Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea000020931b*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соль соединения 1 представляющая собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1.

2. Соль по п.1, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот.

3. Соль по п.1, представляющая собой смешанную соль.

4. Соль по п.3, выбранная из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата.

5. Соль по п.1, представляющая собой гемисукцината моногидрат.

6. Способ получения соли соединения 1 представляющей собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии: (а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании; (б) смешивания С 4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а); (в) нагревания смеси со стадии (б) от 75 до 80 °С; (г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0 ±5 °С и добавления ацетонитрила к этой смеси; (д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С 4 органической двухосновной кислотой.

7. Способ получения соли соединения 1 представляющей собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии: (а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании; (б) смешивания С 4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а); (в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси от 75 до 80 °С; (г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0 ±5 °С; (д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С 4 органической двухосновной кислотой.

8. Способ получения соли соединения 1 представляющей собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии: (а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и С 4 органической двухосновной кислоты в воде при нагревании; (б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в результате раствора от 70 до 85 °С; (в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б) и поддержания температуры полученной в результате смеси от 70 до 85 °С; (г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0 ±5 °С; (д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С 4 органической двухосновной кислотой.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий добавление активированного угля на стадии (а).

10. Способ по п.8, где водорастворимый спирт на стадии (в) представляет собой этанол или н-пропанол.

11. Способ по любому из пп.6-10, где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой или L-яблочной кислот.

12. Способ по любому из пп.6-10, где соль представляет собой смешанную соль.

13. Способ по п.12, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата.

14. Способ по любому из пп.6-10, где соль представляет собой гемисукцината моногидрат.

15. Способ получения смешанной соли соединения 1 представляющей собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии: (а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании; (б) смешивания смеси С 4 органических двухосновных кислот со смесью со стадии (а), где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот; (в) нагревания смеси со стадии (б) от 75 до 85 °С; (г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0 ±5 °С и добавления водорастворимого спирта к этой смеси; (д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С 4 органических двухосновных кислот.

16. Способ получения смешанной соли соединения 1 представляющей собой гемисоль с С 4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии: (а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании; (б) смешивания смеси С 4 органических двухосновных кислот со смесью со стадии (а), где С 4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот; (в) нагревания смеси со стадии (б) от 40 до 70 °С; (г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0 ±5 °С и добавления ацетонитрила к этой смеси; (д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С 4 органических двухосновных кислот.

17. Способ по п.16, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата, геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата и геми(1/3-сукцината, 1/3-фумарата, 1/3-малата) моногидрата.


