Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea000020921b*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы XI в которой R 7 обозначает водород или C 1 -C 6 -алкил; R 8 обозначает фенил или гетероарил, который представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из N, О или S, каждый из которых необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей C 1 -C 6 -алкил, галоген-C 1 -C 6 -алкил, галоген, C 1 -C 6 -алкоксигруппу, цианогруппу или C 1 -C 6 -диалкиламиногруппу; R 18 , R 19 и R 20 , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород, C 1 -C 10 -алкил, C 1 -C 10 -алкоксигруппу, галоген, галоген-C 1 -C 10 -алкил, галогенированную C 1 -C 10 -алкоксигруппу, цианогруппу, морфолинил; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 18 , R 19 и R 20 , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или C 1 -C 10 -алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 19 обозначает водород и R 18 и R 20 обозначают C 1 -C 10 -алкил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 8 обозначает замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 3-пиридил.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 8 обозначает дизамещенный фенил или дизамещенный 3-пиридил.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 8 обозначает 2,5-дизамещенный фенил или 2,5-дизамещенный 3-пиридил.

7. Соединение по любому из пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, галоген-C 1 -C 10 -алкил, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -алкоксигруппу и диметиламиногруппу.

8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей транс-2-хлор-N-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5-(трифторметил)бензамид; транс-N-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-3-трифторметилбензамид; транс-2,5-дихлор-N-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид; транс-2,5-дихлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(2-метил-4-трифторметилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-(4-имидазол-1-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(2-метилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-ди-(d3)метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-{4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид; транс-5-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; транс-N-(4-((1Н-индазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензамид; транс-2-хлор-N-(4-индазол-2-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид; транс-N-[4-(3-амино-4-хлориндазол-1-илметил)циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметил[1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-метилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-циклопропилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3-этокси-5-метил[1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-этокси-3-метил[1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид; 2-хлор-N-[4-(3-фенилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; 5-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид; 2-хлор-N-[4-(4-фенилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид и транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1).

11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения любого патологического состояния, при котором увеличено содержание эндогенного кортикотропин-рилизинг фактора или при котором нарушена регуляция гипоталамо-гипофизарной оси, или заболеваний, которые вызваны кортикотропин-рилизинг фактором или которым он способствует.

12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.

14. Способ уменьшения или ингибирования активности рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1) у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

15. Способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

16. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.


Евразийское 020921 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201100306
(22) Дата подачи заявки 2009.08.05
(51) Int. Cl.
C07C 233/79 (2006.01) C07C 255/58 (2006.01) C07C 311/39 (2006.01) C07D 213/74 (2006.01) C07D 213/75 (2006.01) C07D 213/84 (2006.01) C07D 277/42 (2006.01) A61K31/166 (2006.01) A61K31/427 (2006.01)
A61K 31/44 (2006.01)
A61P1/00 (2006.01)
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CRF-1
(31) 08162006.4; 09150543.8; 61/205,139
(32) 2008.08.07; 2009.01.14; 2009.01.14
(33) EP; EP; US
(43) 2012.01.30
(86) PCT/EP2009/060150
(87) WO 2010/015655 2010.02.11
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Битти Дейвид, Колсон Анни-Одиль, Калшо Эндрью Джеймс, Руни Лайза, Станли Эмили, Свириденко Лиля (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(56) EP-A-1464335 WO-A-0155132 WO-A-0162718 WO-A-2004046136 WO-A-2004050634
BHATT V. P. ET AL.: "Deformation mode of IrBi single crystal under dynamic indentation". 1 July 1980 (1980-07-01), ACTA METALLURGICA, PERGAMON PRESS, US, PAGE (S) 933-938, XP022800252, ISSN: 0001-6160 [retrieved on 1980-07-01] the whole document
WO-A1-2006035967
WO-A2-2005095357
WO-A2-2003028641
WO-A1-2001055132
EP-A1-1403255
WO-A2-2005077932
US-A1-20030069261
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным циклогексиламида, к их получению, их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям. Точнее, настоящее изобретение относится к их применению в качестве антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1).
Краткое содержание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы XI
в которой R7 обозначает водород или Q-Q-алкил;
R8 обозначает фенил или гетероарил, который представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из из N, О или S, каждый из которых необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей Q-Q-алкил, галоген-C1-C6-алкил, галоген, C1-Ce-алкоксигруппу, цианогруппу или Q-Q-диалкиламиногруппу;
18 19 20
R , R и R , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает водород, C1-C10-алкил, Q-Qo-алкоксигруппу, галоген, галоген-C1-C10-алкил, галогенированную Q-Qo-алкоксигруппу, цианогруппу, морфолинил;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическя композиция, содержащая соединение формулы XI или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Изобретение также отностится к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1); к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения любого патологического состояния, при котором увеличено содержание эндогенного кортикотропин-рилизинг фактора или при котором нарушена регуляция гипоталамо-гипофизарной оси, или заболеваний, которые вызваны кортикотропин-рилизинг фактором или которым он способствует.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюкс-ной болезни и инфекционной диареи, а также к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
Следующим объектом настоящего изобртения является способ уменьшения или ингибирования активности рецептора кортикотропин-ризинг фактора (CRF-1) у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение также направлено на способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), включающий введение этому субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количеств
Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент, т.е. первичный, вторичный или третичный алкил. Если не указано иное, то предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопен-тил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моно-галогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и по-лигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидных групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, ди-фторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруп-пу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилок-сигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода.
При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонил" означает R-SO2-, где R обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклический" или "гетероциклил" означает необязательно замещенное насыщенное или ненасыщенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, где N и S необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированныйе или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропи-ран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин "арил" означает ароматическую карбоцикли-ческую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, которые могут быть незамещенными или замещенными в соответствии с определением.
При использовании в настоящем изобретении термин "арилоксигруппа" означает -О-арильную и -О-гетероарильную группу, в которой арил и гетероарил определены в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" означает 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или конденсированную полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или
5- пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазо-
лил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пи-
ридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или
7- изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,
8- , 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-,
6- , 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-
7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ъ]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-
с1]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-с1]оксазолил, 2-, 4-или 5-4Н-имидазо[4,5-сГ]тиазолил, 3-, 5- или 8-
пиразино[2,3-1]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-
с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической.
При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкил включает обладающие линейной, разветвленной цепью или циклические алкильные группы. Термин галогеналкил включает моно- и полизамещенные, например, моно-, ди- или тригалоген-замещенные алкильные группы.
18 19 20
В соединении формулы (XI) R18 , R19 и R20, которые могут быть одинаковыми или разными, предпочтительно каждый обозначает водород или Q-Qo-алкил.
19 18 20
В одном из вариантов осуществлени R19 обозначает водород и R и R20 обозначают C1-C1 0-алкил. В еще одном из вариантов осуществления изобретения R8 обозначает замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 3-пиридил.
Предпочтительно R8 обозначает дизамещенный фенил или дизамещенный 3-пиридил.
Наиболее предпочтительно R8 обозначает 2,5-дизамещенный фенил или 2,5-дизамещенный 3-пири-
дил.
