Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea201291299a*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к способу лечения заболевания, обусловленного гиперактивностью мочевого пузыря, включающему введение особи женского пола интравагинального устройства, содержащего (а) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и (b) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, расположенную в полости.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201291299 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2013.09.30
(22) Дата подачи заявки 2011.06.22
(51) Int. Cl.
A61F 6/14 (2006.01) A61F 5/48 (2006.01) A61K31/56 (2006.01)
(54)
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
(31) (32)
61/357,321
2010.06.22
(33) US
(86) PCT/US2011/041444
(87) WO 2011/163356 2011.12.29
(88) (71)
(72)
(74) (57) Изобретение относится к способу лечения заболевания, обусловленного гиперактивностью мочевого пузыря, включающему введение особи женского пола интравагинального устройства, содержащего (а) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и (b) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, расположенную в полости.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, включающим введение особям женского пола интравагинального устройства, содержащего (а) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и (Ь) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, расположенную в полости.
Уровень техники
Гиперактивность мочевого пузыря ("ГМП") поражает миллионы людей во всём мире, большинство из которых женщины. У людей с ГМП мышца-детрузор, которая управляет произвольным расслаблением мочевого пузыря во время мочеиспускания, сокращается спонтанно и непреднамеренно, что приводит к возникновению ряда симптомов, таких как недержание мочи, неотложный позыв к мочеиспусканию и повышенная частота мочеиспускания.
В настоящее время ГМП лечат путём введения антихолинергического агента оксибутинина. Считается, что оксибутинин действует на мышцу-детрузор, что приводит к расслаблению мочевого пузыря и последующему снижению частоты спонтанных непреднамеренных сокращений.
Существующие на рынке в настоящее время формы оксибутинина для его введения включают как формы для перорального введения (сироп или таблетки), продаваемые под товарными знаками DITROPAN(r) (сироп и таблетки, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc., Титусвилл, Нью-Джерси) и LYRINEL XL(r) (таблетки, Janssen-Cilag ЕМЕА, Бирс, Бельгия), так и трансдермальные пластыри, продаваемые под товарным знаком OXYTROL(r) (Watson Pharmaceutical, Inc., Морристаун, Нью-Джерси). При пероральном и трансдермальном введении оксибутинина могут возникать вредные побочные эффекты, например, сухость глаз, головокружение, нечёткость зрения, запор и/или головные боли.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, обусловленного гиперактивностью мочевого пузыря, включающему введение особи женского пола интравагинального устройства, содержащего (а) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и (Ь) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, причём вторая матрица расположена в полости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица дополнительно содержит щель, причём указанная щель проходит по длине полости.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения заболевание, обусловленное гиперактивностью мочевого пузыря, выбрано из группы, состоящей из эпизодов недержания мочи, неотложного позыва к мочеиспусканию, частого мочеиспускания, непроизвольных сокращений мочевого пузыря и расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 1 часа до 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 1 дня до 1 месяца. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 2 дней до 2 недель.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент выбран из группы, состоящей из оксибутинина, толтеродина, троспия, солифенацина, дарифенацина, дицикломина, пропантелина, пропиверина, бетанехола, метилбенактизия, скополамина и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, пролекарств или их производных. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент представляет собой оксибутинин.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со скоростью от 0,1 мг/сутки до 50 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со скоростью от 1 мг/сутки до 20 мг/сутки. В
некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со скоростью от 4 мг/сутки до 6 мг/сутки.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства средний максимальный уровень антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 1 нг/мл до 15 нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства средний максимальный уровень антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 4 нг/мл до 12 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства среднее время достижения максимальной концентрации антихолинергического агента в плазме крови субъекта (Ттах) составляет от 60 часов до 100 часов.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 50 ч х нг/мл до 100 ч х нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 100 ч х нг/мл до 300 ч х нг/мл.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства средний максимальный уровень метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 1 нг/мл до 15 нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства средний максимальный уровень метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 4 нг/мл до 12 нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения субъекту интравагинального устройства среднее время достижения максимальной концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме крови субъекта (Ттах) составляет от 60 часов до 100 часов.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 50 ч х нг/мл до 250 ч х нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 100 ч х нг/мл до 200 ч х нг/мл.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения отношение ППК метаболита антихолинергического агента к ППК антихолинергического агента составляет от 0,5 до 2,5. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения метаболит антихолинергического агента представляет собой N-дезэтилоксибутинин.
Краткое описание чертежей
На ФИГ. 1 представлен вид сверху интравагинального кольца, которое содержит первую матрицу (101), содержащую полость (102), и вторую матрицу (103), расположенную в указанной полости, причём полость окружена стенкой полости (104). Длина полости в градусной мере по периметру первой матрицы обозначена переменной (у). Стенка полости имеет одинаковую толщину, то есть 105а, 105Ь и 105с имеют, по существу, одинаковую длину.
На ФИГ. 2 представлен вид сверху интравагинального кольца, имеющего внутренний периметр (201), наружный периметр (202), внутренний диаметр (203) и наружный диаметр (204).
На ФИГ. ЗА представлен вид сбоку интравагинального кольца, демонстрирующий поперечный разрез указанного кольца, которое содержит первую матрицу (301), содержащую полость (303) и стенку полости (302), причём стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость.
На ФИГ. ЗВ представлен вид сбоку интравагинального кольца, демонстрирующий поперечный разрез вагинального кольца, которое содержит первую матрицу (301), содержащую полость (302) и стенку полости (303), и
вторую матрицу (304), содержащую антихолинергический агент и расположенную в указанной полости.
На ФИГ. 4 показан вид сбоку интравагинального кольца, котрое содержит первую матрицу (401) с полостью (402) и щелью (403), причём щель проходит по длине полости.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, включающим введение особям женского пола интравагинального устройства, содержащего (а) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и (Ь) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, расположенную в полости.
В настоящей заявке "интравагинальное устройство" относится к объекту, подходящему для помещения в вагинальный тракт. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено интравагинальное устройство для введения или внесения антихолинергического агента в вагинальный и/или мочеполовой тракт субъекта, включая, например, влагалище, шейку матки или матку особи женского пола. В настоящей заявке "особь женского пола" относится к любому животному, причисляемому к млекопитающим, включая людей и субъектов, не являющихся людьми, таких как, но не ограничиваясь ими, домашние и сельскохозяйственные животные, животные, содержащиеся в зоопарках, спортивные животные и комнатные животные. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "особь женского пола" относится к женщине. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения особь женского пола является женщиной в период менопаузы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения особь женского пола является женщиной в перименопаузальный период.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "особь женского пола" относится к женщине, удовлетворяющей одному или более критериям, выбранным из (1) преимущественно или только неотложного недержания мочи, состоящего из > 10 отдельных эпизодов только или преимущественно неотложного недержания мочи в неделю, (2) средней частоты
мочеиспускания > 8 опорожнений за 24 часа и (3) среднего суммарного объёма мочеиспускания <3,0 л за 24 часа. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения особь женского пола является женщиной, удовлетворяющей всем трём критериям, описанным выше. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения особь женского пола является женщиной в период менопаузы или в перименопаузальный период, удовлетворяющей всем трём критериям, описанным выше.
В настоящей заявке термин "введение" относится к помещению вагинального устройства согласно настоящему изобретению в вагинальный и/или мочеполовой тракт особи женского пола, причём по меньшей мере некоторое количество антихолинергического агента поступает из интравагинального устройства в организм особи женского пола. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "введение" относится к местному введению антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "введение" относится к системному введению антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин "введение" относится к введению антихолинергического агента особи женского пола, причём удаётся избежать пресистемного метаболизма антихолинергического агента. Способами согласно настоящему изобретению лечат заболевания, обусловленные гиперактивностью мочевого пузыря ("ГМП"). Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому воздействию, так и к профилактическим, защитным и предупредительным мерам, причём объект должен предотвращать или снижать (уменьшать) нежелательный физиологический эффект ГМП или обеспечивать положительные или желаемые клинические результаты. В контексте настоящего изобретения положительные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, ослабление симптомов или признаков, снижение степени заболевания, нарушения или расстройства, стабилизацию (то есть отсутствие ухудшения) состояния при ГМП или замедление развития ГМП и улучшение состояния при ГМП. Лечение включает достижение клинически значимого ответа при отсутствии чрезмерно высокого уровня побочных эффектов. Интравагинальные устройства согласно настоящему изобретению применяют для устранения симптомов ГМП, которые включают, но не ограничены ими, недержание мочи, неотложный позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание и непроизвольные сокращения мочевого
пузыря. Интравагинальные устройства согласно настоящему изобретению дополнительно могут быть применены для расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря.
Настоящее изобретение также включает способы уменьшения количества эпизодов недержания мочи у субъекта. Эпизод недержания мочи характеризуется непроизвольным выделением мочи, сопровождаемым неотложным позывом к мочеиспусканию или непосредственно предшествующим ему. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество эпизодов недержания мочи снижается на величину от 2% до 30%, от 4% до 20% или от 5% до 15%.
Настоящее изобретение также включает способы уменьшения средней ежедневной частоты мочеиспускания у субъекта. Частота мочеиспускания относится к количеству актов мочеиспускания, осуществляемых особью. Таким образом, заболевания, обусловленные большим количеством актов мочеиспускания, например никтурию, лечат при помощи устройства согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения частота мочеиспускания снижается на величину от 5% до 30%, от 6% до 20% или от 7% до 15%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ согласно настоящему изобретению применяют для лечения никтурии.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы уменьшения количества непроизвольных сокращений мочевого пузыря субъекта. Непроизвольные сокращения мочевого пузыря характеризуются отсутствием возможности контролировать или регулировать опорожнение мочевого пузыря. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество непроизвольных сокращений мочевого пузыря снижается на величину от 5% до 30%, от 6% до 20% или от 7% до 15%.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря субъекта. Расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря позволяет увеличить контроль над мышечной функцией и мочеиспусканием.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу снижения выраженности или частоты неотложного позыва к мочеиспусканию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения
неотложный позыв к мочеиспусканию характеризуется внезапным, трудно сдерживаемым и/или непреодолимым желанием опорожнить мочевой пузырь.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устранение пресистемного метаболизма антихолинергического агента, например оксибутинина, в печени является преимуществом вагинального введения согласно настоящему изобретению. Вагинальное введение может снизить выработку продукта пресистемного метаболизма оксибутинина N-дезэтилоксибутинина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение концентрации указанного метаболита в плазме может снизить тяжесть антихолинергических побочных эффектов, например: сухости во рту, запора и/или нечёткости зрения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено длительное введение неизменного количества антихолинергического агента, например оксибутинина, в результате одной лечебной процедуры.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вагинальное введение антихолинергического агента, например оксибутинина, может обеспечивать накопление антихолинергического агента в мочевом пузыре при более низких дозах, чем достигаемое при пероральном введении дозы. Вне связи с какой-либо конкретной теорией, мочевой пузырь и вагинальный тракт анатомически расположены близко друг к другу, и кровеносная и лимфатическая сети двух органов в большой степени являются общими, что повышает возможность накопления антихолинергического агента в мочевом пузыре. При внутрисосудистом введении такое накопление в мочевом пузыре может повышать и/или продлевать терапевтическое действие антихолинергического агента, позволяя снизить общую дозировку антихолинергического агента.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальные устройства содержат антихолинергический агент. В настоящей заявке "антихолинергический агент" относится к соединению, которое блокирует нейромедиатор ацетилхолин в центральной и периферической нервной системе. Антихолинергические агенты, подходящие для применения для настоящего изобретения, включают агенты, которые обладают локальным действием, а также системно действующие антихолинергические агенты, которые действуют в точке, отдалённой от вагинального или мочеполового тракта. Антихолинергические агенты, подходящие для применения для настоящего изобретения, включают, но
не ограничены ими, оксибутинин, толтеродин, троспий, солифенацин, дарифенацин, дицикломин, пропантелин, пропиверин, бетанехол, метилбенактизий, скополамин, их комбинации и их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент представляет собой оксибутинин, толтеродин, троспий, солифенацин, дарифенацин, дицикломин, пропантелин, пропиверин, или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент представляет собой оксибутинин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как, например, оксибутинина гидрохлорид. Оксибутинин имеет химическую формулу C22H31NO3, наименование согласно номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) 4-диэтиламинобут-2-инил-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенил-этаноат, регистрационный номер в реестре Химической реферативной службы (CAS) 5633-20-5 и регистрационный номер в PubChem 4634. В настоящей заявке термин "оксибутинин" относится к оксибутинину, а также к его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, гидратам, пролекарствам или их производным, если не указано иное.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение антихолинергического агента с помощью устройства влечёт за собой нежелательные явления, возникающие после начала лечения. Термин "нежелательные явления" относится к любым явлениям, происшествиям, случаям, симптомам, признакам или другим соответствующим событиям, которые имеют временную связь с введением антихолинергического устройства согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение устройства субъекту приводит к возникновению по меньшей мере одного нежелательного явления, такого как, но не ограничиваясь ими, инфекционные и паразитарные заболевания, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушения со стороны половых органов и молочной железы, нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, нарушения со стороны нервной системы, нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и сенсорные расстройства. Нежелательные явления, относящиеся к инфекционным и паразитарным заболеваниям, могут включать, но
не ограничены ими, инфекцию мочевыводящих путей, вульвовагинальный микоз, синусит и инфекцию верхних дыхательных путей. Нежелательные явления, относящиеся к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, могут включать, но не ограничены ими, сухость во рту, тошноту, боль в животе, запор, расстройство пищеварения и диарею. Нежелательные явления, относящиеся к нарушениям со стороны половых органов и молочной железы, могут включать, но не ограничены ими, выделения из влагалища, боль во влагалище, влагалищное кровотечение и покраснение влагалища. Нежелательные явления, относящиеся к нарушениям со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, могут включать боль в спине, но не ограничены ей. Нежелательные явления, относящиеся к нарушениям со стороны нервной системы, могут включать, но не ограничены ими, головную боль, головокружение и сонливость. Нежелательные явления, относящиеся к нарушениям со стороны почек и мочевыводящих путей, могут включать дизурию, но не ограничены ей. Нежелательные расстройства, относящиеся к сенсорным расстройствам, могут включать, но не ограничены ими, сухость глаз и нечёткость зрения. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу снижения одного или более нежелательных явлений, как описано в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ согласно настоящему изобретению включает введение интравагинального устройства, содержащего кольцевую первую матрицу. В настоящей заявке "кольцевой" относится к форме, имеющей отношение к кольцу или образующей кольцо. Кольцевые формы, подходящие для применения для настоящего изобретения, включают кольцо, овал, эллипс, тор и т.п. В некоторых вариантах реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению представляет собой вагинальное кольцо.
