Искомое соединение синтезируют из D-1 по методике, описанной для синтеза С из С-2.
Получение 2,2,2-трифтор-1-пиперидин-4-илэтанола (Е)
Раствор Е-1 (500 мг, 2,00 ммоля) и триметил(трифторметил)силана (TMSCF3) (863 мг, 6,00 ммоля) в сухом ДМФ (2 мл) охлаждают до -25°С и обрабатывают 1,3-бис(1-адамантил)имидазол-2-илиденом (3,4 мг, 0,010 ммоля). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и обрабатывают 2 н. раствором НС1 (2 мл). После завершения обработки смесь нейтрализуют с помощью NaOH (5М раствор, 0,7 мл), концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим, 10-90% MeCN/H20) и получают Е-2 (ЖХ/МС, методика 1; Rt - 0,88 мин; ЭР+ (электрораспыление в режиме положительных ионов) m/z [М+Н]+ 318,2).
Смесь Е-2 (524 мг, 1,65 ммоля) и 10% палладия на угле (200 мг) в МеОН (16 мл) перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрующий слой промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют и получают искомый продукт.
Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пиперидин-4-илпропан-2-ола (F)
Раствор бензилового моноэфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 г, 3,80 ммоля), 2,3,4,5,6-пентафторфенола (0,77 г, 4,18 ммоля) и дициклогексилкарбодиимида (0,86 г, 4,18 ммоля) в диоксане (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гептан) и получают F-2.
К раствору F-2 (200 мг, 0,47 ммоля) в ДМЭ (1,0 мл) при -50°С добавляют TMSCF3 (139 мг, 0,98 моля) и тетраметиламмонийфторид (43 мг, 0,47 ммоля). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95%, MeCN/вода) и получают F-3.
Смесь F-3 (670 мг, 1,74 ммоля) и 10% палладия на угле (210 мг) в МеОН (17 мл) перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрующий слой промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют и получают искомый продукт (F).
Получение гидрохлорида метилового эфира 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1-1)
При перемешивании к раствору трет-бутилового моноэфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,00 г, 4,10 ммоля) в МеОН (2 мл) добавляют НС1 (5 мл, 4 М раствор в диоксане). Через 18 ч смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в МеОН (3 мл) и раствор при перемешивании обрабатывают с помощью Et20 (45 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат и получают искомое соединение.
Приведенные ниже промежуточные продукты также получают по методике, описанной для синтеза 1-1:
Промежуточный продукт № Структура
HCI
К раствору этилового эфира 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (получают из промежуточного продукта С и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты по общей методике F) (3,00 г, 7,90 ммоля) в смеси ЕЮН/вода состава 4:1 (80 мл) добавляют моногидрат LiOH (0,994 г, 23,7 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и промывают с помощью Et20 (2х). Водный слой лиофилизируют досуха, затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 20% (2М раствора NH3 в МеОН)/ДХМ. Объединенные фракции концентрируют и сушат и получают искомое соединение (К) в виде вспененного твердого вещества.
Получение тиоморфолин-1-оксида (L)
К раствору тиоморфолина (500 мг, 4,85 ммоля) в ДХМ (50 мл) при 0°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор мХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота, 1,14, г 5,09 ммоля) в ДХМ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч и концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют смолу МР-карбонат (3,16 г, 9,72 ммоля) и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Фильтрование и концентрирование дает искомое соединение (L).
К раствору 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламиндигидрохлорида (1,79 г, 7,83 ммоля) и ДИПЭА (4,43 мл, 24,0 ммоля) в ДХМ (20 мл) при 0°С по каплям добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (АТФК, 2,24 мл, 16,0 ммоля). Смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют с помощью ДХМ (200 мл) и реакцию останавливают насыщенным раствором NH4CI (200 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (2x200 мл), рассолом (200 мл), сушат (MgS04) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-10% МеОН/ДХМ и получают смесь бистрифторацетамид/монотрифторацетамид состава 1:1. Смесь растворяют в EtOH (5 мл) и добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (4 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют и получают промежуточный продукт (N-1).
К раствору 1-(2-амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил)-2,2,2-трифторэтанона (3,00 г, 11,9 ммоля) и ди-трет-бутилдикарбоната (11,8 г, 52,2 ммоля) в ТГФ (100 мл) добавляют каталитическое количество диметилпиридин-4-иламина (50 мг, 0,41 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-20% EtOAc/гексан и получают бис(трет-бутиловый эфир) [5-(2,2,2-трифторацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (5,00 г; 11,1 ммоля). К раствору этого соединения в ТГФ (20 мл) добавляют морфолин (3,24 мл; 36,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при 45°С и получают полужидкий остаток. Его суспендируют в EtOAc (300 мл), промывают водой (300 мл) и рассолом (100 мл) и сушат (Na2S04). Концентрирование и растирание с МеОН (50 мл) дает промежуточный продукт (N-2) в виде белого твердого вещества.
К суспензии трет-бутилового эфира [5-(2,2,2-трифторацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (3,50 г, 9,86 ммоля) в МеОН (75 мл) добавляют раствор карбоната калия (13,8 г; 98,6 ммоля) в воде (125 мл) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч. Суспензию концентрируют и остаток суспендируют в EtOAc (300 мл). Суспензию промывают насыщенным раствором NH4CI (300 мл), затем рассолом (100 мл). В слое, содержащем ЕЮ Ас, образуется твердый продукт. Его отфильтровывают и получают порцию 1. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (3x300 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом и сушат (Na2S04). Смесь концентрируют и получают белое твердое вещество и его объединяют с полученным выше осадком. Это вещество растирают с ЕЮ Ас (50 мл) и отфильтровывают и получают искомое соединение (N).
К раствору трет-бутилового эфира (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,04 ммоля) в ДХМ (15 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,52 мл, 5,55 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ДХМ (15 мл) и обрабатывают 4М раствором НС1 в 1,4-диоксане (5,04 мл, 20,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и твердое вещество отфильтровывают и получают искомое соединение (О).
Получение гидрохлорида амида (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (Р)
К раствору трет-бутилового эфира (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,04 ммоля) в ДХМ (15 мл) добавляют ТМС-изоцианат (ТМС=триметилсилан, 2,68 мл, 20,2 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ДХМ (15 мл) и обрабатывают 4М раствором НС1 в 1,4-диоксане (5,04 мл, 20,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и твердое вещество отфильтровывают и получают искомое соединение (Р).
К раствору трет-бутилового эфира {(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}карбаминовой кислоты (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира (эндо)-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил) карбаминовой кислоты по общей методике I) (285 мг, 0,568 ммоля) в ДХМ (15 мл) добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (6,0 мл; 24,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и твердое вещество суспендируют в ДХМ и гептане. Твердое вещество отфильтровывают и получают искомое соединение (Q).
К раствору трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1 -карбоновой кислоты (1,00 г, 4,92 ммоля) в сухом ТГФ (50 мл) при -78°С в течение 1 мин по каплям добавляют 3,0М раствор метилхлорида магния в ТГФ (3,00 мл, 9,00 ммоля). Реакционную смесь в течение 1 ч нагревают до 0°С. Реакционную смесь охлаждают до -20°С и реакцию останавливают путем проводимого при энергичном перемешивании добавления холодного насыщенного раствора NH4CI (100 мл). К суспензии добавляют EtOAc (200 мл) и двухфазную систему разделяют. Водный слой повторно экстрагируют с помощью EtOAc (200 мл) и объединенные органические вещества промывают рассолом (100 мл) и сушат (Na2S04). Растворитель удаляют в вакууме и получают R-1 в виде смолообразного вещества.
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -карбоновой кислоты (1,08 г, 4,87 ммоля) в ДХМ (25 мл) добавляют 4М раствор
HCI в 1,4-диоксане (20 мл, 80 ммолей) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в Et20 и гептане и фильтруют и получают искомое соединение (R) в виде белого порошкообразного вещества.
Получение (8)-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (S)
К раствору трет-бутилового эфира 4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира пиперазин-1 -карбоновой кислоты по общей методике N) (7,32 г, 17,8 ммоля) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (22,2 мл, 88,9 ммоля). Полученную взвесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и подщелачивают 2М водным раствором ЫагСОз. Продукт экстрагируют с помощью ДХМ и объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над Na2S04 и получают искомое соединение (S) в виде масла, которое частично кристаллизуется.
Получение (эндо)-К-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)ацетамида (Т)
стал - hn^a
н н
Промежуточный продукт Т получают по методике, описанной в WO2009/126806A2.
К раствору трет-бутилового эфира 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,71 ммоля) и триэтиламина (1,41 мл, 10,0 ммоля) в ДХМ (20 мл), охлажденному до -20°С, добавляют ацетилхлорид (0,36 мл, 5,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в EtOAc (125 мл), затем промывают 0,1М раствором НС1 (100 мл), насыщенным раствором ИаНСОз (100 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат (Na2S04) и концентрируют и получают (U-1) в виде масла.
К раствору трет-бутилового эфира 3-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (1,20 г, 4,49 ммоля) в ДХМ (25 мл) добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (20,0 мл, 80,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в ЕггО и фильтруют и получают искомое соединение (U) в виде гигроскопичного твердого вещества.
Получение этилового эфира гидразинооксоуксусной кислоты (V)
К раствору V-1 (85,0 г; 0,582 моля) в ЕЮН при -15 ~ -25°С добавляют ЩЫг^НгО (36,4 г, 0,582 моля). Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют и получают искомый продукт (V).
При перемешивании к раствору W-1 (20,0 г, 0,200 моля) в ДХМ, добавляют Вос-ангидрид (43,6 г, 0,200 моля) и ТЭА (40,4 г, 0,400 моля). Смесь перемешивают примерно при 25°С в течение примерно 18 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc, затем экстрагируют водой. Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и получают W-2.
При перемешивании к раствору W-2 (20,0 г, 0,100 моля) в ТГФ добавляют P2S5 (6,70 г, 0,03 моля). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают и получают неочищенный W-3.
При перемешивании к раствору неочищенного W-3 (20,0 г, 0,092 моля) в ДХМ добавляют CH3I (150 г, 1,06 моля). Реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 12 ч, затем концентрируют и получают неочищенный W-4.
При перемешивании к раствору неочищенного W-4 (20,0 г, 0,087 моля) в EtOH добавляют промежуточный продукт V (11,5 г, 0,087 моля) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч.
Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и получают W-5.
К раствору HCl-MeOH (200 мл) добавляют W-5 (8,50 г, 28,7 ммоля) и раствор перемешивают при КТ. Через 4 ч раствор концентрируют и получают искомое соединение (W).
Получение этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты (X)
Промежуточный продукт X можно синтезировать по методике, описанной в публикации Kim, D.; Kowalchick, J. Е.; Edmondson, S. D.; Mastracchio, A.; Xu, J.; Eiermann, G. J.; Leiting, В.; Wu, J. K.; Pryor, K. D.; Patel, R. A.; He, H.; Lyons, K. A.; Thornberry, N. A.; Weber, A. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 2007, 3373.
Получение соли этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3 -карбоновой кислоты с ТФК (Y)
Промежуточный продукт Y-1 синтезируют из [1,4]диазепан-5-она по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта W-5.
Раствор Y-1 (500 мг, 1,61 ммоля) в ДХМ (5 мл) по каплям обрабатывают с помощью ТФК (1,00 мл, 13,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и получают неочищенный искомый продукт Y.
Получение этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (Z)
Раствор Z-l (10,0 г, 105 ммолей) в ДМЭ (100 мл) при КТ в течение 1 ч по каплям обрабатывают с помощью Z-2 (16,3 мл, 129 ммолей). Через 3 ч смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Твердое вещество промывают эфиром (50 мл) и сушат в вакууме. Твердое вещество нагревают в кипящем EtOH (100 мл) в течение 3 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в CHCI3 (100 мл) и подщелачивают до рН 9 насыщенным раствором ЫаНСОз (100 мл). Суспензию фильтруют через слой диатомовой земли, который промывают водой (100 мл) и с помощью CHCI3 (3x100 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CHCI3 (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из EtOH (100 мл) и получают Z-3.
При перемешивании к раствору Z-3 (1,00 г, 5,23 ммоля) в EtOH (50 мл) добавляют 5% Pd на угле (300 мг) и смесь перемешивают в атмосфере Н2. Через 72 ч смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют и получают искомый продукт (Z).
Получение этилового эфира [(1а,5а,6а)-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты (АА)
Промежуточный продукт АА-1 можно синтезировать по методике, описанной в WO2010/116328.
К раствору АА-1 (700 мг, 2,42 ммоля) в МеОН (5 мл) добавляют 5% Pd/C (52 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода Н2 при комнатной температуре. Через 18ч смесь откачивают и продувают аргоном, фильтруют через фильтр со слоем диатомовой земли и концентрируют и получают искомый продукт (АА).
Промежуточный продукт ВВ-1 можно синтезировать по методике, описанной в WO2010/116328.
Искомый продукт ВВ получают из ВВ-1 по методике, описанной для получения промежуточного продукта АА.
Получение [(1а,5а,6а)-К-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)]ацетамида (СС)
Промежуточный продукт СС-1 можно синтезировать по методике, описанной в публикации Brighty, К. Е., Castaldi, М. J., Synlett, 1996, 1097.
К раствору СС-1 (665 мг, 2,00 ммоля) в МеОН (8 мл) добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (2,5 мл, 10 ммолей) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и остаток суспендируют в Et20. Полученную смесь разделяют и получают СС-2.
К раствору СС-2 (200 мг, 0,744 ммоля) в ДХМ (3 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,105 мл, 1,12 ммоля), затем ДИПЭА (0,26 мл, 1,49 ммоля). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным раствором NH4CI (25 мл),
насыщенным раствором ЫаНСОз (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют и получают неочищенный СС-3.
К раствору СС-3 (189 мг, 0,689 ммоля) в МеОН (5 мл) добавляют 5% Pd/C (100 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода Н2 при КТ. Через 18 ч смесь фильтруют через фильтр со слоем диатомовой земли и концентрируют и получают искомый продукт (СС).
Получение соли 3-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина с ТФК
(DD)
Искомый продукт получают из DD-1 по методике, описанной для получения промежуточного продукта Y.