Предпочтительно указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, галоген-C1-C10-алкил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу и диметиламиногруппу. Конкретные соединения формулы XI, которые можно отметить, включают транс-2-хлор-N-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5-(три-фторметил)бензамид;
транс-N-{4-[3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиразол-1 -илметил] циклогексил} -3 -трифторметилбенза-
мид;
транс-2,5-дихлор-N-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид; транс-2,5-дихлор-N-{4-[5-метил-3 -(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бе-
нзамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбен-
замид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбен-
замид;
транс-2-хлор-N-[4-(2-метил-4-трифторметилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбен-
замид;
транс-2-хлор-N-(4-имидазол-1-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор^-[4-(2-метилимидазол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-ди-(d3)метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3 -метилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-{4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид; транс-5-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; транс-N-(4-((1Н-индазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензамид; транс-2-хлор-N-(4-индазол-2-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид; транс-N-[4-(3-амино-4-хлориндазол-1-илметил)циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметил[1,2,4]триазол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-три-фторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-метилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(5-циклопропилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-N-[4-(3 -этокси-5-метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбен-
замид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-этокси-3 -метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбенза-
мид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3,4,5-триметшширазол-1-илметил)циклогексил]бензамид; транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
2-хлор^-[4-(3 -фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид; 5-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид; 2-хлор-N-[4-(4-фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид; транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Согласно изобретению установлено, что соединения формулы XI или их соли ведут себя как антагонисты рецептора кортикотропин-рилизинг фактора CRF. Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не обладают значительной агонистической или антагонистической активностью по отношению к рецептору 1 меланиноконцентрирующего гормона (МСН-1) или МСН-2.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить по описанным ниже методикам исследований in vitro и in vivo.
Антагонистическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к рецептору CRF-1 или CRF-2a определяли in vitro следующим образом.
Клетки яичника китайского хомячка (ЯКХ), экспрессирующие рекомбинантные рецепторы CRF-1 или CRF-2a человека (Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al., Endocrinology 137, 72-77, 1996), размножают в среде Дульбекко, модифицированной Иглом, к которой добавлены 10% фетальная телячья сыворотка, незаменимые аминокислоты, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/л стрептомицина и 1 г/л генетицина (G418). Для определения содержания циклического АМФ (аденозинмонофосфат) в соответствии с инструкциями изготовителя используют динамический набор цАМФ 2 (Cishbio International, France) для однородной флуоресценции с разрешением по времени (HTRF). Клетки ЯКХ, ранее хранившиеся в замороженном виде, оттаивают, центрифугируют в течение 7 мин при 1200 об/мин и повторно суспендируют в бессывороточных средах, затем пипетками помещают в 384-луночные микропланшеты с прозрачным дном и черными стенками для титрования клеточных культур (Corning Inc, US) по 2000 клеток/лунка. Затем соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приготовленные в ДМСО и затем разведенные 50 раз в буфере для анализа (1х сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 0,2% (мас./об.) бычий сывороточный альбумин, 1,7 мМ изобутилметилксантин и 10 мМ Hepes (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4) добавляют в планшет, содержащий клетки, в котором дополнительно проводят двукратное разведение и инкубируют в течение 15 мин. После инкубации в планшет добавляют буфер, содержащий 5-кратную конечную концентрацию агониста, и инкубируют в течение 30 мин. В заключение в планшет добавляют меченый красителем d2 цАМФ и меченые криптатом антитела к цАМФ, оба приготовленные в литическом буфере, затем выдерживают в течение 1 ч. Во время выдерживания продуцированный клетками цАМФ конкурирует с меченым красителем d2 цАМФ за анти-цАМФ криптат. Планшет считывают на устройстве Pherastar (BMG, Germany). После этого повышенное содержание эндогенного цАМФ, продуцированного клетками, может привести к ослаблению сигнала флуоресценции и наоборот. Значения, характеризующие выраженное в произвольных единицах уменьшение интенсивности флуоресценции, пересчитывают в концентрацию цАМФ с помощью стандартной зависимости для реагентов, входящей в набор. Зависимости от дозы антагониста (1 нМ-30 мкМ) получают в присутствии 1 нМ CRF. Значения IC50 для антагонистов рассчитывают путем построения зависимости выраженного в процентах ингибирования посредством CRF от концентраций антагонистов. Аппроксимацию проводят с помощью нелинейной логистической функции посредством программного обеспечения Activitybase v 5.4.5.27 (IDBS, UK).
По данным этого исследования средства, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются антагонистической активностью по отношению к CRF со значениями IC50, равными примерно от 1 нМ до 10 мкМ, предпочтительно примерно от 1 до 500 нМ. Конкретные данные приведены в настоящем изобретении в табл. 5.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения любого патологического состояния, сопровождающегося повышенным содержанием эндогенного CRF (кортикотропин-рилизинг фактор), или при которых нарушена регуляция НРА (гипоталамо-гипофизарная ось), или различных заболеваний, вызванных CRF, или которым он способствует.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения желудочно-кишечных нарушений, включая синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются особенно подходящими для лечения или предупреждения больших депрессионных нарушений, включая биполярную депрессию, униполярную депрессию, однократные или рецидивирующие большие депрессивные приступы с психотическими проявлениями, кататоническими проявлениями, меланхолическими проявлениями, атипическими проявлениями или послеродовым началом, для лечения тревоги и для лечения панических нарушений. Другие расстройства настроения, входящие в объем термина "большие депрессионные наруше
ния", включают синдром усталости и дистимическое нарушение с ранним или поздним началом и с атипическими проявлениями или без них, невротическую депрессию, посттравматические стрессы, послеоперационный стресс и социофобию, слабоумие типа Альцгеймера с ранним или поздним началом, с подавленным настроением, мультиинфарктное слабоумие с подавленным настроением, расстройства настроения, вызванные алкоголем, амфетаминами, кокаином, галлюциногенами, средствами для ингаляции, опиоидами, фенциклидином, успокоительными средствами, снотворными средствами, транквилизаторами и другими веществами, шизоаффективное расстройство депрессивного типа и нарушение приспособляемости с подавленным настроением. Большие депрессионные нарушения также могут являться следствием общего патологического состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения шизофренических нарушений, включая параноидную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению, недифференцированную шизофрению, остаточную шизофрению.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Пар-кинсона, болезнь Гентингтона, старческое слабоумие типа Альцгеймера и мультиинфарктное слабоумие.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве анальгетиков. В частности, они применимы для лечения травматической боли, такой как послеоперационная боль, боль при отрыве плечевого сплетения, хронической боли, такой как боль при артрите, возникающая при остеоарт-рите, ревматоидном артрите или псориатическом артрите, невропатической боли, такой как при постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, сегментальной или межреберной невралгии, фиб-ромиалгии, каузалгии, периферической невропатии, диабетической невропатии, вызванной химиотерапией невропатии, связанной со СПИД невропатии, окципитальной невралгии, невралгии при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточной невралгии, симпатической рефлекторной дистрофии, фантомных болей в ампутированных конечностях, различных форм головной боли, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль напряжения, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе, сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, одонталгии, боли при раке, боли висцерального происхождения, желудочно-кишечной боли, боли при ущемлении нерва, боли при спортивной травме, при дисменорее, менструальной боли, менингита, арахноидита, скелетно-мышечной боли, боли в спине, например, при спинальном стенозе, при выпадении диска, ишиалгии, стенокардии, анкилозирующем спондилите, подагре, ожогах, рубцах, зуда и таламической боли, такой как таламиче-ская боль после удара.