Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201400067a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента, сорастворитель, антиоксидант, воду, имеющей рН выше 4. Фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения для лечения болезни Паркинсона.


НОВАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АПОМОРФИН В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме раствора, содержащего апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента, и, более предпочтительно, к фармацевтическому составу для парентерального введения.
Апоморфин представляет собой фармацевтически активный ингредиент, который используется для уменьшения периодов "выключения" ("off episodes") у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. В настоящее время выпускаются три вида растворов апоморфина: раствор для подкожной инфузии, выпускаемый на рынке под торговой маркой APO-go(r) PFS, раствор для периодических подкожных инъекций (болюсное введение), выпускаемый на рынке под торговой маркой Аро-go(r) в ампулах; и раствор апоморфина для периодических подкожных инъекций (болюсное введение) выпускаемый на рынке под торговой маркой Apokyn(r). Эти три выпускаемые настоящее время на рынке раствора присутствуют в диапазоне значений рН 3.0-4.0.
Однако эти составы вызывают реакции на месте инъекции. В связи с этим медицинские меры предосторожности для их введения заключаются в изменение места инъекции каждые 12 часов, и для болюсного введения изменение заключается в повороте места инъекции.
Кроме того, парентеральное подкожное введение активного фармацевтического ингредиента (API), составленного в кислых условиях может привести к образованию осадка in situ и химическому разложению в физиологических условиях и рН. Низкое значение рН состава, а также потенциальное образование осадка и разложение лекарственного средства в физиологических условиях, может вызвать местную реакцию подкожного участка, такую как покраснение, травление, местные уплотнения и узелки, которые являются болезненными и доставляющими дискомфорт. Такое проявление является типичным, в случае приема апоморфина в виде подкожной инфузии (SC).
Чтобы увеличить местную переносимость лечения, заявитель обнаружил новый состав со значением рН близким к физиологическому значению рН, позволяющий избежать локального образования осадков in situ, увеличить химическую стабильность состава и повысить концентрацию препарата, позволяя сократить инъекционный объём.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде раствора, включающая
i) апоморфин в качестве активного вещества.
и) смешивающийся с водой со-растворитель,
iii) анти-оксидант, в частности анти-оксидант, который растворим в смеси, состоящей из апоморфина и со-растворителя и
iv) воду,
iii)
где рН композиции является выше, чем 4.
Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых здесь для описания изобретения.
Термин "со-растворитель", как используют в настоящей заявке, относится к а) растворителю или смеси растворителей, который позволяет вводить активный ингредиент в виде композиции для получения необходимой дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимое(tm)); или Ь) растворимым в воде твердым веществам, что допускает включение активного ингредиента в композицию, чтобы получить необходимые дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимости).
Термин "анти-оксидант" означает фармацевтически приемлемое соединение, обладающее антиоксидантными свойствами с целью предотвращения окислительного разложения активного вещества и предотвращения окислительного разложения наполнителей.
Термин "поверхностно-активное вещество", используемый здесь, относится к соединению или наполнителю с поверхностно-активными свойства, в основном, используемом в настоящих составах для улучшения растворимости активного ингредиента в воде, помогающему защитить активное вещество от разложения и ограничить образование осадка активного ингредиента in vitro, если одного только со-растворителя является недостаточным.
Термин "рН модификатор", используемый здесь, относится к соединению или наполнителю, используемому главным образом для регулировки значения рН состава.
Композиция согласно настоящему изобретению включает апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) (или активного вещества). Апоморфин API может быть в виде соли или свободного основания.
Согласно настоящему изобретению, предпочтительным является, чтобы апоморфин находился в виде соли. Соли апоморфина, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, предпочтительно, представляют собой фармацевтически приемлемые соли органических кислот, например, уксусной, метансульфоновой, арилсульфоновой, молочной, лимонной, винной, янтарной, глутаминовой, аскорбиновой кислоты, или фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, например, соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, азотной кислот.
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в форме свободного основания.
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в виде соли, предпочтительно, апоморфин находится в форме гидрохлорида апоморфина.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению количество апоморфина, как активного ингредиента предпочтительно составляет от 10 до 70 мг/мл. В другом предпочтительном воплощении это количество составляет от 10 до 65 мг/мл. В еще другом предпочтительном воплощении количество апоморфина как активного ингредиента выбирается из 10, 20, 30, 40, 50 и 60 мг/мл.