Вещества, применяемые в интравагинальном устройстве согласно настоящему изобретению, могут включать любые вещества, подходящие для помещения в вагинальный тракт. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вещества, применяемые в интравагинальном устройстве, являются нетоксичными, физиологически подходящими и/или не всасывающимися в организме субъекта, то есть они не всасываются в вагинальном тракте. Вещества, применяемые в настоящем изобретении, являются совместимыми с антихолинергическим агентом. Совместимые вещества включают такие вещества,
которые являются инертными, химически стабильными, химически не взаимодействуют с антихолинергическим агентом или иным образом воздействуют на него и/или изменяют его. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вещества являются гибкими, пластичными и/или способными принимать подходящую форму для интравагинального введения.
Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению содержит первую матрицу. В настоящей заявке "первая матрица" относится к любой твёрдой, полутвёрдой или гелевой среде. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица представляет собой аморфный полимер трёхмерной структуры, образующийся при подвергании полимера или смеси полимеров сшиванию. Каждый полимер состоит из мономерных звеньев, которые связывают с получением полимера. Мономерные звенья могут содержать углерод, водород, кислород, кремний, галоген и их комбинации. Первой матрице могут придавать форму путём прессования в пресс-форме, экструзии, соэкструзии, сжатия или их комбинаций.
Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению может быть эластичным. В настоящей заявке "эластичность" относится к способности твёрдого или полутвёрдого вещества сгибаться или выдерживать напряжение и деформацию без повреждения или разрыва. Например, устройство согласно настоящему изобретению может быть деформировано или согнуто, например, с применением давления пальцев (например, с помощью нажатия пальцами на противоположные внешние стороны устройства) и после прекращения давления, по существу, принимает первоначальную форму. Эластичные свойства интравагинального устройства согласно настоящему изобретению необходимы для повышения комфорта пользователя, а также для удобства введения устройства в вагинальный тракт и/или удаления из вагинального тракта.
Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению содержит первую матрицу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица является проницаемой для антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица является проницаемой для оксибутинина и/или воды. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица может быть выбрана с учётом её механических и физических свойств (например, растворимости
антихолинергического агента в веществе или проницаемости вещества для антихолинергического агента).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит различные полимеры, которые подходят для применения в вагинальном тракте. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит полисилоксан, полиалкилен, полистирол, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловый полимер, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинацию.
В настоящей заявке "полисилоксановый полимер" относится к любому из различных соединений, содержащему чередующиеся атомы кремния и кислорода в линейной или циклической структуре обычно с одной или двумя органическими группами, присоединёнными к каждому атому кремния. Например, полисилоксановые полимеры могут включать замещённые полисилоксаны и диорганополисилоксаны, такие как диарилполисилоксаны и диалкилполисилоксаны.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая
матрица содержит необязательно замещённый полимер, выбранный из группы,
состоящей из полисилоксановых полимеров, полиалкиленовых полимеров,
полистирольных полимеров, поливинилацетатных полимеров,
поливинилхлоридных полимеров, сложных полиэфирных полимеров, полиуретановых полимеров, акриловых полимеров, нейлоновых полимеров, дакроновых полимеров, тефлоновых полимеров и их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения необязательно замещённый полимер представляет собой полисилоксановый полимер Формулы (I):
О Si
Z (I),
где X составляет от 1 до 200, Y составляет от 1 до 200, Z составляет от 1 до 300, a Ri, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1_б)алкила, амино(С1-б)алкила, гидрокси(С1-б)алкила, галогеналкила, циано(С1-б)алкила, THO(CI-6)алкила, карбокси(С1-б)алкила, арил(С1-б)алкила, (С1-б)алкокси(С1-б)алкила, (Сг-6)алкенила, амино(Сз-ю)алкенила, гидрокси(Сз-ю)алкенила, галоген(С2-б)алкенила, циано(С2-б)алкенила, тио(Сз-ю)алкенила, карбокси(Сз-ю)алкенила, арил(С2-6)алкенила, (С2-б)алкинила, (С1_6)гетероалкила, (С2-б)гетероалкенила, (С2-б)гетероалкинила, (С1-б)алкокси, (Сз-ю)алкенилокси, (С1-б)алкилендиокси, амино(С2-6)алкокси, гидрокси(С2-б)алкокси, галоген(С1-б)алкокси, циано(С1-б)алкокси, THO(CI-6)алкокси, карбокси(С2-б)алкокси, арил(С1-б)алкокси, (С1-б)алкокси(С2-б)алкокси, галоген(С1-б)алкокси(С2-б)алкокси, моно(С1_б)алкиламино, ди(С1_б)алкиламино, (Ci_ б)алкилкарбониламино, (С2-б)алкенилкарбониламино, (Сб-14)арилкарбониламино, (С1_б)алкоксикарбониламино, (Сб-ю)арилоксикарбониламино, (С1_б)алкилкарбонила, (С2-б)алкенилкарбонила, (Сб-ю)арилкарбонила, (С1-б)алкоксикарбонила, (Сб-14)арилоксикарбонила, (С1-б)алкилсульфониламино, (С2-б)алкенилсульфониламино и (Сб-и)арилсульфониламино. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R1, R2, R3, и R4 представляет собой галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица представляет собой галогенированный силоксановый полимер, в котором по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или тригалогеналкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкил представляет собой бромалкил, хлоралкил, фторалкил или йодалкил. В некоторых вариантах
реализации настоящего изобретения галогеналкил представляет собой трифторалкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкил представляет собой трифторэтил, трифторпропил или трифторбутил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкил представляет собой дифторэтил, дифторпропил или дифторбутил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X составляет от 1 до 90, от 10 до 80 или от 20 до 70. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X составляет от 1 до 10, от 1 до 5 или от 1 до 3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y составляет от 1 до 90, от 10 до 80 или от 20 до 70. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Y составляет от 1 до 10, от 1 до 5 или от 1 до 3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z составляет от 10 до 250, от 50 до 200 или от 75 до 150. Как должен понимать специалист в данной области, значения X и Y могут меняться в каждом субзвене Z. Так, например, X составляет 3, a Y составляет 4 в первом субзвене Z, и X составляет 10, a Y составляет 2 во втором субзвене Z.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представляет собой трифторпропил, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С1-С3 алкил, R5 представляет собой винил, X составляет от 1 до 2, Y составляет от 1 до 2, a Z составляет от 100 до 200.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит 3,3,3-трифторпропилметилдиметилполисилоксан, например трифторпропилметиловый полимер, продаваемый NuSil Technology (Carpinteria, СА).
На всем протяжении раскрытия сущности настоящего изобретения все выражения, представляющие собой процентные отношения, отношения и т.п., приведены "по весу", если не указано иное. В настоящей заявке "по весу" является синонимом термина "по массе" и означает, что отношение или процентное отношение, указанное в настоящем изобретении, представляет собой отношение масс, а не объёмов, толщины или каких-либо других величин.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит от 50% до 100% по массе галогенированного силоксанового полимера. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит от 75% до 95% по массе галогенированного силоксанового
полимера. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит от 80% до 90% по массе галогенированного силоксанового полимера.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица составляет от 80% до 95% от массы интравагинального устройства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица составляет от 80% до 95% от объёма интравагинального устройства.
Первая матрица содержит полость и стенку полости, причём стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость. В настоящей заявке "полость" относится к выемке, канавке, бороздке, прорези, вмятине, пазу, ямке или аналогичному углублению вдоль поверхности первой матрицы, которое окружено стенкой, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину. См., например, ФИГ. 1, 2, ЗА и ЗВ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения "полость" согласно определению в настоящем изобретении может сообщаться с внешней поверхностью устройства посредством щели, которая протягивается по всей длине полости. Таким образом, термин "полость" не включает отверстие или другое углубление, которое простирается по устройству на любое расстояние, поскольку (а) отверстие содержит по меньшей мере один отдельный вход с поверхности первой матрицы, и (Ь) толщина стенки отверстия не одинакова. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения наличие полости согласно настоящему изобретению может быть полезным, поскольку антихолинергические агенты из второй матрицы могут высвобождаться без необходимости проникания через отдельную матрицу, например первую матрицу.
В настоящей заявке "стенка полости" относится к части первой матрицы, которая очерчивает поперечные границы полости. См., например, ФИГ. ЗА и ЗВ. Таким образом, объём, ограниченный стенкой полости, содержит полость. Стенка полости имеет одинаковую толщину, при этом расстояние от полости до боковой наружной поверхности устройства является одинаковым. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости имеет одинаковую толщину от 0,5 мм до 5 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости имеет одинаковую толщину от 1 мм до 4 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости имеет одинаковую толщину от 1,5 мм до 3 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего
изобретения стенка полости имеет одинаковую толщину от 1 мм до 2 мм. Наличие стенки полости одинаковой толщины может обеспечить равномерное высвобождение из интравагинального устройства через указанную стенку полости антихолинергического агента во второй матрице.
В настоящей заявке "окружает" или "окружает полость" относится к степени охвата стенкой боковой поверхности полости. Таким образом, стенка полости окружает полость, если указанная стенка охватывает 95% или более боковой поверхности полости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости окружает полость, если указанная стенка охватывает 90% или более боковой поверхности полости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости окружает полость, если указанная стенка охватывает 85% или более боковой поверхности полости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стенка полости окружает полость, если указанная стенка охватывает 80% или более боковой поверхности полости. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полость по форме может быть цилиндрической, причём 95% или более боковой поверхности цилиндрической полости составляет стенка полости.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения длина полости может меняться. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица по форме является кольцевой, и полость в первой матрице может располагаться вдоль части периметра кольцевой матрицы. См., например, ФИГ. 1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полость имеет длину, соответствующую градусной мере от 10° до 180°, и проходит вдоль периметра первой матрицы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полость имеет длину, соответствующую градусной мере от 80° до 120°, и проходит вдоль периметра первой матрицы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полость имеет длину, соответствующую градусной мере 180°, 150°, 120°, 100°, 90°, 80°, 70°, 60°, 45°, 30° или 10°, и проходит вдоль периметра кольцевой первой матрицы. На ФИГ. 1 указанные значения обозначены переменной "у". В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения поперечный диаметр полости составляет от 3 мм до 8 мм, от 4 мм до 7 мм или от 5 мм до 6 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения общий объём полости составляет от 7 см3 до 15 см3, от 8 см3 до 14 см3, от 9 см3 до 13 см3 или от 10 см3 до 12 см3. В
некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица содержит одну или более полостей, например: две, три, четыре или пять полостей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица дополнительно содержит щель на наружном периметре первой матрицы, причём щель протягивается по всей длине полости. В настоящей заявке "щель" относится к любому узкому отверстию, прорези, разрыву, отверстию, разлому, расхождению, трещине, щели, надрезу, расколу, бреши или разрезу на наружном периметре первой матрицы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения щель имеет одинаковую ширину. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ширина щели составляет от 0,1 мм до 2 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ширина щели составляет от 0,2 мм до 1 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ширина щели составляет от 0,4 мм до 0,6 мм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ширина щели составляет 0,5 мм. Вне связи с какой-либо конкретной теорией, наличие щели, простирающейся по всей длине полости, может обеспечить равномерное высвобождение активного агента из устройства без необходимости проникания через отдельную матрицу, например первую матрицу.