Евразийское
патентное
ведомство
020931
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201190205
(22) Дата подачи заявки 2010.03.24
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01)
(54)
ПОЛЕЗНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ 7-[(3К,4К)-3-ГИДРОКСИ-4-
ГИДРОКСИМЕТИЛПИРРОЛИДИН-1-ИЛМЕТИЛ]-3,5-ДИГИДРОПИРРОЛО[3,2-
(1]ПИРИМИДИН-4-ОНА
(31) 61/162,805
(32) 2009.03.24
(33) US
(43) 2012.06.29
(86) PCT/US2010/028490
(87) WO 2010/111381 2010.09.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙОКРИСТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ,
ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бэртли Гэри, Клиэри Томас, Лэнг Джон Ф. (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) MAHMOUD GHANEM, et al.,
Altered Thermodynamics from Remote Mutations Altering Human toward Bovine Purine Nucleoside Phosphorylase, Biochemistry (2008), 47(8), 2559-2564, See the whole document
AGNES RINALDO-MATTHIS, el al., L-Enantiomers of Transition State Analogue Inhibitors Bound to Human Purine Nucleoside Phosphorylase, Journal of the American Chemical Society (2008), 130(3), 842-844, See the whole document
PRAVIN L. KOTIAN, et al., A Practical Large-Scale Synthesis of (3R,4R)-4-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol via Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition, Organic Process Research & Development (2005), 9(2), 193-197, See the whole document
(57) В настоящем изобретении предложены новые гемисоли 7-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1-илметил]-3,5-дигидропирроло[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение 1) с С4 органическими двухосновными кислотами. В настоящем изобретении дополнительно предложены новые способы получения этих солей. Новые моногидраты гемисоли С4 органических двухосновных кислот являются изоструктурными и могут быть получены с различными свойствами. Множество кислот может быть использовано одновременно, и доля кислот может варьировать, обеспечивая возможность выбора гемисолей соединения 1 с желаемыми свойствами.
Область изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к новым формам солей фармацевтических соединений и способам их получения. В частности, настоящее изобретение относится к новым формам солей 7-[(3R,4R)-3 -гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1 -илметил] -3,5-дигидропирроло [3,2-с1]пиримидин-4-она (соединение 1) и способам их получения.
Предшествующий уровень техники
7-[(3R,4R)-3 -Гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1-илметил] -3,5-дигидропирроло [3,2-с1]пиримидин-4-он (соединение 1) ингибирует ряд ферментов, вовлеченных в заболевание людей, включая пуриновую нуклеозидфосфорилазу, но не ограничиваясь ими. 7-[(3R,4R)-3-Гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1-илметил]-3,5-дигидропирроло[3,2-d]пиримидин-4-он разработан в настоящее время для лечения множества заболеваний людей, включая рак, заболевание, опосредованное В- и Т-клетками, бактериальные инфекции и протозойные инфекции, но не ограничиваясь ими. Применение соединения 1 описано в патенте США № 7553839, который включен в данное описание путем ссылки.
Из литературы известны многие фармацевтически приемлемые соли соединения 1. Они включают гидрохлориды, дигидрохлориды, гидробромиды, гемисульфат, паратозилат, ортофосфат, цитрат, L-тартрат, L-лактат, стеарат, малеат, сукцинат, фумарат и L-малат, но не ограничиваются ими.
Хотя описано множество солей соединения 1, многие из описанных форм солей проявляют свойства, которые не являются оптимальными. Например, показано, что соль гидрохлорид соединения 1 содержит полиморфные варианты. В некоторых случаях может быть желательно получить соль фармацевтического соединения без полиморфных вариантов или с уменьшенным количеством полиморфных вариантов.
Смешанные кристаллические соли известны в литературе (Kitaigorodsky, A.I., Solid Solutions, Springer-Verlag: Berlin, 1984). Смешанные кристаллы образуются тогда, когда новая молекулярная единица замещает другую в кристаллической структуре без существенного нарушения элементарной ячейки. Когда часть распределяется в смешанном кристалле, тогда вещество также называют твердым раствором. Обычно существуют небольшие анионы и катионы, которые могут замещать аналогичные частицы в кристаллической решетке. Например, атомы никеля и марганца могут замещать друг друга с образованием непрерывных изоморфных смешанных кристаллов в двойной соли 2RbCl-MCl2-2H2O, где М представляет собой Ni или Mn (J. Chem. Thermodynamics, 28, 743, 1996). Калий может замещать рубидий в аренсульфонатах (Inorg. Chem., 22, 2924-2931, 1994), и множество двухвалентных ионов металла замещают друг друга в формиатах (J. Solid State Chem., 57, 260-266, 1985).
Менее часто замещают друг друга более крупные частицы, такие как органические молекулы. Например, прогестероны, такие как 11а-гидрокси-16а,17а-эпоксипрогестерон (HEP) и 16а,17а-эпоксипрогестерон (ЕР), образуют изоструктурные смешанные кристаллы в определенном соотношении (Ind. Eng. Chem. Res., 45, 432-437, 2006). Физиологически активный сульфадимидин образует моноклинные кристаллы с аспирином или 4-аминобензойной кислотой и триклинные кристаллы с 2-аминобензойной кислотой или 4-аминосалициловой кислотой (Molecular Pharmaceutics., 4 (3), 310-316, 2007). Аналогично, цис-итраконазол образует ряд солей с С4 кислотами (J. Am. Chem. Soc., 125, p. 84568457), которые могут быть изоморфными. В патенте США № 3870732 (1974) изложено, что могут образовываться "смешанные кристаллы" алюминия и некоторых карбоновых кислот, хотя не ясно, представляют ли они собой изоморфные структуры.
Смешанные соли обеспечивают возможность физических свойств, которые отличаются от свойств несмешанных солей самих по себе, и могут быть полезны во множестве областей, таких как изготовление лекарственных продуктов, пригодность которых для применения часто зависит от свойств активного фармацевтического ингредиента. Подобно несмешанным солям смешанные соли являются потенциально полиморфными, и можно ожидать, что некоторые из них являются нестабильными. Таким образом, желательно разработать стабильные соли, которые обеспечат легкое получение солей соединения 1.
В данной области техники существует потребность в разработке новых солей соединения 1, обладающих новыми свойствами. В настоящем изобретении предложены новые формы гемисолей соединений 1 и способы их синтеза.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены гемисоли соединения 1 с С4 органическими двухосновными кислотами, таким как янтарная кислота, фумаровая кислота и L-яблочная кислота или их комбинации. В одном из воплощений С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаровую кислоту или L-яблочную кислоту. В конкретном воплощении С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены гемисоли соединения 1 с С4 органическими двухосновными кислотами, которые не дают полиморфных вариантов или дают уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с солью гидрохлоридом соединения 1 или формами солей соединения 1, известными в данной области техники. В одном из воплощений С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, и соль соединения 1 представляет собой соль гемисукцинат моногидрат.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены гемисоли соединения 1 со смешанными С4 органическими двухосновными кислотами. Примеры комбинаций С4 органических двухосновных кислот для смешанных солей соединения 1 включают комбинации янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот. В конкретном воплощении комбинации С4 органических двухосновных кислот представляют собой янтарную кислоту и фумаровую кислоту, янтарную кислоту и L-яблочную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту и янтарную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой. В одном из воплощений С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаро-вую кислоту или L-яблочную кислоту. В конкретном воплощении С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой гемисоль соединения 1 с С4 органическими двухосновными кислотами, которые не дают полиморфных вариантов или дают уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с солью гидрохлоридом соединения 1 или формами солей соединения 1, известными в данной области техники. В одном из воплощений С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, и соль соединения 1 представляет собой соль гемисукцинат моногидрат.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой гемисоль соединения 1 со смешанными С4 органическими двухосновными кислотами. Примеры комбинаций С4 органических двухосновных кислот для смешанных солей соединения 1 включают комбинации янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот. В конкретном воплощении комбинации С4 органических двухосновных кислот представляют собой янтарную кислоту и фумаровую кислоту, янтарную кислоту и L-яблочную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту и янтарную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту.