Композиция согласно настоящему изобретению включает со-растворитель, который позволяет получать необходимые критерии применимости (вводимое(tm)) фармацевтической композиции. Co-растворитель представляет собой растворитель или смесь растворителей или растворимое в воде твердое вещество. Со-растворитель является смешивающимся с водой (т.е. смешивается, по крайней мере, в концентрации 5% в воде при 25°С) или растворимым в воде, соответственно. Он может быть выбран, например, из спирта или полиола, такого как диолы, триолы, маннитол, или полиэфир, или их смеси. Когда со-растворителем является спирт, он может быть выбран, например, из этанола, изопропанола. Когда со-растворителем является полиол, он может представлять собой, например, диол такой как пропиленгликоль, или триол, такой как глицерин, или может иметь более чем 3 гидроксильные группы, например маннитол, мальтитол или производные циклодекстрина такие как гидроксипропил-р-циклодекстрин (HP(3CD) или сульфобутил-Р-циклодекстрин (SBPCD). Когда со-растворитель представляет собой полиэфир, он может быть выбран, например, из полиоксиэтилен гликолей или производных полиоксиэтилен гликолей, таких как полиоксиэтилен гликоль 400, Solutol(r) HS15, Cremophor(r) ELP.
В предпочтительном воплощении, со-растворитель выбирают из спирта, или полиола, или полиэфира или их смеси, и более предпочтительно из полиолов и полиэфиров или их смеси. В другом предпочтительном воплощении, со-растворитель выбирают из диолов, триолов, производных циклодекстринов, полиэтиленгликолей и производных полиэтиленгликолей или их смесей. В более предпочтительном воплощении, со-растворитель выбирают из пропиленгликоля, глицерина, гидроксипропил-Р-циклодекстрина (HPpCD), сульфобутил-р-циклодекстрина (SBpCD), производных полиэтиленгликолей или их смесей.
В предпочтительном воплощении, количество со-растворителя составляет между 0,1 до 80% (масс:масс) от композиции и более предпочтительно от 0,2 до 70% (масс:масс).
Композиция согласно настоящему изобретению включает также антиоксидант. Указанный антиоксидант предпочтительно растворим в смеси, состоящей из апоморфина и со-растворителя(ей). Он может быть выбран, например, из кислот и их солей, витаминов и их производных, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов. Когда антиоксидант представляет собой кислоту или ее соли, она может быть выбрана, например, из аскорбиновой кислоты или ее солей, такой как
аскорбат натрия, изоаскарбиновой кислоты или ее солей, например, изоаскарбат натрия, лимонной кислоты или ее солей, например, цитрат натрия, молочной кислоты, яблочной кислоты. Когда антиоксидант представляет собой витамин или производное витамина, он может быть выбран, например, из токоферола (витамин Е), рибофлавина (витамин В2), токоферол-РЕО-сукцината (производное витамина), тролокса (производное витамина). Когда антиоксидант представляет собой аминокислоту, он может быть выбран, например, из цистеина, триптофана, гистидина, селеноцистеина, N-ацетилцистеина, таурина, глутатиона и глутатион-глутатиона. Когда антиоксидант представляет собой сульфит, он может быть выбран, например, из сульфита натрия, метабисульфита натрия. Когда антиоксидант представляет собой поглотитель свободных фенольных радикалов, он может быть выбран, например, из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, коричной кислоты.
В предпочтительном воплощении, антиоксидант выбирают из кислот и их солей, витаминов и производных витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.
В более предпочтительном воплощении, антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия и, предпочтительно, аскорбиновой кислоты.
В другом предпочтительном воплощении, антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту и соотношение (масс:масс) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:3,0, предпочтительно между 1:0,03 и 1:2.0, предпочтительно между 1:0,05 и 1:0,50.
В другом предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (масс:масс) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:0,50, предпочтительно между 1:0,03 и 1:0,30, предпочтительно между 1:0,09 и 1:0,11. В более предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (масс:масс) апоморфин/антиоксидант составляет 1:0,10.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать другие добавки, обычно используемые в таких фармацевтических композициях, такие как поверхностно-активные вещества, рН модификаторы.