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушения аппетита и потребления пищи в таких случаях, как анорексия, нервная анорексия, булимия, ожирение и метаболический синдром.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений сна, включая диссомнию, бессонницу, апноэ во сне, нарколепсию и нарушения суточного ритма.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нарушений познавательной способности. Нарушения познавательной способности включают слабоумие, амнестические нарушения и не указанные нарушения познавательной способности.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве средств улучшения памяти и/или познавательной способности у здоровых людей, не страдающих нарушениями познавательной способности и/или памяти.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения привыкания к целому ряду веществ и зависимости от них. Например, они применимы для лечения зависимости от никотина, алкоголя, кофеина, фенциклидина (соединений типа фенциклидина) или для лечения привыкания к опиатам и зависимости от них (например, каннабиса, героина, морфина) или бензодиа-зепинов; для лечения привыкания к кокаину, успокоительным средствам, амфетамину или родственным амфетамину наркотикам (например, декстроамфетамину, метиламфетамину) или их комбинациям.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве противоспалительных средств. В частности, они применимы для лечения воспаления при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная желудочно-кишечная непроходимость (ПОН), воспалительная болезнь кишечника (ВБК) и поражение, вызванное нестероидным противоспалительным средством; воспалительных заболеваний кожи, таких как герпес и экзема, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит и неотложное недержание мочи, и воспаления глаз и полости рта.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения фертильности, сексуальной дисфункции и преждевременных родов и невоспалительных мочеполовых
нарушений, таких как сверхактивный мочевой пузырь и связанное с ним недержание мочи.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения аллергических нарушений, в частности аллергических нарушений кожи, таких как уртикария, и аллергических нарушений дыхательных путей, таких как ринит.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений активации мастоцитов, таких как мастоцитоз.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения синдрома Кушинга, вызванного лекарственными средствами, такими как стероиды, или рака, такого как аденома гипофиза.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения рвоты, т.е. тошноты, позыва на рвоту и рвоты. Рвота включает острую рвоту, отложенную рвоту и ожидаемую рвоту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения рвоты, вызванной любой причиной. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические лекарственные средства, такие как алкилирующие средства, например, цик-лофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактино-мицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды барвинка, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; средствами для борьбы с лучевой болезнью; средствами лучевой терапии, например, облучением грудной клетки или брюшной полости, такими как использующиеся для лечения рака; ядами; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, при гастрите, или выделяющимися при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными нарушениями, такими как морская болезнь, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; желудочно-кишечной непроходимостью; ослаблением моторики кишечника; висцеральной болью, например, при инфаркте миокарда или перитоните; мигренью; повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиоидными анальгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, проглатыванием кислоты, неумеренным приемом пищи или напитков, повышенной кислотностью в желудке, гнилостными процессами в желудке, отрыгиванием, изжогой, такой как эпизодическая изжога, ночная изжога и вызванная пищей изжога и диспепсия.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки; кожных нарушений, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно; ишемии головного мозга, такой как спазм сосудов головного мозга после субарахноидального кроветечения, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунной системы, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, и кашля.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нейротоксического поражения после инсульта головного мозга, тромбоэмболического удара, геморрагическиого удара, ишемии головного мозга, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии, остановки сердца.
Применимость средств, предлагаемых в настоящем изобретении, при указанных выше заболеваниях можно подтвердить с помощью целого ряда стандартных исследований. (1) Анксиолитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью приподнятого крестообразного лабиринта для мышей [см., например, Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997), где использование приподнятого крестообразного лабиринта обсуждено на стр. 486; методику см. в публикации Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), p. 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) Аналитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах висцеральной гипералгезии после колоректального растяжения [см., например, Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); методику см. в публикации Ness Т. J., Brain Research 450:153-169 (1988)]. (3) Противодиарейную активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах дефекации во время стресса или при введении CRF [см., например, Maillot С., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)].
По данным этих исследований средства, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают воздействие анксиолитического типа, висцеральное анальгетическое и противодиарейное воздействие после перорального введения в количестве, составляющем от 0,1 до 30 мг/кг.
Для указанных выше показаний подходящая доза, разумеется, будет меняться, например, в зависимости от использующегося соединения, реципиента, пути введения, характера и тяжести патологического состояния, нарушения или заболевания или необходимого эффекта. Показано, что для животных удовлетворительные результаты обычно получают при суточной дозе, составляющей от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 30 мг/(кг массы тела животного). Для
крупных животных, например людей, показанная суточная доза находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг средства, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до 3 раз в сутки или в виде формы пролонгированного высвобождения.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например, в форме таблетки или капсулы, или парентерально, например, в форме раствора или суспензии для инъекции.
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к средству, предназначенному для применения, например, для лечения заболеваний, вызванных CRF или которым он способствует, таких как указанные выше.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить in vivo по отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами, например, средствами, эффективными для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых играет роль или участвует повышенное содержание эндогенного CRF. Подходящая комбинация включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством соединений, выбранных из группы, включающей антагонисты допаминового рецептора D2, агонисты серотонинового рецептора 5-НТ4, агонисты серото-нинового рецептора 5-НТ3, антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, антагонисты рецептора CCK1, агонисты мотилинового рецептора, антагонисты ц-опиоидного рецептора, агонисты опиоидного рецептора и опиаты, другие антагонисты рецептора CRF-1, антагонисты глутаматного рецептора, антагонисты нейрокининового рецептора, антагонисты гистаминового рецептора Н2, антагонисты гистами-нового рецептора Н4, ингибиторы протонного насоса, активаторы хлоридного канала, активаторы гуани-латциклазы-с, антагонисты мускаринового рецептора, спазмолитические средства, стимулирующие слабительные средства, осмотические слабительные средства, размягчители фекалий, абсорбенты и волоконные добавки, антациды, желудочно-кишечные релаксанты, соединения висмута, антагонисты ванил-лоидного рецептора, противосудорожные средства, НСПВС (нестероидные противоспалительные средства), ингибиторы СОХ-2, модуляторы рецептора GABAb, лиганды рецептора СВ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы натриевых каналов, трициклические антидепрессанты, ингибиторы повторного всасывания серотонина и норадреналина, бензодиазепины, агонисты рецептора альфа-2 и агонисты гре-линового рецептора.