Описание графических материалов
На фиг. 1 представлены графики XRPD (дифракция рентгеновских лучей на порошке) для форм солей гемифумарата, гемисукцината и гемималата соединения 1.
На фиг. 2 представлены графики DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) для форм солей гемифумарата и гемисукцината соединения 1.
На фиг. 3 проиллюстрировано взаимопревращение между формами соединения 1, представляющими собой моногидраты и ангидраты гемисоли с С4 дикарбоновой кислотой.
На фиг. 4 представлены графики PXRD для трех смешанных солей соединения 1.
На фиг. 5 представлены кривые DSC для смешанных солей соединения 1. Эти соли включают соль геми(гемисукцинат, гемималат), соль геми(гемифумарат, гемималат), соль геми(гемисукцинат, гемифу-марат) и смесь гемисукцината и гемималата.
На фиг. 6 представлены графики XRPD для формы соли гемисукцината соединения 1.
На фиг. 7 представлены полученные путем сканирующей электронной микроскопии микрофото
графии форм соли гемисукцината соединения 1.
На фиг. 8 представлены графики XRPD для форм солей геми(гемифумарат, геми^-малат), ге-ми(гемисукцинат, гемифумарат), геми(гемисукцинат, геми^-малат), геми(1/3-сукцинат, 1/3-фумарат, 1/3-L-малат), гемифумарата, геми^-малата и гемисукцината соединения 1.
Подробное описание изобретения
Используемые здесь термины имеют нижеприведенные значения. Термин "API" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.
Термин "геми" означает, что соотношение API:кислота составляет 2:1 соответственно в кристаллической структуре соли соединения 1. Например, в случае соли гемисукцината соединения 1 атом азота в пирролидиновом кольце протонирован (как представлено в структуре монокристалла соли моноацетата), и обе карбоксильные группы янтарной кислоты депротонированы. Следовательно, в одной и той же элементарной ячейке существуют две основные молекулы соединения 1 и одна кислотная молекула С4 органической двухосновной кислоты, причем кислота действует в качестве мостиковой связи между ними.
Термин "инертный органический растворитель" относится к растворителю, который не вступает в химическое взаимодействие с реакционной смесью.
Термин "изоструктурный" используют для описания кристаллических веществ, которые имеют один и тот же тип кристаллической структуры, например в котором новая молекулярная единица замещается на другую в кристаллической структуре без значительного нарушения монокристалла.
Термин "моно" означает, что соотношение API:кислота составляет 1:1 соответственно в кристаллической структуре соли соединения 1. Например, в случае кислой однозамещенной соли С4 органической двухосновной кислоты соединения 1, одна карбоксильная группа С4 органической двухосновной кислоты образует соль с атомом азота в пирролидиновом кольце соединения 1. Другая карбоксильная группа может иметь или не иметь Н-связывающего взаимодействия с другими частями основной молекулы соединения 1.
Термин "фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксци-пиент и т.д., означает фармакологически приемлемый и, по существу, не токсичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным солям присоединения кислоты или основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образуются из подходящих нетоксичных органических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, полученные из органических кислот, таких как паратолуолсульфоновая, салициловая, метансульфоновая, щавелевая, янтарная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая кислоты и т.п. Примеры солей присоединения основания включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) в соль является методикой, практикуемой химиками-фармацевтами для достижения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности и растворимости соединений. См., например, Н. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at p. 196 и 1456-1457.
Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые подвергаются превращению перед тем, как проявить их фармакологические действия. Химическая модификация лекарств для преодоления фармацевтических проблем также называется "латентиацией лекарства". Латентиация лекарства представляет собой химическую модификацию биологически активного соединения с образованием нового соединения, которое после ферментативной атаки in vivo высвобождает исходное соединение. Химические изменения исходного соединения являются такими, что изменения физико-химических свойств влияют на всасывание, распределение и ферментативный метаболизм. Определение латентиации лекарства также расширено таким образом, чтобы включать неферментативное восстановление исходного соединения. Восстановление происходит вследствие гидролитических, диссоциирующих и других взаимодействий, необязательно ферментативно опосредованных. Термины "пролекарства", "латентиированные лекарства" и "биологически обратимые производные" использованы взаимозаменяемо. Как вывод, латентиация подразумевает элемент с задержкой по времени или временной компонент, вовлеченный в восстановление биологически активной молекулы in vivo.
Термин "водорастворимый спирт" относится к С1-С4-алкиловому спирту.
Соли соединения 1.
В настоящем изобретении предложены соли соединения 1, имеющие формулу
представляющие собой гемисоли с одной или более чем одной С4 органической двухосновной кислотой (С4 дикарбоновой кислотой). Примеры С4 органических двухосновных кислот включают янтарную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту или их комбинации. В одном из воплощений С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-яблочную кислоту или их комбинации. В конкретном воплощении С4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
Как изложено выше, смешанные соли могут проявлять физические свойства, отличающиеся от свойств несмешанных солей в соединениях, и поэтому могут быть полезны во множестве областей, таких как изготовление различных лекарственных средств. Соли соединения 1 широко варьируют по их пригодности в использовании для изготовления лекарственных средств. В одном из воплощений настоящего изобретения предложены смешанные соли соединения 1 с С4 органическими двухосновными кислотами, которые неожиданно обладают желаемыми свойствами для использования в изготовлении лекарственных средств на основе соединения 1. Многие из вышеупомянутых С4 органических двухосновных кислот дают несколько полиморфных форм.
Многие соли соединения 1 могут быть получены, как обсуждается в данном описании и проиллюстрировано в разделе "Примеры". В нижеприведенной табл. 1 проиллюстрирована дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA) некоторых солей соединения 1. Дифракция рентгеновских лучей на порошке представляет собой способ, используемый на порошкообразных или микрокристаллических образцах для получения структурной характеристики материалов. Дифференциальная сканирующая калориметрия представляет собой термоаналитический способ, в котором разница в количестве тепла, требуемого для увеличения температуры образца и эталонного образца, измеряется в зависимости от температуры. Термогравиметрический анализ представляет собой тип тестирования, который осуществляют на образцах для определения изменений массы относительно изменений температуры.
Табл. 2 ниже иллюстрирует дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA) для выбранных солей соединения 1 с С4 органическими двухосновными кислотами.
В табл. 1 и 2 проиллюстрировано, что соли соединения 1 демонстрируют различные свойства. Для целей получения фармацевтически приемлемых солей соединения 1 примеры С4 органических двухосновных кислот выбраны из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной, малеиновой, L-винной и L-аспарагиновой кислот или их комбинаций. В одном из воплощений солей соединения 1 С4 органические двухосновные кислоты выбраны из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот или их комбинаций. В конкретном воплощении соль соединения 1 с С4 органической двухосновной кислотой представляет собой соль янтарной кислоты, конкретно гемисукцинат моногидрат.