Интравагинальные устройства согласно настоящему изобретению дополнительно содержат вторую матрицу. В настоящей заявке "вторая матрица" относится к любой твёрдой, полутвёрдой или гелевой среде. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица представляет собой аморфный полимер трёхмерной структуры, образующийся при подвергании полимера или смеси полимеров сшиванию. Каждый полимер состоит из мономерных звеньев, которые связывают с получением полимера. Мономерные звенья могут содержать углерод, водород, кислород, кремний, галоген или их комбинацию. Второй матрице могут придавать форму путём деформации, прессования в пресс-форме или экструзии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица может быть эластичной. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица может быть выбрана с учётом её механических и физических свойств (например, растворимости антихолинергического агента в веществе). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторую матрицу помещают в полость первой
матрицы в виде жидкости или геля (то есть в состоянии низкой вязкости), и вторую матрицу полимеризуют, отверждают или превращают в твёрдое тело.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство содержит более двух матриц, например три или четыре матрицы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения при наличии двух или более матриц антихолинергический агент находится в каждой матрице или необязательно только в одной матрице.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент может быть однородно распределён по второй матрице. В настоящей заявке "однородный" относится к матрице, по всему объёму которой антихолинергический агент распределён, по существу, равномерно. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент по всему объёму второй матрицы присутствует в одинаковой концентрации.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент неоднородно распределён по второй матрице. В настоящей заявке "неоднородный" относится к матрице, по всему объёму которой антихолинергический агент распределён, по существу, неравномерно. Например, могут существовать сегменты, области или участки матрицы с различными количествами антихолинергического агента, распределённого по всему объёму матрицы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит то же вещество, что и первая матрица. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица и первая матрица содержат различные вещества. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит силоксановый полимер, а первая матрица содержит галогенированный силоксановый полимер. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения силоксановый полимер представляет собой полимер Формулы II:
N (II)
где Ri, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из алкокси, алкила, алкинила, алкенила, алкилакрилоилокси, акрилоилокси, алкенилалкила, арила и водорода, а N составляет от 50 до 300. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ri и R2 независимо друг от друга представляют собой алкил или водород. Специалист в данной области может принять во внимание, что в отдельно взятой полимерной цепи заместители Ri и/или R2 могут меняться. Например, в отдельно взятой полимерной цепи заместители и R2 могут включать ряд различных алкильных заместителей, например: метил, этил, пропил, бутил и т.п.
Количество антихолинергического агента в интравагинальном устройстве может меняться. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 20% до 70% по массе антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 30% до 60% по массе антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 40% до 50% по массе антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит 50% по массе антихолинергического агента.
Количество оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли в интравагинальном устройстве может меняться. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 20% до 70% по массе оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 30% до 60% по массе оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли. В
некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 40% до 50% по массе оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит 50% по массе оксибутинина или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 30% до 80% по массе силоксанового полимера. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 40% до 70% по массе силоксанового полимера. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица содержит от 50% до 60% по массе силоксанового полимера.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица составляет от 5% до 50% от объёма устройства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица составляет от 5% до 25%, от 8% до 20%, от 10% до 18% или от 12% до 15% от объёма устройства.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица составляет от 5% до 50% от массы устройства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вторая матрица составляет от 5% до 25%, от 8% до 20%, от 10% до 18% или от 12% до 15% от массы устройства.
Устройства согласно настоящему изобретению имеют любой подходящий размер для размещения в вагинальном тракте субъекта, которому их вводят. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство согласно настоящему изобретению имеет поперечный диаметр от 1 мм до 10 мм. В настоящей заявке "поперечный диаметр" относится к самому длинному отрезку, который проходит через центр поперечного разреза интравагинального устройства. См., например, ФИГ. ЗА. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство имеет поперечный диаметр от 1 мм до 10 мм, от 2 мм до 9 мм, от 3 мм до 7 мм, от 4 мм до 6,5 мм, от 5 мм до 6 мм или 6 мм.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройства согласно изобретению имеют наружный диаметр от 40 мм до 80 мм. В настоящей заявке "наружный диаметр" относится к любому отрезку, который проходит через центр устройства, при этом центр находят на виде интравагинального устройства сверху, и чьи конечные точки лежат на замкнутой кривой, представляющей собой внешнюю границу устройства. См., например, ФИГ. 2 (204). В некоторых
вариантах реализации настоящего изобретения наружный диаметр устройства составляет от 40 мм до 80 мм, от 45 мм до 65 мм или от 50 мм до 60 мм.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройства согласно изобретению имеют внутренний диаметр от 10 мм до 60 мм. В настоящей заявке "внутренний диаметр" относится к любому отрезку, который проходит через центр устройства, при этом центр находят на виде интравагинального устройства сверху, и чьи конечные точки лежат на замкнутой кривой, представляющей собой внутреннюю границу устройства. См., например, ФИГ. 2 (203). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения внутренний диаметр устройства составляет от 10 мм до 60 мм, от 10 мм до 50 мм, от 10 мм до 40 мм, от 20 мм до 40 мм, от 10 мм до 30 мм или от 10 мм до 20 мм.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальные устройства согласно настоящему изобретению дополнительно содержат наполнитель. При наличии в устройстве двух или более матриц наполнитель присутствует в каждой матрице или необязательно только в одной матрице, то есть в первой или второй матрице. В настоящей заявке "наполнитель" относится к веществу, которое применяют в составе интравагинального устройства согласно настоящему изобретению, и которое само по себе, как правило, имеет небольшую терапевтическую ценность или вовсе не имеет такой ценности. Специалист в данной области должен принять во внимание, что применяют широкий спектр фармацевтически приемлемых наполнителей, включая перечисленные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 4-е изд. (2003) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wiikins, 21-e изд. (2005), которые полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок. В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам и/или композициям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для контакта с тканями людей и животных, не обладая повышенной токсичностью и не вызывая раздражения, аллергической реакции или других возможных осложнений, в соответствии с разумным соотношением польза / риск. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения наполнитель может повышать проницаемость матрицы и скорость высвобождения антихолинергического агента из вагинального кольца. Примеры таких наполнителей включают, но не ограничены ими, насыщенный
полигликолизированный глицерид, блоксополимерное поверхностно-активное вещество, эмульгатор, глицерил монолаурат, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиметилметакрилат, поливинилпирролидон и их смеси. Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению также может содержать наполнители, которые повышают и/или стимулируют всасывание антихолинергического агента через слизистую оболочку влагалища. Стимуляторы всасывания включают, но не ограничены ими, неионные поверхностно-активные агенты, соли жёлчных кислот, органические растворители, переэтерифицированное масло из косточек и этоксидигликоль. Другие наполнители, такие как вода, физиологический раствор, аддитивы, вещества, с помощью которых обеспечивают нужный размер, или другие фармацевтически приемлемые и/или терапевтически эффективные соединения также могут быть добавлены в устройство согласно настоящему изобретению.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способы согласно настоящему изобретению включают введение интравагинального устройства в организм особи женского пола на срок от 1 часа до 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства с постоянной скоростью в течение периода от 1 часа до 6 месяцев после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 5 месяцев после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 4 месяцев после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 3 месяцев после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 2 месяцев после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 1 месяца или 30 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 25 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 21 дня после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 15 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 10 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 7 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 4 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 2 дней после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 1 дня или 24 часов после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 20 часов после
введения в организм особи женского пола, в течение периода до 18 часов после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 16 часов после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 12 часов после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 8 часов после введения в организм особи женского пола, в течение периода до 4 часов после введения в организм особи женского пола или в течение периода до 2 часов после введения в организм особи женского пола.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со скоростью от 0,1 мг/сутки до 20 мг/сутки. В настоящей заявке "скорость высвобождения" относится к количеству антихолинергического агента, которое высвобождается из интравагинального устройства за определённый период времени. В других вариантах реализации изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со скоростью от 0,1 мг/сутки до 20 мг/сутки, от 0,5 мг/сутки до 15 мг/сутки, от 1 мг/сутки до 10 мг/сутки, от 2 мг/сутки до 8 мг/сутки, от 4 мг/сутки до 6 мг/сутки или 5 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со средней скоростью 6 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со средней скоростью 4 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антихолинергический агент высвобождается из интравагинального устройства со средней скоростью 2 мг/сутки.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая матрица интравагинальных устройств согласно настоящему изобретению обуславливает или задаёт скорость высвобождения находящегося в ней антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента обуславливает или задаёт вторая матрица интравагинальных устройств. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента обуславливают или задают как первая,так и вторая матрица.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента зависит от количества
галогенированного силоксанового полимера в первой матрице. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скоростью высвобождения антихолинергического агента из устройства управляют путём регулирования степени сшивания полимерного материала первой матрицы. Вне связи с какой-либо конкретной теорией можно предположить, что высокая степень сшивания приводит к более низкой скорости высвобождения антихолинергического агента из полимерной матрицы. Степень сшивания регулируют с помощью количества сшивателя или катализатора, применяемого в ходе получения интравагинального устройства. См., например, патент США № 6 394 094.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента регулируют с помощью количества силоксанового полимера во второй матрице. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения регулируют с помощью количества галогенированного силоксанового полимера в первой матрице и количества силоксанового полимера во второй матрице, причём силоксановый полимер второй матрицы и полимер первой матрицы являются различными полимерами.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента из интравагинального устройства также можно регулировать или изменять путём введения в полимерную матрицу дополнительных агентов или наполнителей, например, таких как минеральное масло или сложные эфиры жирных кислот. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента регулируют с помощью концентрации антихолинергического агента во второй матрице.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения скорость высвобождения антихолинергического агента из устройства регулируют с помощью объёма полости, формы полости, толщины стенки полости, степени окружения полости стенкой и/или ширины щели в первой матрице.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество антихолинергического агента, высвобождающегося из устройства согласно настоящему изобретению, определяется квалифицированным специалистом сферы здравоохранения и зависит от многих факторов, например:
антихолинергического агента, заболевания, подлежащего лечению, возраста и/или веса субъекта, подвергнутого лечению, и т.д.
Скорость высвобождения измеряют in vitro, например способом с применением аппарата с лопастями 2 типа согласно Фармакопее США. Устройство помещают в 500 мл 0,05 М раствора ДСН при 37°С, скорость вращения лопастей составляет 50 об/мин. Количественный анализ антихолинергического агента производят способами, известными в данной области, например путём ВЭЖХ.
Скорость высвобождения также может быть измерена in vivo. Способы согласно настоящему изобретению могут обеспечивать желаемые параметры фармакокинетического профиля антихолинергического агента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля антихолинергического агента, такие как Стах, обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "Стах" ОТНОСИТСЯ К средней максимальной концентрации антихолинергического агента в плазме субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения интравагинального устройства в организм особи женского пола достигается значение Стах от 1 нг/мл до 15 нг/мл, от 2 нг/мл до 14 нг/мл, от 3 нг/мл до 13 нг/мл, от 4 нг/мл до 12 нг/мл, от 5 нг/мл до 11 нг/мл, от 6 нг/мл до 10 нг/мл, от 7 нг/мл до 9 нг/мл или 8 нг/мл антихолинергического агента, например оксибутинина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения устройства в организм субъекта достигается значение Стах2 нг/мл, 2,5 нг/мл, 3 нг/мл, 3,5 нг/мл, 4 нг/мл, 4,5 нг/мл, 5 нг/мл, 5,5 нг/мл, 6 нг/мл, 6,5 нг/мл, 7 нг/мл, 7,5 нг/мл, 8 нг/мл, 8,5 нг/мл, 9 нг/мл, 9,5 нг/мл, 10 нг/мл, 10,5 нг/мл, 11 нг/мл, 11,5 нг/мл или 12 нг/мл антихолинергического агента, например оксибутинина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения значения Стах определяют для одного человека или путём усреднения значений для нескольких различных людей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля антихолинергического агента, такие как Ттах, обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "Ттах" ОТНОСИТСЯ К среднему времени достижения максимальной концентрации антихолинергического агента в плазме крови субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ттах
после введения устройства в организм субъекта составляет от 60 часов до 100 часов, от 70 часов до 90 часов или от 82 часов до 86 часов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения значения Ттах определяют для одного человека или путём усреднения значений для нескольких различных людей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля антихолинергического агента, такие как значения площади под кривой (ППК), обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "значения ППК" относится к площади под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме особи женского пола от времени после введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ППК антихолинергического агента составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл, от 50 ч х нг/мл до 100 ч х нг/мл, от 60 ч х нг/мл до 90 ч х нг/мл или 85 ч х нг/мл. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ППК антихолинергического агента составляет от 100 ч х нг/мл до 300 ч х нг/мл, от 150 ч х нг/мл до 250 ч х нг/мл или 220 ч х нг/мл.