Получение (8)-3-{4-[(18,48)-1-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)метил]фенил} -2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридиндигидрохлорида (ЕЕ)
Искомый продукт ЕЕ получают из соединения ЕЕ-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира (lS,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты по общей методике N) по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта Q.
Искомый продукт FF получают из соединения FF-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира [1,4]диазепан-1-
Получение (8)-3-(4-[1,4]диазепан-1-илметилфенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (FF)
карбоновой кислоты по общей методике N) по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта S.
Получение {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (GG)
Искомый продукт GG получают из соединения GG-1 (получают из промежуточного продукта С и метилового эфира пиперидин-4-илуксусной кислоты по общей методике F) по методике, использующейся для синтеза промежуточного продукта К.
Получение С-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}метиламиндигидрохлорида (НН)
Искомый продукт НН получают из соединения НН-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты по общей методике I) по методике, использующейся для синтеза промежуточного продукта Q.
Получение {(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}метиламингидрохлорида (II)
Искомый продукт II получают из соединения II-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира [(1 <х,5а,6а)-1-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метил]карбаминовой кислоты по общей методике I) по методике, использующейся для синтеза промежуточного продукта Q.
Искомый продукт JJ получают из соединения JJ-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира (lS,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты по общей методике J) по методике, использующейся для синтеза промежуточного продукта S.
Получение 1-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)этанонгидрохлорида
(КК)
Искомый продукт КК получают из трет-бутилового эфира гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта О.
Получение 1-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)этанонгидрохлорида
(LL)
Искомый продукт LL получают из трет-бутилового эфира гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта Р.
Получение гидрохлорида [(экзо)-1 -(8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)]мочевины (ММ)
HCI
"О X
^'"N^NH2 Н 2
Искомый продукт ММ получают из трет-бутилового эфира [(экзо)-З-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан]-8-карбоновой кислоты по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта Р.
Искомый продукт NN получают из NN-1 (получают из промежуточного продукта С и трет-бутилового эфира (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]-гептан-2-карбоновой кислоты по общей методике N) по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта S.
Получение {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]спиро-(3,4'-пиперидин-ЗН-индола) (ОО)
Соединение ОО получают из 00-1 (получают из промежуточного продукта С и спиро-(3,4'-пиперидин-ЗН-индола) по общей методике D) по методике, использующейся для получения промежуточного продукта S.
Синтез соединений формулы I
Общие методики А - N (методики восстановительного аминирования). Пример общей методики А:
Получение 8-[(S)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (пример 125)
ТЭА (0,12 мл, 0,83 ммоля) добавляют к смеси соединения С (100 мг, 0,42 ммоля) и 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-онгидрохлорида (158 мг, 0,83 ммоля) в 2 мл ДХМ. Добавляют одну каплю уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 мин, добавляют ацетоксиборогидрид натрия (132 мг, 0,83 ммоля) и
полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь растворяют в 2 мл смеси MeCN/H^O (1:1). Смесь очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 0-95% MeCN/НгО и получают искомый продукт.
Пример общей методики В:
Получение трет-бутилового эфира (±)-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
К раствору соединения В (100 мг, 0,420 ммоля) и трет-бутилового эфира пиперазин-1 -карбоновой кислоты (93 мг, 0,50 ммоля) в ДХЭ (4 мл) добавляют уксусную кислоту (50 мг, 0,83 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (141 мг, 0,67 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (5 млхЗ). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 5-85% MeCN+0,1% ТФК/Н2О+0,1% ТФК). Объединенные фракции концентрируют и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (5 млхЗ). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют и получают искомый продукт.
Раствор соединения А (100 мг, 0,42 ммоля), гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидин-4-илметилбензойной кислоты (146 мг, 0,54 ммоля), цианоборогидрида натрия (52 мг, 0,83 ммоля) и ТЭА (0,08 мл, 0,54 ммоля) в ТГФ (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
Пример общей методики D:
Получение метиламида 1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 25) :
Раствор соединения В (40 мг, 0,17 ммоля) и метиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты (47,2 мг, 0,332 ммоля) обрабатывают уксусной кислотой (0,01 мл). После встряхивания в течение 1 ч добавляют раствор триацетоксиборогидрида натрия (70,6 мг, 0,33 ммоля) в ДМА (0,5 мл) и полученную смесь встряхивают в течение ночи. Смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДМСО (0,8 мл), фильтруют и очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 5-85% MeCN+0,1% ТФК/Н2О+0,1% ТФК и получают искомое соединение.
Пример общей методики Е:
Получение метилового эфира 4-{[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензиламино]метил}бензойной кислоты
Раствор соединения А (310 мг), метил-4-(аминометил)бензоатгидрохлорида (338 мг), цианоборогидрида натрия (162 мг), и ДИПЭА (0,3 мл) в МеОН (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
Пример общей методики F:
Получение 3-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-[1,3]оксазинан-2-она (пример 291)
Раствор промежуточного продукта С (367 мг, 1,99 ммоля) и З-пиперидин-4-ил-[1,3]оксазинан-2-она (400 мг, 1,66 ммоля) перемешивают в ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. К этом раствору добавляют триацетоксиборогидрид натрия (422 мг, 1,99 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором ЫаНСОз и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества сушат над Na2S04 и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-90% MeCN в воде (+0,1% ТФК) и концентрированные объединенные фракции разбавляют с помощью МеОН и пропускают через картридж с карбонатной смолой и получают искомое
соединение 291 в виде свободного основания. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 410,3 [М+Н]+, Rt = 2,45 мин).
Пример общей методики G:
Получение метилового эфира 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-ил} бензойной кислоты
Раствор промежуточного продукта А (300 мг, 1,25 ммоля), гидрохлорида метилового эфира 4-азетидин-З-илбензойной кислоты (313 мг, 1,37 ммоля) и ДИПЭА (0,261 мл, 1,50 ммоля) в ДМА (5 мл) перемешивают примерно при 25°С в течение 15 мин. Эту смесь обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (318 мг, 1,5 ммоля) и перемешивают примерно при 25°С в течение 16 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором ЫаНСОз и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и получают искомое соединение в виде бесцветного масла.
Пример общей методики Н:
Получение (8)-3-[4-(1-оксо-1-лямбда-4-тиоморфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (пример 295)
К раствору промежуточного продукта С (60 мг, 0,25 ммоля) и тиоморфолин-1-оксида (промежуточный продукт L) (60 мг, 0,50 ммоля) в ДХМ (4 мл) добавляют ТЭА (0,10 мл, 0,72 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (91 мг, 0,41 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию останавливают с помощью МеОН, смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-50% MeCN в воде
(0,1% ТФК). Концентрированные фракции повторно очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-15% МеОН/ДХМ. Концентрированный остаток растворяют в ДХМ, и промывают насыщенным раствором ЫаНСОз. Органический слой концентрируют и остаток лиофилизируют из смеси MeCN/вода и получают искомое соединение 295 в виде твердого вещества. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 345,4 [М+Н] , Rt = 0,35 мин). Пример общей методики I:
Получение этилового эфира (1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
Раствор промежуточного продукта С (4,10 г, 16,5 ммоля) и промежуточного продукта АА (4,79 г, 29,9 ммоля) в ДХМ (50 мл) обрабатывают с помощью ТЭА (3,50 мл, 24,9 ммоля) и ДМФ (10 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. К этому раствору добавляют триацетоксиборогидрид натрия (6,49 г, 30,0 ммоля) и смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0- 50% EtOAc в гептане и получают искомое соединение в виде масла, которое кристаллизуется.
Пример общей методики J:
К раствору промежуточного продукта С (100 мг, 0,415 ммоля) и промежуточного продукта О (73 мг, 0,42) и ТЭА (0,086 мл, 0,62 ммоля) в 1,4-
Получение 1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил } этанона (пример 292)
диоксане (2 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (177 мг, 0,833 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч. Реакцию останавливают 1М раствором НС1 и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-70% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты). Объединенные и концентрированные фракции растворяют в МеОН и элюируют через слой карбонатной смолы и после лиофилизации получают искомое соединение 292 в виде твердого вещества. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 366,3 [М+Н]+, Rt = 0,28 мин).
Пример общей методики К:
Получение (S)-3- {4-[4-(пиридин-3-илокси)пиперидин-1 -илметил]фенил}-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (пример 293) О
Раствор промежуточного продукта С (100 мг; 0,410 ммоля) и 3-(пиперидин-4-илокси)пиридина (122 мг, 0,657 ммоля) в ДХМ (2 мл) и МеОН (0,5 мл) обрабатывают с помощью ТЭА (0,100 мл, 0,710 ммоля) и суспензию обрабатывают микроволновым излучением при 100°С в течение 20 мин. К этой смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (200 мг, 0,925 ммоля), уксусную кислоту (0,100 мл, 1,69 ммоля) и МеОН (1,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывают и смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-60% MeCN в воде (0,1% ТФК). Объединенные и концентрированные фракции сушат в вакууме и получают искомое соединение 293 в виде соли с ТФК. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 404,5 [М+Н]+, Rt = 2,47 мин).
Раствор промежуточного продукта С (100 мг, 0,42 ммоля) и 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (85 мг, 0,42 ммоля) в ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ в течение 30 мин. К этому раствору добавляют триацетоксиборогидрид натрия (88 мг, 0,42 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-90% MeCN в воде (0,1% ТФК). Объединенные и концентрированные фракции сушат в вакууме и получают искомое соединение 294. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 431,5 [М+Н]+, Rt = 2,70 мин).
Пример общей методики М:
Получение (8)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-она (пример 296)
С 296 К раствору промежуточного продукта С (200 мг, 0,829 ммоля) и (S)-гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-онгидрохлорида (178 мг, 0,995 ммоля) в ДМФ (2 мл) добавляют цианоборогидрид натрия (156 мг, 2,49 ммоля), затем 1 каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают примерно при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 75-100% EtOAc/гептаны. Содержащие продукт фракции концентрируют и получают искомое соединение 296. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 368,4 [М+Н]+, Rt = 2,53 мин).
К раствору промежуточного продукта С (5,00 г, 20,7 ммоля) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,72 г, 41,5 ммоля) в ДХМ (250 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (8,79 г, 41,5 ммоля) и реакционный сосуд герметично закрывают и смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают с помощью МеОН (25 мл) и смесь при энергичном перемешивании выливают в воду (500 мл). Раствор подщелачивают 2М водным раствором МагСОз. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные экстракты сушат над Na2S04 и концентрируют. Остаток суспендируют в гептане и твердое вещество выделяют фильтрованием и получают искомое соединение.
В таблице 3 приведен перечень ключевых реагентов, использующихся для получения соединений примеров 1-191 в соответствии с общими методиками А, В, С, D, Е или F, как показано на приведенной ниже схеме реакции.
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
417,40
1,62
381,40
1,57
рацемический
297,40
0,97
рацемический
N-N
349,40
2,14
рацемический
О"0
361,20
1,66
рацемический
к/О
313,40
0,89
^N^r* он
354,52
0,55
354,24
0,56
408,26
0,71
476,23
0,77
рацемический
298,2
0,7
рацемический
1 1
298,2
0,73
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
рацемический
HN^
367,3
0,66
рацемический
"N^| ОН
396,3
0,73
рацемический
340,2
0,66
рацемический
368,3
0,72
рацемический
368,5
0,7
рацемический
339,2
0,56
рацеми-ческий
367,2
0,65
рацемический
\-о
326,2
0,67
рацемический
314,2
0,71
рацемический
312,2
0,65
рацемический
Н 0
394,2
0,65
рацемический
312,4
0,68
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[M+H]+
(мин)
рацемический
423,3
0,69
рацемический
395,3
0,70
рацемический
388,2
0,66
рацемический
324,3
0,79
рацемический
н"х>
310,2
0,78
рацемический
361,2
0,79
рацемический
296,2
0,75
рацемический
402,3
0,82
рацемический
298,2
0,75
рацемический
306,8
0,73
рацемический
326,2
0,74
рацемический
"О-;°
403,2
0,71
рацемический
367,2
0,68
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
рацемический
407,3
0,73
рацемический
'Од
381,3
0,73
рацемический
"О "
397,3
0,67
рацемический
368,2
0,67
рацемический
333,2
0,66
рацемический
336,2
0,59
"ОО
о^он
402,3
0,75
HN,, 0
\-/ он
354,1
0,63
1 1
HN^/\^0
/\ он
370,2
0,70
Н^ОН
354,2
0,66
1 ОН
314,3
0,63
Уон
340,1
0,61
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
"TV
367,9
0,61
HN," /\
O'y0 он
368,2
0,64
353,8
0,63
353,1
0,63
"Ум
367,1
0,64
337,8
0,78
323,9
0,73
339,8
0,66
^-^он
353,9
0,67
н \
284,3
0,68
н \_0 \
313,6
0,70
N-\
Н \
283,8
0,7
283,9
0,67
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
N- /
269,8
0,65
340,2
0,65
310,2
0,70
N-\
Г> он
325,9
0,65
327,1
0,61
367,9
0,76
311,7
0,71
\^NH
352,9
0,64
366,9
0,67
336,2
0,73
/-Vй N"A /
363,8
0,76
H2N" < О
366,9
0,63
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
НО-д
354,4
0,68
313,3
0,64
но-.