Точнее, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде комбинации с одним или большим количеством соединений, выбранных из группы, включающей антагонисты допаминового рецептора D2, такие как хлорпромазин, прохлорперазин, галоперидол, ализаприд, домперидон, метоклопра-мид и итоприд; агонисты серотонинового рецептора 5-НТ4, такие как цисаприд, цинитаприд, мозаприд, рен-заприд, прукалоприд, тегасерод, велусетраг, ATI-7505 и соединения, описанные в WO 2005068461, US 2005228014, WO 2005080389, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869, EP 1362857, WO 2006108127, US 20060183901, WO 2006127815, US 20060276482, WO 2007005951, WO 2007010390, WO 2007005951, WO 2007048643, WO 2007096352, WO 2007068739 и WO 20070117796; агонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, такие как пумесотраг, и соединения, описанные в WO 2007004041; антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, такие как алосетрон, цилансетрон, рамосе-трон, азасетрон, ондасетрон, гранисетрон, трописетрон, DDP225, и соединения, описанные в WO 2006183769, WO 2006105117 и WO 2007004041; антагонисты рецептора CCK1, такие как JNJ-17156516, девазепид, лок-сиглумид и декслоксиглумид; агонисты мотилинового рецептора, такие как мотилин, атилмотин, эритромицин, алемцинал, митемцинал, KOS-2187, 1-[4-(3-фторфенилшино)тперидин-1-ил]-2-[4-(^)-3-метилпиперазин-1-илметил)фенил]этанон, и соединения, описанные в WO 2005060693, WO 2006127252, WO 2007007018, WO 2007012479 и WO 2008000729; антагонисты m-опиоидного рецептора, такие как наксолон, алвимопан, метилналтрексон, и соединения, описанные в US 20050203123, US 2006063792, WO 2007050802, US 2007103187, WO 2009029252, WO 2009029256, WO 2009029257 и WO 2009029253; агонисты опиоидного рецептора и опиаты, такие как морфин, бупренорфин, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, петидин, асима-долин, лоперамид и кодеин; антагонисты рецептора CRF-1, такие как GSK876008, пексацерфонт и соединения, описанные в WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, WO 2006044821 и US 20060211710; антагонисты глутаматного рецептора, такие как AZD9272, AZD2066, AFQ056, ADX-48621, и соединения, описанные в WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 и WO 2005030723, WO 2005077345, US 2006009443, ЕР 1716152, WO 2005080397, US 2006019997, WO 2005066155, WO 2005082884, WO 2005044266, WO 2005077373, ЕР 1713791, ЕР 1720860, WO 2005080379, ЕР 1716130, US 2006235024, WO 2005080363, WO 2006114264, WO 2006114260, WO 2006089700, WO 2006114262, WO 2006123257, US 2005272779, WO 2006048771, WO 2006123249, US 2006009477, WO 2006014185, EP 1723144, US 2006025414, US 2006004021, US 2006160857, WO 2006074884, WO 2006129199, WO 2006123244, WO 2006123255, WO 2007040982, WO 2007023290, WO 2007023242, WO 2007050050, WO 2007039781, WO 2007039782 и WO 2007023245; антагонисты нейрокининового рецептора, такие как талетант, осанетант, касопитант, непадултрент, саредутант,
DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, и соединения, описанные в ЕР 96-810237, WO 2006137790, WO 2006137791, WO 2006094934, WO 2007037742 и WO 2007037743; антагонисты гистаминового рецептора Н2, такие как фамотидин, циметидин, ранитидин и низатидин; антагонисты гистаминового рецептора Н4, такие как JNJ7777120, JNJ10191584, и соединения, описанные в US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527, EP 1505064, WO 2007090852, WO 2007090853, WO 2007090854, US 20070232616, US 20070238771, WO 2007117399, WO 2007031529 и WO 2007072163; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, лансопразол, рабепразол, тентопразол, пантопразол, эзомепразол, ревапразан, сорапразан и AGN201904; активаторы хлоридного канала, такие как лубипростон; активаторы гуанилатциклазы-2с, такие как линаклотид, гуанилиб, гуанилин, урогуани-лин, и соединения, описанные в WO 2005087797, WO 2005016244, WO 2007022531, WO 2007101158, WO 2007101161 и US 7041786; антагонисты мускаринового рецептора, такие как дарифенацин, солифенацин, атропин, дицикловерин, гикозин бутилбромид, пропантелин, оксибутинин, циметропийбромид и пинаве-рийбромид; спазмолитические средства, такие как мебеверин, октилонийбромид, тримебутин, тиропра-мид, алверин и масло мяты перечной; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил; осмотические слабительные средства, такие как активированный уголь с сорбитом, лактулоза, гидроксид магния и забуференный фосфатом физиологический раствор; размягчители фекалий, такие как концентрат сенны, жидкий парафин и арахисовое масло; абсорбенты и волоконные добавки; объемные волоконные слабительные средства, такие как отруби, метилцеллюлоза, шелуха исфагулы и стеркулия; анта-циды, такие как антациды, содержащие алюминий, магний и кальций, препараты, содержащие симетикон и альгинат; желудочно-кишечные релаксанты, такие как холестираминовая смола; соединения висмута, такие как субсалицилат висмута; антагонисты ваниллоидного рецептора, такие как SB-705498, ABT-102, AZD1386, GRC-6211, MK-2295, и соединения, описанные в WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 , WO 2005120510, WO 2006006740, WO 2006006741, WO 2006010445, WO 2006016218, US 2006058308, WO 2006033620, WO 2006038871, US 2006084640, US 2006089360, WO 2006058338, WO 2006063178, US 2006128689, WO 2006062981, WO 2006065646, WO 2006068618, WO 2006068592, WO 2006068593, WO 2006076646, US 2006160872, WO 200608082, US 2006183745, WO 2006095263, WO 2006102645, WO 2006100520, US 2006241296, WO 2006122200, WO 2006120481, WO 2006122250, DE 102005044814, WO 2006122772, WO 2006122777, WO 2006124753, WO 2006122799, WO 2006122770, WO 2006122769, WO 2006136245, WO 2007030761, US 20070088072, US 20070088073, US 20070105920, WO 2007042906, WO 2007045462, WO 2007050732; противосудорожные средства, такие как карбемазепин, окскарбемазепин, ламотригин, габапентин и прегабалин; НСПВС, такие как аспирин, ацетометафен, ибупрофен, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, сулиндак и дифлунизал; ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, лумиракоксиб, валдекоксиб, этори-коксиб, и соединения, описанные в WO 2004048314; модуляторы рецептора GABAb, такие как рацемический и да-баклофен, AZD3355, ХР19986, и соединения, описанные в WO 2006001750 и WO 2004000856; лиганды рецептора СВ, такие как дронабинол, набилон, каннабидиол, римонабант, и соединения, описанные в WO 2002042248 и WO 2003066603; блокаторы кальциевых каналов, такие как зико-нотид, AGI0-003, PD-217014, и соединения, описанные в WO 2006038594, WO 2006030211 и WO 2005068448; блокаторы натриевых каналов, такие как ламотригин, и соединения, описанные в WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 и WO 2005047270; трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин, амоксапин, нортрипилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, тримип-рамин и протрипилин; ингибиторы повторного всасывания серотонина и норадреналина, такие как мил-наципрам, десвенлафаксин, сибутрамин, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин и флувоксамин; бензодиазепины, такие как левотофизопам, диазепам, лоразепам, клоназепам и алпразо-лам; агонисты рецептора альфа-2, такие как клонидин, тизанидин и гуанфацин; агонисты грелинового рецептора, такие как грелин, ибутаморен, капроморелин, табиморелин, ипаморелин, 2-метилаланил-№ [1(R)-формамидо-2-(1Н-индол-3-ил)этил]-D-триптофанамид, TZP-101, TZP-102, LY-444711, ЕХ-1314, и соединения, описанные в US 6525203, US 20050154043, WO 2005097788, WO2006036932, WO 2006135860, US 20060079562, WO 2006010629, WO 2006009674, WO 2006009645, US 20070021331, WO 2007020013, US 20070037857, WO 2007014258, WO 2007113202, WO 2007118852, US 20080194672, US 20080051383 и US 20080051383; кортикостероиды, такие как гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, преднизолон, 6-метилпреднизолон, будезонид, мометазонфуроат, циклезо-нид, флутиказонпропионат и флутиказонфуроат; аминосалицилаты, такие как мезалазин, ипсалазид, ол-салазин и балсалазид; иммуномодуляторы, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, мико-фенолят мотефил, циклоспорин и такролимус; ингибиторы PDE4, такие как тетомиласт, циломиласт, рофлумиласт и арофиллин; антибиотики, такие как метронидазол, орнидазол и ципрофлоксацин; молекулы - противоадгезионные средства анти-, такие как натализумаб и MLN02; средства против IL-2, такие как даклизумаб и базиликсумаб; средства против CD-3, такие как визилизумаб; и средства против TNF, такие как инфликсимаб, адалимумаб, фонтолизумаб и цертолизумаб пегол; средства для лечения психических заболеваний, включающие соединения, выбранные из группы, включающей агомелатин, азапиро-ны, алпразолам, амитриптилин, анирацетам, ацетил^-карнитин, арипипразол, ацетофеназин, бензодиа-зепины, барбитурат, буспирон, бупропион, хлордиазепоксид, хлоразепат, клоназепам, хлорпромазин,
клозапин, СХ614, СХ516, хлорпротиксен, дифенгидрамин гидроксизин, демоксепам, диазепам, дропери-дол, дулоксетин, донезепил, доксепин, дезипрамин, флуразепам, флуфеназин, флуоксетин, флупентик-сол, габапентин, мелатонин, соединения, выделенные из гингко, галантамин, галоперидол, гидергин (ме-зилаты эрголоида), гуперзин, изокарбоксазид, имипрамин, лоразепам, локсапин, мепробамат, медазепам, моклобемид, молиндон, мапротилин, модафинил, мемантин, метилфеникат, мезоридазин, метотримепра-зол, нортриптилин, напроксен, оксазепам, оксирацетам, оланзапин, празепам, пароксетин, фенелзин, пи-потиазин, перфеназин, промазин, пимозид, ингибиторы PDE4, квазепам, кветиапин, ребоксетин, рива-стигмин, прохлорперазин, рисперидон, сертралин, сертиндол, темазепам, триазолам, транилципромин, томоксетин, тиотиксен, трифлуоперазин, тиоридазин, золпидем и зипразидон.