Композиция согласно настоящему изобретению может включать поверхностно-активное вещество или их смесь. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксамеров. Когда поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот, оно может быть выбрано, например, из полиоксиэтилена (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (40) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (60) сорбитан моностеарата. Когда поверхностно-активное
вещество представляет собой производные полиэтиленгликоля, оно может быть выбрано, например, из полиэтиленгликолиевых эфиров жирных кислот, такого как полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарат (Solutol(r) HS 15), полиэтиленгликолевых производных касторового масла, такого как Cremophor(r) ELP.
В предпочтительном воплощении, поверхностно-активное вещество необязательно присутствует в композиции. В другом предпочтительном воплощении, поверхностно-активное вещество присутствует в композиции. В еще одном предпочтительном воплощении, поверхностно-активное вещество в композиции имеет гидрофильно-липофильный баланс (HLB) между 8 и 20 и, более предпочтительно, между 12 и 17.
В предпочтительном воплощении, согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество присутствует в композиции и поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксамеров. В более предпочтительном воплощении, поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиэтиленгликолевых производных касторового масла и производных полиэтиленгликоля и, более предпочтительно, из Cremophor(r) ELP или полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарата (Solutol(r) HS 15).
В предпочтительном воплощении, со-растворитель присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, и соотношение (масс.масс) апоморфин:со-растворитель в композиции находится между 1:0,1-1:40 и, желательно, между 1:0,2 и 1:30.
Значение рН композиции составляет больше, чем 4. В предпочтительном воплощении, рН композиции находится между 4 и 7 и, желательно, между 5 и 7. В более предпочтительном воплощении, рН композиции находится между 5,5 и 6,5. В более предпочтительном воплощении, рН композиции выбирают из 5,8; 5,9; 6,0; 6,1 или 6,2.
В предпочтительном воплощении, в композиции необязательно присутствует рН модификатор. В другом предпочтительном воплощении, в композиции присутствует рН модификатор. рН модификатор может быть выбран, например, из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния и, если необходимо, из кислот, таких как соляная кислота.
В предпочтительном воплощении, в композиции присутствует рН модификатор, и он выбирается из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются пригодными для введения парентеральным путем. В предпочтительном воплощении,
композицию по настоящему изобретению вводят подкожно, предпочтительно, путем подкожной инфузии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению показывает низкую вязкость и легко вводится парентерально через 27 Gauge (G) иглы и, более предпочтительно, через 29G иглы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть полезна в лечении для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
В предпочтительном воплощении, композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в качестве лекарственного средства, например, для уменьшения периодов "выключения" у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Настоящее изобретение далее относится к применению композиции в соответствии с изобретением в качестве инъекционного раствора, в частности, в качестве инъекционного раствора при лечении болезни Паркинсона.
Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как описано выше, причем указанный способ определяется с помощью следующих стадий в указанном ниже порядке:
- необязательное поверхностно-активное вещество взвешивают с последующим взвешиванием со-растворителя в том же контейнере;
- антиоксидант, взвешивают (отдельно) и растворяют в дегазированной воде;
- раствор антиоксиданта добавляют отдельно к со-растворителю или к смеси со-растворителя с поверхностно-активным веществом при перемешивании;
- некоторое количество дегазированной воды добавляют, и затем раствор доводят до рН около 7,5 ± 0,5 и, более предпочтительно, близко к рН 7;
- апоморфин взвешивают, и вводят в вышеуказанный раствор, и перемешивают до полного растворения;
- рН контролируют и при необходимости регулируют в соответствии с требуемыми значениями рН в диапазоне рН 4-7, и, предпочтительно, 5-7, используя модификатор рН;
- и, наконец, оставшееся количество дегазированной воды добавляют для достижения требуемого объёма.
Раствор предпочтительно защищают от света. Дегазированную воду предварительно получают путем циркуляции и барботирования сухого газообразного азота в растворе в течение, по крайней мере, 30 минут, и уровень кислорода в растворе контролируют с помощью оксиметра.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом области, связанной с данным изобретением.
Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных методик и не должны рассматриваться как ограничивающие объём изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1: Получение раствора с концентрацией гидрохлорида апоморфина 40 мг/мл, пропиленгликоля (PG) (45%), аскорбиновой кислоты (АА) (0,4%), поверхностно-активного вещества Полисорбата (PS80) (0,3%), рН 6.