Способы согласно настоящему изобретению также могут обеспечивать желаемые параметры фармакокинетического профиля метаболита антихолинергического агента. Например, известным метаболитом оксибутинина является N-дезэтилоксибутинин.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля метаболита антихолинергического агента, такие как Стах, обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "Стах" ОТНОСИТСЯ К средней максимальной концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения устройства в организм субъекта достигается значение Стахот 1 нг/мл до 15 нг/мл, от 2 нг/мл до 14 нг/мл, от 3 нг/мл до 13 нг/мл, от 4 нг/мл до 12 нг/мл, от 5 нг/мл до 11 нг/мл, от 6 нг/мл до 10 нг/мл, от 7 нг/мл до 9 нг/мл или 8 нг/мл антихолинергического метаболита, например N-дезэтилоксибутинина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после введения устройства в организм субъекта достигается значение Стах 2 нг/мл, 2,5 нг/мл, 3 нг/мл, 3,5 нг/мл, 4 нг/мл, 4,5 нг/мл, 5 нг/мл, 5,5 нг/мл, 6 нг/мл, 6,5 нг/мл, 7 нг/мл, 7,5 нг/мл, 8 нг/мл, 8,5 нг/мл, 9 нг/мл, 9,5 нг/мл, 10 нг/мл, 10,5 нг/мл, 11 нг/мл, 11,5 нг/мл
или 12 нг/мл метаболита антихолинергического агента, например N-дезэтилоксибутинина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения значения Стах определяют для одного человека или путём усреднения значений для нескольких различных людей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля метаболита антихолинергического агента, такие как Ттах, обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "Ттах" ОТНОСИТСЯ К среднему времени достижения максимальной концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме крови особи женского пола. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ттах метаболита антихолинергического агента после введения устройства в организм субъекта составляет от 60 часов до 100 часов, от 70 часов до 90 часов или от 82 часов до 86 часов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения значения Ттах определяют для одного человека или путём усреднения значений для нескольких различных людей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения различные параметры фармакокинетического профиля метаболита антихолинергического агента, такие как значения площади под кривой (ППК), обеспечиваются с применением способа согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке "значения ППК" относится к площади под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта от времени после введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ППК метаболита антихолинергического агента составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл, от 50 ч х нг/мл до 250 ч х нг/мл, от 100 ч х нг/мл до 200 ч х нг/мл или от 140 ч х нг/мл до 190 ч х нг/мл.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения отношение значений ППК N-дезэтилоксибутинина/оксибутинина у субъекта составляет от 0,5 до 2,5 или от 0,8 до 2.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам специфической доставки лекарственного средства в выбранное место, представляющее собой вагинальный и/или мочеполовой тракт, и способам лечения любого заболевания, в которых всасывание антихолинергического агента в вагинальный и/или мочеполовой тракт обеспечивает положительный эффект. В
некоторых вариантах реализации настоящего изобретения интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению вводят отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами или фармацевтическими композициями.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими Примерами. Указанные Примеры приведены для облегчения понимания изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1
ПОЛУЧЕНИЕ ПЕРВОЙ МАТРИЦЫ ВАГИНАЛЬНОГО КОЛЬЦА
Вагинальное кольцо, содержащее первую матрицу, получали следующим образом. Первую матрицу получали с применением трифторпропилметил/диметилсилоксана. 40 г компонента А и 40 г компонента В системы трифторпропилметил/диметилсилоксаных эластомеров (NuSil Technology, класс CF2-3521, Toms River, NJ) взвешивали в смесительной камере Hauschild ёмкостью 100 г и последовательно перемешивали в скоростном смесителе Hausehild Model 501 Т в течение 10 секунд. Затем стенки смесительной камеры очищали с применением металлического шпателя и далее смешивали два исходных компонента. Для обеспечивания однородности смеси осуществляли заключительный 14-секундный цикл перемешивания в скоростном смесителе.
Две половинки формы для формования со вставкой, способные образовывать полость и стенку полости, имеющую одинаковую толщину, слегка покрывали раствором этанол/вода DARVAN WAQ (R.T. Vanderbilt Со, Norwalk, СТ) и сушили на воздухе. 12-15 граммов смеси в соотношении компонент А : компонент В 1:1 помещали в половинку формы, содержащую штифт. Фиксирующие штифты устанавливали в заполненной части формы и подходящую незаполненную половинку формы состыковывали с заполненной половинкой.
Затем заполненную форму в собранном состоянии сжимали между ненагретыми плитами термопластавтомата компании Kuntz, чтобы выдавить из формы избыток полимерной смеси. Во время указанного этапа сжатия фиксирующие штифты сохраняли в рабочем положении, чтобы избежать
сбрасывания применённого давления сжатого воздуха. Выдавленное вещество, представлявшее собой смесь, удаляли с внешней поверхности собранной формы и выбрасывали.
Затем сжатую заполненную форму в собранном состоянии помещали между предварительно нагретыми плитами пресса компании Carver модели 3912. Для подвергания эластомера отверждению применяли давление 5 ООО фунт/кв. дюйм и осуществляли нагревание собранной формы в течение 15 минут, поддерживая температуру 150°С. Примерно в течение первых 5 минут указанного этапа отверждения фиксирующие штифты сохраняли в рабочем положении, чтобы избежать выделения из формы.
После поддерживания температуры 150 °С в течение 15 минут форму удаляли из Carver пресса и охлаждали в чиллере термопластавтомата компании Kuntz в течение достаточного времени для обеспечения лёгкого разделения половинок формы и облегчения ручного манипулирования. Отверждённое кольцо отделяли от формы. Затем фиксирующие штифты осторожно удаляли из отформованного изделия, аккуратно вытащив их, не разрывая или иным образом деформируя полость.
Указанный способ приводил к получению вагинального кольца, образованного путём прессования в форме, имеющего кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость.
Пример 2
ПОЛУЧЕНИЕ ВТОРОЙ МАТРИЦЫ ВАГИНАЛЬНОГО КОЛЬЦА
Полость кольцевой первой матрицы из
трифторпропилметил/диметилсилоксанового эластомера, полученной согласно Примеру 1, заполняли силикон/оксибутининовой второй матрицей.
Чтобы получить вторую матрицу, смесь 55% силикона и 45% оксибутинина взвешивали в смесительной камере Hauschild и перемешивали в скоростном смесителе Hausehild модели AM 501 Т. Достаточное количество полученной силикон/оксибутининовой пастообразной массы с помощью шприца вводили в полость кольца согласно Примеру 1. Чтобы обеспечить скорость высвобождения оксибутинина из вагинального кольца 4 мг/сутки, применяли вагинальное кольцо,
содержавшее первую матрицу, имевшую наружный диаметр 58,3 мм, с полостью, которая проходила вдоль внешнего периметра кольца и имела длину, соответствовавшую градусной мере 80°,. Полость имела диаметр 5,3 мм и с помощью шприца была заполнена силикон/оксибутининовой смесью. Чтобы обеспечить скорость высвобождения оксибутинина из вагинального кольца 6 мг/сутки, применяли вагинальное кольцо, содержавшее первую матрицу, имевшую наружный диаметр 58,3 мм, с полостью, которая проходила вдоль внешнего периметра кольца и имела длину, соответствовавшую градусной мере 120°. Диаметр полости составлял 5,3 мм. Для превращения пастообразной массы, представлявшей собой силикон/оксибутининовый полимер, в твёрдое тело, кольцо отверждали в течение 24 часов в условиях окружающей среды. Вторую матрицу сохраняли в полости первой матрицы с помощью стенки полости, располагавшейся вокруг боковой поверхности полости. Силикон/оксибутининовую смесь превращали в белое твёрдое тело цилиндрической формы, повторявшее форму полости с градусной мерой 80° или 120°.
Указанный способ приводил к получению интравагинального кольца, имеющего кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и вторую матрицу, содержащую оксибутинин/силиконовую смесь, находящуюся в полости.
Пример 3
ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В
ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ
Исследование проводили с целью определения уровня оксибутинина и его активного метаболита N-дезэтилоксибутинина в плазме собак после перорального и интравагинального введения оксибутинина. Результаты указанного исследования представлены в Таблице 1.
Исследование проводили в течение 14 суток, 8 молодых взрослых самок произвольно разделяли на 4 группы по 2 собаки в каждой. Две собаки перорально принимали 10 мг оксибутинин хлорида ежедневно (таблетки 2x5 мг/сутки) в течение 14 последовательных суток. Остальным 6 собакам вводили интравагинальное кольцо, описанное в Примере 2, предназначенное для непрерывного высвобождения дозы оксибутинина, составлявшей 0, 2,5 или 6 мг/сутки, в течение 14 последовательных суток.
Во всех интервалах испытания измеряли количество оксибутинина в плазме собак, которым вводили оксибутинин перорально или вагинально. Средние максимальные уровни оксибутинина в плазме (Стах) были немного выше и были достигнуты быстрее в группах собак с вагинальными кольцами со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки (примерно 18,75 нг/мл через 1,5 часа (ч) после введения), чем в группах собак, принимавших оксибутинин перорально (примерно 17,9 нг/мл через 3 ч после введения). Значения Стах, достигаемые при применении вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 2,5 мг/сутки, были немного ниже (примерно 13,95 нг/мл через 1,5 ч после введения).
Уровень оксибутинина в плазме поддерживался в течение периода до 96 ч после введения вагинального кольца (примерно 4,4 нг/мл и 11,6 нг/мл для собак с вагинальными кольцами со скоростью высвобождения оксибутинина 2,5 и 6,0 мг/сутки соответственно), но быстро снижался при пероральном введении (до <2,75 нг/мл через 8 ч или более после введения). Указанные данные показывают,
что площадь под кривой ("ППК") значений, достигнутых при применении вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки, немного выше, чем площадь под кривой значений, достигнутых после перорального введения 10 мг/сутки оксибутинина хлорида.
Количество N-дезэтилоксибутинина, определённое в плазме, неизменно было низким (менее 1 нг/мл) у собак, которым вводили вагинальные кольца с любой концентрацией оксибутинина. Напротив, количество N-дезэтилоксибутинина, определённое в плазме собак, которые перорально принимали оксибутинина хлорид, как правило, было аналогичным измеренному количеству оксибутинина.
Полученные результаты показывают, что при применении вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки в плазму попадали те же количества оксибутинина, что и при пероральном введении 10 мг/сутки оксибутинина хлорида, но в течение более длительного времени, при этом уровень N-дезэтилоксибутинина в плазме при применении вагинальных колец неизменно был ниже по сравнению с пероральным введением.
Пример 4
ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В
ОРГАНИЗМЕ ЛЮДЕЙ
Проводили два исследования для измерения концентраций оксибутинина и N-дезэтилоксибутинина в плазме в течение 7 суток после введения вагинальных колец, из которых высвобождалось 2 мг/сутки, 4 мг/сутки и 6 мг/сутки оксибутинина, (описанных в Примере 2) 8 здоровым женщинам, в возрасте от 45 до 62 лет. Результаты указанных исследований представлены в Таблице 2 и Таблице 3 соответственно.
Параметры
Среднее
Медиана
Мин-Макс
Измеренные
Стах (НГ/МЛ)
4,10
1,13
3,87
2,67-6,42
Ттах (ч)
84,00
18,14
96,00
48,00-96,00
Вычисленные
Css (нг/мл)
3,562
1,017
3,58
2,03-5,02
tss (Ч)
46,64
18,29
46,37
26,97-86,02
ППКзз (24 ч) (ч х нг/мл)
85,48
24,41
86,04
48,71-120,49
скорость
0,06
0,02
0,06
0,04-0,08
Ттах - время достижения максимальной концентрации, Css - равновесная концентрация, tss - время достижения равновесной концентрации, ППКдд -площадь под кривой при установлении состояния равновесия.
Параметры
Среднее
Медиана
Мин-Макс
Измеренные
Стах (НГ/МЛ)
10,66
10,26
7,61
4,95-33,80
Ттах (ч)
75,43
25,66
72,00
24,00-96,00
Вычисленные
Css (нг/мл)
9,29
7,26
7,24
4,54-25,36
tss (Ч)
89,35
64,84
71,29
15,70-218,28
ППКдз (24 ч) (ч х нг/мл)
222,89
174,25
173,74
108,99-608,52
скорость
0,05
0,06
0,03
0,01-0,15
Ттах - время достижения максимальной концентрации; Css - равновесная концентрация; tss - время достижения равновесной концентрации; ППКдд -площадь под кривой в состоянии равновесия.
Образцы крови брали в определённые моменты времени в течение 96 ч и на 7 день. Фармакокинетические данные, применённые при анализе, включают значения, полученные в течение 96 ч. Как показано в Таблицах 2 и 3, среднее значение Стах оксибутинина составляло 4,1 нг/мл (медиана 3,9 нг/мл) в лечебной группе, применявшей вагинальное кольцо со скоростью высвобождения оксибутинина 2 мг/сутки, и 10,7 нг/мл (медиана 7,6 нг/мл) в лечебной группе, применявшей вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки. У всех пациентов в обеих лечебных группах первичный пик концентраций оксибутинина в плазме наблюдался между 3,5 ч 6 ч.
В случае N-дезэтилоксибутинина выполняли фармакокинетический анализ, идентичный выполненному для оксибутинина. Результаты для лечебных групп, применявших вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 2 мг/сутки и вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки, представлены в Таблицах 4 и 5 соответственно.
Параметры
Среднее
Медиана
Мин-Макс
Измеренные
Стах (НГ/МЛ)
6,60
2,47
6,78
2,10-10,05
Ттах (ч)
75,00
15,38
72,00
48,00-96,00
Вычисленные
Css (нг/мл)
6,26
2,33
6,88
1,68-8,47
tss (Ч)
66,60
49,21
50,49
38,31-373,32
ППК33 (24 ч) (ч х нг/мл)
150,23
55,88
165,05
40,35-203,16
скорость
0,05
0,040
0,04
0,01-0,13
Ттах - время достижения максимальной концентрации; Css- равновесная концентрация; tss- время достижения равновесной концентрации; ППКдд -площадь под кривой в состоянии равновесия.