Соли присоединения с кислотами можно известным образом получить из свободных оснований, и наоборот. Фармацевтически приемлемой солью является любая соль исходного соединения, которая пригодна для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемой солью также называют любую соль, которая может образоваться in vivo после введения кислот, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль представляет собой одну или более ионных форм соединения, такого как сопряженная кислота или основание, связанную с соответствующими противоионами. Соли могут образовываться из одной или большего количества депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), из одной или большего количества протонированных основных групп (например, аминов) или из них обеих (например, цвиттерионов) или содержать их.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцеп-тат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гид-ройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пи-ровиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены (см., например, в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)).
Пролекарство является соединением, которое после введения превращается в терапевтически активное соединение. Например, превращение может происходить путем гидролиза сложноэфирной группы или какой-то другой биологически лабильной группы. Приготовление пролекарств хорошо известно в данной области техники (см., например, публикацию "Prodrugs and Drug Delivery Systems", которая является главой в публикации Richard В. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, p. 496-557, в которой приведены дополнительные подробности
по этой теме).
При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диа-стереоизомеры и рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигура-цию каждого хирального атома углерода можно описать как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость пояризации света при длине волны линии D натрия (право- или левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереои-зомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Соединения настоящего изобретения в оптически чистом виде, если это является подходящим, можно получить из соответствующих рацематов по хорошо известным методикам, например, ВЭЖХ с хиральной матрицей. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества.
Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по методикам, которые сами по себе известны. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и с помощью аналогичных методик. Это разделение можно выполнить для исходных соединений или для самих соединений формулы (XI). Энантиомеры можно разделить путем образования солей дистереоизомеров, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ, с использованием хроматогра-фических субстратов с хиральными лигандами.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или ^-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)- или транс (Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизо-меров, таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые, в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диа-стереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п
толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Одним из объектов настоящего изобретения, как указано выше, является способ лечения или облегчения протекания любого патологического состояния с повышенным содержанием эндогенного CRF или при котором нарушена регуляция НРА (гипоталамо-гипофизарная ось), или различных заболеваний, вызванных CRF или которым он способствует, который включает введение млекопитающему соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы XI, описанное выше в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции, предназначенные для раздельного введения компонентов комбинации и для введения компонентов в фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере 2 компонента комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методике, которая сама по себе известна, и они пригодны для энтерального, такого как пе-роральное, или ректального и парентерального введения млекопитающим, включая человека, и содержат по меньшей мере один фармакологически активный компонент комбинации в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального введения.
Фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 0,1 до примерно 99,9%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при энтеральном или парентеральном введении являются, например, препараты в виде разовых дозированных форм, таких как таблетки, включая таблетки, покрытые сахаром, капсулы, суппозитории и также ампулы. Их готовят по известным методикам, например, с помощью обычных методик смешивания, гранулирования, нанесения покрытия из сахара, растворения или лиофи-лизации. Следует понимать, что разовое количество компонента комбинации, содержащееся в отдельной дозе каждой дозированной формы, само по себе не должно являться эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть обеспечено путем введения множества дозированных форм.
Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пе-роральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также
a) разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например, алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
d) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
e) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие
как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известными в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллен-та.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогресси-рования нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro и in vivo исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабили
заторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1), по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого с помощью CRF или (ii) связанного с активностью CRF, или (iii) характеризующегося аномальной активностью CRF; или (2) для уменьшения или ингиби-рования активности CRF; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии CRF. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности CRF; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии CRF. Значение термина "терапевтически эффективное количество", проиллюстрированное в приведенном выше варианте осуществления для CRF, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ферментам.
При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление, остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины включают и единственное, и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме или в виде соли.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Пролекарства соединений настоящего изобретения in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители (см. публи
кацию The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или более защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагмент-переносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными кар-боновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофиль-ный фрагмент) или (b) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с S-ацил- и О-ацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфи-ры, такие как а(амино, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алки-ловые сложные эфиры, а(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбо-нил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбони-локсиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (XI), в которой (1) один или более атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношения количеств изотопов одного или большего количества атомов отличаются от обнаруживающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например, 2Н и 3Н, углерода, например, 11С, 13С и 14С, хлора, например, 36Cl, фтора, например, 18F, иода, например, 123I и 125I, азота, например, 13N и 15N, кислорода, например, 15О, 17О и 18О, фосфора, например, 32Р, и серы, например, 35S.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (XI), например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.
11 18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, F, О и N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии
(ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (XI) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых кристаллизационный растворитель может быть изотопно-замещенным, например, D2O, d6-ацетон, 16-ДМСО.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы XI, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы XI по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы XI с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы XI.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Vol. 21).
В приведенных ниже примерах соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют по методикам, описанным в настоящем изобретении, или другим методикам, которые известны в данной области техники.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут характеризоваться таутомерией. Поскольку в настоящем описании химические структуры могут описывать только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что в объем предпочтительных вариантов осуществления входит любая таутомерная форма изображенной структуры.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Температуры приведены в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, то выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, предпочтительно примерно от 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждены с помощью стандартных методик анализа, например, спектроскопических, например, МС, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются стандартными в данной области техники.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенных в представленных ниже примерах.
Общие условия
1Н-ЯМР. Спектры снимают на спектрометре Bruker UltrashieldTM 400 (400 МГц) или на спектрометре Bruker AVANCE 400 NMR с использованием ICON-NMR. Спектры снимают при 298К и в качестве стандарта используют пик растворителя, химические сдвиги (значения 5) приведены в част./млн, константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в Гц, расщепления спектральных полос обозначены как синглет (s), дублет (d), триплет (t), квадруплет (q), мультиплет или более перекрывающихся сигналов (m), широкий сигнал (br), растворитель указан в скобках.
МС. Используют комбинации масс-спектрометров Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform или Waters Acquity UPLC с масс-спектрометром SQD или систему Waters Alliance HT HPLC, снабженную МС детектором Waters MicromassZQ или систему Waters Micromass Platform LCZ. Масс-спектры снимают с использованием системы ЖХМС с ионизацией электрораспылением. [М+Н]+ означает моноизотопные молекулярные массы.