Стехиометрия гемисоли приводит в результате к стабильным легко получаемым моногидратам, которые превращаются в две безводные формы при нагревании и сушке. Они представляют собой наиболее предпочтительные формы. Восстановление влаги приводит к возвращению в исходный моногидрат. Следует отметить, что соль соединения 1, представляющая собой гемисукцинат моногидрат, не дает полиморфы, что может быть желаемым свойством при фармацевтическом изготовлении. Кроме того, соль соединения 1, представляющая собой гемисукцинат моногидрат, демонстрирует благоприятные характеристики для изготовления, такие как легкость кристаллизации и воспроизводимые картины сушки, но не ограничиваются ими.
Графики XRPD для форм солей соединения 1, представляющих собой гемифумарат, гемисукцинат и гемималат моногидрат, представлены на фиг. 1. Сильное сходство между графиками свидетельствует о том, что моногидраты являются изоструктурными. Поскольку соли соединения 1 образуют стабильные гемикислотные моногидраты, и кристаллические структуры солей, образованных из этих кислот, являются изоструктурными, могут быть получены новые смешанные кристаллические соли, обладающие разными свойствами. Легкость получения свидетельствует о том, что доля кислот может непрерывно меняться и что множество кислот может быть использовано одновременно. Последнее дает возможность варьировать соотношение С4 органических двухосновных кислот в кристаллической структуре для выбора желаемых свойств активного фармацевтического ингредиента (API).
Данные в табл. 1 и 2 и фиг. 1-5 представлены для форм солей, полученных, как описано в примерах
1-31.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены с использованием солей присоединения кислоты, включая неорганические и органические кислоты, но не ограничиваясь ими. В конкретном воплощении органические кислоты представляют собой С4 органические двухосновные кислоты, такие как L-яблочная кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота, но не ограничиваются ими.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложены способы получения гемисоли соединения 1 с органической двухосновной кислотой. Ниже предложены три примера способов получения (способ 1а, 1б и 1в).
Способ 1а включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, на-
пример от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(б) смешивания органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а), где С4 органическая
двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их
смеси;
(в) нагревания смеси со стадии (б) в течение желаемого периода времени, например от приблизи-
тельно 70 до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0±5°С и добавления ацетонитрила к этой
смеси;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с органической
двухосновной кислотой.
Способ 1б включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, на-
пример от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(б) смешивания органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а), где С4 органическая
двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их
смеси;
(в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси в
течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0±5°С;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с органической
двухосновной кислотой.
Способ 1в включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и органической двухос-
новной кислоты в смеси воды и активированного угля при нагревании, например, от приблизительно 70
до приблизительно 85°С;
(б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в ре-
зультате раствора снова до температуры от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б), поддержания при темпера-
туре от приблизительно 70 до приблизительно 85°С в течение желаемого периода времени и обеспечения
возможности раствору достичь температуры окружающей среды;
(г) фильтрования смеси со стадии (в) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С4 органической
двухосновной кислотой.
Вышеописанные способы могут включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°С. Кроме того, в вышеописанных способах, когда добавляют органическую двухосновную кислоту, ее можно добавлять с некоторым количеством желаемой конечной формы соли, чтобы способствовать процессу кристаллизации. В конкретном воплощении вышеописанных способов органическая двухосновная кислота представляет собой С4 органическую двухосновную кислоту, такую как L-яблочная, фумаровая и янтарная кислоты, но не ограничивается
ими.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены способы получения смешанной ге-мисоли кислоты с С4 органической двухосновной кислотой. Примерный способ включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, на-
пример от приблизительно 40 до приблизительно 85°С;
(б) смешивания смеси органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) в течение желаемого периода времени, например от приблизи-
тельно 40 до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0±5°С и добавления ацетонитрила к этой
смеси;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 ор-
ганических двухосновных кислот.
В альтернативном способе на стадии (г) водорастворимый спирт, такой как этанол, может быть использован вместо ацетонитрила.
Вышеприведенный способ может включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°С. Кроме того, в вышеописанных способах, когда добавляют органическую двухосновную кислоту, ее можно добавлять с некоторым количеством желаемой конечной формы соли, чтобы способствовать процессу кристаллизации. В конкретном воплощении вышеописанных способов смесь органических двухосновных кислот представляет собой две или более чем две из L-яблочной кислоты, фумаровой кислоты и янтарной кислоты.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены способы получения гемисоли соединения 1 с органическими кислотами. В одном из примеров этого воплощения способ включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, на-
пример от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(б) добавления органической кислоты к смеси со стадии (а), где С4 органическая двухосновная ки-
слота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси;
(в) добавления ацетонитрила к раствору со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси
в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70 до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения раствора до 0±10°С;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с органической
кислотой.
Вышеописанные способы могут включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°С. В конкретном воплощении вышеописанных способов органическая кислота представляет собой, например, лимонную кислоту, молочную кислоту, стеариновую кислоту или уксусную кислоту.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с нижеприведенными примерами. Примеры приведены с целью иллюстрации, а не ограничения получения соединений и композиций в соответствии с этим описанием.
Примеры
В соответствии с настоящим изобретением следующие примеры приведены для иллюстрации предпочтительных способов получения солей соединения 1. Общие способы.
Если в конкретном примере ниже не указано иное, то использовали следующие общие способы. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Данные DSC получали с использованием DSC Q2000 или a DSC 2920 от ТА Instruments. Образец нагревали в алюминиевом поддоне со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300°С. Термогравиметрия (TGA).
Данные TGA получали с использованием TGA Q5000IR или TGA2950 от ТА Instruments. Образец нагревали в платиновом поддоне со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300°С. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD).
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряли на порошковом рентгеновском ди-фрактометре Scintag X1, оборудованном герметично закрытым медным Ka1 источником излучения. Образцы сканировали при 2-36° угла 28 со скоростью 1° в минуту с шириной щели падающего света от 2 до 4 мм и шириной щелей отраженного луча от 0,5 до 0,2 мм.