353,9
0,70
340,8
0,59
311,8
0,57
311,1
-0,75
339,1
0,49
-nOnP
407,2
0,63
377,8
0,78
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
397,3
0,56
339,8
0,65
•-0"-°
340,2
0,63
407,4
0,62
100
338,2
0,76
101
325,8
0,62
102
325,7
0,6
103
326,3
0,61
104
395,2
0,8
105
353,9
0,66
106
353,9
0,67
107
325,9
0,61
108
N-( )=0 н \_,/
352,9
0,56
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
109
338,4
0,71
> -о-
353,1
0,44
111
м^СХн
348,1
0,64
112
"ох
374,1
0,66
113
рацемический
354,4
1,1
114
рацемический
N-л О
4-' NH2
353,4
1,0
115
рацемический
314,4
1,0
116
393,1
1,3
117
N-1
365,4
1,3
118
N-1 7
393,4
1,2
119
393,4
1,1
120
407,3
0,7
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
132
N-ч
340,2
0,9
133
4N^O
328,2
0,4
134
382,4
0,6
135
311,1
0,52
136
N-\ О
СП,
354,1
0,42
137
325,1
0,53
138
362,1
0,51
139
325,1
0,52
140
N-ч / \
285,3
0,43
141
N-ч
299,1
0,47
142
325,1
0,53
143
340,1
0,31
144
313,1
0,41
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[M+H]+
(мин)
145
N u
323,1
0,49
146
-скн
341,1
0,43
147
313,1
0,41
148
368,1
0,41
149
369,1
0,47
150
327,1
0,44
151
397,1
0,51
152
-от
368,1
0,42
153
368,1
0,42
154
н Л
398,1
0,40
155
-HQ-F
329,1
0,47
156
350,1
0,56
157
N-j-\ H 1 N
368,1
0,40
- по -
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
158
N1-v
341,1
0,48
159
336,1
0,44
160
-v> m
368,1
0,41
161
/-\ р
-N S. N-/ О
361,0
0,65
162
'"ОуО
424,1
0,46
163
СУ °
408,1
0,47
164
/ \ NH2
--N N4 N-' О
355,1
0,38
165
Н О
¦"OVnh
395,1
0,41
166
313,1
0,45
167
н \ 1 1 О
404,1
0,45
168
327,1
0,46
169
/ \-/ / о
418,1
0,47
170
-i/ y~os у>
385,1
0,50
171
-0> <
396,1
0,47
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
172
389,1
0,43
173
н ^
297,1
0,48
174
х / \ II
N-( N-S=0
Н \ / \
403,2
0,69
175
368,4
0,55
176
0 0
403,2
0,90
177
-|/ У-CN
336,2
0,85
178
368,0
0,98
179
367,2
1,02
180
423,3
1,03
181
> -он
395,9
1,13
182
"хТтон
368,2
1,04
183
368,2
1,05
184
"Ч_ГУон
354,2
0,99
185
-г/ Yl-^
w 0
354,4
2,09
Пример №
Хиральность в положении, обозначенном с помощью *
Мето-дика синтеза
Методика ЖХ/МС
[М+Н]+
(мин)
186
-N^^-OH
327,1
2,13
187
^\ / н
369,2
2,09
188
-Ы \l-S=0 N-/ О
390,4
2,22
189
355,1
2,16
190
404,2
2,16
191
353,8
0,63
Примеры 192 и 193: Получение (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ола (192) и (К)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ола (193).
Рацемическую смесь соединений 192 и 193 получают из промежуточного продукта В и 4-гидроксипиперидина по общей методике В и смесь разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с НКЖ с использованием 20% МеОН, 1% ИПС и надкритического диоксида углерода и получают соединение 192 (первый 10 элюирующийся пик) и соединение 193 (второй элюирующийся пик). 192:
ЖХ/МС, методика 10; Rt = 0,98 мин; [М+Н] + = 326,4. 193: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 0,98 мин; [М+Н] + = 326,4.
Примеры 194 и 195: Получение 8-[(Я)-4-(?.,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (194) и (8-[(R)-4-(2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин-2-ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1 -она (195)
Соединение 4 (рацемат) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с НКЖ с использованием 55% метанола, 1% изопропиламина и надкритического диоксида углерода и получают соединение 194 (первый элюирующийся пик) и соединение 195 (второй элюирующийся пик). 194: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,10 мин; [М+Н] + = 379,4. 195: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,09 мин; [М+Н] + = 379,4.
Примеры 196 и 197: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (196) и 1-[^)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (197).
Соединение 1 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak AD-H и при элюировании с помощью 7% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают соединение 196 (первый элюирующийся пик) и соединение 197 (второй элюирующийся пик). 196: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,21 мин; [М+Н] + = 296,2. 197: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,21 мин; [М+Н] + = 296,2.
Примеры 198 и 199: Получение 4-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина (198) и 4-[^)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина (199).
Соединение 2 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak OD-H и при элюировании с помощью 7% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают соединение 198 (первый элюирующийся пик) и соединение 199 (второй элюирующийся пик). 198: ЖХ/МС, методика 10; 5 Rt = 1,20 мин; [М+Н] + = 312,4. 199: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,21 мин; [М+Н] + = 312,4.
Примеры 200 и 201: Получение (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (200) и (R)-l-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (201).
10 200 201
Этиловый эфир 1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают из промежуточного продукта В и этилизонипекотата с использованием процедуры, описанной в общей методике В, и разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки
15 Chiralpak OD-H и при элюировании с помощью 12% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают этиловый эфир (S)-l-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (первый элюирующийся пик) и этиловый эфир (R)-l-[4-(2,3-
дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновый кислоты (второй элюирующийся пик). Соединение 200:
Методика 1: Этиловый эфир (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (145 мг, 0,380 ммоля) и моногидрат гидроксида лития (48 мг, 1,1 ммоля) нагревают в смеси МеОН/вода (2 мл) состава 1:1 при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью ТФК (300 мкл). Полученный белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат и получают соединение 200. ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,14 мин; [М+Н]+ = 382,4.
Методика 2: Смесь промежуточного продукта А (7,5 г, 29,66 ммоля) и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,27 мл, 34,1 ммоля) в 2-метил-ТГФ (40 мл) перемешивают в реакторе примерно при 20°С в течение примерно 45 мин. Во второй реактор помещают триацетоксиборогидрид натрия (8,8 г, 41,5 ммоля) и 2-метил-ТГФ (50 мл) и содержимое перемешивают примерно при 20°С в течение примерно 30 мин. Раствор, находящийся в первом реакторе, переносят во второй реактор, перемешивают примерно при 22°С в течение примерно 16 ч и обрабатывают водой. Полученную органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и 5% рассолом и концентрируют и получают этиловый эфир (S)-l-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. Выход: 76%. МС: 382,2 (М + Н)+.
Этиловый эфир (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (229 г, 381,46 ммоля), тетрагидрофуран (366 мл) и N-метилпирролидинон (275 мл) помещают в реактор и охлаждают до примерно 0°С. Содержимое реактора обрабатывают 4 н. раствором NaOH (525 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. Смесь нагревают примерно до 20°С, перемешивают в течение примерно 16 ч и охлаждают до примерно 5°С. Содержимое реактора обрабатывают 2 н. раствором HCI (110 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°С. Добавляют дополнительное количество 2 н. раствора НС1 до установления значения рН, равного примерно 4,5-5,0. В течение 30 мин добавляют воду (750 мл), смесь перемешивают в течение примерно 2 ч и фильтруют. Полученные
-Не-
твердые вещества сушат при пониженном давлении и получают соединение 200. Выход: 87%. МС: 354,2 (М+Н)+. Соединение 201:
Соединение 201 получают в соответствии с процедурой, описанной выше в методике 1 синтеза соединения 200, за исключением того, что вместо этилового эфира (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты используют этиловый эфир (R)-l-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,13 мин; [М+Н] + = 382,4.
Альтернативно, соединение 201 также можно получить в соответствии с процедурой, описанной выше в методике 2 синтеза соединения 200, за исключением того, что вместо (8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензальдегида (А) используют ^)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензальдегид (R-энантиомер промежуточного продукта A). (R)-4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензальдегид можно получить путем разделения промежуточного продукта В по описанным выше методикам.
Пример: 202
Получение 4-[4-(7-фтор-2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина (202)
Раствор 4-фтор-2-метоксифенола (3,0 г, 21,1 ммоля) в ацетоне (250 мл) обрабатывают карбонатом цезия (8,3 г, 25,3 ммоля), затем 2-бром-1-(4-бромфенил)этаноном (5,9 г, 21,1 ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К раствору при энергичном перемешивании медленно добавляют воду (600 мл). После перемешивания в
течение 30 мин осадок отфильтровывают и промывают большим количеством воды и получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанон (G-1).
G-1 (3,0 г, 8,85 ммоля) растворяют в ДХМ (30 мл) и охлаждают до 0°С. Одной порцией добавляют хлорид алюминия (2,9 г, 22,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Добавляют этантриол (1,6 мл, 22,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на лед и полученную взвесь перемешивают в течение 30 мин. Продукт экстрагируют с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮ Ас в гептане) и получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-2-гидроксифенокси)этанон (G-2).
К раствору G-2 (1,25 г, 3,85 ммоля) в EtOH (25 мл) добавляют борогидрид натрия (291 мг, 7,69 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 1 н. растворе НС1 и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гептане) и получают 2-[2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтокси]-5-фторфенол (G-3).
Трифенилфосфин (918 мг, 3,5 ммоля) растворяют в ТГФ (25 мл) и охлаждают до 0°С. К смеси добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,7 мл, 3,5 ммоля) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Затем смесь в течение 5 мин по каплям обрабатывают раствором G-3 (1,1 г, 3,33 ммоля) в ТГФ (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гептане) и получают 2-(4-бромфенил)-7-фтор-2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин (G-4).
Раствор G-4 (200 мг, 0,65 ммоля), (морфолин-4-ил)метилтрифторбората калия (134 мг, 0,65 ммоля), ацетата палладия(П) (4,3 мг, 0,019 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенила (19 мг, 0,039
ммоля) и карбоната цезия (632 мг, 1,9 ммоля) в смеси ТГФ/вода (2 мл) состава 10:1 перемешивают в атмосфере азота при 95°С в течение 18 ч. Смесь переносят в EtOAc и органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колонки для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 (MeCN/вода; 0,1% ТФК) и получают искомое соединение. ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,09 мин; [М+Н] + = 354,4.
Пример 203: Получение 1-[4-(7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (203)
G-4
Искомое соединение получают из G-4 и 1 -метилпирролидинтрифторбората калия по методике, описанной для синтеза соединения 202. 203: ЖХ/МС, методика 10; Rt = 1,07 мин; [М+Н] + = 354,4.
Примеры 204 и 205: Получение (8)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (204) и ^)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (205).
Соединение 18 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Chiralcel OD-H при элюировании с помощью 28% изопропанола в гептане и получают соединение 204 (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ m/z 313,2 [М+Н]+, Rt = 0,47 мин) и соединение 205 (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ m/z 313,2 [М+Н]+, Rt = 0,50 мин).
Примеры 206 и 207: Получение 1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамида (206) и l-{4-[(3R)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамида (207).
5 206 207
Рацемическую форму амида 1-[4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают из 4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензальдегида и амида пиперидин-4-карбоновой кислоты по общей методике В. Соответствующее рацемическое 10 соединение разделяют на соединения 206 и 207 с помощью хиральной ВЭЖХ по методике, описанной для соединений примеров 204 и 205:
Раствор соединения D (1,0 г, 4,15 ммоля) в ТГФ (50 мл) при 0°С 5 обрабатывают борогидридом натрия (188 мг, 5,00 ммоля). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc. Органический раствор промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью
10 колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием МеОН в ДХМ (от 2 до 8%) и получают [4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)фенил]метанол (Н-1).
Раствор соединения Н-1 (400 мг, 1,64 ммоля) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифенилфосфиндибромидом (1,39 г, 3,29 ммоля) и
15 имидазолом (224 мг, 3,29 ммоля) и полученную смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью EtOAc (25 мл, Зх). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием
20 EtOAc в гептане (от 15 до 50%) и получают 3-(4-бромметилфенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин (Н-2).
Раствор пирролидинона (18 мг, 0,21 ммоля) в безводном ДМФ (2 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,8 мг, 0,2 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.
25 Добавляют промежуточный продукт Н-2 (50 мг, 0,16 ммоля) и смесь
перемешивают при 50°С. Через 15 мин реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-85% MeCN в НгО (+0,1% ТФК). Искомые фракции концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc, промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз, рассолом и сушат над Na2S04. Затем раствор фильтруют и концентрируют и получают искомое соединение в виде твердого вещества (ЖХ/МС, методика 10: ЭР m/z 311,4 [М+Н] , Rt = 1,84 мин).
Пример 209: 3-[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-1,3-оксазолидин-2-она (209)
Соединение 209 получают из промежуточного продукта Н-2 по методике, описанной для синтеза соединения 208. (ЖХ/МС, методика 10: ЭР+ m/z 313,4 [М+Н]+, Rt= 1,72 мин).
Пример 210: Получение 4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензиламина (210)
Раствор соединения Н-1 (340 мг, 1,4 ммоля), трифенилфосфина (550 мг, 2,1 ммоля) и дифенилфосфорилазида (0,45 мл, 2,1 ммоля) в безводном ТГФ (30 мл) обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (0,41 мл, 2,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 1050% ЕЮ Ас в гептане и получают соединение Н-З в виде масла.
Раствор соединения Н-3 (390 мг, чистота 78%, 1,1 ммоля) и трифенилфосфина (446 мг, 1,7 ммоля) в ТГФ (20 мл) обрабатывают водой (0,2 мл, 11,3 ммоля). Смесь перемешивают при 40°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенный органический раствор промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме использованием 5-85% MeCN в Н20 (+0,1% ТФК). Объединенные фракции концентрируют, подщелачивают насыщенным водным раствором NaHC03 (10 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (10 млхЗ). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют и получают искомое соединение в виде твердого вещества (ЖХ/МС, методика 10: ЭР+ m/z 243,4 [М+Н]+, Rt = 0,57 мин).
Пример 211: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (211)
Промежуточный продукт А (100 мг, 0,42 ммоля), гидрохлорид метилового эфира метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (105 мг, 0,54 ммоля) и ТЭА (75 мкл, 0,54 ммоля) перемешивают в сухом ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (176 мг) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют насыщенным раствором NaHC03 и экстрагируют с помощью ЕЮ Ас. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-3%
МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир l-[(S)-4-(2,3-
дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой
кислоты.
Раствор метилового эфира 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в МеОН (2 мл) обрабатывают раствором LiOH-НгО (52 мг, 1,23 ммоля) в воде (2 мл). Смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч, концентрируют и обрабатывают с помощью ТФК (96 мкл, 1,23 ммоля). Смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью EtOAc/ТГФ. Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 580% MeCN в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 368,23 [М+Н]+; Rt = 0,62 мин)
Примеры 212-215: Получение соединений 212-215
Соединения 212-215 получают из промежуточных продуктов 1-2,1-3,1-5 и 1-6 по методике, описанной для синтеза соединения 211, и как указано в таблице 5.