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения, предлагаемые в предпочтительных вариантах осуществления, можно выделить и очистить, если это возможно, по обычным методикам, таким как осаждение, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка, поглощение и высвобождение и хроматография. Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений по известным методикам образования солей.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам
осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Кроме того, можно использовать различные имеющиеся торговые марки реагентов и материалов. Такие реагенты и материалы включают картриджи IST PE-AX/SCX-2 и SCX-2 и их легко можно получить у указанных поставщиков.
В примерах, приведенных ниже, а также во всей настоящей заявке приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. Термины, для которых не приведены определения, обладают общепринятыми значениями.
Аббревиатуры
КТ - комнатная температура
ДМФ - ^^диметилформамид
ДИПЭА - ^^диизопропилэтиламин
МеОН - метанол
MeCN - ацетонитрил
tBuOH - трет-бутанол
ДХМ - дихлорметан
EtOAc - этилацетат
HATU - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат ПП-NCO - изоцианат на полимерной подложке ПП-ДИЭА диизопропилэтиламин на полимерной подложке Получение конечных соединений Пример 1.
Транс-2-хлор-№[-(4-((3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5 -(три-фторметил)бензамид
нат
Транс-2-хлор-N-(4-гидроксиметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид (пример 1, стадия 2) 1,00 г (2,98 ммоль) растворяют в ДХМ (40 мл) и пиридине (10 мл). Добавляют тозилхлорид (0,85 г, 4,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь подвергают распределению между ДХМ и 1М HCl. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Растирание полученного твердого вещества со смесью изогек-сан:EtOAc-4:1 дает искомое соединение; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,48 (1H, d), 7,80 (3Н, m), 7,72 (2Н, d), 7,49 (2Н, d), 3,85 (2Н, d), 3,60 (1Н, m), 2,41 (3Н, s), 1,89 (2Н, m), 1,68 (2Н, m), 1,53 (1H, m), 1,20 (2Н, m), 1,00 (2Н, m).
Стадия 2. Транс-2-хлор-N-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5-(трифторметил)бензамид
1-(1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он (410 мг, 2,69 ммоль) помещают в сосуд для микроволновой печи, содержащий ацетонитрил (12 мл). Добавляют NaH (60%, 108 мг, 2,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют транс-(4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензами-до)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат (1,20 г, 0,20 ммоль) и смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. Смесь подвергают распределению между ДХМ и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью кристаллизации (EtOAc с небольшим количеством МеОН) и получают искомое соединение.
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 1), или их таутомеры получают по методике, аналогичной использованной в примере 1, путем замены 1-(1Н-пиразол-3-ил)ими-дазолидин-2-она на соответствующий промежуточный продукт. Одним таким промежуточным продуктом является 1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он, получение которого описано ниже.
Стадия 1. (2-Хлорэтил)амид 3-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты
К раствору 5-метил-1Н-пиразол-3-иламина (7,5 г, 77,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С добавляют 2-хлорэтилизоцианат (25 г, 236,9 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют гексан, охлаждают до 0°С и перемешивают в течение ~2 ч. Осадившее-ся белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат.
Стадия 2. 1-(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он
К раствору (2-хлорэтил)амида 3-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты
(14,5 г, 47,05 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют раствор этоксида натрия, приготовленный из натрия (2,2 г, 95,65 ммоль) и этанола (100 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 20 ч. Наблюдается осаждение белого твердого вещества. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение ~2 ч. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этанолом и водой и сушат в вакууме.
Таблица 1
Стадия 1. Транс-(4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфонат Транс-2-хлор-К-(4-гидроксиметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид (1,00 г, 2,98 ммоль) в 25 мл ДХМ обрабатывают пиридином (0,28 г, 3,57 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Медленно добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,92 г, 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора NH4Cl при 0°С и затем экстрагируют с помощью ДХМ (3x10 мл). Экстракты в ДХМ объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 8 8,50 (1Н, d), 7,80 (1Н, m) 7,72 (2Н, m), 4,11 (2Н, d), 3,68 (1Н, m), 1,95 (2Н, m), 1,78 (2Н, m), 1,65 (1H, m), 1,25 (2Н, m), 1,11
(2Н, m).
Стадия 2. Транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбенза-
мид
Раствор 3,5-диметилпиразола (51,4 мг, 0,534 ммоль) в MeCN (2 мл) обрабатывают гидридом натрия (14,11 мг, 0,588 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 10 мин. Добавляют транс-4-(2-хлор-5-(три-фторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфонат (250 мг, 0,534 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч.
Полученную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью NaHCO3. Органическую порцию отделяют и концентрируют в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан/EtOAc дает белое твердое вещество. Твердое вещество растирают со смесью 9:1 изогексан:EtOAc и полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат и получают искомое соединение. [МН+ 414,4]. ЯМР: 8Н (400 МГц, ДМСО) 8,49 (1Н, d), 7,73 (3Н, m), 5,77 (1Н, s), 3,76 (2Н, d), 3,68 (1H, m), 2,18 (3Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,91 (2Н, m), 1,73 (1H, m), 1,58 (2Н, m), 1,16 (4Н, m).
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 2), или их таутомеры получают из транс-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфоната по методике, аналогичной использованной в примере 2.0, с использованием соответствующего азола.
Таблица 2
Пример
Структура
Название
[М+Н]+
2.1
Транс- 2-xnop-N-[4-(3-метил-5-
трифторметилпиразол-1 -илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
368,3
2.2
TpaHC-2-xnop-N-[4-(5-метил-3-
трифторметилпиразол-1 -шшетил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
368,3
2.3
Транс-2-хлор-М-[4-(2-метил-4-
трифторметилимидазол-1 -илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
468,33
2.4
TpaHC-2-xnop-N-(4-имидазол-1 -
шшетилциклогексил)-5-трифторметилбензамид
386,30
2.5
Транс-2-хлор-Ы-[4-(2-метилимидазол-1 -илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
400,38
2.6
Транс-2-хлор-]Ч-[4-(3,5-ди-( <В)метил1шразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
420,45
2.7
Транс-2-хлор-Ы-[4-(5-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
400,35
2.8
TpaHc-2-xnop-N-[4-(3-метилпиразол-1-илметял)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
400,35
2.9
Транс-2-хлор-И- {4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1 -илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид
492,32
Пример
Структура
Название
[М+Н]+
2.10
TpaHC-2-xflop-N-{4-[3-(4-метоксифенил)пиразол-1 -илметил]циклогексил1 -5-трифторметилбензамид
492,34
Пример 3
Транс-5-хлор-К-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид
Стадия 1. 5-Хлор-2-метилникотиноилхлорид
5-Хлор-2-метилникотиновую кислоту (4,15 г, 24,2 ммоль) помещают в колбу, содержащую ДХМ (100 мл) и оксалилхлорид (3,68 г, 29 ммоль). Добавляют ДМФ (200 мкл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч (выделение газа). Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Метиловый эфир транс-4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкар-боновой кислоты
Метиловый эфир транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (2,14 г, 11,05 ммоль) суспендируют в ТГФ (50 мл) и Et3N (2,79 г, 27,6 ммоль) и охлаждают до 0°С. Порциями медленно добавляют 5-хлор-2-метилникотиноилхлорид (стадия 1) (2,20 г, 11,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. ЖХМС показывает, что в основном содержится продукт. Реакционную смесь подвергают распределению между EtOAc и 1М HCl. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,53 (1Н, d), 7,42 (1Н, d), 7,80 (1H, d), 3,70 (1Н, m), 3,60 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,29 (1H, m), 1,95 (4H, m), 1,42 (2H, m), 1,29 (2H, m); [MH]+ 311,26.