Пример 1. Общая методика получения солей соединения 1 в соответствии со способом 1а, с использованием гемисолей С4 органической двухосновной кислоты.
Общий способ получения гемисолей С4 органической двухосновной кислоты представлен ниже. Этот пример приведен для получения гемисукцината моногидрата, но тот же самый способ может быть использован для получения других солей С4 органической двухосновной кислоты с минимальными изменениями.
Получение гемисукцината моногидрата соединения 1.
Готовят суспензию из 14,00 г (53,0 ммоль) соединения 1 в виде свободного основания, 10 г воды и 200 г этанола. Хорошо перемешивают и нагревают до 75-80°С. Растворяют 3,44 г (29,1 ммоль) янтарной кислоты в 50 г воды при небольшом нагревании (С4 органическая двухосновная кислота также может быть добавлена в неразбавленном виде или в водной спиртовой смеси). Добавляют одну четвертую часть раствора янтарной кислоты к суспензии соединения 1 в виде свободного основания и добавляют несколько миллиграмм затравочных кристаллов гемисукцината моногидрата соединения 1. Перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют оставшееся количество раствора янтарной кислоты в течение периода 1 ч при 75-80°С. Партию подвергают двум (2) температурным циклам от примерно 79 до примерно 50°С и снова до примерно 79°С. Используют скорость изменения 0,2°С/мин. Затем охлаждают до 0±5°С со скоростью 0,2°С/мин. После этого возможен период выдерживания. Добавляют 156 г ацетонитрила (200 мл) в течение 1 ч. После этого возможен период выдерживания. Фильтруют и промывают смесью ацетонитрил:вода 95:5 (мас./мас.%) в количестве 20 г. Сушат при 30±5°С в течение ночи в вакууме. Ожидаемый выход составляет 16,3 г (90%).
Как указано выше, также были получены смешанные кристаллы. Они включают ге-ми(гемисукцинат-гемифумарат) моногидрат, геми(гемисукцинат-гемималат) моногидрат, ге-ми(гемифумарат-гемималат) моногидрат и геми(гемисукцинат-гемифумарат) моногидрат соединения 1. В каждом случае одна четверть моль каждой из двух кислот образует соль с одним моль свободного основания. Один моль воды присутствует в виде кристаллизационной воды.
На фиг. 1 представлены графики XRPD форм солей гемифумарата, гемисукцината и гемималата соединения 1.
На фиг. 2 предложены графики DSC форм солей гемифумарата и гемисукцината соединения 1.
На фиг. 3 проиллюстрировано взаимопревращение между формами соединения 1, представляющими собой моногидраты и ангидраты гемисоли с С4 дикарбоновой кислотой. Температуры, требуемые для дегидратирования моногидрата, варьируют среди солей и не показаны.
На фиг. 4 предложены графики XRPD для трех смешанных солей соединения 1. Эти графики демонстрируют очень похожие пики, указывая на общую элементарную ячейку.
На фиг. 5 предложены кривые DSC для смешанных солей соединения 1. Эти соли включают соль геми(гемисукцинат, гемималат), соль геми(гемифумарат, гемималат), соль геми(гемисукцинат, гемифу-марат) и смесь гемисукцината и гемималата. Картины DSC явно отличаются и обеспечивают дополнительное доказательство того, что смешанная соль представляет собой чистое вещество, а не просто физическую смесь солей. Легкость получения демонстрирует то, что доля кислот может постоянно варьировать и что множество кислот может быть использовано одновременно. Последнее дает возможность для корректировки доли кислоты с целью тонкой регулировки желаемых физических свойств активного фармацевтического ингредиента.
Данные TGA указывают на потерю приблизительно 5% воды для каждой из солей. Последнее соответствует моногидрату.
В следующих примерах проиллюстрировано получение фармацевтически полезных солей соединения 1 из табл. 1.
Пример 2. Соединение 1 в виде свободного основания.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. 300 мл ацетонитрила добавляли в течение 20-минутного интервала с образованием суспензии. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 74°С. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение 3,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход в результате этой очистки составил 82,9%, 5,8 г.
Пример 3. Фосфат соединения 1.
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°С. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 0,11 мл (1,89 ммоль, 1,0 экв.) ортофосфорной кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий
блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 мин до 1 ч, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 25 ч визуально наблюдалось выделение масла. Через 3 суток образованные в результате твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35 °С в течение 13 ч с получением 576 мг (выход 84%) маслянистого твердого вещества.
Пример 4. Цитрат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 75°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 5,09 г (26,5 ммоль) лимонной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Поскольку вместо однородных кристаллов присутствовали агрегаты, нагревающий/охлаждающий блок программировали для поддержания внутренней температуры от 0 до примерно 35 °С в течение 2-часового периода, а затем медленного 10-часового охлаждения до 0°С и выдерживания в течение 2 суток при 0°С. Образованные в результате твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 66,9%, 8,8 г.
Пример 5. L-Тартрат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,98 г (26,5 ммоль) L-винной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение 3 ч. Поскольку вместо однородных кристаллов образовалось масло, содержимое реактора извлекали, пока в нем не осталось только масло и небольшое количество растворителя. Добавляли 8 мл воды, которая растворяла это масло. Добавляли 250 мл ацетонитрила, после чего повторно образовалось масло. Половину растворителя выгружали из сосуда. Содержимое сосуда оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. В течение ночи образовались твердые вещества. Реактор повторно нагревали до 40°С, добавляли 200 мл ацетонитрила и содержимое охлаждали до -5°С со скоростью 0,1 °С/мин. Образованные в результате твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 67,4%, 7,4 г.
Пример 6. Малеат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,07 г (26,4 ммоль) малеиновой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 75°С. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение приблизительно 2 ч. Поскольку никаких твердых веществ не образовалось, добавляли 205 мл ацетонитрила. Не обнаружили никаких изменений. 200 мл растворителя выгружали из сосуда при комнатной температуре. Добавляли 110 мл ацетонитрила. Образовались твердые вещества. Температуру сначала повышали до приблизительно 50°С и затем понижали до 0°С в течение 2 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 72,1%,
7,26 г.
Пример 7. L-Лактат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 2,39 г (26,5 ммоль) L-молочной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 75°С. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение приблизительно 2 ч. Поскольку никаких твердых веществ не образовалось, температуру понижали до -9°С. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 74,0%, 6,95 г.
Пример 8. Стеарат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 7,54 г (26,5 ммоль) стеариновой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 77°С. Температуру понижали до 0°С в течение 2 ч. Образовались твердые вещества, их отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 83,3%, 12,1 г.
Пример 9. HBr соединения 1.
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°С. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 0,34 мл (1,89
ммоль, 1,0 экв.) 33% HBr в уксусной кислоте при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 мин до 1 ч, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 суток образованные в результате тонкодисперсные белые твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°С в течение 13 ч с получением 449 мг (выход 69%) белого твердого вещества (анализ путем DSC: 1 минимум при 234,8°С).
Пример 10. Тозилат соединения 1.