Пример №
--А
Методика МС
[М+Н]+
Rt (мин)
215
341,23
0,58
Пример 216: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидина (216).
177 216
К раствору соединения 177 (115 мг, 0,34 ммоля) в ДМФ (2 мл) добавляют NaN3 (89,0 мг, 1,38 ммоля) и NH4CI (147 мг, 2,75 ммоля). Смесь нагревают при 120°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляют NaN3 (89,0 мг, 1,38 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение еще 72 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% MeCN в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 378,2 [М+Н]+; Rt = 0,54 мин).
Пример 217: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-иламина (217).
Раствор промежуточного продукта А (300 мг, 1,25 ммоля) и трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (300 мг, 1,5 ммоля, 1,2 экв.) перемешивают в сухом ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (316 мг, 1,49 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и подвергают распределению между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHC03.
Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-5% МеОН в ДХМ. Остаток растворяют в МеОН (1 мл), обрабатывают с помощью НС1 (10 мл, 4М раствор в диоксане), и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью Et20 (40 мл) и фильтруют и получают искомое соединение в виде соли с НС1 (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 325,2 [М+Н]+, Rt = 0,35 мин).
Пример 218: Получение М-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил} -2-гидроксиацетамида (218).
217
218
Раствор соединения 217 (80 мг, 0,22 ммоля), ТЭА (0,09 мл, 0,67 ммоля), гидроксиуксусной кислоты (22 мг, 0,29 ммоля) и TBTU (93 мг, 0,29 ммоля) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-80% MeCN в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде его соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 383,2 [М+Н]+, Rt = 0,59 мин).
Примеры 219-220: Получение ^(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-метоксиацетамида (219) и N-(l-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (220).
Соединения 219-223 получают по методике, описанной для получения соединения 218, и как указано в таблице 6. Продукты очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ.
Пример 224: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-( 1,1 -диоксо-1 А,6-изотиазолидин-2-ил)пиперидина (224).
При перемешивании к раствору соединения 217 (535 мг, 1,65 ммоля) в ТГФ (10 мл) добавляют З-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,40 мл, 3,3 ммоля) и пиридин (0,27 мл). Через 18 ч смесь разбавляют насыщенным раствором ЫаНСОз и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой сушат над 10 Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 010% МеОН в ДХМ и получают {1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2
ил)бензил]пиперидин-4-ил}амид З-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 465,2 [М]+, Rt = 0,68 мин).
К раствору {1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}амида З-хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (410 мг, 0,88 ммоля) в ДМФ (5 мл) добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 71 мг, 1,8 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, разбавляют с помощью EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 080% MeCN в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции лиофилизируют, подвергают распределению между насыщенным водным раствором NaHC03 и EtOAc. Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 429,4 [М+Н] +, Rt = 0,63 мин).
Пример 225: Получение 1-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)фенил]этил}пирролидина (225).
J 225
Раствор соединения А (1,0 г, 4,16 ммоля) в ТГФ (10 мл) при 0°С обрабатывают 1,4 М раствором метилмагнийбромида в толуоле. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Органический раствор сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в
градиентном режиме с использованием 0-30% EtOAc в гептане и получают 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)фенил]этанол (J-1).
Раствор соединения J-1 (500 мг, 1,95 ммоля) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифенилфосфиндибромидом (1,65 г, 3,90 ммоля) и имидазолом (265 мг, 3,90 ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮ Ас (25 мл, Зх). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием EtOAc в гептане (от 0 до 30%) и получают (8)-2-[4-(1-бромэтил)фенил]-2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин (J).
Смесь промежуточного продукта J (560 мг, чистота 90%, 1,58 ммоля) и пирролидина (0,5 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% MeCN в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции объединяют, разбавляют с помощью EtOAc и промывают насыщенным водным раствором NaHC03. Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в Et20 (2 мл), обрабатывают с помощью НС1 (2 мл, 2М раствор в Et20) и концентрируют и получают искомый продукт в виде соли с НС1 (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ m/z 311,2 [М+Н]+, Rt = 0,63 мин).
Пример 226: 4-(1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)морфолин (226)
Пример №
Методика МС
[М+Н]+
Rt (мин)
226
327,20
0,89
Соединение 226 получают из промежуточного продукта J и морфолина по методике, описанной для синтеза соединения 225.
Смесь промежуточного продукта J (188 мг, 0,59 ммоля) и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,5 мл, 3,24 ммоля) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% CH3CN в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции объединяют, разбавляют с помощью EtOAc и промывают насыщенным водным раствором ИаНСОз. Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси МеОН (4 мл) и воды (4 мл), содержащей КОН (110 мг, 2 ммоля), и нагревают при 50°С в течение 18 ч. Смесь концентрируют, обрабатывают с помощью ТФК (0,15 мл, 2 ммоля) и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 7: ЭР+ m/z 369,2 [М+Н]+, Rt = 0,56 мин).
Пример 228: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде формиата (228)
Смесь метилового эфира 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (получают по общей методике А) (43 мг, 0,10 ммоля), LiOH"H20 (21 мг, 0,5 ммоля), МеОН (3 мл) и воды (1 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют 1 н. водным раствором НС1 и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с
использованием 0-70% MeCN в воде (+0,1% муравьиной кислоты) и получают искомое соединение в виде формиата (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ m/z 382,8 [М+Н]+, Rt - 0,54 мин).
Пример 229: Получение 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты в виде формиата (229)
Этиловый эфир 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты (получают по общей методике А) (226 мг, 0,430 ммоля) обрабатывают с помощью НС1 (1,5 мл, 4М раствор в диоксане, 6 ммолей) и 1 мл воды. Смесь нагревают при 140°С в течение 1 ч, концентрируют, разбавляют водой и нейтрализуют 2 н. водным раствором Na2C03. Водный слой сливают и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-70% MeCN в воде (+0,1% муравьиной кислоты) и получают искомое соединение в виде формиата (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ m/z 395,8 [М+Н]+, Rt= 1,25 мин).
Соединение 230 получают по методике, описанной для синтеза соединения
229.
Пример 230: Получение 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты в виде формиата (230)
Смесь метилового эфира 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-5 ил)бензил]пиперидин-4-илметил}бензойной кислоты (получают по общей
методике С) (80 мг, 0,17 ммоля), ЫОН'НгО (15 мг, 0,36 ммоля), МеОН (3 мл) и
воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток
растирают с водой и получают искомое соединение.
10 Примеры 231-235: Получение соединений 231-235
Соединения 231-235 получают по методике, описанной для синтеза соединения 231, и как указано ниже в таблице 7.
15 Таблица 7. Получение соединений 231-235.
Пример №
Методика МС
[М+Н]+
Rt (мин)
231
444,30
1,42
232
402,25
1,28
233
ЧХХГ
430,26
1,21
234
"СкХ/он
445,29
0,81
Пример №
Методика МС
[М+Н]+
Rt (мин)
235
431,25
1,59
Пример 236: Получение 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил)бензойной кислоты (236).
Смесь метилового эфира 4-{[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензиламино]метил} бензойной кислоты (получают по общей методике Е) (130 мг, 0,33 ммоля), ацетальдегида (0,03 мл, 0,50 ммоля) и цианоборогидрида натрия (42 мг, 0,67 ммоля) в МеОН (15 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил)бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил)бензойной кислоты (65 мг, 0,16 ммоля), ЫОН'НгО (23 мг, 0,55 ммоля), МеОН (5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток разбавляют водой и с помощью ДХМ, фазы разделяют, органический сдой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
Примеры 236-238: Получение соединений 236-238 Соединения 236-238 получают по методике, описанной для синтеза соединения 236, и как указано ниже в таблице 8.
Пример 239: Получение 3-{4-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-илметил}бензойной кислоты (239)
Метанол (30 мл) при 0°С по каплям добавляют к ацетилхлориду (1,4 мл). Раствор добавляют к трет-бутиловому эфиру 4-[(S)-4-(2,3-дигидробензо[ 1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты (408 мг, 0,99 ммоля) (получают по общей методике Е). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют.
Остаток суспендируют в смеси гептана и EtOAc и осадок собирают и сушат в вакууме и получают 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазиндигидрохлорид.
Раствор 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазиндигидрохлорида (80 мг, 0,21 ммоля), метилового эфира 4-формилбензойной кислоты (41 мг, 0,25 ммоля), цианоборогидрида натрия (26 мг, 0,42 ммоля) и ДИПЭА (0,07 мл, 0,42 ммоля) в МеОН (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 010% МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир 4-{4-[(S)-4-(2,3-дигидробензо[ 1,4] диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1 -илметил} бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-{4-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-илметил}бензойной кислоты (48 мг, 0,11 ммоля), ЫОН^НгО (15 мг, 0,37 ммоля), диоксана (5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток растирают с водой и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 4: ЭР+ m/z 445,2 [М+Н]+, Rt = 1,31 мин).
Пример 240: Получение этилового эфира 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты (240)
Раствор промежуточных продуктов С (4,88 г, 20,0 ммоля) и X (4,76 г, 24,3 ммоля) в сухом ДХЭ (145 мл) перемешивают в течение 20 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (8,58 г, 40,5 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разбавляют с помощью ДХМ и
промывают насыщенным раствором NaHC03 и рассолом, сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомый продукт 240. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 422,3 [М+Н]+, Rt = 2,81 мин).
Пример 241: Получение амида 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты (241)
В пробирке высокого давления раствор соединения 240 (6,98 г, 16,6 ммоля) в метанольном растворе аммиака (102 мл, 7 ммолей) перемешивают при 90°С в течение 22 ч. Смесь постепенно охлаждают до КТ. Смесь фильтруют и твердые вещества промывают охлажденным метанолом, затем сушат на воздухе и получают искомый продукт 241. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 393,3 [М+Н]+, Rt = 2,60 мин).
Пример 242: Получение метиламида 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты (242)
В пробирке высокого давления раствор соединения 240 (75 мг, 0,18 ммоля) в 33% растворе метиламина в этаноле (1,0 мл) перемешивают при 90°С. Через 18 ч смесь постепенно охлаждают до КТ. Смесь фильтруют и твердые вещества промывают охлажденным этанолом и охлажденным метанолом, затем сушат на воздухе и получают искомый продукт. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 407,3
[М+Н]+, Rt = 2,73 мин).
Пример 243: Получение амида 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (243)
Соединение 243-1 синтезируют из промежуточных продуктов С (200 мг, 0,829 ммоля) и Z (324 мг, 1,66 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 240.
Искомое соединение 243 синтезируют из соединения 243-1 (70 мг, 0,17 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 241. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 392,4 [М+Н]+, Rt = 2,58 мин).
Пример 244: Получение метиламида 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (244)
Искомое соединение 244 синтезируют из соединения 243-1 (75 мг, 0,18 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 242. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 406,3 [М+Н]+, Rt = 2,52 мин).
Соединение 245-1 синтезируют из промежуточных продуктов С (360 мг, 1,49 ммоля) и Y (519 мг, 1,60 ммоля) по общей методике А.
Пример 245: Получение амида 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты (245)
Искомое соединение 245 синтезируют из соединения 245-1 (275 мг, 0,631 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 241. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 407,5 [М+Н]+, Rt = 0,35 мин).
Пример 246: Получение метиламида 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты (246)
Искомое соединение 246 синтезируют из соединения 245-1 (80 мг, 0,18 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 242. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 421,4 [М+Н]+, Rt = 2,61 мин).
Пример 247: Получение ((8)-2-гидроксипропил)амида [(la,5a,6a)-3-[(S)-4-(2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -3 -азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты (247)
Соединение 247-1 синтезируют из промежуточных продуктов С (400 мг, 1,66 ммоля) и АА (796 мг, 5,13 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 240.
Раствор соединения 247-1 (631 мг, 1,66 ммоля) в смеси ТГФ, МеОН и НгО (3:1:1) обрабатывают с помощью ЫОН'НгО (278 мг, 6,63 ммоля). Полученную
смесь перемешивают при КТ. После завершения обработки реакционную смесь подкисляют с помощью ТФК и концентрируют. Смесь растворяют в ДХМ и концентрируют (3 раза) и получают неочищенное соединение 247-2.
К раствору соединения 247-2 (200 мг) и ДИПЭА (0,129 мл, 2,54 ммоля) в ДМФ (2,0 мл) добавляют TBTU (407 мг, 1,26 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин и обрабатывают (8)-1-аминопропан-2-олом (0,200 мл, 2,54 ммоля). Через 18 ч реакцию останавливают с помощью МеОН и неочищенное вещество очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 5-95% MeCN в воде (+0,1% ТФК). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют. Твердое вещество растворяют в МеОН, пропускают через картридж с карбонатной смолой и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮ АС в гептанах, затем 0-10% МеОН в ДХМ) и получают искомый продукт 247. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 410,4 [М+Н]+, Rt = 1,46 мин).
Пример 248: Получение ((8)-2-гидрокси-1-метилэтил)амида [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро- [ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -3 -азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты (248)
Искомое соединение 248 синтезируют из соединения 247-2 (200 мг) по методике, описанной для синтеза соединения 247. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 410,4 [М+Н]+, Rt = 1,45 мин).
Соединение 249-1 синтезируют из промежуточных продуктов С (200 мг, 5 0,829 ммоля) и DD (518 мг, 1,64 ммоля) по общей методике А.
При перемешивании смесь 249-1 (80 мг, 0,19 ммоля), dppf (10 мг, 0,019 ммоля), Zn(CN)2 (22 мг, 0,19 ммоля) и Pd2(dba)3 (9 мг, 0,009 ммоля) в дегазированном ДМФ (1 мл) откачивают и продувают с помощью Аг и перемешивают в атмосфере Аг при 90°С. Через 18 ч смесь фильтруют через
10 фильтр со слоем диатомовой земли и промывают с помощью EtOAc (2x10 мл). Фильтрат разбавляют с помощью EtOAc (10 мл) и экстрагируют насыщенным раствором ЫаНСОз (20 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои экстрагируют рассолом (20 мл), сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют. Остаток
15 очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% ЕЮ Ас в гептане. Остаток дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 5-95% MeCN в воде (+0,1% ТФК). Все фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и лиофилизируют. Твердое вещество растворяют в МеОН, пропускают через
20 картридж с карбонатной смолой и концентрируют и получают искомый продукт 249. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 374,4 [М+Н]+, Rt = 2,75 мин).