Стадия 3. Транс-5-хлор^-(4-гидроксиметилциклогексил)-2-метилникотинамид
Метиловый эфир транс-4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (стадия 2) (2,20 г, 7,08 ммоль) помещают в колбу с сухим ТГФ (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют алюмогидрид лития (0,537 г, 14,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и затем для остановки реакции добавляют воду (0,5 мл), 2М NaOH (0,5 мл) и затем опять воду (1,5 мл). Твердые вещества отфильтровывают через целит(r) (фильтрующий материал) и фильтрат под
вергают распределению между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,53 (1Н, d), 8,38 (1Н, d), 7,79 (1H, d), 4,40 (1Н, t), 3,66 (1Н, m), 3,21 (2Н, t), 2,47 (3Н, s), 1,92 (2Н, m), 1,78 (2Н, m), 1,31 (1Н, m), 1,22 (2Н, m), 0,98 (2Н, m). [МН]+ 283,30.
Стадия 4. 4-[(5-Хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексилметиловый эфир транс-метан-сульфоновой кислоты
Раствор транс-5-хлор-N-(4-гидроксиметилциклогексил)-2-метилникотинамида (стадия 1) (100 мг, 0,354 ммоль) и пиридина (3,6 мл) в сухом ДХМ (3,5 мл) в атмосфере азота охлаждают примерно до 0°С в бане из воды со льдом. По каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,030 мл, 0,389 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора NH4Cl при комнатной температуре и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Экстракты в Et2O объединяют, промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества.
MC m/z 361,2/363,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,52 (1H, d), 7,65 (1Н, d), 5,68 (1H, br d), 4,09 (2Н, d), 3,96 (1Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,65 (3Н, s), 2,21 (2Н, m), 1,96 (2Н, m), 1,79 (1Н, m), 1,27 (4Н, m).
Стадия 5а. 4-Хлор-3,5-диметил-Ш-пиразол
3,5-Диметил-1Н-пиразол (1,00 г, 10,4 ммоль) растворяют в хлороформе (10 мл). Добавляют N-хлорсукцинимид (1,39 г, 10,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь подвергают распределению между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,5 (1H, широкий), 2,12 (6Н, s).
Стадия 5b. Транс-5-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникоти-намид
К раствору 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразола (стадия 5а) (37 мг, 0,283 ммоль) в сухом ацетонитриле (4,5 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (14 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,353 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем одной порцией добавляют 4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексилметиловый эфир транс-метансульфоновой кислоты (стадия 4) (85 мг, 0,236 ммоль). Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3x10 мл). Экстракты в EtOAc объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают бесцветное вспененное вещество. Очистка с помощью хроматографии с использованием предварительно заполненной с помощью 12 г силикагеля колонки при элюировании смесью 0-100% EtOAc дает искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. MC m/z 395,3/397,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,53 (1H, d), 8,39 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 3,83 (2Н, d), 3,67 (1Н, m), 2,47 (3Н, s), 2,20 (3Н, s), 2,09 (3Н, s), 1,89 (2Н, m), 1,73 (1Н, m), 1,57 (2Н, m), 1,16 (4Н, m).
Пример 4
Транс-5-хлор-2-метил-М-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-и]шетил)циклогексил]никотинамид
Стадия 1. 4-Трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметиловый эфир транс-трифторметансульфо-новой кислоты
При перемешивании к раствору транс-трет-бутил-4-(гидроксиметил)циклогексилкарбамата (пример 5.1, стадия 2) (1 г, 4,36 ммоль) и сухого пиридина (0,423 мл, 5,23 ммоль) в сухом ДХМ (45 мл) при 0°С добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,81 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (изогексан:EtOAc, 1:2; при проявлении фосфомолибденовой кислотой в EtOH) показывает, что исходный спирт израсходовался и образовался новый менее полярный продукт. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и слой, содержащий ДХМ, отделяют в аппарате для разделения фаз, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,40 (1H, m), 4,35 (2Н, d), 3,41 (1Н, m), 2,12 (2Н, m), 1,89 (2Н, m), 1,80 (1Н, m), 1,46 (9Н, s), 1,16 (4Н, m).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир транс-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]карбами-новой кислоты
При перемешивании к раствору 3,4,5-триметил-1Н-пиразола (84 мг, 0,761 ммоль) в сухом ацетонит-риле (4 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (33 мг 60% дисперсии в минеральном
масле, 0,83 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем обрабатывают раствором 4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметилового эфира транс-трифторметан-сульфоновой кислоты (стадия 1) (250 мг, 0,692 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3x10 мл). Экстракты в EtOAc объединяют, промывают рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бесцветного масла. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки; МС m/z 322,4 [М+Н]+. Стадия 3. Транс-4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексиламин
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира транс-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]карбаминовой кислоты (стадия 2) (215 мг, 0,669 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляют раствор 4М HCl в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученную смолу сушат в вакууме в течение ночи и получают искомое соединение, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,16 (3Н, br s), 4,10 (2Н, d), 2,90 (1Н, m), 2,29 (3Н, s), 2,27 (3Н, s), 2,01-1,90 (5Н, m включая 3Н, s), 1,83 (1H, s), 1,54 (2Н, m), 1,30 (2Н, m), 1,12 (2Н, m). (ЯМР указывает на загрязнение побочными продуктами и растворителями).
Стадия 4. Транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
К суспензии 5-хлор-2-метилникотиноилхлорида (пример 17, стадия 1) и транс-4-(3,4,5-триметил-пиразол-1-илметил)циклогексиламина (стадия 3) (197 мг, примерно 0,67 ммоль) в сухом ДХМ (6,5 мл) добавляют триэтиламин (0,37 мл, 2,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3 x 20 мл). Экстракты в EtOAc объединяют, промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают бледно-желтую смолу. Смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-100% EtOAc и получают бесцветное твердое вещество, которое растирают с Et2O и получают искомый продукт. МС m/z 375,3/377,3 [М+Н]+ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,54 (1Н, d), 8,39 (1H, d), 7,79 (1H, d), 3,74 (2Н, d), 3,67 (1Н, m), 2,47 (3Н, s), 2,10 (3Н, s), 2,02 (3Н, s), 1,88 (2Н, m), 1,83 (3Н, m), 1,70 (1Н, m), 1,57 (2Н, m), 1,14 (4Н, m).
Примеры 5.6 и 5.7
Транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид (5.6) и транс-5-хлор-2-метил-№[4-(5-метил-3 -трифторметилпиразол-1 -илметил)циклогексил]никотина-мид (5.7)
Стадия 1. Транс-трет-бутил-4-((3 -метил-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексилкар-бамат и транс-трет-бутил-4-((5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексилкарбамат
При перемешивании к раствору 5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (199 мг, 1,328 ммоль) в сухом ацетонитриле (7 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (63 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 2,66 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего выделение газа прекращается и образуется бесцветный раствор. Затем добавляют раствор 4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметилового эфира транс-трифторметансульфоновой кислоты (пример 18, стадия 1) (400 мг, 1,107 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Неочищенную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3x15 мл). Экстракты в EtOAc объединяют, промывают насыщенным рассолом (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают смесь искомых соединений в виде бледно-желтой смолы. Ее используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Транс-4-((3-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексиламин и транс-4-((5-метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклогексиламин
Неочищенную смесь, полученную на стадии 1 (0,8 г, примерно 1,1 ммоль), в сухом метаноле (4 мл) при КТ при перемешивании в течение 1 ч обрабатывают 4М раствором HCl в диоксане (4 мл). Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученную бледно-желтую смолу выдерживают в высоком вакууме в течение 18 ч для полного удаления избытка HCl. Вследствие полярной природы продуктов очистку не проводят - неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной обработки и исследования.