Параметры
Среднее
Медиана
Мин-Макс
Измеренные
Стах (НГ/МЛ)
7,82
3,43
6,73
4,67-34,49
Ттах (ч)
82,29
18,88
96,00
48,00-96,00
Вычисленные
Css (нг/мл)
7,48
3,48
6,45
3,72-34,33
tss (Ч)
63,39
32,44
57,71
33,08-32,8,79
ППК33 (24 ч) (ч х нг/мл)
379,49
83,46
354,90
89,26-343,84
скорость
0,04
0,02
0,04
0,02-0,07
Ттах - время достижения максимальной концентрации; Css- равновесная концентрация; tss- время достижения равновесной концентрации; ППКдд -площадь под кривой в состоянии равновесия.
В Таблице 6 и Таблице 7 суммированы результаты анализа оксибутинина и N-дезэтилоксибутинина соответственно. Среднее значение Стах оксибутинина в лечебной группе, применявшей вагинальное кольцо со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки, составляло 8,9 нг/мл (медиана 8,9 нг/мл).
Параметры
Среднее
Медиана
Мин-Макс
Измеренные
Стах (НГ/МЛ)
16,23
4,7802
16,70
7,79-22,48
Ттах (ч)
82,50
21,6927
96,00
36,00-96,00
Вычисленные
Css (нг/мл)
15,21
5,03
15,21
6,70-21,90
tss (Ч)
56,24
31,30
44,36
25,38-115,54
t Ch Css) (Ч)
13,51
8,45
9,27
5,59-25,89
ППК33 (24 ч) (ч х нг/мл)
365,04
120,63
365,10
160,78-525,63
скорость
0,05
0,02
0,05
0,02,-0,09
В указанных исследованиях у семерых пациентов первичный пик концентраций оксибутинина в их плазме наблюдался между 1 и 5 ч. Более
К заявке № 201291299
высоких концентраций оксибутинина по сравнению с концентрациями N-дезэтилоксибутинина удавалось достичь в течение периода времени до примерно 4 часов после введения вагинального кольца. Через 6 ч концентрации N-дезэтилоксибутинина в большинстве случаев были выше, чем концентрации оксибутинина, и концентрации N-дезэтилоксибутинина продолжали постепенно повышаться до 72 ч, тогда как концентрации оксибутинина через 48 ч стабилизировались.
Объединённые фармакокинетические данные показывают, что вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки демонстрируют небольшое повышение концентрации оксибутинина в плазме (оцениваемое на основании значений Стах и Css) по сравнению с вагинальными кольцами со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки. Вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки также соответствуют большему повышению концентрации N-дезэтилоксибутинин в плазме, чем вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки.
Пример 5
КОНЦЕНТРАЦИИ ОКСИБУТИНИНА В ПЛАЗМЕ ПРИ ВАГИНАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
В предварительном клиническом испытании сравнивали медиану концентраций оксибутинина в плазме в лечебных группах, применявших вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 2 мг/сутки, 4 мг/сутки и 6 мг/сутки в течение 4 недель. Результаты приведены в Таблице 8.
Пример 6
СРАВНЕНИЕ РАВНОВЕСНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ОКСИБУТИНИНА И МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ ПРИ ВАГИНАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ И ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ И ТРАНСДЕРМАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
Сравнение равновесных концентраций оксибутинина и метаболита в плазме с опубликованными равновесными концентрациями находящихся в продаже средств против гиперактивности мочевого пузыря (ГМП) OXYTROL(r) при введении 3,9 мг/сутки (трансдермальный пластырь, Watson Pharmaceutical, Inc., Морристаун, Нью-Джерси) и DITROPAN XL(r) при введении 15 мг/сутки (таблетка для перорального применения с пролонгированным высвобождением, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc., Титусвилл, Нью-Джерси) проводили с целью оценки эффективности и безопасности устройства согласно настоящему изобретению. Результаты представлены в Таблице 9.
Фармакокинетические данные при применении вагинальных колец, содержавших оксибутинин, сравнивали с опубликованными фармакокинетическими данными для таблеток для перорального применения с пролонгированным высвобождением DITROPAN XL(r) и трансдермальной терапевтической системы OXYTROL(r). Применение вагинального кольца, содержащего оксибутинин, приводило к уровню оксибутинина в плазме, сопоставимому с описанным в литературе уровнем оксибутинина при применении DITROPAN XL(r) и OXYTROL(r), ИЛИ немного более высокому (в зависимости от конкретной скорости высвобождения оксибутинина из оцениваемого вагинального кольца). Уровни N-дезэтилоксибутинина в плазме пациентов, которым вводили вагинальные кольца, как правило, были ниже, чем описанные в литературе
уровни метаболита при применении таблеток с пролонгированным высвобождением DITROPAN XL(r), но выше, чем описанные уровни при применении OXYTROL(r). ДЛЯ вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки равновесная концентрация оксибутинина была аналогична описанной в литературе концентрации для OXYTROL(r) И DITROPAN XL(r). Уровень метаболита N-дезэтилоксибутинина для вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки был аналогичен уровню для OXYTROL(r), НО, ПО существу, ниже, чем описанный в литературе уровень N-дезэтилоксибутинина для DITROPAN XL(r). Для вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки равновесная концентрация оксибутинина была выше, чем концентрация, полученная при применении 3,9 мг/сутки OXYTROL(r) В форме пластыря или 15 мг/сутки DITROPAN XL(r) в форме таблетки. Для вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки уровень метаболита N-дезэтилоксибутинина был выше, чем для OXYTROL(r), НО всё таки ниже, чем уровень N-дезэтилоксибутинина, полученный при применении DITROPAN XL(r). Указанные результаты отражены в площади под кривой отношений N-дезэтилоксибутининюксибутинин, при этом отношения для вагинального кольца, содержащего оксибутинин, были аналогичны описанным в литературе отношениям для трансдермальной терапевтической системы, но, по существу, были ниже, чем отношения для таблеток с пролонгированным высвобождением.
Пример 7
ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАГИНАЛЬНОГО КОЛЬЦА СО СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ОКСИБУТИНИНА 4 МГ/СУТКИ И 6 МГ/СУТКИ
Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание проводили для исследования безопасности и эффективности вагинального кольца, содержавшего оксибутинин, высвобождавшийся со скоростью 4 мг/сутки, 6 мг/сутки, (описанного в Примере 2) или плацебо, при лечении гиперактивности мочевого пузыря женщины, имевшей симптомы преимущественно или только неотложного недержания мочи, неотложного позыва к мочеиспусканию или повышенной частоты мочеиспускания.
445 субъектов были зарегистрированы для участия в исследовании. Исследование включало четыре периода: период отбора, составлявший до двух недель, трёхнедельный простой слепой подготовительный период, во время которого пациентам вводили плацебо, 12-недельный двойной слепой период лечения и двухнедельный период последующего наблюдения. Состоялся один скрининговый визит, а затем ещё 8 посещений медицинского учреждения: два визита в подготовительный период введения плацебо (Визит 1 (подготовительный период с применением плацебо, неделя 1), Визит 2 (подготовительный период с применением плацебо, Неделя 3)) и пять визитов в период лечения (Визит 3 (исходное состояние), Визит 4 (лечение, неделя 1), Визит 5 (лечение, неделя 4), Визит 6 (лечение, неделя 8) и Визит 7 (лечение, неделя 12)). Через две недели после последнего визита в период лечения состоялся контрольный визит (Визит 8 (период последующего наблюдения)). Рандомизацию проводили в ходе Визита 1 (начало простого слепого подготовительного периода с применением плацебо) для обеспечения того, чтобы в период введения плацебо и в лечебный период субъектам вводили визуально соответствующие друг другу вагинальные кольца. Субъектов разделяли на три экспериментальные группы, а именно группу введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки, группу введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки или группа введения вагинальных колец, содержавших плацебо.
В ходе исследования вводили четыре вагинальных кольца. Каждое использованное вагинальное кольцо заменяли новым вагинальным кольцом в запланированное время. Кольцо 1 вводили в начале подготовительного периода с применением плацебо. Введённое кольцо сохраняли на протяжении трёхнедельного подготовительного периода с применением плацебо. Кольцо 2 вводили в ходе Визита 3 (исходное состояние). В дальнейшем вагинальное кольцо заменяли через один месяц, то есть Кольцо 3 вводили в ходе Визита 5 (лечение, неделя 4), а Кольцо 4 вводили в ходе Визита 6 (лечение, неделя 8). Указанное последнее вагинальное кольцо удаляли в ходе Визита 7 (лечение, неделя 12/досрочное завершение лечения).
384 субъекта (132 в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки, 119 в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки и 133 в группе
введения вагинальных колец, содержавших плацебо) были включены в выборку пациентов, начавших получать лечение (НПЛ) при наличии полученных данных их исходного состояния и по меньшей мере одной достоверной оценки количества эпизодов недержания после оценки в исходном состоянии. Модифицированная выборка пациентов, начавших получать лечение, (МНПЛ) состояла из НПЛ пациентов, которые в исходном состоянии (Визит 3) удовлетворяли всем трём критериям определения гиперактивности мочевого пузыря, то есть имели преимущественно или только неотложное недержание мочи, состоявшее из 10 или более отдельных эпизодов в неделю, среднюю частоту мочеиспускания 8 или более опорожнений за 24 часа и средний суммарный объём мочеиспускания за 24 часа 3,9 л или менее. МНПЛ когорта содержала 323 субъекта. Когорта завершивших курс лечения пациентов, выполнивших требования протокола, (РРС) дополнительно исключала пациентов со значительными отклонениями в протоколе. Среди 384 НПЛ пациентов 61 пациент был исключён из МНПЛ когорты, поскольку в исходном состоянии указанные пациенты не удовлетворяли по меньшей мере одному критерию.
Выбор доз для указанного исследования основывали на фармакокинетических исследованиях, проведённых с применением вагинального кольца, содержавшего дозы оксибутинина 2 мг/сутки, 4 мг/сутки и 6 мг/сутки. См. примеры 4 и 5.
Основной показатель эффективности представлял собой изменение в период от Визита 3 (исходное состояние) до Визита 7 (12 неделя лечения, досрочное завершение лечения) общего еженедельного количества эпизодов недержания (стрессового и неотложного), рассчитанного путём преобразования общего количества эпизодов недержания (стрессового и неотложного), происходивших в течение 3 последовательных дней ведения дневника ГМП перед Визитами 3 и 7 в еженедельное количество эпизодов. Дополнительные показатели эффективности включали изменение в период от Визита 3 (исходное состояние) до Визита 7 (12 неделя лечения, досрочное завершение лечения) следующих параметров: среднесуточной частоты мочеиспускания, доли субъектов с отсутствием эпизодов недержания, зафиксированным в заключительном 3-дневном дневнике, среднего объёма мочеиспускания и средней выраженности неотложного позыва к мочеиспусканию.
Основные характеристики, представляющие собой количество и процентное содержание субъектов в каждой когорте анализа по лечебным группам, представлены в Таблице 10.
Среди 384 НПЛ субъектов 61 субъект (15,9%) не был включён в МНПЛ когорту, поскольку в исходном состоянии указанные пациенты не удовлетворяли
К заявке № 201291299
по меньшей мере одному из следующих критериев: более 10 эпизодов недержания мочи в неделю, средняя частота мочеиспускания менее 8 опорожнений в день и средний общий объём мочеиспускания менее 3,0 литров в день. Всего 25 из 61 исключённых субъектов (41%) в исходном состоянии имели менее 10 эпизодов недержания, 21 субъект (34,4%) имел частоту мочеиспускания менее 8 опорожнений в день, и 17 субъектов (27,9%) имели объём мочеиспускания более 3,0 литров в день.
Когорта завершивших курс лечения пациентов, выполнивших требования протокола, (РРС) содержала 56,3% субъектов, включённых в НПЛ когорту, (216 РРС по сравнению с 384 НПЛ субъектами) и 66,9% МНПЛ субъектов (216 из 323 МНПЛ субъектов). Субъекты, исключённые из РРС когорты, (86 субъектов) включали тех, кто нарушил процедуры исследования.
В Таблице 11 сведены результаты анализа среднего снижения количества эпизодов недержания мочи от исходного состояния до завершения лечения для НПЛ когорты.
Результаты показывают, что группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки группы демонстрировали большие средние показатели снижения общего еженедельного количества эпизодов недержания, чем группа введения вагинальных колец, содержавших плацебо, причём для группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки указанный результат приближался к статистически значимому (р=0,0613). Наблюдаемый лечебный эффект при применении вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки был примерно таким же, как при применении вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки.