100 мл раствора гидрохлорида апоморфина с концентрацией 40 мг/мл получают в соответствии со следующим способом:
- 0,3 г PS80 взвешивают в колбе, 45.0 г PG добавляют в колбу, содержащую PS80;
- в стакане взвешивают 0,4 г АА или 0,4 г аскорбата натрия; 5 г дегазированной воды для инъекций (WFI) добавляют к АА или аскорбату натрия, и АА или аскорбат натрия растворяют в дегазированной воде при перемешивании магнитной мешалкой;
- раствор аскорбиновой кислоты добавляют в колбу, содержащую PG и PS80. Стакан, содержащий раствор АА, промывают 5 г дегазированной воды WFI. Эту
WFI промывку добавляют в раствор, содержащий PG, PS80 и АА. Раствор гомогенизируют при перемешивании магнитной мешалкой.
- 30 г дегазированной воды для инъекций WFI добавляют в колбу, содержащую PS80, PG и АА и раствор гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке. Затем рН доводят до значения 7,5 ± 0,5 с помощью 1М раствора NaOH (чтобы быть как можно ближе к рН 7,0);
- 4 г гидрохлорида апоморфина взвешивают в стеклянном флаконе. Гидрохлорид апоморфина помещают в колбу, содержащую носитель, поддерживающий значение рН на уровне 7,0. Стеклянный флакон с гидрохлоридом апоморфина промывают 3 г дегазированной воды WFI. Промывную воду WFI добавляют к раствору апоморфина. Гидрохлорид апоморфина растворяют при перемешивании с помощью магнитной мешалки до полного растворения гидрохлорида апоморфина;
- рН раствора апоморфина затем доводят до рН 6.0 ± 0,2 с помощью 0,1 М раствора NaOH;
- раствор гидрохлорида апоморфина выдерживают при перемешивании с помощью магнитной мешалки во время введения 0,1 М раствора NaOH;
- дегазированную WFI добавляют к раствору гидрохлорида апоморфина для того, чтобы достичь окончательного веса 104,8 г раствора гидрохлорида апоморфина;
- раствор гидрохлорида апоморфина гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке и проверяют окончательное значение рН.
Пример 2: Исследование стабильности растворов апоморфина при концентрациях 30 мг/мл и 40 мг/мл.
Содержание апоморфина и примесей было проанализировано с помощью ВЭЖХ методов. Характеристики метода ВЭЖХ для определения содержания апоморфина являются следующими:
Оборудование для ВЭЖХ: Колонка:
метабисульфит натрия 0,1% (SM)
Подвижная фаза: 250 мл метанола 0,75 г, L-винной кислоты Растворитель для разбавления: 0,1М раствор HCI
Барботируют гелием по крайней мере 30 минут
Скорость потока: Детектирование: Время пробега: Температура: Транспортера: 5°С
Стандартный раствор: Впрыскиваемый объём: Время удерживания:
1 мл/мин
УФ при 210 нм
20 мин
Колонки: температура окружающей среды
0,05 мг/мл 25 мкл 8.5 мин
Характеристики метода ВЭЖХ, используемого для определения примесей апоморфина, являются следующими:
Оборудование для ВЭЖХ: Колонка:
0,1% (SM)
Подвижная фаза: 125 мл метанола 0,75 г, L-винной кислоты Растворитель для разбавления: 0,1М раствор HCI
Барботируют гелием по крайней мере 30 минут
Скорость потока: Детектирование: Время пробега: Температура: Транспортера: 5°С
Стандартный раствор: Впрыскиваемый объем: Время удерживания:
1 мл/мин
УФ при 273 нм
110 мин
Колонки: температура окружающей среды
0,0025 мг/мл 20 мкл
ортохинона: ~ 10 мин.
примеси А2: ~ 27 мин. примеси А1: ~ 28 мин. Апоморфин: ~ 35 мин.
Содержание примесей, которое определяют путём вычисления площади под кривой, представляет критерии, используемый для оценки стабильности прототипов.
Степень окраски оценивают при помощи Eur. Pharmacopoeia цветового теста.
Следует отметить, что шкала цветов (от 1 до 7) обратно пропорциональна интенсивности цвета, т.е. 7 означает бесцветный водный раствор, в то время как 1 означает сильно окрашенный раствор. Материалы и препараты, используемые для выполнения этого теста, представляют собой цветные контрольные растворы, полученные в соответствии с Eur. Pharmacopoeia.
Каждый нижеописанный состав (от 1 до 6) и их вспомогательные данные по стабильности приведены в следующей Таблице 1.
Состав 1: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,2% PS80, 0,3% SM, рН 6,0.