С СС 250
Искомое соединение 250 синтезируют из промежуточных продуктов С (100 мг, 0,415 ммоля) и СС (88 мг, 0,63 ммоля) по методике, описанной для синтеза соединения 240. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 366,5 [М+Н]+, Rt = 0,33 мин).
Пример 251: Получение (2-гидрокси-2-метилпропил)]амида [(1а,5а,6а)-3-[(S)-4-(2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -3 -азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (251) О
Смесь промежуточного продукта С (34,0 г, 136 ммолей) и соли промежуточного продукта АА с НС1 (40,0 г, 202 ммоля) в ДХМ (800 мл) обрабатывают с помощью ТЭА (50,0 мл, 355 ммолей) и ДМФ (200 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин добавляют триацетоксиборогидрид натрия (59,0 г, 272 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч. Смесь концентрируют, нейтрализуют смесью воды и насыщенного раствора ЫаНСОз (1000 мл, 1:1) и экстрагируют с помощью EtOAc (2x1000 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (200
мл), сушат над Na2SC"4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гептан/EtOAc (3:1 1:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют до объема, равного примерно 300 мл. Твердый продукт отфильтровывают и промывают гексанами и получают порцию соединения 251-1. Содержащий примеси фильтрат повторно очищают с помощью хроматографии на силикагеле (3:1 1:1 гептан/ЕЮАс). Фракции концентрируют, фильтруют и промывают гексанами и получают еще одну порцию соединения 251-1.
К суспензии соединения 251-1 (49,5 г, 128 ммолей) в ЕЮН (800 мл) добавляют воду (400 мл) и гидроксид натрия (16,0 г, 388 ммолей). После перемешивания при КТ в течение 18 ч реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в воде (500 мл), охлаждают до -10°С и в течение 15 мин медленно нейтрализуют с помощью НС1 (460 мл, 1М раствор) до установления конечного значения рН, равного 4. Смесь концентрируют досуха и остаток перемешивают в горячей смеси МеОН и ДХМ (1000 мл, 1:1). Смесь фильтруют и твердое вещество промывают смесью МеОН и ДХМ состава 1:1. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество сушат в вакууме в эксикаторе над Р2О5. Твердое вещество повторно суспендируют в горячей смеси МеОН и ДХМ (500 мл, 1:1). Добавляют ацетон (500 мл), смесь фильтруют и твердое вещество промывают с помощью МеОН и ацетоном. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество сушат в вакууме в эксикаторе над Р2О5 и получают соединение 251-2.
К раствору 251-2 (51,7 г, 128 ммолей) в ДМФ (1000 мл) добавляют ГАТУ (70,0 г, 183 ммоля) и ДИПЭА (100 мл, 560 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при КТ. Через 60 мин добавляют 1-амино-2-метилпропан-2-ол (24,0 г, 261 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 96 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ЕЮ Ас (1000 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮ Ас (2x1000 мл). Органические слои промывают смесью воды и насыщенного раствора ЫаНСОз (1000 мл, 1:1), рассолом (200 мл), сушат над Na2S04 и фильтруют. Фильтрат выдерживают в течение 1 ч и полученные твердые вещества отфильтровывают, промывают с помощью ЕЮ Ас (3x100 мл) и сушат. Твердое вещество перемешивают в ЕЮ Ас
при 45°С в течение 30 мин, отфильтровывают, промывают с помощью EtOAc (2x50 мл) и сушат в вакууме в эксикаторе над Р2О5 и получают искомый продукт 251. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 424,4 [М+Н]+, Rt - 1,47 мин).
Пример 252: Получение К-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метоксиацетамида (252)
К промежуточному продукту М (75 мг, 0,23 ммоля) в ТГФ (1 мл) и ТЭА (0,128 мл, 0,92 ммоля) добавляют метоксиацетилхлорид (0,042 мл, 0,46 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем реакцию останавливают с помощью МеОН и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-60% MeCN в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение 252. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 398,4 [М+Н]+, Rt = 0,31 мин).
Пример 253: Получение 1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1 -ил}-2-гидроксиэтанона (253)
К раствору промежуточного продукта S (5,80 г, 17,7 ммоля) в ДХМ (200 мл) при 0°С добавляют хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты (2,16 мл, 19,5 ммоля), затем ДИПЭА (7,50 мл, 35,4 ммоля) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в смеси МеОН/вода состава 4:1 (100 мл), затем обрабатывают моногидратом LiOH (2,23 г, 53,1 ммоля). Через 72 ч реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и полученное твердое вещество выделяют фильтрованием. Твердое вещество суспендируют в кипящем трет-бутилметиловом эфире (400 мл) в течение 20 мин и оставшееся нерастворившееся вещество отделяют фильтрованием. В охлажденном фильтрате образуется твердое вещество, которое затем несколькими порциями отделяют фильтрованием.
Нерастворившееся вещество, полученное после первого фильтрования, растворяют в кипящем 1,4-диоксане и охлаждают и получают дополнительную порцию твердого вещества. Порции объединяют и получают искомый продукт 253. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 370,3 [М+Н]+, Rt = 0,35 мин).
Пример 254: Получение 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-ил}бензойной кислоты (254)
Раствор метилового эфира 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-ил}бензойной кислоты (получают из промежуточного продукта А и метилового эфира 4-азетидин-З-илбензойной кислоты по общей методике G) (504 мг, 1,21 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (210 мг, 5,0 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) и воду (1,0 мл) перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Смесь нейтрализуют 1М раствором НС1 и концентрируют. Остаток растирают с водой и получают искомое соединение 254 в виде твердого вещества. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 402,5 [М+Н]+, Rt = 2,70 мин).
Пример 255: Получение (2-гидрокси-2-метилпропил)амида l-[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (255)
К раствору промежуточного продукта К (50 мг, 0,14 ммоля) в ДМА (1 мл) добавляют ГАТУ (59 мг, 0,16 ммоля), затем 1-амино-2-метилпропан-2-ол (14 мг, 0,16 ммоля) в виде раствора в ДМА (1 мл) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (0,10 мл, 0,56 ммоля) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду (0,1 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-90% MeCN в воде (+0,1% ТФК). Концентрированные объединенные фракции растворяют в смеси метанол/ДХЭ состава 1:1 и пропускают через картридж с карбонатной смолой и получают искомое соединение 255 в виде
свободного основания. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 426,5 [М+Н] , Rt = 1,48 мин).
Пример 256: Получение 1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензил ] -2,5 -диазабицикл о [2.2.1 ] гепт-2-ил } -2-метансульфонилэтанона (256)
К раствору метансульфонилуксусной кислоты (42 мг, 0,30 ммоля) в ТГФ (2 мл) добавляют TBTU (97 мг, 0,30 ммоля) и раствор перемешивают в течение 30 мин. К этому раствору добавляют промежуточный продукт ЕЕ (100 мг, 0,202 ммоля), затем ДИПЭА (0,129 мл, 0,737 ммоля) и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь дважды очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-70% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты). Объединенные и концентрированные фракции растворяют в МеОН и обрабатывают карбонатной смолой и получают искомое соединение 256, твердое вещество, в виде свободного основания. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 444,4 [М+Н]+, Rt = 0,34 мин).
Пример 257: Получение 1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-[1,4]диазепан-1-ил}-2-метоксиэтанона (257)
К раствору промежуточного продукта FF (40 мг, 0,12 ммоля) и ТЭА (0,034 мл, 0,25 ммоля) в ТГФ (1,0 мл) добавляют метоксиацетилхлорид (13 мг, 0,12 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем реакцию останавливают с помощью МеОН и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-60% MeCN в воде (0,1% ТФК) и получают искомое соединение 257. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 398,4 [М+Н]+, Rt = 2,50 мин).
К раствору трет-бутилового эфира {5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты (получают из промежуточного продукта N по общей методике К) (50 мг, 0,10 ммоля) в ДХМ (2 мл) с добавлением нескольких капель МеОН добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, суспендируют в Et20 и фильтруют и получают искомое соединение 258. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 381,4 [М+Н]+, Rt = 0,36 мин).
Пример 259: Получение {(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}мочевины (259)
К раствору промежуточного продукта Q (100 мг, 0,212 ммоля) в ДХМ (2 мл) и ТЭА (0,100 мл, 0,710 ммоля) добавляют ТМС-изоцианат (0,075 мл, 0,47 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-55% MeCN в воде (0,1% ТФК). Объединенные и концентрированные фракции растворяют в МеОН и элюируют через слой карбонатной смолы и концентрируют и получают искомый
продукт 259. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 395,5 [М+Н]+, Rt = 2,47 мин).
Раствор промежуточного продукта GG (96 мг, 0,26 ммоля), О-метилгидроксиламингидрохлорида (26 мг, 0,31 ммоля), ТЭА (0,11 мл, 0,78 ммоля) и TBTU (101 мг, 0,313 ммоля) в ДМФ (2 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-26% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты). Объединенные и концентрированные фракции растворяют в МеОН и элюируют через слой карбонатной смолы, затем концентрируют и получают искомый продукт 260. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 398,4 [М+Н]+, Rt = 0,35 мин).
Пример 261: Получение (К)^-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метиламинопропионамида (261)
Раствор промежуточного продукта М (100 мг, 0,276 ммоля), (Я)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)пропионовой кислоты (67 мг, 0,33 ммоля), ТЭА (0,115 мл, 0,828 ммоля) и TBTU (106 мг, 0,331 ммоля) в ДМФ (2 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc, промывают насыщенным раствором NaHC03 и органические вещества сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-10% МеОН/ДХМ. Объединенные и концентрированные фракции, содержащие продукт, обрабатывают 4М раствором НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-90% MeCN в воде (0,1% ТФК). Концентрированные фракции, содержащие продукт, растворяют в МеОН и элюируют через картридж с карбонатной смолой
и получают искомое соединение 261. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 411,4 [М+Н]+, Rt = 0,33 мин).
Пример 262: Получение Ы-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидрокси-2-метилпропионамида(262)
К раствору 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (67 мг, 0,64 ммоля) в ДМФ (2 мл) добавляют ГАТУ (249 мг, 0,636 ммоля), затем ДИПЭА (0,200 мл, 1,13 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин. Эту смесь добавляют к промежуточному продукту НН (125 мг, 0,212 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-65% MeCN в воде (0,1% ТФК). Концентрированные фракции, содержащие продукт, дополнительно очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 10% (2М раствора NH3 в МеОН)/ДХМ и получают искомое соединение 262. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 426,4 [М+Н]+, Rt = 2,69 мин).
Пример 263: Получение N-{(la,5a,6a)-3-[(S)-4-(2,3-flnrHflpo-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}метансульфонамида (263)
К раствору промежуточного продукта II (120 мг; 0,244 ммоля) в пиридине (2 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,096 мл, 1,22 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 10-60% MeCN в воде (0,1% ТФК). Концентрированные фракции, содержащие продукт, дополнительно очищают с
помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 10% (2М раствора NH3 в МеОН)/ДХМ и получают искомое соединение 263 в виде масла, которое кристаллизуется. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 416,4 [М+Н] , Rt = 2,57 мин).
Пример 264: Получение 1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил}этанона (264)
К раствору промежуточного продукта JJ (42 мг, 0,12 ммоля) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,018 мл, 0,19 ммоля), затем ТЭА (0,026 мл, 0,19 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Суспензию растворяют путем добавления 1М водного раствора НС1 и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании с помощью 0-70% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) и получают твердое вещество. Вещество растворяют в МеОН и элюируют через картридж с карбонатной смолой, концентрируют и лиофилизируют и получают искомое соединение 264. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 380,4 [М+Н]+, Rt = 2,51 мин).
Пример 265: Получение 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (265)
Соединение 265 получают из промежуточного продукта С и 4-пиперидин-4-илциклогексанкарбоновой кислоты по общей методике Н. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 437,4 [М+Н]+, Rt = 2,58 мин).
Пример 266: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азепан-4-карбоновой кислоты (266)
Соединение 266 синтезируют из промежуточного продукта А и азепан-4-карбоновой кислоты по общей методике В. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 368,3 [М+Н]+, Rt = 2,76 мин).
Пример 267: Получение [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты (267)
Соединение 267 синтезируют из промежуточного продукта А и промежуточного продукта АА по общей методике D и методике, описанной для синтеза соединения примера 231. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 352,3 [М+Н]+, Rt = 2,61 мин).
Пример 268: Получение амида (18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (268)
Соединение 268 синтезируют из промежуточного продукта С и промежуточного продукта Р по общей методике J. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 367,3 [М+Н]+, Rt = 0,27 мин).
Пример 269: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ола (269)
Соединение 269 синтезируют из промежуточного продукта С и 4-фенилпиперидин-4-ола по общей методике К. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 403,4 [М+Н]+, Rt = 2,68 мин).
Пример 270: Получение 1-{5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил} этанона (270)
Соединение 270 синтезируют из промежуточного продукта С и промежуточного продукта КК по общей методике J. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 380,4 [М+Н]+, Rt = 2,49 мин).
Пример 271: Получение 1-{8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензил]-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил} этанона (271)
Соединение 271 синтезируют из промежуточного продукта С и промежуточного продукта U по общей методике Н. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 380,5 [М+Н]+, Rt = 2,52 мин).
Пример 272: Получение амида 5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты (272)
5 Соединение 272 синтезируют из промежуточного продукта С и
промежуточного продукта LL по общей методике J. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 381,3 [М+Н]+, Rt = 0,28 мин).
Пример 273: Получение {(экзо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}мочевины (273)
Соединение 273 получают из промежуточного продукта С и промежуточного продукта ММ по общей методике I. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 395,2 [М+Н]+, Rt = 0,30 мин).
Пример 274: Получение 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-15 Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илокси}ацетамида (274)
Соединение 274 синтезируют из промежуточного продукта С и 2-(пиперидин-4-илокси)ацетамида по общей методике К. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 384,3 [М+Н]+, Rt = 0,32 мин).