Любого субъекта со значениями всех трёх основных критериев включения, удовлетворяющими отбору, (более 10 эпизодов недержания мочи в неделю,
средняя частота мочеиспускания 8 опорожнений в день или более и средний общий объём мочеиспускания 3,0 литра в день или менее) в исходном состоянии можно было рассматривать как имевшего этиологию только неотложного позыва к мочеиспусканию. Следовательно, при дополнительном определении количества эпизодов недержания мочи, осуществлённом до раскрытия данных и перед окончательным оформлением базы данных исследования, определяли МНПЛ когорту (модифицированную когорту пациентов, начавших получать лечение), которая включала указанную конкретную группу субъектов. Несмотря на то, что МНПЛ когорта не считалась основной группой для оценки эффективности, указанную когорту можно было рассматривать в качестве наиболее репрезентативной выборки субъектов с ГМП, поскольку она содержала группу с наиболее чётко определённой совокупностью признаков, связанных с клинической картиной ГМП, в рамках клинических испытаний новых лекарственных средств.
Таблица 12 подчёркивает эффективность анализа снижения количества эпизодов недержания мочи от исходного состояния до завершения лечения для МНПЛ когорты.
Результаты свидетельствуют о наличии статистически значимого лечебного эффекта при применении вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 6 мг/сутки по сравнению с вагинальными кольцами с плацебо в указанной группе субъектов с высокой степенью клинических проявлений заболевания, при этом вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки вызывает такой же эффект, как и отмеченный в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки. Таким образом, более низкая доза 4 мг/сутки была достаточной для снижения общего еженедельного количества эпизодов недержания. Результаты МНПЛ группы могут являться клинически наиболее значимыми результатами, связанными с применением вагинального кольца, содержащего оксибутинин, поскольку субъекты в указанной группе удовлетворяли установленному в проколе определению клинических признаков и
симптомов в первую очередь неотложного недержания мочи, то есть в исходном состоянии (Визит 3) все МНПЛ субъекты удовлетворяли заданному критерию еженедельного количества эпизодов недержания, частоты мочеиспускания и объёма мочеиспускания.
Сводные данные для РРС группы подтверждают наличие лечебного эффекта при применении колец с обеими дозами активного вещества, представляющего собой оксибутинин, при этом вагинальное кольцо со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки, не способно обеспечивать дополнительный положительный эффект, больший, чем наблюдаемый при применении вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки.
В Таблицах 13 и 14 представлена описательная статистика НПЛ группы в зависимости от менопаузального статуса. Рандомизацию проводили в зависимости от менопаузального статуса, но подгрупповой анализ каждой группы не планировали. Таким образом, хотя р-значения вычисляли, они не были основаны на какой-либо предварительно установленной гипотезе. Количество пациентов предменопаузального возраста, участвовавших в исследовании, было значительно меньше, чем количество пациентов менопаузального возраста.
В случае пациентов предменопаузального возраста пациенты в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки и группе введения плацебо реагировали на введение аналогично, тогда как у пациентов в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки не наблюдалось значительного снижения общего количества эпизодов недержания мочи.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Кольцо 4 мг/сутки оксибутинина
30,53
-14,73
19,49
2,38
Кольцо 6 мг/сутки оксибутинина
28,00
-17,55
18,00
-0,44
Плацебо
27,84
-17,11
15,88
* Изменение означает изменение общего еженедельного количества эпизодов недержания (от Визита 3 до Визита 7).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
Пациенты менопаузального возраста демонстрировали большее снижение общего количества эпизодов недержания при рандомизации в группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 6 мг/сутки в отличие от группы введения вагинальных колец с плацебо.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
4 мг/сутки оксибутинин кольцо
24,82
-15,61
14,82
-3,60
6 мг/сутки оксибутинин кольцо
24,35
-14,55
15,78
-2,54
Плацебо
103
26,03
-12,01
14,14
* Изменение означает изменение общего еженедельного количества эпизодов недержания (от Визита 3 до Визита 7).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
В случае МНПЛ и РРС выборок пациенты предменопаузального возраста в группах введения 4 мг/мл и 6 мг/сутки оксибутинина не демонстрировали какого-либо дополнительного снижения общего количества эпизодов недержания по сравнению с группами введения плацебо. В случае МНПЛ и РРС выборок пациенты менопаузального возраста в группах введения 4 мг/мл и 6 мг/сутки оксибутинина продолжали демонстрировать разницу в снижении общего количества эпизодов недержания по сравнению с группами введения плацебо. См. Таблицы 15 и 16.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
4 мг/сутки оксибутинин кольцо
33,75
-16,33
21,10
1,40
6 мг/сутки оксибутинин кольцо
29,44
-17,89
19,46
-0,16
Плацебо
29,96
-17,73
16,68
* Изменение означает изменение общего количества эпизодов недержания (от Визита 3 до Визита 7).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
4 мг/сутки оксибутинин кольцо
26,61
-16,90
14,79
-4,27
6 мг/сутки оксибутинин кольцо
25,70
-16,36
12,64
-3,73
Плацебо
27,76
-12,63
13,71
* Изменение означает изменение общего количества эпизодов недержания (от Визита 3 до Визита 7).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
В Таблице 17 суммированы результаты анализа общего еженедельного количества эпизодов недержания мочи пациентов НПЛ когорты в ходе каждого конкретного визита. В случае применения вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки лечебный эффект, наблюдаемый на 28 день (Визит 5), немного увеличивался к 56 дню (Визит 6). Указанный эффект немного снижался к 84 дню (Визит 7). Аналогичный результат наблюдался у пациентов МНПЛ когорты. В случае применения вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки пациентами НПЛ и МНПЛ выборок первоначальный лечебный эффект на 28 день был немного ниже на 56 день, но затем значительно повышался к моменту завершение лечения.
В Таблице 18 и Таблице 19 суммированы результаты анализа общего количества эпизодов неотложного недержания мочи у пациентов НПЛ и МНПЛ выборок соответственно.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
132
24,18
-15,13
15,393
-2,80
0,0558
Оксибутинин 6 мг
119
23,06
-14,90
14,950
-2,57
0,1803
Обработан ное плацебо
133
23,88
-12,43
14,311
* Изменение означает изменение общего количества эпизодов неотложного
недержания мочи (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
115
25,99
-16,37
15,753
-3,29
0,0544
Оксибутинин 6 мг
24,28
-16,38
13,380
-3,30
0,0223
Плацебо
112
25,63
-13,08
14,439
* Изменение означает изменение общего количества эпизодов неотложного
недержания мочи (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Обе лечебные группы демонстрировали снижение еженедельного количества эпизодов только неотложного недержания мочи в большей степени, чем группа плацебо. По сравнению с плацебо применение вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки (р=0,0558 для НПЛ и р=0,0544 для МНПЛ когорты) приводило к меньшему количеству эпизодов только неотложного недержания мочи, при этом применение вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки пациентами МНПЛ когорты (р=0,0223) приводило к меньшему количеству эпизодов только неотложного недержания мочи. Как указано для эпизодов общего недержания мочи, представлявших собой конечные показатели в исследовании, вагинальное кольцо со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки не обеспечивало дополнительного лечебного эффекта по сравнению с вагинальным кольцом со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки, однако оба вагинальных
кольца, содержащих оксибутинин, демонстрировали большую величину снижения количества эпизодов только неотложного позыва к мочеиспусканию по сравнению с плацебо в случае МНПЛ когорты (среднее снижение на 3,3 эпизода больше, чем наблюдаемое при введении плацебо).
Анализ эпизодов неотложного недержания мочи проводили в зависимости от менопаузального статуса, и для МНПЛ когорты результат представлен в Таблицах 20 и 21. Результаты соответствовали тем, что наблюдались при рассмотрении основного показателя эффективности, представляющего собой общее еженедельное количество эпизодов недержания. Для обеих групп введения вагинальных колец, содержащих оксибутинин, величина разницы среднего снижения количества эпизодов только неотложного недержания мочи была больше в МНПЛ когорте по сравнению с НПЛ когортой.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
4 мг/сутки оксибутинин кольцо
24,65
-16,55
14,316
-4,24
6 мг/сутки оксибутинин кольцо
23,43
-16,08
11,531
-3,77
Плацебо
25,18
-12,31
13,655
* Изменение означает изменение общего количества эпизодов неотложного
недержания мочи (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
В Таблицах 22 и 23 суммированы результаты анализа общего еженедельного количества эпизодов неотложного недержания мочи пациентов НПЛ и МНПЛ выборок соответственно в ходе конкретных визитов. В анализах обеих выборок было обнаружено, что вагинальные кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки обеспечивали относительно последовательное снижение еженедельного количества эпизодов только неотложного позыва к мочеиспусканию по сравнению с плацебо, которое продолжалось до завершения лечения. В случае применения вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки первоначальная большая разница в действии наблюдалась на 28 день, затем уменьшалась к 56 дню, а затем немного поднималась к моменту завершение лечения. Однако общее снижение в случае введения 6 мг/сутки оксибутинина было не больше, чем наблюдаемое в группе введения 4 мг/сутки оксибутинина.
В Таблице 24 суммированы результаты анализа изменения средней ежедневной частоты мочеиспускания субъектов, которые были подвергнуты лечению, от исходного состояния до завершения лечения.
Все лечебные группы демонстрировали статистически значимое снижение средней ежедневной частоты мочеиспускания. В НПЛ когорте группа введения вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки демонстрировала статистически значимое снижение (р=0,0004) средней ежедневной частоты мочеиспускания от исходного состояния до завершения лечения по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения вагинального кольца со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки также демонстрировала снижение средней ежедневной частоты мочеиспускания,
которое приближалось к статистически значимому (р=0,0722), по сравнению с группой введения плацебо.
Анализ для МНПЛ когорты (Таблица 25) давал аналогичные результаты.
Анализ среднего объёма мочеиспускания в мл для НПЛ и МНПЛ выборок представлены в Таблицах 26 и 27 соответственно. В обеих когортах пациенты всех трёх лечебных групп демонстрировали очень маленькую разницу в ежедневном среднем объёме мочеиспускания от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения. Ни в группе введения 4 мг/сутки оксибутинина, ни в группе введения 6 мг/сутки оксибутинина не происходило значительного увеличения ежедневного среднего объёма мочеиспускания по сравнению с группой введения плацебо.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
131
1597,89
-73,55
523,862
19,77
0,6300
Оксибутинин 6 мг
117
1712,96
-108,03
632,052
-14,71
0,7372
Плацебо
132
1750,64
-93,32
646,620
* Изменение означает изменение ежедневного среднего объёма
мочеиспускания (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
114
1630,60
-100,75
487,074
-58,86
0,3969
Оксибутинин 6 мг
1632.,90
-55,42
587,371
-13,53
0,8301
Плацебо
111
1627,5
-41,89
564,552
* Изменение означает изменение ежедневного среднего объёма
мочеиспускания (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
В Таблице 28 суммированы результаты анализа изменения среднего объёма мочеиспускания субъектов, которые были подвергнуты лечению, при одном опорожнении мочевого пузыря от исходного состояния до завершения лечения.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
131
53,06
5,19
15,398
3,44
0,2134
Оксибутинин 6 мг
117
59,49
7,07
19,821
5,32
0,0126
Получавшие плацебо
132
58,63
1,75
16,981
* Изменение означает изменение среднего объёма мочеиспускания при
опорожнении (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Группа введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки демонстрировала значительно большее повышение среднего объёма мочеиспускания при опорожнении по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки также демонстрировала повышение, хотя и незначительное, среднего объёма мочеиспускания при опорожнении по сравнению с группой введения плацебо.
В Таблицах 29 и 30 суммированы результаты анализа изменения от исходного состояния до завершения лечения средней выраженности неотложного позыва к мочеиспусканию в НПЛ и МНПЛ когортах соответственно.
В НПЛ когорте обе группы введения вагинальных колец, содержавших оксибутинин, демонстрировали большее снижение по сравнению с группой введения плацебо, хотя и в разной степени, при этом в случае применения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки указанная разница по сравнению с группой введения плацебо была статистически значимой (р=0,0065). Результаты в МНПЛ когорте были аналогичны результатам в НПЛ когорте.
В Таблицах 29 и 30 суммированы результаты анализа доли субъектов с отсутствием эпизодов недержания мочи, зафиксированным в заключительном 3-дневном дневнике перед визитом, осуществляемым при завершении лечения, в НПЛ и МНПЛ когортах соответственно.
В НПЛ когорте доли субъектов, которые сообщали об отсутствии эпизодов недержания мочи в ходе визита, осуществляемого при завершении лечения, в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки (26,52%) и в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки (29,41%) были более высокими по сравнению с долей субъектов в группе введения плацебо (18,80%). Для МНПЛ когорты доля субъектов, сообщавших об отсутствии эпизодов недержания мочи при завершении лечения, была значительно ниже в случае приёма плацебо (13,39%), что приводило к статистически значимой разнице в пользу групп введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4
К заявке № 201291299
мг/сутки (р=0,0258) и вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки (р=0,0269).
Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) оформляли с применением 100 мм линейки, разделённой на 10 частей. Один конец линейки соответствовал точке "отсутствие симптомов", тогда как другой конец соответствовал точке "непереносимые симптомы". Пациентов просили обвести кружком деление на линейке, соответствовавшее наилучшему отражению субъективных симптомов гиперактивности мочевого пузыря, наблюдаемых на временном интервале, составлявшем последние 4 недели, при этом деление 1 соответствовало наилучшему состоянию, а деление 10 соответствовало наихудшему.