Стадия 3. Транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]ни-котинамид и транс-5 -хлор-2-метил-№[4-(5 -метил-3 -трифторметилпиразол-1 -илметил)циклогексил]никоти-намид
Неочищенную смесь, полученную на стадии 1 (примерно 0,55 ммоль каждого соединения), суспендируют в сухом ДХМ (25 мл) при КТ. Добавляют триэтиламин (0,38 мл, 2,75 ммоль), затем порциями добавляют 5-хлор-2-метилникотиноилхлорид (пример 17, стадия 1) (0,274 г, 1,21 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и затем реакцию останавливают водой (50 мл) и экстрагируют с помощью
EtOAc (3x25 мл). Экстракты в EtOAc объединяют, промывают насыщенным рассолом (25 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают и получают бледно-желтую смолу. Соединения очищают и разделяют с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки ISCO, предварительно заполненной с помощью 40 г диоксида кремния и смеси 0-100% EtOAc с изогексаном в качестве элюента, и получают искомые соединения (характеристики см. в табл. 4).
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 3), или их таутомеры получают по методике, аналогичной использованной в примере 1, путем замены 1-(1Н-пиразол-3-ил)имидазоли-дин-2-она на соответствующий промежуточный продукт.
Таблица 3
Пример
Структура
Название по
номенклатуре
ИЮПАК
[М+Н]+
Данные ЯМР
6.1
N-( 44(1 Н-индазол-1 -ил)метил) циклогексил )-2-хлор-5-
(трифторметил) бензамид
436,26
5Н (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, d), 8,07 (Ш, s), 7,30 (5Н, т), 7,39 (Ш, t), 7,11 (1Н, t), 4,29 (2Н, d), 3,69 (1Н, т), 1,88 (ЗН, т), 1,55 <2Н, га), 1,20 (4Н, т)
6.2
2-хлор-Ы-{4-
индазол-2-
илметил
циклогексил)-5-
трифторметил
бензамид
436,29
Ш (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, d), 8,34 (1Н, s), 7,80 (1Н, т), 7,71 (ЗН, т), 7,60 (1Н, т), 7,21 (1Н, t), 7,02 (1Н, t), 4,30 (2Н, d), 3,70 (1Н, т), 1,93 (ЗН, т), 1,58 (2Н, т), 1,20 (4Н, т).
6.3
г!-[4-(Замино-4-
хлориндазол-1-
илметил)
циклогексил]-2-
хлор-5-
тр и фтор метил
бензамид
485,2
Ш (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, d), 7,80 (1Н, т), 7,73 (2Н, т), 7,38 (1Н, d), 7,21 (1Н, т), 6,90 (1Н, d), 5,27 (2Н, br s), 3,98 (2Н, d), 3,67 (1Н, т), 1,89 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,56 (2Н, т), 1,16 (4Н, т).
6.5
2-хлор-Ы-{4-[5-
метил-3-(2-
оксоимидазолин-
1-ил)пиразол-1-
илметил]
циклогексил}-5-
трифторметил
бензамид
484,26
8Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, d), 7,81 (1Н, т), 7,73 (2Н, т), 6,75 (1Н, s), 6,22 {1Н, s), 3,73 (4Н, т), 3,70 (Ш, т), 2,20 (ЗН, s), 1,90 (2Н, d), 1,75 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,15 (4Н, т).
6.8
2-хлор-> Ч444-
хлор-3,5-
диметил пиразол-
1-илметил)
циклогексил]-5-
трифторметил
бензамид
448,33
8Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, d), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 3,82 (2Н, d), 3,70 (1Н, т), 2,20 (ЗН, s), 2,10 (ЗН, s), 1,91 (2Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,18 (4Н, т).
6.11
2-хлор-5-
трифторметил-N-
[4-(3,4,5-триме-
тилпиразол-1-
илметил)
циклогексил]
бензамид
428,44
8Н (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, d), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 3,75 (2Н, d), 3,69 (Ш, т), 2,10 (ЗН, s), 2,01 (ЗН, s), 1,90 (2Н, т), 1,82 (ЗН, s), 1,70 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,20 (2Н, т), 1,10 (2Н, т).
6.12
2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил) циклогексил] бензамид
454,35
8Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, d), 7,98 (1Н, s), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 6,70 (1Н, d), 4,09 (2Н, d), 3,68 (1Н, т), 1,91 (2Н, т), 1,80 (Ш, т), 1,55 (2Н, т), 1,22 (2Н, т), 1,11 (2Н, т).
в которой R7 обозначает водород или Q-Сз-алкил;
R8 обозначает фенил или гетероарил, который представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из N, О или S, каждый из которых необязательно может содержать один или
более заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, галоген, C1-С6-алкоксигруппу, цианогруппу или С1-С6-диалкиламиногруппу;
18 19 20
R , R и R , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород, С1-С10-алкил, С1-С10-алкоксигруппу, галоген, галоген-С1-С10-алкил, галогенированную С1-С10-алкоксигруппу, циано-группу, морфолинил;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
18 19 20
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R , R и R , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или С1-С10-алкил.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R19 обозначает водород и R18 и R20 обозначают С1-С10-алкил.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 обозначает замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 3-пиридил.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 обозначает дизаме-щенный фенил или дизамещенный 3-пиридил.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 обозначает 2,5-дизамещенный фенил или 2,5-дизамещенный 3-пиридил.
7. Соединение по любому из пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, галоген-С1-С10-алкил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и диметиламиногруппу.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей
транс-2-хлор-N-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5-(трифторметил)бензамид;
транс-^{4-[3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиразол-1 -илметил] циклогексил} -3 -трифторметилбензамид;
транс-2,5-дихлор-N-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид;
транс-2,5-дихлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(2-метил-4-трифторметилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-(4-имидазол-1-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-№[4-(2-метилимидазол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3,5-ди-(d3)метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3 -метилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-{4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид;
транс-5-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид;
транс-N-(4-((1Н-индазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензамид;
транс-2-хлор-N-(4-индазол-2-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-N-[4-(3-амино-4-хлориндазол-1-илметил)циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-^[4-(3,5-диметил[ 1,2,4]триазол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-метилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-циклопропилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(3 -этокси-5-метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-N-[4-(5-этокси-3 -метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-N-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[4-(3 -фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
5-хлор-N-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
2-хлор-N-[4-(4-фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
транс-5-хлор-2-метил-N-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение по любому из пп.1-8 или его фарма-
цевтически приемлемую соль и b) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1).
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения любого патологического состояния, при котором увеличено содержание эндогенного кортико-тропин-рилизинг фактора или при котором нарушена регуляция гипоталамо-гипофизарной оси, или заболеваний, которые вызваны кортикотропин-рилизинг фактором или которым он способствует.
12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
14. Способ уменьшения или ингибирования активности рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1) у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
15. Способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортико-тропин-рилизинг фактора (CRF-1), включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
16. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020921
- 1 -
(19)
020921
- 1 -
(19)
020921
- 1 -
(19)
020921
- 4 -
020921
- 22 -
020921
- 22 -