Пример 275: Получение (S)-3-[4-(l,1-диоксо-1-лямбда-6-[1,4]тиазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (275)
Соединение 275 синтезируют из промежуточного продукта С и [1,4]тиазепан-1,1 -диоксида по общей методике Н. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 375,4 [М+Н]+, Rt = 2,51 мин).
Пример 276: Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-ола (276)
Соединение 276 синтезируют из промежуточного продукта С и промежуточного продукта R по общей методике К. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 341,2 [М+Н]+, Rt = 2,50 мин).
Пример 277: Получение 1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1 ] гепт-2-ил} -2-гидроксиэтанона (277)
Соединение 277 синтезируют из промежуточного продукта NN и хлоркарбонилметилового эфира уксусной кислоты по методике, использующейся для синтеза соединения примера 253. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 382,4 [М+Н]+, Rt = 0,34 мин).
Пример 278: Получение Ы-{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}ацетамида (278)
Соединение 278 синтезируют из промежуточного продукта С и промежуточного продукта Т по общей методике I. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 394,4 [М+Н]+, Rt = 0,34 мин).
Пример 279: Получение М-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил}ацетамида (279)
Соединение 279 синтезируют из промежуточного продукта С и N-пиперидин-4-илметилацетамида по общей методике Н. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 382,4 [М+Н]+, Rt = 2,50 мин).
Пример 280: Получение [(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-(1,1-диоксотетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил)метиламина (280)
Соединение 280 синтезируют из промежуточного продукта С и (1,1-диоксотетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил)метиламина по общей методике N. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 375,4 [М+Н]+, Rt = 2,66 мин).
Пример 281: Получение 1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил)бензи л] -2,5 -диазабицикл о [2.2.2] окт-2-ил} -2-ги дроксиэтанона (281)
Соединение 281 синтезируют из промежуточного продукта JJ и хлоркарбонилметилового эфира уксусной кислоты по методике, использующейся для синтеза соединения примера 253. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 396,5 [М+Н]+, Rt = 2,41 мин).
Пример 282: Получение {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]спиро-[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)мочевины (282)
(XJ Л (XX ST
00 282 о 2
Соединение 282 синтезируют из промежуточного продукта 00 и ТМС-изоцианата по методике, использующейся для синтеза соединения примера 259. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 457,3 [М+Н]+, Rt = 2,58 мин).
Пример 283: Получение {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -и л)бензи л]пиперидин-4-и лметил} мочевины (283)
Пример 284: Получение {4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1 -ил}ацетонитрила (284)
Соединение 284 синтезируют из промежуточного продукта С и пиперазин-1 -илацетонитрила (получают из трет-бутилового эфира 4-цианометилпиперазин-1 -карбоновой кислоты по методике, использующейся для синтеза промежуточного продукта U из U-1) по общей методике F. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 351,3 [М+Н]+, Rt = 2,68 мин).
Пример 285: Получение ^)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -и л)бензил] гексагидрооксазо ло [3,4-а] пиразин-3 -она (285)
Соединение 285 синтезируют из промежуточного продукта С и (R)-гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-она по общей методике М. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 368,4 [М+Н]+, Rt = 2,52 мин).
Пример 286: Получение {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона (286)
Соединение 286 синтезируют из промежуточного продукта К и азетидин-3-ола по методике, использующейся для синтеза соединения примера 255. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 410,4 [М+Н]+, Rt = 0,35 мин).
Пример 287: Получение [(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил] амида 1-[(S)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (287)
Соединение 287 синтезируют из промежуточного продукта К и C-[(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)]метиламина по методике, использующейся для синтеза соединения примера 255. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 438,4 [М+Н]+, Rt = 2,56 мин).
Пример 288: Получение М-[3-[4-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3-оксопропил]ацетамида (288)
Соединение 288 синтезируют из промежуточного продукта S и 3-ацетиламинопропионовой кислоты по методике, использующейся для синтеза соединения примера 262. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 425,4 [М+Н]+, Rt = 1,47 мин).
Пример 289: Получение М-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамида (289)
Соединение 289 синтезируют из промежуточного продукта М и (2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты по методике, использующейся для синтеза соединения примера 261. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 451,4 [М+Н]+, Rt = 2,51 мин).
Пример 290: Получение М-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]тетрагидропиран-4-карбоксамида (290)
Соединение 290 синтезируют из промежуточного продукта М и тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты по методике, использующейся для синтеза соединения примера 261. (ЖХ/МС, методика 16: ЭР+ m/z 438,4 [М+Н]+, Rt= 1,44 мин).
Пример 164: Получение 4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин-3 -ил] бензил } пиперазин-1 -карбоксамида (164).
К раствору промежуточного продукта С (30,0 г, 124 ммоля) в ДХМ (500 мл) добавляют соединение 164-1 (26,7 г, 161 ммоль), затем ТЭА (20,9 мл, 149 ммолей). После перемешивания при КТ в течение 10 мин добавляют триацетоксиборогидрид натрия (36,0 г, 161 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором ИаНСОз (2x300 мл) и рассолом (400 мл). Органический слой сушат над Na2S04, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество дважды растирают с этиловым эфиром при 65°С. После второго фильтрования полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают искомое соединение 164. (ЖХ/МС, методика 11: ЭР+ m/z 355,1 [М+Н]+, Rt = 0,38 мин).
Исследование биологических характеристик
Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, взаимодействовать с ЬТА4-гидролазой человека изучают с помощью исследования с использованием фермента, в котором определяют способность фермента расщеплять пептидную связь аргинил-аминометилкумарин (Arg-AMK).
Фермент LTA4H (конечная концентрация 1 нМ), субстрат Arg-AMK (конечная концентрация 50 мкМ) и соединение объединяют в буфере для проведения реакции (50 мМ Tris-HCl (Tris = трис(гидроксиметиламинометан)), рН 7,5), 100 мМ КС1, 0,5% бычьего сывороточного альбумина) и выдерживают при 5 комнатной температуре в течение 1 ч. Количество образовавшегося продукта определяют путем измерения интенсивности флуоресценции продукта-аминометилкумарина (длина волны возбуждения = 380 нм/длина волны испускания = 460 нм). Обычно предпочтительный диапазон активности (IC50) соединений по данным исследования с использованием фермента LTA4H 10 составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 нМ до 0,1 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 нМ до 10 нМ.
Пример
IC50 (нМ)
Пример
1С50 (нМ)
Пример
1С50 (нМ)
Пример
1С50 (нМ)
4,43
0,31
141
0,26
201
1,59
200,00
0,20
142
0,17
202
23,37
5,20
0,13
143
0,30
203
2,94
5,90
2,69
144
0,14
204
0,15
0,76
0,45
145
0,09
205
27,50
0,43
0,92
146
0,29
206
0,19
1,20
0,69
147
0,35
207
0,86
3,40
0,54
148
0,28
208
21,45
2,04
1,40
149
0,24
209
12,41
1,77
0,77
150
0,21
210
19,00
1,54
0,54
151
0,10
211
0,69
1,80
35,99
152
0,17
212
0,49
3,19
1,98
153
0,82
213
0,81
1,89
0,45
154
0,20
214
0,47
0,26
0,49
155
0,28
215
0,70
4,45
0,22
156
0,91
216
0,13
1,05
2,87
157
0,18
217
2,28
1,14
0,61
158
0,13
218
0,37
2,14
0,37
159
0,16
219
0,49
0,82
100
2,36
160
0,18
220
0,47
3,71
101
1,90
161
0,41
221
0,16
0,69
102
2,68
162
0,14
222
0,14
4,42
103
2,40
163
0,17
223
0,16
0,69
104
0,18
164
0,84
224
0,13
0,90
105
0,51
165
0,13
225
5,30
24,82
106
0,46
166
0,68
226
42,95
1,73
107
1,35
167
0,27
227
1,40
0,16
108
0,87
168
0,31
228
0,61
0,32
109
0,17
169
0,33
229
3,85
0,60
2,15
170
0,47
230
1,24
0,82
111
2,25
171
0,45
231
0,29
0,75
112
1,07
172
0,53
232
2,75
0,42
113
2,49
173
0,73
233
0,22
5,93
114
0,77
174
0,60
234
0,14
3,63
115
3,03
175
0,22
235
0,08
6,08
116
0,82
176
0,24
236
6,04
13,66
117
0,23
177
1,45
237
0,81
Пример
ic50
(нМ)
Пример
1С50 (нМ)
Пример
ICso (нМ)
Пример
ICso (нМ)
1,36
118
0,45
178
0,35
238
0,55
89,24
119
0,10
179
0,16
239
0,15
31,02
120
0,51
180
0,12
240
0,56
241
0,50
242
0,60
243
0,42
244
0,26
245
0,32
246
0,29
247
0,17
248
0,17
249
0,25
250
0,56
251
0,16
252
0,15
253
0,70
254
0,24
255
0,17
256
0,49
257
0,48
258
0,37
259
0,30
260
0,57
261
2,50
262
0,51
263
0,49
264
0,09
265
0,16
266
0,22
267
0,30 .
268
0,11
269
0,20
270
0,14
271
0,65
272
0,09
273
0,16
274
0,15
275
0,70
276
1,20
277
0,30
278
0,26
279
0,34
280
2,40
281
0,17
282
0,17
283
0,36
284
3,90
285
1,00
286
0,35
287
0,19
288
0,88
289
0,40
290
0,20
291
0,19
292
0,16
293
0,24
294
5,80
295
0,79
296
0,32
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, изучают с помощью исследования с использованием цельной крови человека (ЦКЧ) для определения их способности ингибировать синтез LTB4 в клеточной системе. 5 Соединения объединяют с гепаринизированной цельной кровью человека и инкубируют при 37°С в течение 15 мин. Затем добавляют кальцимицин (конечная концентрация 20 мкМ, приготовленный в забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,4) и смесь инкубируют при 37°С в течение еще 30 мин. Образцы центрифугируют в течение 5 мин при низкой скорости (1500xg)
10 и слой, содержащий плазму, удаляют. Затем определяют содержание LTB4 в плазме по методике однородной флуоресценции с разрешением по времени с использованием антител (CisBio, Bedford, MA). Обычно предпочтительный диапазон активности (IC50) соединений по данным исследования с использованием ЦКЧ составляет от 10 нМ до 10 мкМ, более предпочтительный
15 диапазон активности составляет от 10 нМ до 1 мкМ и наиболее
предпочтительный диапазон активности составляет от 10 нМ до 100 нМ. Активности типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,
полученные с помощью исследования с использованием ЦКЧ, приведены в таблице 10.
Исследования in vivo Материалы и методика:
Методики исследования атеросклероза у кроликов
Часть исследований, в которых используются живые животные, проводят на фирме Covance Labs (Greenfield, IN). Новозеландским белым кроликам в течение 3 недель дают богатый жирами/богатый углеводами кормовой рацион, выпускающийся фирмой Research Diets Inc. (С30355), содержащий 0,25% холестерина, 3% арахисового масла и 3% кокосового масла, затем их случайным образом делят на группы, подвергающиеся лечению, по 23 животных в каждой, учитывая содержание холестерина и продуцирование LTB4. Кроликов, у которых в начале лечения содержание холестерина составляет менее 250 мг/дл, не используют в следующих исследованиях. Кроликам ежедневно дают 125 г корма для кроликов и в течение всего периода проведения исследования определяют потребление пищи и массу тела. Через 3 недели кроликам или продолжают давать тот же самый кормовой рацион в течение 10 недель (контрольная группа), или им дают соединение 200 в таком же корме. Группами, в которых животным дают соединение, являются группа 1: соединение 200 (3 мг/кг) и симвастатин (2,5 мг/кг); и группа 2: соединение 200 (15 мг/кг) и симвастатин (2,5 мг/кг). Кроликам другой группы дают только симвастатин при дозе, составляющей 2,5 мг/кг. В течение этого периода времени отбирают образцы плазмы для определения содержания холестерина, содержания соединения, активности АЛТ (аланинаминотрансфераза) и ACT (аспартатаминотрансфераза), и продуцирования LTB4 ex vivo через 0, 2, 4 и 10 недель после начала лечения. Через 2, 4 и 10 недель отбирают образцы плазмы для измерения концентрации ЛВП (липопротеины высокой плотности) и ЛНП (липопротеины низкой плотности). Через 10 недель после начала лечения животных умерщвляют, вводят 10% формалин и их нисходящие части дуги аорты вырезают и помещают в 100% формалин и перевозят на фирму Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. для обработки. Аорты раскатывают на силиконовой поверхности внутри металлического лотка и окрашивают красителем Sudan IV. Развитие атеросклероза определяют с помощью программного обеспечения для анализа изображения после получения
фотографий сосудов. Определяют выраженную в процентах часть окрашенного сосуда, давшего положительную реакцию. Статистический анализ
Для каждой группы животных, подвергающихся разному лечению, рассчитывают среднее значение каждого параметра и его сравнивают со значением для контрольной группы. Для сравнения животных группы, подвергающейся лечению, с животными контрольной группы, используют односторонний дисперсионный анализ ANOVA и критерий множественного сравнения измерений Дуннетта с использованием программного обеспечения Excell Stat. В качестве заранее запланированного измерения в каждом отдельном случае проводят сравнение среднего значения для животных группы, которых лечат соединением 200, и животных группы, которых лечат только симвастатином, с использованием Т-критерия Стьюдента. Статистически значимым считается значение р < 0,05.
Эффективность лечения типичным соединения 200 в комбинации с лечением симвастатином по сравнению с лечением только симвастатином оценивают в модели атеросклероза у новозеландских белых кроликов при введении дозы в корме в течение 10 недель. Доза симвастатина составляет 2,5 мг/кг. В дополнение к уменьшению области бляшек в результате лечения статином обнаружено составляющее 35% (р < 0,05) уменьшение области бляшек в нисходящей части дуги аорты (фиг. 1). По данным этих исследований лечение соединением 200 в комбинации с симвастатином не оказывает существенного воздействия на содержание в плазме холестерина, триглицеридов или массу тела по сравнению с группой животных, которых лечат только симвастатином.