Результаты анализа ВАШ от исходного состояния (визит 3) до завершения лечения для НПЛ когорты представлены в Таблице 33. Для НПЛ когорты статистически значимой разницы в снижении по ВАШ по сравнению с группой введения плацебо достигали как в группе введения колец с 4 мг/сутки оксибутинина (р=0,0199), так и в группе введения колец с 6 мг/сутки оксибутинина (р=0,0012). Для МНПЛ когорты результаты были аналогичными, и статистически значимой разницы по сравнению с группой введения плацебо в группе введения колец с 4 мг/сутки оксибутинина (р=0,0374) достигали с тем же успехом, что и в группе введения колец с 6 мг/сутки оксибутинина (р=0,0045).
Лечение
Исходное состояние
Среднее
изменение
Стандарт
ное отклонение
Разница1
Значение
Оксибутинин 4 мг
131
5,77
-1,79
2,903
-0,52
0,0199
Оксибутинин 6 мг
117
6,43
-2,50
2,674
-1,23
0,0012
Плацебо
131
6,03
-1,27
2,605
статистической значимой разницы в снижении случаев учащённого мочеиспускания (4 мг/сутки р=0,0016, 6 мг/сутки р=0,0007), сильного неотложного позыва к опорожнению мочевого пузыря (4 мг/сутки р=0,0277, 6 мг/сутки р=0,0028), случаев истечения мочи, связанных с неотложным позывом к мочеиспусканию (94 мг/сутки р=0,0091, 6 мг/сутки р=0,0025), случаев истечения небольшого количества мочи (4 мг/сутки р=0,0056, 6 мг/сутки р=0,226) и случаев истечения большого количества мочи (4 мг/сутки р=0,0260, 6 мг/сутки р=0,0030). В группах введения 4 мг/сутки оксибутинина было достигнуто значительное снижение случаев мочеиспускания в ночное время по сравнению с плацебо (р=0,0100), тогда как для группы введения 6 мг/сутки оксибутинина разница приближалась к статистически значимой (р=0,0732). В Таблицах 34-52 представлен анализ каждого вопроса UDI для НПЛ когорты.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
131
1,79
-0,55
1,097
-0,20
0,0277
Оксибутинин 6 мг
119
2,03
-0,77
1,093
-0,42
0,0028
Плацебо
132
1,89
-0,35
0,894
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -Сильно ли ощущение неотложности опорожнения мочевого пузыря? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
132
1,76
-0,73
1,173
-0,25
0,0091
Оксибутинин 6 мг
119
1,91
-0,87
1,062
-0,39
0,0025
Плацебо
133
1,85
-0,48
1,052
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с неотложным позывом к мочеиспусканию? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)). ** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
132
0,76
-0,14
0,898
0,10
0,5409
4 мг
Оксибутинин
118
0,90
-0,22
0,878
0,02
0,6632
6 мг
Плацебо
133
0,86
-0,24
0,909
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с физической активностью,
кашлем или чиханием? (от Визита 3
до Визита
7 (или завершения
лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
130
1,42
-0,57
1,092
-0,34
0,0056
4 мг
Оксибутинин
118
1,46
-0,56
0,966
-0,33
0,0226
6 мг
Плацебо
133
1,32
-0,23
1,016
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы истечение небольшого количества мочи (то есть по
каплям)? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
132
1,02
-0,46
1,322
-0,06
0,0200
4 мг
Оксибутинин
119
1,25
-0,70
1,239
-0,30
0,0030
6 мг
Плацебо
132
1,32
-0,40
1,043
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы истечение большого количества мочи? (от Визита 3 до
Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
130
1,54
-0,55
1,057
-0,25
0,0100
Оксибутинин 6 мг
118
1,69
-0,54
1,107
-0,24
0,0732
Плацебо
133
1,63
-0,30
0,847
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -Испытывали ли Вы мочеиспускание в ночное время? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
132
0,17
-0,05
0,537
0,03
1,0000
4 мг
Оксибутинин
119
0,18
-0,08
0,555
0,5169
6 мг
Плацебо
133
0,23
-0,08
0,488
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы ночное недержание мочи? (от Визита 3 до Визита 7 (или
завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
131
0,29
-0,07
0,647
-0,03
0,5941
4 мг
Оксибутинин
119
0,24
-0,03
0,559
-0,01
0,7669
6 мг
Плацебо
133
0,29
-0,04
0,558
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли
Зы трудности при опорожнении мочевого пузыря? (от
Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
132
0,70
-0,27
0,839
-0,10
0,9700
4 мг
Оксибутинин
119
0,66
-0,32
0,712
-0,15
0,2430
6 мг
Плацебо
133
0,55
-0,17
0,746
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы чувство неполного опорожнения мочевого пузыря? (от
Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
130
0,36
-0,19
0,648
0,13
0,6737
4 мг
Оксибутинин
119
0,42
-0,23
0,718
0,09
0,6136
6 мг
Плацебо
133
0,50
-0,32
0,724
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы давление внизу живота? (от Визита 3 до Визита 7 (или
завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
131
0,02
0,02
0,290
0,02
0,6638
4 мг
Оксибутинин
119
0,07
-0,03
0,389
-0,03
0,8220
6 мг
Плацебо
132
0,03
0,00
0,175
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы боль при мочеиспускании? (от Визита 3 до Визита 7
(или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
131
0,24
-0,12
0,595
-0,02
0,5703
4 мг
Оксибутинин
119
0,24
-0,07
0,578
0,03
0,5657
6 мг
Плацебо
133
0,24
-0,10
0,564
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы тяжесть или застойные ощущения в области таза? (от
Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное состояние
Среднее изменение*
Стандарт
ное отклонение
Разница**
Значение р***
Оксибутинин 4 мг
131
0,13
-0,05
0,398
-0,07
0,0939
Оксибутинин 6 мг
119
0,14
-0,03
0,410
-0,05
0,5616
Плацебо
133
0,13
0,02
0,436
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы ощущение вздутия или выбухания в вагинальной
области? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
130
0,04
0,01
0,197
0,06
0,5211
4 мг
Оксибутинин
119
0,06
-0,02
0,318
0,03
0,9471
6 мг
Плацебо
133
0,12
-0,05
0,324
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы вздутие или выбухание в вагинальной области, которое
вы могли увидеть? (от Визита 3 до Визита 7 (или завершения лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Лечение
Исходное
Среднее
Стандарт
Разница**
Значение
состояние
изменение*
ное
р***
отклонение
Оксибутинин
130
0,24
-0,15
0,611
-0,10
0,9167
4 мг
Оксибутинин
119
0,10
-0,01
0,460
0,04
0,6233
6 мг
Плацебо
133
0,13
-0,05
0,377
* Изменение означает изменение выраженности симптома согласно UDI -
Испытывали ли Вы дискомфорт в области таза в положении стоя или при
физических
нагрузках? (от
Визита 3
до Визита
7 (или завершения
лечения)).
** Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой
плацебо.
*** Значение Р:
Статистическую значимость разниц между
активными
лечебными
группами и группой плацебо анализировали
на основе
необработанных данных.
Опросник по влиянию недержания мочи (IIQ) представлял собой список из 30 вопросов, касавшихся областей жизни пациента, на которые может оказывать влияние или которые может изменять проблема недержания мочи. В опроснике оценивалось, насколько серьёзно непреднамеренная потеря мочи и/или пролапс, обнаруженные у женщин, повлияли на их деятельность, отношения с окружающими и эмоциональное состояние. Шкала оценки серьёзности изменения деятельности/отношений/эмоционального состояния варьировалась от 0 до 3 баллов, 0 соответствовал "нисколько", 1 соответствовала "немного", 2 соответствовала "умеренно" и 3 соответствовала "сильно". Кроме того, цифра 9 в значении "неприменимо" показывала в пространстве записи, что шкала более не применялась, вследствие чего рассматривалась как отсутствие серьёзности.
Результаты анализа изменения от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7) для всех 30 вопросов для НПЛ когорты представлены ниже.
Для НПЛ когорты статистически значимую разницу в среднем изменении от исходного состояния до завершения лечения между любой лечебной группой и группой плацебо получали при оценке 12 различных вопросов. Обе группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 6 мг/сутки демонстрировали значительное снижение серьёзности влияния недержания мочи по сравнению с группой введения плацебо в случае влияния на (1) возможность пациента ездить в автомобиле или на автобусе в места, расположенные дальше, чем в 20 минутах от дома, и (2) сон. Группа введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки была способна достигать статистической значимости по сравнению с плацебо или приближаться к ней также для снижения серьёзности влияния недержания мочи на посещение пациентами магазинов, развлечения, такие как походы в кино или на концерт, возможность ездить в автомобиле или на автобусе в места, расположенные ближе, чем в 20 минутах от дома, посещение мест без уверенности в доступности в них туалетных комнат, уход в отпуск, посещение церкви или храма, участие в общественной деятельности вне дома, состояние фрустрации, подавленное состояние и смущение. В Таблицах 53-82 представлен анализ каждого вопроса IIQ для НПЛ когорты.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
111
0,9359
Оксибутинин 6 мг
103
0,1618
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
129
0,9647
Оксибутинин 6 мг
118
0,1953
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
130
0,0177
Оксибутинин 6 мг
119
0,0164
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
129
0,7747
Оксибутинин 6 мг
117
0,5468
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
128
0,1752
Оксибутинин 6 мг
118
0,6365
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Лечение
Значение Р***
Оксибутинин 4 мг
129
0,2835
Оксибутинин 6 мг
119
0,0337
***3начение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
В указанном двойном слепом исследовании, состоявшем из двухнедельного предварительного введения плацебо с последующим введением активного лекарственного средства или плацебо в течение 12 недель, группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 6 мг/сутки демонстрировали большее снижение еженедельного общего количества зафиксированных эпизодов недержания и количества эпизодов только неотложного недержания мочи от исходного состояния до завершения лечения по сравнению с группой введения плацебо. Для НПЛ когорты группа введения вагинальных колец с 4 мг/сутки оксибутинина демонстрировала разницу в снижении по сравнению с группой введения плацебо, составлявшую 2,22 эпизода общего недержания (р=0,0613) и 2,80 эпизода только неотложного недержания (р=0,558). Группа введения вагинальных колец с 6 мг/сутки демонстрировала разницу в снижении по сравнению с группой введения плацебо, составлявшую 2,02 эпизода общего недержания (р=0,1850) и 2,57 эпизода только неотложного недержания (р=0,1803). Для МНПЛ когорты разница в снижении в случае
применения вагинальных колец с 4 мг/сутки оксибутинина составляла 2,99 эпизода общего недержания (р=0,0364) и 3,29 эпизода только неотложного недержания (р=0,544), а в случае применения вагинальных колец с 6 мг/сутки оксибутинина составляла 2,93 эпизода общего недержания (р=0,0176) и 3,30 эпизода только неотложного недержания (р=0,0223). Доли пациентов групп введения вагинальных колец с 4 мг/сутки и 6 мг/сутки оксибутинина, которые фиксировали отсутствие эпизодов недержания к моменту звершения лечения, также были значительно больше по сравнению с долей таких пациентов в группе введения плацебо как для НПЛ, так и для МНПЛ когорты.
Разница в снижении частоты мочеиспускания для НПЛ когорты составляла 0,60 опорожнения за 24 часа в случае применения 4 мг/сутки оксибутинина (р=0,0722) и 0,93 опорожнения за 24 часа в случае применения 6 мг/сутки оксибутинина (р=0,0004) по сравнению с применением плацебо. Для МНПЛ когорты указанная разница составляла 0,70 опорожнения за 24 часа в случае применения 4 мг/сутки оксибутинина (р=0,1039) и 1,0 опорожнение за 24 часа в случае применения 6 мг/сутки оксибутинина (р=0,0020). Не было обнаружено статистически значимой разницы между любой из групп введения вагинальных колец с 4 мг/сутки и 6 мг/сутки оксибутинина и группой введения плацебо в отношении изменения среднего объёма мочеиспускания за 24 часа. В результате снижения частоты мочеиспускания и отсутствия изменения среднего объёма мочеиспускания за 24 часа средний объём мочеиспускания в обеих группах введения вагинальных колец с активным лекарственным средством повышался на 5,32 мл для НПЛ когорты (р=0,0126) и 4,94 мл для МНПЛ когорты (р=0,0444) по сравнению с группой введения плацебо.
Разница в снижении среднего значения по ВАШ для НПЛ когорты составляла 0,52 в случае применения вагинальных колец с 4 мг/сутки оксибутинина (р=о,0199) и 1,23 (р=0,0012) в случае применения вагинальных колец с 6 мг/сутки оксибутинина по сравнению с применением вагинальных колец с плацебо. Для МНПЛ когорты указанная разница составляла 0,44 (р=0,0374) в случае применения вагинальных колец с 4 мг/сутки оксибутинина и 1,12 (р=0,0045) в случае применения вагинальных колец с 6 мг/сутки оксибутинина.