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°С. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 360 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 мин до 1 ч, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 4 суток гомогенный раствор добавляли по каплям к 23 мл перемешиваемого ацетонитрила при температуре окружающей среды, вызывая образование мути, которую снова растворяли ближе к концу добавления. Образованный в результате раствор дополнительно разбавляли 10 мл ацетонитрила и через 15 мин образовалась белая суспензия. Через 4 ч при температуре окружающей среды образованные в результате белые твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°С в течение 19 ч с получением 467 мг (выход 57%) белого твердого вещества (анализ путем DSC: 1 минимум при 202,2°С).
Пример 11. Ацетат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 1,60 г (26,6 ммоль) уксусной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 76°С. Температуру понижали до 0°С в течение 3,5 ч. Образовались твердые вещества, их отфильтровывали и сушили при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 78,0%, 6,7 г.
Пример 12. Гемисульфат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 1,30 г (13,3 ммоль) серной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°С. Температуру понижали до -2°С в течение 2 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 68,8%, 6,6 г.
Пример 13. Монофумарат соединения 1.
7,0 г (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 г этанола и 25 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,08 г (26,5 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°С. Температуру понижали до 0°С в течение 2 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 67,5%, 6,8 г.
Пример 14. Моносукцинат соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 г водного этанола (80 мас.%). Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 8,26 г (69,9 ммоль) янтарной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°С. Температуру понижали до 0°С в течение 2,5 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали.
Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 94,4%, 19,13 г. Пример 15. Геми^-малат моногидрат соединения 1.
10,0 г (37,8 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 142,9 г этанола и 7,1 г воды. Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. В течение 1-часового интервала добавляли 5,1 г (38,0 ммоль) L-яблочной кислоты, растворенной в 35,7 г воды.
На данной стадии решили попытаться получить гемималат. Соответственно, дополнительно добавляли 10 г (37,8 ммоль) свободного основания. Начинали образовываться твердые вещества. Для улучшения качества кристаллов ацетонитрил не добавляли. Вместо этого инициировали серию температурных циклов. Температуру понижали до примерно 45°С в течение 200 мин, затем повышали до примерно 80°С, затем возвращали до 45°С в течение 200 мин, до 80°С в течение 200 мин и, наконец, до 0°С в течение 465 мин. В течение 1 ч добавляли 143 мл ацетонитрила. Твердые вещества промывали небольшим
количеством 95% водного ацетонитрила и сушили при 30°С в вакуумной печи. Выход составил 81,7%,
26,44 г.
В следующих примерах проиллюстрировано получение фармацевтически полезных солей соединения 1 из табл. 2.
Пример 16. Гемисукцинат моногидрат соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 г водного этанола (80 мас.%). Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 6,26 г (53,0 ммоль) янтарной кислоты. В течение 46-минутного интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°С. Партию выдерживали в течение 1 ч. Температуру затем понижали до 0°С в течение 2,5 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 93,2%, 16,85 г.
Пример 17. Гемисукцинат моногидрат соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 г водного этанола (80 мас.%). Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,13 г (26,5 ммоль) янтарной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 74°С. Партию выдерживали в течение 1 ч. Температуру затем понижали до 0°С в течение 5 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 90,0%, 16,28 г.
Пример 18. Гемисукцинат ангидрат I соединения 1.
3 г (8,8 ммоль) гемисукцината моногидрата суспендировали в 2 мл этанола при 60°С в течение 8 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили.
Пример 19. Гемисукцинат ангидрат II соединения 1.
20 мг (58,6 ммоль) гемисукцината моногидрата загружали в алюминиевый поддон для DSC. Поддон нагревали до 130°С и изотермически выдерживали в течение 40 мин в ячейке для DSC. Затем ячейку для DSC охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества извлекали из поддона для DSC.
Пример 20. Гемифумарат моногидрат соединения 1.
Эту форму получали разными способами. Например, медленное упаривание монофумарата в смеси вода:диоксан 1:6 или вода:ГРЛ 1:8, медленное охлаждение из смеси вода:ГРЛ 1:8, начиная с 60°С, или уравновешивание в смеси вода:тетрагидрофуран 1:5 при комнатной температуре в течение 13 суток.
Пример 21. Гемифумарат ангидрат I соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 г водного этанола (80 мас.%). Содержимое нагревали до 80°С с образованием гомогенного раствора. Добавляли 6,16 г (53,1 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°С. Партию выдерживали в течение 1 ч. Температуру затем понижали до 0°С в течение 2,5 ч. Образовались твердые вещества и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°С в вакуумной печи. Выход составил 98,3%, 16,79 г.
Пример 22. Гемифумарат ангидрат II соединения 1.
10,0 г (37,8 ммоль) свободного основания и 42,9 г воды нагревали до 75°С. Добавляли 2,20 г (19,0 ммоль) фумаровой кислоты. Образованный в результате раствор охлаждали до 20°С и добавляли 34,5 г этанола. Добавляли небольшое количество затравочных кристаллов гемифумарата моногидрата. Начиналась кристаллизация. В течение 1,5 ч добавляли 430 мл ацетонитрила. Смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и сушили при 30°С. Влажный осадок на фильтре представлял собой форму гемифумарат моногидрат, но после сушки он превращался в форму ангидрат, обозначенную ангидрат II.
Пример 23. Гемифумарат ангидрат II соединения 1.
20 мг (0,1 ммоль) гемифумарата моногидрата загружали в алюминиевый поддон для DSC. Поддон нагревали до 150°С и изотермически выдерживали в течение 40 мин в ячейке для DSC. Затем ячейку для DSC нагревали до комнатной температуры и твердые вещества извлекали из поддона для DSC.
Пример 24. Монофумарат соединения 1.
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°С. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 219 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) фумаровой кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 мин до 1 ч, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 суток образованную в результате суспензию разбавляли путем добавления 11,5 мл ацетонитрила и выделяли путем фильтрования с отсасыванием и су-
шили в вакууме при 35°С в течение 13 ч с получением 525 мг (выход 73%) белого твердого вещества. Пример 25. Геми(гемисукцинат-гемифумарат) моногидрат соединения 1.
13,66 г (51,7 ммоль) свободного основания, 10 г воды и 201,5 г этанола загружали в реактор и нагревали до 80°С. В реактор загружали раствор 1,71 г (14,7 ммоль) фумаровой кислоты, 1,75 г (14,8 ммоль) янтарной кислоты, 50 г воды и 50 г этанола. Температуру дважды изменяли циклически от 80 до 40°С и снова до 80°С и затем охлаждали до 0°С со скоростью 0,2°С/мин. Загружали 160 г этанола. Партию фильтровали через 1 ч. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством 95% (мас./мас.%) водного этанола и сушили при 30°С в вакууме. Получили 15,8 г продукта с выходом 89,7%.
Пример 26. Геми(гемисукцинат-геми^-малат) моногидрат соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания, 10 г воды и 201 г этанола нагревали до 76°С. В реактор добавляли раствор 1,97 г (14,7 ммоль) яблочной кислоты, 1,77 г (15,0 ммоль) янтарной кислоты и 50 г воды. Температуру дважды изменяли циклически от 80 до 40°С и снова до 80°С и затем охлаждали до 0°С со скоростью 0,2°С/мин. В течение 30-минутного периода загружали 159 г этанола. Партию фильтровали через полчаса. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством 95% (мас./мас.%) водного этанола и сушили при 30°С в вакууме. Получили 16,3 г продукта с выходом 89,1%.
Пример 27. Геми(гемифумарат-геми^-малат) моногидрат соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания, 10 г воды и 125 г этанола нагревали до 76°С. В реактор добавляли 1,69 г (14,6 ммоль) фумаровой кислоты, 1,95 г (14,5 ммоль) яблочной кислоты, 75 г этанола и 50 г воды. Температуру дважды изменяли циклически от 80 до 40°С и снова до 80°С и затем охлаждали до 0°С со скоростью 0,2°С/мин. Поскольку суспензия не выглядела полностью кристаллической, ее нагревали до приблизительно 60°С и температуру дважды изменяли циклически от 60 до приблизительно 25°С и снова до 60°С и затем охлаждали до -2°С, все со скоростью 0,2°С/мин. В течение 30-минутного периода загружали 159 г этанола. Партию фильтровали через полчаса и сушили на воздухе. Получили 16,34 г продукта с выходом 89,5%.