В приведенном выше исследовании показано, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, типичное соединение 200, обеспечивает уменьшение области бляшек в моделях атеросклероза у мышей ароЕ-/- и новозеландских белых кроликов. По сравнению с уменьшением области бляшек, обеспечиваемым только симвастатином, комбинация соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, типичного соединения 200, со симвастатином обеспечивает дополнительное уменьшение области бляшек.
Способы применения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами лейкотриен-А4-гидролазы (LTA4H) и поэтому они ингибируют продуцирование лейкотриена. Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном, с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации с дополнительным активным средством. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, аллергических заболеваний, заболеваний легких и фиброзных заболеваний, заболеваний почек и рака с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации с дополнительным активным средством.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, аллергических заболеваний, заболеваний легких и фиброзных заболеваний, заболеваний почек и рака.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, предназначенной для применения в качестве лекарственного средства для лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, предназначенной для применения в способе лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, аллергических заболеваний, заболеваний легких и фиброзных заболеваний, заболеваний почек и рака.
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно заключить, что посредством ингибирования активности LTA4H соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, блокируют продуцирование LTB4, являющееся результатом окисления арахидоновой кислоты с помощью 5-LO и
последующего метаболизма. Таким образом, ингибирование активности LTA4H является привлекательным средством для предупреждения и лечения различных заболеваний, опосредуемых с помощью LTB4. Эти заболевания включают: Сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз и все родственные нарушения, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис;
Аллергические заболевания, включая астму, аллергический ринит, риносинусит, атопический дерматит и уртикарию;
Фиброзные заболевания, включая ремоделирование дыхательных путей при астме, идиопатический фиброз легких, склеродермия, асбестоз; Легочные синдромы, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых, вирусный бронхиолит, обструктивное апноэ во сне, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз и бронхолегочную дисплазию; Воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру, гломерулонефрит, интерстициальный цистит, псориаз, воспалительную болезнь кишечника, системную красную волчанку, отторжение трансплантата, воспалительные и аллергические заболевания глаз; Рак, включая солидные опухоли, лейкозы и лимфомы; и Заболевания почек, такие как гломерулонефрит.
Для лечения описанных выше заболеваний и патологических состояний терапевтически эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/(кг массы тела) в одной дозе. Например, для введения лицу, обладающему массой в 70 кг, диапазон дозировки составляет от примерно 0,7 до примерно 7000 мг в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 1400 мг в одной дозе. Для определения оптимальной дозировки и режима может потребоваться определенная степень оптимизации дозы. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки.
Общие вопросы введения и фармацевтические композиции При использовании в качестве лекарственных средств соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительное активное средство обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции можно приготовить по методикам, хорошо известным в области фармацевтики, и они включают по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительное активное средство также можно вводить поодиночке или в комбинации со вспомогательными веществами, которые увеличивают стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осуществления облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают улучшенную растворимость или диспергируемость, усиленную антагонистическую активность, обеспечивают дополнительное лечебное воздействие и т. п. Комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать самостоятельно или также необязательно совместно с другими фармакологически активными веществами. Обычно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительное активное средство вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но для диагностических и других целей их можно вводить в меньших количествах.
Введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и дополнительного активного средства в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции, можно выполнять с помощью любых приемлемых путей введения фармацевтических композиций. Так, введение можно выполнять, например, перорально, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местно, чрескожно, вагинально или ректально, в виде твердых, полужидких, лиофилизированных порошкообразных или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы из мягкого эластичного и твердого желатина, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т. п., предпочтительно в разовых дозированных формах, пригодных для простого введения точных доз. Фармацевтические композиции включают одно или большее количество дополнительных активных средств, таких как описанные ниже.
Фармацевтические композиции обычно включают обычный фармацевтический носитель или инертный наполнитель и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в качестве активного средства и в дополнение к этому могут включать другие фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества, разбавители, растворители или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители или добавки, а также методики приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники. Уровень техники описан, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки для лучшего описания уровня техники.
Средства комбинации
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным средством, которое не является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Так, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным средством. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредуемых с помощью LTB4, этот способ включает введение одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным средством в фармацевтически эффективном количестве.
При введении пациенту соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное активное средство можно вводить раздельно, последовательно или одновременно.
То, что ниже отмечено желтым, написано по аналогии с формулой изобретения. Если переводить дословно то, что написали они, то получается чушь, они наверное перемудрили. Наверное стоит написать замечание.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и дополнительное активное средство находятся в одной дозированной форме.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и дополнительное активное средство находятся в разных дозированных формах.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
В другом варианте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное активное средство оба вводят перорально.
Неограничивающие примеры дополнительных активных средств включают статины, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, ингибиторы (или антагонисты) белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР), фибраты, производные ниацина, ингибиторы Lp-PLA2 (например, дарапладиб, вареспладиб), антитромбоцитарные средства и антикоагулянты.
В одном варианте осуществления дополнительным активным средством является статин. В другом варианте осуществления дополнительным активным средством является статин, выбранный из группы, включающей аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин.
В одном варианте осуществления дополнительным активным средством является ингибитор СЕТР. В другом варианте осуществления дополнительным активным средством является ингибитор СЕТР, выбранный из группы, включающей анацетрапиб, далцетрапиб, эвацетрапиб, ТА-8995 (Mitsubishi Tanabe Pharma), АТН-03 (Affris), DRL-17822 (Dr. Reddy's). В еще одном варианте осуществления дополнительное активное средство выбрано из группы, включающей далцетрапиб и анацетрапиб.
В одном варианте осуществления дополнительным активным средством является ингибитор PCSK9. Предпочтительным примером ингибитора PCSK9 является алирокумаб. В другом варианте осуществления указанный ингибитор PCSK9, наиболее вероятно, но не ограничиваясь только этим режимом, вводят подкожно 1 раз в 2 или 4 недели.
В одном варианте осуществления дополнительным активным средством является антитела к ILl-бета. В другом варианте осуществления указанные антитела к ILl-бета, наиболее вероятно, но не ограничиваясь только этим режимом, вводят подкожно 1 раз в 3 месяца.
В одном варианте осуществления дополнительное активное средство обладает совпадающим биологическим воздействием, таким как антиатеросклеротическое воздействие.
В одном варианте осуществления дополнительным активным средством является Аро А-1 или HDL. В другом варианте осуществления Аро А-1 или HDL, наиболее вероятно, но не ограничиваясь только этим режимом, вводят внутривенно.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, выбранного из числа соединений 164, 200, 241 и 251, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту соединения 164, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту соединения 200, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту соединения 241, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту соединения 251, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, выбранное из числа соединений 164, 200, 241 и 251, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 164, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 200, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 241, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 251, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, выбранное из числа соединений 164, 200, 241 и 251, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение 164, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение 200, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней
пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение 241,
предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
5 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
комбинированной терапии, включающей введение нуждающемуся в ней пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение 251, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со статином.
Для всех указанных выше комбинаций предпочтительно, если статин 10 выбран из группы, включающей аторвастатин, флувастатин, ловастатин,
питавастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин. Для указанных выше комбинаций наиболее предпочтительным статином является симвастатин.
Как должен понимать специалист в данной области техники, необходимо выбирать формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и 15 дополнительного активного средства, применяющиеся в конкретных фармацевтических препаратах (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), которые необходимы для того, чтобы препарат был эффективным.
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой:
X обозначает N или СН;
п обозначает целое число, равное от 0 до 3;
R1 выбран из группы, включающей галоген, -ОН, -CN, -(С1-Сб)алкил, -0(Ci-Сб)алкил и -(Сз-Сб)циклоалкил;
2 3
R и R все независимо выбраны из группы, включающей -Н и -(С1-Сб)алкил; где
2 3
R и R могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -(С1-С6)алкил, -0(С1-С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)(С!-С6)алкил и -C(0)NH2;
4 5
А обозначает группу формулы -NR R , в которой
R4 и R5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н, -(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных выше -(С1-Сб)алкилов, -(С3-Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанных групп R4 и R5 необязательно независимо замещен 1 -3 группами R6; где 2 группы R6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода указанного -(С1-Сб)алкила, могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1 -3 группами,
выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -(С1-Сб)алкил, -0(Ci-
С6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)(С1-С6)алкил и -C(0)NH2;
А обозначает (4-14-членное)М-гетероциклическое кольцо формулы В:
где указанное кольцо В представляет собой:
(a) неароматический 4-8-членный моноциклический радикал; или
(b) мостиковый бициклический радикал; спироциклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, где каждый из указанных мостиковых бициклических радикалов, спироциклических радикалов и 6 - 11-членных конденсированных бициклических радикалов содержит по меньшей мере неароматическое N-гетероциклическое кольцо, которое присоединено к атому углерода в положении 1 соединения формулы (I); где каждый из указанных мостиковых бициклических радикалов, спироциклических радикалов и 6 - 11 -членных конденсированных бициклических радикалов может необязательно содержать ароматическое кольцо;
где указанное кольцо В может дополнительно содержать от 1 до 3 дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S;
где указанное кольцо В может быть дополнительно необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -С(0)0-Н, -С(0)0-(С1-Сб)алкил и -(С1-Сб)алкил; и
где L отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа групп -(Ср Сб)алкилен-;
6 7
каждый R независимо выбран из группы, включающей галоген, -OR , -CF3, -CN,
-(С1-С6)алкил, -0(С!-С6)алкил, -C(0)R7, -С(0) 2R7, -C(0)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(0)R7, -NHC(0)N(R7)2, -S(0)2R7, -NH-S(0)2-R7, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-14-
членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1-Сб)алкилов, -0(С1-Сб)алкилов, -(Сз-Сб)циклоалкилов, -(4-14-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(5-11
членных)гетероарилов указанной группы R необязательно замещен, где это возможно, 1 -3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -CF3, -CN, (=0), -(СгС6)алкил, -С(0)0-Н, -С(0)0-(С1-С6)алкил, -NH2, -NH(Cr Сб)алкил, -М((С1-Сб)алкил)2, -8(0)2(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб-Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; и
каждый R независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С1-Сб)алкил, -(Ci-Сб)алкил-ОН, -(С1-Сб)алкил-0-(С1-Сб)алкил, -0(С1-Сб)алкил, -(Сз-Сб)циклоалкил, -(С3-Сб)циклоалкил-ОН, -(4-14-членный)гетероциклоалкил, -(Сб Сю)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных групп R необязательно замещена, где это возможно, группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -№1(С1-С6)алкил, ^НС(0)(С1-С6)алкил, -C(0)NH2, -S(0)2(Ci Сб)алкил и -(4-14-членный)гетероциклоалкил; где указанная -(4-14-членный)гетероциклоалкильная группа необязательно замещена, где это возможно, группой (=0); и
и одно или большее количество дополнительных активных средств.