Результаты показывали, что вагинальные кольца с 4 мг/сутки оксибутинина обеспечивали уровень действия активного лекарственного средства, который превышал действие одного плацебо, и что вагинальные кольца с 6 мг/сутки
оксибутинина обеспечивали аналогичные результаты по сравнению с плацебо, и при этом обуславливали большую разницу в снижении частоты мочеиспускания по сравнению с плацебо, чем вагинальные кольца с 4 мг/сутки оксибутинина. При рассмотрении МНПЛ когорты, включавшей пациентов, которые удовлетворяли всем трём критериям диагностики недержания мочи в исходном состоянии (в отличие от НПЛ когорты, которая включала пациентов всех трёх групп с данными, пригодными для анализа конечного показателя, представлявшего собой эпизод общего недержания мочи), величина эффекта в группах введения вагинальных колец, содержавших оксибутинин, особенно в группах введения вагинальных колец с 4 мг/сутки оксибутинина, была ещё более очевидна.
Число случаев возникших после начала лечения нежелательных явлений, зафиксированных с частотой 2% или выше, по системам организма представлено в Таблице 75.
БОЛЬ В СПИНЕ
2,58
2,10
0,68
1,80
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ НЕРВНО
И СИСТЕМЫ
ГОЛОВНАЯ БОЛЬ
1,29
2,10
4,08
2,47
НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ
ПУТЕЙ
ДИЗУРИЯ
0,00 3
2,10
1,36
1,12
ИССЛЕДОВАНИЯ
ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ
ПЕЧЁНОЧНЫХ
ФЕРМЕНТОВ
1,29
0,00
2,04
1,12
В лечебных группах число случаев нежелательных явлений, возникших после начала лечения, было сопоставимым за исключением инфекции мочевыводящих путей, сухости во рту и головной боли. Наиболее часто фиксируемыми нежелательными явлениями являлись инфекция мочевыводящих путей (12,24% в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки, 9,09% в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 4,52% в группе введения плацебо) и сухость во рту (10,20% в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки, 4,90% в группе введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 4 мг/сутки и 2,58% в группе введения плацебо), причём оба нежелательных явления были связаны с увеличением доли случаев при введении дозы. Доля случаев сухости во рту выигрывает в сравнении с долей 29-61%, зафиксированной в случае перорального применения состава оксибутинина с пролонгированным высвобождением (Ditropan XL(r)), и аналогична доле 4,9-9,6%, обнаруженной в случае трансдермального введения средства, содержащего оксибутинин, два раза в неделю.
Различные варианты реализации или необязательные варианты, описанные в настоящей заявке, сочетаются во всех вариациях. Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно представлено и описано со ссылками на некоторые варианты его реализации, специалистам в данной области должно было понятно, что указанные варианты были представлены только в качестве примера, а не для ограничения, и могут быть произведены различные изменения
формы и деталей, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, сущность и объем настоящего изобретения не должны быть ограничены любым из вышеописанных иллюстративных вариантов реализации изобретения, а должны быть определены только согласно следующим пунктам формулы изобретения и их эквивалентам.
Все документы, цитируемые в настоящей заявке, включая статьи или аннотации в журналах, опубликованные или родственные заявки на патенты США или других стран, патенты, выданные в США или других странах или любые другие документы включены в настоящую заявку посредством ссылок во всей полноте, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, представленные в данных цитируемых документах.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения заболевания, обусловленного гиперактивностью мочевого пузыря, включающий введение особи женского пола интравагинального устройства, содержащего:
(a) кольцевую первую матрицу, содержащую полость и стенку полости, причём указанная стенка полости имеет одинаковую толщину и окружает полость, и
(b) вторую матрицу, содержащую антихолинергический агент, причём вторая матрица расположена в полости.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что первая матрица дополнительно содержит щель, причём указанная щель проходит по длине полости.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что заболевание, обусловленное гиперактивностью мочевого пузыря, выбрано из группы, состоящей из эпизодов недержания мочи, неотложного позыва к мочеиспусканию, частого мочеиспускания, непроизвольных сокращений мочевого пузыря и расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 1 часа до 6 месяцев.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 1 дня до 1 месяца.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное интравагинальное устройство вводят субъекту на срок от 2 дней до 2 недель.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что антихолинергический агент выбран из группы, состоящей из оксибутинина, толтеродина, троспия, солифенацина, дарифенацина, дицикломина, пропантелина, пропиверина, бетанехола, метилбенактизия, скополамина и фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, гидратов, пролекарств или их производных.
8. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что антихолинергический агент высвобождается из указанного интравагинального устройства со скоростью от 0,1 мг/сутки до 50 мг/сутки.
9. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что антихолинергический агент высвобождается из указанного интравагинального устройства со скоростью от 1 мг/сутки до 20 мг/сутки.
10. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что антихолинергический агент высвобождается из указанного интравагинального устройства со скоростью от 4 мг/сутки до 6 мг/сутки.
11. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства средний максимальный уровень антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 1 нг/мл до 15 нг/мл.
12. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства средний максимальный уровень антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 4 нг/мл до 12 нг/мл.
13. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства среднее время достижения максимальной концентрации антихолинергического агента в плазме крови субъекта (Ттах) составляет от 60 часов до 100 часов.
14. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что площадь под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл.
15. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что площадь под кривой зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 100 ч х нг/мл до 300 ч х нг/мл.
16. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства средний максимальный уровень метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 1 нг/мл до 15 нг/мл.
17. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства средний максимальный уровень метаболита антихолинергического агента в плазме субъекта (Стах) составляет от 4 нг/мл до 12 нг/мл.
18. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что после введения субъекту указанного интравагинального устройства среднее время достижения максимальной концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме крови субъекта (Ттах) составляет от 60 часов до 100 часов.
19. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 30 ч х нг/мл до 800 ч х нг/мл.
20. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 50 ч х нг/мл до 250 ч х нг/мл.
21. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что площадь под кривой зависимости концентрации метаболита антихолинергического агента в плазме от времени после введения (ППК) составляет от 100 ч х нг/мл до 200 ч х нг/мл.
22. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что отношение ППК метаболита антихолинергического агента к ППК антихолинергического агента составляет от 0,5 до 2,5.
23. Способ по любому из пп. 18-24, отличающийся тем, что метаболит антихолинергического агента представляет собой N-дезэтилоксибутинин.
23.
Фиг. ЗА
1Разница означает разницу между активной лечебной группой и группой плацебо.
*** Значение Р: Статистическую значимость разниц между активными лечебными группами и группой плацебо анализировали на основе необработанных данных.
Опросник Urinary Distress Inventory (UDI) представлял собой список 19 симптомов, описанных людьми, имеющими проблемы с мочевым пузырём и/или страдающих истечением мочи. Пациенты заполняли UDI, указывая, какие симптомы они испытывали за последние 4 недели и насколько тягостными были указанные симптомы. Шкала оценки тяжести симптомов варьировалась от 0 до 3 баллов, 0 соответствовал "нисколько", 1 соответствовала "немного", 2 соответствовала "умеренно" и 3 соответствовала "сильно". Результаты анализа изменения от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7) для всех 19 вопросов для НПЛ когорты представлены ниже.
Для НПЛ когорты статистически значимую разницу между любой лечебной группой и группой плацебо получали при оценке среднего изменения 6 различных симптомов от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7). По сравнению с группой введения плацебо обе группы введения вагинальных колец со скоростью высвобождения оксибутинина 6 мг/сутки и 4 мг/сутки достигали
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 2. Фармакокинетические параметры оксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 2 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
Таблица 2. Фармакокинетические параметры оксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 2 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 3. Фармакокинетические параметры оксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 4 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
Таблица 3. Фармакокинетические параметры оксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 4 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 4. Фармакокинетические параметры N-дезэтилоксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 2 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
Таблица 4. Фармакокинетические параметры N-дезэтилоксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 2 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 5. Фармакокинетические параметры N-дезэтилоксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 4 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
Таблица 5. Фармакокинетические параметры N-дезэтилоксибутинина: лечебная группа с вагинальными кольцами, из которых высвобождалось 4 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 6. Фармакокинетические параметры оксибутинина при применении вагинального кольца, из которого высвобождалось 6 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
Таблица 6. Фармакокинетические параметры оксибутинина при применении вагинального кольца, из которого высвобождалось 6 мг/сутки оксибутинина: фармакокинетические данные по оцениваемым пациентам
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 13. Анализ основного результата (пациенты предменопаузального возраста) - НПЛ когорта: общее еженедельное количество эпизодов недержания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 13. Анализ основного результата (пациенты предменопаузального возраста) - НПЛ когорта: общее еженедельное количество эпизодов недержания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 14. Анализ основного результата (пациенты менопаузального возраста) -НПЛ когорта: общее еженедельное количество эпизодов недержания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 14. Анализ основного результата (пациенты менопаузального возраста) -НПЛ когорта: общее еженедельное количество эпизодов недержания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 15. Анализ основного результата (пациенты предменопаузального возраста) - МНПЛ когорта: общее количество эпизодов недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 15. Анализ основного результата (пациенты предменопаузального возраста) - МНПЛ когорта: общее количество эпизодов недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 16. Анализ основного результата (пациенты менопаузального возраста) -МНПЛ когорта: общее количество эпизодов недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 16. Анализ основного результата (пациенты менопаузального возраста) -МНПЛ когорта: общее количество эпизодов недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 18. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: общее количество эпизодов неотложного недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 18. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: общее количество эпизодов неотложного недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 19. Анализ вторичного результата - МНПЛ когорта: общее количество эпизодов неотложного недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 19. Анализ вторичного результата - МНПЛ когорта: общее количество эпизодов неотложного недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 21. Анализ вторичного результата (пациенты менопаузального возраста) - МНПЛ когорта: общее количество эпизодов неотложного недержания мочи: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 26. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ежедневный средний объём мочеиспускания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 26. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ежедневный средний объём мочеиспускания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 27. Анализ вторичного результата - МНПЛ когорта: ежедневный средний объём мочеиспускания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 27. Анализ вторичного результата - МНПЛ когорта: ежедневный средний объём мочеиспускания: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 28. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: средний объём мочеиспускания при опорожнении: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 28. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: средний объём мочеиспускания при опорожнении: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 33. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: ВАШ: изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 35. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Сильно ли ощущение неотложности опорожнения мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 35. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Сильно ли ощущение неотложности опорожнения мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 36. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с неотложным позывом к мочеиспусканию? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 36. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с неотложным позывом к мочеиспусканию? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 37. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с физической активностью, кашлем или чиханием? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 37. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение мочи, связанное с физической активностью, кашлем или чиханием? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 39. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение небольшого количества мочи (то есть по каплям)? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 39. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение небольшого количества мочи (то есть по каплям)? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 40. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение большого количества мочи? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 40. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы истечение большого количества мочи? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 41. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы мочеиспускание в ночное время? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 41. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы мочеиспускание в ночное время? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 42. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы ночное недержание мочи? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 42. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы ночное недержание мочи? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 43. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы трудности при опорожнении мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 43. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы трудности при опорожнении мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 44. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы чувство неполного опорожнения мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 44. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы чувство неполного опорожнения мочевого пузыря? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 45. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы давление внизу живота? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 45. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы давление внизу живота? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 46. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы боль при мочеиспускании? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 46. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы боль при мочеиспускании? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 48. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы тяжесть или застойные ощущения в области таза? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 48. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы тяжесть или застойные ощущения в области таза? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 49. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы ощущение вздутия или выбухания в вагинальной области? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 49. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы ощущение вздутия или выбухания в вагинальной области? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 50. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы вздутие или выбухание в вагинальной области, которое вы могли увидеть? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 50. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы вздутие или выбухание в вагинальной области, которое вы могли увидеть? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 51. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы дискомфорт в области таза в положении стоя или при физических нагрузках? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 51. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: UDI - Испытывали ли Вы дискомфорт в области таза в положении стоя или при физических нагрузках? Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 63. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - посещение церкви или храма
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 63. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - посещение церкви или храма
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 66. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Посещение друзьями Вашего дома
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 66. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Посещение друзьями Вашего дома
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 72. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Эмоциональное здоровье
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 72. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Эмоциональное здоровье
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 75. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта:
IIQ - Ограничивает ли Вашу деятельность боязнь наличия запаха?
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 75. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта:
IIQ - Ограничивает ли Вашу деятельность боязнь наличия запаха?
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
Таблица 78. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Страх Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
Таблица 78. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Страх Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
100
Таблица 81. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Подавленность
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
100
Таблица 81. Анализ вторичного результата - НПЛ когорта: IIQ - Подавленность
Изменение от исходного состояния (Визит 3) до завершения лечения (Визит 7)
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
101
101
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
107
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что антихолинергический
агент представляет собой оксибутинин.
107
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что антихолинергический
агент представляет собой оксибутинин.
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
108
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что площадь под кривой
зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени
после введения (ППК) составляет от 50 ч х нг/мл до 100 ч х нг/мл.
108
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что площадь под кривой
зависимости концентрации антихолинергического агента в плазме от времени
после введения (ППК) составляет от 50 ч х нг/мл до 100 ч х нг/мл.
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
109
109
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299
2/2
2/2
К заявке № 201291299
К заявке № 201291299