В следующих примерах проиллюстрировано получение дополнительных фармацевтически полезных солей соединения 1.
Пример 28. Гемисукцинат моногидрат соединения 1.
1,125 г (4,26 моль) свободного основания загружали в реактор с 804 г воды и 16,100 г этанола. Содержимое реактора нагревали до 74°С. В течение 1 ч добавляли раствор 277 г (2,35 моль) янтарной кислоты и 4,016 г воды. Начинали циклическое изменение температуры образованной в результате суспензии. Температуру партии дважды изменяли циклически от 74 до приблизительно 45°С и снова до 74°С и затем охлаждали до 0°С, все со скоростью 0,2°С/мин. В течение 1-часового интервала добавляли 12,5 кг ацетонитрила. Партию выдерживали в течение 1 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 95% водным ацетонитрилом в количестве 1,6 л. Сушку осуществляли при 30°С в вакуумной печи. Выход составил 95,6%, 1388 г.
Пример 29. Гемифумарат моногидрат соединения 1.
65 мг (0,2 ммоль) гемифумарата ангидрата растворяли в 4 мл изопропанола и 1,2 мл Н2О. Раствор фильтровали во флакон, который помещали в более крупный флакон, заполненный ацетоном. Кристаллы моногидрата, получаемые путем диффузии из паровой фазы, отфильтровывали и сушили.
Пример 30. Гемифумарат ангидрат I соединения 1.
14,0 г (53,0 ммоль) свободного основания и 300 г 80% (мас./мас.%) водного этанола нагревали до 79°С. Добавляли 3,07 г (26,4 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 1 ч добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 74°С вследствие снижения температуры дефлегмации. Температуру понижали до -2°С в течение 3 ч и поддерживали в течение ночи. После фильтрования и сушки при 50°С получили выход 97,4%, 16,62 г.
Пример 31. Геми(гемисукцинат-гемифумарат) моногидрат соединения 1.
500 мг (1,5 ммоль) формы частично дегидратированного моногидрата суспендировали в 1 мл Н2О при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили. Пример 32. Гемисукцинат моногидрат соединения 1.
205,07 г влажного свободного основания и 50,49 г янтарной кислоты загружали в реакционный сосуд объемом 2,0 л с верхним перемешивающим устройством и температурным регулятором с 512,7 мл воды (2,5 экв. расчетной сухой массы свободного основания API) и 4,1 г активированного угля (2% расчетной сухой массы свободного основания API). Содержимое реактора перемешивали и нагревали до 70-75°С, после чего температуру поддерживали в течение 30 мин. Горячую смесь фильтровали через слой целита, увлажненного горячей водой, и промывали горячей водой (105 мл, примерно 70-75°С, 0,5 эквивалентов расчетной сухой массы свободного основания суммарно на 3,0 экв. воды). Образованный в результате раствор нагревали снова до 70-75°С. К горячему водному раствору медленно добавляли 1455,6 мл горячего этанола (примерно 70-75°С, суммарно 9,0 эквивалентов расчетной сухой массы свободного основания). Разница между количествами, добавленными в данный момент, и общим количеством равна количеству этанола во влажном образце. После добавления раствор поддерживали при 70-75°С в течение
5-10 мин, затем оставляли достичь температуры окружающей среды в течение приблизительно 4-5 ч при интенсивном перемешивании.
Суспензию затем фильтровали в высоком вакууме через воронку Бюхнера. Образованный в результате осадок на фильтре промывали 1320 мл раствора этанола/воды 95:5 об./об. (3х с использованием каждый раз по 440 мл и включением/выключением вакуумного насоса между промывками для обеспечения достаточного перемешивания). Осадок на фильтре сушили в вакуумной печи при 30°С и более 30 дюймов рт. ст. (101,6 кПа) до достижения постоянной массы (12-18 ч). Выход составил 92% с чистотой 99,6827 (% площади).
В этом примере получили данные XRPD для указанной соли, которые представлены на фиг. 6. Картина XRPD демонстрирует наличие острых пиков, указывая на кристаллическое вещество. График XRPD согласуется с представленным на фиг. 1.
Картины XRPD регистрировали с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего луча Cu излучения, генерируемого с использованием источника точной фокусировки Optix long. Эллиптическое зеркало использовали для фокусировки Cu Ka рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед анализом кремниевый образец (NIST SRM 640с) анализировали для проверки позиции Si 111 пика. Образец размещали между пленками толщиной 3 мкм и анализировали геометрию пропускания. Ограничитель луча использовали для минимизации фона, образуемого воздухом. Щели Соллера для падающих и отраженных лучей использовали для минимизации рассеяния вследствие осевой дивергенции. Картины дифракции получали с использованием сканирующего позици-онно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения для регистрации данных Data Collector software v. 2.2b. Параметры регистрации данных: рентгеновская трубка: Cu (1,546060 А); напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,01-39,98° 26; шаг: 0,017° 26; время регистрации 720 с; скорость сканирования: 3,2°/мин; щель DS: 1/2°; время оборота: 1,0 с; режим: пропускание.
Сканирующую электронную микроскопию также использовали для того, чтобы охарактеризовать соль в этом образце. Результаты представлены на фиг. 7A-F (увеличение от 50Х до 10000Х). Кристаллическая структура соли четко видна. SEM (сканирующую электронную микроскопию) осуществляли с использованием сканирующего электронного микроскопа FEI Quanta 200, оборудованного детектором Everhart Thornley (ET). Картины регистрировали и анализировали с использованием программного обеспечения xTm (v. 2,01) и XT Docu (v. 3,2) соответственно. Увеличение проверяли с использованием стандарта NIST (Национальный институт стандартов и технологий). Каждый образец готовили для анализа путем размещения небольшого количества на углеродной адгезивной лапке на алюминиевой подложке. Каждый образец затем дважды покрывали распылением Au/Pd с использованием Cressington 108auto Sputter Coater при приблизительно 20 мА и 0,13 мбар (Ar) (13 Па) в течение 75 с. Параметры регистрации данных отображены в информационной строке в нижней части каждого изображения. Увеличение, приведенное на каждом изображении, рассчитано на основе регистрации исходных данных.
Следует отметить, что н-пропанол может быть заменен на этанол в этом примере с получением идентичных результатов.
Пример 33. Гемисукцинат моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 143 г этанола и нагревали до 60°С. Отдельно 2,5 г янтарной кислоты и 36 г воды нагревали до растворения янтарной кислоты. Одну четвертую часть водной янтарной кислоты добавляли к смеси свободного основания, которую нагревали до приблизительно 75°С. В течение 1 ч при 75°С добавляли оставшийся водный раствор янтарной кислоты. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1 °С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°С в вакууме. Выход составил 89,8%, 11,6 г. Фактическое содержание воды составило 5,5%.
Пример 34. Гемифумарат моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 73 г этанола и нагревали до 40°С. Отдельно 2,5 г янтарной кислоты и 73 г этанола нагревали до растворения фумаровой кислоты. Раствор фумаровой кислоты добавляли к раствору свободного основания с последующим добавлением 36 г воды. Смесь нагревали до приблизительно 80°С. Партию затем охлаждали до 1 °С с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1 °С добавляли 143 мл ацето-нитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°С без вакуума. Выход составил 82,9%, 10,68 г. Фактическое содержание воды составило 0,3%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 4,6%.
Пример 35. Геми^-малат моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 143 г этанола и нагревали до 60°С. Отдельно 2,8 г L-яблочной кислоты и 36 г воды нагревали до растворения L-яблочной кислоты. Одну четвертую часть водной L-яблочной кислоты добавляли к смеси свободного основания, которую