2. Комбинация по п. 1, в которой соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин,
4- [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]морфолин,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4,4-диметилпиперидин,
8-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4-фторпиперидин,
(1 s,4s)-7- [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -7-
азабицикло[2.2.1 ]гептан,
4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1 -диоксид,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}^^-диметилпиперидин-
4-карбоксамид,
(38)-1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин-3-ол, 1 -( {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-3 -ил } мети л)пирро лидин-2-он,
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон,
2- {[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]амино} -1 -(пирролидин-1 -ил)этанон,
N- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -N-метил-1 -
(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
1 - {4-[ {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} (метил)амино]пиперидин-1 -ил } этанон,
3 - [4-(пирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
7-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин,
3 - { 4-[( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метил] фенил } -2,3 -
дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
3 - [4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин, (ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-карбоновую кислоту,
(3 S)-1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пиперидин-3 -карбоновую кислоту,
1- (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол,
2- (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ол,
Ы-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-2-метилпропан-2-амин, (2К)-Н-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]бутан-2-амин, 1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -Ы-метилпиперидин-4-карбоксамид,
4-{1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}бутановую кислоту,
{1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил } метанол, 2- {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил} пропан-2-ол,
3 - {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил } пропан-1 -ол,
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4-метил-1,4-диазепан, 1-{4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-1,4-диазепан-1-ил}этанон,
4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-1,4-оксазепан,
N- [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -2-метокси-Ы-метилэтанамин,
(3R)-1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин-3 -ол,
8-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-
2,4-дион,
1- [4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-3-метоксиазетидин,
{1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил } (морфолин-4-ил)метанон,
2- {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил } -N,N-диметилацетамид,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-4-(метилсульфонил)пиперидин,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]азепан,
К-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]циклопентанамин,
N- [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -М-метил-2-(пиридин-2-
ил)этанамин,
1-циклопропил-Н-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]метанамин,
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -4-фенилпиперидин-4-ол,
К-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-М-этилэтанамин,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-карбонитрил,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-3-метоксипирролидин,
N- {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-
ил} метан сульфонамид,
]ч[-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-2-метил-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин,
1 -( {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}метил)пирролидин-2-он,
1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил] -Ы,К-диметилпиперидин-4-карбоксамид,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-М-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид,
1 - {1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил } мочевину,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)фенил]-Ы-(пиридин-3-илметил)метанамин,
1- [4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)фенил]-М-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил] метанамин,
2- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту,
(1 R,3 S)-3-( {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)циклопропанкарбоновую кислоту,
3- ({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)-4,4-диметилпентановую кислоту, 1-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил }амино)циклопропанкарбоновую кислоту, М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-метилглицин, 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-карбоновую кислоту,
транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил} амино)циклогексанкарбоновую кислоту,
цис-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил} амино)циклогексанкарбоновую кислоту,
1-[(ЗК)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)пирролидин-1-ил]этанон,
1-[(38)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил} амино)пирролидин-1 -ил]этанон,
транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил] бензил } амино)циклогексанкарбоксами д,
М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-
метилциклогексанамин,
1- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин,
(1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } пиперидин-3 -ил)метанол,
2- (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)этанол, К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пропан-2-амин,
N- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } -1 -метоксипропан-2-амин, Ы-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пропан-1-амин,
М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-метилэтанамин, 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}-Ы,М-диметилметанамин, транс-4-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)циклогексанол,
1-{4-[(28)-2,3-ДИГидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин,
1- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ол, Ы-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы,Ы',Н'-триметилэтан-1,2-диамин,
2- (циклогексил{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)этанол,
N- {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -К,2-диметилпропан-2-амин,
Н-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид,
Н-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-М-метилацетамид,
(1К,2К,48)-М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}бицикло[2.2.1]гептан-2-амин,
(4aR,8aS)-1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
и л] бензил} декагидрохино лин,
(18^)-2-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил} амино)циклогексанкарбоксамид, [(18^)-2-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } амино)циклогексил ]метано л,
(3R)-1 - {4- [(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пирролидин-3 -ол,
[(lR,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-flHraflpo-l,4-6eH30flHOKCHH-2-
ил]бензил}амино)циклогексил]метанол,
(1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} пиперидин-4-ил)метанол (38)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ол, 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}имидазолидин-4-он, 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-К,М-диметилпирролидин
3- амин,
Г-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,4'-бипиперидин-2-он,
Ы-(циклопропилметил)-М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}циклогексиламин,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид, 5 (1К,2К)-2-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } амино)циклогексанол,
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -4-метоксипиперидин, 1 -[(1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]пирролидин-2-он, 10 транс^-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-метилциклогексанамин,
(18,2К)-2-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} амино)циклопентано л, (18,28)-2-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-15 ил] бензил} амино)циклопентанол,
М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}тетрагидро-2Н-пиран-3-амин,
М-циклогексил-М-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М',Ы'-диметилэтан-1,2-диамин, 20 (18,28)-2-[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил} (метил)амино] циклогексано л, (1К,28)-2-[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-и л] бензил } (мети л)амино] циклогексано л,
4- {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -3-метилморфолин, 25 5-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)-1-метилпиперидин-2-он,
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-этилциклопентанамин,
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М,1-Диметилпиперидин-
4-амин,
30 4-[({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)метил]фенол, 2- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-3-карбоновую кислоту,
1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пиперидин-3-карбоксамид, (3 S)-1 - [4-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]-3 -фторпирролидин, 5 9-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-1-он,
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он,
1- (7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-
10 диазаспиро[4.4]нон-1-ил)этанон,
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксамид,
9-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-1-он, 15 8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5] декан-1 -он,
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -1 -(метилсульфонил)-1,7-
диазаспиро[4.4]нонан,
2- (7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-
20 диазаспиро[4.4]нон-1-ил)ацетамид,
(7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нон-1 -ил)ацетонитрил,
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-
диазаспиро[4.5] декан-1 -он,
25 (3 S)-3 -[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин,
7- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он,
1-(7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-30 диазаспиро[4.4]нон-1-ил)-2-метоксиэтанон,
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он,
9-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-1-он,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,4-диазепан-5-он,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-
5-он,
Ы-[2-({4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-и л] бензил } амино)этил] ацетамид,
3-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)пропановую кислоту,
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] бензил} циклопентанамин,
1 - {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил] бензил } пиперидин-3 -карбоксамид,
(38)-3-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин,
Ы-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-К-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин,
(3 S)-3 - [4-(азепан-1 -илметил)фенил] -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
^-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Н-
метилэтанамин,
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-этилэтанамин,
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-метилциклопентанамин,
(3 S)-3 - {4- [(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил } -2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин, (ЗК)-1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил] бензил } пирролидин-3 -ол,
(38)-3-{4-[(18,4з)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол,
(38)-1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол,
1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1 -ил)этанон,
3 -(1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-ил)пропан-1 -ол,
(3 S)-3 - [4-( 1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
4-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин-4-ил)бутановую кислоту,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-метилпиперидин-4-карбоксамид,
1-[4-({4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил } амино)пиперидин-1 -ил]этанон,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-К-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид,
(3 S)-3 - {4-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
(38)-3-[4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин,
М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин,
(3 S)-3 - {4- [(3 -метоксипиперидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил,
К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид,
(3 S)-3 - {4- [(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]фенил } -2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин,
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,
1-[(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-
3- ил)метил]пирролидин-2-он,
4- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперазин-1-карбоксамид,
8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион,
(3 S)-3 - {4- [(3 -метоксиазетидин-1 -ил)метил] фенил } -2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
^-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1-
(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
(3 S)-3 - {4- [(3 -метоксипирролидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3 -
дигидро[ 1,4] диоксино[2,3 -Ь]пиридин,
N- {4- [(3 S)-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил] бензил } -N-мети л-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
(3 S)-3 -(4- {[4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1 -ил]метил } фенил)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин,
2-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил] бензил } пиперидин-4-ил)-Ы,> 1-диметилацетамид,
(3 S)-3-(4- {[4-(метилсульфонил)пиперидин-1 -ил]метил} фенил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин, М-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}циклобутанамин,
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину,
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил,
М-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-метилпиперидин-4-карбоксамид,
(1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту,
[(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил] уксусную кислоту,
[(38)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусную кислоту,
[(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил]уксусную кислоту,
1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперазин-1 ил)этанон,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол,
1-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину,
(3 S)-3 -(4- {[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]метил} фенил)-2,3 -дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту,
N-( 1 - {4-[(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил] бензил } пиперидин-4-ил)метансульфонамид,
(18,ЗК)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}амино)циклопропанкарбоновую кислоту,
1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} пиперидин-4-ол,
1-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ол,
8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан
1-он,
8-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5] декан-1 -он,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин,
1-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин,
4-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}морфолин,
4-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}морфолин,
1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую
кислоту,
1-{4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту,
4-[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]морфолин, 1-[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)бензил]пирролидин, (38)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин, (3R)-3 -[4-(морфолин-4-илметил)фенил] -2,3-дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин,
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид,
1-{4-[(ЗК)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид,
1-[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пирролидин-2-он, 3 - [4-(2,3-дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил] -1,3 -оксазолидин-2-он,
1-[4-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)фенил]метанамин,
1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -4-метилпиперидин-4-
карбоновую кислоту,
(ЗК,4К)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту,
l-{4-[(2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-фторпиперидин-4-карбоновую кислоту,
(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-карбоновую кислоту,
(38)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-карбоновую кислоту,
1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил} -4-(1 Н-тетразол-5-ил)пиперидин,
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-амин,
Ы-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид,
К-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-метоксиацетамид,
К-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин 4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
N-( 1 - {4- [(3 S)-2,3 -дигидро [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]бензил} пиперидин 4-ил)-2-гидроксиацетамид,
Ы-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин 4-ил)-1 -гидроксициклопропанкарбоксамид,
1 - {4-[(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } -4-( 1,1 -диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин,
1 -(1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] фенил} этил)пирролидин, 4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)морфолин, 1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
1- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту,
2- (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-метилпропановую кислоту,
2-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-метилпропановую кислоту,
4- [(1 - {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил } пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту,
2-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновую кислоту,
4-( 1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту,
4-[(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин 4-ил)метил] бензойную кислоту,
4-( 1 - {4-[(3 8)-2,3-дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил} пиперидин-
4-ил)бензойную кислоту,
4- {[ {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил}(этил)амино]метил}бензойную кислоту,
4-[(бутил{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} амино)метил]бензойную кислоту,
3-{[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-
ил]бензил} (этил)амино]метил} бензойную кислоту,
3 - [(4- {4- [(2S)-2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил] бензил } пиперазин-1 -
ил)метил]бензойную кислоту,
этиловый эфир 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]
5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты,
амид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты,
метиламид 7-[(S)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновой кислоты,
амид 7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты,
метиламид 7-[(S)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты,
амид 6-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты,
метиламид 6-[(S)-4-(2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-карбоновой кислоты,
((8)-2-гидроксипропил)амид [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты,
((8)-2-гидрокси-1-метилэтил)амид [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-
[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-
карбоновой кислоты,
7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбонитрил,
Ы-{(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3 азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} ацетамид,
(2-гидрокси-2-метилпропил)]амид [(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты,
N- {1 -[(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-ил } -2-метоксиацетамид,
1-{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил } -2-гидроксиэтанон,
4- {1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азетидин-3-
ил} бензойную кислоту,
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-2-метансульфонилэтанон,
1- {4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-
[ 1,4] диазепан-1 -ил} -2-метоксиэтанон,
5- [(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4,5,6,7-
тетраги дротиазо ло [5,4-с] пиридин-2-и ламин,
{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -и л } мочевину,
2- {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-
ил } -N-метоксиацетамид,
(R)-N- {1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метиламинопропионамид,
К-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил}-2-гидрокси-2-метилпропионамид,
Ы-{(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}метансульфонамид,
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил}этанон,
4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}циклогексанкарбоновую кислоту,
1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]азепан-4-карбоновую кислоту,
[(1а,5а,6а)-3-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]-6-карбоновую кислоту,
амид (18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты, 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-ол,
1-{5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил}этанон,
1- {8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}этанон,
амид 5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты, {(экзо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}мочевину,
2- {1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илокси} ацетамид,
(S)-3 - [4-( 1,1 -диоксо-1 -лямбда-6-[ 1,4]тиазепан-4-илметил)фенил] -2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-ол,
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-и л} -2-гидроксиэтанон,
М-{(эндо)-8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}ацетамид,
N- {1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-илмети л} ацетамид,
[(S)-4-(2,3 -дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]-( 1,1-диоксотетрагидро-1-лямбда-6-тиофен-3-ил)метиламин,
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил}-2-гидроксиэтанон,
{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино-[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]спиро-[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1 (2Н)мочевину,
{1-[(8)-4-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-илметил} мочевину,
{4-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперазин-1-ил}ацетонитрил,
(К)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он,
{1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил } -(3-гидроксиазетидин-1 -ил)метанон,
[(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,, N- [3 - [4- [[4- [(3 S)-2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]ацетамид, Ы-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид,
Ы-[1-[[4-[(38)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]фенил]метил]-4-пиперидил]тетрагидропиран-4-карбоксамид,
3 - {1 - [(S)-4-(2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)бензил]пиперидин-4-ил } -[ 1,3]оксазинан-2-он,
1-{(18,48)-5-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}этанон,
(8)-3-{4-[4-(пиридин-3-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}-2,3-дигидро-[ 1,4] диоксино [2,3 -Ь]пиридин,
1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту,
(8)-3-[4-(1-оксо-1-лямбда-4-тиоморфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин, и
(8)-7-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-
ил)бензил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он,
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Комбинация по любому из п.п. 1 или 2, в которой дополнительное активное средство выбрано из группы, включающей статины, ингибиторы HMG-СоА редуктазы, ингибиторы или антагонисты белка-переносчика сложного
эфира холестерина (СЕТР), фибраты, производные ниацина, ингибиторы Lp-PLA2, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты.
4. Комбинация по п. 3, в которой дополнительным активным средством
5 является статин.
5. Комбинация по п. 4, в которой статин выбран из группы, включающей аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин; предпочтительно, если статином является
10 симвастатин.
6. Комбинация по п. 3, в которой дополнительным активным средством является ингибитор или антагонист белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР).
7. Комбинация по п. 6, в которой ингибитор СЕТР выбран из группы, включающей анацетрапиб, далцетрапиб, эвацетрапиб, ТА-8995 (Mitsubishi Tanabe Pharma), АТН-03 (Affris), DRL-17822 (Dr. Reddy's).
20 8. Комбинация по n. 7, в которой ингибитор СЕТР дополнительно выбран
из группы, включающей анацетрапиб и далцетрапиб.
9. Комбинация по любому из п.п. 1 или 2, в которой дополнительным активным средством является ингибитор PCSK9.
10. Комбинация по п. 9, в которой ингибитором PCSK9 является алирокумаб.
11. Комбинация по любому из п.п. 1-10, предназначенная для применения в
30 способе лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из группы,
включающей атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис.
12. Комбинация по любому из п.п. 1-10, предназначенная для применения
способе лечения атеросклероза.
13. Применение комбинации по любому из п.п. 1-10 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из группы, включающей атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис.
14. Применение комбинации по любому из п.п. 1-10 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения атеросклероза.
15. Применение по любому из п.п. 13 или 14, в котором соединение формулы (I) и дополнительное активное средство вводят раздельно, последовательно или одновременно.
16. Применение по любому из п.п. 13 или 14, в котором соединение формулы (I) и дополнительное активное средство находятся в разных дозированных формах.
17. Применение по любому из п.п. 13 или 14, в котором соединение формулы (I) и дополнительное активное средство находятся в одной дозированной форме.
18. Применение по любому из п.п. 13-17, в котором соединение формулы (I) вводят перорально.
19. Применение по любому из п.п. 13-18, в котором соединение формулы (I) и дополнительное активное средство вводят перорально.
20. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту комбинации по любому из п.п. 1-10.
13.
21. Способ по п. 20, в котором сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, включающей атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензия и сепсис.
22. Способ по любому из п.п. 20 или 21, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является атеросклероз.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из п.п. 1-10 и необязательно один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей.
13.
Нисходящая часть дуги аорты
ф 3
ц ю
л о
с; ю О 70 60 50 40 30 20 10 0
¦¦В
контроль
симвастатин (Р <0,05) -35%
-35%
симвастатин + соединение 200, 3 мг/кг
***
-51%
симвастатин + соединение 200, 15 мг/кг
(*р <0,05, **р <0,01, ***р <0,001 по сравнению с контролем )
(I)
(I)
- 3 -
- 3 -
- 8 -
- 9
- 8 -
- 9
- 8 -
- 9
- 8 -
- 9
-11 -
-11 -
- 12 -
- 12 -
- 13 -
- 13 -
-16 -
- 15 -
- 18 -
- 18 -
- 48 -
-49 -
- 51 -
- 51 -
- 59 -
- 59 -
- 59 -
- 59 -
- 78 -
- 77 -
- 80 -
- 80 -
- 106 -
- 106 -
- 108 -
- 109 -
- 109 -
- Ill -
- Ill -
- 112 -
- 112 -
-115-
-115-
-118-
- 117 -
- 120 -
- 120 -
- 122 -
- 122 -
- 125 -
- 125 -
- 125 -
- 125 -
- 132 -
- 132 -
- 133 -
- 133 -
- 148 -
- 148 -
- 148 -
- 148 -
- 160 -
-161 -
- 160 -
-161 -
- 163 -
- 163 -
-166 -
- 165 -
- 168 -
- 168 -