Состав 2: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,2% PS 80, 0,3% АА, рН 6,0.
Состав 3: 30 мг/мл апоморфин, 35% PG, 0,3% АА, рН 6,0.
Состав 4: 40 мг/мл апоморфин, 45% PG, 0,4% АА, рН 6,0.
Состав 5: 40 мг/мл апоморфин, 45% PG, 0,3% PS 80, 0,4% АА, рН 6,0.
Состав 6: 30 мг/мл апоморфин, 20% HPBCD, 0,2% PS80, 0,3% SM, рН 6,0.
(PG: Пропиленгликоль; PS 80: полисорбат 80; HPBCD: Гидроксипропил-Р-циклодекстрин; SM: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота).
Заголовки столбцов для таблиц являются следующими: .рН.
. степень окраски, отмеченная как "цвет"
. содержание апоморфина отмечено как "Оцен. содержание (мг/мл)", поскольку данные были получены без использования эталонного стандарта апоморфина; . общее количества примесей отмечено как "Общие прим. (%)"
v !
О j в v 1 v
о • о
о .1->
я!*
5""
1/5
5!^ v i v
v *
i--
V >
"5 О
tfl
N. О
"я m
мз •?>
"0 о
Пример 3: In vivo тестирование
Фармакокинетические профили (ФП) выбранных прототипов были оценены на крысах. Для каждого прототипа были использованы шесть канюлированных крыс. Животные получали подкожную инъекцию препарата в дозе 1 мг/кг в первом месте инъекции, подкожную инъекцию соответствующего переносчика во втором месте инъекции и подкожную инъекцию физиологического раствора в третьем месте инъекции. Инъекцированные объемы находятся в диапазоне от 0,03 до 0,2 мл/кг в зависимости от концентрации препарата (от 0,5 до 30 мг/мл). Образцы крови собирают за 3-часовой период. Концентрацию в плазме определяют с помощью ВЭЖХ-МС/МС и рассчитывают параметры ФП.
Для того, чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из 3 участков инъекций были собраны от каждой крысы и исследованы патологоанатомом. Бальную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект) приписывают для каждого участка и выводят переносимость.
Следующие препараты вводили крысам (болюсные инъекции):
Эталон: Apo-go(r) PFS 5 мг/мл, рН 3,3
Тест 1: 29.12 мг/мл апоморфин, 20% SBpCD, 0,3% SM, рН 5,9. Тест 2: 10 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 0,1% SM, рН 4,2. Тест 3: 29.36 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 30% PG, 0,3% SM, рН 6,0. Тест 4: 29.36 мг/мл апоморфин, 20% HPpCD, 0,2% PS 80, 0,3% SM, рН 5,9. Тест 5: 29.36 мг/мл апоморфин, 0,2% PS 80, 30% PG, 0,3% SM, рН 4,1. (PG: Пропиленгликоль; PS 80: полисорбат 80; SBpCD: сульфобутиловый эфир-Р-циклодекстрина; HPpCD: Гидроксипропил-р-циклодекстрин; SM: метабисульфит натрия)
Эти выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (АРО-go(r)) в отношении профиля ФП и местной переносимости.
Фиг. 1 (детали фазы поглощения тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) показывает профиль апоморфина в плазме в течение первых 14 минут с целью получения параметров ФП фазы поглощения.
Фиг. 2 (ФП профили тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) показывает общий профиль апоморфина в плазме в течение 3-часового периода.
Параметры ФП указанных тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - SC) представлены в Таблице 2.
Стаж: Максимальное значение концентрации апоморфина в сыворотке крови крыс. Ттах: время после введения для концентрации апоморфина вплоть до значения
Стаж.
AUC: площадь под кривой профиля ФП ко времени.
Общее воздействие апоморфина для тестируемых выше составов было очень близким по отношению к эталону, и никаких значительных различий ФП нельзя было наблюдать для пяти испытанных составов, которые являются значительно более концентрированными, чем эталонный АРО-до(r) состав. Следовательно, каждый из них демонстрирует приемлемый профиль с точки зрения ФП.
Пример 4: Местная переносимость
Результаты местной переносимости тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - SC), представлены в Таблице 3.
Примечание: Оценка переносимости для солевого раствора составляет 0,1.
Тот же уровень переносимости, что и для эталонного Apo-Go(r) наблюдается для 5 тестируемых составов, которые имеют концентрацию от 2 до 6 раз выше, чем в эталонном составе (от 10 до 30 мг/мл для тестируемых составов, по сравнению с 5 мг/мл для эталонного состава).
Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением, пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на 6-кратном уменьшении вводимого объема, препарата с более физиологически приемлемым
значением рН, и препарат, который, как правило, является более переносимым, чем эталонный АРО-до(r).
Пример 5: Исследование 14-дневной подкожной инфузии in vivo ФП профили выбранных прототипов оценивают на крысах. Подкожные микронасосы имплантируют 6 крысам для каждого прототипа. Микронасосы имплантируют подкожно в поясничном отделе позвоночника для непрерывной инфузии в лопаточной области. Животные получали подкожную инфузию препарата в дозе 6 мг/кг/день (0,3 мг/кг/час) из соответствующих составов апоморфина для животных в течение 20-часового периода/день в течение 14 дней. Образцы крови собирают в следующие моменты времени:
- 1 День 0 ч, 6 ч после начала инфузии (SOI) и 20 ч после начала инфузии (SOI)
- 7 День 20 ч после начала инфузии (SOI),
-14 День 0 ч, 20 ч после начала инфузии (SOI).
Концентрации в плазме определяют с помощью HPLC-ESI-MS/MS метода и рассчитывают параметры ФП.
Для того, чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из места инъекции отбирают у каждой крысы и исследовались патологоанатомом. Бальную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект) приписывают для каждого участка и выводят переносимость.
Составы вводят крысам следующим образом (инфузионный раствор для инъекций):
Тест 1 (Эталон): Apo-go(r) PFS 5 мг/мл, рН 3.3 Тест 2: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,2% PS80, SM 0,3%, рН 6.0. Тест 3: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,2% PS80, 0,3% АА, рН 5,8. Тест 4: 30 мг/мл Апоморфин, PG 35%, 0,3% АА, рН 5,9. Тест 5: 40 мг/мл Апоморфин, PG 45%, 0,4% АА, рН 5,9. Тест 6: 40 мг/мл Апоморфин, PG 45%, 0,3% PS80, 0,4% АА, рН 5,9. (PG: пропиленгликоль; PS 80: Полисорбат 80; SM: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота)
Выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (АРО-до(r), тест 1) относительно профиля ФП и местной переносимости.
Параметры ФП тестированных составов у крыс (6 мг/кг/день - SC непрерывной инфузией) через 1 день, 7 и 14, представлены в таблице 4.
Смаке: обозначение максимальной концентрации апоморфина в плазме в стационарных условиях. Значение в 1 день были вычислены как среднее всех значений концентрации, полученных спустя 6 и 20 часов после начала инфузии (SOI) (2 временные точки образца). На 7-ой инфузионной день, Смаке, означает среднее всех значений концентрации на 7-й день (одна временная точка образца). На 14-й инфузионной день, означает среднее всех значений концентрации спустя 20 часов после начала инфузии (SOI), т.е. в конце инфузии (EOL) (одна временная точка образца).
Данные о воздействии апоморфина из тестированных выше составах были сходными по отношению к эталону.
Параметры ФП этих испытанных составов у крыс (6 мг/кг/день - SC непрерывной инфузии) на 14-й день, представлены в таблице 5.
Смаке, соответствует средней концентрации, полученной спустя 20 часов после начала инфузии (SOI)
Никаких серьезных различий ФП нельзя было наблюдать для указанных пяти тестовых составов. Следовательно, все испытываемые составы показывают приемлемый профиль с точки зрения ФП.
Пример 6: Тест на местную переносимость в течение 14-дневной подкожной инфузии.
Местная переносимость тестированных составов при подкожной инфузии в течение 20 ч в сутки, у крыс при 6 мг/кг/д представлена в таблице 6. Эталонную переносимость устанавливают на 14-и день инфузии, т.е. в конце инфузии (EOL).
Таблица 6
Параметр
Тест 1 (эталон)
Тест 2
ТестЗ
Тест 4
Тест 5
Тест б |
; 1
Концентрация (мг/мл)
4 58
28.9
29.6
30.4
за.5
< 1 | 37.2 |
3.3
5.8
5,9
5.9
j 59 \
Эталонная
переносимость
3,0
2.3
2.7
2.4
! 2.6 I
1 I
Тот же уровень переносимости, что и для эталонного АРО-до(r) (тест1) был получен с использованием тестируемых составов, которые показывают в 6-8 раз более высокую концентрацию.
Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением, пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на в 6-8 раз меньшем вводимым объемом препарата с более физиологически приемлемым рН, при этом препарат, как правило, является более переносимым, чем эталонный АРО-до(r).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в виде раствора, содержащего
i) апоморфин в качестве активного ингредиента;
и) смешивающийся с водой со-растворитель,
iii) анти-оксидант,
iv) воду,
где значение рН композиции является выше, чем 4.
2. Композиция по п. 1, в которой количество активного ингредиента, составляет от примерно 10 до 70 мг/мл, предпочтительно между 10-65 мг/мл.
3. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой количество со-растворителя в отдельности или в их смеси составляет от 0,1 до 80% и, более предпочтительно, оно выбрано из диапазона от 0,2 до 70%.
4. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой со-растворитель выбирают из спирта, или полиола, или простого полиэфира или их смеси, предпочтительно из полиолов и простых полиэфиров или их смесей.
5. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой со-растворитель выбирают из диолов, триолов, производных циклодекстрина, полиэтиленгликолей и производных полиэтиленгликолей или их смеси.
6. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбирают из кислот и их солей, витаминов и производных витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов, и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.
7. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия.
8. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой поверхностно-активное вещество необязательно присутствует в композиции.
9. Композиция по п. 8, в которой поверхностно-активное вещество присутствует в композиции.
10. Композиция по п. 9, в которой поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от 8 до 20 и, более предпочтительно, от 12 до 17.
11. Композиция по п.п. 9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен сорбитановых эфира(ов) жирных кислот, или производных полиэтиленгликолей или полоксамеров.
10.
12. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой соотношение (масс:масс) апоморфин : сорастворитель составляет от 1:0,1 до 1:40, предпочтительно от 1:0,2 до 1:30.
13. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой рН композиции составляет от 4 до 7, предпочтительно, между 5 и 7.
14. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой рН модификатор присутствует в композиции.
15. Композиция по п. 14, в которой рН модификатор выбирают из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.
16. Композиция по одному из предыдущих пунктов, которая подходит для введения парентеральным путем, предпочтительно подкожно, и, предпочтительно, вводимая путём подкожной инфузии.
17. Композиция по одному из предыдущих п.п. 1-16 для применения в качестве лекарственного средства для уменьшения периодов "выключения" ("off episodes") у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
18. Применение композиции по любому из предшествующих п.п. 1-16 в качестве раствора для инъекций, в частности, в качестве инъекционного раствора при лечении болезни Паркинсона.
19. Способ изготовления композиции по одному из предшествующих п.п. 1-16, причем указанный способ определяется с помощью следующих стадий в указанном ниже порядке:
i) необязательное поверхностно-активное вещество взвешивают с последующим взвешиванием со-растворителя в том же контейнере;
и) антиоксидант, взвешивают (отдельно) и растворяют в дегазированной воде;
iii) раствор антиоксиданта добавляют отдельно к со-растворителю или к смеси со-растворителя с поверхностно-активным веществом при перемешивании;
iv) некоторое количество дегазированной воды добавляют и затем раствор доводят до значения рН около 7,5 ± 0,5 и, более предпочтительно, близко к рН 7;
апоморфин взвешивают и вводят в вышеуказанный раствор и перемешивают до полного растворения; при этом рН контролируют и при необходимости регулируют в соответствии со значениями рН, как определено в п. 13 , используя рН модификатор, и, наконец, добавляют оставшееся количество дегазированной воды для достижения требуемого объёма.
п; s zr
03 Q.
X zr x о
400 -
300 -
200
100
-•- APO-Go PFS 5 мг/мл _pH 3.3 -•- Тест 1_Apo. 29.12 мг/мл +ЦиклоА_рН 5.9 -•- Тест2_Аро. 10.00 мг/мл +Tween 80_рН 4.2 -*> - Тест3_Аро. 29.36 мг/мл +Tween 80+ ППГрН 6.0 -•- Тест4_Аро. 29.36 мг/мл +ЦиклоВ+Т\"ееп 80_рН 5.9 -•- Тест5_Аро. 29.36 мг/мл +Tween 80+ ППГ_рН 4.1
4 6 8 10
Время (минуты)
Фиг. 1
1/2
500 -,
1/2
500 -,
1/2
500 -,
1/2
500 -,
1/2
500 -,
1/2
500 -,
2/2
2/2