нагревали до приблизительно 75°С. В течение 1 ч при 75°С добавляли оставшееся количество водного раствора L-яблочной кислоты. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1 °С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°С в вакууме. Выход составил 81,8%, 10,82 г. Фактическое содержание воды составило 2,3%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 4,9%. Пример 36. Геми(гемисукцинат, гемифумарат) моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 70 г этанола и нагревали до 45°С. Отдельно 1,13 г фумаровой кислоты и 1,15 г янтарной кислоты растворяли в 73 г этанола и 36 г теплой воды соответственно. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 61 °С. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 0°С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали и промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°С в вакууме. Выход составил 93,3%, 12,04 г. Фактическое содержание воды составило 5,7%.
Пример 37. Геми(гемисукцинат, геми^-малат) моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор 7 г воды и 143 г этанола и нагревали до 40°С. Отдельно 1,31 г L-яблочной кислоты и 1,15 г янтарной кислоты растворяли в 36 г теплой воды. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 61 °С. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1-2°С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°С в вакууме. Выход составил 89,8%, 11,75 г. Фактическое содержание воды составило 1,1%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,3%.
Пример 38. Геми(гемифумарат, геми^-малат) моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 70 г этанола и нагревали до 40°С. Отдельно 1,13 г фумаровой кислоты и 1,31 г L-яблочной кислоты растворяли в 73 г этанола и 36 г теплой воды соответственно. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 60°С. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 0°С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при комнатной температуре в вакууме. Выход составил 89,3%, 12,04 г. Фактическое содержание воды составило 2,8%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,3%.
Пример 39. Геми(1/3-сукцинат, 1/3-малат, 1/3-фумарат) моногидрат соединения 1.
Суспензию 10 г свободного основания загружали в реактор с 7 г воды и 70 г этанола и нагревали до 42°С. Отдельно 0,871 г L-яблочной кислоты и 0,767 г янтарной кислоты растворяли в 36 г теплой воды и 0,754 г фумаровой кислоты растворяли в 73 г теплого этанола. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 70°С. Партию затем охлаждали до 0°С с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. В течение 1-часового периода при 0°С добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 50°С в вакууме. Выход составил 85,4%, 11,1 г. Фактическое содержание воды составило 3,2%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,2%.
Осуществляли XRPD-анализ солей примеров 33-39, результаты представлены на фиг. 8, где идентификация форм солей снизу вверх означает: геми(гемифумарат, геми^-малат), 37936-101-1А; ге-ми(гемисукцинат, гемифумарат), 37936-98-1; геми(гемисукцинат, геми^-малат), 37936-95-1А; геми(1/3-сукцинат, 1/3 фумарат, 1/3 L-малат), 37936-91-1А; гемифумарат, 37936-88-1А; геми^-малат, 37936-84-1А; гемисукцинат, 37936-79-3.
Соли примеров 33-39 также анализировали в отношении растворимости в воде при 25°С в 50% водном этаноле (мас./мас.%). Результаты представлены в табл. 3. Растворимость варьировала для этих 7 форм соли от 2,6% для геми(1/3-сукцината, 1/3 фумарата, 1/3^-малата) моногидрата до 5,8% геми-L-малата моногидрата.
В табл. 4 обобщены другие данные твердого состояния, полученные для моногидратных солей соединения 1, описанных в примерах 33-39. Температура, при которой соли дегидратируют в соответствии с DSC, показана в столбце 2. Процентная доля потери массы, определенная в соответствии с TGA, показана в столбце 3; потеря массы приблизительно равна теоретической потере массы. Результат воздействия влажности в камере для сорбции/десорбции воды показывает, что исходное содержание воды восстанавливается при высокой влажности, как определено с использованием динамической сорбции паров (столбцы 4 и 5).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соль соединения 1
представляющая собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1.
2. Соль по п.1, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот.
3. Соль по п.1, представляющая собой смешанную соль.
4. Соль по п.3, выбранная из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата.
5. Соль по п.1, представляющая собой гемисукцината моногидрат.
6. Способ получения соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания С4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от 75 до 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С4 органиче-
ской двухосновной кислотой.
7. Способ получения соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания С4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси от
75 до 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0±5°С;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С4 органиче-
ской двухосновной кислотой.
8. Способ получения соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной кислот или их смеси, где соль не содержит полиморфных вариантов или содержит уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с гидрохлоридом соединения 1, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и С4 органической двухос-
новной кислоты в воде при нагревании;
(б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в ре-
зультате раствора от 70 до 85°С;
(в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б) и поддержания температу-
ры полученной в результате смеси от 70 до 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0±5°С;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли с С4 органиче-
ской двухосновной кислотой.
9. Способ по п.8, дополнительно включающий добавление активированного угля на стадии (а).
10. Способ по п.8, где водорастворимый спирт на стадии (в) представляет собой этанол или н-пропанол.
11. Способ по любому из пп.6-10, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой или L-яблочной кислот.
12. Способ по любому из пп.6-10, где соль представляет собой смешанную соль.
13. Способ по п.12, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата.
14. Способ по любому из пп.6-10, где соль представляет собой гемисукцината моногидрат.
15. Способ получения смешанной соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси С4 органических двухосновных кислот со смесью со стадии (а), где С4 орга-
ническая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной
кислот;
(в) нагревания смеси со стадии (б) от 75 до 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0±5°С и добавления водорастворимого спирта к этой смеси;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 ор-
ганических двухосновных кислот.
16. Способ получения смешанной соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорас-
творимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси С4 органических двухосновных кислот со смесью со стадии (а), где С4 орга-
ническая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной
кислот;
(в) нагревания смеси со стадии (б) от 40 до 70°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до 0±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси;
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 ор-
ганических двухосновных кислот.
17. Способ по п.16, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата) моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата) моногидрата, геми(гемифумарата, гемималата) моногидрата и геми(1/3-сукцината, 1/3-фумарата, 1/3-малата) моногидрата.
XRPD соли гемифумарата
XRPD соли гемисукцината
XRPD соли геми-Ьмалата моногидрата
Взаимопревращение между формами гемисоли с С4 двухосновной карбоновой кислотой
Гемисоль моногидрат
Влажные условия
Вакуум,нагревание
Гемисоль ангидрат II
Влажные условия
Дополнительное нагревание
Гемисоль ангидрат I
Фиг. 3
Кривые XRPD смешанных моногидратных солей
% Фумарат + % Малат
| то |
Vt Сукцинат + Vi Фумарат
% Сукцинат + У* Малат
i Г"П i i i i t " i i i i i i i T i i * i i i i i ' i i * ' i i Г"
! 10 15 SO 25 30 35
2-тета (град.)
Фиг. 4
Кривые DSC смешанных моногидратных солей
Соль гемиЦгемисукцинат, гемималат) Соль геми-(гемифумарат, гемималат)
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020931
- 1 -
020931
- 1 -
020931
- 1 -
020931
- 1 -
020931
- 2 -
020931
- 1 -
020931
- 4 -
020931
- 14 -
020931
- 15 -
020931
- 18 -
020931
- 19 -
020931
- 19 -
020931
- 19 -
020931
- 19 -
020931
- 19 -
020931
- 20 -